RS59637B1 - Tretiranje nafld i nash - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na tretiranje nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD) i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH)

Pozadina stanja tehnike

NAFLD i NASH

[0002] Nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD) je poremećaj koji pogađa čak jednog od 3 - 5 odraslih i jedno od 10 dece u Sjedinjenim Državama, a odnosi se na stanja gde postoji nagomilavanje viška masnoće u jetri ljudi koji piju malo ili nimalo alkohola. Najčešći oblik NAFLD je stanje koje nije ozbiljno, zvano steatoza jetre (masna jetra), kod kojeg se masnoća nakuplja u ćelijama jetre: Iako to nije normalno, samo po sebi verovatno ne oštećuje jetru. NAFLD se najčešće predstavlja kod pojedinaca sa konstelacijom faktora rizika koja se naziva metabolički sindrom, a koju karakteriše povišena glukoza u plazmi pri postu (FPG) sa ili bez netolerancije na postprandijalna glukoza, prekomerna težina ili gojaznost, visoki lipidi u krvi kao što je holesterol i trigliceridi (TG) i niski nivo lipoproteinskih holesterola visoke gustine (HDL-C) i visok krvni pritisak; ali nemaju svi pacijenti sve manifestacije metaboličkog sindroma. Smatra se da je gojaznost najčešći uzrok NAFLD-a; a neki stručnjaci procenjuju da oko dve trećine gojaznih odraslih i polovina gojazne dece može imati masnu jetru. Većina osoba sa NAFLD nema simptome i normalan fizički pregled (mada jetra može biti malo povećana); deca mogu da pokazuju simptome kao što su bol u trbuhu i umor, a mogu pokazati i tamne mrlje na koži (acanthosis nigricans). Dijagnoza NAFLD obično se prvo sumnja kod osobe sa prekomernom telesnom težinom ili gojazne osobe za koju se tokom rutinskog testiranja ustanovi da ima blago povišenje testova krvi u jetri, iako NAFLD može da bude prisutan i sa normalnim testovima krvi jetre ili slučajno otkriven slikovnim ispitivanjima kao što su ultrazvuk stomaka ili CT. Potvrđuje se to slikovnim ispitivanjem, najčešće ultrazvukom jetre ili magnetnom rezonancom (MRI) i isključenjem drugih uzroka.

[0003] Neki ljudi sa NAFLD mogu razviti ozbiljnije stanje zvano bezalkoholni steatohepatitis (NASH): oko 2 - 5% odraslih Amerikanaca i do 20% gojaznih ljudi mogu patiti od NASH-a. Kod NASH-a, nagomilavanje masti u jetri povezano je sa inflamacijom i različitim stepenom ožiljaka. NASH je potencijalno ozbiljno stanje koje predstavlja značajan rizik od napredovanja do bolesti jetre u završnoj fazi, ciroze i hepatocelularnog karcinoma. Neki pacijenti koji razviju cirozu rizikuju od zatajenja jetre i mogu eventualno zahtevati transplantaciju jetre.

[0004] NAFLD se može razlikovati od NASH prema oceni aktivnosti NAFLD (NAS), zbiru histopatoloških rezultata biopsije jetre za steatozu (0 do 3), lobularne inflamacije (0 do 2) i hepatocelularnim balonom (0 do 2). NAS od < 3 odgovara NAFLD, 3 - 4 odgovara graničnom NASH, a ≥ 5 odgovara NASH. Biopsija se takođe ocenjuje za fibrozu (0 do 4).

[0005] NASH je vodeći uzrok bolesti jetre u završnoj fazi; dok su NAFLD i još veći stepen NASH usko povezani sa stanjima metaboličkog sindroma, uključujući inzulinsku rezistenciju (pre-dijabetes) i dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) i abdominalnu gojaznost. T2DM je najistaknutiji prediktor za lošu prognozu NAFLD, dok povišeni jetreni enzimi smatraju se nepouzdanima. NASH se razvija mnogo češće u prisustvu dugogodišnjeg T2DM, a većina pacijenata sa kriptogenom cirozom je gojazna i/ili dijabetična. Ispitivanja su pokazala da 60% pacijenata sa T2DM i NAFLD ima biopsijski dokazan NASH i da je uznapredovala jetrena fibroza prisutna kod 75% obolelih od dijabetesa i hipertenzije u poređenju sa samo 7% bez ijednog stanja. Haukeland, "Abnormal glucose tolerance is a predictor of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease", Scand J. Gastroenterol., 40, 1469-1477 (2005), navodi su da su oslabljena tolerancija na glukozu (IGT) i T2DM jedini nezavisni faktori rizika za teške NAFLD i NASH, povećavajući koeficijent šansi skoro 4 puta. Mofrad, "Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT levels", Hepatology, 37, 1286-1292 (2003), navodi da u ispitivanju koje je pokazalo nedostatak prediktivne vrednosti povišenih jetrenih transaminaza za dijagnozu NASH kod pacijenata sa NAFLD i otkrilo je da je T2DM jedini faktor nezavisno povezan s povećanim rizikom od uznapredovale fibroze. Dakle, NASH je zapažena komplikacija T2DM koja je često povezana sa fibrozom i kod otprilike 10% pacijenata rezultira cirozom; dok je rizik od hepatocelularnog karcinoma takođe povećan kod pacijenata sa T2DM i NASH. Pacijenti sa NAFLD i NASH obično pokazuju mešanu dislipidemiju i druge metaboličke poremećaje opisane iznad, uključujući aterogeni fenotip lipoproteina niske gustine (LDL) koji se sastoji od pretežno sitnih gustih čestica. I metabolički sindrom i NAFLD/NASH karakterišu pojačane kardiovaskularne inflamacije merene porastom visokog osetljivog C-reaktivnog proteina (hsCRP) i drugih inflamatornih citokina.

[0006] U svetu postoji značajna učestalost gojaznosti, metaboličkog sindroma, pre-dijabetesa i dijabetesa, a predviđa se da će se učestalost dijabetesa širom sveta udvostručiti na 366 miliona do 2030. godine. Procena američke populacije sa dijabetesom procenjena je na 25.4 miliona (učestalost 11.5%) u 2011. i 37.7 miliona (14.5%) do 2031. godine, a 20.2% odraslih latinoamerikanaca ima dijabetes. Pošto oko 70% osoba sa T2DM ima masnu jetru, a bolest sledi agresivniji tok sa nekroinflamatom i fibrozom (tj., NASH) kod dijabetesa, epidemiologija dijabetesa sugeriše znatna povećanja NASH i hroničnih oboljenja jetre. Koristeći MRI za neinvazivnu procenu steatoze jetre, procenjuje se da je učestalost NAFLD, kada je definisana kao jetrena masnoća > 5%, u SAD 34% ili oko 80 miliona ljudi, a čak dva od tri gojazna ispitanika. Ipak, veruje se da je ova učestalost mnogo veća u T2DM. U seriji od 107 neselektivnih pacijenata sa T2DM, prevalencija NAFLD od strane MRI iznosila je 76%, što je slično nedavnim ispitivanjima iz Italije i Brazila. Nedavna ispitivanja su pokazala da učestalost NAFLD brzo raste kod gojazne dece i adolescenata, posebno onih koji potiču iz hispanskog porekla.

Tretiranja za NAFLD i NASH

[0007] Trenutno ne postoje lekovi za prevenciju ili lečenje NAFLD ili NASH. Pokušani su brojni farmakološki zahvati u NAFLD/NASH, ali sa pretežno ograničenom koristi. Antioksidativna sredstva mogu zaustaviti lipidnu peroksidaciju, a citoprotektivna sredstva stabilizuju fosfolipidne membrane, ali sredstva koja su do sada bila neuspešno ili sa samo skromnom dobrobiti uključuju ursodeoksiholnu kiselinu, vitamine E (αtokoferol) i C i pentoksifilin, između ostalih. Sredstva za mršavljenje, poput orlistata, nisu imala značajnu korist u poređenju sa samo korišćenjem dijeta i vežbi za postizanje gubitka kilograma („samo mršavljenje“). Većina ispitivanja gubitka težine u NAFLD/NASH bila su probna Ispitivanja kratkog trajanja i ograničenog uspeha, koje su prijavile samo skromno poboljšanje nekroinflamacije ili fibroze. Nasumično, dvostruko slepo, 6-mesečno ispitivanje placebom (Belfort, "A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis", N. Engl. J. Med., 355, 2297-2307 (2006)) samo gubitak telesne težine protiv pioglitazona, agonist tiazolidindionskog peroksisom-proliferatora aktiviranog receptora-γ (PPARγ) i senzitizator insulina, nije uspeo da pokaže poboljšanje za gubitak telesne težine, ali lečenje pioglitazonom poboljšalo je kontrolu glikemije, osetljivost na inzulin, pokazatelje sistemske inflamacije ( uključujući hsCRP, faktor nekroze tumora-α i transformirajući faktor rasta-β) i histologiju jetre kod pacijenata sa NASH i IGT ili T2DM. Tretman pioglitazonom takođe je ublažio adipozu, hepatičnu i mišićni IR i bio je povezan sa otprilike 50% smanjenjem nekroinflamacije (p < 0.002) i smanjenjem fibroze za 37% (p = 0.08). U drugom kontrolisanom ispitivanju sa pioglitazonom u trajanju od 12 meseci nedavno je zabeleženo poboljšanje hepatocelularne povrede i fibroze. Suprotno tome, dok je prvo nasumično kliničko ispitivanje sa rosiglitazonom, druga tiazolidindion odobrena za lečenje dijabetesa, kod NASH je pokazala smanjenje nivoa IR, nivoa alanin aminotransferaze u plazmi (ALT) i steatoze, lečenje rosiglitazonom nije imalo značajnog uticaja na nekrozu, inflamaciju ili fibrozu. Preliminarni izveštaj o dvogodišnjem otvorenom praćenju predmetnog ispitivanja takođe je bio razočaravajući, bez značajne koristi od lečenja rosiglitazonom. Stoga je farmakološko sredstvo sa najsnažnijom efikasnošću kod NASH pioglitazon. Nažalost, pioglitazon je takođe povezan sa značajno povećanim rizikom od gojenja, edema, kongestivnog zatajenja srca i osteoporotskih lomova i kod žena i kod muškaraca.

[0008] Sahebkar i dr., "New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease", Expert Opin. Pharmacother., 15(4), 493-503 (2014), razgovarati o agonistima receptora aktiviranih peroksisom proliferatorom (PPAR) kao potencijalnih lekova za NAFLD. GW510516, snažni agonist receptora-δ (PPAKδ) aktiviranog proliferatorom, poboljšana gojaznost izazvana dijetom i insulinska rezistencija kod normalnih miševa, efekat praćen povećanom brzinom metabolizma i β-oksidacijom masnih kiselina. Takođe je značajno poboljšao dijabetes, o čemu svedoči značajno smanjenje nivoa glukoze i insulina kod genetski gojaznih ob/ob miševa. GW510516 je pokazano u dva ispitivanja faze 1 na zdravim ispitanicima za smanjenje TG-a, lipoproteinskog holesterola niske gustine (LDL-C), apolipoprotein B (apoB) i nivo insulina, i poboljšavajući HDL-C i osetljivost na inzulin, sa jednim od ispitivanja su takođe pokazali 20% smanjenje jetrene masti; dok je kasnije ispitivanje potvrdilo ove efekte kod osoba sa dislipidemijom sa abdominalnom gojaznošću (smanjenje jetrene masti za 20%, smanjenje TG-a na testu 30%, smanjenje apoB-a 26%, smanjenje LDL-C za 23%, smanjenje neeterifikovanih masnih kiselina za 40%, i 11% smanjenja insulina pri postu). Međutim, razvoj GW510516 je obustavljen nakon što su u ispitivanjima životinja uočene njegove povezanosti sa brzim razvojem karcinoma u nekoliko organa.

[0009] Dvostruki peroksisom-proliferatorom-aktivirani receptor-α/peroksisom-proliferatorom-aktivirani receptor-δ (PPARα/δ) agonist GFT505 ima preferencijalnu α (EC50= 6 nM) i sekundarnu δ (EC50= 47 nM) agonističku aktivnost. Efikasnost GFT505 koja modifikuje lipide potvrđena je i kod zdravih ispitanika, kao i kod pacijenata sa T2DM, kombinovanom abdominalnom gojaznošću i mešovitom dislipidemijom, kombinovanom abdominalnom gojaznošću i pre-dijabetesom, aterogenom dislipidemijom i insulinskom rezistencijom. Ovi efekti uključuju smanjenje TG-a, ne-HDL-C i ukupnog holesterola, LDL-C i apoB; i povećanje u HDL-C. Predklinička ispitivanja na modelima glodara NAFLD/NASH pokazala su da lečenje GFT505 smanjuje steatozu jetre, inflamaciju i fibrozu i smanjuje markera disfunkcije jetre; dok je u kliničkim ispitivanjima prijavljeno da GFT505 smanjuje spektar markera disfunkcije jetre uključujući ALT, alkalnu fosfatazu (ALP) i γ-glutamil transferazu (GGT). Jednogodišnje ispitivanje Phase2b na bazi biopsije jetre u NASH-u je prvobitno regrutovalo pacijente za lečenje sa 80 mg GFT505 ili placebom, a privremena analiza bezbednosti na 6 meseci nije pokazala nijedan bezbednosni problem koji bi ugrozio tekuće ispitivanje; i druga faza regrutovanja je odabrala pacijente za lečenje sa 120 mg GFT505 dnevno ili placebom.

[0010] Obetiholična kiselina (OCA, 6α-etilhenodeoksiholična kiselina), polu-sintetički analog žučne kiseline koji je veoma moćan agonist receptora farnezoidnog X, proučavana je u ispitivanju Faze 2 za NASH, ispitivanju FLINT, sponzorisanim od Nacionalnog instituta za dijabetes SAD i digestivne i bubrežne bolesti. To je ispitivanje zaustavljeno početkom januara 2014. godine, nakon što je otprilike polovina od 283 ispitanika završila ispitivanje , kada je planirana privremena analiza pokazala da je ispunjena primarna krajnja tačka. Tretman (OCA 25mg/dan tokom 72 nedelje) rezultirao je visoko statistički značajnim poboljšanjem (p = 0.0024 na osnovu tretmana sa namerom da se leči, u poređenju sa placebom) u primarnoj histološkoj krajnjoj tački, definisanoj kao smanjenje NAS najmanje dve tačke bez pogoršanja fibroze.

[0011] Bez obzira na početne koristi prijavljene za GFT505 i OCA, još uvek postoji značajna nezadovoljena klinička potreba za efikasnim i dobro podnošljivim lekom koji može sprečiti ili usporiti napredovanje NAFLD i NASH.

MBX-8025

[0012] MBX-8025 je jedinjenje Formule

MBX-8025 ima hemijski naziv (R)-2-(4-((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)-tio)-2-metilfenoksi)sirćetna kiselina [IUPAC naziv je generisan pomoću CHEMDRAW ULTRA 12.0]. MBX-8025 i njegova sinteza, formulacija i upotreba su obelodanjeni, na primer, patent SAD br.7301050 (jedinjenje 15 u Tabli 1, Primer M, prijava 49), patent SAD br.7635718 (jedinjenje 15 u Tabli 1, Primer M), i patent SAD br.

8106095 (jedinjenje 15 u Tabli 1, Primer M, prijava 14). Lizin (L-lizin) soli MBX-8025 i srodna jedinjenja su obelodanjena u patentu SAD br.7709682 (MBX-8025 so L-lizina tokom svih Primera, kristalni oblici koji su zahtevani).

[0013] MBX-8025 je oralno aktivni, snažni (2 nM) agonist PPARδ, Specifičan je (>600 puta i > 2500 puta u poređenju sa receptorima PPARα i PPARγ). Aktiviranje PPARδ podstiče oksidaciju i upotrebu masnih kiselina, poboljšava metabolizam lipida i lipoproteina u plazmi, iskorišćavanje glukoze i disanje mitohondrija i čuva homeostazu matičnih ćelija. Prema patentu SAD br.7301050, PPARδ agonisti, kao što je MBX-8025, predlažu se za lečenje stanja posredovanih PPARδ, uključujući "dijabetes, kardiovaskularne bolesti, Metabolički X sindrom, hiperholesterolemiju, hipo-HDL-holelesterolemiju, hiper-LDL-holesterolemiju, dislipidemiju, aterosklerozu i gojaznost", za dislipidemiju za koju se navodi da uključuje hipertrigliceridemiju i mešovitu hiperlipidemiju.

[0014] Ispitivanje Faze 2 MBX-8025 soli L-lizin dihidrata u mešovitoj dislipidemiji (6 grupa, 30 ispitanika/grupa: jednom dnevno, placebo, atorvastatin (ATV) 20 mg ili MBX-8025 L-lizin dihidratna so u 50 ili 100 mg (izračunato kao slobodna kiselina), samo kapsule ili u kombinaciji sa ATV 20 mg, tokom 8 nedelja) Bays et al., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin.

Metab., 96(9), 2889-2897 (2011) i Choi et al., "Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012). U poređenju sa placebom, sam MBX-8025 i u kombinaciji sa atorvastatinom značajno smanjuje apoB100 za 20-38%, LDL za 18-43%, trigliceride za 26-30%, a ne HDL-C za 18-41 %, slobodnih masnih kiselina za 16-28% i C-reaktivnog proteina visoke osetljivosti za 43-72%; povisila je HDL-C za 1-12% i takođe smanjila broj pacijenata sa metaboličkim sindromom i prevladavanjem malih LDL čestica. Dok je MBX-8025 pri 100 mg/danu smanjivao LDL-C za 22% u odnosu na celokupnu tretiranu populaciju, procenat smanjenja LDL-C porastao je na 35% u tertilu sa najvišim početnim nivoima LDL-C (187-205 mg/dL), a analiza trendova na podacima o pojedinim pacijentima potvrdila je pozitivnu povezanost između smanjenja procenta LDL-C i početnog nivoa LDL-C. MBX-8025 je smanjio LDL-S/VS za 40-48% u poređenju sa padom atorvastatina za 25%; i MBX-8025 povećali su LDL-L za 34-44% u poređenju sa smanjenjem atorvastatina za 30%. MBX-8025 značajno je smanjio alkalnu fosfatazu za 32-43%, u poređenju sa smanjenjem od samo 4% u kontrolnoj grupi i 6% u ATV grupi; i značajno smanjila γglutamil transpeptidazu za 24-28%, u poređenju sa smanjenjem od samo 3% u kontrolnoj grupi i porastom od 2% u ATV grupi. Tako MBX-8025 ispravlja sva tri poremećaja lipida u mešovitoj dislipidemiji: snižava TG i LDL i povećava HDL, selektivno iscrpljuje male guste LDL čestice (92%), smanjuje kardiovaskularnu inflamaciju i poboljšava ostale metaboličke parametre: povećava osetljivost na insulin (snižava HOMA-IR, glukozu u plazmi naglo i inzulin), snižava γ-glutamil transpeptidazu i alkalnu fosfatazu, značajno (> dvostruko) smanjuje procenat ispitanika koji ispunjavaju kriterijume za metabolički sindrom i trendove ka smanjenju u opsegu struka i povećanju mršave telesne mase. obrazac I do obrazaca A; i od uzorka B do uzorka I ili A, gde je veličina LDL čestica veličine prevladavajuće veličine čestica LDL manja od 25.75 nm, obrazac I je prevladavajuća veličina čestica LDL od 25.75 nm do 26.34 nm, a obrazac A je prevladavajuća veličina LDL čestica veća od 26.34 nm, pri čemu se veličina čestica LDL meri elektroforezom u gradijentnom gelu.

Rezime pronalaska

[0015] Predmetni pronalazak je lečenje NAFLD i NASH, koji obuhvata terapiju sa MBX-8025 ili MBX-8025 so.

[0016] Budući da MBX-8025 efikasno pojačava β-oksidaciju masnih kiselina i snižava serum apoB, LDL-C, TGs, neesterifikovane masne kiseline i hsCRP u kliničkim i nekliničkim ispitivanjima, uz povećanje HDL-C kod ljudi, njegova upotreba će biti efikasan u lečenju NAFLD i NASH. Nadalje, za razliku od fenofibrata, MBX-8025 će značajno smanjiti jetrenu masnoću (procenjenu MRI), smanjiti transaminaze, višestruke inflamatorne citokine, marker hepatocelularne apoptoze CK18, poboljšati fenotip LDL i pokazati poboljšanje u više glikemijskih parametara, uključujući glikovani hemoglobin (HbA1c), FPG, inzulin na gladovanje i HOMA-IR. Budući da prisustvo > 6% sadržaja jetrene masti MRI kod gojaznih ispitanika sa insulinskom rezistencijom veoma prediktivno i za NAFLD i za NASH, smanjenje jetrene masti tretmanom MBX-8025 biće značajno kod lečenja NAFLD i NASH.

[0017] U različitim aspektima, ovo obelodanjivanje uključuje:

postupak lečenja NAFLD ili NASH davanjem MBX-8025 ili MBX-8025 soli;

MBX-8025 ili MBX-8025 so za upotrebu u lečenju NAFLD ili NASH;

upotreba MBX-8025 ili MBX-8025 soli za lečenje NAFLD ili NASH, ili u proizvodnji leka za lečenje NAFLD ili NASH;

farmaceutski preparati za tretiranje NAFLD ili NASH koji sadrže MBX-8025 ili MBX-8025 so; i setovi za lečenje NAFLD ili NASH koji sadrže sastave koji sadrže MBX-8025 ili MBX-8025 so. Pronalazak je definisan sa priloženim patentnim zahtevima.

[0018] Poželjna otelotvorenja su naznačena specifikacijom i karakteristikama patentnih zahteva 1 do 12 ove prijave kao što je podneta.

Detaljni opis pronalaska

Definicije

[0019] "NAFLD" i "NASH" i njihovo lečenje opisano je u paragrafima [0002] do [0012].

[0020] "Terapeutski efikasna količina" MBX-8025 ili MBX-8025 soli znači ta količina koja je, kada se daje čoveku za lečenje NAFLD ili NASH, dovoljna da deluje na NAFLD ili NASH. „Lečiti“ ili „lečenje“ NAFLD ili NASH kod čoveka uključuje jedan ili više sledećih:

(1) sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja NAFLD ili NASH, tj., prouzrokovanje da se klinički simptomi NAFLD ili NASH ne razvijaju kod ispitanika koji može biti predisponiran za NAFLD ili NASH, ali koji još uvek nije iskusio ili ne pokazuje simptome NAFLD-a ili NASH (tj. profilaksa);

(2) inhibiranje NAFLD ili NASH, tj., zaustavljanje ili smanjenje razvoja NAFLD ili NASH ili njegovih kliničkih simptoma; i

(3) oslobađanje NAFLD ili NASH, tj., izazivajući regresiju, preokret ili poboljšanje NAFLD ili NASH ili smanjujući broj, učestalost, trajanje ili ozbiljnost njegovih kliničkih simptoma.

Terapeutski efikasna količina za određenog ispitanika varira u zavisnosti od zdravstvenog i fizičkog stanja ispitanika koji se tretira, obima NAFLD ili NASH, procene medicinske situacije i drugih relevantnih faktora. Očekuje se da će terapeutski delotvorna količina pasti u relativno širok opseg koji se može odrediti rutinskim probama.

[0021] "MBX-8025" je opisan u paragrafima [0014] do [0017].

[0022] Soli (na primer, farmaceutski prihvatljive soli) MBX-8025 su uključene u predmetni pronalazak i korisne su u sastavima, postupcima i upotrebama opisanim u patentnoj prijavi. Ove soli su poželjno formirane sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Pogledajte, na primer, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl i Vermuth, izd., Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, Švajcarska, za opsežnu raspravu o farmaceutskim solima, njihovom odabiru, pripremi i upotrebi. Ako kontekst ne zahteva drugačije, referenca na MBX-8025 odnosi se na jedinjenje i na njegove soli.

[0023] Pošto MBX-8025 sadrži karboksilnu grupu, on može formirati soli kada kiseli protoni prisutni reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Obično se MBX-8025 tretira sa viškom alkalnog reagensa, kao što je hidroksid, karbonat ili alkoksid, koji sadrži odgovarajući katjon. Katjoni kao što su Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>i NH4<+>su primeri katjona prisutnih u farmaceutski prihvatljivim solima. Prema tome, pogodne neorganske baze uključuju kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat i natrijum hidroksid. Soli se takođe mogu pripremiti koristeći organske baze, kao što su soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisani amini uključujući supstituisane amine koji nastaju u prirodi i ciklični amini, uključujući izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trometamin lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamini, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin i slično. Kao što je navedeno u paragrafu, MBX-8025 je trenutno formulisan kao njegova L-lizin dihidratna so; i MBX-8025 je takođe proučavan u kliničkim ispitivanjima kao njegova kalcijumova so.

[0024] „Sastoji se“ ili „sadrži“ i njihove gramatičke varijante su reči uključivanja, a ne ograničenja i znače da specificiraju prisustvo navedenih komponenti, grupa, koraka i slično, ali ne da isključe prisustvo ili dodavanje drugih komponenti, grupa, koraka i slično. Prema tome, "koji sadrži" ne znači "koji se sastoji iz", "koji se sastoji pretežno iz", ili "koji se sastoji samo iz"; i, na primer, formulacija "koja sadrži" jedinjenje mora da sadrži to jedinjenje, ali takođe može da sadrži i druge aktivne sastojke i/ili ekscipijense.

Formulisanje i davanje

[0025] MBX-8025 može se davati na bilo koji način pogodan ispitaniku koji se leči i prirodi stanja ispitanika. Načini davanja uključuju davanje injekcijama, uključujući intravensku, intraperitonealnu, intramuskularnu i subkutanu injekciju, transmukoznom ili transdermalnom isporukom, putem lokalnog nanošenja, spreja za nos, supozitorija i slično ili se mogu davati oralno. Formulacije mogu opciono biti lipozomske formulacije, emulzije, formulacije namenjene davanju leka preko mukoznih membrana ili transdermalnim formulacijama. Pogodne formulacije za svaki od ovih postupaka primene mogu se naći, na primer, u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Pošto je MBX-8025 oralno dostupan, tipične formulacije će biti oralne, a tipični oblici doziranja biće tablete ili kapsule za oralnu primenu. Kao što je spomenuto u paragrafu, MBX-8025 je formulisan u kapsulama za klinička ispitivanja.

[0026] U zavisnosti od predviđenog načina primene, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku čvrstih, polučvrstih ili tečnih oblika doziranja, poželjno u obliku jedinične doze pogodne za jednokratnu primenu precizne doze. Pored efikasne količine MBX-8025, smeše mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense, uključujući adjuvanse koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u sastave koji se mogu farmaceutski koristiti. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na ekscipijens ili smešu pomoćnih sastojaka koji ne ometa efikasnost biološke aktivnosti aktivnog(ih) jedinjenja i koji nije toksičan ili na drugi način nepoželjan za ispitanika kome se daje.

[0027] Za čvrste sastave, uobičajeni pomoćni sastojci uključuju, na primer, farmaceutske razrede manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze, magnezijum karbonata i slično. Tečni farmakološki preparati koji se mogu davati, mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, dispergovanjem, itd., aktivnog jedinjenja kao što je ovde opisano i opcionih farmaceutskih adjuvansa u vodi ili vodenom ekscipijensu, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza i slično, da bi se formirao rastvor ili suspenzija. Po želji, farmaceutski sastav koji se primenjuje može takođe da sadrži male količine netoksičnih pomoćnih sredstava kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatore, pH puferirajuća sredstva i slično, na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin oleat, itd.

[0028] Za oralnu primenu, sastav će uglavnom imati oblik tablete ili kapsule, ili može biti vodeni ili nevodeni rastvor, suspenzija ili sirup. Tablete i kapsule su poželjni oblici za oralno davanje. Tablete i kapsule za oralnu upotrebu obično sadrže jedan ili više uobičajenih ekscipijenasa kao što su laktoza i kukuruzni skrob. Obično se dodaju i sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat. Kada se koriste tečne suspenzije, aktivno sredstvo može biti kombinovano sa pomoćnim ekscipijensima za emulgiranje i suspenziju. Po želji se mogu dodati i arome, boje i/ili zaslađivači. Ostali pomoćni dodaci za ugradnju u oralnu formulaciju uključuju konzervanse, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje i slično.

[0029] Obično se farmaceutski sastav MBX-8025 ili komplet koji sadrži sastave MBX-8025 pakuje u ambalažu sa etiketom ili uputstvima ili oboje, što ukazuje na upotrebu farmaceutskog sastava ili kompleta u lečenju NAFLD-a i/ili NASH-a.

[0030] Pogodna količina MBX-8025 (izračunato kao slobodna kiselina) za oralno doziranje će biti 20-200 mg/dan, poželjno 50-100 mg/dan, za odrasle osobe sa NAFLD ili NASH. Odnosno, pogodna količina MBX-8025 za oralno doziranje biće slična količinama korišćenim u kliničkim ispitivanjima; iako je moguće da terapijski efikasna količina može biti veća u teškim slučajevima NAFLD-a ili NASH-a. Odgovarajuće smanjenje doze prema donjem kraju gornjeg opsega biće izvršeno za ispitanike koji su deca, u zavisnosti od dodatnih faktora kao što su starost i telesna masa.

[0031] Osoba sa uobičajenim veštinama u lečenju NAFLD-a ili NASH-a moći će da odredi terapeutski efikasnu količinu MBX-8025 ili MBX-8025 soli za određeni stadijum bolesti da bi postigla terapeutski efikasnu količinu bez nepotrebnog eksperimentisanja i oslanjajući se na lično znanje i obelodanjivanje predmetne prijave.

Primer

[0032] Ispitanici sa NAFLD ili NASH leče se dozama od 50 ili 100 mg/dan MBX-8025 tokom 6 meseci. Ispitanicima su dozvoljeni njihovi uobičajeni drugi lekovi (npr. antidijabetički lekovi kao što su metformin ili sulfonamidi), ali ne glitazoni, PPAR agonisti, OCA ili slični lekovi. Ispitanici se procenjuju pre ispitivanja i u intervalima tokom ispitivanja, kao što su svake 4 nedelje tokom ispitivanja i 4 nedelje nakon poslednje doze terapije MBX-8025, radi bezbednosti i farmakodinamičkih procena. MRI pregledi jetre ispitanika rade se svake 4 nedelje tokom ispitivanja i 4 nedelje nakon završetka doziranja MBX-8025 kako bi se odredila masnoća jetre; biopsije jetre uzimaju se pre ispitivanja (radi uspostavljanja dijagnoze) i 4 nedelje nakon završetka doziranja MBX-8025. Nakon svake posete, nakon 12-satnog posta, uzimaju se krv i mokraća; i standardni metabolički panel, kompletna krvna slika i standardna analiza mokraće. Krv se analizira na ukupni holesterol, HDL-C, LDL-C, VLDL-C, TGs, apoB i transaminaze jetre. Ispitanici takođe vode zdravstvene dnevnike koji se razmatraju pri svakoj poseti. Ispitanici pokazuju poboljšanje u vezi sa dozom svoje bolesti, što se manifestuje, na primer, MRI i biopsijom jetre.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje koje je (R)-2-(4-((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)tio)-2-metilfenoksi)sirćetna kiselina (MBX-8025) ili njena so za upotrebu pri tretiranju stanja koje je nealkoholna masna bolest jetre ili nealkoholni steatohepatitis.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 gde je jedinjenje L-lizin dihidrat so (R)-2-(4-((2-etoksi-3-(4-(trifluorometil)fenoksi)propil)tio)-2-metilfenoksi)sirćetne kiseline.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za oralno davanje.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3 gde je dnevna doza jedinjenja (kada se računa kao slobodna kiselina) 20-200 mg.

5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 gde je dnevna doza jedinjenja (kada se računa kao slobodna kiselina) 50-200 mg.

6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde se jedinjenje daje jednom dnevno.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je stanje nealkoholna masna bolest jetre.

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je stanje nealkoholni steatohepatitis.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5