RS60430B1 - Jedinjenja 4-amino-imidazohinolina - Google Patents

Description

OPIS

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate 4-amino-imidazohinolina koji imaju farmaceutsko dejstvo, njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koji ih sadrže i njihovu potencijalnu upotrebu kao lekova.

U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule

pri čemu, R<1>do R<4>i X su u skladu sa niženavedenim opisom, ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja su agonisti TLR. Naročito, jedinjenja su agonisti TLR7 i/ili TLR8, a konkretnije, agonisti i TLR7 i TLR8 receptora. Stoga mogu biti korisni u lečenju i prevenciji kancera, autoimunskih i zaraznih bolesti. Na primer, mogu biti korisni u vakcinaciji protiv bolesti poput kancera, autoimunskih ili zaraznih bolesti.

Zvonasti receptori (Toll-like receptors – TLR) predstavljaju porodicu membranskih receptora koji se eksprimiraju na ćelijama imunskog sistema, poput dendritskih ćelija, makrofaga, monocita, T-ćelija, B-ćelija, NK-ćelija i mastocita, ali i na endotelnim i epitelnim ćelijama (Kawai i sar. Immunity, 2011, 34, 637–650, Kawai i sar. Nat. Immunol., 2010, 11, 373–384). TLR koji prepoznaju bakterijske i gljivične komponente eksprimiraju se na površini ćelije (tj. TLR1, 2, 4, 5 i 6), dok su ostali, poput TLR3, 7, 8 i 9, koji prepoznaju virusne ili mikrobne nukleinske kiseline, lokalizovani u endolizozomskoj/fagozomskoj membrani (Henessy i sar. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293–307). Aktivacija TLR dovodi do indukcije i oslobađanja proinflamatornih citokina, dok specifična sekvenca aktivacije i odgovor zavise od specifičnog TLR i vrste ćelije. TLR7 i TLR8 su eksprimirani u monocitima i makrofagima, dok je TLR7 takođe izrazito eksprimiran u plazmacitoidnim dendritskim ćelijama, a TLR8 u mijeloidnim dendritskim ćelijama i mastocitima. Oba receptora se aktiviraju putem ssRNK, i njihova aktivacija stimuliše proizvodnju citokina poput IL-6, IL-12, TNF-α i IFN-γ i dodatnih kostimulatornih molekula i hemokinskih receptora. U zavisnosti od vrste ćelije, interferoni tipa I, IFNα (iz plazmacitoidnih dendritskih ćelija) i IFNβ takođe se proizvode od strane ćelija nakon aktivacije agonistima TLR7/8 (Uematsu i sar. J. Biol. Chem., 2007, 282, 15319-15323).

Agonisti malih molekula za receptore TLR7 i TLR8, kao i analozi modifikovani za upotrebu u obliku adjuvanasa ili konjugata vakcine, identifikovani su u mnogim patentima (tj. WO1992015582, US 2003187016, WO 2005076783, WO2007024612, WO2009111337, WO2010093436, WO2011017611, WO2011068233, WO2011139348, WO2012066336, WO2012167081, WO2013033345, WO2013067597, WO2013166110 i US2013202629). Kliničko iskustvo je stečeno isključivo upotrebom agonista TLR7. Brojna prethodna jedinjenja su ispoljila antivirusna i antikancerogena svojstva. Na primer, agonist TLR7 imikvimod (ALDARA™) odobren je od strane američke Uprave za hranu i lekove kao topikalni agens za lečenje genitalnih bradavica, površinskih karcinoma bazalnih ćelija i aktinične keratoze. Sistemska primena ranijih agonista TLR7, kao što je rezikvimod, naposletku je napuštena usled nepodnošljive kardiotoksičnosti uočene nakon globalne stimulacije hemokinom na terapeutskom nivou (Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1– 4). Znanje o agonistima TLR8 je manje uznapredovalo, i uglavnom je ograničeno na podatke sa ranijim pomešanim agonistima TLR7/8 poput rezikvimoda, a odnedavno i na jedinjenja koje opisuje VentiRX Pharmaceuticals (tj. WO2010054215, WO2012045090). Trenutno još uvek postoji potreba za dodatnim agonistima TLR7 i TLR8 iz grupe malih molekula, naročito onih sa poboljšanim potencijalom.

Predmetni pronalazak je usmeren na 1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin-2-metilpropan-2-iloksi derivate sa unapređenom ćelijskom potentnošću u odnosu na poznate agoniste TLR7 i/ili TLR8 ove vrste koji se koriste u lečenju kancera, poželjno solidnih tumora i limfoma, i za druge namene, uključujući lečenje određenih kožnih stanja ili bolesti, poput atopičnog dermatitisa, lečenje infektivnih oboljenja, poželjno virusnih oboljenja, i za upotrebu u obliku adjuvansa u vakcinama formulisanim za upotrebu u lečenju kancera ili smanjivanju osetljivosti receptora neprekidnom stimulacijom tokom lečenja autoimunske bolesti.

Konkretno, predmetni pronalazak otkriva 1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin-2-metilpropan-2-iloksi derivate koji se derivatizuju direktno na tercijarnom alkoholu sa ostatakom aminoetila ili glicina. Zbog slabe reaktivnosti tercijarnog alkohola, raniji pokušaji sinteze ovih derivata su očigledno bili neuspešni. Iznenađujuće, ova nova jedinjenja imaju veliku ćelijsku potentnost kod TLR7 koja je uporediva ili čak i bolja od samog rezikvimoda, pri čemu bliski analozi koji su ranije opisani, poput 1-(2-(2-aminoetoksi)etil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amina (Primer 69 iz US20030187016) ne pokazuju potrebnu aktivnost. Pored toga i takođe iznenađujuće, opisani 1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin-2-metilpropan-2-iloksi derivati su snažni agonisti receptora TLR8 sa potentnošću uporedivom ili boljom od do sada otkrivenih agonista TLR8 iz drugih hemijskih klasa i značajno poboljšanom u odnosu na rezikvimod. Prema tome, jedinjenja iz predmetnog pronalaska ispunjavaju potrebu za aktiviranjem TLR7 i TLR8 receptora sa poboljšanom potentnošću.

SAŽETAK PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 4-amino-imidazohinolina formule

pri čemu

R<1>je C1-7-alkil ili C1-7-alkoksi-C1-7-alkil;

R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1−7-alkoksikarbonil-C1−7-alkila i C1−7-alkoksikarbonil-C2−7-alkenila;

R<3>je vodonik;

R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od

-O-(CH2)m-NHR<5>, i

-O-(CO)-(CH2)n-NHR<6>,

pri čemu

m je izabrano od 2,

n je izabrano od 1,

R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, i

R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika,

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Predmetni pronalazak se takođe bavi procesima proizvodnje jedinjenja formule I. Predmetni pronalazak se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od goreopisanih jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili adjuvanta.

Dalji aspekt pronalaska je korišćenje jedinjenja formule I kao terapeutski aktivnih supstanci u lečenju bolesti koje se mogu ublažiti pomoću agonista TLR, naročito agonista TLR7 i/ili TLR8, konkretnije TLR7 i TLR8 receptora. Pronalazak se prema tome odnosi na postupak za lečenje bolesti koja može biti posredovana agonistima TLR, kao što su, na primer, kancer i autoimune ili infektivne bolesti.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato stručnjaku u oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak. Štaviše, niženavedene definicije služe da ilustruju i definišu značenje i opseg različitih termina koji se koriste za opis pronalaska.

Nomenklatura koja se koristi u ovoj primeni zasnovana je na IUPAC sistematskoj nomenklaturi, osim ako nije drugačije naznačeno.

Izrazi „jedinjenje (jedinjenja) ovog pronalaska” i „jedinjenje (jedinjenja) predmetnog pronalaska” odnose se na jedinjenja formule I i njihove solvate ili soli (npr. farmaceutski prihvatljive soli).

Izraz „supstituent” opisuje atom ili grupu atoma koja zamenjuje atom vodonika u matičnom molekulu.

Izraz „halogen” odnosi se na fluor, hlor, brom i jod, s tim što su fluor, hlor i brom od posebnog značaja. Preciznije, halogen se odnosi na fluor i hlor.

Izraz „alkil”, samostalno ili u kombinaciji sa drugim grupama, odnosi se na jednovalentni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal ravnog ili račvastog niza sa jednim do dvadeset atoma ugljenika, naročito jednim do šesnaest atoma ugljenika, preciznije jednim do deset atoma ugljenika. Izraz „C1-10-alkil“ odnosi se na jednovalentni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal ravnog ili račvastog niza sa jednim do deset atoma ugljenika, poput, npr. metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, sek-butila, terc-butila, pentila, 1,1,3,3-tetrametil-butila. Preciznije, izraz „alkil” takođe obuhvata niže alkil grupe, kao što je opisano u nastavku.

Izraz „niži alkil” ili „C1−7-alkil”, sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 7 atoma ugljenika, u posebnom primeru alkil grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 6 atoma ugljenika, a preciznije alkil grupu ravnog ili račvastog niza sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1−7alkil grupa ravnog i račvastog niza su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentili, izomerni heksili i izomerni heptili, posebno metil i etil.

Izraz „niži alkenil” ili „C2−7−alkenil” označava ugljovodonični ostatak ravnog ili račvastog niza koji sadrži olefinsku vezu i 2 do 7, konkretno 3 do 6, još konkretnije 3 do 4 atoma ugljenika. Primeri za alkenil grupe su etenil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil i izobutenil, naročito etenil.

Izraz „niži alkoksi” ili „C1−7−alkoksi” odnosi se na grupu R’-O-, pri čemu, R’ je niži alkil, a izraz „niži alkil” ima prethodno određen značaj. U primere nižih alkoksi grupa spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i tercbutoksi, naročito metoksi.

Izraz „niži alkoksikarbonil” ili „C1−7−alkoksikarbonil” odnosi se na grupu −COOR, pri čemu, R je niži alkil, a izraz „niži alkil” ima prethodno određen značaj. Niže alkoksikarbonil grupe od posebnog interesa su metoksikarbonil ili etoksikarbonil.

Izraz „niži alkoksikarbonilalkil” ili „C1−7−alkoksikarbonil-C1−7−alkil” odnosi se na gore definisane niže alkil grupe, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkil grupe zamenjen nižom alkoksikarbonilnom grupom. U posebno zanimljive niže alkoksikarbonilalkil grupe spada −(CH2)2-COOC2H5.

Izraz „niži alkoksikarbonilalkenil” ili „C1−7−alkoksikarbonil-C2−7−alkenil” odnosi se na gore definisane niže alkenil grupe, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika niže alkenil grupe zamenjen nižom alkoksikarbonilnom grupom. U posebno zanimljive niže alkoksikarbonil-alkenil grupe spada −(CH2)2-COOC2H5.

Izraz „farmaceutski prihvatljiv” podrazumeva svojstvo materijala koje je korisno za pripremu farmaceutske kompozicije koja je u svakom smislu bezbedna, netoksična i nije biološki ni drugačije nepoželjna, a prihvatljiva za upotrebu u veterini, kao i za farmaceutsku primenu kod ljudi.

Jedinjenja formule I mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele i bazne adicione soli. Soli su, na primer, kisele adicione soli jedinjenja formule I sa fiziološki kompatibilnim mineralnim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, sumporna kiselina, sumporasta kiselina ili fosforna kiselina; ili sa organskim kiselinama, kao što su metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, mlečna kiselina, trifluorsirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, vinska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, pamoinska kiselina, sukcinska kiselina ili salicilna kiselina. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti dodavanjem neorganske ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, bakra, mangana i aluminijuma. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, piperazin, N-etilpiperidin, piperidin i poliaminske smole. Jedinjenja formule I takođe mogu biti prisutna u obliku cviterjona. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I od posebnog značaja su natrijumove soli i soli s tercijarnim aminima.

Jedinjenja formule I mogu biti solvatisana, npr. hidratisana. Solvatacija se može sprovesti tokom postupka proizvodnje ili se može odigrati, na primer, kao posledica higroskopskih svojstava početno anhidrovanog jedinjenja formule I (hidratacija). Izraz „farmaceutski prihvatljive soli” obuhvata i fiziološki prihvatljive solvate.

Izraz „agonist” označava jedinjenje koje pojačava delovanje drugog jedinjenja ili receptorskog mesta vezivanja, kao što je definisano u, na primer, radu autora Gudmana (Goodman) i Gilmana (Gilman) The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. izdanje, strana 35, Macmillan Publ. Company, Kanada, 1985. „Potpuni agonist” izaziva potpuni odgovor, dok „delimični agonist” ne izaziva potpunu aktivaciju čak i kada kontroliše celokupnu receptorsku populaciju. „Inverzni agonist” proizvodi dejstvo suprotno onom koje izaziva agonist, ali vezuje isto receptorsko mesto vezivanja.

Izraz „polovina koncentracije maksimalnog dejstva” (EC50) predstavlja koncentraciju određenog jedinjenja u plazmi potrebnu za dostizanje 50% maksimuma određenog dejstva in vivo.

Izraz „terapeutski efikasna količina” označava količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja, kada se primeni na ispitanika, (i) leči ili sprečava pojavu određene bolesti, stanja ili poremećaja, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan simptom ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma ovdeopisane određene bolesti, stanja ili poremećaja. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti koja se leči, ozbiljnosti bolesti koja se leči, godina i opšteg zdravlja ispitanika, načina i oblika primene leka, procene ordinirajućeg lekara ili veterinara, kao i od drugih faktora.

Detaljno, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule

pri čemu

R<1>je C1-7-alkil ili C1-7-alkoksi-C1-7-alkil;

R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1−7-alkoksikarbonil-C1−7-alkila i C1−7-alkoksikarbonil-C2−7-alkenila;

R<3>predstavlja vodonik;

R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od

-O-(CH2)m-NHR<5>, i

-O-(CO)-(CH2)n-NHR<6>,

pri čemu

m je izabrano od 2,

n je izabrano od 1,

R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, i

R<6>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu, R<1>je C1−7-alkoksi-C1−7-alkil. Konkretnije, R<1>je etoksietil.

U daljem aspektu, pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu, R<4>je −O-(CO)-(CH2)n-NHR<6>i pri čemu, n je 1 ili 2 i pri čemu, R<6>je vodonik.

U posebnom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu, R<2>je vodonik.

Pojedinačna jedinjenja formule I u skladu s predmetnim pronalaskom su sledeća: 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin,

1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-aminoacetat,

etil (E)-3-[4-amino-1-[2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoat,

etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat,

etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat,

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin, 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-7-brom-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin,

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pronalazak se naročito odnosi na sledeća jedinjenja formule I:

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin,

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I izabrana iz grupe koja se sastoji od

1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-aminoacetata,

etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoata,

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Pronalazak se posebno odnosi na sledeće soli jedinjenja formule I:

etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat hidrohlorid,

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-7-brom-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin,

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Treba uzeti u obzir da jedinjenja opšte formule I predmetnog pronalaska mogu biti derivatizovana u funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji su sposobni za konverziju natrag u matično jedinjenje in vivo. Fiziološki prihvatljivi i metabolički nepostojani derivati, koji su pogodni za proizvodnju matičnih jedinjenja opšte formule I in vivo, takođe su u opsegu ovog pronalaska.

U daljem aspektu predmetnog pronalaska nalazi se postupak proizvodnje jedinjenja formule I, kao što je definisano gore, a sam postupak obuhvata

a) reakciju jedinjenja formule II

pri čemu, R<1>, R<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano, a PG je zaštitna grupa, sa jedinjenjem formule III

pri čemu, m je kako je ovde ranije definisano, pod baznim uslovima, i uklanjanje zaštitnih grupa PG i Boc u kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje formule l-a

pri čemu, R<1>do R<3>i m su kako je ovde prethodno definisano, i opciono dalje kuplovanje jedinjenja formule I-a sa alkoholom ili kiselinom formule R<5>-OH ili aldehidom formule R<5>=O da bi se dobilo jedinjenje formule I-c

pri čemu, R<1>do R<3>, m i R<5>su kao što je ovde prethodno definisano, i, po želji, pretvaraju dobijeno jedinjenje u farmaceutski prihvatljivu so, ili

b) rekciju jedinjenja formule II-a

1

pri čemu, R<1>, R<2>i R<3>su kao što je ovde prethodno definisano, a PG’ je zaštitna grupa, sa karboksilnom kiselinom formule IV

pri čemu, n je definisano ovde kao i prethodno, a PG" je zaštitna grupa, u prisustvu agensa za esterifikaciju i uklanjanje zaštitnih grupa PG' i PG" blagim redukcionim agensom da bi se dobilo jedinjenje formule I-b

pri čemu, R<1>do R<3>i n su kako je ovde prethodno definisano, i opciono dalje kuplovanje jedinjenja formule I-a sa alkoholom ili kiselinom formule R<6>-OH ili aldehidom formule R<6>=O da bi se dobilo jedinjenje formule I-d

pri čemu, R<1>do R<3>, m i R<6>su kao što je ovde prethodno definisano, i, po želji, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu so.

Naročito, pogodna zaštitna grupa PG je amino zaštitna grupa izabrana od tritila (TRT), ili dvostruke zaštite upotrebom izoindolin-1,3-dion, bis-benzil ili bis-karboksibenzil (bis-Z) zaštitne grupe.

„U baznim uslovima“ znači prisustvo baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum tercbutilat. Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je, na primer, N,N-dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), dihlormetan ili dioksan, na temperaturama između 0°C i sobne temperature.

„Uklanjanje zaštitnih grupa PG i Boc u kiselim uslovima” podrazumeva tretiranje zaštićenog jedinjenja kiselinama u odgovarajućem rastvaraču, na primer, može se upotrebiti trifluorsirćetna kiselina (TFA) u rastvaraču poput dihlormetana (DCM).

Pogodne zaštitne grupe PG’ i PG” su zaštitne grupe koje grade ciklični prsten sa atomom azota amino grupe. Konkretno, PG’ ili PG” zajedno sa atomom azota za koji su vezani grade izoindolin-1,3-dion ili označavaju zaštitnu grupu bis-benzil ili biskarboksibenzil.

Agens za esterifikaciju je jedinjenje koje olakšava reakciju esterifikacije. Posebni agens za esterifikaciju je N,N-diizopropil-karbodiimid. Reakcija se naročito obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je DCM.

„Uklanjanje zaštitnih grupa PG’ i PG” sa blagim redukcionim agensom“ konkretno znači tretiranje zaštićenog jedinjenja hidrazinom/vodom u inertnom rastvaraču, kao što je THF.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na goredefinisana jedinjenja formule I koja mogu da se dobiju u skladu s goreopisanim postupkom.

Sinteza jedinjenja opšte strukture I može, na primer, da se izvede prema sledećim šemama. Ako nije drugačije naznačeno, R<1>do R<3>i X su kao što je gore definisano.

Pristupni put do početnih supstanci formule AG dat je u šemi 1, a put je prikazan u WO 2013/033345 (Univ. of Minnesota).

Jedinjenja AB se mogu dobiti iz odgovarajuće supstituisanih ortoestara AA kondenzacijom sa 2-amino-propandinitrilom i 1-amino-2-metil-propan-2-olom u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, THF u prisustvu baze, poput na primer trietilamina. Odgovarajući supstituisani ortoestri AA su komercijalno dostupni, može ih sintetisati stručnjak, ili su prikazani u eksperimentalnom delu.

Jedinjenja AC se mogu dobiti iz jedinjenja AB diazotovanjem/jodovanjem kao što je poznato u struci; posebno upotrebom dijodmetana kao izvora jodida i izoamilnitrita kao izvora nitrita u inertnom rastvaraču poput hloroforma na temperaturama od 0°C do temperature ključanja rastvarača, poželjno na temperaturi od 80°C.

Jedinjenja formule AC se mogu kuplovati sa jedinjenjima formule AD, gde M označava odlazeću grupu metala, a R' označava vodonik i/ili pogodnu zaštitnu grupu, putem postupaka poznatih u struci, dajući jedinjenja formule AE. Pogodne odlazeće grupe metala mogu biti boronske kiseline, boronatni estri i trifluorborati, ali i odlazeće grupe na bazi kalaja ili cinka. Boronske kiseline ili boronatni estri se posebno mogu koristiti u kuplovanjima tipa Suzuki-Mijaura, koristeći paladijumov katalizator, poput Pd(OAc)2u prisustvu trifenilfosfina, u inertnom rastvaraču, poput DME, zajedno sa pogodnom bazom, poput natrijum karbonata. Temperatura reakcije može biti u rasponu od sobne temperature do temperature ključanja rastvora, pri čemu je sobna temperatura u mnogim slučajevima prikladan izbor.

Ako su jedinjenja AE zaštićena na anilinskoj amino grupi (jedan R' nejednak H), uklanjanje zaštite da bi se dobila jedinjenja tipa AF može se izvesti postupcima poznatim u struci, pri čemu je poželjan izbor kiselinsko cepanje zaštitne grupe korišćenjem TFA.

Jedinjenja tipa AG se mogu dobiti iz jedinjenja AF toplotnom kondenzacijom (zatvaranje prstena) u prisustvu kiselog katalizatora. To se jednostavno može postići zagrevanjem jedinjenja AF u inertnom rastvaraču, poput dioksana, u prisustvu kiseline, poput HCl, tokom odgovarajućeg vremena, na primer, 2 sata na 90°C.

Praćenjem postupka prema šemi 2, jedinjenja AG mogu se koristiti kao početne supstance za sintezu jedinjenja I-a, pri čemu, R<4>je −O-(CH2)m-NH2.

Jedinjenje BA se može dobiti iz AG reakcijom sa tritilhloridom u prisustvu baze u inertnom rastvaraču na povišenoj temperaturi uz mikrotalasno zračenje ili bez njega. Prikladna kombinacija baza-rastvarač je, na primer, trietilamin ili DIEA i acetonitril, posebno ako se reakcija izvodi na povišenoj temperaturi u mikrotalasnom reaktoru.

Jedinjenja opšte formule BC se mogu dobiti iz jedinjenja opšte formule BA reakcijom sa Boc-sulfamidatom BB u pogodnom rastvaraču poput DMF u prisustvu pogodne baze poput natrijum hidrida ili kalijum terc-butilata. Reakcija se poželjno izvodi na temperaturi od

1

0°C do sobne temperature.

Jedinjenja opšte formule I-a se mogu dobiti iz jedinjenja opšte formule BC uklanjanjem zaštitnih grupa tretiranjem sa kiselinama u prikladnom rastvaraču. Jedna takva kiselina je TFA sa dodatnim DCM ili bez njega, a koristi se na sobnoj temperaturi.

Praćenjem postupka prema šemi 3, jedinjenje AG se može koristiti kao početna supstanca za sintezu jedinjenja I-b, pri čemu, R<4>je −O-(CO)-(CH2)n-NH2.

Jedinjenje CA se može dobiti iz AG uvođenjem odgovarajuće zaštitne grupe PG postupcima poznatim u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti, na primer, izoindolin-1,3-dion (ftalil). Konkretno, jedinjenje CA može reagovati sa ftaloilhloridom u prisustvu baze, poput 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktana, u inertnom rastvaraču sa visokom tačkom ključanja kao što je toluen, pri povišenim temperaturama, dajući jedinjenje tipa CA sa izoindolin-1,3-dionom kao zaštitnom grupom.

Jedinjenje CC se može dobiti iz jedinjenja CB i CA esterifikacijom korišćenjem jednog od mnogih postupaka opisanih u struci. Takva esterifikacija se povoljno može izvesti kombinovanjem CB i CA u inertnom rastvaraču, poput DCM, u prisustvu N,N-diizopropilkarbodiimida na povišenoj temperaturi. Prikladne karboksilne kiseline CB su komercijalno dostupne, mogu se pripremiti postupcima poznatim u struci, ili su prikazane u eksperimentalnom delu.

Jedinjenja opšte formule I-b se mogu dobiti iz jedinjenja opšte formule CC uklanjanjem zaštitnih grupa postupcima poznatim u struci. Konkretno, izoindolin-1,3-dion se može ukloniti tretiranjem hidrazinom/vodom u inertnom rastvaraču, kao što je THF, na sobnoj temperaturi.

Praćenjem postupka prema šemi 4, jedinjenja I-c i I-d se mogu dobiti iz I-a ili I-b postupcima poznatim u struci, kao što je, na primer, kuplovanje amida (R<5>-OH ili R<6>-OH su kiseline) ili reduktivna aminacija (R<5>=O ili R<6>=O su aldehidi) kao što je detaljnije objašnjeno u eksperimentalnom delu.

Ako jedna od polaznih supstanci, jedinjenja formule AA, AD, AG, DA, DB, DC ili DD, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne ili su reaktivne u uslovima

1

reakcije jednog ili više koraka reakcije, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što opisuju npr. T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom postupaka dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih postupaka poznatih u struci.

Ako jedno ili više jedinjenja formule AA, AD, AG, DA, DB, DC ili DD sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I se mogu dobiti kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji se mogu razdvojiti postupcima dobro poznatim u struci, npr. (hiralnom) HPLC ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu biti, na primer, razdvojena na svoje antipode putem dijastereomernih soli pomoću kristalizacije ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent.

U skladu s prethodno navedenim opisom, jedinjenja formule I predmetnog pronalaska se mogu koristiti kao medikamenti za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR, naročito za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR7 i/ili TLR8, konkretnije za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR7 i TLR8.

Jedinjenja definisana u predmetnom pronalasku su agonisti TLR7 i/ili TLR8 receptora u ćelijskim testovima in vitro. Konkretnije, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su agonisti i TLR7 i TLR8 receptora. Shodno tome, očekuje se da će jedinjenja iz predmetnog pronalaska biti potencijalno korisni agensi u lečenju bolesti ili zdravstvenih stanja koja mogu imati koristi od aktiviranja imunološkog sistema putem TLR7 i/ili TLR8 agonista, konkretnije u lečenju bolesti ili zdravstvenih stanja koja mogu imati koristi od aktiviranja imunološkog sistema putem receptora TLR7 i TLR8. Na primer, sledeće bolesti i stanja se mogu lečiti jedinjenjima iz predmetnog pronalaska.

Jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska korisna su za onkologiju, tj. mogu se koristiti u lečenju uobičajenih oblika kancera, uključujući kancer bešike, kancer glave i vrata, kancer prostate, kolorektalni kancer, kancer bubrega, kancer dojke, kancer pluća, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer pankreasa, kancer creva i debelog creva, kancer želuca, kancer tiroidne žlezde, melanom, tumor mozga i kože i malignitete koji pogađaju koštanu srž, poput leukemija i limfoproliferativnih sistema, kao što su Hodžkinov limfom i ne-Hodžkinov limfom; uključujući prevenciju i lečenje metastatskog kancera i vraćanje tumora, kao i paraneoplastične sindrome.

Jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska takođe su korisna u lečenju autoimunskih bolesti. „Autoimunska bolest” je bolest ili poremećaj koji nastaje od tkiva ili organa pojedinca i usmeren je protiv sopstvenih tkiva ili organa pojedinca ili usled

1

kosegregacije, ispoljenih simptoma ili kao posledica izazvanog stanja. „Autoimunska bolest” može da bude bolest određenog organa (tj. imunski odgovor je posebno usmeren na određeni sistem organa, kao što je endokrini sistem, hematopoetski sistem, koža, kardiopulmonarni sistem, gastrointestinalni sistem i jetra, renalni sistem, tiroidna žlezda, uši, neuromuskularni sistem, centralni nervni sistem) ili sistemska bolest koja može da utiče na više sistema organa (na primer, sistemski erimatozni lupus (SLE), reumatoidni artitis, polimiozitis). U posebnom aspektu, autoimunska bolest je povezana sa kožom, mišićnim tkivom i/ili vezivnim tkivom.

Karakteristične autoimunske bolesti obuhvataju autoimunske reumatološke poremećaje (kao što su, na primer, reumatoidni artritis, Šegrenov sindrom, sklerodermija, lupus, kao SLE i lupus nefritis, polimiozitis/dermatomiozitis, krioglobulinemija, sindrom prisustva antifosfolipidnih antitela i psorijazni artritis), autoimunske poremećaje gastrointestinalnog sistema i jetre (kao što su, na primer, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis i Kronova bolest), autoimunski gastritis i pernicioznu anemiju, autoimunski hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, primarni sklerozantni holangitis i celijačna bolest), vaskulitis (kao što su, na primer, ANCA negativni vaskulitis i ANCA pozitivni vaskulitis, uključujući Čarg–Štrausov vaskulitis, Vegenerovu granulomatozu i mikroskopski poliangiitis), autoimunske neurološke poremećaje (kao što su, na primer, multipla skleroza, opsoklonus-mioklonus sindrom, mijastenija gravis, neuromijelitis optika, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i autoimunska polineuropatija), renalne poremećaje (kao što su, na primer, glomerulonefritis, Gudpaščerov sindrom i Bergerova bolest), autoimunske dermatološke poremećaje (kao što su, na primer, psorijaza, urtikarija, osip, pemfigus vulgaris, bulozni pemfigoid i kutani eritemski lupus), hematološke poremećaje (kao što su, na primer, trombocitopenična purpura, trombotska trombocitopenična purpura, posttransfuziona purpura i autoimunska hemolitička anemija), arterosklerozu, uveitis, autoimunske bolesti sluha (kao što su, na primer, oboljenje unutrašnjeg uha i gubitak sluha), Behčetov sindrom, Rejnodov sindrom, transplantaciju organa i autoimunske endokrine poremećaje (kao što su, na primer, autoimunske bolesti u vezi s dijabetesom, poput insulin zavisnog dijabetes melitusa (IDDM), Adisonova bolest i autoimunska bolest tiroidne žlezde (npr. Grejvsova bolest i tireoiditis)), alergijska stanja i odgovore, alergije na hranu, alergije na lekove, alergije na insekte, retke alergijske poremećaje, kao što su mastocitoza, alergijska reakcija, ekcem, uključujući alergijski i atopijski ekcem, astmu, poput bronhijalne astme i autoimunske astme, stanja koja uključuju infiltraciju T-ćelija i hronične inflamatorne odgovore:

Jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska takođe su korisna u lečenju infektivnih bolesti. Prema tome, ona mogu da budu korisna u lečenju virusnih oboljenja, naročito bolesti

1

izazvanih infekcijom virusima izabranim iz grupe koja obuhvata papiloma viruse, kao što je humani papiloma virus (HPV) i onih koji izazivaju genitalne bradavice, obične bradavice i kaluse, virus herpes simpleks, molluscum contagiosum, virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), denga virus, variola virus, virus humane imunodeficijencije (HIV), citomegalovirus (CMV), varičela zoster virus (VZV), rinovirus, enterovirus, adenovirus, koronavirus (npr. SARS), grip, zauške i parainfluencu.

Takođe, mogu da budu korisna u lečenju bakterijskih oboljenja, naročito bolesti izazvanih infekcijom bakterijama izabranim iz grupe koja obuhvata mikobakterije, kao što su mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium i mycobacterium leprae. Jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska mogu dalje da budu korisna u lečenju drugih infektivnih bolesti, kao što su hlamidija, gljivična oboljenja, naročito gljivična oboljenja izabrana iz grupe koja obuhvata kandidijazu, aspergilozu i kriptokokalni meningitis, i parazitske bolesti poput Pneumocystis carnii, zapaljenja pluća, kriptosporidioze, histoplazmoze, toksoplazmoze, infekcije tripanozomima i lišmanijaze.

Shodno tome, izraz „bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR“ znači bolesti koje se mogu lečiti aktivacijom imunološkog sistema sa TLR7 i/ili TLR8 agonistima, kao što su kancer i infektivne bolesti. U posebnom primeru, izraz „bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR” označava kancere ili autoimunske bolesti ili infektivne bolesti izabrane iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.

U posebnom aspektu, izraz „bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR” odnosi se na kancer izabran iz grupe koja obuhvata kancer bešike, kancer glave i vrata, kancer prostate, kolorektalni kancer, kancer bubrega, kancer dojke, kancer pluća, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer pankreasa, kancer creva i debelog creva, kancer želuca, kancer tiroidne žlezde, melanom, tumore mozga i kože i malignitete koji utiču na koštanu srž, poput leukemije i limfoproliferativnih sistema, kao što su Hodžkinov i ne-Hodžkinov limfom; uključujući prevenciju i lečenje metastaznog kancera i vraćanje tumora, kao i paraneoplastičnih sindroma.

Predmetni pronalazak se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od gore definisanih jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili adjuvansa. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije korisne za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na gore definisana jedinjenja formule I za upotrebu u obliku terapeutski aktivne supstance, naročito u obliku terapeutski aktivne supstance za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR. U posebnom primeru,

1

predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju karcinoma, autoimunskih bolesti ili infektivnih bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule I na prethodno definisan način za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR.

Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I na prethodno definisan način za pripremu lekova potrebnih za lečenje bolesti koje se ublažavaju agonistima TLR. U posebnom primeru, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu gore definisanih jedinjenja formule I za pripremu lekova potrebnih za lečenje karcinoma, autoimunskih bolesti ili infektivnih bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.

U daljem aspektu, jedinjenja formule I mogu se naći u kombinaciji s jednim ili više dodatnih modaliteta lečenja u režimu lečenja karcinoma.

Pored primene jedinjenja predmetnog pronalaska, kombinaciona terapija obuhvata pomoćnu upotrebu jednog ili više modaliteta koji su efikasni u lečenju karcinoma. Takvi modaliteti obuhvataju, bez ograničenja, hemoterapijske agense, imunoterapijske agense, antiangiogene agense, citokine, hormone, antitela, polinukleotide, radijacijske i fotodinamičke terapeutske agense. U konkretnom aspektu, kombinaciona terapija može se koristiti za sprečavanje vraćanja karcinoma, inhibiciju metastaza ili rasta i/ili širenja karcinoma ili metastaza. U smislu ovog dokumenta, „u kombinaciji” podrazumeva da se jedinjenje formule I primenjuje kao deo terapijskog režima koji se sastoji od jednog ili više dodatnih modaliteta lečenja, kao što je prethodno navedeno. Stoga se predmetni pronalazak odnosi i na postupak lečenja karcinoma, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I, u kombinaciji s jednim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, na ljudsko biće ili životinju.

Jedinjenja formule I mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa jednim modalitetom lečenja ili sa više dodatnih modaliteta lečenja za lečenje autoimunske bolesti.

Pored primene jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kombinaciona terapija obuhvata pomoćnu upotrebu jednog ili više modaliteta koji pomažu u prevenciji ili lečenju autoimunske bolesti. Takvi modaliteti obuhvataju, bez ograničenja, hemoterapijske agense, imunoterapijske agense, antiangiogene agense, citokine, hormone, antitela, polinukleotide, radijacijske i fotodinamičke terapeutske agense. U smislu ovog dokumenta, „u kombinaciji” podrazumeva da se jedinjenje formule I primenjuje kao deo terapijskog režima koji se sastoji od jednog ili više dodatnih modaliteta lečenja, kao što je prethodno navedeno. Stoga se

1

predmetni pronalazak odnosi i na postupak lečenja autoimunske bolesti, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I, u kombinaciji s jednim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, na ljudsko biće ili životinju.

U daljem aspektu, jedinjenja formule I mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa jednim modalitetom lečenja ili sa više dodatnih modaliteta lečenja za lečenje infektivnih bolesti.

Pored primene jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kombinaciona terapija obuhvata pomoćnu upotrebu jednog ili više modaliteta koji pomažu u prevenciji ili lečenju infektivnih bolesti. Takvi modaliteti uključuju, bez ograničenja, antivirusne agense, antibiotike i antigljivične agense. U smislu ovog dokumenta, „u kombinaciji” podrazumeva da se jedinjenje formule I primenjuje kao deo terapijskog režima koji se sastoji od jednog ili više dodatnih modaliteta lečenja, kao što je prethodno navedeno. Stoga se predmetni pronalazak odnosi i na postupak lečenja infektivnih bolesti, a taj postupak obuhvata primenu terapeutski aktivne količine jedinjenja formule I, u kombinaciji s jednim farmaceutski aktivnim jedinjenjem ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, na ljudsko biće ili životinju.

FARMAKOLOŠKI TEST

Sledeći testovi su izvedeni kako bi se odredila aktivnost jedinjenja formule I:

Za testiranje aktivnosti TLR8 i TLR7 korišćene su HEK-Blue humane TLR8, odnosno TLR7 ćelije (Invivogen, San Diego, CA, SAD) transficirane konstruktom SEAP reportera (sekretovana embrionska alkalna fosfataza) u kome je ekspresija reportera regulisana putem NF-κB promotera nakon stimulacije tokom 24 h. Reporterska aktivnost je određena korišćenjem kompleta Quanti Blue (Invivogen, San Diego, Ca, SAD) na talasnoj dužini od 640 nm.

EC50vrednosti su određene pomoću Activity Base analize (ID Business Solution, Limited).

Jedinjenja prema formuli I imaju aktivnost (EC50vrednost) u prethodnom testu za humani TLR8 u rasponu od 0,01 nM do 11 μM, konkretnije od 0,01 nm do 3 μM, i u prethodnom testu za humani TLR7 u rasponu od 0,01 nM do 1 uM, konkretno od 0,01 nM do 0,3 µM, a još konkretnije od 0,01 nM do 0,1 µM.

Na primer, sledeća jedinjenja su pokazala sledeće EC50 vrednosti u goreopisanom testu:

2

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata za enteralnu, parenteralnu ili topikalnu primenu. Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primeniti putem sistemske (npr. parenteralne) ili lokalne (npr. topikalne ili intralezionalne injekcije) primene. U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija se primenjuje topikalno, parenteralno, oralno, vaginalno, intrauterinski, intranazalno ili putem inhalacije. U skladu s ovdenavedenim opisom, određena tkiva mogu da budu poželjnije mete agonista TLR. Stoga, primena agonista TLR na limfne čvorove, slezinu, koštanu srž, krv, kao i tkivo izloženo virusu predstavlja poželjna mesta primene.

U jednom aspektu, farmaceutska formulacija, koja se sastoji od jedinjenja formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, primenjuje se parenteralno. Parenteralni načini primene uključuju, bez ograničenja, transdermalnu, transmukozalnu, nazofaringealnu, pulmonarnu i direktnu injekciju. Parenteralna primena injekcijom može da se obavi bilo kojim parenteralnim putem injekcije uključujući, bez ograničenja, intravenozno (IV), uključujući bolus i infuziju (npr. brzo ili polako), intraperitonealno (IP), intramuskularno (IM), supkutano (SC) i intradermalno (ID). Transdermalna i transmukozalna primena može se ostvariti, na primer, pomoću uključivanja nosača (npr. dimetilsulfoksid, DMSO), primenom električnih impulsa (npr. jonoforezom) ili njihovom kombinacijom. Dostupan je niz uređaja koji se mogu koristiti za transdermalnu primenu. Formulacije jedinjenja formule I pogodne za parenteralnu primenu obično su formulisane u vodi prečišćenoj prema standardu USP ili vodi za injekcije i mogu takođe sadržati pH pufere, soli, punila, konzervanse i druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

Transdermalna primena se ostvaruje nanošenjem kreme, rastvora ili gela koji imaju sposobnost omogućavanja agonistima TLR da prodru u kožu i uđu u krvotok. Kompozicije pogodne za transdermalnu primenu uključuju, bez ograničenja, farmaceutski prihvatljive suspenzije, ulja, kreme i masti koje se nanose direktno na kožu ili se nalaze u zaštitnom nosaču, kao što je transdermalni uređaj (takozvani „flaster”). Primeri odgovarajućih krema ili masti mogu se naći, na primer, u priručniku za lekare „Physician's Desk Reference”. Transdermalna transmisija može se postići i jonoforezom, na primer, koristeći uređaje u slobodnoj prodaji koji neprestano isporučuju proizvod kroz ubod na kožu tokom nekoliko dana ili duže. Upotreba ovog postupka obezbeđuje kontrolisanu transmisiju farmaceutskih kompozicija u relativnom velikim koncentracijama, obezbeđuje infuziju kombinacije lekova i dozvoljava istovremenu upotrebu apsorpcionog promotera. Primena transdermalnim ili transmukoznim putem može da bude neprekidna ili pulsna.

Pulmonarna primena se ostvaruje inhalacijom, a uključuje puteve primene kao što su: intranazalni, transbronhijalni i transalveolarni put. Formulacije jedinjenja formule I odgovarajuće za primenu putem inhalacije uključuju, bez ograničenja, tečne suspenzije za formiranje aerosola, kao i praškaste oblike za sisteme suve inhalacije. Uređaji pogodni za primenu inhalacije uključuju, bez ograničenja, atomizere, isparivače, nebulizatore i uređaje za suvu inhalaciju. Druge metode isporuke u respiratornu mukozu uključuju isporuku tečnih formulacija, kao što su kapi za nos. Primena inhalacije se poželjno ostvaruje u diskretnim dozama (npr. putem inhalatora s propisanom dozom), iako se isporuka slična infuziji može postići upotrebom nebulizatora.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se primenjivati i oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula.

Proizvodnja farmaceutskih preparata može se sprovesti na način poznat svakom stručnjaku u ovoj oblasti uvođenjem opisanih jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, poželjno u kombinaciji s drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski preparat za primenu zajedno s odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosačima materijala i, po želji, uobičajenim farmaceutskim adjuvantima.

Odgovarajući nosači materijala nisu samo neorganski nosači već i organski nosači materijala. Stoga, na primer, laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli mogu se koristiti, na primer, kao nosači materijala za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači materijala za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli (u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci možda, u slučaju mekih želatinskih kapsula, nisu potrebni nosači). Pogodni nosači materijala za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer. Pogodni nosači materijala za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Odgovarajući nosači materijala za supozitorije su, na primer, prirodna ili čvrsta ulja, voskovi, masti, polutvrdi ili tečni polioli. Odgovarajući nosači materijala za topikalne preparate su gliceridi, polusintetički i sintetički glideridi, hidrogenovana ulja, tečni voskovi, tečni parafini, tečni masni alkoholi, steroli, polietilenski glikoli i derivati celuloze.

Prilikom izbora farmaceutskih adjuvanata razmatraju se uobičajeni stabilizatori, konzervansi, sredstva za kvašenje i emulgatori, agensi za poboljšanje konzistencije, agensi za poboljšanje ukusa, soli za izmenu osmotskog pritiska, puferske supstance, solubilizatori, boje, agensi za maskiranje i antioksidansi.

Doza jedinjenja fomule I može da varira u širokim granicama u zavisnosti od toga koja se bolest kontroliše, starosti i pojedinačnog stanja pacijenta, načina primene, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Za odrasle pacijente u obzir dolazi dnevna doza od 1 mg do 1000 mg, posebno oko 1 mg do 300 mg. U zavisnosti od ozbiljnosti bolesti i preciznog farmakokinetičkog profila, jedinjenje se može primeniti uz jednu ili više dnevnih doznih jedinica npr. u okviru 1 do 3 dozne jedinice.

2

Farmaceutski preparati obično sadrže oko 1-500 mg, poželjno 1-100 mg, jedinjenja fomule I.

Niženavedeni primeri C1 do C3 ilustruju tipičnu kompoziciju predmetnog pronalaska, ali služe isključivo kao primeri.

Primer C1

Film obložene tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na klasičan način:

Sastojci Po tableti

Jezgro:

Jedinjenje formule I 10,0 mg 200,0 mg

Mikrokristalna celuloza 23,5 mg 43,5 mg

Laktoza hidrat 60,0 mg 70,0 mg

Povidon K30 12,5 mg 15,0 mg

Natrijum skrob glikolat 12,5 mg 17,0 mg

Magnezijum stearat 1,5 mg 4,5 mg

(Težina jezgra) 120,0 mg 350,0 mg

Film obloga:

Hidroksipropil metil celuloza 3,5 mg 7,0 mg

Polietilen glikol 6000 0,8 mg 1,6 mg

Talk 1,3 mg 2,6 mg

Gvožđe oksid (žuti) 0,8 mg 1,6 mg

Titanijum dioksid 0,8 mg 1,6 mg

Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, i smeša je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom, pa komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana vodenim rastvorom / suspenzijom gorepomenute film obloge.

Primer C2

Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvoditi na klasičan način:

Sastojci Po kapsuli

Jedinjenje formule I 25,0 mg

Sastojci Po kapsuli

Laktoza 150,0 mg

Kukuruzni skrob 20,0 mg

Talk 5,0 mg

Komponente su prosejane i pomešane, i napunjene u kapsule veličine 2.

Primer C3

Rastvori za injekcije mogu imati sledeći sastav:

Jedinjenje formule I 3,0 mg

Polietilen glikol 400 150,0 mg

Sirćetna kiselina potrebna količina do pH 5,0

Voda za injekcije do 1,0 ml

Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilen-glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor je filtriran, napunjen u bočice uz odgovarajući višak, i sterilisan.

Niženavedeni primeri detaljnije predstavljaju predmetni pronalazak.

Primeri

Primer 1

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin a) 1-(2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol

4-amino-2-(etoksimetil)-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-etanol (CAN 144875-48-9, 1,6 g, 5,09 mmol) je kombinovan sa acetonitrilom (60 ml) radi dobijanja bele suspenzije. Zatim su uz mešanje dodati trietilamin (1,77 ml, 12,7 mmol) i tritil hlorid (1,7 g, 6,11 mmol) pod argonom. Reakciona smeša je ozračena u mikrotalasnom reaktoru na 100°C tokom 30 minuta. Nakon mešanja smeše, proizvod je istaložen i izolovan filtracijom na 0°C,

2

ispran hladnim acetonitrilom i osušen radi dobijanja naslovnog jedinjenja (2,37 g, 83%) kao bele čvrste supstance; MS (ESI): 557,5(MH<+>).

b) terc-butil 2-(1-(2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloksi)etilkarbamat

60% disperzija natrijum hidrida u ulju (173 mg, 4,32 mmol) je kombinovana sa DMF-om (15 ml) da bi se dobila bezbojna suspenzija. Smeša je ohlađena do 0°C uz mešanje, i na toj temperaturi je u kapima dodat rastvor 1-(2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ola (1,85 g, 3,32 mmol) u DMF-u (15 ml) u periodu od 10 min. Nakon toga, reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C i 30 minuta na sobnoj temperaturi radi dobijanja žutog rastvora. U ovaj rastvor je na 0°C dodat 2,2-dioksid-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilna kiselina-1,1-dimetiletil estar (CAN 459817-82-4, 964 mg, 4,32 mmol). Pušteno je da temperatura poraste do sobne, i smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani vodom/zasićenim rastvorom soli (2:1), kombinovani, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% etil acetata u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (1,47 g, 63%) kao belu penu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98,7%, 700,3850 (M+H)<+>.

c) 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin

terc-Butil 2-(1-(2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloksi)etilkarbamat (1,45 g, 2,07 mmol) je kombinovan sa dihlormetanom (DCM, 12 ml) radi dobijanja bezbojnog rastvora. Dodata je TFA (6,0 ml, 77,9 mmol) i smeša

2

je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodat je 2N rastvor natrijum hidroksida (40 ml), i bazni rastvor je ekstrahovan dihlormetanom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0 do 10% metanola u DCM-u) dajući naslovno jedinjenje (0,62 g, 83%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97,5%, 358,2238 (MH<+>).

Primer 2

1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-aminoacetat

a) 2-(2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-il)izoindolin-1,3-dion

4-amino-2-(etoksimetil)-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-etanol (CAN 144875-48-9, 3,0 g, 9,54 mmol) kombinovan je sa toluenom (21,0 ml) radi dobijanja bele suspenzije. 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (3,21 g, 28,6 mmol) i ftaloil hlorid (1,65 ml, 11,5 mmol) dodati su uz mešanje, i reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja, smeša je razblažena etil acetatom (300 ml) i isprana 1 N hlorovodoničnom kiselinom. Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Nakon mešanja ostatka sa etil acetatom (50 ml), proizvod je istaložen, filtriran i osušen pod vakuumom (1,9 g). Matična tečnost je koncentrovana i dobijena nakon fleš hromatografije (silika gel, 50 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu), druga šarža proizvoda (0,59 g). Ukupno 2,49 g (59%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 96%, 445,2 (M+H)<+>.

b) 1-(4-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)acetat

2

2-(2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metil propil )-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-il)izoindolin-1,3-dion (1600 mg, 3,6 mmol), 1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-sirćetna kiselina (CAN 4702-13-0, 2,22 g, 10,8 mmol) i 4-(1-pirolidinil)-piridin (800 mg, 5,4 mmol) su kombinovani sa DCM (36 ml) radi dobijanja bele suspenzije. Dodati su N,N'-diizopropilkarbodiimid (1,68 ml, 10,8 mmol) i molekulska sita. Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i mešana 2 sata, i nakon hlađenja je filtrirana. Filtrat je razblažen dodatkom DCM (150 ml) i ispran 1 N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Vodene faze su ekstrahovane pomoću DCM, organske faze su kombinovane, osušene iznad MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom.

Diizopropilurea je uklonjena filtracijom nakon trituracije sa DCM/metanolom, filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% etil acetata u heptanu), dajući svetložutu čvrstu supstancu. Kristalizacijom iz DMSO dobijen je prvi prinos proizvoda (1,95 g), a matični likvor nakon koncentracije i preparativne HPLC još 0,13 g proizvoda. Ukupno 2,08 g (91%) naslovnog jedinjenja je izolovano kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95,9%, 632,2157 (M+H)<+>.

c) 1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-aminoacetat

2

1-(4-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)acetat (300 mg, 475 µmol) kombinovan je sa THF (5 ml) radi dobijanja bele suspenzije. U ovu suspenziju je dodat hidrazin u vodi (1000 µl, 11,2 mmol) i rastvor je mešan 0,75 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do 0°C, dodati su 1N hlorovodonična kiselina (30 ml) i DCM (50 ml). Beli talog (ftalilhidrazid) je uklonjen filtracijom, i organska faza je odbačena. Vodena faza je liofilizovana, a ostatak je prenet u acetonitril (20 ml) i DIEA (pH 10). Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Gemini NX 3u 50x4,6 mm; acetonitril/voda/Et3N), dajući naslovno jedinjenje (111 mg, 63%) kao amorfnu belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 372,4 (MH<+>).

Primer 3

N-(2-(1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloksiletil)nikotinamid

Nikotinska kiselina (11,4 mg, 92.3 µmol) spojena je sa DMF-om (1,0 ml), dajući bezbojan rastvor. U ovaj rastvor su dodati TBTU (29,6 mg, 92,3 µmol) i DIEA (54,2 mg, 71,8 µl). Konačno, dodat je 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin (30 mg, 83,9 µmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene pod visokim vakuumom na 40°C. Ostatak je rastvoren u smeši etil acetata (5 ml) i metanola (0,5 ml). Dodat je 1N rastvor natrijum hidroksida (1,5 ml), i nakon nekoliko minuta mešanja slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan etil -acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel-NH2, 0% do 10% metanola u DCM-u), dajući naslovno jedinjenje (33 mg, 85%) kao belu penu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 88%, 463,2459 (MH<+>).

Primer 4

N-(2-(1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloksi)etil)acetamid

2

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin (32 mg, 89,5 µmol) je kombinovan sa DCM (1,0 ml) radi dobijanja bezbojnog rastvora. U ovaj rastvor je dodat trietilamin (25,0 µl, 179 µmol) i acetil hlorid (7,00 µl, 98,5 µmol), i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja smeše pod vakuumom, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel-NH2, 0% do 10% metanola u DCM-u) dajući naslovno jedinjenje (19 mg, 53%) kao belu penu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 97%, 400,2348 (MH<+>).

Primer 5

3-(2-(1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloksi)etilamino)propan-1-ol

a) 2-(etoksimetil)-1-[2-metil-2-[2-(3-tritiloksipropilamino)etoksi]propil]-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin (50 mg, 140 µmol) i 3-(trifenilmetoksi)-propanal (CAN 67057-68-5; 44,3 mg, 140 µmol) kombinovani su sa etanolom (500 µl) radi dobijanja svetložute suspenzije. Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga je dodat natrijum borhidrid (5.82 mg, 154 µmol), i mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno preko noći. Smeša je mešana sa vodom (2 ml) i etil acetatom (5 ml), osušena propuštanjem kroz uložak ChemElut® i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel-NH2, 0% do 100% etil acetata u heptanu) nakon čega sledi još jedna fleš hromatografija (silika gel, 0 do 10% metanola u etil acetatu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (10 mg, 11%) kao žućkaste gume; LC-MS (UV površina pika, ESI) 89%, 658,5 (MH<+>).

b) 3-(2-(1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2iloksi)etilamino)propan-1-ol

2-(etoksimetil)-1-[2-metil-2-[2-(3-tritiloksipropilamino)etoksi]propil]-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin (10 mg, 15,2 µmol) je kombinovan sa DCM-om (1 ml) radi dobijanja bezbojnog rastvora. Dodat je TFA (100 µl, 1,3 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel-NH2, 0% do 30% metanola u etil acetatu), radi dobijanja naslovnog jedinjenja (2,3 mg, 36%) kao bezbojne gume; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95,6%, 416,2661 (MH<+>).

Primer 6

terc-Butil 6-(2-(1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-iloksi)etilamino)-6-oksoheksilkarbamat

6-(terc-butoksikarbonilamino)heksanska kiselina (197 mg, 850 µmol) je kombinovana sa DMF-om (10,9 ml) radi dobijanja bezbojnog rastvora. O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluorborat (TBTU, 300 mg, 936 µmol) i N,N-diizopropiletilamin (DIEA, 728 µl, 4,25 mmol) su dodati uz mešanje u inertnoj atmosferi. Zatim je dodat 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin (Primer 1c, 304 mg, 850 µmol) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, rastvorena u etil acetatu (5 ml), mešana 1 minut sa hladnim rastvorom natrijum hidroksida (1 N) i osušena propuštanjem kroz ChemElut® (10 g). Organska faza je ponovo koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 10% metanola u dihlormetanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,135 g, 23%) u obliku svetlosmeđeg ulja; LC-MS (UV površina pika, ESI) 83%, 571,5 (MH<+>).

Primer 7

(E)-etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-

1

imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)akrilat

a) 5-amino-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-karbonitril

Trietilamin (5,28 ml, 37,9 mmol) je uz mešanje dodat u suspenziju 2-aminomalononitril 4-metilbenzensulfonata (8 g, 31,6 mmol) u THF-u (120 ml), čime je dobijen svetlosmeđi rastvor. Dodat je 1,1,1,2-tetraetoksietan (7,82 g, 37,9 mmol) i reakciona smeša je mešana pod argonom na temperaturi refluksa. Nakon 4 sata dodata je dodatna količina od 2,3 g 1,1,1,2-tetraetoksietana i smeša je zagrevana još 2 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, dodati su trietilamin (5,28 ml, 37,9 mmol) i 1-amino-2-metilpropan-2-ol (3,63 ml, 37,9 mmol) i reakcija je mešana preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i talog je razdeljen između etil acetata (200 ml, 2x150 ml) i rastvora natrijum bikarbonata (2 M, 100 ml). Organske faze su spojene, osušene iznad MgSO4, koncentrovane pod vakuumom i prečišćene fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% etil acetata u heptanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja nakon koraka kristalizacije iz heptana (4,47 g, 59%) kao bele kristalne čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 100%, 239,1514 (MH+).

b) 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-jod-1H-imidazol-4-karbonitril

Dijodmetan (14,5 ml, 180 mmol) je dodat pod argonom uz mešanje u suspenziju 5-amino-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-karbonitrila (4,36 g, 18,3 mmol) u hloroformu (170 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 80°C, rastvor izoamil nitrita (9,86 ml, 73,2 mmol) u hloroformu (30 ml) dodavan je pomoću pumpe za špric tokom 40 minuta, i smeša je mešana još 30 min na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20% do 50% etil acetata u heptanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (3,66 g, 57%) kao smeđeg ulja;

2

LC-MS (UV površina pika, ESI) 90%, 350,0374 (MH<+>).

c) Metil 3-amino-4-[5-cijano-2-(etoksimetil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il]benzoat

U inertnoj atmosferi 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-5-jod-1H-imidazol-4-karbonitril (3,66 g, 10,5 mmol) kombinovan je sa dimetoksietanom (43 ml) radi dobijanja svetlosmeđeg rastvora. U ovaj rastvor su dodati Pd(OAc)2(118 mg, 524 µmol), trifenilfosfin (275 mg, 1,05 mmol) i metil 3-amino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (4,36 g, 15,7 mmol) uz mešanje. Konačno, dodat je Na2CO3(2 M, 15,7 ml, 31,4 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100°C i mešana 1 sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je raspodeljena između etil acetata (70 ml, 2x50 ml) i vode (70 ml). Organske faze su spojene, osušene iznad MgSO4, koncentrovane pod vakuumom i prečišćene fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% etil acetata u heptanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (2,79 g, 71%) kao svetlosmeđe pene koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

d) Metil 4-amino-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksilat

Metil 3-amino-4-(4-cijano-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazol-5-il)benzoat (2,79 g, 7,49 mmol) kombinovan je sa rastvorom HCl u dioksanu (4M, 56,2 ml, 225 mmol) radi dobijanja narandžastog rastvora. Reakciona smeša je uz mešanje zagrejana na 90°C pod argonom. Nakon 1 h na 90°C, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod vakuumom radi dobijanja bež čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu (500 ml), isprana smešom vode (100 ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (250 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2x250 ml), organske faze su spojene, osušene iznad MgSO4i koncentrovane pod vakuumom radi dobijanja žute čvrste supstance (3,05 g). Čvrste supstance su prekristalisane iz smeše etil acetat/heptan, dajući naslovno jedinjenje (2,4 g, 86%) kao svetložutu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 373,1884 (MH+).

e) Metil 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksilat

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno sa Primerom 1a, koristeći metil 4-amino-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksilat kao polaznu supstancu, i izolovano je (0,77 g, 96%) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 96%, 615,4 (MH<+>).

f) 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksilna kiselina

Rastvor natrijum hidroksida (1 N, 3,51 ml) dodat je u metil 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksilat (540 mg, 878 µmol) rastvoren u THF-u (6,21 ml) i metanolu (621 µl). Reakciona smeša je mešana 120 sati na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je raspodeljen između etil acetata (30 ml) i hladnog 1M rastvora HCl (5 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x 50 ml). Organski slojevi su isprani vodom (20 ml) i zasićenim rastvorom soli (20 ml), spojeni, osušeni sa MgSO4i koncentrovani pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,499 g, 94%) kao bele čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 601,3 (MH<+>).

g) 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-N-metoksi-N-metil-4-(tritilamino)-1H-

4

imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksamid

U rastvor 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksilne kiseline (484 mg, 741 µmol) u DMF-u (5,19 ml) u inertnoj atmosferi dodati su TBTU (357 mg, 1,11 mmol), DIEA (388 µl, 2,22 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (108 mg, 1,11 mmol) uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je smeša koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je raspodeljen između etil acetata (40 ml, 2x20 ml) i vode (40 ml). Organske faze su isprane vodom (2x20 ml), kombinovane, osušene iznad MgSO4, koncentrovane pod vakuumom i prečišćene fleš hromatografijom (silika gel, 50% do 100% etil acetata u heptanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,53 g, kvant.) kao bele pene; LC-MS (UV površina pika, ESI) 92%, 644,4 (MH<+>).

h) 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karbaldehid

U rastvor 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-N-metoksi-N-metil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karboksamida (520 mg, 808 µmol) u THF-u (7 ml) u inertnoj atmosferi dodat je uz mešanje na 0°C rastvor litijum aluminijum hidrida u THF-u (1 M, 404 pi, 404 µmol). Smeša je mešana 1 sat na 0°C, lagano je dodavan zasićeni rastvor amonijum hlorida (10 ml) i na kraju su dodati voda (20 ml) i etil acetat (30 ml). Faze su razdvojene, vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (30 ml), a organske faze su isprane vodom (20 ml), kombinovane, osušene sa MgSO4, i koncentrovane pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,49 g, kvant.) kao bele pene (LC-MS (UV površina pika, ESI) 83%, 585,4 (MH<+>)), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

i) Etil (E)-3-[2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoat

(Karbetoksimetilen)trifenilfosforan (422 mg, 1,21 mmol) je dodat u rastvor 2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-karbaldehida (472 mg, 808 µmol) u dihlormetanu (8 ml) pod argonom. Reakciona smeša je mešana 20 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Kristalizacija iz dihlormetana i dietil etra dala je naslovno jedinjenje (0,399 g, 75%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 89%, 655,4 (MH<+>).

j) Etil (E)-3-[1-[2-[2-(terc-butoksikarbonilamino)etoksi]-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoat

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1B, koristeći etil (E)-3-[2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoat kao polaznu supstancu, i izolovano je (0,28 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 76%, 798,6 (MH<+>).

k) Etil (E)-3[4-amino-1-[2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoat

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1c, koristeći etil (E)-3-[1-[2-[2(terc-butoksikarbonilamino)etoksi]-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoat kao polaznu supstancu, i izolovano je (21 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 93%, 456,4 (MH<+>).

Primer 8

Etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat hidrohlorid

a) Etil 3-[1-[2-[2-(terc-butoksikarbonilamino)etoksi]-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]propanoat

10% paladijum na ugljeniku (100 mg, 940 µmol) u etanolu (10 ml) dodat je u suspenziju (E)-etil 3-(1-(2-(2-(terc-butoksikarbonilamino)etoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)akrilata (280 mg, 351 µmol) u etil acetatu (30 ml). Smeša je mešana 6 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi, filtrirana, i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel-NH2, 0% do 100% etil acetata u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (0,163 g, 58%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 74%, 800,5 (MH<+>).

b) Etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat hidrohlorid

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1c, koristeći etil 3-[1-[2-[2-(tercbutoksikarbonilamino)etoksi]-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]propanoat kao polaznu supstancu, i izolovano je (15 mg, 56%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 93%, 458,4 (MH<+>).

Primer 9

Etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat

a) Etil 3-[4-[bis(benziloksikarbonil)amino]-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]propanoat

U suspenziju etil 3-(4-amino-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat hidrohlorida (300 mg, 665 µmol), DMAP (15 mg, 123 µmol) i DIEA (1,86 ml, 10,6 mmol) u dihlormetanu (6 ml), dodat je benzil hlorformat (380 µl, 2,66 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h, dodato je još benzil hlorformata (908 60 µl, 5,32 mmol) i mešanje je nastavljeno još 6 sati. Nakon toga, smeša je izlivena u dihlormetan (50 ml), ekstrahovana sa HCl (1M, 20 ml) i vodom (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (50 ml), organske faze su spojene, osušene iznad MgSO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% etil acetata u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (0,459 g, kvant.) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 86%, 683,5 (MH<+>).

b) Etil 3-[4-(benziloksikarbonilamino)-1-[2-[2-(dibenzilamino)acetil]oksi-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]propanoat

U suspenziju etil 3-(4-(bis(benziloksikarbonil)amino)-2-(etoksimetil)-1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoata (300 mg, 439 µmol), 2-(dibenzilamino)sirćetne kiseline (337 mg, 1,32 mmol) i DMAP (107 mg, 879 µmol) u dihlormetanu (4 ml) dodat je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (253 mg, 1,32 mmol) i molekulska sita (300 mg). Nakon 1 sata mešanja na sobnoj temperaturi, polazne supstance su se rastvorile, mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno tokom 6 sati i smeša je ostavljena da stoji tokom vikenda. Ostatak je razblažen dihlormetanom (50 ml) i ispran sa HCl (1 M, 20 ml) i vodom (20 ml). Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (50 ml), organske faze su spojene, osušene iznad MgSO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 100% etil acetata u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (182 mg, 52%) kao svetložuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98%, 784,6 (MH<+>).

c) Etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat

Etil 3-(4-(benziloksikarbonilamino)-1-(2-(2-(dibenzilamino)acetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoat (182 mg, 232 µmol) je kombinovan sa etil acetatom (20 ml) radi dobijanja svetložutog rastvora. Dodat je 10% paladijum na ugljeniku (600 mg, 232 µmol) i smeša je mešana tokom 20 h na sobnoj temperaturi pod H2. Zatim je smeša filtrirana kroz celite® i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 30% metanola u THF-u) do 27 mg nečistog uzorka koji je dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6 mg, 5%) kao svetložuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 79%, 516,5 (MHCOO-).

Primer 10

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin a) 2-metil-1-(2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)propan-2-ol

U rastvor 1-(3-aminohinolin-4-ilamino)-2-metilpropan-2-ola (CAN 129655-59-0, 0,94 g, 4,06 mmol) u dihlormetanu (9,5 ml) u inertnoj atmosferi dodat je, kap po kap, uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 6 min, rastvor heksanoil hlorida (422 µl, 4,47 mmol) u dihlormetanu (6,4 ml). Nakon 3 h dodato je još heksanoil hlorida (192 µl, 2,03 mmol) i mešanje je nastavljeno još jedan sat, i smeša je na kraju koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u etanolu (13,5 ml) i, nakon dodavanja rastvora natrijum hidroksida (1 M, 10,8 ml), smeša je uz mešanje zagrevana pod argonom na 90°C.

Nakon 75 minuta, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrovana je pod vakuumom. Ostatak je mešan sa etil acetatom (30 ml) i vodom (5 ml), osušen filtracijom preko ChemElut®, i etil acetat je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel-NH2, 0% do 100% etil acetata u heptanu), dajući naslovno jedinjenje (747 mg, 89%) kao žuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 312,2 (MH<+>).

b) 2-metil-1-(5-oksido-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-5-ijum-1-ul)propan-2-ol

U rastvor 2-metil-1-(2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)propan-2-ola (457 mg, 1,36 mmol) u dihlormetanu (21,2 ml) uz mešanje je dodata 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (283 mg, 1,64 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, smeša je podeljena između hladnog dihlormetana (50 ml) i rastvora natrijum hidroksida (1 M, 20 ml). Organska faza je isprana hladnom vodom (20 ml) i vodenim rastvorom soli (20 ml), i vodene faze su ekstrahovane dihlormetanom (2x50 ml). Sve organske faze su spojene, osušene sa MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 20% metanol u dihlormetanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja (360 mg, 80%) kao svetložute čvrste supstance; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 328,2 (MH<+>).

c) 1-(4-amino-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metil-propan-2-ol

4

U rastvor 2-metil-1-(5-oksido-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-5-ijum-1-il)propan-2-ola (353 mg, 1,08 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (47,6 ml) dodat je benzoil izocijanat (90%, 286 µl, 2,05 mmol) uz mešanje u atmosferi argona na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 35 min na temperaturi refluksa. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je zatim kombinovan sa anhidrovanim metanolom (17,0 ml) da bi se dobila bela suspenzija. Dodat je rastvor natrijum metoksida u metanolu (1,7 ml, 9,16 mmol) i smeša je mešana 1 sat na 70°C. Nakon toga, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Ostatak je raspodeljen između etil acetata (30 ml) i vode (15 ml), osušen prolaskom kroz uložak ChemElut® i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 10% metanol u dihlormetanu) dajući naslovno jedinjenje (221 mg, 61%) kao belu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98%, 327,2185 (MH<+>).

d) 2-metil-1-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]propan-2-ol

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1a, koristeći 1-(4-amino-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metil-propan-2-ol kao polaznu supstancu, i izolovano je (230 mg, 71%) kao bela kristalna čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 569,3 (MH<+>).

f) terc-Butil N-[2-[1,1-dimetil-2-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]etoksi]etil]karbamat

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1b, koristeći 2-metil-1-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]propan-2-ol kao polaznu supstancu, i izolovano je (306 mg, kvant.) kao svetložuto ulje; LC-MS (UV površina pika, ESI) 53%, 712,2 (MH<+>).

g) 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1c, koristeći terc-butil N-[2-[1,1-dimetil-2-[2-pentil-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]etoksi]etil]karbamat kao polaznu supstancu, i izolovano je (30 mg, 36%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 98%, 370,2622 (MH<+>).

Primer 11

1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-7-brom-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin hidrohlorid

a) 1-[7-brom-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1a, koristeći 1-(4-amino-7 brom-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol kao polaznu supstancu, i izolovano je (100 mg, 88%) kao svetlosmeđa kristalna čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 95%, 637,3 (MH+).

b) terc-Butil N-[2-[2-[7-brom-2-(etoksimetil)-4-(tritilainino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]-1,1-dimetil-etoksil]etil]karbamat

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1b, koristeći 1-[7-brom-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol kao polaznu supstancu, i izolovano je (20 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u narednom koraku.

c) 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-7-brom-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin hidrohlorid

Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1c, koristeći terc-butil N-[2-[2-[7-brom-2-(etoksimetil)-4-(tritilamino)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il]-1,1-dimetiletoksi]etil]karbamat kao polaznu supstancu, i izolovano je (7 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, ESI) 99%, 438,2 (MH+).

4

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule

   pri čemu R<1>je C1-7-alkil ili C1-7-alkoksi-C1-7-alkil; R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, C1−7-alkoksikarbonil-C1−7-alkila i C1−7-alkoksikarbonil-C2−7-alkenila; R<3>je vodonik; R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od -O-(CH2)m-NHR<5>, i -O-(CO)-(CH2)n-NHR<6>, pri čemu m je 2, n je 1, R<5>je vodonik i R<6>je vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, pri čemu, R<1>je C1−7-alkoksi-C1−7-alkil.
3. 3. Jedinjenje formule I prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu, R<1>je etoksietil.
4. 4. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu, R<2>je vodonik.
5. 5. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amina, 1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-aminoacetata, etil (E)-3-[4-amino-1-[2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil]-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il]prop-2-enoata, etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoata, etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoacetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoata, 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-pentil-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amina, 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-7-brom-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amina, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
6. 6. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je 1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-4-amin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. 7. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od 1-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-aminoacetata, etil 3-(4-amino-1-(2-(2-aminoetoksi)-2-metilpropil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)propanoata, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
8. 8. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu kao lek.
9. 9. Jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 7 za upotrebu kao lek u lečenju kancera, autoimunskih bolesti ili infektivnih bolesti izabranih iz grupe koja obuhvata virusna oboljenja, bakterijska oboljenja, gljivična oboljenja i parazitske bolesti.
10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 7 i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvans.
11. 11. Postupak proizvodnje jedinjenja formule I, kao što je definisano u zahtevu 1, čiji postupak obuhvata a) reakciju jedinjenja formule II

    pri čemu, R<1>, R<2>i R<3>su kao što je definisano u zahtevu 1, i PG je zaštitna grupa, sa jedinjenjem formule III 4

    pri čemu, m je kao što je definisano u zahtevu 1, pod baznim uslovima, i uklanjanje zaštitnih grupa PG i Boc pod kiselim uslovima, radi dobijanja jedinjenja formule l-a

    pri čemu, R<1>do R<3>i m su kao što je definisano u zahtevu 1, i opciono dalje kuplovanje jedinjenja formule I-a sa alkoholom ili kiselinom formule R<5>-OH ili aldehidom formule R<5>=O da bi se dobilo jedinjenje formule I-c

    pri čemu, R<1>do R<3>, m i R<5>su kao što je definisano u zahtevu 1, i, po želji, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu so, ili b) rekciju jedinjenja formule II-a

    pri čemu, R<1>, R<2>i R<3>su kao što je definisano u zahtevu 1, i PG’ je zaštitna grupa, sa karboksilnom kiselinom formule IV

    pri čemu, n je kao što je definisano u zahtevu 1, i PG" je zaštitna grupa, u prisustvu agensa za esterifikaciju, i uklanjanje zaštitnih grupa PG' i PG" blagim redukcionim agensom 4 da bi se dobilo jedinjenje formule I-b

    pri čemu, R<1>do R<3>i n su kao što je definisano u zahtevu 1, i opciono dalje kuplovanje jedinjenja formule I-a sa alkoholom ili kiselinom formule R<6>-OH ili aldehidom formule R<6>=O da bi se dobilo jedinjenje formule I-d

    pri čemu, R<1>do R<3>, m i R<6>su kao što je definisano u zahtevu 1, i, po želji, pretvaranje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5