JP6440662B2 - ラサギリンの持続放出性製剤およびその使用 - Google Patents

Description

本発明は、神経変性疾患、特にパーキンソン病および神経系の損傷の治療に有用な活性化合物の持続放出のために製剤化された医薬組成物に関する。

いくつかのプロパルギルアミン誘導体は、ドーパミンのようなモノアミン作動性の神経伝達物質を不活性化する、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）−Ｂおよび／またはＭＡＯ−Ａの活性を選択的に阻害するため、ドーパミンレベルが低下しているパーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性疾患の治療に適しているということが示されている。さらに、これらの化合物がアポトーシスを防ぐことにより神経変性から保護するということが示されている。

ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害することがわかった最初の化合物は、Ｌ−（−）−デプレニル、Ｒ−（−）−デプレニルまたはセレギリンとしても知られる、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２−アミノフェニルプロパンであった。ＰＤに加え、セレギリンが有効であることが明らかとなった他の疾患および状態としては、離脱症状（精神刺激薬、オピエート、麻薬およびバルビツール酸塩の離脱症状が含まれる、特許文献１）；うつ病（特許文献２）；ＡＤ；黄斑変性症（特許文献３）；腎機能、および空間学習能力により証明されている認知機能および認知機能を含めた、加齢による退化（特許文献４）；ヒトおよび非ヒトにおける下垂体性クッシング病（特許文献５）；ヒト（特許文献６）および動物（特許文献７）の両方における免疫系機能不全；哺乳動物での加齢による体重減少（特許文献８）；統合失調症（特許文献９）；ならびに乳癌および下垂体癌のような癌を含めた各種腫瘍状態が挙げられる。特許文献１０では、神経筋および神経変性疾患の治療、および低酸素症、低血糖、虚血性脳卒中または外傷によるＣＮＳ損傷の治療でのセレギリンの使用が開示されている。さらに、神経細胞に対するセレギリンの生化学的作用が広く研究されている（例えば、非特許文献１；ならびに非特許文献２を参照されたい）。特許文献１１には、セレギリン応答性の疾患および状態に対するメチルセレギリンの使用が開示されている。

ラサギリン、すなわちＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは非常に強力な選択的不可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、欧州、イスラエルおよび米国ではＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）またはＡＧＩＬＥＣＴ（登録商標）（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．、Ｐｅｔａｃｈ Ｔｉｋｖａｈ、Ｉｓｒａｅｌ）という名称でＰＤの治療に認可されている。ラサギリンは、各種障害に対して神経保護活性および抗アポトーシス作用を示すことが細胞培養およびｉｎ ｖｉｖｏで示されている（非特許文献３）。培養されたドーパミン作動性のＳＨ−ＳＹ５ＹおよびＰＣ１２細胞において、ラサギリンによる神経保護の基礎となる機序が、Ｎ−メチル（Ｒ）サルソリノール、ペルオキシ亜硝酸供与体であるＮ−モルホリノ−シドノンイミン（ＳＩＮ−１）、６−ヒドロキシドーパミンおよび血清と神経成長因子の除去により誘発されるアポトーシスに対して研究されている（非特許文献４；非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７；非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。

ラサギリンおよびその薬学的に許容される塩は、ＰＤ、記憶障害、アルツハイマー型認知症、うつ病および多動性症候群の治療に有用であるとして、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８および特許文献１９で最初に開示された。４−フルオロ−、５−フルオロ−および６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン誘導体が同じ目的で特許文献２０に開示された。特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８および特許文献１９には、ラサギリンおよびその薬学的に許容される塩が、さらなる適応症、特に情緒疾患、神経の低酸素症または無酸素症、神経変性疾患、神経毒損傷、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄外傷、統合失調症、注意欠陥障害、多発性硬化症および離脱症状の治療に有用であるとして開示されている。

特許文献２７にＮ−プロパルギル−フェニルエチルアミン化合物が、また特許文献２８、特許文献２９および特許文献３０にＮ−プロパルギル−１−アミノインダンおよびＮ−プロパルギル−１−アミノテトラリン化合物が、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、トゥレット症候群、ＡＤ、ならびにその他の認知症、例えば老人性認知症、パーキンソン型認知症、血管性認知症およびレビー小体型認知症などの治療に有用なものとして記載されている。

これまでの研究で、ラサギリンおよび関連するプロパルギルアミン誘導体が、透過性遷移およびカスパーゼ３の活性化に起因するアポトーシス前のミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の低下、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼの核移行、ならびにヌクレオソームＤＮＡ断片化のアポトーシス過程を防ぐことにより、ミトコンドリアから始まるアポトーシス死のカスケードを抑制することが示唆されている（ＹｏｕｄｉｍおよびＷｅｉｎｓｔｏｃｋ，２００２ｂ）。対照単独療法において、Ｌ−ドーパの補助剤としてラサギリンが抗パーキンソン活性を示している。

ラサギリンのＭＡＯ阻害特性および神経保護特性と、ＡＤ患者での有効性が証明されている薬物であるリバスチグミンのコリンエステラーゼ（ＣｈＥ）阻害活性とを組み合わせる試みとして、カルバミン酸部分を含む２種類のラサギリン類似体が合成されている。これらの類似体は、ＣｈＥ阻害活性とＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ阻害活性をともに有する（Ｎ−プロパルギル−（３Ｒ）アミノインダン−５イル）−エチルメチルカルバマート（ＴＶ３３２６）、ならびにＣｈＥを阻害するがＭＡＯは阻害しないそのＳ−異性体（ＴＶ３２７９）である（非特許文献１１；ＧｒｏｓｓｂｅｒｇおよびＤｅｓａｉ，２００１）。ＴＶ３３２６およびＴＶ３２７９は、ラサギリンと同様に各種損傷に対する神経保護特性を有するが、この特性はＣｈＥおよびＭＡＯ阻害活性に依存するのではなく、プロパルギルアミン部分に内在する何らかの薬理活性に由来する可能性がある（非特許文献３）。さらにこれらの化合物は、タンパク質キナーゼＣおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化を介して、アミロイドを形成しない神経栄養性／神経保護性の可溶性アミロイド前駆体（ｓＡＰＰβ）の放出を刺激する（非特許文献１２）。したがってこれらの薬物は、潜在的にアミロイド形成性の誘導体の形成に影響を及ぼす可能性があり、またＡＤの治療において臨床的に重要となる可能性がある。

特許文献３１、特許文献３２および特許文献３３には、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、神経保護剤および細胞レスキュー剤として脂肪族プロパルギルアミンが開示されている。リード化合物の（Ｒ）−Ｎ−（２−ヘプチル）メチル−プロパルギルアミンは、強力なＭＡＯ−Ｂ阻害剤および抗アポトーシス剤であることが示されている（非特許文献１３）。

プロパルギルアミンが作用機序に基づいた銅含有ウシ血漿アミンオキシダーゼ（ＢＰＡＯ）の阻害剤であることが何年も前に報告されたが、その効力は大きくはなかった。特許文献３４には、弱いグリシン切断系阻害剤としてプロパルギルアミンが開示されている。

国際公開第９２／２１３３３号パンフレット 米国特許第４，８６１，８００号明細書 米国特許第５，２４２，９５０号明細書 米国特許第５，１５１，４４９号明細書 米国特許第５，１９２，８０８号明細書 米国特許第５，３８７，６１５号明細書 米国特許第５，２７６，０５７号明細書 米国特許第５，２２５，４４６号明細書 米国特許第５，１５１，４１９号明細書 国際公開第９２／１７１６９号パンフレット 米国特許第６，５６２，３６５号明細書 米国特許第５，３８７，６１２号明細書 米国特許第５，４５３，４４６号明細書 米国特許第５，４５７，１３３号明細書 米国特許第５，５７６，３５３号明細書 米国特許第５，６６８，１８１号明細書 米国特許第５，７８６，３９０号明細書 米国特許第５，８９１，９２３号明細書 米国特許第６，６３０，５１４号明細書 米国特許第５，４８６，５４１号明細書 米国特許第５，５１９，０６１号明細書 米国特許第５，５３２，４１５号明細書 米国特許第５，５９９，９９１号明細書 米国特許第５，７４４，５００号明細書 米国特許第６，２７７，８８６号明細書 米国特許第６，３１６，５０４号明細書 米国特許第６，２５１，９３８号明細書 米国特許第６，３０３，６５０号明細書 米国特許第６，４６２，２２２号明細書 米国特許第６，５３８，０２５号明細書 米国特許第５，１６９，８６８号明細書 米国特許第５，８４０，９７９号明細書 米国特許第６，２５１，９５０号明細書 米国特許第６，３９５，７８０号明細書

Ｔａｔｔｏｎ Ｗ．Ｇ．、「Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｒｅｓｃｕｅ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ」、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１９９３年、第８巻（Ｓｕｐｐ．Ｉ）、Ｓ２０−Ｓ３０頁 Ｔａｔｔｏｎ Ｗ．Ｇ．、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ Ｃ．Ｅ．、「Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ ｄｙｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎｓ：ａ ｎｅｗ ａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｅｐｒｅｎｙｌ ｉｎ ＭＰＴＰ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．、１９９１年、第３０巻、６６６−６７２頁 Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．、「ｏｖｅｌ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、２００２年、第１２３巻、１０８１−１０８６頁 Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．、Ｗａｄｉａ Ａ．、Ｔａｔｔｏｎ Ｎ．Ａ．、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．、「Ｔｈｅ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｅｘｅｒｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＭＡＯ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ」、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、２００１年、第９３９巻、４５０−４５８頁 Ａｋａｏ Ｙ．、Ｎａｋａｇａｗａ Ｙ．、Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｔ．、Ｎａｏｉ Ｍ．、「Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）ｓａｌｓｏｌｉｎｏｌ，ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ−３」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９９年、第２６７巻、１５３−１５６頁 Ａｋａｏ Ｙ．、Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｓ．、Ｙｉ Ｈ．、Ｎａｋａｇａｗａ Ｙ．、Ｓｈａｍｏｔｏ−Ｎａｇａｉ Ｍ．、Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．、Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ Ｙ．、Ｎａｏｉ Ｍ．、「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）ｓａｌｓｏｌｉｎｏｌ，ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，ａｎｄ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ Ｂｃｌ−２ ａｎｄ Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，Ｎ−Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−１（Ｒ）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００２年、第８２巻、９１３−９２３頁 Ａｋａｏ Ｙ．、Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．、Ｙｉ Ｈ．，Ｓｈａｍｏｔｏ−Ｎａｇａｉ Ｍ．、Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．、Ｎａｏｉ Ｍ．、「Ａｎ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｒｕｇ，Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−１（Ｒ）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ），ｅｎｈａｎｃｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｂｃｌ−２ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ＳＨ−ＳＹ５Ｙ ｃｅｌｌｓ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、第３２６巻、１０５−１０８頁 Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．、Ｂｏｕｌｔｏｎ Ａ．Ａ．、Ｄａｖｉｓ Ｂ．Ａ．、Ｄｏｓｔｅｒｔ Ｐ．、Ｎａｏｉ Ｍ．、「Ｅｎａｎｔｉｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）ｓａｌｓｏｌｉｎｏｌ，ｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ＳＨ−ＳＹ５Ｙ ｃｅｌｌｓ：ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ Ｎ−（２−ｈｅｐｔｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．、２００１年、第１０８巻、１１−２４頁 Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．、Ａｋａｏ Ｙ．、Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．、Ｂｏｕｌｔｏｎ Ａ．Ａ．、Ｄａｖｉｓ Ｂ．Ａ．、Ｎａｏｉ Ｍ．、「Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ−ｅｎｆｏｒｃｅｄ Ｂｃｌ−２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｕｃｌｅａｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）ｓａｌｓｏｌｉｎｏｌ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００１年、第７８巻、７２７−７３５頁 Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｔ．、Ｙｏｕｄｉｍ，Ｍ．Ｂ．Ｈ．、Ｎａｏｉ Ｍ．、「Ｔｈｅ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ＳＨ−ＳＹ５Ｙ ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．、２００２年、第１０９巻、４６７−４８１頁 Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、第１２巻、３０７−３２３頁 Ｙｏｇｅｖ−Ｆａｌａｃｈ Ｍ．、Ａｍｉｔ Ｔ．、Ｂａｒ−Ａｍ Ｏ．、Ｓａｇｉ Ｙ．、Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．、Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．、「Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ）ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ」、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、２００２年、第１６巻、１６７４−１６７６頁 Ｄｕｒｄｅｎ Ｄ．Ａ．、Ｄｙｃｋ Ｌ．Ｅ．、Ｄａｖｉｓ Ｂ．Ａ．、Ｌｉｕ Ｙ．Ｄ．、Ｂｏｕｌｔｏｎ Ａ．Ａ．、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，ｏｆ（Ｒ）−Ｎ−（２−ｈｅｐｔｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅ（Ｒ−２ＨＭＰ），ａ ｎｅｗ ｐｏｔｅｎｔ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｎｄ ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ」、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ．、２０００年、第２８巻、１４７−１５４頁

本発明では、薬物への曝露が急性投与によるものよりも大幅に持続される徐放方式でのラサギリンの投与が、ＣＮＳへの様々な傷害からの最適な神経保護を得るために重要であり得るということがわかった。より具体的には、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）−パーキンソン病（ＰＤ）マウスモデルにおいて、用量を漸増させたラサギリン（０．１、０．１２または０．１５ｍｇ／ｋｇ）の急性投与は、マウスのドーパミンレベルに対して実質的に同様の効果を示し、未処置マウスに比べてドーパミン量が約６０％増加したのに対し、同じ３種類の用量の薬物を徐放方式で２４時間にわたって投与したところ、ドーパミンレベルが未処置マウスに比べて、それぞれ５７％、７４％および８８％という有意な用量反応性が見られた。このことは、ＭＰＴＰ処置したマウス脳において、徐放投与が即放投与に比べてドーパミンレベルに対して極めて有益な効果を有することを示唆している。興味深いことに、ラサギリン代謝産物である１−アミノインダンの徐放投与でも同様の結果が得られ、同じ薬物用量を１日１回、同じ期間だけ投与したマウスと比較して、ドーパミンレベルの有意な回復が見られた。

さらに、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）ラットＰＤモデルを用いて、徐放方式の投与でラサギリン処置したラットでは、同じ薬物を毎日の注射により処置したラットと比べて、アンフェタミンに誘発された正味の回旋数において有意向上した効果が観察されるということがわかった。

したがって一態様では、本発明は、上記活性薬剤の持続放出のために製剤化された、薬学的に許容される担体と、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物を提供する。好適な実施形態では、医薬組成物に含まれる活性薬剤は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ラサギリン）またはその薬学的に許容される塩である。

別の態様では、本発明は、
（ｉ）不活性なペレットコアと、
（ｉｉ）前記ペレットコアをコーティングしている薬物層であって、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩を含み、任意に結合剤および／またはフィルム形成ポリマーと適切に混合され、かつ任意に滑剤とさらに混合されている薬物層と、
（ｉｉｉ）任意に、前記薬物層をコーティングしている隔離／保護サブコーティング層と、
（ｉｖ）もし存在すれば前記サブコーティング層を、または前記薬物層をコーティングしている持続放出性コーティング層と
を含む、持続放出性ペレットを提供する。

さらに別の態様では、本発明は、上で定義される持続放出性ペレットを含む経口医薬組成物を提供する。

本発明の各種医薬組成物は、神経変性疾患、好ましくはパーキンソン病および神経系の損傷の治療に有用である。

したがって、さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする個人における神経変性疾患または神経系の損傷の治療方法であって、上で定義される医薬組成物を前記個人に投与することを含む治療方法に関する。

さらなる態様では、本発明は、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩の持続放出性製剤の調製方法であって、
（ｉ）前記活性薬剤を、任意に結合剤および／または滑剤と適切に混合し、適当な溶媒に溶解させて、均一な懸濁液を調製する段階と、
（ｉｉ）（ｉ）で得られた懸濁液の被覆を不活性なノンパレルシードのような不活性なペレットに塗布する段階と、
（ｉｉｉ）任意に、（ｉｉ）で得られた活性薬剤を充填したペレットを、隔離／保護サブコーティング層でコーティングする段階と、
（ｉｖ）（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で得られたペレットを前記活性薬剤の持続放出を可能にする持続放出性コーティング層でコーティングすることにより前記持続放出性製剤を得る段階と、
（ｖ）任意に、（ｉｖ）で得られたコーティング済みのペレットを適当な添加剤と混合する段階と
を含む調製方法に関する。

プラミペキソール用量を一定（０．５ｍｇ／ｋｇ）にしてラサギリン用量を変化させた（０．１、０．１２または０．１５ｍｇ／ｋｇ）ラサギリン−プラミペキソール配合剤（それぞれＣｏｍｂ１、２および３で表す）の脳内ドーパミン（ＤＡ）レベルに対する効果を示す図である。具体的には、薬物処置を行わない（生理食塩水ＩＰおよび生理食塩水ＳＲ）ＭＰＴＰ投与により、未処置マウス（未処置マウスＩＰおよび未処置マウスＳＲ）に比べて８０％を超えるドーパミンレベルの欠乏が生じたことが示されている。ラサギリン−プラミペキソール配合剤での処置（ＩＰ投与）によりドーパミンレベルが未処置マウスの約６０％まで回復したが、この効果は３種類の配合剤すべてにおいて同様であった。しかし、ＡＬＺＥＴポンプを用いて同じ３種類の配合剤を徐放（ＳＲ）により投与した場合、ラサギリン用量の増加に伴って、５７％、７４％および８８％というドーパミンレベルの有意な用量反応性の増加が見られた。 ＳＲ投与を用いた、脳内ドーパミン（ＤＡ）レベルに対するラサギリン代謝産物であるアミノインダンの効果を示す図である。具体的には、ＭＰＴＰ処置により未処置マウスに比べて９０％超えるドーパミンレベルの欠乏が生じた。徐放（ＳＲ）投与によるアミノインダン処置により、ドーパミンレベルが溶媒処置マウスまたは毎日のＩＰ注射によりアミノインダンを投与したマウスに比べて有意に回復した。 アンフェタミンに誘発された正味の回旋数を示す図である。正味の回旋数は、実施例３に記載されているようにラサギリン処置ラットで測定した、反時計回りの回旋数を差し引いた後の時計回りの回旋数（ＣＷ−ＣＣＷ）である。ＡＬＺＥＴポンプを用いた徐放（ＳＲ）ラサギリンで処置したラットでは、毎日のＩＰ注射により即放（ＩＲ）ラサギリンで処置したラットに比べて、正味の回旋数において有意に向上した効果が見られる。 実施例４〜６のメシル酸ラサギリン（１．０ｍｇ）持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（それぞれ１５％ＥＲ、２２％ＥＲおよび２８％ＥＲ）のＩＦＳ緩衝液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを示す図である。 実施例７〜８のサブコーティングを有するメシル酸ラサギリン（１．０ｍｇ）持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（それぞれ、１５％ＥＲおよび１６％ＥＲ）のＩＦＳ緩衝液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを示す図である。 （ｉ）腸管内の条件を模したＩＦＳ緩衝液（ｐＨ６．８）；（ｉｉ）空腹条件を模したＧＦＳ緩衝液（ｐＨ１．２）；（ｉｉｉ）ＧＦＳ緩衝液で２時間、次いでＩＦＳ緩衝液でさらに２０時間；（ｉｖ）満腹条件を模した酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）；および（ｖ）蒸留水（ＤＩ）における、実施例７のサブコーティングを有するメシル酸ラサギリン（１．０ｍｇ）持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（１５％ＥＲ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを示す図である。 ＩＦＳ緩衝剤における、実施例７のサブコーティングを有するメシル酸ラサギリン（１．０ｍｇ）持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（１５％ＥＲ）のゼロ時間（作製直後）、４０℃、湿度７５％で１ヵ月後（１Ｍ Ａｃｃ．）、ならびに４０℃、湿度７５％で２か月後および３か月後（それぞれ、２Ｍ Ａｃｃ．および３Ｍ Ａｃｃ）でのｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性データを示す図である。 実施例７のサブコーティングを有するメシル酸ラサギリン持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（２７％ＥＲ）のＩＦＳ緩衝液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを示す図である。 静脈内ボーラス、十二指腸ボーラスまたは結腸ボーラスにより投与したラサギリンの血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間プロットを示す図である。

パーキンソン病におけるモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害作用の主な理論的根拠は、症状による運動への効果を生じる線条体のドーパミン活性の増強にある。ＭＡＯ−Ｂが特にドーパミン加水分解に関与するため、ＭＡＯ−Ｂ阻害作用はドーパミンレベルを増加させる。記載されている作用機序によれば、ラサギリンによるＭＡＯ−Ｂ阻害作用が不可逆的であり、したがって新たなＭＡＯ−Ｂが産生されるまで（すなわち、約２〜３週間）、その阻害作用から得られる効果が存続するということにより、ラサギリンの活性がその薬物動態から切り離される。したがって、徐放方式でのラサギリン投与による効果は全くないと推測され得る。しかし、ラサギリンがアポトーシスまたはその他の経路の阻害を介した別の機序で神経保護作用を有し得ることを示唆する証拠が、最近得られている。さらに、ラサギリンは著しく代謝され、その主要な代謝産物である１−アミノインダンがＭＡＯ−Ｂ阻害作用と関係のない神経保護活性を有するということも知られている（Ｂａｒ−Ａｍら，２００７；Ｗｅｉｎｒｅｂら，２０１０）。

ラサギリン、セレギリンおよびその他の構造的に関連するプロパルギルアミン誘導体は、一部はアポトーシスを減少させることにより、ＭＡＯ−Ｂ阻害作用とは関係なくニューロンの生存を増加させる（Ｔａｔｔｏｎら，２００２）。この作用は、ミトコンドリアの膜透過性に影響を与えたり、酸化性ラジカルを除去したり、特定のアポトーシスシグナル伝達経路に関与したりするタンパク質のレベルまたは細胞内局在の変化により調節されている可能性が最も高い。ラサギリンおよびセレギリンはともに、他のプロパルギルアミン誘導体と同様に、各種傷害により誘発される細胞死からニューロンを保護するということが、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経変性障害の細胞モデルおよび動物モデルで確認されている。プロパルギルアミン鎖により、多数の実験モデルにおいて神経保護と関連付けられてきた用量依存性の抗酸化作用および抗アポトーシス作用がもたらされる。最近の刊行物によれば、ラサギリンの神経保護作用はラサリギン（ｒａｓａｌｉｇｉｎｅ）およびその代謝産物である１−アミノインダンの組合せに関連している可能性がある（Ｔａｚｉｋら，２００９；Ｂａｒ−Ａｍ，２０１０）。

一態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩とを含む、前記活性薬剤の持続放出のために製剤化された医薬組成物を提供する。

本発明の基礎となる概念は、後の実施例の節で示される知見に基づくものである。実施例１では、ＰＤのＭＰＴＰマウスモデルにおいて、用量を漸増させたラサギリン（０．１、０．１２または０．１５ｍｇ／ｋｇ）の急性投与は、マウスのドーパミンレベルに対して実質的に同様の効果を示し、未処置（ＭＰＴＰ処置）マウスに比べてドーパミン量が約６０％増加したのに対し、同じ３種類の用量の薬物を徐放方式で２４時間にわたって投与したところ、ドーパミンレベルが未処置マウスに比べて、それぞれ５７％、７４％および８８％という有意な用量反応性が見られたことを示す。このことは、ＭＰＴＰ処置したマウス脳において、徐放投与が即放投与に比べてドーパミンレベルに対して極めて有益な効果を有することを示唆している。実施例２では、同じマウスＰＤモデルを用いて、ラサギリン代謝産物である１−アミノインダンでマウスを処置した実験が記載されており、徐放方式で投与する１−アミノインダンによる処置により、溶媒（生理食塩水）処置マウスまたは同じ薬物を毎日の注射により投与したマウスに比べて、ドーパミンレベルが有意に回復したことを示す。これらの知見は、実施例３に記載されている実験によりさらに裏付けられる。実施例３では、６−ＯＨＤＡラットＰＤモデルにおいて、徐放方式で投与するラサギリンで処置したラットでは、毎日の注射による同じ薬物で処置したラットに比べて、アンフェタミンに誘発された正味の回旋数（ＣＷ−ＣＣＷ）において有意に向上した作用が観察されることを示す。

実際に本明細書で初めて示されるように、ラサギリンを持続放出方式で送達した場合、薬物またはその活性代謝物である１−アミノインダンへの暴露が著しく延長されることにより、患者の状態を著しく向上させ得るさらに効果的な神経保護が可能になる。この概念によれば、パーキンソン病の治療に適応されるＭＡＯ−Ｂ阻害剤のラサギリンおよびセレギリンはともに、その他のプロパルギルアミン誘導体と同様に、活性薬剤を連続的に放出する「プロドラッグ」またはプロパギルアミン（ｐｒｏｐａｇｙｌａｍｉｎｅ）／アミノインダン「送達媒体」であると考えることができる。このようなプロドラッグまたは送達媒体はそのＭＡＯ阻害活性に関係なく、様々な段階のアポトーシス過程の間に、上で定義される活性薬剤、すなわち、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩への慢性的な持続的曝露によりニューロン細胞を保護する。

本発明では、活性薬剤の任意の薬学的に許容される塩を使用することができる。薬学的に許容される塩の例としては、特に限定されるわけではないが、メシル酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられる。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる活性薬剤は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、その鏡像異性体、その代謝産物、その類似体または上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。

具体的な実施形態では、活性薬剤は、例えば米国特許第６，６３０，５１４号に記載されているようなラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダン、またはその薬学的に許容される塩である。

他の具体的な一実施形態では、活性薬剤は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ラサギリン）、そのＳ−鏡像異性体であるＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたはその薬学的に許容される塩である。より具体的な実施形態では、活性薬剤は、ラサギリンまたはＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのいずれかのメシル酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、塩酸塩または臭化水素酸塩である。好適な実施形態では、活性薬剤は、例えば米国特許第５，５３２，４１５号に記載されているメシル酸ラサギリン；例えば米国特許第５，５９９，９９１号に記載されているラサギリンエシル酸塩もしくはラサギリン硫酸塩；または例えば米国特許第６，６３０，５１４号に記載されているラサギリン塩酸塩、より好ましくはメシル酸ラサギリンである。

さらなる具体的な実施形態では、活性薬剤はラサギリン代謝産物である１−アミノインダンまたはその薬学的に許容される塩である。

さらに他の具体的な実施形態では、活性薬剤は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの類似体、その鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩である。このような類似体の例としては、米国特許第５，４８６，５４１号に記載されている化合物、例えば特に限定されないが、４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンおよび６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンなど；米国特許第６，２５１，９３８号に記載されている化合物、例えば特に限定されないが、３−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミン；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミン；３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミン；３−（Ｎ−メチル，Ｎ−シクロヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンなど；および３−（Ｎ−メチル，Ｎ−ヘキシル−カルバミルオキシ）−α−メチル−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギルフェネチルアミンなど；米国特許第６，３０３，６５０号に記載されている化合物、例えば特に限定されないが、６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダン；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダン；６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノテトラリン；６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオカルバミルオキシ）−１−アミノインダン；６−（Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダン；５−クロロ−６−（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダン；および６−（Ｎ−メチル），Ｎ−プロピル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンなど；ならびに米国特許第６，４６２，２２２号に記載されている化合物、例えば特に限定されないが、６−（Ｎ−メチル，Ｎ−エチル−カルバミルオキシ）−Ｎ’−メチル，Ｎ’−プロパルギル−１−アミノインダンなどが挙げられる。

他の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる活性薬剤は、プロパルギルアミン、脂肪族プロパルギルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。

具体的な一実施形態では、活性薬剤はプロパルギルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。

他の具体的な実施形態では、活性薬剤は、米国特許第５，１６９，８６８号、米国特許第５，８４０，９７９号または米国特許第６，２５１，９５０号に記載されている脂肪族プロパルギルアミン、例えば特に限定されないが、Ｎ−（１−ヘプチル）プロパルギルアミン；Ｎ−（１−オクチル）プロパルギルアミン；Ｎ−（１−ノニル）プロパルギルアミン；Ｎ−（１−デシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（１−ウンデシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（１−ドデシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ブチル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ヘキシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ヘプチル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−オクチル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ノニル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−デシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ウンデシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（２−ドデシル）プロパルギルアミン；Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；Ｎ−（２−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；（１−ペンチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；Ｎ−（２−ヘキシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；（２−ヘプチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；Ｎ−（２−デシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン；（２−ドデシル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミンなど；その鏡像異性体；またはその薬学的に許容される塩である。
さらなる特定の実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる活性薬剤は、セレギリン、デスメチルセレギリン、パルギリンまたはクロルギリンである。

さらなる特定の実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれる活性薬剤は、ＣＧＰ３４６６としても知られ、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎら（１９９９）に記載されている、（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル）−１０−アミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンである。

上で引用した米国特許およびその他の刊行物はすべて、本明細書において完全に開示された場合と同様に、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で互換的に使用される、「持続放出」、「制御放出」または「徐放」という用語は、ある期間にわたって身体に吸収されるように活性薬剤をその製剤から放出する様式を表す。活性薬剤の持続放出性の製剤化は、例えば、有効成分がコーティングから徐々に規則的に浸出するように、身体の中で徐々に溶解する入り組んだ物質中に活性薬剤を埋め込むことにより、または薬物が半透性の層から徐々に出て行くように、活性薬剤で膨潤させて表面がほぼ不透性のゲルを形成することにより達成し得る。

制御放出性製剤の開発における主な原則は、意図する部位（標的化）において、一定速度で、必要とされる治療域内で物質を放出することである。血中の一定濃度の活性物質を長期間維持する、膨潤システムおよび浸透システムのような溶媒制御システムの原理に基づく機序により、少ない副作用でより効果的な薬物レベルが達成される。言い換えれば、治療域とは、効果が得られる量（有効量）と所望の効果よりも副作用の方が大きい量の間の投薬量のことである。その範囲になるまで、各化合物の個々のバイオアベイラビリティー、作用部位および吸収特性に従って、各薬物の溶出プロファイルを設計するべきである。

本発明の医薬組成物は、薬物、すなわち活性薬剤の制御放出を提供するであろう。特定の実施形態では、薬物がゼロ次、一次、二次またはその他の放出プロファイル（Ｎ次）の制御放出方式で医薬組成物から放出される。薬物の制御放出は、好ましくは緩徐であるべきであり、特定の実施形態では、連続的な薬物徐放、パルス状の薬物放出、多相性の薬物放出またはそれらの組合せが得られるように医薬組成物を製剤化する。

本発明の医薬組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５に記載されている従来の技術により調製してもよく、任意の従来の形態であってもよく、また各種の用量で提供してもよい。

組成物を任意の適当な投与経路、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与用に製剤化することができるが、好ましくは、組成物を経口投与用に製剤化する。

用量は患者の状態によって異なり、実施者が適切であると判断する量で決定される。具体的な実施形態では、用量は、６０ｋｇの成人では１日当たり０．１〜２．０ｍｇ、好ましくは０．２〜１．５ｍｇ、より好ましくは０．５〜１．０ｍｇである。本発明の組成物は、種々の継続期間、例えば週、月、年または１０年で、例えば継続的に、毎日、１日２回、１日３回または１日４回、投与してよい。

本発明の医薬組成物は、例えば、既知の技術により適当な分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を用いて製剤化し得る、無菌の水性または油性懸濁注射液の形態であってよい。また無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶剤での無菌の注射溶液または懸濁液注射であってもよい。使用し得る許容される溶媒および溶剤としては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が非限定的に挙げられる。

本発明の医薬組成物は、経口投与用に製剤化する場合、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ、ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってよい。経口使用のための医薬組成物は、当業者に公知の医薬組成物製造のための任意の方法に従って調製してよく、また医薬品として洗練された味の良い製剤を作製するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から選択される１つ以上の薬剤をさらに含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と混合された活性薬剤を含有する。このような添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤；ならびに滑沢剤であり得る。好ましくは、消化管での分解および吸収を遅延させるために既知の技術を用いて錠剤をコーティングして、長期間にわたる薬物の持続放出をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術を用いて錠剤をコーティングし、制御放出用の浸透圧性の治療錠剤を形成してもよい。また本発明の医薬組成物は、２つ以上の異なる顆粒層が、それぞれ異なる様式の薬物放出が生じるように製剤化され互いに重なり合って圧縮されている、二層テーブルの形態であってもよい。また本発明の経口医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。

また本発明の医薬組成物を制御放出マトリックスとして、例えば、溶出させる液体（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または胃腸管液（ｉｎ ｖｉｖｏ）と接触する親水性ポリマーを膨潤させて形成されたゲルを介した能動拡散を有することにより可溶性の活性薬剤の放出が制御される、制御放出マトリックス錠剤として製剤化してもよい。このようなゲルを形成することができるものとして、例えば、セルロース誘導体、特にセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーが数多く記載されており、様々な市販グレードの上記エーテルの中には、かなり高い粘性を示すものがある。他の形状では、組成物は制御放出用にマイクロカプセル化剤形で製剤化された活性薬剤を含む。マイクロカプセル化剤形では、活性薬剤の小滴がコーティングまたは膜に取り囲まれて数マイクロメートルから数ミリメートルの範囲の粒子を形成している。

考慮される別の製剤は生分解性ポリマーに基づくデポーシステムである。このシステムでは、ポリマーが分解されるときに活性薬剤が徐々に放出される。最も一般的な生分解性ポリマーのクラスは、乳酸、グリコール酸またはこれらの組合せから調製される加水分解に不安定なポリエステルである。

本発明の医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。例えば、錠剤は、少なくとも１つの賦形剤、例えばラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース；少なくとも１つの崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン；少なくとも１つの結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；少なくとも１つの界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；少なくとも１つの滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および少なくとも１つの滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含み得る。

後の実施例４〜６では、不活性なペレットをコーティングしている薬物層と、薬物層をコーティングしている持続放出性の、すなわち機能性の層とを含む、３種類のメシル酸ラサギリン持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（ＥＲ層が１５％、２２％および２８％）の調製に関して記載する。薬物層の調製では、ポビドンＵＳＰ（ＰＶＰ Ｋ２９／３２）を蒸留水とエタノールの混合物に溶解させ、形成された溶液に薬物を溶解させ、次いで、この溶液に超微末タルクを分散させて加え、均一な懸濁液を形成し、６００〜７１０μｍ（直径）の糖球状顆粒にコーティングした。各種厚さのＥＲコーティングフィルムの調製では、１つの溶液を調製し、様々な層の厚さを生じる様々な量のスプレーされた溶液に対応する、コーティング工程中の様々な時点での試料をそこから採取した。溶液は、アセトンとエタノールの混合物に溶解したＥｔｈｏｃｅｌ ４５ｃｐｓ（エチルセルロース；放出制御ポリマー）；および蒸留水に溶解したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００で構成され、次いでこの２つを混合して均質な溶液を形成した。この機能性の溶液を上記の薬物充填ペレットにコーティングして、各種厚さのＥＲフィルムを形成した。各種ＥＲコーティングペレットの溶出プロファイルを、ＵＳＰ（米国薬局方）装置１（バスケット）により、腸内条件を模した腸液溶液（ＩＦＳ、ｐＨ６．８）を用いて軸回転速度１００ｒｐｍおよび温度３７℃で評価した。示されるように、放出速度はフィルムの厚さに影響され、その放出パターンは機能層が厚くなるほど遅かった。

実施例７〜８では、不活性なペレットをコーティングしている薬物層と、前記薬物層をコーティングしているサブコーティング層と、サブコーティング層をコーティングしている機能層とを含む、２種類のメシル酸ラサギリン持続放出（ＥＲ）コーティングペレット（ＥＲ層が１５％および１８％）の調製に関して記載する。薬物層の調製では、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ２５）を蒸留水とエタノールの混合物に溶解させ、形成された溶液に薬物を溶解させ、次いで、この溶液に超微末タルクを分散させて加え、均一な懸濁液を形成し、次いでこれを６００〜７１０μｍの糖球状顆粒にコーティングした。ＰＶＰ Ｋ２５を蒸留水とエタノールの混合物に溶解させてサブコーティング溶液を調製し、次いで、これを薬物充填ペレットにコーティングした。各種厚さのＥＲコーティングフィルムの調製では、１つの溶液を調製し、様々な層の厚さを生じる様々な量のスプレーされた溶液に対応する、コーティング工程中の様々な時点での試料をそこから採取した。溶液は、アセトンとエタノールの混合物に溶解したＥｔｈｏｃｅｌ ４５ｃｐｓ；および蒸留水に溶解したＰＥＧ３０００で構成され、次いでこの２つを混合して均質な溶液を形成した。この溶液に超微末タルクを蒸留水中に分散させて加え、均一な懸濁液を形成し、次いで、これをサブコーティングしたペレットにコーティングして、各種厚さのＥＲフィルムを形成した。次いで、得られたペレットをＡｅｒｏｓｉｌ２００と乾燥混合した。上記２種類のＥＲコーティングペレットの溶出プロファイルを、ＵＳＰ装置１により、（ｉ）腸内条件を模した腸液溶液（ＩＦＳ、ｐＨ６．８）；（ｉｉ）空腹条件を模した胃液溶液（ＧＦＳ、ｐＨ１．２）で２時間、次いで、ＩＦＳでさらに２０時間；および（ｉｉｉ）満腹条件を模した酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いて、１００ｒｐｍおよび温度３７℃で評価した。示されるように、ｐＨ１．２〜６．８の範囲では、ＥＲ層中のｐＨ依存性ポリマーにより放出速度が一定に維持され（溶出試験で±１０％の許容範囲内）、また安定性促進条件への曝露にもかかわらず３か月間安定であった。機能層の厚さの違いにより、１５％のＥＲコーティングペレットからの放出速度は１８％のＥＲコーティングペレットよりも速かった。

実施例９では、不活性なペレットをコーティングしている薬物層と、サブコーティング層と、外側機能層とを含む、高いパーセンテージ（２７％）のＥＲコーティング層を有する第三の種類のメシル酸ラサギリンＥＲコーティングペレットの調製について記載する。本実施例では、ペレットを、実施例７〜８で使用したＡｅｒｏｓｉｌ２００の代わりに二酸化ケイ素と乾燥混合した。上記ペレットの溶出プロファイルを、ＵＳＰ装置１により、ＩＦＳ（ｐＨ６．８）を用いて、１００ｒｐｍおよび温度３７℃で評価した。示されるように、この場合の放出パターンは、機能層の厚さの違いにより、実施例７〜８のペレットで観察されたパターンよりも遅いものであった。

様々な薬物放出プロファイルのために設計された、サブコーティング層を有するまたは有さないメシル酸ラサギリンＥＲペレットに関して実施例１０でさらに記載する。

経口投与用の２４時間型持続放出性製剤を設計する場合、全放出時間を通して薬物が吸収される、すなわち、十二指腸および結腸の両方を含めた胃腸管のすべての部分から吸収される必要がある。実施例１１では、薬物動態実験に関して記載する。この実験では、ラットの結腸、十二指腸または頸静脈に水溶液としてラサギリンの単回ボーラス投与を行い、投与の５分前、ならびに投与の５、１５、３０、５０、９０、１５０および２００分後にラットから血液試料を採取し、ラサギリンとその代謝産物の血漿レベルの両方を測定した。示されるように、結腸および十二指腸投与群の親化合物のＴ_１／２は、ＩＶ投与後のＴ_１／２よりも長かった。さらに、ＩＶと十二指腸投与で同様の血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）値が算出され、このことは完全な経口吸収を示唆するものであった。また、結腸投与後のＡＵＣ値はＩＶ投与のＡＵＣ値の約２８％であり、このことは結腸吸収の実現可能性を示すものであった。

上記各種メシル酸ラサギリンＥＲコーティングペレットに関して得られた溶出プロファイルおよび胃腸管の各種部分からのラサギリン吸収を示す上記実験を考慮して、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を経口投与用に製剤化する。具体的な実施形態では、医薬組成物は、実施例１０に記載のいくつかのメシル酸ラサギリンＥＲペレットに関して示されているように、当該技術分野で公知の任意の従来の方法により、混合してカプセルもしくは小袋に充填される、または圧縮して錠剤にされる、顆粒、粒、ビーズまたはペレットの形態の固体であってよい。例えば、活性薬剤が少なくとも２つの分離した層に存在する錠剤、すなわち、二層または多層錠が提供され、このような錠剤では、各層が任意に、中間の不活性な層、例えば１つ以上の崩壊剤を含む層により分離されている。また医薬組成物は半固体または液体系であってもよい。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与用に製剤化される場合、モノリシックなマトリックス、すなわち、個別の大きさと形状を有する三次元的に安定なマトリックス材料を含む構造；錠剤、例えば二層もしくは多層錠、マトリックス錠、崩壊錠、溶解錠またはチュアブル錠など；または顆粒、粒、ビーズもしくはペレットを充填したカプセルもしくは小袋の形態である。他の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与用に製剤化される場合、ポリマーが分解されるときに活性薬剤が徐々に放出される、生分解性ポリマーに基づくデポーシステムの形態である。最も一般的な生分解性ポリマーのクラスは、乳酸、グリコール酸またはこれらの組合せから調製される加水分解に不安定なポリエステルである。上記特定のモノマーから調製される生分解性ポリマーの例としては、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ポリグリコール酸；ＰＧＡ）およびコポリマーポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）が非限定的に挙げられる。

特定の具体的な実施形態では、本発明は、上で定義される医薬組成物、すなわち、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において、５０〜１５０ｒｐｍ、好ましくは１００ｒｐｍで、７．４以下のｐＨ値、好ましくは１．２〜６．８のｐＨ値、３７℃で、以下のような溶出プロファイルを有する。

好適な医薬組成物は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において、５０〜１５０ｒｐｍ、好ましくは１００ｒｐｍで、７．４以下のｐＨ値、好ましくは１．２〜６．８のｐＨ値、３７℃で、以下のような溶出プロファイルを有する。

より具体的な実施形態では、この組成物に含まれる活性薬剤は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン；その鏡像異性体、すなわち、ラサギリンまたはＳ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン；その代謝産物、より具体的には１−アミノインダン；その類似体または上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。最も具体的な実施形態では、この組成物に含まれる活性薬剤はラサギリンまたはその薬学的に許容される塩である。

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、即放性剤形に比べて投与の際のＣｍａｘおよび変動指数が小さく、望ましくない副作用が少ない。本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」という用語は治療薬の最大血漿中濃度を表し、また本明細書で使用される「変動指数」という用語は、薬物投与後の時間の関数としての治療薬の血清中濃度の変動を表す。ラサギリンの望ましくない副作用としては、重篤なアレルギー反応（発疹；じん麻疹；かゆみ；呼吸困難；胸部逼迫；口腔、顔面、口唇または舌の腫脹）；黒便または血便；血尿；霧視；性的能力または性欲の変化；胸痛；錯乱；抑うつ；瞳孔散大；速いまたは不規則な心拍；発熱；幻覚；じっとしていられない；手足の痺れまたは刺痛；片側脱力；発作；光敏感性；重度の頭痛；皮膚の変化；頸部の痛みまたは硬直；振戦；思考または歩行の困難；原因不明の嘔気または嘔吐；異常発汗；視覚または発話の障害；下痢；めまい；傾眠；口渇；インフルエンザ様の症状；頭痛；関節痛；意識もうろう；不眠；胃の不調；および鼻詰まりが挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様では、本発明は、
（ｉ）不活性なペレットコアと、
（ｉｉ）上記ペレットコアをコーティングしている薬物層であって、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含み、任意に結合剤および／またはフィルム形成ポリマーと適切に混合され、さらに任意に滑剤と混合されている活性薬剤またはその薬学的に許容される塩を含む薬物層と、
（ｉｉｉ）任意に、前記薬物層をコーティングしている隔離／保護サブコーティング層と、
（ｉｖ）もし存在すれば前記サブコーティング層を、または前記薬物層をコーティングしている持続放出性コーティング層と
を含む、持続放出性（ＥＲ）ペレットを提供する。

本発明のＥＲペレットは、上記薬物層をコーティングしている隔離／保護サブコーティング層を任意に含み得る。このサブコーティング層の役割は、活性物質層を外側のＥＲコーティングから分離して、その安定性に影響を与え、活性成分（ＡＰＩ）の分解産物を生じ得る可能性のある活性薬剤との相互作用から保護することである。特定の実施形態では、サブコーティング層は、フィルム形成ポリマーおよび任意に滑剤を含む。

本発明のＥＲペレットは、存在すればサブコーティング層を、または薬物層をコーティングしている、本明細書では「機能層」とも呼ばれる外側ＥＲコーティング層を含む。

特定の実施形態では、ＥＲコーティング層は、少なくとも１つのｐＨ非依存性ポリマー、すなわち水膨潤性／不水溶性／疎水性ポリマー、および任意に細孔形成剤を含み、この場合、持続放出性ペレットは、ｐＨ非依存性のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性を有する。他の実施形態では、機能層は、ｐＨ非依存性ポリマー、細孔形成剤として働く親水性放出調節ポリマー、および任意に疎水性または親水性の可塑剤、および／または滑剤を含む。さらなる特定の実施形態では、ＥＲコーティング層は、ｐＨ依存性の腸溶性コーティングポリマーとｐＨ非依存性ポリマーの混合物を含み、この場合、持続放出性ペレットは、酸性ｐＨまたは生理的ｐＨ（すなわち、７．４以下のｐＨ値）においてゼロ次に近いｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性を有する。

製薬学的用途のための結合剤は、その粘着性および凝集性により固形剤形の製造で使用される、糖類および天然または合成起源のポリマーのような親水性物質である。結合剤の役割は、粉末の凝集性を増加させることにより賦形を補助し、必要な結合力を顆粒剤および錠剤に与えることである。結合剤は、これらの製剤の外観、硬さ、および破砕性を向上させるが、活性物質の崩壊および溶出速度に影響を与えることを目的としていない。これまで一般に使用されてきた天然起源の結合剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンおよび加水分解デンプンが挙げられる。これらの物質は、合成起源の結合剤に取って代わられており、その中で最も重要なのはポビドンおよび各種セルロース誘導体である。本発明のＥＲペレットの薬物層コーティングの活性薬剤と混合することができる結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、微結晶性セルロースおよびこれらの組合せが非限定的に挙げられる。結合剤は、ペレットの総重量の約０．５％〜約２０％、好ましくは約０．５％〜約１０％の量で存在していてよい。

本明細書で使用される「フィルム形成ポリマー」という用語は、硬化して密着性のフィルムを形成することができるポリマーを表す。さらに、コーティングに不可欠なこのポリマーの物理的特性は、フィルムを形成する能力またはコーティングする材料へのある種の粘着性である。フィルム形成ポリマーの例としては、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、微結晶性セルロースおよびこれらの組合せが非限定的に挙げられる。フィルム形成ポリマーは、薬物層に含まれる場合、薬物層の総重量の９０％以下、好ましくはペレットの総重量の約０．５％〜約２０％の量で存在していてよい。サブコーティング層中のフィルム形成ポリマーの量は、サブコーティング層の総重量の１００％以下、好ましくはペレットの総重量の約０．５％〜約１０％である。

滑剤は通常、顆粒および粉末の摩擦および表面電荷を低減して流動性を増強するために、医薬組成物に添加される。さらに滑剤は、抗粘着剤としてコーティング工程で使用される。タルクおよびモノステアリン酸グリセリルのような特定の滑剤が低い製品温度での粘着傾向を低減する抗粘着剤として、コーティング製剤に一般的に用いられる。二酸化ケイ素コロイドのような他の滑剤は、その小さい粒子サイズおよび特有の大きい表面積により、錠剤化およびカプセル化のような数多くの工程において乾燥粉末の流動性を向上させるために利用される、望ましい流動特性を与える。滑剤の非限定的な例としては、タルク、特に超微末タルク、コロイド状二酸化ケイ素、モノステアリン酸グリセリルおよびこれらの組合せが挙げられる。

滑剤は、薬物層に含まれる場合、薬物層の総重量の３０％以下、好ましくはペレットの総重量の約０．５％〜約５％の量で存在していてよい。滑剤がサブコーティング層に含まれる場合、その量はサブコーティング層の総重量の約１０％以下、好ましくはペレットの総重量の約０．５％〜約５％であってよい。

本発明のＥＲペレットに含まれ得るｐＨ非依存性ポリマーの例としては、エチルセルロース、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリド）、１：２：０．２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリド）、１：２：０．１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ（ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）、２：１）など、およびこれらの組合せが非限定的に挙げられる。ｐＨ非依存性ポリマーは、ペレットの総重量の約１０％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約３０％の量で存在していてよい。

本発明のＥＲペレットに含まれ得るｐＨ依存性の腸溶性コーティングポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリル酸）、１：２）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ５５（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）、１：１）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）、１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの組合せが非限定的に挙げられる。ｐＨ依存性の腸溶性コーティングポリマーは、ペレットの総重量の約１０％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約３０％の量で存在していてよい。

本明細書で使用される「細孔形成剤」という用語は、体内環境で溶解して、コーティング層を通過する活性薬剤の拡散速度を増加させる開口細孔をマトリックス中に形成する物質を表す。形成される細孔の大きさは、使用する固体粒子材料の大きさによりある程度まで制御することができる。細孔を均一にするために、粒子材料を次第に微細になるメッシュ篩で選別して、所望の粒子の大きさにする。本発明のＥＲペレットに含まれ得る細孔形成剤は無機物質または有機物質のいずれかであり、このような物質としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロース、１，２−プロピレングリコール、ラクトース、スクロース、タルク、特に超微末タルクおよびこれらの組合せが挙げられる。細孔形成剤は、ペレットの総重量の約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％の量で存在していてよい。

本明細書で使用される「親水性放出調節ポリマー」という用語は、水溶性であり、かつ活性薬剤の放出を制御するポリマーを表す。しかし、特定の実施形態では、本発明のＥＲペレットのＥＲコーティング層に含まれる親水性放出調節ポリマーは、実際には細孔形成剤として働く。親水性放出調節ポリマーの例としては、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびこれらの組合せが非限定的に挙げられる。親水性放出調節ポリマーは、ペレットの総重量の約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％の量で存在していてよい。

本明細書で使用される「可塑剤」という用語は、本発明のＥＲペレットで使用するポリマーを可塑化または軟化することができる、任意の化合物または化合物の組合せを包含する。ＥＲコーティング層の製造において、可塑剤は、使用するポリマーまたはポリマーの組合せの融解温度またはガラス転移温度（軟化点温度）を下げること、前記ポリマーまたはポリマーの組合せの平均分子量の幅を広げること、およびコーティング溶液の簡便な加工のために前記ポリマーまたはポリマーの組合せの粘度をさらに減少させることができる。可塑剤の非限定的な例としては、セバシン酸ジブチル；フタル酸ジブチル；クエン酸トリエチルのようなクエン酸エステルおよびトリアセチン；プロピレングリコール；ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレン／プロピレングリコール）のような低分子量ポリ（アルキレンオキシド）；およびこれらの組合せが挙げられる。可塑剤は、ペレットの総重量の約０．１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％の量で存在していてよい。

本発明のＥＲペレットの薬物層コーティングは、上で定義される任意の活性薬剤、すなわち、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む任意の活性薬剤またはその薬学的に許容される塩を含み得る。具体的な実施形態では、活性薬剤は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、その鏡像異性体、その代謝産物、その類似体またはその薬学的に許容される塩から選択される。より具体的な実施形態では、活性薬剤はラサギリンまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明のＥＲペレットは浸透圧／等張化剤のような不活性成分をさらに含み得る。このような薬剤は、パルス状の薬物送達が必要な場合に崩壊時間を制御するために一般的に使用される。ＥＲペレットの調製で使用し得る適当な浸透圧／等張化添加剤の例としては、塩化ナトリウムおよびマンニトールが非限定的に挙げられる。浸透圧／等張化剤は、ＥＲペレットに含まれる場合、ペレットの総重量の２０％以下、好ましくは約０．５％〜約１０％の量で存在していてよい。

本明細書で例示される特定の実施形態では、本明細書で例示されるＥＲペレットは、不活性なペレットコア；フィルム形成ポリマー／結合剤としてのＰＶＰおよび滑剤としての超微末タルクと混合した活性薬剤を含む薬物層；ならびにｐＨ非依存性ポリマーとしてエチルセルロースおよび細孔形成剤としてＰＥＧを含むＥＲコーティング層を含み、前記フィルム形成ポリマー／結合剤の量は、薬物層の総重量の９０％以下、またはペレットの総重量の約０．５％〜約２０％であり；前記滑剤の量は、薬物層の総重量の３０％以下、またはペレットの総重量の約０．１％〜約１０％であり；前記ｐＨ非依存性ポリマーの量は、ＥＲコーティング層の総重量の約５０％〜約９０％、またはペレットの総重量の約１０％〜約３０％であり；かつ前記細孔形成剤の量は、ＥＲコーティング層の総重量の約１％〜約２０％、またはペレットの総重量の約０．１％〜約１０％である。

本明細書で例示されている他の特定の実施形態では、本発明のＥＲペレットは、不活性なペレットコア；フィルム形成ポリマー／結合剤としてのＰＶＰおよび滑剤としての超微末タルクと混合した前記活性薬剤を含む薬物層；フィルム形成ポリマーとしてＰＶＰを含む隔離／保護サブコーティング層；ならびにｐＨ非依存性ポリマーとしてエチルセルロース、細孔形成剤としてＰＥＧおよび滑剤として超微末タルクを含むＥＲコーティング層を含み、前記薬物層中の前記フィルム形成ポリマー／結合剤の量は、薬物層の総重量の９０％以下、またはペレットの総重量の約０．５％〜約２０％であり；前記薬物層中の前記滑剤の量は、薬物層の総重量の３０％以下、またはペレットの総重量の約０．１％〜約１０％であり；前記サブコーティング層中の前記フィルム形成ポリマーの量は、サブコーティング層の総重量の１００％以下、またはペレットの総重量の約０．５％〜約２０％であり；前記ｐＨ非依存性ポリマーの量は、ＥＲコーティング層の総重量の約５０％〜約９０％、またはペレットの総重量の約１０％〜約３０％であり；前記細孔形成剤の量は、ＥＲコーティング層の総重量の約１％〜約２０％またはペレットの総重量の約０．１％〜約１０％であり；かつ前記ＥＲコーティング層中の前記滑剤の量は、ＥＲコーティング層の総重量の約０．１％〜約２０％、またはペレットの総重量の約０．１％〜約１０％である。

さらに別の態様では、本発明は、上で定義されるＥＲペレットを含む経口医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、この組成物に含まれるＥＲペレットは、１つ以上の適当な添加剤と混合されて、カプセルに充填されているか、または錠剤に圧縮されている。このようなカプセル剤または錠剤の調製は、当該技術分野で公知の任意の適当な技術を用いて行い得る。

経口医薬組成物の調製で使用し得る適当な添加剤の例としては、二酸化ケイ素および上で定義される当該技術分野で公知の他の滑剤が非限定的に挙げられる。

錠剤賦形剤は錠剤またはカプセルの大きさを膨らませて、作製を実用的なものにし、また消費者が使用しやすいものにする。賦形剤でかさを増加させすることにより、患者が取り扱うのに適した体積を最終製品にもたせることが可能となる。好ましい賦形剤は、不活性で、製剤の他の成分と適合性があり、非吸湿性であり、比較的安価で、圧縮可能であり、好ましくは無味であるか味が良くなければならない。植物性セルロース（純植物性賦形剤）は、錠剤または硬ゼラチンカプセル剤で一般的な賦形剤である。二塩基性リン酸カルシウムがもう１つの一般的な錠剤賦形剤である。様々な植物油脂を軟ゼラチンカプセル剤に使用することができる。錠剤賦形剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール／Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）、ソルビトール、デンプンおよびこれらの組合せが挙げられる。

崩壊剤は、消化管内で錠剤が水分により崩れるときに膨張して溶解し、吸収されるべき有効成分を放出する。崩壊剤の種類には、水分吸収促進剤および錠剤破壊促進剤がある。これらは、錠剤が水分と接触したときに錠剤を迅速に小片に崩壊させて、溶解を促進する。崩壊剤の非限定的な例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ナトリウム／カルシウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、低置換度クロスカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびこれらの組合せが挙げられる。

特定の加工特性を向上させるために、錠剤およびカプセル製剤に滑沢剤を少量添加する。より具体的には、このような薬剤は、成分が凝集したり、打錠機やカプセル充填機に付着したりするのを防ぐ。また滑沢剤は、固形物とダイ壁間の摩擦が少ない状態での錠剤の成形および排出を可能にする。滑沢剤の例としては、グリセリルベヘナート、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムおよびこれらの組合せが非限定的に挙げられる。

後の実施例の節で、具体的にラサギリンおよびその代謝産物である１−アミノインダンに関して示されるように、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病、さらにはこの組成物に含まれる活性薬剤が有効であることが開示されている、他の任意の神経変性疾患または状態、および神経系の損傷の治療に有用である。上記神経変性疾患または状態の例としては、アルツハイマー病；精神刺激薬、オピエート、麻薬およびバルビツール酸塩の離脱症状を含めた離脱症状；うつ病；腎機能、および空間学習能力により証明されている認知機能を含めた、加齢による退化加齢；ヒトおよび非ヒトにおける下垂体性クッシング病；ヒトおよび動物の両方における免疫系機能不全；哺乳動物での加齢による体重減少；統合失調症；乳癌および下垂体癌のような癌を含めた各種腫瘍状態；神経筋および神経変性疾患；老人性認知症のような認知症、例えば、パーキンソン型認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症およびレビー小体型認知症；多動性症候群；情緒疾患；注意欠陥障害；多動性障害；多発性硬化症；ならびにトゥレット症候群が非限定的に挙げられる。本発明の医薬組成物により治療され得る具体的な神経系損傷としては、頭部外傷、低酸素症、無酸素症、低血糖症、神経毒損傷、虚血性脳卒中および外傷によるＣＮＳ損傷、ならびにアポトーシス過程が生じる他の神経傷害が非限定的に挙げられる。

したがってさらなる態様では、本発明は、治療を必要とする個人における神経変性疾患または神経系の損傷の治療方法に関し、この方法は、上で定義される医薬組成物を前記個人に投与することを含む。

特定の実施形態では、本発明の方法で使用する医薬組成物を経口投与用に製剤化する。具体的な実施形態では、本発明の方法は、上で定義される活性薬剤の持続放出のために製剤化された経口医薬組成物を投与することを含み、より具体的には、活性薬剤はＮ−プロパルギル−１−アミノインダン、その鏡像異性体、その代謝産物、その類似体またはその薬学的に許容される塩から選択され、好ましくは、活性薬剤はラサギリンまたはその薬学的に許容される塩である。

本発明の方法は、上で定義される任意の神経変性疾患または神経系の損傷の治療に使用することができる。具体的な実施形態では、神経変性疾患はパーキンソン病またはアルツハイマー病であり、神経系の損傷は、脳卒中のような急性脳損傷、または外傷性脳損傷である。

さらなる態様では、本発明は、上で定義される活性薬剤、すなわち、プロパルギルアミン部分、アミノインダン部分もしくはプロパルギルアミン部分とアミノインダン部分の両方を含む活性薬剤またはその薬学的に許容される塩の持続放出性製剤の調製方法であって、
（ｉ）任意に結合剤および／または滑剤と適切に混合した前記活性薬剤を適切な溶媒系に溶解させて、均一な懸濁液に調製する段階と、
（ｉｉ）不活性ノンパレルシードのような不活性なペレットに、（ｉ）で得られた懸濁液の被覆を塗布する段階と、
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた活性薬剤充填ペレットを、任意に隔離／保護サブコーティング層でコーティングする段階と、
（ｉｖ）（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で得られたペレットを、持続放出性コーティング層、すなわち、前記活性薬剤の持続放出を可能にするポリマー層でコーティングして前記持続放出性製剤を得る段階と、
（ｖ）（ｉｖ）で得られたコーティングペレットを、任意に適当な添加剤と混合する段階と
を含む方法に関する。

上で定義される活性薬剤の持続放出性製剤の調製のための、本発明に記載されている方法は、当該技術分野で公知の任意の適当な技術、例えば、後の実施例の節で詳細に記載されているような技術を用いて行うことができる。特定の実施形態では、この方法の段階（ｉｉ）および（ｉｖ）の１つ以上、ならびに段階（ｉｉｉ）および（ｖ）（もし行った場合）を流動床加工装置を用いて行う。

特定の実施形態では、この方法に従って調製した持続放出性製剤をさらに、カプセルに充填させるか、または圧縮して錠剤にする。

これより、以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。

実験
パーキンソン病モデル
パーキンソン病（ＰＤ）の実験モデルは、この疾患の考え得る病理学的機序に関する洞察を得るために必要であり、さらに、薬理学的またはその他の新たな治療戦略の開発および試験に不可欠である。

ＭＰＴＰマウスモデル
ヒト脳の剖検研究および動物モデルの生化学的データの重要な主要部は、ドーパミン作動性神経変性を惹起する可能性のある、黒質での進行中の酸化ストレスの過程を示している。酸化ストレスが一次事象であるか二次事象であるかは不明であるが、抗酸化神経保護薬を開発する目的で、神経毒ＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）により誘発される酸化ストレスを動物モデルに用いて、神経変性の過程が調べられてきた。

ＭＰＴＰは、脳内で酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）−Ｂにより正荷電分子ＭＰＰ^＋（１−メチル−４−フェニルピリジニウム）に変換され、黒質内にある特定のドーパミン産生ニューロンを殺すことにより、霊長類のパーキンソニズムを引き起こす。ＭＰＰ^＋はミトコンドリアでの酸化的リン酸化を妨げることにより作用して、ＡＴＰの枯渇と細胞死を引き起こす。またＭＰＰ^＋は、カテコールアミンの合成を阻害し、ドーパミンおよび心臓ノルエピネフリンのレベルを低下させ、チロシンヒドロキシラーゼを不活性化する。

６−ＯＨＤＡラットモデル
ＰＤのモデル化は、カテコールアミン神経毒である６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）により進歩した。この分子は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性の両方のニューロンの細胞体および線維内に輸送されて、神経終末の変性を引き起こし、また特に細胞体領域に投与した場合、細胞体にも影響を及ぼし得る。６−ＯＨＤＡの神経毒性は、ミトコンドリアの呼吸酵素（呼吸鎖複合体ＩおよびＩＶ）に対するその強力な阻害作用に基づくものである。これらの酵素のブロックによる代謝欠陥により、ニューロンは正常な生理的機能を発揮することができなくなり、その結果死に至る。ＰＤでは、変性の対象となるのは主としてドーパミン作動性黒質線条体経路であるため、黒質線条体束の主要な遠心性投射に毒素を片側注射により直接注射してドーパミン作動性系の６−ＯＨＤＡ損傷を生じさせた動物モデルが開発されてきた。

ドーパミンおよび代謝産物のＨＰＬＣ解析用の試料調製
５００μｌのホモジナイゼーション緩衝液（０．１Ｍ過塩素酸、０．０２％ＥＤＴＡおよび１％ＥＴＯＨ）中の線条体組織試料を、ＯＭＮＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製のＯＭＮＩ Ｔｉｐホモジナイジングキットを用いて（中速、５秒のインターバルで３×１０秒）氷中でホモジナイズした。ホモジネートを５分間、超音波処理し、次いで４℃で１５分間、１５，０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を新たなチューブに移し、ＨＰＬＣによりドーパミン含有量を解析した。

実施例１．ＰＤのＭＰＴＰマウスモデルにおけるラサギリン−プラミペキソール配合剤に関するｉｎ ｖｉｖｏ実験
この実験にはそれぞれ約７〜９匹のマウスからなる１０個の群が含まれ、それぞれ表１のように処置した。具体的には、マウスにＭＰＴＰを腹腔内（ＩＰ）投与してパーキンソン病（ＰＤ）モデルを誘発し、一定用量のプラミペキソール（初期段階のＰＤの治療に適応される非エルゴリン系ドーパミンアゴニスト）と種々の用量のラサギリンとを含有する配合剤で処置した。ＭＰＴＰを最初の５日間（０〜４日目）、毎日注射し、配合剤を、ＩＰまたは徐放を模擬するＡＬＺＥＴポンプ（ＡＬＺＥＴ微小浸透圧ポンプ、１００２モデル、速度０．２５μｌ／時、ＤＵＲＥＣＴ社、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＵＳＡ）を用いて、０〜１１日目に投与した。群５〜７には、最初の５日間（０〜４日目）は毎日、ＭＰＴＰ投与の３０分前に配合剤を投与し、残りの日（５〜１１日目）は、各投与日のほぼ同じ時間に薬物を投与した。ＡＬＺＥＴポンプを最初のＭＰＴＰ投与の１５〜１７時間前に腹腔内に埋め込んだ（群８〜１０）。投与期間中にポンプにより投与した薬物の総量は、ＩＰ注射群に投与した総量と同じであった。対照は、生理食塩水を注射した未処置マウスおよび生理食塩水を注射したＭＰＴＰ投与マウスであった。

投与前および投与期間中の毎日に体重を測定し、各個体の体重変化を計算した。全実験期間を通して、臨床兆候を１週間に２回記録した。１２日目の実験終了時に、全個体をＣ０_２窒息により安楽死させた。脳を素早く摘出し、冷却したプレート上に置いて解剖した。左右の線条体を摘出して重量を測定し、液体窒素で急速凍結してから、次の処置まで−７０℃で保管した。線条体試料を実験の章に記載されている通りにＨＰＬＣ用に調製した。

図１に示されるように、３種類のラサギリン＋プラミペキソール配合剤をＩＰで投与した場合、マウスのドーパミンレベルの対するその効果はほぼ同じであり、ドーパミン含有量が未処置マウスに比べて約６０％増加した。しかし、２４時間にわたって同じ量を投与するＡＬＺＥＴポンプを用いた徐放（ＳＲ）方式で３種類の配合剤を投与した場合、有意な用量反応性が見られ、ドーパミンレベルはラサギリン用量の増加に従って増加した。全配合剤のプラミペキソールの量は同じであったことから、観察された効果はラサギリンの用量増加によるものに違いない。このことは、ＭＰＴＰ投与マウス脳のドーパミンレベルに対して、徐放投与が即放投与に比べて極めて有用な効果を有することを示唆している。

実施例２．ＰＤのＭＰＴＰマウスモデルにおけるラサギリン代謝産物アミノインダンに関するｉｎ ｖｉｖｏ実験
すべての実験で体重２０±１ｇのＣ５７Ｂ１／６雄性マウスを使用した（１群当たり１０匹のマウス）。ＭＰＴＰを１日当たり４０ｍｇ／ｋｇの用量で５日間、ＩＰ注射により投与した。対照は、生理食塩水を注射した未処置マウスおよび生理食塩水を注射したＭＰＴＰ投与マウスであった。アミノインダンを、毎日のＩＰ注射により、または腹腔内に埋め込まれたＡＬＺＥＴポンプを用いた徐放により１２日間投与した。実験終了時にマウスから採取した左右の線条体中のドーパミンおよびその代謝産物（ジヒドロキシフェニル酢酸およびホモバニリン酸）を測定して処置効果を評価した。線条体組織試料を実験の章に記載されている通りにＨＰＬＣ用に調製した。

図２に示されるように、ＭＰＴＰ処置により、対照未処置マウスに比べて９０％を超えるドーパミンレベルの欠乏が生じた。ＡＬＺＥＴポンプを用いた徐放（ＳＲ）方式で投与したラサギリン代謝産物アミノインダンによる処置により、溶媒（生理食塩水）処置マウスまたは同じ薬物を毎日のＩＰ注射で投与したマウスと比べて、ドーパミンレベルが有意に回復した。

実施例３．ＰＤの６−ＯＨＤＡラットモデルにおけるラサギリンに関するｉｎ ｖｉｖｏ実験
６−ＯＨＤＡによる内側前脳束（ＭＦＢ）の片側損傷は、片側での黒質線条体経路のドーパミン作動性ニューロン破壊を生じ、ラットの非対称な運動行動を引き起こす。損傷を受けたラットにドーパミン系に作用する薬物を与えると、ラットは活発な回旋行動を示す。より具体的には、ＤＡ放出薬剤であるＤ−アンフェタミンの投与により、損傷を受けていない黒質線条体投射に好発するドーパミンの不均衡が生じ、これにより時計回りの回旋が生じる。処置効果により、より多くのＤＡが利用可能になり、時計回りの回旋が増えると予想される。薬物誘発性の回旋は、回旋ボウルとラットの胴体に取り付ける回り継手とからなる自動ロタメータを用いて測定される。

ＰＤのＭＰＴＰマウスモデルドーパミン含有量の生化学的エンドポイントに対するラサギリンまたはその代謝産物アミノインダンによる徐放（ＳＲ）処置の明らかな利点を示唆する実施例１〜２で示される結果に加え、この実験では、ＰＤの６−ＯＨＤＡラットモデルを用いて、行動エンドポイントに対するラサギリンのＳＲ投与の処置効果を試験した。

体重２５０〜３００ｇの成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄性ラットの中央前脳束（ＭＦＢ）に６−ＯＨＤＡで損傷を与えた。ラットをケタミン−キシラジン（８５：１５）０．１ｍｌ／１００ｇで麻酔し、脳定位固定装置に載せた。以下の脳定位座標：ブレグマからＡＰ−２．８ｍｍ、ＭＬ−２ｍｍ、および硬膜からＤＶ−９に従って、片側のＭＦＢ内に６−ＯＨＤＡを注入した。注入速度は、注入ポンプおよびＨａｍｉｌｔｏｎマイクロシリンジを用いて１μｌ／分であった。注入後、マイクロシリンジを注入部位に５分間静置し、骨ロウで穴を閉じた。

同じ用量のラサギリンを、ＩＰ注射により毎日、２８日間（６−ＯＨＤＡ投与の７日前から６−ＯＨＤＡ投与の２１日後まで）投与するか、または６−ＯＨＤＡ投与の７日前から、埋め込んだＡＬＺＥＴポンプを用いて毎日２４時間にわたって一定速度で投与し、６−ＯＨＤＡ投与後さらに２１日間投与を続け、合計２８日間投与した。どちらの場合も、処置後に１０日間の休薬を行ってからラットを屠殺した。実験終了時、すなわち６−ＯＨＤＡ投与後３２日目に、誘発剤としてアンフェタミンを用いて、運動の非対称性をロタメータにより評価した。アンフェタミンはドーパミン放出剤であるため、６−ＯＨＤＡ投与後にも生存して機能するドーパミン作動性（ＤＡｅｇｉｃ）ニューロンの数に左右される。アンフェタミンを１．５ｍｇ／ｋｇの単回用量でＩＰ注射した後、ロタメータで６０分間の回旋記録を行った。

図３に示されるように、徐放を示すＡＬＺＥＴポンプを用いてラサギリンで処置したラットでは、即放を示す毎日のＩＰ注射によりラサギリンで処置したラットに比べて、正味の回旋数、すなわち、反時計回り回旋数を差し引いた後の時計回り回旋数（ＣＷ−ＣＣＷ）において有意に向上した効果が観察された。

実施例４〜６．サブコーティングを有さないラサギリン持続放出コーティングペレット
サブコーティングを有さない表２に示される組成のメシル酸ラサギリン持続放出（ＥＲ）ペレットを調製した。具体的には、薬物層の調製では、ポビドンＵＳＰ（ＰＶＰ Ｋ２９／３２）を蒸留水と９６％エタノールの混合物に溶解させ、次いで、形成された溶液にメシル酸ラサギリンを溶解させた。超微末タルクを分散させて形成された溶液に加え均一な懸濁液を形成し、次いで、流動床コーティング機を用いて６００〜７１０μｍ（直径）の糖球状顆粒にコーティングした。アセトンと９６％エタノールの混合物中にＥｔｈｏｃｅｌ ４５ｃｐｓ（エチルセルロース；放出制御ポリマー）を溶解させて機能性のコーティング懸濁液を調製し、次いでポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００を蒸留水中に溶解させ、これを形成された溶液に加えた。得られた懸濁液を、流動床コーティング機を用いて薬物充填ペレットにコーティングした。

各種ＥＲコーティングペレットの溶出プロファイルを次の条件下で評価した：ＵＳＰ（米国薬局方）装置１を用いて、溶出液（９００ｍｌの腸液溶液、ＩＦＳ、ｐＨ６．８）を１００ｒｐｍの主軸回転速度および３７℃の温度で攪拌した。溶出プロファイルを表３および図４に示す。

実施例７〜８．サブコーティングを有するラサギリン持続放出コーティングペレット
サブコーティングを有する表４に示される組成のメシル酸ラサギリンＥＲペレットを調製した。具体的には、薬物層の調製では、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ２５）を蒸留水と９６％エタノールの混合物に溶解させ、次いで、形成された溶液にメシル酸ラサギリンを溶解させた。形成された溶液に超微末タルクを分散させて加え、均一な懸濁液を形成し、次いでこれを６００〜７１０μｍの糖球状顆粒に流動床コーティング機を用いてコーティングした。ＰＶＰ Ｋ２５を蒸留水と９６％エタノールの混合物に溶解させてサブコーティング溶液を調製し、次いで、得られた溶液を薬物充填ペレットに流動床コーティング機を用いてコーティングした。アセトンと９６％エタノールの混合物中にＥｔｈｏｃｅｌ ４５ｃｐｓを溶解させて機能性のコーティング懸濁液を調製し、次いでＰＥＧ３０００を蒸留水中に溶解させ、これを形成された溶液に加えた。得られた懸濁液を、流動床コーティング機を用いて薬物充填ペレットにコーティングした。形成された溶液に超微末タルクを分散させて加え、均一な懸濁液を形成し、次いで、これをサブコーティングされたペレットに流動床コーティング機を用いてコーティングした。Ｔｕｍｂｌｅｒ Ｂｉｎ Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて、ラサギリンＥＲペレットとＡｅｒｏｓｉｌ２００の乾燥混合物を調製した。

各種ＥＲコーティングペレットの溶出プロファイルを実施例４〜６で用いた条件下で評価し、これを表５および図５に示す。（ｉ）腸管内の条件を模したＩＦＳ緩衝液（ｐＨ６．８）；（ｉｉ）空腹条件を模したＧＦＳ（胃液溶液）緩衝液（ｐＨ１．２）；（ｉｉｉ）ＧＦＳ緩衝液で２時間、次いでＩＦＳ緩衝液でさらに２０時間；および（ｉｖ）満腹条件を模した酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）における実施例７（１５％ＥＲ）のメシル酸ラサギリンＥＲコーティングペレットのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを図６に示す。同じＥＲコーティングペレットのゼロ時間（作製直後）、安定性促進条件下（４０℃、湿度７５％）での１か月後、ならびに同じ安定性促進条件下での２か月後および３か月後におけるＩＦＳ緩衝液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性のデータを図７に示す。

実施例９．サブコーティングを有するラサギリン持続放出カプセル剤
サブコーティングを有する表６に示される組成物のメシル酸ラサギリンＥＲペレットを、実施例７〜８に記載されている通りに調製した。ただし、乾燥混合物の調製には、Ａｅｒｏｓｉｌ２００の代わりにコロイド状二酸化ケイ素を使用した。調製したこれらのＥＲコーティングペレットの溶出プロファイルを、実施例４〜８で用いた条件下で評価し、これを表７および図８に示す。

実施例１０．サブコーティングを有する／有さないラサギリン持続放出コーティングペレット
サブコーティングを有するまたは有さない、表８〜１２に示される組成のさらなるメシル酸ラサギリンＥＲペレットを、実施例４〜９に記載されている手順に従って調製することができる。本実施例に含まれる各表で言及されている脚注は、表１６の下に記載されている。

^＊２つのビーズ集団の代わりに、均一な集団として多相放出粒子を調製することもできる：糖球状顆粒またはその他の不活性なコア上の薬物層（０．２５〜４．７５ｍｇ）（第１相）→サブコーティング（第２相）→ＥＲコーティング（第３相）→追加の薬物層（０．２５〜４．７５ｍｇ）→上塗りコーティング（第２相として）→カプセル殻。

上の表２、４および６に記載されているメシル酸ラサギリン製剤、ならびに表８〜１２に記載されているメシル酸ラサギリン製剤を錠剤に圧縮して、ラサギリンＥＲコーティング錠を形成してもよい。この目的のために、ラサギリンＥＲコーティングペレットを追加の添加剤と乾燥混合して均質な混合物を作製し、次いでこれを圧縮して、上塗り／装飾／非機能性のコーティング層でコーティングされた錠剤にする（例えば、表１３を参照されたい）。

表１４は、湿式造粒で調製し、次いで乾燥、粉砕、乾燥混合、錠剤化を行い、最後にＥＲコーティングを施した、ラサギリン０．２ｍｇのＥＲコーティング錠製剤を示したものである。

表１５は、放出制御ポリマーを含む湿式造粒で調製し、次いで乾燥、粉砕、乾燥混合、錠剤化を行い、最後に上塗りコーティングを施した、ラサギリン０．２ｍｇのＥＲコーティング錠製剤を示したものである。

表１６は、湿式造粒で調製し、次いで乾燥、粉砕、乾燥混合、二層錠剤化を行い、最後に上塗りコーティングを施した、ラサギリン５ｍｇのＥＲコーティング錠製剤を示したものである。

^１製剤は０．２〜５ｍｇのメシル酸ラサギリンを含み得る。
^２浸透圧剤の代わりに、またはそれに加えて追加のｐＨ依存性ポリマーを含ませて、パルス状放出性製剤を作製し得る。
^３別の結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）、微結晶性セルロースおよび前記結合剤の組合せが挙げられる。
^４別の滑剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウムおよび前記滑剤の組合せが挙げられる。
^５別のフィルム形成ポリマーとしては、例えば、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および前記フィルム形成ポリマーの組合せが挙げられる。
^６別のｐＨ非依存性ポリマーとしては、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥおよび前記ポリマーの組合せが挙げられる。
^７別の細孔形成剤としては、例えば、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、ＰＥＧおよび前記細孔形成剤の組合せが挙げられる。
^８別の可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル／フタル酸ジブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルおよび前記可塑剤の組合せが挙げられる。
^９別のｐＨ依存性腸溶性コーティングポリマーとしては、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）および前記薬剤の組合せが挙げられる。
^１０別の錠剤賦形剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール／Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）、ソルビトール、デンプンおよび前記錠剤賦形剤の組合せが挙げられる。
^１１別の崩壊剤としては、例えば、ナトリウムＣＭＣ／カルシウムＣＭＣ、クロスポビドン、低置換度クロスカルメロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび前記崩壊剤の組合せが挙げられる。
^１２別の滑沢剤としては、例えば、グリセリルベヘナート、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムおよび前記滑沢剤の組合せが挙げられる。

実施例１１．胃腸管の各種部分からのラサギリン吸収
薬物は胃腸管の各種部分から異なって吸収される。経口投与用の２４時間型徐放性製剤を設計するためには、薬物が全時間にわたって、すなわち、胃腸管のすべての部分から吸収される必要である。薬物の大部分は十二指腸からよく吸収されるが、多くの薬物は結腸からはあまり吸収されないということが知られている。薬物は体内から排泄されるまでに、かなりの長時間にわたって結腸内に留まるため、放出プロファイルを効率的に設計するためには、結腸からの薬物吸収を評価することが重要である。

この実験では、ラサギリン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を０．５ｍｇ／ｍｌの水溶液として、薬物動態実験の１日前に埋め込まれたポリエチレンカニューレにより自由行動Ｗｉｓｔａｒ雄性ラットに投与した。結腸、十二指腸および静脈内のボーラス投与のために、カニューレをそれぞれ結腸、十二指腸および頸静脈内に留置した。単回ボーラス投与を各区画に対して行った。さらに、全身の血液採取のために、各個体の右側静脈に第二の留置カニューレを留置した。投与５分前、投与の５、１５、３０、５０、９０、１５０および２００分後に血液試料（０．５ｍｌ）を採取した。脱水症を予防するために、血液試料の採取後に毎回、等体積の生理溶液をラットに投与した。遠心分離により血漿を分離した後、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳトリプル四重極を用いて、ラサギリンおよびその主要代謝産物である１−アミノインダンの分析的定量を行った。Ｅｘｃｅｌソフトウェアを用いてノンコンパートメント薬物動態解を行った。最終的な測定可能な試料に対するノンコンパートメント解析により、対数線形台形法を用いて血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。ラサギリンの経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）を、ＡＵＣ_{（十二指腸）}／ＡＵ_（ＩＶ）またはＡＵＣ_（結腸）／ＡＵＣ_（ＩＶ）のパーセント比として算出した。

表１７および図９は、最大（またはピーク）血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣの十二指腸投与群と結腸投与群間での違いを示している（データは平均±ＳＥで表されており、ｎ＝４〜５である）。具体的には、結腸および十二指腸投与群の親化合物のＴ_１／２は、ＩＶ投与後のＴ_１／２よりも長かった。ＩＶ投与と十二指腸投与で同様のＡＵＣ値が算出され、このことは完全な経口吸収を示唆するものであった。結腸投与後のＡＵＣはＩＶ投与のＡＵＣの約２８％であり、このことは結腸吸収の実現可能性を示すものであった。これらの結果から、ラサギリンの制御放出送達システムの設計は実現可能かつ実用的である。

^＊Ｃｍａｘ−最大血漿中濃度；Ｔｍａｘ−Ｃｍａｘが生じた時間；Ｖｓｓ−定常状態での分布容積；ＣＩ−１ｋｇ当たりのクリアランス；Ｆ−ラサギリンの経口バイオアベイラビリティー。データは平均±ＳＥとして表されている（ｎ＝４〜５）。

参考文献
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Ｍａｒｕｙａｍａ Ｗ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｔ．，Ｙｏｕｄｉｍ，Ｍ．Ｂ．Ｈ．，Ｎａｏｉ Ｍ．，Ｔｈｅ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ＳＨ−ＳＹ５Ｙ ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．，２００２，１０９，４６７−４８１
Ｔａｚｉｋ Ｓ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓ．，Ｌｕ Ｄ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃ，Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．，Ｓｔｏｃｋｍｅｉｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｏｕ Ｘ．Ｍ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ ａｎｄ ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ ｏｎ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｒａｉｎ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，１５，２８４−２９０
Ｔａｔｔｏｎ Ｗ．Ｇ．，Ｃｈａｌｍｅｒｓ−Ｒｅｄｍａｎ Ｒ．Ｍ．，Ｊｕ Ｗ．Ｊ．，Ｍａｍｍｅｎ Ｍ．，Ｃａｒｌｉｌｅ Ｇ．Ｗ．，Ｐｏｎｇ Ａ．Ｗ．，Ｔａｔｔｏｎ Ｎ．Ａ．，Ｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｎｅｗ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｓｅｒｕｍ−ａｎｄ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＮＧＦ）−ｗｉｔｈｄｒａｗｎ，ＮＧＦ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ＰＣ−１２ ｃｅｌｌｓ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｎ，２００２，３０１，７５３−７６４
Ｔａｔｔｏｎ Ｗ．Ｇ．，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ Ｃ．Ｅ．，Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ ｄｙｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎｓ：ａ ｎｅｗ ａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｅｐｒｅｎｙｌ ｉｎ ＭＰＴＰ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．，１９９１，３０，６６６−６７２
Ｔａｔｔｏｎ Ｗ．Ｇ．，Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｒｅｓｃｕｅ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ８（Ｓｕｐｐ．Ｉ），１９９３，Ｓ２０−Ｓ３０
Ｗｅｉｎｒｅｂ Ｏ．，Ａｍｉｔ Ｔ．，Ｂａｒ−Ａｍ Ｏ．，Ｙｏｕｓｉｍ Ｍ．Ｂ．，Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ−Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１０，９２（３），３３０−３４４
Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１２，３０７−３２３
Ｙｏｇｅｖ−Ｆａｌａｃｈ Ｍ．，Ａｍｉｔ Ｔ．，Ｂａｒ−Ａｍ Ｏ．，Ｓａｇｉ Ｙ．，Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．，Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．，Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ）ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００２，１６，１６７４−１６７６
Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．，Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．，ｏｖｅｌ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，２００２ａ，１２３，１０８１−１０８６
Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．，Ｇｒｏｓｓ Ａ．，Ｆｉｎｂｅｒｇ Ｊ．Ｐ．Ｍ．，Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ［Ｎ−Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−１Ｒ（＋）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ］，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ｂ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１ａ，１３２，５００−５０６
Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ．Ｂ．Ｈ．，Ｗａｄｉａ Ａ．，Ｔａｔｔｏｎ Ｎ．Ａ．，Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ Ｍ．，Ｔｈｅ ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｅｘｅｒｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＭＡＯ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００１ｂ，９３９，４５０−４５８
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ｋ，Ｗａｌｄｍｅｉｅｒ Ｐ．Ｃ．，Ｔａｔｔｏｎ Ｗ．Ｇ．，Ｄｉｂｅｎｚｏｘｅｐｉｎｅｓ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ，１９９９，７１，２０３９−２０４６

Claims (11)

1. 神経変性疾患または神経系の損傷の治療のための医薬組成物を製造するためのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ラサギリン）、Ｓ（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンから選択される活性薬剤またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬組成物は前記活性薬剤の持続放出のために製剤化され、前記医薬組成物における前記活性薬剤の１日用量が０．２〜２．０ｍｇの範囲である、前記使用。
2. 前記医薬組成物における前記活性薬剤の１日用量が０．２〜１．０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の使用。
3. 前記医薬組成物における前記活性薬剤の１日用量が０．５〜１．０ｍｇの範囲である、請求項２に記載の使用。
4. 前記薬学的に許容される塩が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたはＳ（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメシル酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される、請求項１に記載の使用。
5. 前記活性薬剤がＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
6. 前記医薬組成物が経口投与のためのものである、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
7. ＵＳＰ装置１（バスケット）３７℃、７．４以下のｐＨ値、５０〜１５０ｒｐｍにおいて、以下の溶出プロファイル：
   を有する、請求項６に記載の使用。
8. ＵＳＰ装置１（バスケット）３７℃、７．４以下のｐＨ値、５０〜１５０ｒｐｍにおいて、以下の溶出プロファイル：
   を有する、請求項７に記載の使用。
9. 前記神経変性疾患がパーキンソン病またはアルツハイマー病であり、前記神経系の損傷が急性脳損傷または外傷性脳損傷である、請求項１から８いずれか１項に記載の使用。
10. 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項９に記載の使用。
11. 前記急性脳損傷が脳卒中である、請求項９に記載の使用。