RS67627B1

RS67627B1 - Rifabutinske kompozicije i način pripreme

Info

Publication number: RS67627B1
Application number: RS20251344A
Authority: RS
Inventors: Sergio Lociuro; Stefano Biondi; Glenn E Dale; Marilyne Bourotte; Marc Gitzinger
Original assignee: BioVersys AG
Priority date: 2019-09-12
Filing date: 2020-08-03
Publication date: 2026-02-27
Also published as: JP7777518B2; HRP20251645T1; MX2022003075A; AU2020346414B2; AU2020346414A1; SMT202500491T1; CA3154318A1; FI4027976T3; MY210244A; ES3056897T3; AU2025283482A1; EP4027976A1; KR20220103697A; LT4027976T; SI4027976T1; DK4027976T3; WO2021048612A1; CN113015519B; PT4027976T; PL4027976T3

Description

[0001] Opis

[0003] Oblast pronalaska

[0005] Pronalazak se odnosi na formulacije koje sadrže antibiotik rifabutin, metode izrade takvih formulacija i opisuje medicinsku upotrebu takvih formulacija u lečenju bakterijskih infekcija.

[0007] Osnovne informacije

[0009] Milioni ljudi svake godine umiru od bakterijskih infekcija, a broj se povećava zbog širenja bakterijskih sojeva otpornih na antibiotike. Na primer, prema zvaničnim procenama, godišnji broj smrtnih slučajeva usled infekcija bakterijama otpornim na antibiotike samo u Sjedinjenim Državama, Evropskoj uniji i Indiji je preko 100.000, a neki stručnjaci smatraju da su zvanični podaci ogromna potcenjivanja jer je pun uticaj otpornosti na antibiotike još uvek nepoznat.

[0010] Nažalost, razvoj novih antibiotika u poslednjim decenijama je usporen, a mnogi postojeći antibiotici su opterećeni problemima koji ograničavaju njihovu efikasnost.

[0012] Jedan od postojećih antibiotika koji nije uspeo da dostigne svoj puni terapijski potencijal je rifabutin, takođe poznat kao LM427 i Mycobutin<®>. Iako je rifabutin aktivan protiv širokog spektra bakterija, njegova slaba rastvorljivost u vodi otežava isporuku antibiotika u dozama efikasnim za lečenje infekcija koje nisu navedene na etiketi Mycobutin<®>i za efikasno sprečavanje razvoja rezistencije. Na osnovu studija o rifabutinu i srodnim antibioticima iste klase, veruje se da su visoki nivoi slobodnog rifabutina neophodni i za ubijanje mikroba i za sprečavanje razvoja rezistencije. Shodno tome, terapijska korisnost rifabutina je otežana tehničkim problemima, a milioni ljudi i dalje pate od bakterijskih infekcija zbog nedostatka adekvatnih opcija lečenja. Neke kompozicije koje sadrže rifabutin su obelodanjene u CN 102178604 A, EA 016410 B1, WO 2016/178240 A1 i WO 2012/039596 A2.

[0013] Rezime

[0015] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže visoke koncentracije rifabutina. Pronalazak obezbeđuje formulaciju rifabutina u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 7.

[0017] Kombinacija prema pronalasku omogućava rastvaranje rifabutina u visokoj koncentraciji. Formulacija rastvora se može razblažiti bez ograničenja kako bi kompozicija bila pogodna za željeni put primene.

[0019] Formulacije prema pronalasku omogućavaju isporuku efikasnih količina rifabutina putevima primene koji nisu mogući sa prethodnim kompozicijama koje sadrže rifabutin. Na primer, formulacije prema pronalasku omogućavaju da se rifabutin daje parenteralno, uključujući intravenski ili inhalaciono. Pored toga, formulacije prema pronalasku uklanjaju potrebu za liofilizacijom rifabutina pre njegove rekonstitucije za primenu, što je prilično skup proces.

[0021] Kao što je ovde opisano, rifabutin se priprema kao prah sa rokom trajanja ekvivalentnim onom aktivnog farmaceutskog sastojka rifabutina (API). Kao što je detaljno opisano u nastavku, formulacije rifabutina prema pronalasku sadrže prašak rifabutina rastvoren u organskom rastvaraču.

[0023] Opisano je da se visoko koncentrovane formulacije rifabutina brzo dobijaju iz bilo kog API-ja rifabutina i koriste kao takve ili dalje razblažene ad libitum sterilnom vodom ili farmaceutski prihvatljivim rastvorima. Formulacije prema pronalasku su korisne za lečenje različitih stanja izazvanih ili povezanih sa bakterijskim infekcijama, kao što su, ali ne ograničavajući se na, bakterijski, meningitis, bakterijska pneumonija povezana sa respiratorom (VABP), bolnička bakterijska pneumonija (HABP) i periprotetičke infekcije zglobova (PJI).

[0025] U jednom aspektu, pronalazak pruža metode pripreme formulacija rifabutina u skladu sa patentnim zahtevima 8 do 10.

[0027] Formulacija prema pronalasku je pogodna za bilo koji neoralni put primene. Formulacija je pogodna za parenteralnu, intravensku, intraarterijsku primenu ili plućnu isporuku. Formulacija je takođe pogodna za primenu inhalacijom ili injekcijom.

[0028] Formulacije prema pronalasku su rekonstituisani rastvori koje će možda biti potrebno razblažiti pre neoralne primene. Formulacija prema pronalasku uključuje rastvarač i vodu u definisanom odnosu. Odnos može biti odnos vol./vol. Rastvor može uključivati rastvarač i destilovanu vodu u odnosu od oko 9:1 do oko 1: 9, od oko 9: 1 do oko 1: 4, od oko 9: 1 do oko 1:2, od oko 9:1 do oko 1:1, od oko 4:1 do oko 1:9, od oko 4:1 do oko 1:4, od oko 4:1 do oko 1:2, od oko 4:1 do oko 1:1, od oko 2:1 do oko 1:9, od oko 2:1 do oko 1:4, od oko 2:1 do oko 1:2, ili od oko 2:1 do oko 1:1. Rastvor može uključivati rastvarač i destilovanu vodu u odnosu oko 9:1, oko 4:1, oko 2:1, oko 1:1, oko 1:2, oko 1:4, ili oko 1:9.

[0030] Rastvarač može biti polioksietilen sorbitan monooleat (Tween 80), sorbitan monooleat polioksietilen sorbitan monolaurat (Tween 20), polietilen glikol (PEG), propilen glikol, N-metil-2-pirolidon (NMP), glicerin, etanol, dimetilacetamid (DMA), dietilen glikol monoetil eter (transkutol HP) ili dimetil izosorbid (DMI).

[0032] Kiselina je hlorovodonična, metansulfonska, fosforna, L-vinska, D-glukuronska, L-molika, D-glukonska, L-mlečna, sirćetna ili L-asparaginska kiselina.

[0034] Rekonstituisani rastvor prema pronalasku po mogućnosti sadrži oko 250 mg/ml (1:1 rastvarač/voda) ili oko 166,7 mg/ml (1:2 rastvarač/voda), međutim koncentracije rekonstituisanog rastvora mogu biti i do oko 300 mg/ml. U određenim otelotvorenjima, potreban je razblaženiji rastvor koji se dobija dodavanjem više vode u rastvarač. Na primer, rifabutin u odnosu rastvarač/voda 1:4 rezultiraće rastvorom od oko 50 mg/ml. Međutim, za takvo razređivanje će biti potrebno dodatno vreme da se rastvori prašak rifabutina. Alternativno, rifabutin se može rastvoriti u rastvaraču i rekonstituisani rastvori se zatim dobijaju bez daljih modifikacija. Generalno, za IV rastvor, želja je da odnos rifabutin/rastvarač bude što niži. Ovde su navedeni odgovarajući opsezi.

[0036] Formulacije prema pronalasku su efikasne za lečenje bakterijske infekcije. Infekcija može uključivati jednu ili više vrsta A. baumannii, C. jejuni, C. trachomatis, H. ducreyi, H. influenzae, H. pylori, M. chelonae, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, stafilokoke, streptokoke (npr. streptokoke grupe A) i T. gondii ili bilo koji drugi patogen koji je podložan rifabutinu.

[0037] Količina kiseline u odnosu na rifabutin može biti između 1 i 3 molarna ekvivalenta ili između 1 i 2 molarna ekvivalenta. Količina kiseline u odnosu na rifabutin može biti 1 molarni ekvivalent.

[0039] U drugom aspektu, pronalazak pruža metode pripreme neoralne formulacije rifabutina pripremom rastvora koji uključuje rastvarač i destilovanu vodu, dodavanjem kiseline rastvoru i uvođenjem ovog rastvora u prah rifabutina, uzrokujući rastvaranje rifabutina u rastvoru, prema patentnim zahtevima 8 do 10.

[0041] Ovde je takođe opisan metod pripreme neoralne formulacije rifabutina pripremom rastvora rifabutina u rastvaraču i rastvora kiseline u vodi, a zatim mešanjem dva rastvora.

[0043] Formulacija može imati bilo koju od gore opisanih osobina u odnosu na formulacije. Kiselina i rastvarač mogu biti bilo koji od gore opisanih. Voda i rastvarač se mogu kombinovati u bilo kom gore opisanom odnosu.

[0045] Ovde su takođe opisane metode koje uključuju razblaživanje formulisanog rastvora rifabutina bez ograničenja kako bi se sastav pogodan za željeni put primene pretvorio u farmaceutski prihvatljiv razblaživač kao što su, ali ne ograničavajući se na, sterilna voda, rastvor natrijum hlorida (tj. fiziološki rastvor), voda dekstroze, rastvor Ringer laktata.

[0047] Korak rastvaranja rifabutina može uključivati vrtloženje, mešanje ili mućenje rastvora. Korak rastvaranja rifabutina može se izvršiti tokom definisanog perioda. Korak rastvaranja rifabutina može se izvoditi oko 5 minuta, oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta, oko 30 minuta, oko 45 minuta ili oko 60 minuta.

[0049] Rifabutin se inicijalno obezbeđuje u vidu čvrstog praha.

[0051] Rifabutin se zatim obezbeđuje kao rastvor u rastvaraču.

[0053] Ovde je takođe opisana medicinska upotreba za lečenje bakterijske infekcije kod subjekta primenom terapeutski efikasne količine neoralne formulacije rifabutina.

[0054] Bakterijska infekcija može uključivati jednu ili više vrsta A. baumannii, C. jejuni, C. trachomatis, H. ducreyi, H. influenzae, H. pylori, M. chelonae, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, stafilokoke,

[0055] streptokoke (npr. streptokoke grupe A) i T. gondii ili bilo koji drugi patogen koji je podložan rifabutinu.

[0057] Formulacija može imati bilo koju od gore opisanih osobina u odnosu na formulacije.

[0059] Formulacija se može davati parenteralno, intravenski ili inhalacijom. Ovde je takođe opisana upotreba rifabutina, kiseline, rastvarača i razređivača za pravljenje leka za lečenje bakterijske infekcije.

[0061] Razređivač je voda.

[0063] Odnos tež./vol. rifabutina i rastvarača je 1:2.

[0065] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je polioksietilen sorbitan monooleat (Tween 80), sorbitan monooleat polioksietilen sorbitan monolaurat (Tween 20), polietilen glikol (PEG), propilen glikol, N-metil-2-pirolidon (NMP), glicerin, etanol, dimetilacetamid (DMA), dietilen glikol monoetil eter (transkutol HP) ili dimetil izosorbid (DMI).

[0067] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je DMI ili transkutol HP.

[0069] U određenim otelotvorenjima, rastvarač i voda su prisutni u odnosu od oko 9:1 do oko 1:9, od oko 9:1 do oko 1:4, od oko 9:1 do oko 1:2, od oko 9:1 do oko 1:1, od oko 4:1 do oko 1:9, od oko 4:1 do oko 1:4, od oko 4:1 do oko 1:2, od oko 4:1 do oko 1:1, od oko 2:1 do oko 1:9, od oko 2:1 do oko 1:4, od oko 2:1 do oko 1:2, ili od oko 2:1 do oko 1:1.

[0071] U određenim otelotvorenjima, rastvarač i voda su prisutni u odnosu od oko 1:1 do oko 1:2.

[0073] Kiselina je hlorovodonična, metansulfonska, fosforna, L-vinska, D-glukuronska, L-molika, D-glukonska, L-mlečna, sirćetna ili L-asparaginska kiselina.

[0074] U određenim otelotvorenjima, kiselina može biti D-glukoronska kiselina.

[0075] U određenim otelotvorenjima, kiselina može biti sirćetna kiselina.

[0077] U određenim otelotvorenjima, količina kiseline u odnosu na rifabutin je između 1 i 3 molarna ekvivalenta ili između 1 i 2 molarna ekvivalenta.

[0079] U određenim otelotvorenjima, količina kiseline u odnosu na rifabutin može biti 1 molarni ekvivalent.

[0081] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos rifabutina i kiseline je oko 1:1.

[0083] Ovde su takođe opisane formulacije koje se sastoje od rifabutina, kiseline, vode i rastvarača pogodnog za promovisanje rastvaranja rifabutina u skladu sa pronalaskom.

[0085] Formulacije sadrže bilo koji rastvarač ili bilo koju kiselinu opisanu gore

[0086] Formulacija sadrži najmanje 10 mg/ml rifabutina, kao što je oko 250 mg/ml, oko 200 mg/ml, oko 150 mg/ml, oko 100 mg/ml, oko 50 mg/ml, oko 20 mg/ml, najmanje oko 25C mg/ml, najmanje oko 200 mg/ml, najmanje oko 150 mg/ml, najmanje oko 100 mg/ml, najmanje oko 50 mg/ml, najmanje oko 20 mg/ml, do oko 250 mg/ml, od 10 mg/ml do oko 250 mg/ml, od oko 20 mg/ml do oko 250 mg/ml, od oko 50 mg/ml do oko 250 mg/ml, od oko 50 mg/ml do oko 250 mg/ml, od oko 100 mg/ml do oko 250 mg/ml, do oko 200 mg/ml, od oko 20 mg/ml do oko 200 mg/ml, od oko 50 mg/ml do oko 200 mg/ml, ili od oko 100 mg/ml do oko 200 mg/ml.

[0088] Kratak opis crteža

[0090] SL. 1. je šematska ilustracija metode za pripremu injekcionog rastvora rifabutina ili rifabutina za inhalaciju u skladu sa otelotvorenjima pronalaska.

[0092] SL. 2 je šematski prikaz metoda analize formulacija rifabutina.

[0093] SL. 3 je grafikon koji pokazuje rastvorljivost rifabutina u formulacijama.

[0094] SL. 4 je grafikon koji pokazuje rastvorljivost rifabutina u formulacijama.

[0095] Detaljan opis

[0097] Rifabutin i izazovi primene rifabutina

[0099] Pronalazak pruža kompozicije i metode za pripremu rastvora koji sadrže rifabutin, poželjno pogodnih za parenteralnu ili inhalacionu primenu. Važno je da pronalazak omogućava intravensku primenu rifabutina u visokim dozama. Intravenske formulacije rifabutina omogućavaju isporuku jedinjenja sa mnogo većom efikasnošću i efikasnošću od one koja se može postići sa prethodnim oralnim formulacijama rifabutina. Konkretno, pronalazak obelodanjuje upotrebu smeša voda/rastvarač u prisustvu kiseline kao farmaceutski prihvatljivog rastvora za rekonstituciju praha rifabutina za brzu pripremu stabilnog visoko koncentrovanog rekonstituisanog rastvora, koji se, zauzvrat, može razblažiti bez ograničenja dodatnom vodom za injekcije ili farmaceutski prihvatljivim razblaživačima kako bi se napravila kompozicija pogodna za željeni put primene.

[0101] Formulacije prema pronalasku se odnose na zahtev da su visoke koncentracije rifabutina na mestu infekcije optimalne za postizanje odgovarajućih parametara farmakokinetike (PK), kao što su područja ispod krive (AUC) i Cmax, koji su potrebni za najveću kliničku efikasnost i prevenciju rezistencije u lečenju bakterijskih infekcija protiv kojih je rifabutin aktivan.

[0103] Rifabutin je tamnocrveno-ljubičasti prah, ima molekulsku formulu C46H62NO11, molekulsku masu 847,02 i sledeću strukturu:

[0106]

[0107] Rifabutin ima širok spektar antimikrobnog delovanja. Znatno je aktivniji od rifampicina protiv MAC, M. tuberculosis i M leprae. Takođe je aktivan protiv većine atipičnih mikobakterija, uključujući M. kansasii; M. chelonae, međutim, relativno otporan. Rifabutin je takođe aktivan protiv stafilokoka, streptokoka grupe A, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae, H. ducreyi, C. jejuni, H. pylori, C. trachomatis, T. gondii i A. baumannii.

[0109] Kod zdravih odraslih dobrovoljaca nominalna terapijska oralna doza od 300 mg rifabutina proizvodi srednju vrednost Cmax od 0,375 mg/l koja se postiže približno 3 sata nakon oralne primene (monografija proizvoda rifabutina).

[0110] Farmakokinetika rifabutina je linearna nakon jednokratne primene 300, 450 i 600 mg PO zdravim dobrovoljcima sa Cmax u opsegu od 0,4 do 0,7 mg/l (monografija proizvoda rifabutina). U studiji kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su primali preporučenu dnevnu dozu rifabutina (300 mg/dan), koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bile su Cmax = 0,59 ± 0,33 mg/l, a AUC je bio 8,6 ± 8,2 mg*h/l (Hafner i sar., 1998). Pošto je rifabutin približno 90 % vezan za proteine, koncentracije slobodnog leka nakon oralne primene su veoma niske. Kod zdravih odraslih dobrovoljaca apsorbuje se najmanje 53 % oralne doze, dok je apsolutna bioraspoloživost procenjena kod HIV pozitivnih pacijenata u studiji višestrukih doza bila 20 % 1. dana i 12 % 28. dana.

[0112] U blisko povezanim molekulima rifamicina, kao što je rifampicin, ubijanje mikroba je povezano sa površinom ispod odnosa koncentracija-vreme krivulja-minimalna-inhibitorna-koncentracija (MIC) (AUC/MIC), dok je supresija rezistencije bila povezana sa koncentracijom slobodnog vrha (odnos Cmax i MIC (Cmax/MIC), a ne sa trajanjem da je koncentracija rifampina bila iznad MIC.

[0113] Štaviše, trajanje post-antibiotskog dejstva je takođe bilo najbliže povezano sa odnosom Cmax/MIC. Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Liu W, Parsons LM, Salfinger M, Drusano GL. Concentration-dependent Mycobacterium tuberculosis killing and prevention of resistance by rifampin. Antimicrob Agents Chemother.2007, 51(11):3781-8, čiji je sadržaj ovde uključen putem reference. Stoga, da bi se postiglo uništavanje mikroba i sprečila pojava rezistencije u kliničkoj areni, potrebne su visoke koncentracije rifabutina u plazmi i/ili visoke lokalne koncentracije rifabutina.

[0114] Pojava rezistencije na više antimikrobnih agensa kod patogenih bakterija postala je značajna pretnja javnom zdravlju jer je sve manje, ili čak nema dostupnih efikasnih antimikrobnih agensa za infekcije izazvane ovim bakterijama. Gram-pozitivne i gramnegativne bakterije su pod uticajem pojave i porasta antimikrobne rezistencije.

[0116] Životno opasne infekcije izazvane ovim patogenima najbolje je lečiti u bolnicama, koristeći optimizovane režime doziranja koji često uključuju parenteralnu primenu i, u nekim slučajevima, dodatnu upotrebu nebulizovanih antibiotika.

[0118] U tom kontekstu, putevi intravenske (IV) i inhalacione (IN) primene nude nekoliko prednosti u odnosu na oralni put u smislu postizanja visoke stope izlečenja:

[0120] a) oralnim putem samo varijabilna frakcija dostiže sistemsku cirkulaciju; ostatak leka ili prolazi kroz gastrointestinalni (GI) trakt bez apsorpcije, ili prolazi kroz efekat prvog prolaza, tj. metaboličku transformaciju koja se javlja u jetri i dovodi do izlučivanja metaboličkih produkata leka putem žuči ili bubrega.

[0122] b) oralnim putem, Cmax i tmax, vreme u kojem se postiže Cmax, ograničeni su brzinom apsorpcije leka u gastrointestinalnom traktu.

[0124] c) brzina apsorpcije kod ljudi je veoma promenljiva u zavisnosti od starosti pacijenta, prisustva pratećih bolesti i progresije infektivnih bolesti kod pacijenta.

[0126] d) intravenskim putem, umesto toga, lek ulazi direktno u krvotok, tmax je neposredan i Cmax se može kontrolisati koncentracijom infundiranog leka i vremenom u kojem se infundira. AUC je, po definiciji, maksimum koji se može postići u odnosu na bilo koji drugi put primene.

[0128] e) sa IN putem, umesto toga, lek ulazi direktno u pluća, a Cmax i distribucija u plućima mogu se kontrolisati koncentracijom leka i veličinom čestica koje proizvodi specifični nebulizator.

[0130] I intravenski i IN putevi omogućavaju rifabutinu da dostigne visok AUC/MIC i Cmax/MIC, koji su važni za efikasnost i zaštitu od razvoja rezistencije na lekove tokom lečenja infekcija bakterija podložnih dejstvu rifabutina. IV put primene omogućava optimizaciju ovih parametara u plazmi i u bilo kom odeljku

[0133] 1

[0134] gde se lek može pravilno distribuirati i stoga je pogodan za lečenje infekcija kao što su npr. bakteriemija, meningitis, periprostetičke infekcije zglobova (PJI) i teške infekcije pluća kao što su bakterijske infekcije povezane sa respiratorom (VABP) i bolničke bakterijske infekcije (HABP); IN putem je umesto toga moguće postići visoke lokalne koncentracije u plućima za lečenje bilo kakvih bakterijskih infekcija pluća u svim onim slučajevima u kojima bi lekar radije postigao veoma visoke koncentracije leka u plućima bez nepotrebnog izlaganja drugih odeljaka tela prekomernim nivoima leka. Alternativno, lekar može odlučiti da koristi rifabutin putem IN u kombinaciji sa oralnim ili parenteralnim antibiotikom.

[0136] Predmetni pronalazak sadrži formulacije rifabutina pogodne za intravensku (IV) primenu. Rifabutin se može davati intravenski (IV) ili inhalacijom (IN).

[0138] Kompozicije i formulacije koje sadrže rifabutin

[0140] Pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže formulacije u kojima se slobodna baza rifabutina rastvara u vodi/rastvaraču sa kiselinom, prema patentnim zahtevima.

[0142] Njihove kompozicije mogu biti obezbeđene kao farmaceutski prihvatljive soli, kao što su adicione soli netoksične kiseline, koje su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, glukuronska kiselina, jabučna kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, asparaginska kiselina.

[0144] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamfor sulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valeratne soli i slično. U pronalasku se koriste hlorovodonična, metansulfonska, fosforna, L vinska, D-glukuronska, L-molika, D-glukonska, L-mlečna, sirćetna ili L-asparaginska kiselina.

[0146] Najpoželjnije se koristi sirćetna kiselina, L-mlečna kiselina, D-glukonska kiselina ili D-glukuronska kiselina.

[0148] Farmaceutska kompozicija se može primenjivati injekcijom, infuzijom, implantacijom (intravenski, intramuskularno, supkutano ili slično) ili inhalacijom u doznim oblicima, formulacijama ili preko odgovarajućih uređaja za isporuku ili implantata koji sadrže konvencionalne, netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, rastvarače, razređivače i adjuvanse. Formulacija i priprema takvih kompozicija su dobro poznati stručnjacima u oblasti farmaceutske formulacije.

[0150] Kompozicije prema pronalasku za parenteralnu upotrebu mogu se obezbediti u jediničnim oblicima doziranja (npr. u ampulama i bočicama sa jednom dozom), u bočicama koje sadrže nekoliko doza i u koje se može dodati odgovarajući konzervans (vidi dole), u napunjenim špricevima ili u napunjenim intravenskim kesama. Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku pogodnom za sterilnu injekciju. Kao što je prikazano na Slici 1, za pripremu takvih kompozicija, rifabutinu u obliku praha se dodaje rastvor vode u rastvaraču sa kiselinom kako bi se promovisalo rastvaranje. Alternativno, takva kompozicija se može pripremiti pripremom rifabutina u rastvaraču i mešanjem sa rastvorom vode koja sadrži kiselinu.

[0152] Kao takav, pronalazak pruža metode pripreme, po mogućnosti, intravenske formulacije rifabutina. Metoda uključuje pripremu rastvora koji sadrži rastvarač i destilovanu vodu. Po mogućnosti, rastvor je u odnosu 1: 1 ili 1:2.

[0153] Rastvarač može biti bilo koji rastvarač, ali poželjno je DMI ili traskutol HP. Kiselina se dodaje rastvoru. Kiselina je pogodna za podsticanje rastvaranja rifabutina. Kiselina je prema patentnim zahtevima, ali poželjno sirćetna kiselina ili D-glukuronska kiselina. Rastvor koji sadrži kiselinu može se dodati rifabutinskom prahu. Dakle, kiselina dovodi do toga da se rifabutin rastvara u vodenom rastvoru.

[0155] Rastvor rifabutina se može dodati farmaceutski prihvatljivom razblaživaču. Razređivač može biti 0,9 % fiziološkog rastvora.

[0156] Na primer, za pripremu rastvora 20 mg/ml rifabutina u 4 % DMI, prvo se priprema 1:1 rastvor dimetil izosorbida (DMI) u destilovanoj vodi. 0,169 ml glacijalne sirćetne kiseline se zatim može dodati u 9,831 ml rastvora 1:1 DMI/voda, formirajući rastvarač za rekonstituciju (RS). Zatim se 1 ml RS dodaje u 250 mg rifabutina da bi se napravio rastvor od 250 mg/ml. Ovaj rastvor RS-rifabutina se meša ili mućka dok se rifabutin ne rastvori i formira tamnocrveni rastvor. Do potpunog rastvaranja treba da dođe za oko 15-20 minuta.

[0157] Koncentrovani rastvor se zatim razblažuje sa 11,5 ml vode da bi se dobio konačni rastvor rifabutina pri 20 mg/ml u 4 % DMI. PH konačnog rastvora je između 5 i 6.

[0159] U drugom primeru za pripremu intravenskog rastvora 2,5 mg/ml rifabutina (ne prema pronalasku) u 0,5 % DMI/0,9 % rastvoru natrijum hlorida, prvo se priprema 1:1 rastvor dimetil izosorbida u destilovanoj vodi.0,169 ml glacijalne sirćetne kiseline se zatim može dodati u 9,831 ml rastvora 1:1 DMI/voda koji formira RS. Zatim se 1 ml RS dodaje u 250 mg rifabutina da bi se napravio rastvor od 250 mg/ml. Ovaj rastvor RS-rifabutina se meša ili mućka dok se rifabutin potpuno ne rastvori (oko 15-20 minuta). Koncentrovani rastvor se zatim razblažuje sa 99 ml 0,9 % fiziološkog rastvora za injekciju da bi se napravio konačni rastvor rifabutina na 2,5 mg/ml u 0,5 % DMI u 0,9 % fiziološkom rastvoru, sa pH između 5,0 i 6,0.

[0161] U drugom primeru za pripremu intravenskog rastvora 5 mg/ml rifabutina (ne prema pronalasku) u 1 % transkutol HP/0,9 % rastvor natrijum hlorida, prvo se priprema 1:2 rastvor trankutol HP u destilovanoj vodi.0,169 ml glacijalne sirćetne kiseline se zatim može dodati u 14,831 ml rastvora 1:2 transkutol HP/voda koji formira RS. Zatim se 1,5 ml RS dodaje u 250 mg rifabutina da bi se napravio rastvor od 166,7 mg/ml. Ovaj rastvor RS-rifabutina se meša ili mućka dok se rifabutin potpuno ne rastvori (oko 15-20 minuta). Koncentrovani rastvor se zatim razblažuje sa 48,5 ml 0,9 % fiziološkog rastvora za injekciju da bi se napravio konačni rastvor rifabutina od 5 mg/ml u 1 % transkutol HP u 0,9 % fiziološkom rastvoru, sa pH između 5,0 i 6,0.

[0163] U drugom primeru, intravenski rastvor 40 mg/ml rifabutina u 8 % DMI/0,9 % rastvor natrijum hlorida priprema se korišćenjem rastvora 250 mg rifabutina u 0,5 ml DMI, u koji se dodaje 0,5 ml rastvora 114,6 mg/ml D-

[0166] 1

[0167] glukuronske kiseline u destilovanoj vodi. Nakon 5 minuta mućkanja, dobijeni rastvor RS-rifabutina od 250 mg/ml se razblažuje sa 5,25 ml 0,9 % fiziološkog rastvora za injekcije da bi se dobio konačni rastvor rifabutina od 40 mg/ml u 8 % DMI u 0,9 % fiziološkom rastvoru, sa pH vrednošću između 5,0 i 6,0.

[0169] U zavisnosti od potreba pacijenta, i kliničkih stanja, primena kompozicije intravenskom primenom može biti favorizovana u odnosu na oralnu primenu jer omogućava brzo uvođenje antibiotika u sistemsku cirkulaciju, obezbeđuje potpunu bioraspoloživost, omogućava bolju kontrolu farmakokinetičkih parametara koji pokreću farmakološku efikasnost i izbegava pitanja stabilnosti u gastrointestinalnom traktu i apsorpciji.

[0171] Tipična doza rifabutina je ona koja može da dostigne plazma ili lokalne nivoe u kojima je Cmax rifabutina >2 mg/l, ali < 50 mg/l i AUC je 10 mg*h/l <200 mg*h/l.

[0173] Rastvor rifabutina se može dalje razblažiti farmaceutski prihvatljivim razređivačima. Na primer, intravenozni rastvor rifabutina od 20 mg/ml može se dodatno razblažiti sa 0,9 % fiziološkog rastvora da bi se dobila niža koncentracija rifabutina za isporuku manje koncentrovanog rastvora subjektu Filtracija može biti potrebna i za intravenske formulacije rifabutina navedene u ovom dokumentu. Ako je potrebno, filtracija se može izvršiti i na koncentrovanom ili na konačnom rastvoru rifabutina.

[0175] Formulacije prema pronalasku mogu biti za bilo koju parenteralnu primenu. Na primer, kompozicija se može formulisati za injekciju ili infuziju.

[0176] Injekcija ili infuzija može biti supkutana ili intravenska. Poželjno je da je kompozicija formulisana za intravensku primenu. Poželjno je da je kompozicija formulisana za intravensku ili inhalacionu primenu. Shodno tome, formulacije prema pronalasku takođe mogu uključivati farmaceutski prihvatljiv razblaživač. Farmaceutski prihvatljiv razblaživač može biti u koncentraciji dovoljnoj za isporuku terapijski efikasne količine rifabutina u IV formulaciji pacijentu koji boluje od infekcije. Farmaceutski prihvatljiv razblaživač može biti fiziološki rastvor ili sterilna voda. Po mogućnosti, razređivač je 0,9 % fiziološkog rastvora. Rastvor se može primeniti sa terapijski efikasnom količinom rifabutina za lečenje pacijenta koji boluje od infekcije.

[0178] Treba napomenuti da se različite formulacije prema pronalasku opisane ovde mogu koristiti sa bilo kojom od metoda prema pronalasku, i stoga metode nisu ograničene na bilo koju pojedinačnu formulaciju.

[0180] Metode pripreme formulacija koje sadrže rifabutin

[0182] Pronalazak pruža metode za pripremu formulacija rifabutina.

[0184] SL. 1. je šematski prikaz koji ilustruje metodu za pripremu injekcionog rastvora rifabutina ili rifabutina za inhalaciju u skladu sa otelotvorenjima pronalaska. Intravenska formulacija rifabutina može se proizvesti procesom koji uključuje pripremu sterilnog farmaceutski prihvatljivog rastvora za rekonstituciju koji se sastoji od rastvarača i destilovane vode u odnosu 1:1 u prisustvu kiseline pogodne za podsticanje rastvaranja rifabutina. Rifabutin je prisutan u obliku praha koji je rastvorljiv u tečnom medijumu. Rifabutin se može rastvoriti u vodenom rastvoru rastvarača i destilovane vode. Rifabutin može biti rastvorljiv u vodenom rastvoru od 50 % rastvarača (tj.1:1 rastvarač-destilovana voda) u prisustvu kiseline.

[0186] Rifabutin je rastvorljiv u vodenom rastvoru 33,3 % rastvarača (tj.1:2 rastvaračem destilovane vode) u prisustvu kiseline.

[0188] Formulacija može biti pogodna za bilo koji neoralni put primene.

[0189] Formulacija može biti pogodna za parenteralnu, intravensku, intraarterijsku primenu. Formulacija može biti pogodna za primenu udisanjem.

[0191] Formulacija može biti rekonstituisani rastvor koji je potrebno razblažiti pre neoralne primene. Formulacija može biti rekonstituisani rastvor pogodan za neoralnu primenu.

[0193] Rastvor može uključivati mešanje rastvarača i destilovane vode u definisanom odnosu. Odnos može biti odnos vol./vol. Rastvor može uključivati rastvarač i destilovanu vodu u odnosu od oko 9:1 do oko 1: 9, od oko 9: 1 do oko 1: 4, od oko 9: 1 do oko 1:2, od oko 9:1 do oko 1:1, od oko 4:1 do oko 1:9, od oko 4:1 do oko 1:4, od oko 4:1 do oko 1:2, od oko 4:1 do oko 1:1, od oko 2:1 do oko

[0196] 1

[0197] 1:9, od oko 2:1 do oko 1:4, od oko 2:1 do oko 1:2, ili od oko 2:1 do oko 1:1.

[0198] Rastvor može uključivati rastvarač i destilovanu vodu u odnosu oko 9:1, oko 4:1, oko 2:1, oko 1:1, oko 1:2, oko 1:4, ili oko 1:9.

[0200] Rastvarač može biti polioksietilen sorbitan monooleat (Tween 80), sorbitan monooleat polioksietilen sorbitan monolaurat (Tween 20), polietilen glikol (PEG), propilen glikol, N-metil-2-pirolidon (NMP), glicerin, etanol, dimetilacetamid (DMA), dietilen glikol monoetil eter (transkutol HP) ili dimetil izosorbid (DMI).

[0202] Kiselina je hlorovodonična, metansulfonska, fosforna, L-vinska, D-glukuronska, L-molika, D-glukonska, L-mlečna, sirćetna ili L-asparaginska kiselina.

[0204] Formulacija može uključivati razblaživanje rastvora koji sadrži rifabutin u razblaživač. Razređivač može biti sterilna voda, rastvor natrijum hlorida (tj. fiziološki rastvor), voda dekstroze ili rastvor Ringer laktata. Rastvor natrijum hlorida može biti 0,9 % rastvor natrijum hlorida. Rastvor dekstroze može biti 5 % rastvor dekstroze ili 10 % rastvor dekstroze.

[0206] Dobijeni rastvori mogu zahtevati dalje razređivanje u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču kao što su, ali ne ograničavajući se na, sterilna voda, manitol, kao što su 3-5 % manitol, 3 % manitol, 4 % manitol, 4,3 % manitol i 5 % manitol, fosfat, acetat, dodatni tartrat, fiziološki rastvor, kao što je fiziološki rastvor (0,9 %), ½ fiziološkog rastvora (0,45 %) i 0,5 % fiziološkog rastvora i slično. Za intravenske formulacije, fiziološki rastvor (0,9 %) je poželjan razblaživač ili nosač.

[0208] Rifabutin se može rekonstituisati u rastvoru koji sadrži kiselinu u količini koja se sastoji od između 1 i 3 molarna ekvivalenta u smeši rastvarača i vode u odnosima vol./vol. od oko 9:1 do oko 1:9. Odnos rifabutina i rastvarača u tež./vol. je 1:2. Vreme rastvaranja za dobijanje formulacija može biti kraće od 60 minuta. Konkretno, količina kiseline može biti 1 molarni ekvivalent, kiselina može biti sirćetna kiselina ili D-glukuronska kiselina, rastvarač može biti DMI ili transkutol HP pomešan sa vodom u odnosu 1:1 ili 1:2 vol./vol., odnos rifabutina i rastvarača tež./vol. može biti 1:2 i vreme rastvaranja je kraće od 20 minuta.

[0210] Formulacija (tj. rekonstituisani rastvor rifabutina) se može koristiti kao takva ili se može napraviti razblaživanjem u definisanu zapreminu razblaživača.

[0213] 1

[0214] Zapremina razređivača može biti izražena u odnosu na zapreminu rekonstituisanog rastvora. Zapremina razblaživača može biti od oko 1,0 do oko 2,0 zapremine, od oko 1,25 do oko 2,25 zapremine, od oko 1,5 do oko 2,5 zapremine, od oko 1,75 do oko 2,75 zapremine, od oko 2,0 do oko 3,0 zapremine, od oko 1,80 do oko 2,10 zapremine, od oko 1,90 do oko 2,05 zapremine, ili od oko 1,95 do oko 2,0 zapremine rekonstituisanog rastvora rifabutina. Rekonstituisani rastvor rifabutina može se dodati od oko 20,5 do oko 30 zapremina, od oko 21 do oko 29 zapremina, od oko 22 do oko 28 zapremina, od oko 23 do oko 27 zapremina, od oko 23 do oko 26 zapremina, od oko 23 do oko 25 zapremina, od oko 23 do oko 24 zapremine, od oko 22,5 do oko 23,5 zapremina, ili od oko 23,0 do oko 23,5 zapremina od 0,9 % fiziološkog rastvora za injekciju. Shodno tome, jedna zapremina razblaživača dovodi do konačnog rastvora od oko 125 mg/ml, 4 zapremine dovode do konačnog rastvora od oko 50 mg/ml, 9 zapremina dovodi do konačnog rastvora od oko 25 mg/ml, 24 zapremine dovodi do konačnog rastvora od oko 105 mg/ml. Stručnjak razume kako da napravi rastvor sa bilo kojom željenom konačnom koncentracijom.

[0216] Formulacija može sadržati rifabutin u bilo kojoj odgovarajućoj koncentraciji, kao što su gore opisane, i prema patentnim zahtevima.

[0218] Formulacija može sadržati DMI u bilo kojoj koncentraciji, kao što su one koje proizilaze iz gore opisanih razblaženja i u skladu sa patentnim zahtevima.

[0220] Formulacija može sadržati transkutol HP u bilo kojoj koncentraciji, kao što su one koje proizilaze iz opisanih razblaženja i prema patentnim zahtevima.

[0222] Količina kiseline u odnosu na rifabutin može biti između 1 i 3 molarna ekvivalenta ili između 1 i 2 molarna ekvivalenta. Količina kiseline u odnosu na rifabutin može biti 1 molarni ekvivalent.

[0224] Odnos tež./vol. rifabutina i rastvarača je

[0226] Metoda može da uključuje rastvaranje rifabutina vrtloženjem, mešanjem ili mućenjem rastvora. Korak rastvaranja se može izvoditi tokom definisanog perioda. Korak rastvaranja se može izvoditi oko 5 minuta, oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 20 minuta, oko 30 minuta, oko 45 minuta ili oko 60 minuta.

[0229] 1

[0230] Metode lečenja bakterijskih infekcija

[0232] Ovde je takođe opisana medicinska upotreba lečenja bakterijske infekcije. Takva medicinska upotreba uključuje primenu tečne formulacije rifabutina kod subjekta sa bakterijskom infekcijom. Tečna formulacija je u skladu sa pronalaskom.

[0234] Formulacija se može obezbediti intravenskom, intraarterijskom ili plućnom primenom. Formulacija se može obezbediti inhalacijom ili injekcijom.

[0236] Tečna formulacija može biti rastvor rifabutina i razblaživač koji se primenjuje intravenski kod subjekta sa bakterijskom infekcijom. Formulacija za intravensku primenu može uključivati farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Metoda može uključivati davanje intravenske formulacije bilo koje formulacije rifabutina opisane u ovom dokumentu subjektu koji boluje od bakterijske infekcije.

[0238] IV formulacija koja sadrži rifabutin može se primenjivati sa drugim antibiotikom ili terapijom. Sekvencijalna primena ili naizmenična primena može uključivati davanje intravenske formulacije koja sadrži rifabutin isključivo u određenom vremenskom periodu i davanje druge terapijske formulacije isključivo u određenom vremenskom periodu. Sekvencijalna primena može uključivati period preklapanja u kojem se subjektu daje i intravenska formulacija koja sadrži rifabutin i formulacija koja sadrži drugu terapiju. Periodi ekskluzivnosti i periodi preklapanja mogu nezavisno biti 1 sat, 2 sata, 3 sata, 4 sata, 5 sati, 6 sati, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 8 meseci, 10 meseci, 12 meseci, 18 meseci ili 24 meseca. Alternativno, farmaceutske formulacije prema pronalasku, ili rastvorljive komponente unutar formulacije, mogu da sadrže rifabutin i drugu terapijsku supstancu.

[0240] Bez želje da budu vezani za teoriju, bilo koje formulacije prema pronalasku mogu se koristiti u bilo kojoj medicinskoj upotrebi kako je opisano.

[0242] Opisana medicinska upotreba uključuje lečenje bakterijske infekcije kod subjekta. Medicinska upotreba uključuje primenu terapeutski efikasne količine formulacije koja se sastoji od rifabutina ili njegove soli. Formulacija rifabutina može

[0245] 1

[0246] biti formulisana za intravensku primenu. Intravenska formulacija se proizvodi procesom koji se sastoji od pripreme rastvora rastvarača i destilovane vode u odnosu 1:1 u prisustvu kiseline pogodne za promovisanje rastvaranja navedenog rifabutina. Po mogućnosti, rastvarač je DMI. Po mogućnosti, rastvarač je transkutol HP.

[0248] Opisana medicinska upotreba može uključivati pružanje subjektu koji boluje od bakterijske infekcije kombinovane terapije intravenske formulacije rifabutina ili njegove soli i druge terapijske. IV formulacija može uključivati farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Terapija može biti u formulaciji za intravensku primenu.

[0250] IV formulacija koja sadrži rifabutin i formulacija koja sadrži drugu terapiju mogu se obezbediti ili primeniti istovremeno, sekvencijalno bilo kojim redosledom ili naizmenično. Sekvencijalna primena ili naizmenična primena može uključivati davanje intravenske formulacije koja sadrži rifabutin isključivo u određenom vremenskom periodu i davanje formulacije koja sadrži drugu terapiju isključivo u određenom vremenskom periodu. Sekvencijalna primena može uključivati period preklapanja u kojem se subjektu daje i intravenska formulacija koja sadrži rifabutin i formulacija koja sadrži drugu terapiju. Periodi ekskluzivnosti i periodi preklapanja mogu nezavisno biti 1 sat, 2 sata, 3 sata, 4 sata, 5 sati, 6 sati, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 8 meseci, 10 meseci, 12 meseci, 18 meseci ili 24 meseca.

[0252] U drugom otelotvorenju, rifabutin se puni u staklene bočice i steriliše pomoću jedne od procedura koje se koriste za terminalnu sterilizaciju. Takvi postupci su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i mogu se izvoditi korišćenjem gama zračenja ili termičke sterilizacije.

[0254] Zatim se sterilnom rifabutinu dodaje 50:50 sterilni rastvor vode za injekcije i rastvarač koji sadrži približno 1 molarni ekvivalent kiseline da bi se formirao koncentrovani rekonstituisani rastvor.

[0256] U drugom otelotvorenju, rekonstituisana formulacija rifabutina se filtrira sterilno.

[0259] 1

[0260] U drugom otelotvorenju, razblažena formulacija rifabutina se

[0261] filtrira sterilno.

[0263] Primeri

[0265] Primer 1

[0267] Preliminarna procena rastvorljivosti u rastvaračima: Da bi se utvrdilo da li farmaceutski prihvatljivi rastvarači mogu rastvoriti rifabutin u prahu i pri kojim koncentracijama, adekvatna zapremina rastvarača dovoljna za postizanje maksimalne ciljne rastvorljivosti od 300 mg/ml dodata je malim alikvotima rifabutin u prahu. Nakon 24 sata mešanja na sobnoj temperaturi, uzorci su centrifugirani, a supernatant analiziran HPLC-om. Površina hromatografskog pika rifabutina upoređena je sa krivom titracije. Rezultati ovog preliminarnog skrininga prikazani su u Tabeli 1.

[0269] Tabela 1 Rezultati rastvorljivosti u formulacionim vehikulama

[0272]

[0276] 2

[0277]

[0280] Ekran „termodinamičke“ rastvorljivosti pokazao je dimetil izosorbid (DMI) kao najbolji rastvarač. Iako su zanimljivi, podaci o rastvorljivosti u 24 sata irelevantni u procesu rekonstitucije antibiotika u prahu jer rastvarač za rekonstituciju mora biti u stanju da rastvori antibiotik za nekoliko minuta, vreme koje je praktično za operatera da pripremi rifabutin za injekciju ili za inhalaciju.

[0282] Rastvaranje rifabutina u DMI u koncentracijama od ≥ 250 mg/ml bilo je moguće, ali se pokazalo da je duže od verodostojno prihvatljivog. Pored toga, razređivanje DMI rastvora rifabutina farmaceutski prihvatljivim rastvorima kao što je fiziološki rastvor bilo je nemoguće jer se DMI-rifabutin rastvor odvojio od vodenog rastvora.

[0284] Neočekivano, dodavanje kiseline u rastvor DMI/voda omogućilo je brzo rastvaranje praha rifabutina i, visoko koncentrovani rekonstituisani rastvor rifabutina mogao bi se razblažiti ad libitum vodom ili 0,9 % fiziološkim rastvorom bez taloženja rifabutina.

[0286] Primer 2

[0288] Ekran rastvorljivosti rastvarača i kiselina u malom obimu: količina rifabutin praha sadržana između 100 i 200 mg izmerena je u staklene bočice od 1,8 ml. Primeri rastvora za rekonstituciju pripremljeni su mešanjem različitih rastvarača i vode koja sadrži različite kiseline u količinama kako je navedeno u tabeli 2. Rastvori su mešani na sobnoj temperaturi 15 minuta pomoću magnetne šipke za mešanje i kratko su vrtloženi. Uzorci su filtrirani centrifugalnim filterima (PTFE filter od 0,2 µm), a koncentracija rekonstituisanih rastvora je određena HPLC analizom. Površina hromatografskog pika rifabutina upoređena je sa krivom titracije i rezultati su prikazani u tabeli 2.

[0289] Tabela 2 Ekran rastvorljivosti u malom obimu

[0290]

[0291] Tabela 3. Rastvorljivost rekonstituisanih rastvora rifabutina pri t=0 i t=24h

[0293]

[0296] Tabela 4. Rastvorljivost i pH u t=0 i t=24 h rekonstituisanih rastvora rifabutina razblaženih sa 0,9 % fiziološkog rastvora

[0298] vane vor

[0299] Primer Mešavina azre

[0300] u 0,9 % Rastvorljiv as

[0301] rastvarača i ost vost pH T pH T

[0304]

[0308] 2

[0309]

[0310]

[0313] Primer 3:

[0315] Evaluacija velikih razmera za rekonstituciju rifabutina i dalje razblaživanje sa 0,9 % fiziološkim rastvorom: 1,50 g (1,77 mmola) praha rifabutina izmereno je u staklenu bočicu od 40 ml. Dodata je ekvimolarna količina kiseline (1,77 mmola) rastvorena u 6 ml dimetil izosorbida/vode 50/50 (vol./vol.). Rastvori su vrtloženi 30 sekundi, snažno mešani na sobnoj temperaturi 15 minuta pomoću magnetne šipke za mešanje i ponovo vrtloženi 30 sekundi.

[0317] Uzorci su filtrirani, pomoću šprica i filtera (PTFE filter od 0,2 µm), a koncentracija rekonstituisanog rastvora rifabutina određena je HPLC analizom.

[0320] 2

[0321] Alikvoti (1 ml) nerazblaženih rastvora su čuvani na sobnoj temperaturi i na 5 °C tokom 24 sata.

[0323] SL. 2 je šematski prikaz koji ilustruje metode analize formulacija rifabutina. Alikvoti (500 µl) filtrata su razblaženi 10 puta i 100 puta u 0,9 % fiziološkog rastvora. Ova razblaženja su pripremljena u tri primerka. Razblaženi uzorci su vizuelno pregledani na neposredne padavine i filtrirani nakon 15 min. Koncentracija API je određena HPLC analizom i zabeležen je pH. Razblaženi uzorci su čuvani na sobnoj temperaturi 24 sata.

[0325] Nakon vremena skladištenja od 24 sata, razblaženi i nerazblaženi uzorci su ponovo analizirani HPLC analizom za određivanje koncentracije API i snimljen je pH.

[0327] Eksperimentalni detalji, rezultati i zabeležene pH vrednosti testova rastvorljivosti nerazblaženih uzoraka prikazani su u tabelama 5, 6 i 7 i grafički predstavljeni na Slikama 3 i 4.

[0329] Tabela 5. Koncentracija i pH rekonstituisanih rastvora rifabutina na t=0 i čuvaju se 24 sata na 5 °C i sobnoj temperaturi

[0331]

[0334] SL. 3 je grafikon koji pokazuje rastvorljivost rifabutina u formulacijama. Nerazređeni uzorci većeg obima analizirani su na t0 (plave pruge), nakon 24 sata na sobnoj temperaturi (crvene pruge), a nakon 24 sata na 5 °C (zelene pruge).

[0337] 2

[0338] Tabela 6. Koncentracija i pH rastvora rifabutina u nominalnoj koncentraciji od 25mg/ml čuvani 24 sata na sobnoj temperaturi*.

[0340]

[0342] Tabela 7. Koncentracija i pH rastvora rifabutina u nominalnoj koncentraciji od 2,5 mg/ml čuvani 24 sata na sobnoj temperaturi*.

[0343]

[0346] 2

[0347]

[0350] Osmolalnost ovih rastvora bila je 323, 319, 316 i 318 mOsm/kg, respektivno za rastvore generisane iz sirćetne kiseline, L-mlečne kiseline, D-glukonske kiseline i D-glukuronske kiseline.

[0352] SL. 4 je grafikon koji pokazuje rastvorljivost rifabutina u formulacijama. Razblaženi uzorci su analizirani na t0 (plave šipke, 10X razblaženje; sive šipke 100X razblaženje) i nakon 24 sata na sobnoj temperaturi (narandžaste šipke, 10X razblaženje; žute šipke 100X razblaženje).

[0354] Primer 4

[0356] Rekonstitucija rifabutina iz rastvora rifabutina u transkutolu HP i dalje razblaživanje sa 0,9 % fiziološkim rastvorom: 1,50 g (1,77 mmola) praha rifabutina izmereno je u staklenu bočicu od 40 ml. Dodato je 3 ml DMI ili 3 ml transkutol HP i veoma gusta suspenzija je kružena oko 6 i 18 sati, respektivno, kako bi se dobio veoma gust rastvor. Rastvori su filtrirani sterilno kroz filter od 0,2 µm (PTFE filter).

[0358] Alikvotu od 1 ml dva rastvora koji sadrže oko 500 mg (oko 0,590 mmols) rifabutina, dodato je 1 ml rastvora vode koji sadrži 0,590 mmols sirćetne kiseline pod blagim vrtlogom. Privremeno formirano savršeno rešenje. Analiza pre i posle filtracije (PTFE filter od 0,2 µm) pokazuje sličan titar za sva rešenja u skladu sa rezultatima navedenim u primeru 3.

[0360] Drugom alikvotu od 1 ml dva rastvora koji sadrže oko 500 mg (oko 0,590 mmols) rifabutina, dodato je 5 ml rastvora vode/0,9 % fiziološkog rastvora 1:4 koji sadrži 0,590 mmols sirćetne kiseline. Privremeno formirano savršeno

[0363] 2

[0364] rešenje. Analiza pre i posle filtracije (PTFE filter od 0,2 µm) pokazuje sličan titar svih rastvora od oko 46,7 do 48,2 mg/ml.

[0366] Primer 5

[0368] Analitičke metode i priprema uzoraka za određivanje rastvorljivosti: Razblaženja za određivanje rastvorljivosti su pripremljena dodavanjem 25 µl matične luge u 500 µl 0,1 % TFA u acetonitrilu (razblaženje 1 21-struko). Ako je potrebno, drugo razblaženje je pripremljeno dodavanjem 25 µl razblaženja 1 do 500 µl od 0,1 % TFA u acetonitrilu (razblaženje 441-struko).

[0370] LCMS metoda

[0372] HPLC: Agilent 1200

[0374] Detektor 1: DAD podešen na 276 nm

[0376] Detektor 2: Maseni spektrometar

[0378] HPLC uslovi:

[0380] Kolona: Sunfire C18 (100 x 4,6 mm x 3,5 µm)

[0382] Temperatura kolone: 35 °C

[0384] Protočna ćelija: Putanja od 10 mm

[0386] Mobilna faza A: 0,1 % TFA u vodi

[0388] Mobilna faza b: 0,1 % TFA u acetonitrilu

[0390] Protok: 1,0 ml/min

[0392]

[0396] 2

[0397]

[0400] Rifabutin je imao vreme zadržavanja od 6,8-6,9 min. Za proračun koncentracije komponente u rastvoru korišćena je površina pika posmatrana sa UV detektora jedinjenja od interesa. Potvrđeno je da nije bilo ometanja sastojaka vehikula.

[0402] Tabela 3 i tabela 5 prikazuju koncentraciju rifabutina u rastvorima koji sadrže 1 molarni ekvivalent kiseline u dimetil izosorbidu/vodi 50/50 (vol./vol.) ili transkutolu HP/voda 33.3/66.7 (vol./vol.) sveže pripremljenom i nakon skladištenja na sobnoj temperaturi (RT) ili 5 °C tokom 24 sata.

[0404] Rekonstituisani rastvori se mogu čuvati 24 sata na sobnoj temperaturi i na 5 °C.

[0406] Tabela 4, tabela 6 i tabela 7 prikazuju koncentraciju rifabutina nakon do 100 puta razblaživanja u 0,9 % fiziološkom rastvoru i čuvanja na sobnoj temperaturi 24 sata. Zabeleženi su i pH i osmolititet rastvora.

[0408] Rekonstituisani rastvori se mogu razblažiti bez ograničenja kako bi sastav bio pogodan za željeni put primene.

[0410] Razređivanje rekonstituisanih rastvora sa 0,9 % fiziološkog rastvora ima konačnu pH vrednost koja zavisi od pKa korišćene kiseline, a poželjna kiselina treba da ima vrednost pKa veću od 2, po mogućnosti veću od 3. Poželjno je da takve kiseline budu D-glukuronska kiselina, D-glukonska kiselina, L-mlečna kiselina i sirćetna kiselina. Najpoželjnija kiselina je sirćetna kiselina ili D-glukuronska kiselina.

[0412] Primer 6

[0414] Rekonstitucija rifabutina iz velikog rastvora rifabutina u DMI i dalje razređivanje sa 0,9 % fiziološkog rastvora:

[0415] Priprema bočice 1: 1200 ml DMI je zagrejano na 40 °C u staklenom rezervoaru od 5 l i 600 g (0,708 mola) rifabutin praha se dodaje uz mešanje na 40 °C. Potpuno rastvaranje je dobijeno za oko 6 sati i rastvor je ostavljen da se vrati na sobnu temperaturu. Rastvor je zatim filtriran kroz PVDF (poliviniliden fluorid), najlon ili PTFE (politetrafluoroetilen) 0,22 µm sterilni filter. Zapremina rastvora ekvivalentna 500 mg (0,590 mmol) rifabutina je preneta u sterilne i depirogenizovane bočice od 10 ml preko sterilne cevi, a bočice su zatvorene Fluorotec gumenim čepovima i zatvaračima koji se otvaraju. Pored toga ili alternativno, bočice su podvrgnute terminalnoj sterilizaciji na 121 °C tokom 20 minuta u autoklavu. Ovaj postupak je ponovljen počevši od dve različite serije rifabutina.

[0417] Podaci o analizi i stabilnosti nakon terminalne sterilizacije navedeni su u tabelama 8 i 9.

[0419] Priprema bočice 2: rastvor sirćetne kiseline od 4 % tež./vol. u sterilnoj vodi za injekcije je prebačen u sterilne i depirogenizovane bočice od 10 ml sterilnim tubingom i bočice su zapečaćene fluorotek gumenim čepovima i flip-off zaptivačima i podvrgnute terminalnoj sterilizaciji u autoklavu.

[0421] Rekonstitucija rifabutina pre upotrebe: 1 ml sterilne 4 % tež./vol. sirćetne kiseline (0,66 mmola) u vodi za injekcije je izvučen pomoću šprica od 1 ml iz bočice 2 i dodat u bočicu 1 pod blagim vrtlogom.

[0423] Razblaživanje rekonstituisanog rastvora rifabutina u 0,9 % fiziološkom rastvoru: Rekonstituisani rastvor je doveden do ukupne zapremine od 10 ml dodavanjem sterilnog rastvora 0,9 % rastvora NaCl (fiziološki rastvor za injekciju) kako bi se konačna koncentracija rifabutina dovela do 50 mg/ml.

[0425] Podaci o analizi su navedeni u tabeli 10.

[0427] Alternativno, rekonstituisani rastvor se može izvući iz bočice pomoću šprica i direktno ubrizgati u kesu sa fiziološkim rastvorom za infuziju.

[0430] 1

[0431] Tabela 8. Analiza bočice 1 pripremljene iz dve različite serije rifabutina

[0432]

[0434] Tabela 9. Rezultati stabilnosti bočice 1 čuvane na 2-8 °C i na 25 °C ± °C/60 % RH ± 5 % RH

[0436]

[0439] 2

[0440]

[0442] Tabela 10. Analiza rekonstituisanih rastvora nakon razblaživanja do 0 mg/ml 0,9 % fiziološkog rastvora

[0443]

[0444]

[0447] Primer 7

[0449] Analitičke metode i priprema uzorka za studije stabilnosti i određivanje nečistoća

[0451] HPLC uslovi

[0453] HPLC aparat HPLC Waters Alliance opremljen UV detektorom ili ekvivalentom

[0454] Softver Empower 3 sistem ili ekvivalent

[0455] Kolona C8, 5 µm, 4,5 x 150 mm, Waters Spherisorb

[0456] Brzina protoka 1,0 ml/min

[0457] Zapremina 10 µl

[0458] ubrizgavanja

[0459] Talasna dužina 254 nm

[0460] Mobilna faza 55 % ACN 45 % 13,6 g/l (0,1M) kalijum dihidrogen fosfata.

[0461] Smeša mora biti podešena na pH6,5 ±0,1 sa 2N NaOH Eluacija Izokratski

[0462] Vreme trajanja 2,5 puta duže vreme zadržavanja rifabutina

[0463] RRT (u vezi sa Rifabutin: 1 (oko 9 min)

[0464] rifabutinom)

[0465] Nečistoća E: oko 0,5

[0466] Nečistoća B: oko 0,6

[0467] Nečistoća D: oko 0,8

[0468] Nečistoća C: oko 1,4

[0471] 4

[0472] Priprema uzorka

[0474] Prazan rastvor: mobilnu faza onakva kakva jeste.

[0475] Testni rastvor 1 - za određivanje koncentracije Rifabutina

[0476] u rasutom rastvoru:

[0478] 0,5 mg rifabutina je prebačeno u rastvor u DMI, precizno izmereno, u volumetrijsku tikvicu od 10 ml i razblaženo do zapremine acetonitrilom. 1,5 ml dobijenog rastvora je prebačen u tikvicu zapremine 50 ml, razblažen mobilnom fazom do zapremine i pomešan (0,5 mg/ml).

[0480] Testni rastvor 2 - za određivanje sadržaja bočice:

[0482] Nakon uklanjanja poklopca bočice, oko 5 ml ACN-a iz zatvorene bočice je preneto pomoću šprica od 10 ml. Dobijeni rastvor je zatim prebačen u 50 ml volumetrijsku tikvicu i ispran najmanje 5 puta sa ACN dodavanjem rastvora za pranje u 50 ml volumetrijsku tikvicu, kako bi se dobio tačan oporavak cele količine rastvora bočice. Zatim su uklonjeni zaptivač i čep i izvršena još dva pranja bočice. Zapremina je zatim razblažena sa ACN.

[0484] Na kraju je dobijeni rastvor razblažen 1 ml do 20 ml sa mobilnom fazom i pomešan (0,5 mg/ml).

[0486] Standardni rastvor: oko 25 mg Rifabutin CRS-a, precizno izmereno, prebačeno je u volumetrijsku tikvicu od 50 ml. Dodato je 5 ml acetonitrila i rastvor je razblažen mobilnom fazom do zapremine i pomešan (0,5 mg/ml).

[0487] Razblaženi standardni 1 ml standardnog rastvora rifabutina je razblažen do rastvor: 100 ml mobilnom fazom (0,005 mg/ml).

[0488] Rešeni rastvor: oko 10 mg Rifabutin CRS je rastvoreno u 2 ml MeOH, dodato je 1 ml 2N NaOH i rastvor je ostavljen da stoji oko

[0489] 4 min. Dodato je 1 ml 2N

[0490] HCl i rastvor je razblažen

[0491] do 50 ml mobilnom

[0492] fazom.

[0493] Pogodnost sistema

[0495] - Na rešenom rastvoru: hromatogram je pokazao glavni vrh za razgrađivač, dva manja vrha za razgrađivače i glavni vrh za rifabutin na RRT od oko 0,5; 0,6; 0,8 i 1,0, respektivno.Rezolucija između pika rifabutina i razgradnog pika eluiranja pri relativnom vremenu zadržavanja od oko 0,8 nije bila manja od 1,3.

[0497] - Na standardnoj pripremi: efikasnost kolone nije bila manja od 2000 teorijskih ploča, a relativna standardna devijacija za ponovljena ubrizgavanja nije bila veća od 2,0 %.

[0499] Proračuni za testni rastvor 1

[0501] Izračunavanje količine, u mg, rifabutina u svakom g uzorka vrši se pomoću formule:

[0504]

[0507] u kojoj

[0509] C = standardna koncentracija (mg/ml)

[0511] P = standardna jačina (µg/mg),

[0513] W = težina uzorka (g)

[0515] AT = površina pika uzorka

[0517] AS = prosečna površina standardnog pika

[0519] Izračunavanje procenta svake nečistoće vrši se pomoću formule:

[0520]

[0523] u kojoj

[0524] C = razblažena standardna koncentracija (mg/ml)

[0525] P = standardna jačina (µg/mg)

[0526] W = težina uzorka (g)

[0527] AI = površina vrha nečistoće

[0528] AS = površina standardnog pika

[0529] R= mg rifabutina u svakom g izračunate koncentracije uzorka (mg/g) Proračuni za Testni rastvor 2

[0530] Izračunavanje sadržaja rifabutina, u g, u svakoj bočici vrši se pomoću formule:

[0533]

[0536] u kojoj

[0537] C = standardna koncentracija (mg/ml)

[0538] P = standardna jačina (µg/mg),

[0539] W = težina uzorka (g)

[0540] AT = površina pika uzorka

[0541] AS = prosečna površina standardnog pika

[0542] Izračunavanje procenta svake nečistoće vrši se pomoću formule:

[0545]

[0548] u kojoj

[0549] C = razblažena standardna koncentracija (mg/ml)

[0550] P = standardna jačina (µg/mg)

[0551] W = težina uzorka (g)

[0552] AI = površina vrha nečistoće

[0553] AS = površina standardnog pika

[0554] R= mg rifabutina u svakoj bočici

[0555] Ekvivalenti

[0556] Predmet ovog dokumenta sadrži važne informacije, primere i smernice koje se mogu prilagoditi praksi ovog pronalaska u njegovim različitim otelotvorenjima i ekvivalentima, u okviru priloženih patentnih zahteva.

Claims

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Formulacija rifabutina proizvedena iz praha rifabutina u prisustvu kiseline, naznačena time što je kiselina izabrana iz grupe hlorovodonične, metansulfonske, fosforne, L-vinske, D-glukuronske, L-jabučne, D-glukonske, L-mlečne, sirćetne i L-asparaginske; vode; i organskog rastvarača, pri čemu formulacija sadrži najmanje 10 mg/ml rifabutina u rastvoru, pri čemu je odnos rifabutina i organskog rastvarača tež./vol. 1:2.

2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se organski rastvarač bira iz grupe koja se sastoji od: PEG, propilen glikol, N-metil-2-pirolidon, etanol, dimetilacetamid, dietilen glikol monoetil etar i dimetil izosorbid (DMI).

3. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je organski rastvarač DMI ili dietilen glikol monoetil etar.

4. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je odnos organskog rastvarača i vode vol./vol. od 1:1 do 1:2.

5. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je kiselina sirćetna kiselina ili D-glukuronska kiselina.

6. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je molarni odnos rifabutina i kiseline 1:1.

7. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što formulacija sadrži najmanje 50 mg/ml rifabutina u rastvoru.

8. Metoda za pripremu formulacije rifabutina, naznačena time što metoda sadrži:

pripremanje rastvora koji sadrži organski rastvarač, vodu i kiselinu, pri čemu je kiselina izabrana iz grupe hlorovodonične, metansulfonske, fosforne, L-vinske, D-glukuronske, L-jabučne, D-glukonske, L-mlečne, sirćetne i L-asparaginske; i

dodavanje pomenutog rastvora u prah rifabutina, čime se uzrokuje rastvaranje rifabutina u rastvoru u koncentraciji od najmanje 10 mg/ml, pri čemu je odnos rifabutina i organskog rastvarača tež./vol.1:2.

9. Metoda prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je organski rastvarač izabran iz DMI i dietilen glikol monoetil etra.

10. Metoda prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je kiselina izabrana iz sirćetne kiseline i D-glukuronske kiseline.

4