RS59852B1 - Fiziološki balansirane injektabilne formulacije fosnetupitanta - Google Patents

Description

Opis pronalaska

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na liofilizovane i tečne injektabilne doze i formulacije fosnetupitanta i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su efikasne, hemijski stabilne i fiziološki balansirane po pitanju bezbednosti i efikasnosti.

OPŠTI OPIS PRONALASKA

[0002] Fosnetupitant je neurokinin-1 ("NK-1") antagonist koji razvija Helsinn Healthcare SA, Lugano/Pazzallo Switzerland, i koristi se za lečenje mučnine i povraćanja izazvanih lečenjem hemoterapijom. Aktivni deo fosnetupitanta, netupitant, odobren je u Sjedinjenim Američkim Državama kao Akynzeo®, u vidu oralnih kapsula koje sadrže 300 mg netupitanta i 0.5 mg palonosetrona kao palonosetron HCl.

[0003] Fosnetupitant je hemijski poznat kao 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(otolil) piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooksi)metil) piperazin-1-ium. Jedinjenje ima sledeću hemijsku strukturu u obliku njegove kiseline/slobodne baze:

Molekulska težina jedinjenja u obliku slobodne baze je 688.6 g/mol. Molekulska težina hlorid hidrohloridne soli je 761.53 g/mol.

[0004] Postupak pripremanja fosnetupitanta opisan je u WO 2013/082102. U skladu sa WO 2013/082102, jedinjenje je delimično napravljeno kako bi se prevazišao problem mesta injekcije koji je postojao kada je njegov aktivni deo (netupitant) bio primenjen u obliku slobodne baze. U skladu sa WO 2013/082102, “pojedinačna intravenska doza fosnetupitanta je intravenski primenjena u dozi oko 10 mg do oko 200 mg, od oko 50 mg do oko 150 mg, od oko 75 mg do oko 125 mg, ili oko 100 mg, na osnovu težine netupitant komponente molekula." U poželjnim intravenskim formulacijama, fosnetupitant je navodno prisutan u koncentraciji oko 10 mg/mL, opet na osnovu težine aktivnog dela.

[0005] Nove intravenske doze i formulacije fosnetupitanta potrebne su za upotrebu u kliničke i komercijalne svrhe. Međutim, razvoj formulacije je komplikovan usled degradacije fosnetupitanta i nekih pitanja koje se tiču rastvorljivosti. Kako je saopšteno u Tabeli 1 WO 2013/082102, degradacija jedinjenja može biti značajna.

[0006] Razvoj fosnetupitanta je takođe komplikovan zbog pitanja biološke raspoloživosti povezane sa matičnim molekulom (netupitantom). Kako je saopšteno u FDA-odobrenim propisanim informacijama za Akynzeo®, "bilo je većeg povećanja od povećanja proporcionalnog dozi u sistemskoj izloženosti sa povećanjem doze od 10 mg do 300 mg i od povećanja proporcionalnog dozi u sistemskoj izloženosti sa povećanjem doze od 300 mg do 450 mg."

[0007] Dodatni problem koji nastaje kod fosnetupitanta (iako je rastvorljiviji od netupitanta), je postojanje i dalje umerene rastvorljivosti molekula koji vezuje specijalne dodatke kao što su površinski aktivne materije (npr. polioksietilenesorbitan monooleati, itd.) za održavanje rastvorenih proizvoda tokom proizvodnje, skladištenja i/ili rekonstitucije u vodi iz čvrstih formi; ipak se preporučuje da se upotreba ovih reagenasa kao potencijalno štetnih izbegava, u skladu sa regulatornim bezbednosnim preporukama. Dodatno, ovim pronalascima je neočekivano pronađeno, tokom studija razvoja koji su rezultovali ovim pronalaskom, da rastvorljivost fosnetupitant rastvora varira neregularno i nepredvidljivo usled malih promena u spoljašnjoj sredini (npr. koncentracije, temperature, pH, prisustva dodataka kao što su puferi, helatna sredstva, itd.); pronalazači su takođe našli da je ponašanje rastvorenog fosnetupitanta komplikovano usled njegove delimične spontane konverzije u manje rastvorljivi aktivni deo (netupitant), i/ili manje rastvorljive proizvode razgradnje: rastvorljivost takvih produkata može odgovoriti na kriterijume drugačije od onih koji su optimalni za rastvorljivost fosnetupitanta. Stoga je ukupna rastvorljivost fosnetupitanta rezultat međusobne interakcije između različitih komponenti rastvora formulacije.

[0008] Shodno tome, cilj ovog pronalaska je da se obezbede injektabilne doze fosnetupitanta u lečenju bolesti posredovane NK1 receptorom, uključujući mučninu, povraćanje, i mučninu i povraćanje prouzrokovane hemoterapijom.

[0009] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi injektabilne formulacije fosnetupitanta sa poboljšanom stabilnošću, manjom degradacijom, i poboljšanom fiziološkom tolerancijom.

[0010] Još jedan cilj je da se obezbede postupci pravljenja injektabilnih formulacija fosnetupitanta, i postupak primene takvih formulacija u lečenju bolesti posredovanih NK-receptorom.

[0011] Dodatni ciljevi su još da se obezbede formulacije koje ostaju stabilne i rastvorljive kada se rekonstituišu tradicionalnim ubrizgavanjem mediuma kao što su glukoza i fiziološki rastvori.

[0012] Dodatni ciljevi su još da se obezbede formulacije koje ostaju stabilne i rastvorljive kada su formulisane i/ili se čuvaju kao rastvori; ili kada su formulisane i/ili se čuvaju u čvrstom obliku; ili kada se rekonstituišu iz čvrste forme tradicionalnim ubrizgavanjem mediuma kao što su glukoza i fiziološki rastvor.

[0013] Dodatni ciljevi su da se obezbede postupci tokom proizvodnje formulacija fosnetupitanta kojima se štiti konačna formulacija od razgradnje.

Sažetak pronalaska

[0014] Istraživači su došli do nekoliko važnih otkrića koji po prvi put omogućavanju liofilizaciju i tečnu formu injektabilne formulacije fosnetupitanta koje su stabilne pri skladištenju i ne izazivaju neželjene reakcije na mestu ubrizgavanja. Pažljivim balansiranjem koncentracija netupitanta u fosnetupitantu u konačnoj koncentraciji, i selektovanjem odgovarajućeg pH ili podešavanjem odgovarajuće pH za konačni rastvor, dobijena je jednostavna formulacija koja ostaje stabilna tokom dužeg vremenskog perioda, i ne izaziva neželjene reakcije na mestu ubrizgavanja.

[0015] Stoga, prvi glavni primer izvođenja pronalaska obezbeđuje ubrizgavanje fosnetupitanta, tečnog ili liofilizovanog, koji se sastoji od: a) fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; b) po potrebi palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; c) natrijum hidroksida; d) dinatrijum edetata; e) po potrebi hlorovodonične kiseline; i f) manitola.

[0016] Ovde je opisana i farmaceutski stabilna injektabilna formulacija fosnetupitanta i netupitanta u balansiranom odnosu, u vidu tečnog rastvora ili liofilizovanog praha, koji se sastoji od: (a) od 95 do 99.99 težinskih delova fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) od 0.01 do 5 težinskih delova netupitanta ili farmaceutski prihvatljivih delova; i (c) podešenog pH kako bi se održao pomenuti balansirani odnos. Kada je formulacija u vodenom tečnom rastvoru, koncentracija fosnetupitanta je otprilike 11.8 mg/ml (na osnovu težine slobodne baze fosnetupitanta), i poželjno je da je pomenuti fosnetupitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so potpuno rastvoren u pomenutoj formulaciji. Pod podešavanjem pH se misli da ono može biti okarakterisano na osnovu dobijenog pH (poželjno 7 do 10 u konačnoj koncentraciji) ili sredstvima koja se koriste za podešavanje pH (poželjno hlorovodonična kiselina kao kiseli sastojak i natrjum hidroksid kao bazni sastojak).

[0017] Još jedan glavni primer izvođenja pronalaska obezbeđuje ubrizgavajući tečni rastvor koji se sastoji od: (a) od 2.3 do 30 mg/mL fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze, (b) po potrebi, od 5 do 30 µg/mL palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (c) natrijum hidroksida; (d) dinatrijum edetata; (e) po potrebi hlorovodonične kiseline; (f) manitola; i (g) vode u dovoljnoj količini.

[0018] Još jedan glavni primer izvođenja pronalaska obezbeđuje injektabilni liofilizovani prah koji, kada je rekonstituisan do odgovarajuće zapremine, se sastoji od: (a) od 2.3 do 30 mg/ml fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (b) po potrebi, od 5 do 50 µg/mL palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (c) natrijum hidroksida; (d) dinatrijum edetata; (e) po potrebi hlorovodonične kiselinue i (f) manitola.

[0019] Drugi primeri izvođenja pronalaska obezbeđuju pojedinačnu dozu injektabilne formulacije fosnetupitanta (tečnog ili liofilizovanog praha) koja se sastoji od oko 235 mg fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze (odgovara 260 mg težine soli, u slučaju hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta). Još je dodatnim primerima izvođenja pronalaska obezbeđen postupak lečenja povraćanja kod ljudi kojima je potrebno davati intravenske doze oko 235 mg fosnetupitanta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine fosnetupitanta slobodne baze.

[0020] Još su drugim primerima izvođenja pronalaska obezbeđeni postupci proizvodnje stabilne, sigurne i efikasne formulacije. Tako, je u jednom primeru izvođenja pronalaska obezbeđen postupak proizvodnje tečne ubrizgavajuće formulacije fosnetupitanta koji se sastoji od: (a) pomešane hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta sa natrijum hidroksidom u vodi na baznom pH za formiranje rastvora; (b) smanjenog pH rastvora dodavanjem jednog ili više kiselih sastojaka za podešavanje pH; (c) pomešanog rastvora sa dinatrijumom edetatom, manitolom i po potrebi jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci. U jednom posebno poželjnom primeru izvođenja pronalaska jedan ili više kiselih sastojaka za podešavanje pH su dinatrijum edetat i/ili hlorovodonična kiselina.

[0021] Dodatne prednosti pronalaska iznete su u delu opisa koji sledi, i delom će biti očigledne iz opisa, ili će možda biti naučene iz prakse. Prednosti pronalaska biće ostvarene i postignute pomoću elemenata i kombinacija posebno istaknutih u priloženim patentnim zahtevima. Treba shvatiti da su i prethodno istaknut opšti opis i detaljan opis koji sledi samo primeri i objašnjenja i da nisu ograničavajući za pronalazak, kao što su patentni zahtevi.

KRATAK OPIS SLIKA

[0022] Prateći crteži, koji su pridodati i sačinjavaju deo ove specifikacije, prikazuju nekoliko primera izvođenja ovog pronalaska i zajedno sa opisom služe da objasne principe pronalaska.

[0023] Slika 1 i 2 prikazuju reprezentativno proces proizvodnje formulacija ovog pronalaska, što je detaljno opisano u Primeru 4.

DETALJAN OPIS

Definicije i upotreba termina

[0024] Kroz ovu prijavu, različite publikacije su citirane. Unutar ove prijave objavljene pubikacije u celosti su citirane kako bi se u potpunosti opisalo stanje tehnika na koje se ovaj pronalazak odnosi. Takođe, reference su ovde pojedinačno i posebno pripojene referenci koja se odnosi na materijal koji je razmatran u rečenici u kojoj je referenca citirana.

[0025] Kako je korišćeno u specifikaciji i patentnim zahtevima, pojedinačne forme neodređenih i određenog člana, odnose se na više referenci osim ako se po kontekstu jasno ne ukazuje na drugačiju situaciju. Na primer, termin, „farmaceutski pomoćni sastojak“ odnosi se na jedan ili više farmaceutskih pomoćnih sastojaka za upotrebu u ovim otkrivenim formulacijama i postupcima.

[0026] Ako su dati rasponi određeni donjim krajem opsega odvojeno od gornjeg kraja opsega, biće razumljivo da opseg može biti definisan selektivnim kombinovanjem bilo koje varijable sa donjeg kraja, sa bilo kojom varijablom sa gornjeg kraja kada je to matematički moguće.

[0027] Terminom „oko“ korišćenim ovde kompenzovaće se dozvoljena varijabilnost u farmakološkoj industriji i nerazdvojivost farmaceutskih proizvoda, kao što su razlike u jačini proizvoda zbog varijacija u proizvodnji i degradacije proizvoda prouzrokovane vremenom. U jednom primeru izvođenja pronalaska termin dozvoljava bilo koju varijaciju koja bi u farmakološkoj praksi dozvolila da procenjeni proizvodi budu smatrani farmaceutski ekvivalentnim ili biekvivalentnim do naglašene jačine. U drugom primeru izvođenja pronalaska termin dozvoljava bilo koju varijaciju unutar 5% navedene jačine ili koncentracije formulacije.

[0028] Termini „tretiranje“ i „lečenje“ korišćeni ovde, odnose se na ophođenje medicinskog osoblja prema pacijentu sa ciljem da ih izleče, poboljšaju, stabilizuju stanje, ili spreče bolest, patološko stanje, ili poremećaj (kolektivno „poremećaj“). Ovaj termin se odnosi na aktivno lečenje, tj. lečenje specifično usmereno ka poboljšanju poremećaja, a takođe uključuje kauzalno lečenje, tj. lečenje direktno usmereno ka uklanjanju uzroka koji je u vezi sa nastankom poremećaja. Pored toga, termin uključuje palijativno lečenje, tj. lečenje kojim se ublažavaju bolovi pre nego za lečenje poremećaja; preventivno lečenje tj. lečenje kojim se minimalizuje ili delimično ili potpuno suzbijanje razvoja poremećaja; i suportivno lečenje, tj. dodatno specifično lečenje usmereno direktno na poboljšavanje poremećaja.

[0029] Kako je upotrebljena ovde, „terapeutski korisna količina“ odnosi se na količinu koja je dovoljna da izazove željeni biološki odgovor. Terapeutski korisna količina ili doza zavisi od starosti, pola i težine pacijenta, i trenutnog medicinskog stanja pacijenta. Vešti stručnjaci će biti u stanju da odrede odgovarajuće doze u zavisnosti od ovih i drugih dodatnih faktora.

[0030] „Farmaceutski prihvatljivo“ se odnosi na to da je korisno u pripremanju farmakološkog preparata koji je generalno bezbedan, netoksičan i koji nije nepoželjan ni u biološkom ni u nekom drugom smislu i koji je prihvatljiv kako za veterinarsku upotrebu tako i za upotrebu u farmakološke svrhe kod ljudi. „Farmaceutski prihvatljive soli“ označava soli koje su farmaceutski prihvatljive, kako je prethodno definisano, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost.

[0031] Kada je data težina aktivnog sastojka bez pozivanja na slobodnu bazu ili so aktivnog sastojka, podrazumeva se da težina može ukazivati na težinu slobodne baze ili težinu kompletne soli. Na sličan način, ako molekul može postojati kao hidrat, a data je težina molekula, podrazumeva se da se težina može odnositi na težinu hidrata ili težinu molekula bez hidratacije vodom.

[0032] „Dinatrijum edetat“ se odnosi na nehidratisani dinatrijum edetat ili bilo koju njegovu hidratisanu formu.

[0033] Termin „tečna formulacija“ ili „tečni rastvor“ ili „injektabilni rastvor“ ili slično upotrebljene reči, kada su korišćene u odnosu na injektabilni rastvor fosnetupitanta, odnose se na bilo koju tečnu formulaciju fosnetupitanta koja je odgovarajuća za intravensku injekciju. Rastvor može biti napravljen kao tečan i upakovan kao takav, ili može biti u vidu formulacije za koju je neophodna liofilizacija, ili liofilizovana formulacija rekonstituisana u vodi.

[0034] Osim ukoliko nije drugačije naglašeno, termin „koncentracija“ ovde ukazuje na količinu proizvoda prisutnog u zapremini rastvora; kada su vrednosti koncentracije date za liofilizovani prah, vrednosti koncentracije biće bazirane na prahu koji se rekonstituiše sa odgovarajućom zapreminom vode za rekonstituciju, tj. liofilizovanom prahu koji se sastoji od datog proizvoda u količinama koje obezbeđuju date vrednosti koncentracije kada se prah rastvori u zapremini za rekonstituciju; odgovarajuća zapremina za rekonstituciju može se tipično kretati u opsegu od 1 do 30 mL, poželjno od 3 do 25 mL, poželjnije od 8 do 22 mL, kao što su 19-21 mL ili 9-11 mL, na primer 10±1 mL ili 20±1 mL; druge tipične zapremine za rekonstituciju su 10-30 mL, ili 15-25 mL ili oko 20 mL.

[0035] „Netupitant“ je 2-(3,5-bis(trifluorometill)fenil)-N,2-dimetil-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(o-tolil)piridin-3-il) propanamid. Jedinjenje ima molekulsku težinu 579 g/mol, i sledeće je hemijske strukture:

[0036] Fosnetupitant je 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N,2-dimetilpropanamido)-4-(otolil)piridin-2-il)-1-metil-1-((fosfonooksi)metil) piperazin-1-ium, takođe ovde naveden kao p-Netu, 08-PNET ili API. Jedinjenje je sledeće hemijske strukture:

[0037] „Palonosetron“ je (3aS)-2-[(S)-1-azabiciklo [2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1-okso1Hbenz[de]izohinolin. Hidrohloridna so ima sledeću hemijsku strukturu:

Diskusija o osnovnim primerima izvođenja pronalaska

[0038] Pronalazak može biti definisan na osnovu nekoliko osnovnih primera izvođenja koji mogu biti kombinovani na bilo koji fizički i matematički mogući način da bi se stvorili dodatni osnovni primeri izvođenja pronalaska.

[0039] Ovde opisana farmaceutski stabilna formulacija fosnetupitanta i netupitanta u balansiranom odnosu se sastoji od: (a) od 95 do 99.99 težinskih delova fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) od 0.01 do 5 težinskih delova netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (c) odvovarajućeg pH koji se odnosi na prisustvo pomenutog fiziološki balansiranog odnosa; naznačen time da je tečna formulacija, pomenut fosnetupitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so potpuno rastvoreni u pomenutoj formulaciji.

[0040] U drugom glavnom primeru izvođenja pronalaska obezbeđena je tečna injektabilna formulacija fosnetupitanta koja se sastoji od: (a) od 2.3 do 30 mg/mL fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (b) po potrebi, od 5 do 30 µg/mL palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (c) natrijum hidroksida; (d) dinatrijum edetata; (e) po potrebi hlorovodonične kiseline; (f) manitola; i (g) vode u dovoljnoj količini.

[0041] U drugom primeru izvođenja pronalaska obezbeđena je tečna injektabilna formulacija fosnetupitanta koja se sastoji od: (a) od 2.3 do 30 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta, na osnovu težine slobodne baze; (b) po potrebi od 5 do 50 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine slobodne baze; (c) od 0.05 do 0.9 mg/mL dinatrijum edetata (na osnovu hidrofobne forme; (d) od 10 do 100 mg/mL manitola; (e) NaOH i po potrebi HCl u dovoljnoj količini do pH 7.0-10.0; i (f) vode u dovoljnoj količini.

[0042] U drugom primeru izvođenja pronalaska obezbeđen je liofilizovani prah ubrizgavajuće formulacije fosnetupitanta koji se sastoji od, kada je ponovo formiran u vodi do odgovarajuće zapremine: (a) 2.3 do 30 mg/mL fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (b) po potrebi, od 5 do 30 µg/mL palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; (c) natrijum hidroksida; (d) dinatrijum edetata; (e) po potrebi hlorovodonične kiseline; (f) manitola;

[0043] U još jednom primeru izvođenja pronalaska obezbeđen je liofilizovani prah ubrizgavajuće formulacije fosnetupitanta koji se sastoji od, kada je ponovo formiran u vodi do odgovarajuće zapremine: (a) 2.3 do 30 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta, na osnovu težine slobodne baze; (b) po potrebi od 5 do 50 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine slobodne baze; (c) od 0.1 do 2.0 mg/mL dinatrijum edetata (na osnovu hidrofobne forme); (d) od 10 do 100 mg/mL manitola; i (e) NaOH i po potrebi HCl u dovoljnoj količini do pH 7.0-10.0.

1

[0044] Ovde opisana zatvorena bočica fosnetupitanta, bez konzervanasa za jednu upotrebu, sastoji se od: (a) od 100 do 600 mg fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; i (b) po potrebi od 100 do 300 µg palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze. Formulacija unutar bočice može biti tečni rastvor ili liofilizovani prah. Naročito je poželjno da količina fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bude 235 mg na osnovu težine slobodne baze. U postupku lečenja povraćanja injektabilna formulacija pronalaska može biti korišćena u vidu intravenske doze od otprilike 235 mg fosnetupitanta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine fosnetupitanta slobodne baze.

[0045] U drugom primeru izvođenja pronalaska obezbeđen je postupak proizvodnje ubrizgavajuće formulacije fosnetupitanta koji se sastoji od: (a) pomešane hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta sa natrijum hidroksidom u vodi na baznom pH kako bi se formirao rastvor; (b) smanjenog pH rastvora dobijenog dodavanjem jednog ili više kiselih sastojaka za podešavanje pH, poželjno je da pH bude još iznad 7; i (c) pomešanog rastvora sa dinatrijum edetatom i manitolom, i po potrebi sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih supstanci, po potrebi praćeno liofilizacijom.

Diskusija o primerima izvođenja formulacija

[0046] U daljem razmatranju pronalazak se može povezati sa različitim primerima izvođenja pronalaska koji mogu modifikovati bilo koji glavni primer izvođenja pronalaska. Ovi primeri izvođenja pronalaska mogu biti kombinovani na bilo koji moguči način i matematički i fizički kako bi se formirali dodatni primeri izvođenja pronalaska, kojima bi se zauzvrat mogli modifikovati bilo koji glavni primeri izvođenja pronalaska. Na primer, bilo koji aspekt formulacija koji je dat u nastavku može biti korišćen za dalje definisanje tečnog rastvora glavnih primera izvođenja pronalaska, ili liofilizovanog praha glavnih primera izvođenja pronalaska. Kako bi se preferencija tečnih i liofilizovanih formulacija razlikovala, te razlike će biti posebno naglašene u primerima izvođenja pronalaska.

[0047] U bilo kom prethodno pomenutom primeru izvođenja pronalaska, fosnetupitant je poželjno prisutan kao hlorid hidrohloridna so. Međutim, biće jasno da fosnetupitant takođe može biti prisutan u formulaciji slobodne baze ili bilo koje druge farmaceutski prihvatljive soli. Biće jasno da se so može razdvojiti u tečnom medijumu u parove jona/jona suprotnog naelektrisanja, i da još predstavlja „so“, jer se taj termin koristi u ovom dokumentu u skladu sa industrijskim propisima.

[0048] Različiti primeri izvođenja pronalaska takođe mogu biti definisani na osnovu koncentracije fosnetupitanta u rastvoru. U jednom primeru izvođenja pronalaska, koncentracija fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od 4.5 do 27 mg/mL na osnovu težine slobodne baze. U drugim primerima izvođenja pronalaska, koncentracija fosnetupitanta u rastvoru je u opsezima od 6 do 26 mg/mL, 8 do 20 mg/mL, ili 10 do 15 mg/mL, na osnovu težine slobodne baze. U posebno poželjnom primeru izvođenja pronalaska, kada je 20 ml formulacije sadržano u jednoj bočici, formulacija se sastoji od oko 11.76 mg/mL fosnetupitanta (na osnovu težine slobodne baze) ili 13 mg/mL fosnetupitanta (na osnovu težine hlorid hidrohloridne soli). Kada je formulacija liofilizovani prah poželjno je da prethodno pomenute koncentracije budu bazirane na 20 ml zapremine vode za rekonstituciju.

[0049] Različiti primeri izvođenja pronalaska takođe mogu biti definisani na osnovu odnosa netupitanta i fosnetupitanta u formulaciji. Poželjno je da netupitant i fosnetupitant budu prisutni u težinskom odnosu većem od 0.01:99.99 (0.01 težinski delovi netupitanta i 99.99 težinski delovi fosnetupitanta). Poželjno je da težinski odnos netupitanta i fosnetupitanta bude manji od 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, 1:99, ili 0.5:99.5.

[0050] Ostali primeri izvođenja pronalaska mogu biti definisani na osnovu pH formulacije. Sve predstavljene formulacije obično imaju pH u opsegu od 7 do 10. U detaljno opisanom primeru izvođenja pronalaska, pH interval je u opsegu od > 7.0 sve do 10.0. Jedan poželjan pH opseg je od 8.5 do 9.5. Dalje su takođe razmatrani pod-opsezi npr. od > 7.0 do 7.5 ili od 7.5 do 8.0, ili od 8.0 do 8.5, ili od 8.5 do 9.0, ili od 9.0 do 9.5, ili od 9.5 do 10, i kombinacije ovih krajnjih vrednosti.

[0051] Ostali primeri izvođenja pronalaska mogu biti definisani na osnovu kombinacija kiselih i baznih sastojaka korišćenih kao „podešivači pH“. Trebalo bi da najmalje jedan bazni sastojak bude prisutan među sastojcima za podešavanja pH kako bi se osigurao dovoljno visok pH da se rastvori fosnetupitant, ali ne previše visok da se fosnetupitant hidrolizuje do netupitanta van težinskog odnosa koji je ovde opisan, ili da dovede do nekih drugih neželjenih degradacija.

[0052] Posebno poželjan sastojak za podešavanje pH je natrijum hidroksid, iako drugi bazni sastojci mogu biti korišćeni uključujući amonijak, kalcijum hidroksid, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum bikarbonat, kalijum citrat, kalijum hidroksid, natrijum bikarbonat, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum citrat dihidrat, dimeglumin, tris(hidroksimetil)aminometan, i trietanolamin. Bilo koji od ovih baznih sastojaka u adekvatnoj koncentraciji može biti korišćen za postizanje pH otprilike 11 do 14 (poželjno 12) nakon dodavanja fosnetupitanta do njegove konačne koncentracije. U 11.76 mg/mL formulacije fosnetupitanta (na osnovu težine slobodne baze), koncentracija natrijum hidroksida korišćena za njegovo rastvaranje biće obično u opsegu od 1.5 do 3.0 mg/mL, od 2.0 do 2.5 mg/mL, ili oko 2.18 mg/mL.

[0053] Sastojcima za podešavanje pH, jednom ili više kiselih sastojaka, smanjuje se pH rastvora posle potpunog rastvaranja fosnetupitanta tokom procesa proizvodnje i stabilizacije formulacije tokom skladištenja. Opisani kiseli sastojci su adipinska kiselina, amonijum hlorid, monohidrat limunske kiseline, glacijalna sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, propionska kiselina, sumporna kiselina, vinska kiselina, kao i edetinska kiselina i razne njene soli.

[0054] U jednom primeru izvođenja pronalaska sastojak za podešavanje pH je hlorovodonična kiselina, i ona je prisutna ukoliko je to neophodno u dovoljnoj količini da se podesi pH u opsegu od 7 do 10 nakon spajanja fosnetupitanta i natrijum hidroksida. Tako će konačna količina dodate hlorovodonične kiseline obično biti jednaka od 0.5 do 3.0 litara ili od 1.0 do 2.0 litara ili 1.5 litara (na 1.0 M bazi) na 300 litara rastvora.

[0055] U jednom primeru izvođenja pronalaska od sastojaka za podešavanje pH prisutan je jedino bazni sastojak. U drugom primeru izvođenja pronalaska podešavanje pH se postiže upotrebom baznog i kiselog sastojka. U drugom primeru izvođenja pronalaska podešavanje pH se postiže upotrebom jednog baznog i dva kisela sastojka.

[0056] Prethodno pomenute količine supstanci za podešavanje pH su ovde upotrebljene kao količine tokom proizvodnje formulacija kako bi se podesio pH do željene pH vrednosti; ove količine ne odgovaraju obavezno onima koje su prisutne u konačnom sastavu jer se podešavanjem pH troše kiselo/bazni reagenasi koji se koriste u tu svrhu.

[0057] Drugi primeri izvođenja pronalaska mogu biti bazirani na koncentraciji dinatrijum edetata u formulaciji. Iznenađujuće je ustanovljeno da je ova komponenta efikasna u sprečavanju hidrolitičke konverzije p-Netu u netupitant, kao i neželjenog stvaranja opalescencije u rastvoru nakon njegove proizvodnje i/ili tokom skladištenja; ova pogodnost omogućava da se formira fosnetupitant na pH vrednostima relativno blizu neutralnosti

1

(osobina koja je pogotovu cenjena za formulacije koje su upotrebljive za pacijente) bez rizika od taloženja fosnetupitanta i/ili povezanosti sa sličnim proizvodima.

[0058] Kada postoji u tečnoj formulaciji, poželjno je da koncentracija dinatrijum edetata bude u opsegu od 0.05 do 0.9mg/mL od 0.1 do 0.25 mg/mL, ili od 0.125 do 0.2 mg/mL, na osnovu hidrofobne forme. Poželjna koncentracija je 0.14 mg/mL na osnovu hidrofobne forme (ili 0.16 mg/mL na osnovu dihidratne forme); druga poželjna koncentracija dinatrijum edetata je 0.29 mg/mL na osnovu hidrofobne forme (ili 0.32 mg/mL na osnovu dihidratne forme); alternativno, poželjna koncentracija je 0.16 mg/mL na osnovu hidrofobne forme (ili 0.18 mg/mL na osnovu dihidratne forme); druga poželjna koncentracija dinatrijum edetata je 0.32 mg/mL na osnovu hidrofobne forme (ili 0.35 mg/mL na osnovu dihidratne forme).

[0059] Kada je prisutna u liofilizovanom obliku, poželjno je da koncentracija dinatrijum edetata bude u opsegu od 0.1 do 2.0 mg/mL, od 0.2 do 0.5 mg/mL, ili od 0.25 do 0.4 mg/mL, na osnovu hidrofobne forme; poželjna koncentracija je 0.29 mg/mL ili 0.32 mg/mL, na osnovu hidrofobne forme.

[0060] Takođe formulacije se mogu sastojati od palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a u poželjnom primeru izvođenja pronalaska prisutan je palonosetron hidrohlorid. Poželjno je da koncentracija palonosetrona bude u opsegu od 1 do 100 µg/mL, od 2 do 50 µg/mL, od 5 do 50 µg/mL, od 5 do 30 µg/mL, ili od 10 do 20 µg/mL, na osnovu težine slobodne baze. Poželjno je da palonosetron bude prisutan u vidu palonosetron hidrohlorida, i u koncentraciji oko 14.04 µg/mL na osnovu težine hidrohloridne soli. Kada je formulacija u vidu liofilizovanog praha prethodno pomenute koncentracije su bazirane na odgovarajućoj zapremini vode za rekonstrukciju, kako je prethodno opisano, obično 10-30 mL, ili 15-25 ml ili oko 20 mL.

[0061] U drugom primeru izvođenja pronalaska koncentracija palonosetrona proporcionalna je koncentraciji netupitanta. Tako, u određenom poželjnom primeru izvođenja pronalaska formulacija se sastoji od 0.28 µg palonosetron hidrohlorida na svakih 260 mg hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta. U drugim primerima izvođenja pronalaska, formulacije se sastoje od 0.10 do 1.0 µg ili od 0.25 do 0.75 µg palonosetron hidrohlorida (na osnovu težine slobodne baze) na svakih 200 do 450 mg hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta.

[0062] Nadalje primeri izvođenja pronalaska još mogu biti definisani na osnovu sredstva za povećanje mase koji može biti prisutan u formulaciji, i koji je uvek prisutan kada je formulacija liofilizovana. U različitim primerima izvođenja pronalaska, sredstvo za povećanje mase se sastoji od manitola, polivinilpirolidona (PVP), laktoze, celuloze, ili glicina. Poželjno sredstvo za povećanje mase je manitol, i on je poželjno prisutan u koncentraciji od 10 do 100 mg/mL, od 20 do 70 mg/mL, ili od 30 do 50 mg/mL, najpoželjnije 38 mg/mL. Kada je formulacija liofilizovani prah, ta koncentracija je zasnovana na odgovarajućoj zapremini vode za rekonstituciju, kako je ranije opisano, obično 10-30 mL, ili 15-25 ml, ili oko 20 mL. Takođe sredstvo za povećanje mase poželjno funkcioniše kao sredstvo za toničnost, i poželjno je da bude prisutano u količini koja je dovoljna da formulacija bude izotonična.

[0063] Poželjno je da formulacija bude zasnovana na vodi, sa sastojcima kombinovanim i rastvorenim u vodi za injekciju. Formulacija takođe može biti prisutna kao liofilizovani prah. Poželjno je da su i jedna i druga formulacija izotonične. Poželjno je da liofilizovana formulacija ima iste aktivne i neaktivne dodatne sastojke kao vodena formulacija, u istim relativnim koncentracijama, osim što je voda iz formulacije zamrznuta; količina dinatrijum edetata prisutna u liofilizovanim formulacijama je viša (obično duplo) od količine koja je korišćena u vodenim formulacijama.

[0064] Poželjno je da formulacija bude u pojedinačnoj posudi kao što je bočica, pogotovu bočici bez dodataka, mada dodaci mogu biti prisutni, pogotovu kada se pakuje u više puta korišćene bočice. Poželjno je da formulacije i njihove bočice budu sterilne, tokom i posle pakovanja. Formulacija i bočica mogu biti sterilizovani u aseptičnim uslovima ili termičkom sterilizacijom.

[0065] Kada se nalazi u bočici u fiksnoj dozi, formulacija takođe može biti okarakterisana prisutnom količinom fosnetupitanta. Tako, u različitim primerima izvođenja pronalaska pojedinačno korišćena bočica sa fiksnom dozom će sadržati od 100 do oko 500 mg fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, od oko 150 do oko 350 mg, ili od oko 200 do oko 300 mg. Najpoželjnije je da pojedinačno korišćena bočica sadrži oko 235 mg fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze, ili oko 260 mg hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta.

Postupci lečenja

[0066] Ostali primeri izvođenja pronalaska povezani su sa bilo kojom prethodno pomenutom formulacijom za lečenje bolesti posredovanih NK-1 receptorom. Pogotovu je pogodna upotreba prilikom lečenja mučnine ili povraćanja, pogotovu onih koje su povezane sa

1

hemoterapijom (npr. hemoterapijom izazvanih mučnina i povraćanja). U The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195 (1999), opisano je smanjenje povraćanja izazvanog cisplatinom pomoću selektivnog antagonista NK-1 receptora.

[0067] Ostale upotrebe su takođe moguće. Na primer, centralna i periferna aktivnost sisarske tahikinin supstance P, prirodnog liganda za NK-1 receptor, povezana je sa brojnim inflamatornim stanjima uključujući migrene, reumatoidni artritis, astmu, i inflamatorne bolesti creva kao i modulaciju centralnog nervnog sistema (CNS) poremećajima kao što su Parkinsonova bolest (Neurosci. Res., 1996, 7,187-214), anksioznost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) i depresija (Science, 1998,281, 1640-1645). Dokazana je korisnost antagonista tahikinin receptora u bolu, glavobolji, pogotovu migreni, Alchajmerovoj bolesti, multiploj sklerozi, ublažavanju morfinskog apstinencijalnog sindroma, kardiovaskularnim promenama, edemima, kao što su edemi prouzrokovani termičkim povredama, hroničnim zapaljinskim procesima kao što su reumatoidni artritis, astma/bronhijalna hiperaktivnost i ostalim respiratornim bolestima uključujući alergijski rinitis, upalne bolesti creva, uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, povredama oka i inflamatornim bolestima oka ("Tahikinin receptor i antagonisti tahikinin receptora", J.Auton. Pharmacol., 13,23-93, 1993). Ostali primeri u kojima supstanca P ima značajnu ulogu su poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su anksioznost, depresija i psihoza. Videti WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798.

[0068] Stoga, u različitim primerima izvođenja pronalazak može biti korišćen u postupku promene aktivnosti P supstance, ili lečenju bolesti posredovanih aktivnošću P supstance, upotrebom farmaceutski korisne doze bilo koje prethodno pomenute formulacije ili doziranih jedinica. Terapeutski efikasne doze poželjno se sastoje od 100 do 500 mg fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i poželjno se sastoje od 200 do 300 mg fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U posebno poželjnom primeru izvođenja pronalaska, terapeutski efikasna doza se sastoji od 260 mg hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta, upotrebljenih intravenski, na osnovu težine soli. Bolesti koje je poželjno lečiti ovim postupcima uključuju, mučninu, povraćanje i hemoterapijom izazvanu mučninu i povraćanje.

[0069] Pre primene, poželjno je da se formulacija rekonstituiše infuzionim rastvorom kako bi se obezbedila 30 minutna infuzija. Odgovarajući infuzioni rastvor uključuje, na primer, 5% glukoze i 0.9% NaCl. Kada se rekonstruiše u bilo kojoj infuziji, konačna koncentracija

1

fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli poželjno će biti u opsegu od 0.5 do 13.0 mg/mL, ili od 2.0 do 8.0 mg/mL. U posebno poželjnom primeru izvođenja pronalaska koncentracija u infuzionom rastvoru poželjno će biti oko 5.2 mg/mL na osnovu težine hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta.

PRIMERI

[0070] U sledećim primerima, učinjeni su napori da se obezbedi tačnost u smislu brojeva (npr. količina, temperature, itd.) ali neke greške i odstupanja treba uzeti u obzir. Sledeći primeri su dati tako da prosečnom stručnjaku kompletno otkriju i opišu način na koji su napravljeni i procenjeni postupci za koje je tražena zaštita, a koji su namenjeni da budu čisto ogledni primeri pronalaska i nisu predviđeni da ograniče opseg onoga što pronalazači smatraju svojim otkrićem. P-Netu (ili API ili 08-PNET) se odnosi na hlorid hidrohloridnu so fosnetupitanta. Količine dinatrijum edetata ("EDTA") određene su na osnovu težine hidrata. 14-netu se odnosi na netupitant. Palo se odnosi na palonosetron HCl sa koncentracijama određenim na osnovu težine slobodne baze.

PRIMER 1. EFEKAT KONCENTRACIJA NETUPITANTA

[0071] Sprovedeno je istraživanje kako bi se odredila maksimalno dozvoljena koncentracija netupitanta u vodenom rastvoru p-Netu, iznad kojih je primećeno neprihvatljivo taloženje. Na osnovu istraživanja o rastvorljivosti p-Netu zaključeno je da rastvorljivost p-Netu značajno opada u vodi na kiselim vrednostima pH manjim od 7, a zbog hemijskih saznanja da više pH vrednosti doprinose hidrolizi p-Netu do njegovog matičnog molekula, rastvor pH vrednosti 7.8 odabran je u ovom primeru: formiran je p-Netu koncentracije 13 mg/mL sa pH vrednošću 7.8. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

1

[0072] Na osnovu ovih studija, 2.5-3% koncentracije netupitanta određena je kao granica za nastanak primetnog taloženja u 13 mg/mL p-Netu rastvoru (izračunat maksimalani odnos 1:50 netu:p-Netu).

PRIMER 2. STUDIJE RAZVOJA FORMULACIJA

[0073] U brojnim studijama razvoja formulacije su spremane i testirane, i u tečnim rastvorima i posle liofilizacije.

Ovim studijama su utvrđene sledeće preliminarne tendencije:

• Povećavanjem koncentracije API nastaje razgrađeniji liofilizovani proizvod.

• Prvobitni rastvori su stabilniji od odgovarajućeg proizvoda osušenog zamrzavanjem; to je neočekivano za proizvode podložne hidrolitičkom razlaganju.

• Prisustvo pufera, pogotovu fosfata, prouzrokuje veću hidrolizu.

• Inicijalna manja koncentracija netupitanta ne sprečava razlaganje.

PRIMER 3. FAKTORSKA STUDIJA FORMULACIJE

[0074] Na osnovu preliminarnih rezultata Primera 2, faktorske studije formulacije su sprovođene kako bi se istražio uticaj API koncentracije, dinatrijum edetata i PVP i Tween 80 kao potvrđeno aktivnih materija na pH 8.5-9.5. Formulacije su opisane u Tabelama 2a i 2b.

1

2a ael Tab

2b ael Tab

[0075] Mesec dana su procenjivani rastvori koji su bili na 40°C i 75% RH i na 25°C i 60% relativne vlažnosti. Nakon 30 dana svi rastvori na 40°C bili su bistri i oko polovina onih na sobnoj temperaturi bila je bistra. Rezultati su prikazani u Tabeli 2c.

Tabela 2c

[0076] Daljim eksperimentima je pokazano da je prisustvo EDTA smanjeno, u odnosu na njegovu koncentraciju u rastvoru, konvertovao je p-Netu u 14-Netu, sa odgovarajućom stabilnošću rastvora koji ostaje bistar tokom celokupnog perioda testiranja.

PRIMER 4. PRIMERI FORMULACIJA

[0077] Primeri liofilizovanih i tečnih formulacija na osnovu istraživanja objašnjenih u prethodnim primerima prikazani su ispod u Tabelama 3a do 3c; u ovim tabelama količine EDTA su bazirane na njihovoj dihidriranoj dinatrijumovoj soli.

Tabela 3a (liofilizovana formulacija)

2

Tabela 3b (tečna injektabilna formulacija)

Tabela 3c (tečna injektabilna formulacija)

[0078] Pripremljene su još tri formulacije (prva je liofilizovana formulacija dok su druga i treća tečne injektabilne formulacije) čiji je sastav bio identičan onima po redu prikazanim u Tabelama 3a, 3b i 3c, sa razlikom da je težina EDTA dinatrijumove soli (drugim rečima 0.32, 0.32 i 0.16 mg/mL po redu) bila od hidrofobnog proizvoda (drugim rečima, EDTA dinatrijumova so u svojoj ne hidriranoj formi): svaka od ovih formulacija predstavlja sledeći primer izvođenja ovog pronalaska.

PRIMER 5. PROTOKOL PROIZVODNJE

[0079] Protokol za proizvodnju formulacija opisan u Primeru 4 je opisan ispod i prikazan na Slikama 1 i 2. Dva rezervoara od 325 litara korišćeni su za pripremanje rastvora. Sistem za

2

mešanje posuda sa smešama sastoji se od magnetnog sistema mešanja. Ovaj sistem je opremljen glavom za mešenje oblika propelera koja se nalazi na dnu rezervoara i pokreće se pomoću magnetnog rotacionog polja. Koraci u pripremi su sledeći:

1. Posuda sa smešom je ubačena sa WFI (na 20 ± 5°C) do mase 40 ± 1kg.

2. 654 g čvrstog NaOH je dodato u posudu sa smešom.

3. Nakon rastvaranja NaOH, posuda sa smešom je ubačena sa WFI (na 20 ± 5°C) do mase 183 kg ± 1kg (proračunato 60 % konačne zapremine).

4. Rastvor je mešan 10 minuta. pH rastvora u posudi sa smešom je rastao do proračunatog ciljnog pH 13 (pH opseg: 11-14).

5. p-Netu je polako dodavan unutar rezervoara sa smešom.

6. pH je proveren na sobnoj temperaturi (22 ± 5°C). Zbog dodavanja p-Netu postoji tendencija ka snižavanju pH, stoga ručna titracija može biti izvršena upotrebom količine NaOH 0.5M kako bi se dostigla vrednost pH unutar opsega 9-13, sa ciljnim pH 12.

7. Nakon rastvaranja p-Netu, pH je proveren na sobnoj temperaturi (22 ± 1°C) i podešen ukoliko je neophodno do opsega 9-13, sa ciljnim pH 12.

8. 96 g EDTA dihidrirana dinatrijumova so je dodata u rezervoar za mešanje i rastvor je mešan do potpunog rastvaranja.

9. Nakon dodavanja EDTA, pH je proveren na sobnoj temperaturi (24 ± 1°C) i podešen je ukoliko je neophodno do 9.00 ± 0.50 sa HCl (0.1 i 1.0M) ili NaOH 0.5M.

10. 11.4 kg manitola je dodat u rezervoar za mešanje.

11. Palonosetron HCl izmeren u menzuri je rastvoren u staklenoj čaši upotrebom 490 g WFI, u p-Netu-Palo Combo prostoriji za pripremu rastvora.

12. Rastvor palonosetron HCl je dodat unutar rezervoara za mešanje.

13. Nakon dodavanja HCl, pH je ponovo proveren na sobnoj temperaturi (24°C±1) i podešen ukoliko je neophodno do 9.00 ± 0.50 sa HCl (0.1 i 1.0M) ili NaOH 0.5M.

14. Najzad, konačna QS težina je postignuta ubacivanjem WFI unutar rezervoara na RT.

15. Kombinovani rastvor p-Netu-Palo doveden je do konačne zapremine (300 L → 305.7 kg) pomoću WFI.

[0080] Liofilizacija je sprovedena upotrebom standardnog ciklusa liofilizacije. Ukratko, ciklus liofilizacije odvija se u 33m2 BOC Edvards zamrzivaču upotrebom nosača bez dna. Delimično zatvorene bočice se ubacuju u BOC Edwards 33" zamrzivač na 5 ± 3°C. Ubačeno je 47 bočica u svaki nosač bez dna, a na svaku policu 30 nosača bez dna. Kada je sušenje završeno, sterilni

2

filtrirani azot je ubrizgan u komoru kroz sterilni 0.22 mikronski filter. Bočice su automatski zatvorene u komori, izvađene, i onda transportovane kolicima sa laminarnim protokom do mašine za zatvaranje gde se bočice stavljaju na rotacionu ploču (koju pokreće mašina za zatvaranje).

PRIMER 6. TESTIRANJE STABILNOSTI

[0081] Liofilizovane i tečne formulacije kako je opisano u Primeru 4 su testirane po pitanju stabilnosti i rezultati su prikazani ispod u Tabelama 4a, 4b i 4c.

Tabela 4a

(liofilizovana formulacija Primera 4, tabela 3a)

2

2

2

1

2

4

OSTALI PRIMERI IZVOĐENJA PRONALASKA

[0082] Ostali primeri izvođenja pronalaska biće očigledni stručnjacima razmatranjem specifikacije i praktičnom primenom pronalaska otkrivenog ovde. Namenjeno je da specifikacija i primeri budu razmatrani samo kao primeri, a pravi obim pronalaska biće naznačen sledećim patentnim zahtevima.

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Injektabilna formulacija fosnetupitanta, tečnog ili liofilizovanog, koja sadrži:

a) fosnetupitant ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

b) izborno palonosetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

c) natrijum hidroksid;

d) dinatrijum edetat;

e) izborno hlorovodoničnu kiselinu; i

f) manitol.

2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je so fosnetupitanta hlorid hidrohloridna so fosnetupitanta.

3. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koja sadrži natrijum hidroksid ili hlorovodoničnu kiselinu.

4. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koja ima pH od 7.0 do 10.

5. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koja ima pH od 8.5 do 9.5.

6. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačeno time da je formulacija izotonična.

7. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, kao vodeni rastvor, koja sadrži:

a) 2.3 do 30 mg/mL fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze; i

b) izborno, od 5 do 50 µg/mL palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu težine slobodne baze;

c) natrijum hidroksid;

d) dinatrijum edetat;

e) izborno hlorovodoničnu kiselinu; i

f) manitol.

8. Formulacija prema patentnom zahtevu 7, koja sadrži:

a) 2.3 do 30 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) izborno od 5 do 50 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine slobodne baze; c) natrijum hidroksid;

d) 0.05 do 0.9 mg/mL dinatrijum edetata;

e) izborno HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 7.0-10.0;

f) 10 do 100 mg/mL manitola.

9. Formulacija prema patentnom zahtevu 7, koja sadrži:

a) 5 do 30 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) 5 do 50 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine slobodne baze;

c) natrijum hidroksid;

d) 0.05 do 0.9 mg/mL dinatrijum edetata;

e) HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 7.0-10.0;

f) 10 do 100 mg/mL manitola.

10. Formulacija prema patentnom zahtevu 7, koja sadrži:

a) oko 13.0 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) oko 14.04 µg/mL palonosetron hidrohlorida;

c) natrijum hidroksid;

d) oko 0.16 mg/mL dinatrijum edetata;

e) HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 7-10;

f) oko 38 mg/mL manitola.

11. Formulacija prema patentnom zahtevu 7, koja sadrži:

a) oko 26.0 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) oko 28.08 µg/mL palonosetron hidrohlorida;

c) natrijum hidroksid;

d) oko 0.32 mg/mL dinatrijum edetata;

e) HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 7-10;

f) oko 25 mg/mL manitola.

12. Formulacija prema patentnom zahtevu 7, koja sadrži:

a) oko 13 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) oko 14.04 µg/mL palonosetron hidrohlorida;

c) natrijum hidroksid;

d) oko 0.16 mg/mL dinatrijum edetata;

e) HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 8.5-9.5;

f) oko 38 mg/mL manitola.

13. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva 1-6, u liofilizovanoj formi, koja sadrži:

a) 2.3 do 30 mg/mL fosnetupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;

b) po potrebi od 5 do 50 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine slobodne baze; c) natrijum hidroksid;

d) 0.1 do 2.0 mg/mL dinatrijum edetata;

e) po potrebi HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 7.0-10.0;

f) 10 do 100 mg/mL manitola;

na osnovu rekonstitucije u odgovarajućoj zapremini vode.

14. Formulacija prema patentnom zahtevu 13, koja sadrži:

a) 2.3 do 30 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) 5 do 50 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine slobodne baze;

c) natrijum hidroksid;

d) 0.1 do 2.0 mg/mL dinatrijum edetata;

e) 10 do 100 mg/mL manitola;

f) HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 7.0-10.0;

na osnovu odgovarajuće zapremine vode za rekonstituciju.

15. Formulacija prema patentnom zahtevu 13, koja sadrži:

a) oko 13.0 mg/mL hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta;

b) oko 14.04 µg/mL palonosetron hidrohlorida na osnovu težine soli;

c) natrijum hidroksid;

d) oko 0.32 mg/mL dinatrijum edetata;

e) po potrebi HCl u dovoljnoj količini da bi pH bio u opsegu 8.5-9.5;

f) oko 38 mg/mL manitola;

na osnovu rekonstitucije u zapremini od 20 mL vode.

16. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži 0.9% težine fiziološkog rastvora ili 5 % težine glukoze.

17. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koja je u sterilnoj zatvorenoj vijalici.

18. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koja sadrži od oko 260 mg hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta.

19. Postupak proizvodnje formulacije prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, koji sadrži:

a) mešanje hlorid hidrohloridne soli fosnetupitanta sa natrijum hidroksidom u vodi na baznom pH kako bi se formirao rastvor;

b) smanjenja pH rastvora do baznog pH dodavanjem jednog ili više kiselih sastojaka za podešavanje pH; i

c) mešanja rastvora sa natrijum edetatom, manitolom.

20. Formulacija prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva 1-18, koja se upotrebljava u lečenju povraćanja kod pacijenta kom je to potrebno.