RS59682B1 - Novi derivati oktahidro-pirolo[3,4-c]-pirola i njihovi analozi kao inhibitori autotaksina - Google Patents

Description

OPIS

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapijsku ili profilaktičnu upotrebu kod sisara, a konkretno na inhibitore autotaksina (ATX) koji su inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (LPA) i time modulatori nivoa LPA i povezane signalizacije, za lečenje ili profilaksu renalnih stanja, stanja jetre, zapaljenskih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibrotičkih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestaze i drugih oblika hroničnog pruritusa, kao i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Jedinjenja koja mogu inhibirati ATX opisana su u WO 2010/112124.

Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)

pri čemu

R<1>je supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani naftil, supstituisani naftilalkil, supstituisani naftiloksialkil, supstituisani naftilalkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil, supstituisani izokinolil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il ili supstituisani benzofuran-2-il pri čemu su supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkilalkil, supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenoksialkil, supstituisani fenilcikloalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani fenilalkinil, supstituisani naftil, supstituisani naftilalkil, supstituisani naftilloksialkil, supstituisani naftilalkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinilalkil, supstituisani piridinilalkenil, supstituisani piridinilalkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenilalkil, supstituisani tiofenilalkenil, supstituisani tiofenilalkinil, supstituisani, supstituisani indolil, supstituisani kinolil, supstituisani izokinolil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il supstituisani sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<2>je supstituisani fenil, supstituisani piridinil, supstituisani pirolil, oksodihidropiridinil ili supstituisani tiofenil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani piridinil, supstituisani pirolil i supstituisani tiofenil supstituisani sa R<10>, R<11>i R<12>;

Y

je -OC(O)-, -NR<5>C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,

A je -N- ili -CH-;

W je -O-, -S-, -NR<6>-, -C(O)-, -S(O)2- ili -CR<3>R<4>-;

R<3>i R<4>su nezavisno odabodabrani od H, halogena, alkila i cikloalkila;

R<5>i R<6>su nezavisno odabodabrani od H, alkila i cikloalkila;

R<7,>R<8>i R<9>su nezavisno odabodabrani od H, alkila, hidroksialkila, haloalkila, hidroksihaloalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkoksi, cikloalkoksi, cikloalkoksialkila, cikloalkilalkoksialkila, alkoksi, alkoksialkila, haloalkoksi, alkoksihaloalkila, alkoksialkoksi, alkoksialkoksialkila, fenila, supstituisanog fenila, piridinila, supstituisanog piridinila, halogena, hidroksi, cijano, alkilsulfanila, haloalkilsulfanila, cikloalkilsulfanila, alkilsulfinila, haloalkilsulfinila, cikloalkilsulfinila, alkilsulfonila, haloalkilsulfonila, cikiloalkilsulfonila, supstituisanog aminosulfonila, supstituisanog amino i supstituisanog aminoalkila, pri čemu su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani aminoalkil supstituisani na atomu azota sa jednim do dva supstituenta, nezavisno odabodabrana od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila, alkoksialkila, alkilkarbonila i cikloalkilkarbonila, i pri čemu su supstituisani fenil i supstituisani piridinil opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabodabrana od alkila, halogena, haloalkila, alkoksi i haloalkoksi, pri čemu najmanje jedan od R<7,>R<8>i R<9>nije H;

R<10>je supstituisani aminosulfonil, alkoksikarbonil, alkilkarbonilamino, alkillsulfonilamino, supstituisani amino, karboksi, cijano, hidroksi ili tetrazolil, pri čemu supstituisani amino je supstituisan na atom azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabodabrana od H, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, hidroksialkila i alkoksialkila;

R<11>i R<12>su nezavisno odabodabrani od H, alkila, cikloalkila, alkoksi, halogena i haloalkila;

m, n, p i q su nezavisno odabodabrani od 1 ili 2;

ili farmaceutski prihvatljive soli.

Autotaksin (ATX) je izlučeni enzim koji se takođe naziva ektonukleotid pirofosfataza/fosfodiesteraza 2 ili lizofosfolipaza D koja je važna za pretvaranje lizofosfatidil holina (LPC) u bioaktivni signalni molekul lizofosfatidne kiseline (LPA). Pokazano je da su nivoi LPA u plazmi blisko povezani sa aktivnošću ATX, pa se stoga ATX smatra važnim izvorom vanćelijske LPA. Rani eksperimenti izvedeni sa prototipom ATX inhibitora pokazali su da je takvo jedinjenje sposobno da inhibira aktivnost sintetizovanja LPA u mišjoj plazmi. Istraživanja tokom sedamdesetih i početkom osamdesetih godina XX veka pokazala su da LPA može da izazove širok spektar ćelijskih odgovora, uključujući kontrakcije ćelija glatkih mišića, aktivaciju trombocita, proliferaciju ćelija, hemotaksu i drugo. LPA prenosi svoje delovanje putem signalizacije nekolicini G receptora povеzanih u protein [engleska skraćenica: GPCR]. Prvi članovi su izvorno nazvani Edg (gen za diferencijaciju endotelijalnih ćelija) receptori ili gen-1 ventrikularne zone (vzg-1), ali se sada zovu LPA receptori. Prototipska grupa se sada sastoji od LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 i LPA3/Edg-7. Nedavno su opisana još tri LPA receptora, LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 i LPA6/p2Y5 koji su bliže povezani sa purinergičkim receptorom selektivnih nukleotida nego sa prototipskim LPA1-3 receptorima. ATX-LPA signalni put uključen je u različite fiziološke i patofiziološke funkcije, gde spadaju, na primer, funkcije nervnog sistema, vaskularni razvoj, kardiovaskularna fiziologija, reprodukcija, funkcija imunog sistema, hronična zapaljenja, tumorske metastaze i progresije, fibroza organa, kao i gojaznost i/ili druge bolesti metabolizma kao što je dijabetes melitus. Stoga, povećana aktivnost ATX i/ili povećan nivo LPA, promenjena ekspresija LPA receptora i izmenjeni odgovori na LPA mogu doprineti pojavi, napredovanju i/ili ishodu različitih patofizioloških stanja povezanih sa signalnim putem ATX/LPA.

U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste za lečenje ili profilaksu bolesti, poremećaja ili stanja koja se dovode u vezu sa aktivnošću autotaksina i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA).

Ovde navedena jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju aktivnost autotaksina i time inhibiraju proizvodnju LPA i moduliraju nivoe LPA i povezano signaliziranje. Ovde opisani inhibitori autotaksina korisni su kao agensi za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima ATX aktivnost i/ili LPA signalizacija učestvuje, uključena je u etiologiju ili patologiju bolesti ili je na neki drugi način povezana sa najmanje jednim simptomom bolesti. Signalni put ATX-LPA povezan je na primer za angiogenezu, hronično zapaljenje, autoimune bolesti, fibrotske bolesti, metastaze i progresiju raka i tumora, očna stanja, metabolička stanja kao što su gojaznost i/ili dijabetes melitus, stanja kao što su holestatski ili drugi oblici hroničnog pruritusa, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranih organa.

Predmeti ovog izuma su jedinjenja formule (I) i njihove gore navedene soli i njihova upotreba u vidu terapeutski aktivnih supstanci, postupak za proizvodnju navedenih jedinjenja, farmaceutskih preparata, lekova koji sadrže spomenuta jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, navedena jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju ili profilaksi poremećaja ili stanja koja su povezana sa aktivnošću ATX i/ili biološkom aktivnošću lizofosfatidne kiseline (LPA), posebno u lečenju ili profilaksi renalnih stanja, stanja jetre, upalnih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibrotičkih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestatskih i drugih oblika hroničnog pruritusa, i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa, te upotreba navedenih jedinjenja, soli ili estra za proizvodnju lekova za lečenje ili profilaksu renalnih stanja, stanja jetre, upalnih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibrotičkih oboljenja, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestatskih i drugih oblika hroničnog pruritisa, te akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Termin "alkenil" označava monovalentnu nerazgranatu ili razgranatu ugljovodničnu grupu koja ima 2 do 7 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U konkretnim realizacijama, alkenil ima 2 do 4 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. U primere alkenila spadaju etenil, propenil, prop-2-enil, izopropenil, n-butenil i izobutenil. Konkretna alkenilska grupa je etenil.

Termin "alkoksi" označava grupu formule -O-R', pri čemu R' je alkilna grupa. U primere alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Konkretna alkoksi grupa uključuje izopropoksi.

Termin "alkoksialkoksi" označava alkoksi grupu, pri čemu najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe je zamenjen drugom alkoksi grupom. U primere alkoksialkoksi grupe spadaju metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi, metoksipropoksi i etoksipropoksi. Konkretne alkoksialkoksi grupe uključuju metoksimetoksi i metoksietoksi.

Termin "alkoksialkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe je zamenjen alkoksialkoksi grupom. Primeri alkoksialkoksialkil grupe uključuju metoksimetoksimetil, etoksimetoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietoksimetil, metoksipropoksimetil, etoksipropoksimetil, metoksimetoksietil, etoksimetoksietil, metoksietoksietil, etoksietoksietil, metoksipropoksietil i etoksipropoksietil.

Termin "alkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe je zamenjen alkoksi grupom. U primere alkoksialkilnih grupa spadaju metoksimetil, etoksimetil, metoksietil, etoksietil, metoksipropil, etoksipropil i izopropoksimetil. Konkretna alkoksialkilna grupa uključuje metoksimetil, metoksietil i izopropoksimetil.

Termin "alkoksikarbonil" označava grupu formule -C(O)-R’, pri čemu R’ je alkoksi grupa. Primeri alkoksikarbonilnih grupa uključuju grupe formule -C(O)-R’, pri čemu R’ je metoksi ili etoksi. Konkretna alkoksikarbonilna grupa uključuje grupe formule -C(O)-R’, pri čemu R’ je metoksi.

Termin "alkoksihaloalkil" označava haloalkilnu grupu, pri čemu najmanje jedan atom vodonika haloalkilne grupe je zamenjen alkoksi grupom. U primere alkoksialkilnih grupa spadaju metoksitrifluoroetil, etoksitrifluoroetil, metoksitrifluoropropil i etoksitrifluoropropil.

Termin "alkil" označava jednovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika. U konkretnim realizacijama, alkil ima 1 do 7 atoma ugljenika, a u drugim konkretnim realizacijama 1 do 4 atoma ugljenika. U primere alkila spadaju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil i sec-butil, pentil. Konkretne alkilne grupe uključuju metil, etil, propil i izopropil. Konkretnija alkil grupa je metil.

Termin "alkilkarbonil" označava grupu formule −C(O)-R', pri čemu R' je alkilna grupa. Primeri alkilkarbonilnih grupa uključuju grupe formule -C(O)-R’, pri čemu R’ je metil ili etil. Konkretne alkilkarbonilne grupe uključuju grupe formule -C(O)-R’, pri čemu R’ je metil.

Termin "alkilkarbonilamino" označava grupu formule -NH-C(O)-R', pri čemu R' je alkilna grupa. Primeri alkilkarbonilamino grupa uključuju grupe formule -NH-C(O)-R', pri čemu R’ je metil ili etil. U konkretne alkilkarbonilamino grupe spadaju grupe sa formulom -NH-C(O)-R', pri čemu R’ je metil.

Termin "alkilsulfanil" označava grupu formule -S-R', pri čemu R’ je alkilna grupa. U primere alkilsulfanilnih grupa spadaju grupe sa formulom -S-R’, pri čemu R' je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. U konkretne alkilsulfanilne grupe spada grupa sa formulom -S-R’, pri čemu R’ je metil.

Termin "alkilsulfinil" označava grupu sa formulom -S(O)-R’, pri čemu R’ je alkilna grupa. U primere alkilsulfinilnih grupa spadaju grupe sa formulom -S(O)-R’, pri čemu R' je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. U konkretne alkilsulfinilne grupe spada grupa sa formulom -S(O)-R’, pri čemu R’ je metil.

Termin "alkilsulfonil" označava grupu sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R’ je alkilna grupa. U primere alkilsulfonilnih grupa spadaju grupe sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R' je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ili terc-butil. U konkretne alkilsulfonilne grupe spadaju grupe sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R’ je metil.

Termin "alkilsulfonilamino" označava grupu sa formulom -NH-S(O)2-R', pri čemu R’ je alkilna grupa. Primeri alkilsulfonilamino grupa uključuju grupe formule -NH-S(O)2-R', pri čemu R’ je metil ili etil. U karakteristične alkilsulfonilamino grupe spadaju grupe sa formulom -NH-S(O)2-R', pri čemu R’ je metil.

Termin "amino" označava -NH2grupu.

Termin "aminoalkil" označava alkil grupu, pri čemu najmanje jedan atom vodonika alkil grupe je zamenjen amino grupom. Primeri aminoalkila uključuju aminometil, aminoetil, amino-1-metil-etil, aminopropil, aminometilpropil i aminopropil. Konkretni primeri su aminometil i haminoetil.

Termin "aminosulfonil" označava -S(O)2-NH2grupu.

Termin "karbonil" označava -C(O)- grupu.

Termin "karboksi" označava -COOH grupu.

Termin "cijano" označava -C≡N grupu.

Termin "cikloalkoksi" označava grupu sa formulom -O-R’, pri čemu R’ je cikloalkil grupa. U primere cikloalkoksi grupe spadaju ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi. Konkretna cikloalkoksi grupa je ciklopropoksi.

Termin "cikloalkoksialkil" označava alkil grupu, pri čemu najmanje jedan atom vodonika alkil grupe je zamenjen cikloalkoksi grupom. Primeri cikloalkoksialkilnih grupa uključuju ciklopropoksimetil, ciklopropoksietil, ciklobutoksimetil, ciklobutoksietil, ciklopentiloksimetil, ciklopentiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, cikloheptiloksimetil, cikloheptiloksietil, ciklooktiloksimetil i ciklooktiloksietil.

Termin "cikloalkil" označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U konkretnim realizacijama, cikloalkil označava jednovalentnu zasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Bicikličan znači da se prstenasti sistem sastoji od dva zasićena karbocikla koji imaju dva zajednička atoma ugljenika. Primeri monocikličnog cikloalkila su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Primeri bicikličnog cikloalkila su biciklo[2.2.1]heptanil ili biciklo[2.2.2]oktanil. Konkretne monociklične cikloalkilne grupa su ciklopropil, ciklobutanil, ciklopentil i cikloheksil. Još jedna konkretna monociklična cikloalkilna grupa je ciklopropil.

Termin "cikloalkilalkoksi" označava alkoksi grupu naznačenu time što je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkoksi spadaju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, cikloheptilmetoksi i ciklooktilmetoksi.

Termin "cikloalkilalkoksialkil" označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkilalkoksi grupom. Primeri cikloalkilalkoksialkila uključuju ciklopropilmetoksimetil, ciklopropilmetoksietil, ciklobutilmetoksimetil, ciklobutilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, ciklopentilmetoksietil, cikloheksilmetoksimetil, cikloheksilmetoksietil, cikloheptilmetoksimetil, cikloheptilmetoksietil, ciklooktilmetoksimetil i ciklooktilmetoksietil.

Termin "cikloalkilalkil" označava alkil grupu, naznačenu time što je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. U primere cikloalkilalkila spadaju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutilpropil, 2-ciklopropilbutil, ciklopentilbutil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamentaniletil. U konkretne primere cikloalkilalkila spadaju cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[4.1.0]heptaniletil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, biciklo[2.2.2]oktaniletil, adamentanilmetil i adamantaniletil. Dodatni konkretni primeri cikloalkilalkila su cikloheksilmetil, cikloheksiletil, biciklo[4.1.0]heptanilmetil, biciklo[2.2.2]oktanilmetil, adamentanilmetil i adamantaniletil.

Termin "cikloalkilkarbonil" sa formulom -C(O)-R’, pri čemu R’ je cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilkarbonilnih grupa uključuju grupe formule -C(O)-R’, pri čemu R’ je ciklopropil.

Termin "cikloalkilsulfanil" označava grupu sa formulom -S-R’, pri čemu R’ je cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilsulfanil grupa uključuju grupe formule -S-R’, pri čemu R’ je ciklopropil.

Termin "cikloalkilsulfinil" označava grupu sa formulom -S(O)-R', pri čemu R’ je cikloalkil grupa. Primeri cikloalkilsulfinil grupa uključuju grupe formule -S(O)-R’, pri čemu R’ je ciklopropil.

Termin "cikloalkilsulfonil" označava grupu sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R’ je cikloalkilna grupa. Primeri cikloalkilsulfonil grupa uključuju grupe formule -S(O)2-R’, pri čemu R’ je ciklopropil.

Termin "haloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena. Termin "perhaloalkoksi" označava alkoksi grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkoksi grupe zamenjeni istim ili različitim atomom halogena. Primeri za haloalkoksi uključuju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluorometiletoksi, trifluorodimetiletoksi i pentafluoroetoksi. Konkretna haloalkoksi grupa je trifluorometoksi.

Termin "haloalkil" označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen istim ili različitim atomima halogena. Termin "perhaloalkil" označava alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika alkil grupe zamenjeni istim ili različitim atomima halogena. Primeri haloalkila uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, trifluorometiletil i pentafluoroetil. Konkretna haloalkilna grupa je trifluorometil.

Termin "haloalkilsulfanil" označava grupu sa formulom -S-R’, pri čemu R’ je haloalkilna grupa. Primeri haloalkilsulfanil grupa uključuju grupe formule -S-R’, pri čemu R’ je trifluorometil.

Termin "haloalkilsulfinil" označava grupu sa formulom -S(O)-R', pri čemu R’ je haloalkilna grupa. Primeri haloalkilsulfinil grupa uključuju grupe formule -S(O)-R', pri čemu R’ je trifluorometil.

Termin "haloalkilsulfonil" označava grupu sa formulom -S(O)2-R’, pri čemu R’ je haloalkilna grupa. Primeri haloalkilsulfonil grupa uključuju grupe formule -S(O)2-R’, pri čemu R’ je trifluorometil.

Termini "halogen" i "halo" se ovde koriste naizmenično, i označavaju fluoro, hloro, bromo ili jodo. Konkretni halogeni su hloro i fluoro.

Termin "hidroksi" označava -OH grupu.

Termin "hidroksialkil" označava alkilnu grupu, pri čemu najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe je zamenjen hidroksilnom grupom. U primere hidroksialkila spadaju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksi-1-metil-etil, hidroksipropil, hidroksimetilpropil i dihidroksipropil. Konkretni primeri su hidroksimetil i hidroksietil.

Termin "hidroksihaloalkil" označava haloalkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika haloalkilne grupe zamenjen hidroksi grupom. U primere hidroksihaloalkilnih grupa spadaju hidroksitrifluoroetil i hidroksitrifluoropropil. Konkretne hidroksihaloalkilne grupe uključuju hidroksitrifluoroetil.

Termin "naftilalkenil" označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen naftinaftilom. Konkretna naftilalkenilska grupa je naftiletenil.

Termin "naftilalkil" označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen naftilom. Konkretne naftilalkilne grupe su naftilmetil, naftiletil i naftilpropil.

Termin "naftiloksialkil" označava alkil grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen naftiloksi grupom. Primeri naftiloksialkilne grupe uključuju naftiloksimetil, naftiloksietil i naftiloksipropil.

Termin "fenoksi" označava grupu sa formulom -O-R’, pri čemu R’ je fenil.

Termin "fenoksialkil" označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen fenoksi grupom. U primere fenoksialkilnih grupa spadaju fenoksimetil, fenoksietil i fenoksipropil. Konkretna alkoksialkilna grupa je fenoksimetil.

Termin "fenilalkenil" označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen fenilom. Konkretna fenilalkinilska grupa je feniletenil.

Termin "fenilalkil" označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen fenilom. Konkretne fenilalkilne grupe su benzil, fenetil i fenilpropil. Dodatne konkretne fenilalkilne grupe su benzil i fenetil. Još jedna konkretna fenilalkilna grupa je benzil.

Termin "fenilalkinil" označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen fenilom. Konkretna fenilalkinilska grupa je feniletinil.

Termin "fenilcikloalkil" označava cikloalkilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika cikloalkilske grupe zamenjen fenilom. Konkretna fenilcikloalkilska grupa je fenilciklopropil.

Termin "piridinilalkenil" označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen piridinilom. Konkretna piridinilalkenilska grupa je piridiniletenil.

Termin "piridinilalkil" označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen piridinilom. Konkretne piridinilalkilne grupe su

1

piridinilmetil, piridiniletil i piridinilpropil. Dodatna konkretna piridinilalkilna grupa je piridiniletil.

Termin "piridinilalkinil" označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen piridinilom. Konkretna piridinilalkinilska grupa je piridiniletinil.

Termin "tiofenilalkenil" označava alkenilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkenilske grupe zamenjen tiofenilom. Konkretna tiofenilalkenilska grupa je tiofeniletenil.

Termin "tiofenilalkil" označava alkilnu grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkilne grupe zamenjen tiofenilom. Konkretne tiofenilalkilne grupe su tiofenilmetil, tiofeniletil i tiofenilpropil. Još jedna konkretna tiofenilalkilna grupa je tiofenilmetil.

Termin "tiofenilalkinil" označava alkinilsku grupu u kojoj je najmanje jedan atom vodonika alkinilske grupe zamenjen tiofenilom. Konkretna tiofenilalkinilska grupa je tiofeniletinil.

Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein, i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Konkretne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) predstavljaju natrijumove i kalijumove soli.

"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenja opšte formule (I) mogu biti derivatizovana na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri za takva jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, svi fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji mogu da proizvedu matična jedinjenja opšte formule (I) in vivo, ulaze u okvir ovog pronalaska.

Termin "zaštitna grupa" (ZG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivni centar u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može da se odigra na drugom odabodabranom nezaštićenom reaktivnom centru u onom smislu koji joj se obično pripisuje u sintetskoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Konkretne zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn) grupe. Dodatne konkretne zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) grupe. Još jedna konkretna zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil (Boc) grupa.

Skraćenica uM znači mikromolarni, a ima ekvivalentno značenje kao i simbol μM. Skraćenica uL predstavlja mikrolitar i ima isto značenje kao simbol μL.

Skraćenica ug znači mikrogram, i ima isto značenje kao simbol μg.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.

Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".

Jedna realizacija ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kao što je ovde opisana, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, preciznije jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.

Još jedna realizacija ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kao što je opisana ovde, pri čemu R<1>je supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani naftil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil, ili supstituisani izokinolil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenilalkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani naftil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil i supstituisani izokinolil supstituisani sa R<7>, R<8>i R<9.>

Jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<1>je fenilalkil supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>.

U dodatnu realizaciju predmetnog pronalaska spadaju jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<1>je 3,5-dihlorobenzil, 4-trifluorometoksibenzil ili 4-trifluorometoksifeniletil.

Predmetni pronalazak se odnosi takođe na jedinjenja prema formuli (I) kao što je opisana ovde, pri čemu R<1>je supstituisani fenil ili supstituisani piridinil, pri čemu su supstituisani fenil i supstituisani piridinil supstituisani sa R<10>, R<11>i R<12.>

Dodatna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<2>je fenil koji je supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>.

Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<2>je 4-aminosulfonilfenil, 3-fluoro-4-aminosulfonilfenil, 3-aminosulfonilpiridin-6-il ili 2-aminosulfonilpiridin-5-il.

Druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu, Y je −OC(O)− ili −C(O)−.

Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu, A je -N-.

Još jedna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu, W je −C(O)− ili −S(O)2−.

Druga realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu, W je -C(O)-.

Još jedna realizacija ovog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kao što je opisana ovde, pri čemu su R<7>, R<8>i R<9>nezavisno odabrani od H, alkoksi, haloalkoksi, halogena, alkilsulfonila i fenila koji su supstituisani sa jednim halogenom, i pri čemu najmanje jedan od R<7>, R<8>i R<9>nije H.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<7>je alkoksi, haloalkoksi, halogen ili fenil supstituisan sa jednim halogenom.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<7>je haloalkoksi ili halogen.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<8>je H, halogen ili alkilsulfonil.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<8>je H ili halogen.

1

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<9>je H.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<10>je aminosulfonil.

Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<11>i R<12>su nezavisno odabrani od H, alkila i halogena.

Još jedna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<11>i R<12>su nezavisno odabrani od H i halogena.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su i jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu, m i n su 1.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu, m, n, p i q su 1.

Dodatna konkretna realizacija predmetnog pronalaska su jedinjenja prema formuli (I) kako je opisana ovde, pri čemu R<2>je 4-aminosulfonilfenil i formule (la).

Konkretni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisana ovde su odabrani od sledećeg:

(3aR, 6aS) -3,5-dihlorobenzil 5-(4-(N-metilsulfamoil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-hidroksipicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-hidroksibenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H) -karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-sulfamoiltiofen-2-karbonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-aminobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-aminopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-cijanobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(metoksikarbonil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

4-{(3aS, 8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4-d] azepin-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-sulfamoil-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(1-metil-4-sulfamoil-1H-pirol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(1-metil-5-sulfamoil-1H-pirol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-sulfamoil-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-hidroksi-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-hidroksi-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-acetamidobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-acetamidopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilfenilsulfonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(1H-tetrazol-5-il) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

1

4-((3aR, 6aS)-5-((3,5-dihlorobenziloksi) karbonil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzojeva kiselina;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(metilsulfonamido) pikolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aR, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aR, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-{(3aR, 6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-[(3aR,6aS)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-{(3aR, 6aS)-5-[1-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-izokinolin-3-karbonil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-[(3aR, 6aS)-5-(1-metil-5-trifluorometoksi-1H-mdol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-[(3aR, 6aS)-5-(4-izopropoksi-kinolin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-[(3aS, 6aR)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-{(3aS, 6aR)-5-[3-(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-{(3aS, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-((3aR, 6aR)-5-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenil) propanoil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid;

(+)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat;

1

(-)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatni konkretni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisana ovde, biraju se od sledećeg:

(3aR, 6aS) -3,5-dihlorobenzil 5-(4-(N-metilsulfamoil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(IH)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-hidroksipicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-hidroksibenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H) -karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-sulfamoiltiofen-2-karbonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(IH)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-aminobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-aminopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-cijanobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(metoksikarbonil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

4-{(3aS, 8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4-d] azepin-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-sulfamoil-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

1

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(1-metil-4-sulfamoil-1H-pirol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(1-metil-5-sulfamoil-1H-pirol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-sulfamoil-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-hidroksi-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-hidroksi-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-acetamidobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-acetamidopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilfenilsulfonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(1H-tetrazol-5-il) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

4-((3aR, 6aS)-5-((3,5-dihlorobenziloksi) karbonil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzojeva kiselina;

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(metilsulfonamido) pikolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aR, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aR, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-{(3aR, 6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

1

4-[(3aS,3aR,6aS,6bR)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-oktahidrociklobuta[1,2-c;3,4-c']dipirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-{(3aR, 6aS)-5-[1-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-izokinolin-3-karbonil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-[(3aR, 6aS)-5-(1-metil-5-trifluorometoksi-1H-mdol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-[(3aR, 6aS)-5-(4-izopropoksi-kinolin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-[(3aS, 6aR)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid;

4-{(3aS, 6aR)-5-[3-(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-{(3aS, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-((3aR, 6aR)-5-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenil) propanoil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid;

(+)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat;

(-)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(2-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

Amid 5-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil} -piridin-2-sulfonske kiseline;

5-((3aS, 6aS)-5-(4-etoksikinolin-2-karbonil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) piridin-2-sulfonamid;

4-cijano-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-cijano-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-sulfamoilpiridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-cijano-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoilbenzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-cijano-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(2-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

1

4-cijano-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-sulfamoilpiridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatni pojedinačni primeri jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano odabrani su od sledećeg:

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-sulfamoil-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-sulfamoil-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Takođe dodatni konkretni primeri jedinjenja formule (I) kako je opisana ovde, biraju se od sledećeg:

(3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-sulfamoil-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(6-sulfamoil-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid;

4-cijano-2-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzil estar (3aS, 6aS)-5-(5-sulfamoilpiridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline;

2

i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci proizvodnje jedinjenja formule (I) kako su ovde opisani predstavljaju predmet pronalaska.

Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnim licima iz ove oblasti. U slučaju da tokom reakcije smeše nastaju enantiomeri ili diastereoizomeri, te enantiomere ili diastereoizomere je moguće odvojiti metodima opisanim ovde ili poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, npr. (hiralnom) hromatografijom ili kristalizacijom. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju napred navedeno značenje.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu se sintetizovati iz prekursora amina 1 i odgovarajućih reagensa, uz pomoć metoda dobro poznatih u struci.

Na primer, amin 1 se stavi da reaguje sa odgovarajućim hloroformat estrom formule R<1>-OC(O)-Cl (2), ili sa imidazol-1-karboksilat estrom formule (3), što daje jedinjenje formule (I) pri čemu,

Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Hloroformat-estri 2 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom odgovarajućeg alkohola formule R<1>-OH, reakcijom sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr. difozgen, trifozgen), kao što je opisano u literaturi.

Imidazol-1-karboksilat estri 3 se dobijaju sintezom odgovarajućih alkohola formule R<1>-OH, reakcijom sa 1,1'-karbonildiimidazolom. Reakcija se odvija na sobnoj temperaturi, u rastvaraču poput dihlormetana, tetrahidrofurana ili acetonitrila. Imidazol-1-karboksilat estri 3 obično nisu izolovani, već direktno reaguju sa aminima 1, kao što je gore opisano.

Alkoholi formule R<1>-OH su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu proizvesti metodima opisanim ovde ili poznatim u struci.

Alternativno, amin 1 se stavi da reaguje sa odgovarajućim N-(hlorokarbonil)aminom formule R<1>-N (R<5>)-C(O)-Cl (4), ili, u slučaju gde R<5>je H, sa izocijanatom formule R<1>-NCO (5), što daje jedinjenja formule (I), pri čemu, Y je -NR<5>C(O)-.

N-(Hlorokarbonil) amini (4) se sintetizuju od odgovarajućih amina formule R<1>-N(R<5>)H u reakciji sa fozgenom ili fozgenovim ekvivalentom, kao što je opisano u literaturi.

Izocijanati 5 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti sintezom odgovarajućih amina formule R<1>-NH2, reakcijom sa fozgenom ili njegovim ekvivalentom (npr. difozgen, trifozgen, 1,1'-karbonildiimidazol), pri uslovima opisanim u literaturi.

Alternativno, amin 1 reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (6) čime se dobija jedinjenje formule (I), pri čemu, Y je -C(O)-. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše, na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Amin 1 takođe može da reaguje sa odgovarajućim reagensima za acilovanje, kao što su acil-hloridi formule R<1>-COCl (7) čime se dobijaju jedinjenja formule (I), pri čemu, Y je -C(O)-. Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturiama između 0 °C i 80 °C.

Karboksilna kiselina (6) i acil-halidi (7) dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti kako je ovde opisano ili kako je opisano u literaturi.

Alternativno, amin 1 se pusti da reaguje sa odgovarajućim sulfonil-hloridom formule R<1>-SO2Cl (8), čime se dobijaju jedinjenja formule (I) pri čemu, Y je -S(O2)-. Reakcija se odvija u odgovarajućem rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, npr. trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, kalijum hidrogenkarbonata, kalijum karbonata, na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Sulfonil-hloridi (8) su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti kako je ovde opisano ili kako je opisano u literaturi.

Alternativno, amin 1 se stavi da reaguje sa pogodnim reagensom hloro-oksadiazola opšte formule 9, ili sa oksadiazolonskim reagensom 10, što daje jedinjenje formule (I), pri čemu, Y je

U slučaju kada se jedinjenja formule (I) proizvode iz amina 1 i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.

U slučaju kada se jedinjenja formule (I) proizvode iz amina 1 i oksadiazolona 10, reakcija se izvodi u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfata i neke baze, npr. diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kako je opisano u literaturi.

Oksadiazoloni 10 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti kako je opisano u literaturi.

Hloro-oksadiazoli 9 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti iz odgovarajućih oksadiazolona reakcijom sa pogodnim halogenirajućim reagensom, npr. fosfornim oksihloridom i/ili fosfornim pentahloridom, na temperaturama između 60 °C i 120 °C.

Alternativno, amin 1 se stavi da reaguje sa pogodnim halo-tiadiazolovim reagensom opšte formule 11 (X = Cl ili Br), ili sa tiadiazoletionskim reagensom 12, što proizvodi jedinjenja iz (I), pri čemu, Y je

2

U slučaju kada se jedinjenja formule (I) proizvode iz amina 1 i halo-tiadiazola 11, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.

U slučaju kada se jedinjenja formule (I) dobijaju iz amina 1 i tiadiazoletiona 12, reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je etanol ili N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kako je opisano u literaturi.

Tiadiazoletioni 12 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti kako je opisano u literaturi.

Halo-tiadiazoli 11 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu dobiti kako je opisano u literaturi.

Amini opšte formule 1 dobijaju se sintezom pogodnih zaštićenih prekursora 13.

Pogodne zaštitne grupe [engleska skraćenica: PG] su terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil poput 3,5-dihloro benziloksikarbonila. Deprotekcija intermedijera 13 može da se izvede postupcima i reagensima poznatim u struci.

Na primer, u slučaju kada je PG opcionalno supstituisani benziloksikarbonil, deprotekcija može da se izvrši hidrogenacijom pod pritiskom između 1 bara i 100 bara, u prisustvu pogodnog katalizatora, poput paladijuma na aktivnom uglju, na temperaturama između 20 °C i 150 °C, u rastvaračima kao što su metanol ili etanol.

Alternativno, u slučaju gde je PG terc-butoksikarbonil, deprotekcija se može izvesti u prisustvu odgovarajuće kiseline, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 0 °C i 30 °C.

Intermedijeri 13, pri čemu, A je N, predstavljeni su opštom strukturom 13A.

PG je pogodna zaštitna grupa, npr. terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil poput 3,5-dihloro benziloksikarbonila.

Intermedijeri 13A mogu se dobiti od prekursora amina opšte formule 14 reakcijom sa odgovarajućim reagensima, uz primenu metoda poznatih u struci.

Na primer, 14 se pusti da reaguje sa alkilirajućim agensima opšte formule X-CR<3>R<4>-R<2>(15), gde je X odlazeća grupa, npr. Cl, Br, I, ili OSO2CH3, što daje 13A, pri čemu, W je -CR<3>R<4>-. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida, u prisustvu neke baze, npr. trietilamina ili kalijum karbonata, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.

Alternativno, za jedinjenja formule 13A, pri čemu, W je -CR<3>R<4>-, R<4>je vodonik, alkil ili cikloalkil, a R<3>je H, amin 14 se pusti da reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<4>-C(O)-R<2>(16) u reakciji reduktivne aminacije, što daje 13A. Ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodnog redukcionog agensa, npr. natrijum borhidrida ili natrijum triacetoksiborohidrida, u rastvaraču poput metanola, sirćetne kiseline, tetrahidrofurana, 1,2-dihloroetana ili njihovih smeša, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Alternativno, amin 14 se stavlja da reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<2>-COOH (17), čime se dobijaju jedinjenja formule 13A, pri čemu, W je -C(O)-. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše, na temperaturama između 40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Alternativno, amin 14 se stavlja da reaguje sa pogodnim sulfonil-hloridom formule R<2>SO2Cl (18), čime se dobija jedinjenje formule 13A, pri čemu, Y -S(O2)-. Reakcija se odvija u pogodnom rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

2

Amini 14, alkilacioni agensi 15, aldehidi/ketoni 16, karboksilne kiseline 17, sulfonil hloridi 18 i amini 22 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu sintetizovati kako je opisano u literaturi ili u eksperimentalnom delu.

Intermedijeri 13, pri čemu, A je C-H, predstavljeni su opštom formulom 13B, pri čemu PG je odgovarajuća zaštitna grupa, npr. terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i supstituisani benziloksikarbonil poput 3,5-dihloro benziloksikarbonila.

Jedinjenje 13B, pri čemu, W je -NR<6>-, proizvedeno je od ketona 19 u reakciji sa aminom formule HN(R<6>)R<2>(20) u prisustvu pogodnog redukcionog agensa, npr. natrijev borohidrid ili natrijev triacetoksiborohidrid, u rastvaraču poput metanola, sirćetne kiseline, tetrahidrofurana, 1,2-dihloroetana ili njihovih smeša, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Ketoni 19 i amini 20 dostupni su u slobodnoj prodaji ili se mogu pripremiti kako je opisano u literaturi.

Jedinjenje 13B, pri čemu, W je -O- ili -S-, proizvodi se iz alkohola 21 uz pomoć metoda i reagensa poznatih u struci.

Na primer, alkohol 24 se stavlja da reaguje na sobnoj temperaturi sa fenolom HO-R<2>ili tiofenolom HS-R<2>u prisustvu trifenilfosfina i dialkilazodikarboksilata, npr. diizopropilazodikarbokslata ili dietilazodikarboksilata, u rastvaraču kao što je toluen, dihlormetan, ili tetrahidrofuran, što daje 13B, pri čemu, W je -O- ili -S-.

Alternativno, konverzija alkohola 21 u odgovarajući metansulfonat upotrebom metansulfonil hlorida u prisustvu baze, npr. trietilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, na temperaturama između -20 °C i 30 °C, i obrada metansulfonat intermedijera sa fenolom HO-R<2>ili tiofenolom HS-R<2>u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili acetonitril, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, daje 13B, pri čemu, W je -O- ili -S-.

2

Jedinjenje 13B, pri čemu, W je -SO2-, proizvodi se od jedinjenje 13B, pri čemu, W je -S-, oksidacijom sa pogodnim reagensom, npr, vodonikovim peroksidom ili 3-hloroperbenzojevom kiselinom, u rastvaraču, kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina ili dihlormetan, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Alkoholi 21 se proizvode iz ketona 19 upotrebom odgovarajućeg redukcionog agensa, npr. natrijum borhidrida, u rastvaraču poput metanola, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Jedinjenja formule (I), pri čemu, A je N, mogu se proizvesti iz prekursora amina opšte formule 22 reakcijom sa pogodnim reagensima, uz upotrebu metoda poznatih u struci.

Na primer, amin formule 22 se stavi da reaguje sa alkilirajućim agensima opšte formule X-CR<3>R<4>-R<2>(15), gde je X odlazeća grupa, kao što je Cl, Br, I, ili OSO2CH3, što je dovelo do jedinjenja formule (I), pri čemu, A je N i W je -CR<3>R<4>-. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida, u prisustvu baze, npr. trietilamina ili kalijum karbonata, na temperaturama između 0 °C i 100 °C.

Alternativno, amin formule 22 se pusti da reaguje sa aldehidima ili ketonima opšte formule R<4>-C(O)-R<2>(16) u reakciji reduktivne aminacije, što daje jedinjenja formule (I), pri čemu, A je N, W je -CR<3>R<4>-, R<4>je vodonik, alkil ili cikloalkil, a R<3>je H. Ova reakcija se izvodi u prisustvu pogodnog redukcionog agensa, npr. natrijevog borohidrida ili natrijevog triacetoksiborohidrida, u rastvaraču kao što je metanol, sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan ili njihove smeše, na temperaturama između 0 °C i 50 °C.

Alternativno, amin 22 se pusti da reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<2>-COOH (17) čime se dobijaju jedinjenja formule (I), pri čemu, A je N a W je -C(O)-. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr.1,1'-karbonildiimidazola, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorida, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfata, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfata ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfata, u aprotičnim rastvaračima, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše, na temperaturama između - 40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

2

Alternativno, amin 22 se pusti da reaguje sa pogodnim sulfonil-hloridom formule R<2>SO2Cl (18), čime se dobija (I), pri čemu, A je N i W je −S(O2)−. Reakcija se odvija u pogodnom rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili smeše pomenutih jedinjenja, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Amini 22 se mogu sintetizovati od derivata terc-butil karbamata formule 23 putem deprotekcije karbamata. Deprotekcija se može izvesti u prisustvu pogodne kiselina, npr. hlorovodonične kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, u rastvaraču kao što je voda, 2-propanol, dihlorometan ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 0 °C i 30 °C.

terc-Butil karbamati 23 mogu se sintetizovati iz prekursora amina formule 24 i odgovarajućih reagensa, uz pomoć metoda dobro poznatih u struci.

Na primer, amin formule 24 se stavi da reaguje sa pogodnim hloroformat estrom formule R<1>-OC(O)-Cl (2), ili sa imidazol-1-karboksilat estrom formule (3), što daje jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je -OC(O) -. Reakcija se odvija u pogodnom rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili njihovih smeša, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturama između 0 °C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Alternativno, amin formule 24 se stavi da reaguje sa pogodnim N-(hlorokarbonil) aminom formule R<1>-N(R<5>)-C(O)-Cl (4) što daje jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je -NR<5>C(O)-, ili sa izocijanatom formule R<1>-NCO (5) što daje jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je -NR<5>C(O)- a R<5>je H.

Alternativno, amin 24 se stavi da reaguje sa pogodnom karboksilnom kiselinom formule R<1>-COOH (6) čime se dobijaju jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je -C(O)-. Reakcija se odvija u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorid, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, O-(7-

2

azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat ili bromo-tripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, u aprotičnim rastvaračima, kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidinon ili njihove smeše, na temperaturama između -40 °C i 80 °C u prisustvu baze ili bez baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, 4-metilmorfolin i/ili 4-(dimetilamino)piridin.

Amin 24 takođe može da se stavi da reaguje sa pogodnim reagensima za acilovanje, kao što su acil hloridi formule R<1>COCl (7) čime se dobijaju jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je -C(O)-. Reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze poput trietilamina ili 4-metilmorfolina, na temperaturama između 0 °C i 80 °C.

Alternativno, amin 24 se stavi da reaguje sa pogodnim sulfonil-hloridom formule R<1>SO2Cl (8), čime se dobija jedinjenje formule 23, pri čemu, Y je -S(O2)-. Reakcija se odvija u pogodnom rastvaraču, poput dihlorometana, tetrahidrofurana, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, vode ili njihovih smeša, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, na temperaturama između 0°C i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Alternativno, amin 24 se stavi da reaguje sa pogodnim reagensom hlorooksadiazola opšte formule 9, ili sa oksadiazolonskim reagensom 10, što dovodi do jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je

U slučaju kada se 23 proizvodi od amina 24 i hloro-oksadiazola 9, reakcija se izvodi u prisutnosti baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.

U slučaju kada se 23 proizvodi od amina 24 i oksadiazolona 10, reakcija se izvodi u prisustvu agensa za kuplovanje, npr. benzotriazol-1-il-oksi-tri-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfata, i baze, npr. diizopropiletilamina ili 4-metilmorfolina, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kako je opisano u literaturi).

Alternativno, amin 24 se pusti da reaguje sa pogodnim halo-tiadiazolovim reagensom opšte formule 11 (X je Cl ili Br), ili sa tiadiazoletionskim reagensom 12, što daje jedinjenja formule 23, pri čemu, Y je

2

U slučaju kada se 23 proizvodi iz amina 24 i halo-tiadiazola 11, reakcija se izvodi u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata, trietilamina ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-ena, u rastvaraču kao što je toluen, etanol, N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na temperaturama između 20 °C i 150 °C.

U slučaju kada se 23 proizvodi od amina 24 i tiadiazoletiona 12, reakcija se izvodi u rastvaraču kao što je etanol ili N, N-dimetilformamid, na temperaturama između 20 °C i 100 °C, kako je opisano u literaturi.

Alternativno, amin 24 aciliran je haloalkanoil halidom, npr. bromoacetil hloridom, u prisustvu baze, npr. trietilamina, u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, na temperaturama između -78 °C i 20 °C, što daje odgovarajući intermedijer haloalkanamida, koji u prisustvu baze, npr. kalijum karbonata ili cezijevog karbonata, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, provodi nukleofilnu supstitucijsku reakciju sa supstituisanim fenolom, što daje jedinjenja formule 28, pri čemu, Y je -C(O)- i R<1>je supstituisani fenoksialkil.

Amini formule 24 su dostupni u slobodnoj prodaji ili se mogu proizvesti kako je opisano u literaturi ili u eksperimentalnom delu.

Takođe, jedna realizacija predmetnog pronalaska je postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kako je gore definisano, što podrazumeva reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III);

pri čemu su R<1,>R<2,>A, W, m, n, p i q kako je definisano gore, Y je -OC(O) -.

Konkretno, u prisustvu agensa za kuplovanje, kao što je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat, u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze kao što je 4-metilmorfolin i na temperaturi u rasponu od -78°C i refluksa, naročito između -10°C i sobne temperature.

Predmet ovog pronalaska je i jedinjenje u skladu sa formulom (I) kako je ovde opisana, za upotrebu u vidu terapeutski aktivne supstance.

Slično tome, predmet predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema formuli (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

Predmet izuma je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisana, za upotrebu u lečenju ili profilaksi renalnih stanja, stanja jetre, zapaljenskih stanja, stanja nervnog sistema, stanja respiratornog sistema, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, fibrotičkih bolesti, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestatskih i drugih oblika hroničnog pruritusa i akutnih i hroničnih odbacivanja transplantiranih organa.

Renalna stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, akutnu povredu bubrega i hroničnu bolest bubrega sa proteinurijom ili bez proteinurije, uključujući terminalnu fazu bubrežne bolesti (ESRD). Detaljnije, to obuhvata smanjeni klirens kreatinina i smanjenu brzinu glomerularne filtracije, mikroalbuminuriju, albuminuriju i proteinuriju, glomerulosklerozu sa ekspanzijom retikuliranog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti (naročito dijabetička nefropatija i amiloidoza), fokalnu trombozu glomerularnih kapilara (posebno trombotske mikroangiopatije), globalnu fibrinoidnu nekrozu, ishemijske lezije, malignu nefrosklerozu (poput ishemijske retrakcije, smanjenog bubrežnog protoka krvi i bubrežne arteriopatije), oticanje i proliferaciju intrakapilarnih (endotelnih i mesangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (srpastih) kao kod glomerularnog nefritisa, fokalne segmentalne glomerularne skleroze, IgA nefropatije, vaskulitise / sistemske bolesti, kao i akutno i hronično odbacivanje transplantiranog bubrega.

Stanja jetre uključuju, ali se ne ograničavaju na, cirozu jetre, kongestiju jetre, holestatsko oštećenje jetre i pruritus, nealkoholni steatohepatitis kao i akutno i hronično odbacivanje transplantirane jetre.

Zapaljenska stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, artritis, osteoartitis, multiplu sklerozu, sistemski eritemski lupus, zapaljensku bolest creva, poremećaj pražnjenja i slično, kao i zapaljenske bolesti disajnih puteva poput idiopatske plućne fibroze (IPF), hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili hronične bronhijalne astme.

Dodatna stanja respiratornog sistema uključuju, ali se ne ograničavaju na, ostale difuzne bolesti pluća različitih etiologija, uključujući jatrogenu fibrozu izazvanu lekovima, fibrozu izazvanu zanimanjem i/ili uticajem iz okruženja, sistemske bolesti i vaskulitise, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis), kolagene vaskularne bolesti, alveolarnu proteinozu, granulomatozu Langerhansovih ćelija, limfangioleomiomatozu, nasledne bolesti (Hermanski-Pudlak sindrom, tuberozna skleroza, neurofibromatoza, metabolički poremećaj skladištenja, porodična intersticijalna bolest

1

pluća), fibrozu izazvanu zračenjem, silikozu, plućnu fibrozu izazvanu azbestom ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).

Stanja nervnog sistema uključuju, ali se ne ograničavaju na, neuropatski bol, šizofreniju, neurološka zapaljenja (npr. astroglioza), periferalne i/ili autonomske (dijabetske) neuropatije i sl.

Vaskularna stanja uključuju, ali nisu ograničena na, aterosklerozu, trombotičnu vaskularnu bolest kao i trombotičke mikroangiopatije, proliferativnu arteriopatiju (kao što su otečene miontimalne ćelije okružene mucinoznim vanćelijskim matriksom i nodularnim zadebljanjem), aterosklerozu, smanjenju vaskularnu komplijansu (kao što je krutost, smanjena ventrikularna komplijansa i smanjena vaskularna komplijansa), endotelnu disfunkciju i slično.

Kardiovaskularna stanja uključuju, ali nisu ograničene na, akutni koronarni sindrom, koronarno srčano oboljenje, infarkt miokarda, arterijsku i pulmonalnu hipertenziju, srčanu aritmiju poput atrijalne fibrilacije, šlog i druga vaskularna oštećenja.

Fibrotičke bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na, miokardijalnu i vaskularnu fibrozu, renalnu fibrozu, fibrozu jetre, pulmonalnu fibrozu, fibrozu kože, sklerodermiju i inkapsulirajući peritonitis.

U jednoj konkretnoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu fibroze organa ili kože.

U drugoj realizaciji, fibrotička bolest je renalna tubulointersticijska fibroza ili glomeruloskleroza.

U još jednoj realizaciji, fibrotička bolest je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.

U još jednoj realizaciji, fibrotička promena je idiopatska plućna fibroza.

Rak i metastaze raka uključuju, ali nisu ograničeni na, rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak prostate, mezoteliom, gliom, karcinom jetre, rak gastrointestinalnog sistema i njihovu progresiju i metastatsku agresivnost.

Očna stanja uključuju, ali nisu ograničena na, proliferativnu i neproliferativnu (dijabetičku) retinopatiju, suhu i mokru degeneraciju makule povezane sa godinama (AMD), makularni edem, središnju arterijsku / vensku okluziju, traumatske povrede, glaukom i slično.

Metabolička stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, gojaznost i dijabetes.

2

U drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu holestatskog ili neholestatskog hroničnog pruirutisa.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje prema formuli (I) kao što je ovde opisana, za upotrebu u lečenju ili profilaksi renalnih stanja, stanja jetre, zapaljenskih stanja, stanja nervnog sistema, fibrotičnih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa.

Predmetni pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje prema formuli (I), kako je opisana ovde, za primenu u lečenju ili profilaksi renalnih stanja, stanje jetre i fibrotičkih bolesti.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema formuli (I), kao što je ovde opisana, za pripremu leka za lečenje ili profilaksu renalnih stanja, stanja jetre, zapaljenskih stanja, stanja nervnog sistema, fibrotičkih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanje transplantiranih organa.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde, za pripremu medikamenta za lečenje ili profilaksu renalnih stanja, stanja jetre i fibrotičnih bolesti.

U jednoj konkretnoj realizaciji, renalno stanje je odabrano iz grupe u kojoj su akutna povreda bubrega, hronična bolest bubrega, dijabetička nefropatija, akutno odbacivanje transplantiranog bubrega i hronična alograftska nefropatija.

U još jednoj konkretnoj realizaciji, renalno stanje je akutna povreda bubrega.

U drugoj konkretnoj realizaciji, renalno stanje je hronična bolest bubrega.

U još jednoj konkretnoj realizaciji, renalno stanje je dijabetička nefropatija.

U još jednoj konkretnoj realizaciji, renalno stanje je akutno odbacivanje transplantovanog bubrega.

U još jednoj konkretnoj realizaciji, renalno stanje je hronična alograftska nefropatija.

U jednoj konkretnoj realizaciji, stanje jetre je akutno i hronično odbacivanje translplantovane jetre

U jednoj konkretnoj realizaciji, zapaljensko stanje je artitis.

U jednoj konkretnoj realizaciji, stanje nervnog sistema je neuropatski bol.

U još jednoj realizaciji, fibrotička bolest je inkapsulirajući peritonitis.

U još jednoj realizaciji, fibrotička bolest je idiopatska plućna fibroza.

U još jednoj realizaciji, fibrotička bolest je nealkoholna steatoza jetre, fibroza jetre ili ciroza jetre.

Takođe, realizacija predmetnog pronalaska su ijedinjenja formule (I) kako je opisana ovde, kada se proizvode prema bilo kom od opisanih postupaka.

Procedure testova

PROIZVODNJA HUMANOG ATX PUNE DUŽINE, SA SVOJIM

OBELEŽIVAČEM I BEZ NJEGA

Kloniranje autotaksina (ATX – ENPP2): cDNK je pripremljena pomoću komercijalno dostupnih humanih ćelija hematopoeze celokupne RNK i korišćena kao obrazac za preklapajući PCR metod da se dobije humani ENPP2 ORF pune dužine, sa 3’-6xHis obeleživačem ili bez njega. Ovi umeci pune dužine klonirani su u vektor pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Verifikovane su DNK sekvence nekoliko pojedinačnih klonova. DNK klona ispravne pune dužine korišćena je za transfekciju ćelija Hek293 radi verifikacije ekspresije proteina. Sekvenca kodiranog ENPP2 je u skladu sa Swissprot unosom Q13822, sa ili bez dodatnog C-terminalnog 6xHis obeleživača.

Fermentacija ATX: Rekombinantni protein je dobiven prolaznom transfekcijom velikih razmera u bioreaktorima sa kontrolisanim mešanjem u rezervoaru od 20 l (Sartorius). Tokom rasta ćelija i transfekcije, temperatura, brzina mešanja, pH i koncentracije rastvorenog kiseonika održavane su na 37 °C, 120 rpm, 7,1 i 30% DO, datim redom. Ćelije FreeStyle 293-F (Invitrogen) kultivisane su u suspenziji medijuma FreeStyle 293 (Invitrogen) i transfektovane pri oko 1–1,5 x 10E6 ćelija/ml sa pomenutim plazmidom DNK i X-tremeGENE Ro-1539 (proizvod u slobodnoj prodaji, Roche Diagnostics) kao kompleksnim agensom. Ćelije su hranjene koncentrovanim rastvorom nutrijenata (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (str. 193)), indukovane natrijum-butiratom (2 mM) 72 sata nakon transfekcije, a zatim prikupljenje 96 sati nakon transfekcije. Ekspresija je analizirana tehnikom Western Blot, enzimskim testovima i/ili analitičkom hromatografijom sa imobilisanim metalnim jonom (IMAC hromatografija). Nakon hlađenja ćelijske suspenzije na 4 °C u protočnom izmenjivaču toplote, separacije ćelija i sterilna filtracija supernatanta je obavljena filtracijom kroz filterske jedinice Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) i Sartopore 2 XLG (Sartorius). Pre prečišćavanja, supernatant je čuvan na 4 °C.

Prečišćavanje ATX: Dvadeset litara kulture supernatanta je pripremljeno za ultraprečišćavanje dodavanjem rastvora Brij 35 u konačnu koncentraciju od 0,02% i podešavanjem pH vrednosti na 7,0 koristeći 1 M HCl. Zatim je supernatant prvo

4

mikrofiltriran kroz filter Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) debljine 0,2 µm, a potom sveden na 1 litar kroz filter Ultran-Pilot Screen Channel PES sa 30 kDa MWCO (Whatman). Pre IMAC hromatografije, NiSO4je dodat u konačnu koncentraciju od 1 mM. Prečišćeni supernatant je zatim primenjen na koloni HisTrap (GE Healthcare) prethodno uravnoteženoj u 50 mM Na2HPO4pH 7,0, 0,5 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Kolona je postepeno oprana istim puferom koji sadrži 20 mM, 40 mM i 50 mM imidazola, datim redom. Zatim je protein eluiran koristeći linearni gradijent na 0,5 M imidazola u zapreminama od 15 kolona. ATX koji sadrže frakcije su sakupljeni i koncentrovani pomoću ćelije Amicon opremljene 30 kDa PES filterskim membranama. Protein je dodatno prečišćen hromatografijom na molekularnim sitima na matriksu Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) u 20 mM BICIN pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerola, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Konačni prinos proteina nakon prečišćavanja bio je 5 mg – 10 mg autotaksina po litru kulture supernatanta. Protein se čuvao na -80°C.

TEST INHIBICIJE LJUDSKOG ATX ENZIMA

Inhibicija ATX je izmerena testom gašenja fluorescencije pomoću posebno obeleženog analoga supstrata (MR121 supstrat). Da bi se dobio ovaj MR121 supstrat, BOC i TBS zaštićen 6-amino-heksansko kiselinski (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-aminoetoksi)-etoksi]-etoksi) }-etoksi)-propionilamino] -etoksi}-hidroksi-fosforiloksi)-2-hidroksi-propil estar (Ferguson i sar., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) označen je MR121 fluoroforom (CAS 185308-24-1, 1-(3-karboksipropil)-11-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-oktahidrodipirido[3,2-b: 2',3'-i] fenoksazin-13-ium) na slobodnom aminu na strani etanolamina, a zatim nakon deprotekcije sa triptofanom na strani aminoheksanojske kiseline.

Radni rastvori testa su urađeni na sledeći način:

Testni pufer (50 mM Tris-HCl, 140 mm NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2,1 mM MgCl2,0,01% Triton-X-100, pH 8,0;

Rastvor ATX: ATX (humani sa HIS označivačem) rastvor (1,08 mg/mL u 20 mm bicina, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerol, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3), razređen na 1,4 -2,5x konačna koncentracija u testnom puferu;

Rastvor supstrata MR121: MR121 osnovni rastvor supstrata (800 µM MR121 supstrat u DMSO), razblažen do 2-5x krajnje koncentracije u testnom puferu.

Testna jedinjenja (10 mM rastvora u DMSO, 8 µL) su dobijena na pločama za uzorke sa 384 bunarčića (Corning Costar #3655) i razblažena sa 8 µL DMSO. Razblaživanje u redovima je obavljeno prebacivanjem 8 µL cpd rastvora u sledeći red sve do reda O. Jedinjenje i kontrolni rastvori su pomešani pet puta, a 2 µL je prebačeno na ploče za uzorke sa 384 bunarčića (Coming Costar # 3702). Zatim je dodato 15 µL rastvora 41,7 nM ATX (30 nM krajnja koncentracija), pet puta pomešano i zatim inkubirano 15 minuta na 30 °C. Dodato je 10 µL rastvora supstrata MR121 (1µM konačna koncentracija), pomešano 30 puta i zatim inkubirano tokom 15 minuta na 30 °C. Fluorescencija je zatim merena svaka 2 minuta tokom 1 sata (Perkin Elmer ploča: vizuelni multi-mode čitač ploča); intenzitet svetlosti: 2,5%; oček. vreme: 1,4 sec, Filter: Fluo_630/690 nm) i IC50vrednosti su izračunate na osnovu ovih očitavanja.

IC50vrednosti za primere predmetnog pronalaska date su u niže navedenoj tabeli:

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednosti IC50od 0,00001 µM do 1000 µM, konkretna jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 500 µM, dodatna konkretna jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 50 µM, a naredna konkretna jedinjenja imaju vrednosti IC50od 0,0005 µM do 5 µM. Ovi rezultati su dobijeni korišćenjem podataka iz gore opisanih enzimskih testova.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, mogu se davati i parenteralno, npr. intramuskularno ili intravenski (npr. u obliku rastvora za injekcije).

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.

Pogodni adjuvansi za meke želatinske kapsule su na primer biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli, itd.

Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.

Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.

Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli, itd.

Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.

Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može prekoračiti kada se to pokaže indikovanim.

Pronalazak je opisan dalje u Primerima koji nemaju svrhu ograničavanja.

U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se dobiju metodama opisanim ovde ili metodama koje su poznate stručnim licima iz ove oblasti, npr. hiralnom hromatografijom ili kristalizacijom.

Primeri

Svi primeri i intermedijeri su bili pripremljeni u azotnoj atmosferi, ako nije drugačije navedeno.

Skraćenice: aq. = vodeni; CAS-RN = Registarski broj službe hemijskih sažetaka; HPLC = tečna hromatografija visoke performanse; MS = maseni spektar; sat. = zasićen Primer 1

(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(N-metilsulfamoil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

U rastvor (3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1; 40 mg, 114 µmol), 4-metilmorfolina (57,5 mg, 569 µmol) i 4-(N-metilsulfamoil) benzojeve kiseline (24,5 mg, 114 µmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodan je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro-fosfat (43,3 mg, 114 umol) na 0 °C, zatim je reakciona smeša ostavljena da postigne sobnu temperaturu tokom 16 h. Nakon podele između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata organski sloj se ispere vodom i fiziološkim rastvorom, osuši iznad magnezijevog sulfata, filtrira i ispari. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (58 mg, 99%). Bela pena, MS: 512,3 (M+H)<+>.

Sledeći primeri su pripremljeni u skladu sa primerom 1, uz zamenu (3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorida odgovarajućim aminom, a 4-(N-metilsulfamoil) benzojeve kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

4

4

Primer 2

(3aR,6aS)-3,5-Dihlorobenzil 5-(4-acetamidobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

Acetil hlorid (8,7 mg, 110 umol) je dodat na 0 °C u suspenziju (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-aminobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata (primer 1.06; 40 mg, 92,1 µmol) i trietilamina (28,0 mg, 276 umol) u dihlorometanu (1 mL). Ledena kupka je uklonjena, zatim je nakon 90 min dodat još jedan deo acetil-hlorida (5,8 mg, 73 umol), a zatim je nakon još 2 sata reakciona smeša podeljena između dihlorometana i slanog rastvora. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silikagel; gradijent etil-aceatat-metanola) dobijeno je naslovno jedinjenje (27 mg, 61%). Bela pena, MS: 476,4 (M+H)<+>.

Primer 2.1

(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-acetamidopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

Naslovno jedinjenje je dobiveno analogno primeru 2, uz zamenu (3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-aminobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata sa (3aR,

4

6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-aminopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilatom (primer 1.07). Bela čvrsta supstanca, MS: 477,4 (M+H)<+>.

Primer 3

(3aR, 6aS)-3,5-Dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilfenilsulfonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

U suspenziju (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4-c] pirola-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (intermedijer 1; 50 mg, 142 µmol) i piridina (112 mg, 1,42 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodat je rastvor 4-sulfamoilbenzen-1-sulfonil hlorida (32,7 mg, 128 µmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) na 0 °C, zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon podele između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u etil acetatu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg, 59%). Svetlo-žuta čvrsta supstanca, MS: 532,1 (M-H)-Primer 4

(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(1H-tetrazol-5-il) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

U rastvor (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-cijanobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata (primer 1.08; 83 mg, 187 µmol) u 2-propanolu (4 mL) i vodi (5 mL) dodati su natrijum azid (24,3 mg, 374 umol) i cink bromid (21,0 mg, 93,4 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C 16 sati, zatim je dodat još jedan deo natrijevog azida (24,3 mg, 374 µmol) i cink bromida (21,0 mg, 93,4 µmol), a nakon još 14 sati reakciona smeša je podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografija (silika

4

gel; gradijent dihlorometan do dihlorometan / metanol 4:1) dala je naslovno jedinjenje (46 mg, 51%). Bela pena, MS: 487,4 (M+H)<+>.

Primer 5

4-((3aR, 6aS)-5-((3,5-dihlorobenziloksi) karbonil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzojeva kiselina

U rastvor (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(metoksikarbonil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata (primer 1.09; 82 mg, 172 µmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) je dodato 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (515 µl, 1,03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je zagrevana na 50°C tokom 3 sata, a zatim je podeljena između etil acetata i 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (74 mg, 93%). Bela čvrsta supstanca, MS: 463,6 (M-H)-Primer 6

(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(metilsulfonamido) pikolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

Korak 1: (3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(N-(metilsulfonil) metilsulfonamido)-picolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

Rastvor metansulfonil hlorida (21 mg, 184 µmol) u dihlormetanu (0,5 mL) dodao se kap po kap na 0 °C u rastvor (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-aminopicolinoil)-heksahidropirolo[ 3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat (primer 1.07; 40 mg, 91,9 umol) i trietilamin (27,9 mg, 276 µmol) u dihlorometanu (1 mL). Ledena kupka je uklonjena, a nakon 18 sati reakciona smeša je podeljena na dihlorometan i vodu. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent dihlorometan/metanol/25% vodeni rastvor

4

amonijaka 95:5:0.25) dobijeno je naslovno jedinjenje (42 mg, 77%). Bela pena, MS: 591,4 (M+H)<+>.

Korak 2: (3aR, 6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(metilsulfonamido) pikolinoil) heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

U rastvor (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(N-(metilsulfonil) metilsulfonamido)-pikolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata (36 mg , 60,9 µmol) u tetrahidrofuranu (0,5 mL) je dodat 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (122 µl, 122 µmol), a zatim je nakon 1 sata reakciona smeša podeljena na etil acetat i zasićeni vodeni rastvor amonijum-hlorida. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (29 mg, 93%). Bela pena, MS: 513,4 (M+H)<+>.

Primer 7

(3aS, 6aS)-5-(4-sulfail-benzoil)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-karboksilna kiselina 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar

Rastvoru (3-hloro-5-(metilsulfonil) fenil) metanola (intermedijer 5; 23,3 mg, 105 µmol) u acetonitrilu (4 ml) dodat je N,N'-karbonildiimidazol (18,0 mg, 111 µmol) na sobnoj temperaturi, zatim nakon 2 sata dodati su trietilamin (53,4 mg, 527 umol) i 4-((3aR, 6aR)-oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid hidrohlorid (intermedijer 4; 35 mg, 105 µmol), a reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 15 sati. Nakon hlađenja reakciona smeša je podeljena na etil acetat i zasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom, zatim su kombinovani organski slojevi isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i evaporisani. Ostatak je trituriran u terc-butil metil etru kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, 46%). Bela čvrsta supstanca, MS: 542,5 (M+H)<+>.

Sledeći primeri su pripremljeni u skladu sa primerom 7, uz zamenu 4-((3aR,6aR)-oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid hidrohlorida odgovarajućim aminom, i (3-hloro-5-(metilsulfonil)) fenil) metanola odgovarajućim alkoholom.

4

Primer 8

4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid

4

U belu suspenziju 4-((3aR, 6aR)-oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid hidrohlorida (intermedijer 4; 40 mg, 121 umol), N-metilmorfolina (61,0 mg, 603 µmol)) i 3-(4-(trifluorometoksi) fenil) propanoične kiseline (28,2 mg, 121 umol), u N,N-dimetilformamidu (5 ml), dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluoro-fosfat (45,8 mg, 121 umol) na 0 °C, a ledena kupka je uklonjena nakon 15 min. Nakon 16 sati, reakciona smeša je podeljena na dihlormetan i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispranzasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Nakon trituracije u terc-butil metil etru, talog je sakupljen filtracijom, što je dalo naslovno jedinjenje (44 mg, 71%). Bela čvrsta supstanca, MS: 512,5 (M+H)<+>.

Sledeći primeri dobiveni su analogno primeru 8, uz zamenu 4-((3aR,6aR)-oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid hidrohlorida odgovarajućim aminom, i 3-(4-(trifluorometoksi) fenil) propanoične kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

1

Primeri 9A i 9B

(-)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo [3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat i (+)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat

i

2

Racemat, trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat (primer 1.03; 60 mg, 117 µmol) je odvojen preparativnom HPLC uz korištenje kolone Reprosil Chiral-NR kao stacionarne faze i heptana / etanola 3:2 kao pokretne faze. Ovo je proizvelo brže eluiranje (-)-enantiomera (primer 9A; 23 mg, 38%; bela čvrsta supstanca, MS: 512,4 (M+H)<+>) i sporijim eluiranjem (+)-enantiomera (primer 9B; 22 mg, 36%; narančasta pena, MS: 512,4 (M+H)<+>).

Intermedijeri

Intermedijer 1

(3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid

Korak 1: (3aR, 6aS)-2-terc-Butil 5-(3,5-dihlorobenzil) tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2,5(1H, 3H)-dikarboksilat

U svetlosmeđu otopinu (3,5-dihlorofenil) metanola (425 mg, 2,35 mmol) u dihlorometanu (7 mL) dodat je N,N'-karbonildiimidazol (401 mg, 2,47 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, zatim je dodat (3aR,6aS) -terc-butil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat (CAS-RN 250275-15-1; 526 mg, 2,35 mmol), a nakon 15 sati reakciona smeša je podeljena na 1 M vodenog rastvora hlorovodične kiseline i dihlorometana. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan radi dobijanja naslovnog jedinjenja (972 mg, 99%). Svetlo smeđe viskozno ulje, MS: 359,2 (M-C(CH3)3+H)<+>.

Korak 2: (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid

Rastvoru (3aR,6aS)-2-terc-butil 5-(3,5-dihlorobenzil) tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2,5 (1H,3H)-dikarboksilata (962 mg, 2,32 mmol)) u 2-propanolu (4 mL), dodata je hlorovodična kiselina (5-6 M u 2-propanolu) (11,6 mL, 57,9 mmol), a zatim je nakon 3 sata reakciona smeša evaporisana. Ostatak je preuzet u etil acetat i nekoliko kapi etanola, a talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (738 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS: 315,3 (M+H)<+>.

Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 1, uz zamenu (3aR,6aS) -terc-butil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata odgovarajućim aminom, i (3,5-dihlorofenil) metanola sa odgovarajućim alkoholom.

Intermedijer 2

(E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4-d] azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)-fenil) prop-2-en-1-on hidrohlorid

Korak 1: (3aR,8aS)-tert-butil 6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akrilol) oktahidro-pirolo[3,4-d] azepin-2(1H)-karboksilat

U rastvor (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4-d] azepin-2(1H)-karboksilat hidrohlorida (CAS-RN 1251013-07-6; 1,5 g, 5,42 mmol), 4-metilmorfolina (2,19 g, 21,7 mmol) i (E)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akrilne kiseline (1,26 g, 5,42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml), dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluoro-fosfat (2,06 g, 5,42 mmol), na 0 °C. Nakon 60 min ledena kupka je uklonjena, a nakon 16 sati reakciona smeša je podeljena na etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, vodom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata,

4

filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u heptan/etil acetatu 9:1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,20 g, 89%). Bela čvrsta supstanca, MS: 399,5 (M - izobuten H)<+>.

Korak 2: (E)-1-((3aR,8aS)-oktahidropirolo[3,4-d] azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoksi)-fenil) prop-2-en-1-on hidrohlorid

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 1, korak 2 od (3aR,8aS)-terc-butil 6-((E)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akriloil) oktahidropirolo[3,4-d] azepin-2(1H)-karboksilata. Bela čvrsta supstanca, MS: 355,5 (M+H)<+>.

Sledeći intermedijeri su pripremljeni prema intermedijeru 2, uz zamenu (3aR,8aS)-terc-butil oktahidropirolo[3,4-d] azepin-2(1H)-karboksilat hidrohlorida odgovarajućim aminom, i (E)-3-(4-(trifluorometoksi) fenil) akrilne kiseline odgovarajućom karboksilnom kiselinom.

Intermedijer 3

(3aS,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

Korak 1: (3R,4R)-terc-butil 3,4-bis((metilsulfoniloksi) metil) pirolidin-1-karboksilat

Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3,4-bis(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilata (CAS-RN 895245-32-6; 2,97 g, 12,8 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (9,96 g, 77,0 mmol) u dihlormetanu (70 ml), dodat je rastvor metansulfonil hlorida (4,41 g, 38,5 mmol) u dihlorometanu (5 ml) kap po kap, na 0 °C, zatim je nakon 1 sata reakciona smeša tretirana sa zasićenim vodenim amonijum-hloridom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptanetil-aceatata) dobijeno je naslovno jedinjenje (4,22 g, 85%). Svetložuto ulje, MS: 332,4 (M - izobuten H)<+>.

Korak 2: (3aS,6aS)-terc-butil 5-benzilheksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

U rastvor (3R,4R)-terc-butil 3,4-bis((metilsulfoniloksi) metil) pirolidin-1-karboksilata (4,22 g, 10,9 mmol) u acetonitrilu (100 ml) dodat je kalijum karbonat (15,1 g, 109 mmol) i fenilmetanamin (3,5 g, 32,7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 95 ºC tokom 45 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, i podeljena na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent etilaceatat-metanola) dobijeno je naslovno jedinjenje (2,23 g, 68%). Svetlo žuta čvrsta supstanca, MS: 303,5 (M+H)<+>.

Korak 3: (3aS,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat U rastvor (3aS,6aS)-terc-butil 5-benzilheksahidropirolo[3,4−c]pirol-2(1H)-karboksilata (2,22 g, 7.34 mmol, ekv: 1,00) u metanolu (20 ml), dodat je paladij (10% na ugljeniku, 220 mg, 7,34 mmol), a reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika (1 bar) na sobnoj temperaturi 24 sata, a zatim je nerastvorljivi materijal uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,60 g, 100%). Bela voštana čvrsta supstanca, MS: 213,5 (M+H)<+>.

Intermedijer 3.1

(3aR,6aR)-terc-butil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 3, uz zamenu (3R,4R)-tercbutil 3,4-bis(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilata sa (3S,4S)-terc-butil 3,4-bis(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilatom (CAS-RN 895245-30-4). Bela voštana čvrsta supstanca, MS: 213,3 (M+H)<+>.

Intermedijer 4

4-((3aR, 6aR)-Oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid hidrohlorid

Korak 1: (3aS,6aS)-terc-butil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat

Rastvoru (3aS,6aS)-terc-butil heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilata (intermedijer 3; 206 mg, 970 µmol), N-metilmorfolina (294 mg, 2,91 mmol) i 4-sulfamoilbenzojeve kiseline (203 mg, 970 umol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), dodat je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluoro-fosfat (369 mg, 970 umol), na 0 °C, a zatim je nakon 10 min uklonjena ledena kupka. Nakon 16 sati reakciona smeša je podeljena na dihlormetan i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Nakon trituracije u terc-butil metil etru, talog je sakupljen filtracijom, što je dalo naslovno jedinjenje (348 mg, 91%). Svetlo žuta čvrsta supstanca, MS: 396,6 (M+H)<+>.

Korak 2: 4-((3aR, 6aR)-oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid hidrohlorid (intermedijer 4)

Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno intermedijeru 1, koraku 2 od (3aS,6aS) -terc-butil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirola-2(1H)-karboksilata. Svetlo žuta čvrsta supstanca, MS: 296,5 (M+H)<+>.

Intermedijer 5

(3-hloro-5-(metilsulfonil) fenil) metanol

Rastvoru 3-hloro-5-(metilsulfonil) benzojeve kiseline (CAS-RN 151104-63-1; 500 mg, 2,13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je polako rastvor kompleksa borantetrahidrofurana (1 M rastvora u tetrahidrofuranu, 5,33 mL, 5,33 mmol) na 0 °C, zatim je nakon 3 sata ledena kupka uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim pažljivo tretirana metanolom (3 mL) i evaporisana. Ostatak je raspodeljen na etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Hromatografijom (silika gel; gradijent heptan-etil-acetata) dobijeno je naslovno jedinjenje (428 mg, 91%). Bela čvrsta supstanca, MS: 221,3 (M+H)<+>.

Intermedijer 6

N-(5-cijano-2-(hidroksimetil) fenil) pivalamid

Korak 1: Metil 4-cijano-2-pivalamidobenzoat

Rastvoru metil-2-amino-4-cijanobenzoata (CAS-RN 159847-83-3; 776 mg, 4,4 mmol) u piridinu (6 ml) dodat je kap po kap na 0 °C pivaloil hlorid (637 mg, 5,29 mmol), zatim nakon 2 sata reakciona smeša je podeljena na 1 M vodenog rastvora hlorovodične kiseline i etil acetata / 2-metiltetrahidrofurana. Organski sloj je ispran vodom, 2 M vodenim rastvorom natrijum-karbonata i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u etil acetatu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (819 mg). Matična tečnost je evaporisana i triturirana u terc-butil metil etru da bi se dobio drugi prinos proizvoda (148 mg). Kombinovani prinos: 967 mg (84%). Bela čvrsta supstanca, MS: 261,1 (M-H)-N-(5-cijano-2-(hidroksimetil) fenil) pivalamid

Suspenzija kalcijum hlorida (592 mg, 5,33 mmol) u etanolu (15 ml) dodata je na sobnoj temperaturi u rastvor metil 4-cijano-2-pivalamidobenzoata (694 mg, 2,67 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml), zatim je dodat natrijum borohidrid (403 mg, 10,7 mmol). Nakon 2 sata reakciona smeša je izlivena na ledenu vodu i zasićeni rastvor amonijum-hlorida, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, filtriran i evaporisan. Ostatak je trituriran u terc-butil metil etru kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (293 mg, 72%). Matična tečnost je evaporisana i pročišćena hromatografijom (gradijent dihlorometan-metanola) da bi se dobio drugi prinos proizvoda (240 mg). Kombinovani prinos: 533 mg; (86%). Bela čvrsta supstanca, MS: 231,1 (M-H)<->.

Claims (16)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule

   pri čemu R<1>je supstituisani C3-10-cikloalkil, supstituisani C3-10-cikloalkil-C1-12-alkil, supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-12-alkil, supstituisani fenoksi-C1-12-alkil, supstituisani fenil-C3-10-cikloalkil, supstituisani fenil-C2-7-alkenil, supstituisani fenil-C2-7-alkinil, supstituisani naftil, supstituisani naftil-C1-12-alkil, supstituisani naftiloksi-C1-12-alkil, supstituisani naftil-C2-7-alkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinil-C1-12-alkil, supstituisani piridinil-C2-7-alkenil, supstituisani piridinil-C2-7-alkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenil C1-12-alkil, supstituisani tiofenil-C2-7-alkenil, supstituisani tiofenil-C2-7-alkinil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil, supstituisani izokinolil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il, ili supstituisani benzofuran-2-il pri čemu, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkil-C1-12-alkil, supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-12-alkil, supstituisani fenoksi-C1-12-alkil, supstituisani fenil-C3-10-cikloalkil, supstituisani fenil-C2-7-alkenil, supstituisani fenil-C2-7-alkinil, supstituisani naftil, supstituisani naftil-C1-12-alkil, supstituisani naftiloksi-C1-12-alkil, supstituisani naftil-C2-7-alkenil, supstituisani piridinil, supstituisani piridinil-C1-12-alkil, supstituisani piridinil-C2-7-alkenil, supstituisani piridinil-C2-7-alkinil, supstituisani tiofenil, supstituisani tiofenil-C1-12-alkil, supstituisanitiofenil-C2-7-alkenil, supstituisani tiofenil-C2-7-alkinil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil, supstituisani izokinolil, supstituisani 2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il, supstituisani 1H-indol-2-il i supstituisani benzofuran-2-il su supstituisani sa R<7>, R<8>i R<9>; R<2>je supstituisani fenil, supstituisani piridinil, supstituisani pirolil, oksodihidropiridinil ili supstituisani tiofenil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani piridinil, supstituisani pirolil i supstituisani tiofenil supstituisani sa R<10>, R<11>i R<12>; Y je -OC(O)-, -NR<5>C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,

   A je -N- ili -CH-; W je -O-, -S-, -NR<6>-, -C(O)-, -S(O)2- ili -CR<3>R<4>-; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od H, halogena, C1-12-alkila i C3-10-cikloalkila; R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od H, C1-12-alkila i C3-10−cikloalkila; R<7,>R<8>i R<9>su nezavisno odabrani od H, C1-12-alkila, hidroksi-C1-12-alkila, halo-C1- 12-alkila, hidroksihalo-C1-12-alkila, C3-10-cikloalkila, C3-10-cikloalkil-C1-12-alkila, C3-10-cikloalkil-C1-12-alkoksi, C3-10-cikloalkoksi, C3-10-cikloalkoksi-C1-12-alkila, C3-10-cikloalkil-C1-12-alkoksi-C1-12-alkila, C1-12-alkoksi, C1-12-alkoksi-C1-12-alkila, halo-C1-12-alkoksi, C1-12-alkoksihalo-C1-12-alkila, C1-12-alkoksi-C1-12-alkoksi, C1-12-alkoksi-C1-12-alkoksi-C1-12-alkila, fenila, supstituisanog fenila, piridinila, supstituisanog piridinila, halogena, hidroksi, cijano, C1-12-alkilsulfanila, halo-C1-12-alkilsulfanila, C3-10-cikloalkilsulfanila, C1-12-alkilsulfinila, halo-C1-12-alkilsulfinila, C3-10-cikloalkilsulfinila, C1-12-alkilsulfonila, halo-C1-12-alkilsulfonila, C3-10-cikloalkilsulfonila, supstituisanog aminosulfonila, supstituisanog amino i supstituisanog amino-C1-12-alkila, pri čemu su supstituisani aminosulfonil, supstituisani amino i supstituisani amino-C1-12-alkil supstituisani na atom azota sa jednom do dva supstituenta nezavisno odabrana od H, C1-12-alkil, C3-10-cikloalkil, C3-10-cikloalkil-C1-12-alkil, hidroksi-C1-12-alkil, C1-12-alkoksi-C1-12-alkil, C1-12-alkilkarbonil i C3-10-cikloalkilkarbonil, i pri čemu su supstituisani fenil i supstituisani piridinil opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od C1-12-alkil, halogen, halo-C1-12-alkil, C1-12-alkoksi i halo-C1-12-alkoksi, pri čemu najmanje jedan od R<7>, R<8>i R<9>nije H; R<10>je supstituisani aminosulfonil, C1-12-alkoksikarbonil, C1-12-alkilkarbonilamino, C1-12-alkilsulfonilamino, supstituisani amino, karboksi, cijano, hidroksi ili tetrazolil, pri čemu supstituisani amino je supstituisan na atom azota sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabodabranim od H, C1-12-alkila, C3-10-cikloalkila, C3-10-cikloalkil-C1-12-alkila, hidroksi-C1-12-alkila i C1-12-alkoksi-C1-12-alkila; R<11>i R<12>su nezavisno odabrani od H, C1-12-alkila, C3-10-cikloalkila, C1-12-alkoksi, halogena i halo-C1-12-alkila; m, n, p i q su nezavisno odabrani od 1 ili 2; ili farmaceutski prihvatljive soli.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-12-alkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani naftil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil, ili supstituisani izokinolil, pri čemu su supstituisani fenil, supstituisani fenil-C1-12-alkil, supstituisani fenilalkenil, supstituisani naftil, supstituisani indolil, supstituisani kinolil i supstituisani izokinolil supstituisani sa R<7>, R<8>i R<9>.
3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu R<2>je supstituisani fenil ili supstituisani piridinil, pri čemu su supstituisani fenil i supstituisani piridinil supstituisani sa R<10>, R<11>i R<12>.
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, Y je -OC(O)- ili -C(O)-.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu, A je −N−.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu, W je −C(O)− ili −S(O)2−.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu R<10>je aminosulfonil.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu, R<11>i R<12>su nezavisno odabrani od H, C1-12-alkila i halogena.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 formule (Ia).
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 odabrano od: (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(N-metilsulfamoil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-hidroksipicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-hidroksibenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-sulfamoiltiofen-2-karbonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-aminobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; 1 (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-aminopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-cijanobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(metoksikarbonil) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; 4-{(3aS, 8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-oktahidro-pirolo[3,4-d] azepin-2-karbonil}-benzensulfonamid; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(5-sulfamoil-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1-metil-4-sulfamoil-1H-pirol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(1-metil-5-sulfamoil-1H-pirol-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-sulfamoil-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(5-hidroksi-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-hidroksi-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-acetamidobenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-acetamidopicolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilfenilsulfonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-(1H-tetrazol-5-il) benzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; 4-((3aR,6aS)-5-((3,5-dihlorobenziloksi) karbonil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzojeva kiselina; 2 (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(5-(metilsulfonamido) pikolinoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; 3-hloro-5-metansulfonil-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 2-fluoro-4-trifluorometoksi-benzil estar (3aR,6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aR,6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid; 4-{(3aR, 6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-akriloil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid; 4-[(3aR,6aS,)-5-(4-izopropoksi-naftalen-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid; 4-{(3aR, 6aS)-5-[1-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-izokinolin-3-karbonil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid; 4-[(3aR, 6aS)-5-(1-metil-5-trifluorometoksi-1H-mdol-2-karbonil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid; 4-[(3aR, 6aS)-5-(4-izopropoksi-kinolin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid; 4-[(3aS, 6aR)-5-(4'-hloro-bifenil-4-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil]-benzensulfonamid; 4-{(3aS, 6aR)-5-[3-(2-fluoro-4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid; 4-{(3aS, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid; 4-((3aR, 6aR)-5-(3-(2-fluoro-4-(trifluorometoksi) fenil) propanoil) oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil) benzensulfonamid; (+)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat; (-)-trans-3,5-dihlorobenzil 2-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidro-1H-pirolo[3,4-c] piridin-5(6H)-karboksilat; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 10 ododabrano od (3aR,6aS)-3,5-dihlorobenzil 5-(4-sulfamoilbenzoil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-karboksilat; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(3-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(5-sulfamoil-piridin-2-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(6-sulfamoil-piridin-3-karbonil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-benzoil)-heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; 4-{(3aR, 6aR)-5-[3-(4-trifluorometoksi-fenil)-propionil]-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil}-benzensulfonamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu to jedinjenje je 4-trifluorometoksi-benzil estar (3aS,6aS)-5-(2-fluoro-4-sulfamoil-benzoil)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-karboksilne kiseline; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. 13. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva od 1 do 12, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) u prisustvu jedinjenja formule (III), pri čemu R<1>, R<2>, A, W, m, n, p i q su kao što je gore definisano, Y je -OC(O)-.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u vidu terapeutske aktivne supstance.
15. 15. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 i terapeutski inertan nosač. 4
16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, za upotrebu u lečenju ili profilaksi renalnih stanja, stanja jetre, zapaljenskih stanja, stanja nervnog sistema, fibrotičkih bolesti i akutnog i hroničnog odbacivanja transplantiranih organa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5