RS59599B2

RS59599B2 - Formulacije tableta neratinib maleata

Info

Publication number: RS59599B2
Application number: RS20191417A
Authority: RS
Inventors: Muhammad Ashraf; Krishnendu Ghosh; Chimanlall Goolcharran; Mainuddin Mahmud; Arwinder Singh Nagi
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2009-11-09
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2023-03-31
Also published as: JP2017075192A; LT2498756T; EP2498756B2; AU2010316683A1; HRP20192026T1; CA2780428C; RS59599B1; CN102724970B; HUE071632T2; ES2757882T5; DK2498756T3; EP3566697A1; CA2780428A1; EP2498756A1; DK4066821T3; SI2498756T2; NZ599763A; CN103893140A; EP4570242A2; SI2498756T1

Description

Opis

[0001] Ova prijava zahteva prioritet od United States Application No.61/259,403, koja je podneta 9. novembra 2009. godine.

PODRUČJE PRONALASKA

[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na oralne farmaceutske formulacije neratiniba koje su obezbeđene u obliku obloženih tableta pripremljenih postupkom fluidizacione granulacije ili vlažne granulacije, i poboljšanih postupaka pravljenja ovih obloženih tableta.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0003] Proteinske kinaze su važne u prenosu biohemijskih signala, koji iniciraju replikaciju ćelija.

Proteinske kinaze su enzimi koji katalizuju prenos fosfatne grupe iz ATP do ostatka aminske kiseline, kao što je tirozin, serin, treonin, ili histidin na proteinu. Regulacija ovih proteinikih kinaza je suštinska za kontrolu velikog borja ćelijskih događaja uključujući proliferaciju i migraciju. Specifične proteinske kinaze su obuhvaćene neželjenim stanjima uključujući kancer [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)], restenozu [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med.5, 200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci.16, 401 (1995)], aterosklerozu [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)], angiogenezu [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)] i osteoporozu [Boyce, J. Clin. Invest., 90,1622 (1992)]. Poznato je da su jedinjenja koja mogu da inhibiraju aktivnost receptora tirozin kinaza korisna u lečenju kancera, uključujući ali bez ograničenja na, na primer, kancer pluća ne-malih ćelija (NSCLC), kancer dojke, bolest policističnih bubrega, polipe debelog creva, i moždani udar kod sisara. Inhibitor specifične kinaze je (E)-N-(4-(3-hloro-4-(piridin-2-ilmetoksi)fenilamino)-3-cijano-7-etoksikvinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid, koji je takođe poznat kao neratinib. Nerartinib je slaba baza koja poseduje malu bioraspoloživost i malu rastvorljivost kako u vodi tako i u alkoholu.

[0004] Čestice neratinib maleata ispoljavaju veoma visoku površinsku slobodnu energiju (rad kohezije = 45.62 mN / m). Ovo svojstvo čini primarne čestice veoma kohezivnim i sklonim agregaciji kako je opisano od strane B. Janczuk and T.Bialopiotrowicz, "Surface Free-Energy Komponentas of Liquids and Low Energy Čvrstes and Contact Angles," in J. Colloid Interf. Sci.127 (1989), p.189-204; W.R. Good, "A Comparison of Contact Angle Interpretations," in J. Colloid Interf. Sci.44 (1973), p.63; M.D. Lechner (Ed.), Landolt Börnstein, New Series, Vol. IV/16, "Surface Tension of Pure Liquids and Binary Liquid Mixture," Springer Verlag, 1998.; and J.J. Jasper, "The Surface Tension of Pure Liquid Compounds," in J. Phys. Chem. Ref. Data, Vol.1, No.4, 1972, p.859. Kao posledica kohezivnosti, prašak neratinib maleata nije u potpunosti prikladan za farmaceutske operacije kao što su mešanje, protok ili fluidizacija naročito kada čine veliku proporciju u kompoziciji. Zbog ovih ograničenja, nije moguće razviti formulaciju neratinib maleata koja obuhvata kapsulu ili tabletu veće jačine koja uspešno koristi postupke direktne kompresije ili sabijanja pomoću valjaka. Formulacija koja koristi konvencionalni postupak vlažne granulacije dovodi do hemijske degradacije i problema sa stabilnošću.

KRATAK SADRŽAJ OVOG PRONALASKA

[0005] Poželjno je da se obezbedi formulacija neratinib maleata, tamo gde je svojstvo površine aktivnog sastojka modifikovano prskanjem ili nanošenjem na neki drugi način supstance, kao što je polimer kao povidon, niske površinske energije (na primer oko 38 mN/m) na površinu čestica neratinib maleata.

[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive čvrste kompozicije pogodne za oralnu primenu koja obuhvataju aktivni sastojak neratinib maleat kako se štiti. U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, takve čvrste kompozicije su obezbeđene u obliku obloženih tableta pripremljenih postupkom fluidizacione granulacije. U nekim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinični dozni oblik koji obuhvata neratinib maleat.

[0007] Ovde je otkrivena farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja obuhvata: granulaciju koja obuhvata Intragranularne komponente: (a) 10-70 masenih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 masenih procenata jednog ili više punilaca; (c) 0-8 ili 0.5-8 masenih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje; i (d) 0.2-8 masenih procenata, u određenim primerima izvođenja ovog pronalaska 0.2-6 masenih procenata, jednog ili više sredstava za klizanje; i (e) 5-15 masenih procenata jednog ili više sredstava za modifikovanje površine. Granulacija se kombinuje sa ekstragranularnim komponentama (f) 1-25 ili 4-25 masenih procenata jednog ili više punilaca; (g) 1-8 ili 0-8 masenih procenata jednog ili više sredstava za raspadanje i (h) 0.1-3 ili 0.5-3 masena procenata jednog ili više lubrikanata, a zatim se kompresuju u tablete ili se suvo pune u kapsule.

[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje tabletu koja obuhvata farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja obuhvata: granulaciju koja obuhvata intragranularne komponente (a) 35 ili 41 masenih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 masenih procenata manitola i mikrokristalne celuloze; (c) 0.5-8 masenih procenata krospovidona ili kroskarmeloze natrijum; i (d) 0.2-8 masenih procenata, u određenim primerima izvođenja ovog pronalaska 0.2-6 masenih procenata, koloidalnog silicijuma dioksida, i (e) 5-15 masenih procenata povidona. Granulacija se kombinuje sa ekstragranularnim komponentama (f) 1-25 masenih procenata mikrokristalne celuloze; (g) 1-8 masenih procenata krospovidona ili kroskarmeloze natrijum i (h) 0.5-3 masena procenata magnezijum stearata, a zatim se kompresuju u tablete ili se suvo pune u kapsule.

[0009] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke pripreme stabilne, farmaceutski prihvatljive formulacije neratinib-maleata za oralnu primenu koja obuhvata gore i ovde opisane komponente, koje omogućavaju poboljšane karakteristike obrade dok u isto vreme održavaju prihvatljiva farmakokinetička svojstva.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0010] Na FIG.1 ukratko prikazuje farmakokinetičke parametre nasuprot vremena za neratinib maleat nakon primene formulacija neratiniba u obliku tableta sa neposrednim otpuštanjem sa različitim brzinama otpuštanja. TR se odnosi na brzo rastvaranje tableta, dok se SR rastvara relativno sporo. Predstavljeni podaci pokazuju nivoe koncentracije plazme nakon primene jedne oralne doze (tableta od 240 mg) kod subjekata.

DETALJAN OPIS ODREĐENIH PRIMERA IZVOĐENJA OVOG PRONALASKA

1. Definicije:

[0011] Kako se ovde upotrebljava, "efektivna količina" jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije može da ostvari željeni terapeutski i/ili profilaktički efekat. U nekim primerima izvođenja, "efektivna količina" predstavlja najmanje minimalnu količinu jedinjenja, ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje, koje je dovoljno za lečenje jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja povezanog sa modulacijom proteinske tirozin kinaze. U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, "efektivna količina" jedinjenja, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, je dovoljna za lečenje simptoma povezanih sa, bolesti povezane sa neprirodnim receptorom tirozin kinaze (npr. kancer, uključujući rast malignog i benignog tumora).

[0012] Pojam "subjekat", kako se ovde upotrebljava, označava sisara i uključuje subjekte ljudi i životinja, kao što su domaće životinje (npr., konji, psi, mačke, itd.).

[0013] Pojmovi "pate" ili "koji pate" kako se ovde upotrebljavaju se odnose na jedno ili više stanja koja su dijagnostikovana kod pacijenta, ili za koje se sumnja da ih isti ima.

[0014] Pojmovi "leče" ili "lečenje," kako se ovde upotrebljavaju, se odnose na delimično ili potpuno olakšavanje, inhibiranje, odlaganje početka, sprečavanje, poboljšavanje i/ili ublažavanje poremećaja ili stanja, ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili tog stanja.

[0015] "Terapeutski aktivno sredstvo" ili "aktivno sredstvo" se odnosi na supstancu, uključujući biolološki aktivnu supstancu, koja je korisna za terapiju (npr., humanu terapiju, veterinarsku terapiju), uključujući profilaktičko i terapeutsko lečenje. U terapeutski aktivna sredstva spadaju organski molekuli koji predstavljaju jedinjenja leka, peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoprotein, mukoprotein, lipoprotein, sintetički polipeptid ili protein, mali molekuli povezani sa proteinom, glikoprotein, steroid, nukleinska kiselina, DNK, RNK, nukleotid, nucleozid, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, lipid, hormon, i vitamin. U terapeutski aktivna sredstva spada bilo koja supstanca koja se koristi kao lek za lečenje, sprečavanje, odlaganje, smanjenje ili poboljšanje bolesti, stanja, ili poremećaja. Među terapeutski aktivnim sredstvima korisnim u formulacijama su jedinjenja ntagonist receptora opioida, opioidna analgetska jedinjenja, i njima slična. Dalje detaljan opis jedinjenja korisnih u obliku terapeutski aktivnih sredstava je dat u nastavku teksta. Terapeutski aktivno sredstvo uključuje jedinjenje koje povećava efekat ili efikasnost drugog jedinjenja, na primer, pojačavanjem potentnosti ili smanjenjem neželjenih efekata drugog jedinjenja.

[0016] "Jedinični dozni oblik" kako se ovde upotrebljava se odnosi na fizički zasebnu jedinicu formulacije ovog pronalaska prigodnu za lečenje subjekta. Smatra se, međutim, da o ukupnoj dnevnoj upotrebi kompozicija ovog pronalaska odlučuje nadležni lekar u okviru zdravog medicinskog rasuđivanja. Nivo specifične efektivne doze za bilo koji određeni subjekat ili organizam zavisi od velikog broja različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost tog poremećaja; aktivnost specifičnog aktivnog sredstva koje se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu masu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu subjekta; vreme primene i brzinu izlučivanja specifičnog aktivnog sredstva koje se koristi ; trajanje lečenja; lekove i/ili dodatne terapije koje se koriste u kombinaciji ili proizvoljno sa specifičnim jedinjenjem(ima) koja se koriste, i njima slične faktore koji su dobro poznati u medicinskoj tehnici.

[0017] Kod suve granulacije (briketiranje ili sabijanje pomoću valjaka) intragranularni materijali se mešaju kako bi se pripremili briketi ili sabijanje pomoću valjaka. Materijali se melju i mešaju sa ekstragranularnim materijalima nakon čega sledi punjenje kapsula ili 20 kompresovanje tableta. Vlažna granulacija podrazumeva mešanje intragranularnih materijala. Vlažni granulat se meša sa vodom, sa ili bez sredstva za vezivanje, (upotrebom visokosmicajnih, niskosmicajnih granulatora), a suvi (upotrebom temperatura do 100° C). Materijal se melje i meša sa ekstragranularnim materijalima nakon čega sledi punjenje kapsula ili kompresovanje tableta. Videti, 25 Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1, pages 338-368.

2. Farmaceutski prihvatljive kompozicije i formulacije:

[0018] U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu kompoziciju za intravensku primenu koja obuhvata: neratinib maleat. Neratinib i druga jedinjenja 4-amino-3-cijanokvinolin su opisana u U.S. Pat. Nos.

6,002,008, 6,288,082, 6,297,258, 6,384,051 i 7,399,865. Neratinib ima sledeću hemijsku strukturu:

i izolovan ja kao slobodna baza ili pripremljena kao farmaceutski prihvatljiva so, kao što je so maleata. Neratinib je slaba baza sa suštinski niske rastvorljivosti u vodi.

[0019] U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, čvrste farmaceutski prihvatljive kompozicije neratinib maleata su obezbeđene u obliku tableta pripremljenih fluidizacionom granulacijom.

Intragranularne komponente čestica koje obuhvataju aktivni sastojak, naime neratinib maleat, jedan ili više punilaca, sredstvo za raspadanje i sredstvo za klizanje, se prskaju sa, ili na drugi način u potpunosti ili delimično pokrivaju sa, sredstvom za modifikovanje površine, kao što je povidon, da bi se snizila površinska energije čestica. Fluidizacioni postupak se koristi da bi se efektivnije modifikovalo ponašanje površine čestica aktivnog sastojka, tako da se bilo kakva voda odmah suši i ne izaziva nikakve polimorfne ili hemijske promene kod aktivnog sastojka tokom postupka. Svojstvo površine aktivnog sastojka se modifikuje prskanjem polimera, na primer povidiona, koji ima nisku površinsku energiju (na primer od oko 38 mN/m) na površini intragranularnih čestica. Nakon modifikacije svojstava površine, intragranularne čestice nisu više kohezivne, ili su značajno manje kohezivne, i lako se obezbeđuju u svim farmaceutskim operacijama. Intragranularne čestice modifikovanih površina se zatim dalje obrađuju, obično kombinovanjem sa ekstragranularnim komponentama koje obično obuhvataju punilac, sredstvo za raspadanje i lubrikans, i dalje se obrađuju u suvo napunjene kapsule ili tablete za oralnu primenu. Intragranularne komponente modifikovane površine takođe mogu da se koriste direktno kako bi se napravili dozni oblici bez kombinacije sa ekstragranularnim komponentama, na primer u vezi sa suvo napunjenim kapsulama.

[0020] U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, čvrste farmaceutski prihvatljive kompozicije neratinib maleata su obezbeđene u obliku tableta pripremljenih vlažnom granulacijom. Povećanje nivoa sredstva za klizanje i lubrikacije obezbedilo je poboljšanu formulaciju neratinib maleata koja protiče bez agregacije granula u poređenju sa formulacijom neratinib maleata koja je dobijena postupkom vlažne granulacije koja se koristi u kliničkim ispitivanjima. Sredstvo za klizanje je povećano sa 0.5% na 2.0 % da bi se poboljšao protok prethodno izmešanog materijala. Problemi sa hvatanjem i lepljenjem koji su primećeni tokom kompresovanja se eliminišu povećavanjem nivoa lubrikacije sa 0.5% na 3.0%, u određenim primerima izvođenja ovog pronalaska sa 0.5% na 2.0%. U određenim primerima ovog pronalaska najniža količina lubrikansa kao što je magnezijum stearat koja je potrebna iznosi od 0.2% ili čak 0.1%. Povećanje količine sredstva za klizanje i lubrikansa se kompenzuje odgovarajućim smanjenjem količine punilaca koji se dodaju formulaciji.

[0021] U nekim slučajevima, aktivni sastojak obuhvata jedinjenje 4-amino-3-cijanokvinolina kao što je neratinib, naročito neratinib maleat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Pogodni primeri jedinjenja 4-amino-3-cijanokvinolina su opisani u U.S. Pat. Nos.

6,002,008, 6,288,082, 6,297,258, 6,384,051 i 7,399,865. Prema jednom primeru izvođenja, neratinib maleat je aktivni sastojak. Aktivni sastojak obuhvata 35 mas.% ili 41 mas.%, na osnovu ukupne mase formulacije.

[0022] Prema jednom primeru izvođenja, sredstvo za modifikovanje površine se prska po česticama intragranularnih komponenti pre dalje obrade sa ekstragranularnim komponentama. Pogodna sredstva za modifikovanje površine uključuju, ali bez ograničenja na, na primer, povidon, želatin, skrob, hidroksi propil metil celulozu i hidroksi propil celulozu. U jednom primeru izvođenja, povidon je sredstvo za modifikovanje površine. Sredstvo za modifikovanje površine u kompoziciji koja se štiti obuhvata od oko 5 mas.% do oko 15 mas.%, uključujući od 5-10 mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0023] Pogodni punioci (takođe označeni kao "razblaživači") su poznati u tehnici. Na primer, pogodni punioci uključuju ali bez ograničenja na, skrob, dekstrin, saharozu, sorbitol, saharin natrijum, kalijum acesulfam, ksilitol, aspartam, manitol, skrob, PVP (polivinil pirolidon), HPC niske molekulske mase (hidroksipropil celuloza), mikrokristalnu celulozu (MCC), HPMC niske molekulske mase (hidroksipropil metilceluloza), karboksimetil celulozu niske molekulske mase, etilcelulozu, dikalcijum fosfat, silicifikovana mikrokristalnu celulozu, alginate, želatin, polietilen oksid, akaciju, dekstrin, saharozu, magnezijum aluminijum silikat, i polimetakrilate. Punioci uključuju sredstva odabrana iz grupe koju čine mikrokristalna celuloza, skrob, lactitol, laktoza, pogodna neorganska so kalcijuma, saharoza, glukoza, manitol, silicijalna kiselina, ili njihova kombinacija. Punioci, kao intragranularna komponenta u kompoziciji koja se štiti, obuhvataju od oko 15 mas.% do oko 65 mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije. U jednom primeru izvođenja, intragranularni punilac predstavlja kombinaciju manitola i mikrokristalne celuloze. Punioci, kao ekstragranularna komponenta u kompoziciji koja se štiti, obuhvataju od oko 1 mas.% do oko 25 mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije. U jednom primeru izvođenja, ekstragranularni punilac je mikrokristalna celuloza.

[0024] Pogodna sredstva za raspadanje su poznata u tehnici i uključuju ali bez ograničenja na, agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati, natrijum karbonat, krospovidon (umreženi PVP), natrijum karboksimetil skrob (natrijum skrob glikolat), umrežena natrijum karboksimetil celuloza (kroskarmelloza), preželatinasti skrob (skrob 1500), mikrokristalni skrob, voda nerastvorljivi skrob, natrijum skrob glikolat, kalijum polacrilin, natrijum alginat, kalcijum karboksimetil celuloza, magnezijum aluminijum silikat (Veegum) ili njihova kombinacija. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za raspadanje je krospovidon. Sredstvo za raspadanje, kao intragranularna komponenta u kompoziciji koja se štiti, obuhvata od oko 0.5 mas.% do oko 8 mas.%, uključujući od 0.5-6 mas.% u odnosu na ukupnu masu formulacije. Sredstvo za raspadanje, kao ekstragranularna komponenta, u zaštićenoj obuhvata od oko 1 mas.% do oko 8 mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0025] Sredstvo za klizanje se koristi kao intragranularna komponenta formulacije. Pogodna sredstva za klizanje uključuju, bez ograničenja, koloidalni silicijum dioksid, talk, magnezijum karbonat, kalcijum silikat, dimni silicijum dioksid, njihove kombinacije. Sredstvo za klizanje je koloidalni silicijum dioksid. Količina sredstava za klizanje koja se koristi u kompoziciji koja se štiti je 0.2-8 masenih procenata, ili 0.2-5 masenih procenata, uključujući 0.5-2 mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0026] Lubrikans se koristi kao ekstragranularna komponenta formulacije. Pogodni lubrikansi ili sredstva za klizanje uključuju na primer stearate, natrijum stearil fumarat, soli magnezijuma i magnezijum stearat. Lubrikans je magnezijum stearat. Količina lubrikanasa koji se koriste u kompoziciji koja se štiti iznosi 0.5-3 mas.%, u odnosu na ukupnu masu formulacije.

[0027] Date kompozicije mogu biti formulisane u jedinični dozni oblik. Takve formulacije su dobro poznate stručnjaku. U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju koja obuhvata čvrsti dozni oblik kao tableta. U drugim primerima izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje rastvor za oralnu primenu. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži 5, 10, 20, 25, 40, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, ili 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg neratiniba. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži između, uključujući i 5 mg i 500 mg, ili između, uključujući i 10 mg i 450 mg, neratiniba. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg, ili 480 mg. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozni oblik sadrži više od 500 mg neratiniba.

[0028] U nekim primerima izvođenja, zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja pronalaska primenjuju kao dnevna doza od oko 0.5 do oko 1000 mg/kg telesne mase, opciono kada se daje u podeljenim dozama dva do četiri puta dnevno, ili u obliku sa produženim otpuštanjem. Predviđena ukupna dnevna doza je od oko 1 do 1000 mg, poželjno od oko 2 do 500 mg. Dozni oblici pogodni za unutrašnju upotrebu obuhvataju od oko 0.5 do 1000 mg aktivnog jedinjenja u homogenoj mešavini sa čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Ovaj dozni režim može biti podešen tako da se obezbedi optimalni terapeutski odgovor. Na primer, nekoliko podeljenih doza se može primeniti dnevno ili ta doza može biti proporcionalno smanjena prema potrebama hitne terapeutske situacije.

[0029] Za lečenje kancera, formulacije ovog pronalaska se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim supstancama ili sa radioterapijom. Ove druge supstance ili lečenja radioterapijom se mogu davati u isto ili različito vreme kao jedinjenja ovog pronalaska. Ove kombinovane terapije mogu da izazovu efekat sinergije i da dovedu do poboljšane efikasnosti. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa mitotičkim inhibitorima kao što je taksol ili vinblastin, sredstvima za alkiliranje kao što je cisplatin ili ciklofosamid, anti-metabolitima kao što je 5-fluorouracil ili hidroksiurea, DNK interkalatorima kao što je adriamicin ili bleomicin, inhibitorima topoizomeraza kao što je etopozid ili kamptotekin, antiangiogenim sredstvima kao što je angiostatin, i antiestrogenima kao što je tamoksifen.

[0030] Na osnovu rezultata opisanih za neratinib i druga jedinjenja 4-amino-3-cijanokvinolina u U.S. Pat. No.6,297,258, formulacije pronalaska predstavljaju korisna antineoplastična sredstva značajne efikasnosti, koja su korisna u lečenju, inhibiraju rast, ili iskorenjuju neoplazme. Određenije, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju, inhibiranju rasta, ili kod iskorenjivanja neoplazmi koje eksprimiraju receptor proteina koji proizvodi erbB2 (Her2) onkogen.

3. Kombinovana primena:

[0031] U određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, njegove kompozicije, i njegove formulacije, mogu se primenjivati same za lečenje jednog ili više poremećaja kako je ovde opisano, ili se alternativno mogu primenjivati u kombinaciji sa (bilo simultano ili po redu) jednim ili više aktivnih sredstava korisnih za lečenje jednog ili više poremećaja kako je ovde opisano. Stoga, kompozicija ovog pronalaska, ili njegova formulacija, mogu da se primenjuju istovremeno sa, pre, ili nakon, jednog ili više aktivnih sredstava.

[0032] U određenim opisanim aspektima, kompozicije uključuje jedno ili više aktivnih sredstava pored neratiniba a koja nisu neratinib. U nekim opisanim aspektima, formulacije obuhvataju i drugo antikancerogeno jedinjenje i neratinib.

[0033] Količina dodatnog(ih) aktivnog(ih) sredst(a)va prisutnog u kombinaciji kompozicije obično nije veća od količine koja se normalno primenjuje u kompoziciji koja obuhvata to aktivno sredstvo kao jedino terapeutsko sredstvo. U određenim opisanim aspektima, količina dodatnog aktivnog sredstva je u opsegu od oko 50% do 100% količine normalno prisutne u kompoziciji koja obuhvata to jedinjenje kao jedino terapeutsko sredstvo.

4. Upotrebe i kompleti kompozicije ovog pronalaska:

[0034] Date kompozicije, i njihove formulacije, su takođe korisne u lečenju stanja uključujući kancere.

[0035] U opet daljim primerima izvođenja, date su veterinarske primene (npr., lečenje domaćih životinja, npr. konja, pasa, mački, itd.) upotrebe kompozicije pronalaska, i njegove formulacije. Stoga, se razmatra upotreba datih formulacija kod veterinarskih primena analogno onim opisanim u prethodnom delu za humane subjekte.

[0036] Trebalo bi prihvatiti da kompozicije pronalaska, i njegove formulacije, mogu da se koriste u kombinaciji terapija, odnosno, kompozicija pronalaska, ili njena formulacija, mogu da se primenjuju istovremeno sa, pre, ili nakon, jednog ili više drugih željenih terapeutskih ili medicinskih postupaka. Određene kombinovane terapije (terapeutska sredstva ili postupci) koje se mogu koristiti u režimu kombinovanja uzimaju u obzir kompatibilnost željenih terapeutskih sredstava i/ili postupaka i željeni terapeutski efekat koji bi trebalo da se postigne. Trebalo bi prihvatiti da terapije koje se koriste mogu da dovedu do željenog efekta za isti poremećaj (na primer, formulacija može da se primenjuje istovremeno sa drugim jedinjenjem koje se koristi za lečenje istog poremećaja), ili mogu da postignu različite efekte (npr., kontrolu bilo kojih neželjenih efekata). Kako se ovde upotrebljava, dodatna terapeutska jedinjenja koja se normalno primenjuju u lečenju ili sprečavanju određene bolesti, ili stanja, su poznata kao "prikladna za bolesti, ili stanje, koje se leči".

[0037] U drugim primerima izvođenja, kompozicije ovog pronalaska, i njegove formulacije, i jedinični dozni oblici su korisni u pripremi lekova, uključujući, ali bez ograničenja na lekove korisne u lečenju kancera.

[0038] Ovim pronalaskom su dalje obuhvaćena farmaceutska pakovanja i/ili kompleti koji obuhvataju kompozicije ovog pronalaska, i njegove formulacije, i pakovanje (npr., pakovanje od folije ili plastike, ili drugo pogodno pakovanje). Opciono instrukcije za upotrebu su dodatno obezbeđene u takvim kompletima.

[0039] Kako bi se ovde opisani pronalazak potpunije razumeo, predviđeni su sledeći primeri. Trebalo bi imati u vidu da su ovi primeri ovde isključivo ilustrativnog karaktera i da ih, ni na koji način, ne bi trebalo tumačiti kao ograničenje ovog pronalaska.

[0040] Svi delovi svakog od aspekata ovog pronalaska se odnose na sve druge aspekte mutatis mutandis.

PRIMERI

Primer 1. Priprema obloženih tableta formulacije neratinib maleata primenom postupka fluidizacione vlažne granulacije (kao referenca)

[0041] Pripremi se farmaceutski prihvatljiva formulacija neratinib mealata: granulacija koja obuhvata Intragranularne komponente (a) 10-70 masenih procenata neratinib maleata; (b) 15-65 masenih procenata manitola i mikrokristalne celuloze; (c) 0.5-8 masenih procenata krospovidona ili kroskarmeloze natrijum; (d) 0.2-8 masenih procenata koloidalnog silicijuma dioksida, i (e) 5-15 masenih procenata povidona. Granulacija se kombinuje sa ekstragranularnim komponentama (f) 4-25 masenih procenata mikrokristalne celuloze; (g) 1-8 masenih procenata krospovidona i (h) 0.5-3 masena procenta magnezijum stearata, a zatim se kompresuju u tablete ili se suvo pune u kapsule. Ovaj i određeni poželjni opsezi materijala su prikazani u tabeli 1 u nastavku.

[0042] Formulacija se priprema prema sledećem postupku:

1. Pomešaju se neratinib maleat, manitol, mikrokristalna celuloza i krospovidon i silicijum dioksid. Može se koristiti bilo koja difuzna ili konvektivna mešalica.

Tabela 1

1

2. Povidon se rastvori u prečišćenoj vodi.

3. Prašak koji je izmešan u fazi 1 se fluidizira i poprska sa rastvorom pripremljenim u fazi 2 u pogodnom fluidizacionom granulatoru i sušnici.

4. Granulacija se osuši.

5. Granulacija se samelje.

6. Mešaju se mikrokristalna celuloza i krospovidon koji su dodati granulaciji u fazi 5.

7. Magnezijum stearat se dodaje mešavini u fazi 6 i meša.

8. Kompresuje se izmešana mešavina iz faze 7 u tablete željene jačine.

9. Na kompresovane tablete se nanosi film obloga upotrebom Opadry II željene boje.

10. Alternativno prašak se meša i može da se puni u prazne kapsule.

Primer 2. Jedinični dozni oblici primera formulacije neratinib maleata (kao referenca)

[0043] Upotrebom fluidizacionog postupka opisanog u primeru 1, različite jedinične doze neratinib maleata se pripremaju od primerne formulacije, kako je sažeto prikazano u tabeli 2.

Tabela 2

Primer 3. Obložene tablete ciljanog otpuštanja neratinib maleata proizvedene prskanjem povidona po intragranularnim komponentama u fluidnom sloju.

[0044] Primer ciljanog otpuštanja (TR) formulacije neratinib maleata je sažeto prikazan u tabeli 3.

Primer 4. Obložene tablete sa sporim otpuštanjem neratinib maleata proizvedene prskanjem povidona po intragranularnim komponentama u fluidnom sloju.

[0045] Primer ciljanog otpuštanja (SR) formulacije neratinib maleata je sumiran u tabelama 4A i 4B.

Tabela 3

1

Tabela 4B

Primer 5: Podaci o otpuštanju leka

[0046] Podaci o otpuštanju leka su sumirani za formulacije neratinib maleata u primerima 3 i 4, kako su sumirani u tabeli 5. Rastvaranje tableta se izvodi korišćenjem 900ml 0.1N HCI u obliku medijuma za rastvaranje u USP aparatu za rastvaranje, pri brzini lopatica od 50 ± 1 rpm na 37± 0.5°C. Uzorci se uzimaju u određenim vremenskim intervalima i analiziraju se UV spektrometrom na 266 nm.

[0047] Srednja vrednost farmakokinetičkih parametara za neratinib maleat kod ciljanog otpuštanja i formulacija sa sporim otpuštanjem nakon primene jedne oralne doze (240-mg tableta) kod subjekata je procenjena i sumirana u Tabeli 6. Srednja koncentracija nasuprot vremenskih profila za ciljano otpuštanje i formulacije sa sporim otpuštanjem su sažeto prikazane na FIG.1.

Tabela 6. Sažetak srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara za formulacije neratinib aleata nakon jedne oralne doze (240-mg tableta) kod zdravih subjekata u uslovima odmah nakon obroka

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Tableta koja obuhvata farmaceutski prihvatljivu kompoziciju koja obuhvata intragranularne komponente:

(a) 35 ili 41 masenih procenata neratinib maleata;

(b) 15-65 masenih procenata manitola, mikrokristalne celuloze ili kombinacije oba;

(c) 0.5-8 masenih procenata krospovidona, kroskarmeloze natrijum ili kombinacije oba;

(d) 0.2-8 masenih procenata koloidalnog silicijum dioksida; i

(e) 5-15 masenih procenata povidona;

i ekstragranularne komponente:

(f) 1-25 masenih procenata mikrokristalne celuloze;

(g) 1-8 masenih procenata krospovidona; i

(h) 0.5-3 masena procenta magnezijum stearata.

2. Tableta prema zahtevu 1, pri čemu količina manitola i mikrokristalne celuloze, kao intragranularne komponente, iznosi oko 50 masenih procenata.

3. Tableta prema zahtevu 1, pri čemu količina krospovidona, kao intragranularne komponente, iznosi oko 3 masena procenta; i/ili pri čemu količina povidona, kao intragranularne komponente, iznosi oko 5 masenih procenata.

4. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u obliku oralne doze od 40 mg, 80 mg, ili 240 mg.

5. Tableta prema zahtevu 1, pri čemu ta kompozicija obuhvata

(b) manitol i mikrokristalnu celulozu i

(c) krospovidon.

6. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u postupku lečenja kancera.