Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS60469B1 - Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS60469B1 - Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor - Google Patents

Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor

Info

Publication number
RS60469B1
RS60469B1 RS20200696A RSP20200696A RS60469B1 RS 60469 B1 RS60469 B1 RS 60469B1 RS 20200696 A RS20200696 A RS 20200696A RS P20200696 A RSP20200696 A RS P20200696A RS 60469 B1 RS60469 B1 RS 60469B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
azetidin
pyrazol
pyrimidin
piperidin
acetonitrile
Prior art date
Application number
RS20200696A
Other languages
English (en)
Inventor
Krishnaswamy Yeleswaram
Bhavnish Parikh
Dilip P Modi
Trupti Sheth
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS60469B1 publication Critical patent/RS60469B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ova prijava se odnosi na dozni oblik sa produženim oslobađanjem koji sadrži {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i povezane doze i postupke.
STANJE TEHNIKE
[0002] Proteinske kinaze (PK-e) regulišu raznovrsne biološke procese uključujući ćelijski rast, preživljavanje, diferencijaciju, obrazovanje organa, morfogenezu, neovaskularizaciju, reparaciju tkiva, i regeneraciju, između ostalih. Proteinske kinaze takođe igraju specijalizovane uloge u nizu humanih bolesti uključujući kancer. Citokini, polipeptidi ili glikoproteini niske molekulske mase, regulišu mnoge puteve koji su uključeni u inflamatorni odgovor domaćina u odnosu na sepsu. Citokini utiču na ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju i aktivaciju, i mogu da moduliraju i pro-inflamatorne i anti-inflamatorne odgovore da omoguće domaćinu da adekvatno reaguje na patogene. Signalizacija citokina širokog opsega uključuje familiju Janus kinaza (JAK-a) proteinskih tirozin kinaza i signalnih prenosioca i aktivatora transkripcije (STAT-a). Postoje četiri poznate sisarske JAK-e: JAK1 (Janus kinaza-1), JAK2, JAK3 (takođe poznata pod imenom Janus kinaza, leukocita; JAKL; i L-JAK), i TYK2 (protein-tirozin kinaza 2).
[0003] Citokinima-stimulisani imunski i inflamatorni odgovori doprinose patogenezi oboljenja: patologijama kao što su teške kombinovane imunodeficijencije (SCID) koje se razvijaju iz supresije imunog sistema, dok hiperaktivni ili neodgovarajući imunski/inflamatorni odgovor doprinosi patologiji autoimunskih bolesti (npr., astmi, sistemskog lupusa eritematozusa, tiroiditisa, miokarditisa), i bolesti kao što su skleroderma i osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[0004] Razlike u eksprimiranju JAK-a su povezane sa mnogim stanjima bolesti. Na primer, Jakl-/- miševi su male veličine na rođenju, ne uspevaju da se prehrane, i umiru perinatalno (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/-mišji embrioni su anemični i umiru postkoitalno približno dana 12.5 usled odustva definitivne eritropojeze.
[0005] JAK/STAT put, i posebno sve četiri JAK-e, se veruje da igraju ulogu u patogenezi asmatskog odgovora, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisa, i drugih povezanih inflamatornih oboljenja donjeg respiratornog trakta. Brojni citokini koji signaliziraju preko JAK-a su povezani sa inflamatornim oboljenjima/stanjima gornjeg respiratornog trakta, kao što su oni koji pogađaju nos i sinuse (npr., rinitis i sinuzitis) bilo sa ili bez klasičnih alergijskih reakcija. JAK/STAT put je takođe uključen u inflamatornim oboljenjima/stanjima oka i hroničnim alergijskim odgovorima.
[0006] Aktivacija JAK/STAT u kancerima može da se pojavi citokinskom stimulacijom (npr. IL-6 ili GM-CSF) ili smanjenjem u endogenim supresorima JAK signalizacije kao što su SOCS (supresor ili signalizacije citokina) ili PIAS (proteinski inhibitor aktiviranog STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm.49:349-355, 2002). Aktivacija STAT signalnih puteva, kao što su drugi nishodni putevi JAK-a (e.g., Akt), je u korelaciji sa lošom prognozom u mnogim tipovima kancera (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povišeni nivoi citokina u cirkulaciji koji signaliziraju kroz JAK/STAT igraju uzročnu ulogu u kaheksiji i/ili hroničnom zamoru. Kao takva, inhibicija JAK može da bude korisna pacijentima koji se leče od kancera iz razloga koji prevazilaze potencijalnu anti-tumorsku aktivnost.
[0007] JAK2 tirozin kinaza može da bude korisna za pacijente sa mijeloproliferativnim poremećajima, npr., policitemijom vera (PV), esencijalnom trombocitemijom (ET), mijeloidnom metaplazijom sa mijelofibrozom (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Inhibicija JAK2V617F kinaze smanjuje proliferaciju hematopoetskih ćelija, što sugeriše JAK2 kao potencijalnu metu za farmakološku inhibiciju kod pacijenata sa PV, ET, i MMM.
[0008] Inhibicija JAK-a može biti od koristi pacijentima od pate od imunih poremećaja kože kao što je psorijaza, i oseljivosti kože. Veruje se da održavanje psorijaze zavisi od brojnih inflamatornih citokina pored različitih hemokina i faktora rasta (JCI, 113:1664-1675), od kojih mnogi sprovode signalizaciju preko JAK-a (Adv Pharmacol.2000;47:113-74).
[0009] Patent WO2011/112662 prikazuje heteroarilom supstituisano pirolo(2,3-b)piridin i pirolo(2,3-b)pirimidin jedinjenje za lečenje bolesti koja je povezana sa Janus kinaznom aktivnosti npr. kancer, autoimuna bolest, inflamatorno oboljenje. Kompozicija sadrži od 450-1.000 mg aktivnog sastojka na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Patent US-2014/135350 pokazuje da dozni oblik sa produženim oslobađanjem koji sadrži ruksolitinib, koji je koristan za lečenje bolesti koja je povezana sa JAK aktivnosti. Oralni oblik doziranja sa produženim oslobađanjem jednom dnevno (može da bude obložen) za primenu jednom dnevno. Zbog korisnosti jedinjenja koja inhibiraju JAK u ciljanju povećanja ili supresije imunih i inflamatornih puteva (kao što su imunosupresivni agensi za transplantacije organa), kao i za lečenje autimunih bolesti, oboljenja koja uključuju hiperreaktivni inflamatorni odgovor (npr., ekzem), alergije, kancer (npr., prostate, leukemija, multipli mijelom), i neke reakcije imunskog sistema (npr., kožni osip ili kontaktni dermatitis ili dijareja) uzrokovane drugim terapeuticima, postoji potreba za unapređenim formulacijama za primenu JAK kinazama. Ovde opisani oblici doziranja, kao i doze i postupci koji se gore opisuju su usmereni prema ovoj potrebi i drugim ciljevima.
SUŠTINA
[0010] JAK inhibitori se opisuju u U.S. Serijskom Br. 13/043,986 (US 2011/0224190), koja je podneta 9 marta 2011, uključujući {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, koji se u nastavku prikazan kao Formula I.
[0011] Predmetna prijava obezbeđuje, između ostalog, {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja autoimunske bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatornog oboljenja, bolesti resorpcije kostiju, odbacivanja transplanta organa kod pacijenta kome je potrebno, koji obuhvata oralno davanje pomenutom pacijentu jednom dnevno doze od 200 mg, 300 mg, ili 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde doza sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem pri čemu se svaki sastoji iz {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] U jednom izvođenju, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem zajedno obezbeđuju jednom dnevno oralnu dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pacijentu.
[0013] Predmetna prijava takođe obezbeđuje {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja autoimunske bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatornog oboljenja, bolesti resorpcije kostiju, ili odbacivanja transplanta organa kod pacijenta kome je potrebno, gde postupak obuhvata oralno davanje pomenutom pacijentu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao doza jednom dnevno od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
OPIS NACRTA
[0014]
SL. 1A-C prikazuje koncentracije u plazmi za jedinjenje Formule I (Srednja vrednost ± SE) kod zdravih subjekata koji primaju jednu dozu 300 mg IR kapsula (1A: Kohorte 1-4, gladovanje), SRI, SR2, SR3, i SR4 tablete (2B: Kohorte 1-4, gladovanje; i 2C: Kohorte 1-4, hranjeni obrokom sa velikom količinom masti).
SL.2A-B prikazuje jednu-dozu 300 mg SR3 PK profila (Srednja vrednost ± SE) (2A: Kohorta 3, SR3, koji gladuje u odnosu na obrok sa visokom količinom masti; i 2B: Kohorta 5, SR3, gladovanje u odnosu na obrok sa srednjom količinom masti).
SL.3 prikazuje poređenje PK profila (srednja vrednost ± SE) između 25 mg i 100 mg SR3 tableta (tretman A u odnosu C) i efekat hrane na obrok sa visokim sadržajem masti na 25 mg SR3 tabletu (tretman B u odnosu na A).
SL. 4 prikazuje procenat promene od osnovnog nivoa za hemoglobin za nekoliko režima doziranja za tablete sa produženim oslobađanjem u odnosu na placebo.
SL.5(a) prikazuje procenat pacijenata sa ≥ 50% smanjenjem u rezultatu ukupnog broja simptoma (TSS) u nedelji 12 po dozi kohorte (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD).
SL. 5(b) prikazuje procent promene u rezultatu ukupnog broja simptoma (TSS) od osnovnog nivoa u nedelji 12 po dozi kohorte (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD).
SL.6(a) prikazuje srednju vrednost hemoglobina tokom vremena po dozi kohorte (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD).
SL.6(b) prikazuje srednju vrednost nivoa hemoglobina (g/dL) tokom vremena po dozi kohorte (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD) tokom 48 nedelja.
SL. 6(c) prikazuje srednju vrednost nivoa hemoglobina (g/dL) tokom vremena po dozi kohorte na 48 nedelja kao srednju vrednost za tri doze kohorta u poređenju sa individuama koji su dozirani sa placebom ili ruksolitinibom.
DETALJNI OPIS
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil) izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja autoimune bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatorne bolesti, bolesti resorpcije kostiju, ili odbacivanja transplata organa kod pacijenta kome je potrebno, koji obuhvata oralno davanje pomenutom pacijentu jednom dnevno doze 200 mg, 300 mg, ili 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde doza sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem pri čemu svaki sadrži {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Predmetna prijava opisuje dozne oblike sa produženim oslobađanjem koji se sastoje iz {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema pronalasku. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 25 mg do oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]-piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0019] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilne soli adipinske kiseline.
[0021] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilne soli adipinske kiseline.
[0022] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilne soli adipinske kiseline.
[0023] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 100 nM do oko 1000 nM. Kao što se koristi u ovom kontekstu, oralno davanje označava da se pojedinačna doza daje individui (u ovom slučaju, 3 x 100 mg) i PK parametar je izračunat iz merenja koncentracije u plazmi tokom vremena. U ovom kontekstu, PK parametar (u ovom slučaju, Cmax) se koristi da bi se karakterisao pojedinačni dozni oblik sa produženim oslobađanjem (tj., zahtevi su usmereni prema pojedinačnom doznom obliku, a ne na tri dozna oblika).
[0024] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 400 nM do oko 700 nM.
[0025] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost vremena do maksimuma koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 0.5 h do oko 3 h.
[0026] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost vremena do maksimuma koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od najmanje 0.5 h.
[0027] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-h koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 5 do oko 50.
[0028] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-h koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 9 do oko 40.
[0029] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-h koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 15 do oko 30.
[0030] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 5 h do oko 15 h.
[0031] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 7 h do oko 12 h.
[0032] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1 h do oko 20 h.
[0033] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui u gladovanju obezbeđuje srednju biodostupnost (AUC0-∞) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1000 nM∗h do oko 4000 nM∗h.
[0034] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju biodostupnost (AUC0-∞) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil) izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1500 nM∗h do oko 3100 nM∗h.
[0035] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju vrednost vremena do maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 200 nM do oko 2000 nM.
[0036] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju vrednost vremena do maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 500 nM do oko 1500 nM.
[0037] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju vrednost vremena do maksimuma koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1 h do oko 9 h.
[0038] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju vrednost vremena do maksimuma koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od najmanje 1.5 h.
[0039] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-h koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 10 do oko 70.
[0040] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-h koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 15 do oko 50.
[0041] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-h koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 25 do oko 45.
[0042] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1 h do oko 7 h.
[0043] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 2 h do oko 5 h.
[0044] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju biodostupnost (AUC0-∞) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 2000 nM∗h do oko 5000 nM∗h.
[0045] U nekim izvođenjima dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 100 mg, oralno davanje tri od pomenutih doznih oblika individui posle obroka sa visokim sadržajem masti obezbeđuje srednju biodostupnost (AUC0-∞) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 3000 nM∗h do oko 4000 nM∗h.
[0046] U nekim izvođenjima, procenat srednje geometrijske vrednosti odnosa doznog oblika sa produženim oslobađanjem u odnosu na dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem za Cmaxje oko 15% do oko 30%, gde jedan ili više doznih oblika sa trenutnim oslobađanjem i jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem se nezavisno oralno daju individuama u gladovanju kao pojedinačna doza, gde se primenjuje ista pojednačna doza {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0047] U nekim izvođenjima, procenat srednje geometrijske vrednosti odnosa doznog oblika sa produženim oslobađanjem u odnosu na dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem za Cmaxje oko 15% do oko 30%, gde jedan ili više doznih oblika sa trenutnim oslobađanjem i jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem se nezavisno oralno daju individuama u gladovanju kao pojedinačna doza, gde se primenjuje ista pojednačna doza {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0048] U nekim izvođenjima, procenat srednje geometrijske vrednosti odnosa doznog oblika sa produženim oslobađanjem u odnosu na dozni oblik sa trenutnim oslobađanjem za AUC0-∞je oko 40% do oko 55%, gde jedan ili više doznih oblika sa trenutnim oslobađanjem i jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem se nezavisno oralno daju individuama u gladovanju kao pojedinačna doza, gde se primenjuje ista veličina doze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski privatljive soli.
[0049] U nekim izvođenjima, procenat srednje geometrijske vrednosti odnosa za Cmaxdoznog oblika sa produženim oslobađanjem koji se oralno daje individui posle obroka sa visokim sadržajem masti u odnosu na dozni oblik sa produženim oslobađanjem koji se oralno daje individui u gladovanju je oko 150% do oko 250%.
[0050] U nekim izvođenjima, procenat srednje geometrijske vrednosti odnosa za AUC0-∞doznog oblika sa produženim oslobađanjem koji se oralno daje individui posle obroka sa visokim sadržajem masti u odnosu na dozni oblik sa produženim oslobađanjem koji se oralno daje individui u gladovanju je oko 125% do 170%.
[0051] U nekim izvođenjima, dozi oblici sa produženim oslobađanjem mogu da uključe sredstvo za obrazovanje matriksa sa produženim oslobađanjem. Primer sredstva za obrazovanje matriksa sa produženim oslobađanjem uključuju celulozne etre kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC, hipromeloza) koja je polimer prividnog viskoziteta, i metil celuloze. Primer hidroksipropil metilceluloza uključuje Methocel™ K15M, Methocel™ K4M, Methocel™ K100LV, Methocel™ E3, Methocel™ E5, Methocel™ E6, Methocel™ E15, Methocel™ E50, Methocel™ E10M, Methocel™ E4M, i Methocel™ E10M. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži jednu ili više hipromeloza. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži prvu hipromelozu koja se karakteriše sa prividnim viskozitetom na koncentraciji od 2% u vodi od oko 80 cP do oko 120 cP i drugu hipromelozu koja se karakteriše prividnim viskozitetom na koncentraciji od 2% u vodi od oko 3000 cP do oko 5600 cP. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 8% do oko 20% u odnosu na masu jedne ili više hipromeloza. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 10% do oko 15% u odnosu na masu jedne ili više hipromeloza.
[0052] U nekim izvođenjima, dozni oblici sa produženim oslobađanjem mogu dalje da uključe jedan ili više punilaca, glidanta, disintegranta, sredstava za povezivanje, ili lubrikanata kao inaktivnih sastojaka. U nekim izvođenjima, punilac sadrži mikrokristalnu celulozu, monohidrat laktoze, ili oba. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 16% do oko 22% u odnosu na masu mikrokristalne celuloze. U nekim izvođenjima, dozi oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 45% do oko 55% u odnosu na masu monohidrata laktoze.
[0053] U nekim izvođenjima, lubrikanti mogu da se nalaze u doznim oblicima u količini od 0 do oko 5% u odnosu na masu. Ne-ograničavajući primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu (stearin), hidrogenizovano ulje, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat, i gliceril behenat. U nekim izvođenjima, formulacije uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, ili oba prethodno navedena. U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži oko 0.3% do oko 0.7% u odnosu na masu magnezijum stearata.
[0054] U nekim izvođenjima, glidanti mogu da se nalaze u doznim oblicima. U nekim izvođenjima, glidanti mogu da se nalaze u doznim oblicima u količini od 0 do oko 5% po masi. Ne-ograničavajući primeri glidanada uključuju talk, koloidni silicijum dioksid, i kukuruzni skrob. U nekim izvođenjima, glidant je koloidni silicijum dioksid.
[0055] U nekim izvođenjima, agensi za oblaganje koji obrazuju film mogu da se nalaze u količini od 0 do oko 5% po masi. Neograničavajući ilustrativni primeri agenasa za oblaganje koji obrazuju film uključuju hipromelozu ili polivinil alkohol zasnovano oblaganje sa titanijum dioksidom, talkom i opciono agensima za bojenje koji su dostupni u nekoliko komercijalno dostupnih kompleta sistema za bojenje.
[0056] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži preželatinizirani skrob.
[0057] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem je tableta.
[0058] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem se dobija postupkom koji obuhvata vlažnu granulaciju.
[0059] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži jedan ili više ekscipijenata nezavisno izabranih između hipromeloza i mikrokristalnih celuloza.
[0060] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži jedan ili više ekscipijenata nezavisno izabranih između hipromeloza, mikrokristalnih celuloza, magnezijum stearata, laktoze, monohidrata laktoze.
[0061] U nekim izvođenjima, dozni oblik sa produženim oslobađanjem sadrži jedan ili više ekscipijenata nezavisno izabranih između hipromeloza, mikrokristalnih celuloza, magnezijum stearata, laktoze, monohidrata laktoze, i preželatiniziranog skroba.
[0062] U jednom izvođenju, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem zajedno obezbeđuju jednom dnevno oralnu dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu.
[0063] U nekim izvođenjima, obezbeđeni su jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su šest doznih oblika od oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, obezbeđeni su jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su tri dozna oblika od oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem u dva dozna oblika od oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđeni. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem je jedan dozni oblik od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je obezbeđen.
[0064] U jednom izvođenju, doza koja sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao što je ovde opisano obezbeđuje jednom dnevno dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pacijentu.
[0065] U nekim izvođenjima, doza sadrži šest doznih oblika od oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, doza sadrži tri dozna oblika od oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, doza sadrži dva dozna oblika od oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, doza sadrži jedan dozni oblik od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0066] Takođe je prikazan komplet koji sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao što je ovde opisano, koji zajedno obezbeđuju jednom dnevno oralnu dozu od oko 400 mg do oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu. Komplet dalje može da sadrži uputstvo za primenu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednom dnevno doze od oko 400 mg do oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0067] Takođe je prikazan komplet koji sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao što je ovde opisano, koji zajedno obezbeđuju jednom dnevno oralnu dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu. Komplet može dalje da sadrži instrukciju za primenu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednom dnevno doze od 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0068] Takođe je prikazan komplet koji sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao što je ovde opisano, koji zajedno obezbeđuju jednom dnevno oralnu dozu od oko 500 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil) izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu. U nekim izvođenjima, komplet dalje sadrži instrukciju za primenu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednom dnevno doze od 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0069] Takođe, ovde je prikazan komplet koji sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao što se ovde opisuje, koji zajedno obezbeđuju jednom dnevno oralnu dozu od oko 400 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvaljive soli, pacijentu. U nekim izvođenjima, kit dalje sadrži instrukciju za primenu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjima jednom dnevno doze od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0070] Komplet može da sadrži šest doznih oblika od oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, komplet sadrži tri dozna oblika od oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, komplet sadrži dva dozna oblika od oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima, komplet sadrži jedan dozni oblik od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0071] Kao što se ovde koristi, "produženo oslobađanje" se koristi kao što se generalno razume u oblasti tehnike i odnosi se na formulaciju dizajniranu za polako oslobađanje aktivnog sastojka u pacijentu nakon oralne primene.
[0072] Kao što se ovde koristi, "doza" se odnosi na ukupnu količinu jedinjenja Formule I koja se oralno primenjuje individui ili pacijentu. Doza može da bude u pojedinačnom doznom obliku, ili mnoštvu doznih oblika (npr., doza od 600 mg može da bude jedan dozni oblik od 600 mg, dva dozna oblika od 300 mg, tri dozna oblika od 200 mg, šest doznih oblika od 100 mg, itd.). Prema tome, doza može da se odnosi na veliki broj pilula koje pacijent treba da uzme skoro istovremeno.
[0073] Kao što se ovde koristi, "individua u gladovanju" označava individuu koja je gladovala najmanje 10 pre pre primene doze.
[0074] Kao što se ovde koristi, "srednja vrednost" kada prethodi farmakokinetičkoj vrednosti (npr. srednja vrednost Cmax) predstavlja aritmetičku srednju vrednost farmakokinetičke vrednosti koja je uzeta iz populacije pacijenata osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0075] Kao što se ovde koristi, "Cmax" označava maksimum detektovane koncentracije u plazmi.
[0076] Kao što se ovde koristi, "C12h" se odnosi na koncentraciju u plazmi merenu na 12 časova nakon primene.
[0077] Kao što se ovde koristi, "Tmax" se odnosi na vreme u kome je detektovan maksimum koncentracije u krvnoj plazmi.
[0078] Kao što se ovde koristi, "T1/2" se odnosi na vreme u kome je koncentracije u plazmi pola vrednosti deektovanog maksimuma.
[0079] Kao što se ovde koristi, "AUC" se odnosi na oblast ispod krive koncentracije u plazmi-vreme koja je mera ukupne biodostupnosti.
[0080] Kao što se ovde koristi, "AUC0-∞" se odnosi na oblast ispod krive koncentracije u plazmi-vreme ekstrapoliranoj do beskonačnosti.
[0081] Kao što se ovde koristi, "AUCo-t" odnosi na oblast ispod krive koncentracije u plazmi-vreme od vremena 0 do poslednje vremenske tačke sa koncentracijom u plazmi koja se može izmeriti, obično oko 12-36 sati.
[0082] Kao što se ovde koristi, "AUC0-τ" se odnosi na oblast ispod krive koncentracije u plazmi-vreme od vremena 0 do vremena sledeće doze.
[0083] Kao što se ovde koristi, "Cl/F" se odnosi na oralni klirens.
[0084] Takođe su prikazane farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate prikazanih jedinjenja gde je roditeljsko jedinjenje modifikovano konverzijom postojećeg ostatka kiseline ili baze u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli ostataka kiselina kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema predmetom pronalasku uključuju ne-toksične soli koje se obrazuju od matičnog jedinjenja, na primer, iz ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu da se sintetišu iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu da se dobiju reagovanjem slobodnih baznih ili kiselinskih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili smeši dva navedena; generalno, nevodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (ACN) su poželjni. Lista odgovarajućih soli se može naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.
Postupci
[0085] Predmetna prijava obezbeđuje 1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupcima lečenja autoimune bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatorne bolesti, bolesti resorpcije kostiju, ili odbacivanja transplanta organa kod pacijenta kome je potrebno, koji se sastoje iz oralne primene jednom dnevno pomenutom pacijentu doze 200 mg, 300 mg, ili 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde doza sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem pri čemu svaki sadrži {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0086] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja autoimune bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatorne bolesti, bolesti resorpcije kostiju, ili odbacivanje transplanta kod pacijenta kome je potrebno, gde postupak obuhvata oralnu primenu pomenutom pacijentu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednom dnevno dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0087] U nekim izvođenjima postupaka u prethodnom paragrafu, obezbeđeni su jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su šest doznih oblika od oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima postupaka u prethodnom paragrafu, obezbeđeni su jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su tri dozna oblika od oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima postupaka u prethodnom paragrafu, obezbeđeni su jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su dva dozna oblika od oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim izvođenjima postupaka u prethodnom paragrafu, obezbeđen je jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem je jedan dozni oblik od 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0088] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje srednju vrednost vremena prema maksimumu ili koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 0.5 sati do oko 3 sata.
[0089] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje srednju vrednost vremena prema maksimumu koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od najmanje 0.5 sati.
[0090] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 5 do oko 50.
[0091] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 9 do oko 40.
[0092] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje srednju vrednost maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 15 do oko 30.
[0093] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1 sat do oko 20 sati.
[0094] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje srednju vrednost vremena prema maksimumu koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1 sat do oko 9 sati.
[0095] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje srednju vrednost vremena prema maksimumu koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od najmanje 1.5 sati.
[0096] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 10 do oko 70.
[0097] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 15 do oko 50.
[0098] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimuma koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 25 do oko 45.
[0099] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od oko 1 sat do oko 7 sati.
[0100] U nekim izvođenjima, oralna primena jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui nakon obroka koji je bogat mastima obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril od oko 2 sata do oko 5 sati.
[0101] U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su svaki tableta. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem se pripremaju postupkom koji obuhvata vlažnu granulaciju.
[0102] U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži jednu ili više hipromeloza. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži jedan ili više ekscipijenata nezavisno izabranih između hipromeloza i mikrokristalnih celuloza. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrže jedan ili više ekscipijenata nezavisno izabranih od hipromeloza, mikrokristalnih celuloza, magnezijum stearata, laktoze, i monohidrata laktoze. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži prvu hipromelozu koja se karakteriše sa prividnim viskozitetom na koncentraciji od 2% u vodi od oko 80 cP do oko 120 cP i druga hipromeloza se karakteriše sa prividnim viskozitetom na koncentraciji od 2% u vodi od oko 3000 cP do oko 5600 cP.
[0103] U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži oko 10% do oko 15% u odnosu na masu jednog ili više hipromeloza. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži oko 16% do oko 22% u odnosu na masu mikrokristalne celuloze. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži oko 45% do oko 55% u odnosu na masu monohidrata laktoze. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži oko 0.3% do oko 0.7% u odnosu na masu magnezijum stearata.
[0104] U nekim izvođenjima, predmetna prijava obezbeđuje {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja mijelofibroze kod pacijenta, koji obuhvata oralno davanje pomenutom pacijentu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednodnevne doze od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutki prihvatljive soli; gde postupak dovodi do smanjenog rezultata ukupnih simptoma (TSS) pomenutog pacijenta u poređenju sa osnovnim nivoom.
[0105] U nekim izvođenjima postupaka u prethodnom paragrafu, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su šest doznih oblika od oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđeni. U nekim izvođenjima postupaka u prethodnom paragrafu, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su tri dozna oblika od oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđeni. U nekim izvođenjima postupaka iz prethodnog paragrafa, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su dva dozna oblika od oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđena. U nekim izvođenjima postupaka iz prethodnog paragrafa, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem je jedan dozni oblik od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je obezbeđen.
[0106] U nekim izvođenjima, "ukupan rezultat simptoma (TSS)" se odnosi na TSS koji se izvodi iz modifikovanog Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) (e.g., v3.0) elekronskog dnevnika u poređenju sa osnovnim nivoom (osnovni nivo je osnovni nivo TSS kod pacijenta pre tretmana). U nekim izvođenjima, mijelofibroza je primarna mijelofibroza (PMF), MF post-policitemija vera, ili post-esencijelna trombocitemijska MF.
[0107] Predmetna prijava takođe obezbeđuje {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski privatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja autoimune bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatorne bolesti, bolesti resorpcije kostiju, ili odbacivanja transplanta organa kod pacijenta kome je potrebno, gde postupak sadrži oralno davanje pomenutom pacijentu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednom dnevno doze od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde navedeni postupak rezultira smanjenom anemijom.
[0108] U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su šest doznih oblika od oko 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvaljive soli, su obezbeđeni. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su tri dozna oblika od oko 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđeni. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su dva dozna oblika od oko 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su obezbeđeni. U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem je jedan dozni oblik od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je obezbeđen.
[0109] Smanjena anemija je u odnosu na onu koja je prošla kroz dva puta dnevno dozu od 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde doza sadrži jednu ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem pri čemu se svaka sastoji iz {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0110] Jedinjenje Formule I je JAK inhibitor. JAK1 selektivni inhibitor je jedinjenje koje inhibira aktivnost JAK1 aktivnost preferencijalno u odnosu na druge Janus kinaze. JAK1 igra centralnu ulogu u brojnim signalnim putevima citokina i faktora rasta koji, kada su disregulisani, mogu da dovedu ili da doprinesu stanjima bolesti. Na primer, nivoi IL-6 su povećani u reumatoidnom artritisu, bolesti za koju se smatra da ima oštećujuće efekte (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Zbog toga što IL-6 signali, bar delom, preko JAK1, antagonizuju IL-6 direktno ili indirektno preko inhibicije JAK1 očekuje se da budu klinički od koristi (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Osim toga, u nekim kancerima JAK1 je mutiran što za rezultat ima konstitutivni nepoželjni rast i preživljavanje tumorskih ćelija (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). U drugim autoimunim bolestima i kancerima povišeni sistemski nivoi inflamatornih citokina koji aktiviraju JAK1 takođe mogu da doprinesu bolesti i/ili povezanim simptomima. Prema tome, pacijenti koji imaju takve bolesti mogu da imaju korist od inhibicije JAK1. Selektivni inhibitori JAK1 mogu da budu efikasni uz izbegavanje nepotrebnih i potencijalno neželjenih efekata inhibicije drugih JAK kinaza.
[0111] Selektivni inhibitori JAK1, u odnosu na druge JAK kinaze, mogu da imaju brojne terapeutske prednosti u odnosu na manje selektivne inhibitore. U odnosu na selektivnost prema JAK2, brojni važni citokini i faktori rasta prenose signale preko JAK2 uključujući, na primer, eritropojetin (Epo) i trombopojetin (Tpo) (Parganas E, et al. Cell.93:385-95, 1998). Epo je ključni faktor rasta za proizvodnju crvenih krvnih ćelija; prema tome nedostatak signalizacije koja zavisi od Epo može za rezultat da ima smanjene brojeve crvenih krvnih ćelija i anemiju (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, drugi primer JAK2-zavisnog faktora rasta, igra centralnu ulogu u kontrolisanju proliferacije i sazrevanja megakariocita – ćelije iz kojih se proizvode krvne pločice (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Kao takva, smanjena Tpo signalizacija bi smanjila brojeve megakariocita (megakariocitopenija) i smanjene brojeve pločica u cirkulaciji (trombocitopenija). Ovo može da dovede do nepoželjnog i/ili nekontrolisanog krvarenja. Smanjena inhibicija drugih JAK-a, kao što su JAK3 i Tyk2, može takođe da bude poželjna, što ljudi kojima nedostaje funkcionalna verzija ovih kinaza pate od brojnih oboljenja kao što je teška kombinovana imunodeficijencija ili hiperimunoglobulinski E sindrom (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Prema tome JAK1 inhibitor sa smanjenim afinitetom za drugim JAK-a će imati značajne prednosti u odnosu na manje selektivni inhibitor sa smanjenim neželjenim efektima uključujući imunsku supresiju, anemiju i trombocitopeniju.
[0112] Pronalazak se odnosi na 1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku lečenja JAK-povezane bolesti ili poremećaja kod individue (npr., pacijenta) davanjem individui kojoj je potrebno takvog tretmana doznog oblika sa produženim oslobađanjem. JAK-povezana bolest može da uključi bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnosti JAK, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili nivoe abnormalne aktivnosti. JAK-povezana bolest može takođe da uključi bilo koji bolest, poremećaj ili stanje koje može da se spreči, ublaži, ili izleči modulacijom JAK aktivnosti.
[0113] Primeri JAK-povezanih bolesti uključuju bolesti koje su povezane sa imunskim sistemom uključujući, na primer, odbacivanje transplanta organa (npr., odbacivanje alografta i bolest graft protiv domaćina).
[0114] Drugi primeri JAK-povezanih bolesti uključuju autoimune bolesti kao što je multiple skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, tip I dijabetesa, lupus, psorijaza, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, mijastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, autoimune tiroidne poremećaje, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), i slično. U nekim izvođenjima, autoimuna bolest je autoimuni bulozni poremećaj kože kao što je vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
[0115] Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju alergijska stanja kao što je astma, alergije na hranu, ekcematozni dermatitis, kontaktni dermatitis, atopični dermatitis (atropični ekcem), i rinitis. Drugi primeri JAK-povezanih bolesti uključuju virusne bolesti kao što je Epštajn Barov Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varičela-Zoster Virus (VZV) i Humani Papiloma Virus (HPV).
[0116] Dalji primeri JAK-povezane bolesti uključuju bolesti koje su povezane sa prometom u hrskavici (engl. cartilage turnover) na primer, giht artritis, septički ili infektivni artritis, reaktivni artritis, refleksna simpatička distrofija, algodistrofija, Tizov sindrom, kostalna artropatija, endemski deformacijski osteoartritis (engl.osteoarthritis deformans endemica), Mselenova bolest, Handigodu bolest, degeneracija koja nastaje iz fibromijalgije, sistemski eritemaozni lupus, skleroderma, ili ankilozirajući spondilitis.
[0117] Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju kongenitalne malformacije hrskavice, uključujući hereditarnu hondrolizu, hrondrodisplazije, i pseudohrondrodisplazije (npr, mikrotija, enotia, i metafizelana hrondrodisplazija).
[0118] Dalji primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju poremećaje kože kao što je psorijaza (na primer, psoriasis vulgaris), atopijski dermatitis, kožni osip, iritacija kože, senzibilizacija kože (npr., kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, određene supstance uključujući neka farmaceutska sredstva kada se primene lokalno mogu da uzrokuju senzibilizaciju kože. U nekim izvođenjima, istovremeno davanje ili sekencijalna primena najmanje jednog JAK inhibitora zajedno sa agensom koji uzrokuje neželjenu senzibilizaciju može da bude od koristi u lečenju takve neželjene senzibilizacije ili dermatitisa. Kožni poremećaj može da se tretira sa lokalnim davanjem namanje jednog JAK inhibitora.
[0119] U daljim izvođenjima, JAK-povezana bolest je kancer uljučujući onaj koji je karakterisan sa solidnim tumorima (npr., kancerom prostate, kancerom bubrega, kancerom jetre, kancerom pankreasa, kancerom želudca, kancerom dojke, kancerom pluća, kancerima glave i vrata, kancerom tiroidee, glioblastomom, Kapošijevim sarkomom, Kastelmanovom bolesti, lejomiosarkoma materice, melanoma itd.), hematološkim kancerima (npr., limfomom, leukemijom kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML) ili multipli mijelom), i kancer kože kao što je kutanozni T-ćelijski limfom (CTCL) i kutanozni B-ćelijski limfom. Primer CTCL-a uključuje Sezarijev sindrom i mycosis fungoides.
[0120] U nekim izvođenjima, ovde opisani dozni oblici, ili u kombinaciji sa drugim JAK inhibitorima, kao što u oni koji su U.S. Ser. No.11/637,545, mogu da se koriste za lečenje kancera povezanih sa inflamacijom. U nekim izvođenjima, kancer je povezan sa inflamatornom bolesti creva. U nekim izvođenjima, inflamatorna bolest creva je ulcerativni kolitis. U nekim izvođenjima, inflamatorna bolest creva je Kronova bolest. U nekim izvođenjima, kancer koji je povezan sa inflamacijom je kancer povezan sa kolitisom. U nekim izvođenjima, kancer povezan sa inflamacijom je kancer debelog creva ili kolorektalni kancer. U nekim izvođenjima, kancer je kancer želudca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), adenokarcinom, kancer tankog creva, ili rektalni kancer.
[0121] JAK-povezane bolesti mogu dalje da uključe one koji se karakterišu ekspresijom: JAK2 mutanta kao što su oni koji imaju bar jednu mutaciju u pseudo-kinaznom domenu (npr., JAK2V617F); JAK2 mutanta koji imaju najmanje jednu mutaciju izvan pseudo-kinaznom domenu; JAK1 mutanta; JAK3 mutanta; eritropojetin receptorskog (EPOR) mutanta; ili deregulisane ekspresije CRLF2.
[0122] JAK-povezane bolesti mogu dalje da uključe mijeloproliferativne poremećaje (MPDs) kao što je policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mast ćelija (SMCD), i slično. U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza (npr., primarna mijelofibroza (PMF) ili post policitemija vera/esencijelna trombocitemijska mijelofibroza (Post-PV/ET MF)). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post-esencijelna trombocitemijska mijelofibroza (Post-ET). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza nakon policitemije vere (Post-PV MF).
[0123] U nekim izvođenjima, ovde opisani dozni oblici mogu da se koriste za lečenje plućne arterijske hipertenzije.
[0124] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje dermatoloških nepoželjnih efekata drugih farmaceutskih agenasa davanjem doznih oblika iz pronalaska. Na primer, brojni farmaceutski agensi dovode do neželjnih alergijskih reakcija koje mogu da se ispolje u osipu oblika akni ili povezanog dermatitisa. Primer farmaceutskih agenasa koji imaju takve nepoželjne sporedne efekte uključuju antikancerogene lekove kao što su gefitinib, cetuksimab, erlotinib, i slični. Dozni oblici iz pronalaska mogu da se daju sistemski ili u kombinaciji za (npr., istovremeno ili sekvencijalno) farmaceutski agens ima nepoželjni neželjeni dermatološki efekat.
[0125] Sledeće JAK-povezane bolesti uključuju inflamaciju i inflamatorne bolesti. Primer inflamatornih bolesti uključuje sarkoidozu, inflamatorne bolesti oka (npr., iritis, uveitis, skleritis, konjunktivitis, ili povezana bolest), inflamatorne bolesti respiratornog trakta (npr., gornjeg respiratornog trakta uključujući nos i sinuse kao što su rinitis ili sinuzitis ili nižeg respiratornog trakta uključujući bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i slično), inflamatornu miopatiju kao što je miokarditis, i druge inflamatorne bolesti. U nekim izvođenjima, inflamatorna bolest oka je blefaritis.
[0126] Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje ishemijsko reperfuzionih povreda ili bolesti ili stanja koja su povezana sa inflamatornim ishemijskim događajem kao što je srčani udar ili prestanak rada srca. Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje bolesti izazvanih endotoksinom (npr., komplikacija posle operacije bajpasom ili hronična stanja endotoksinom koja doprinose hroničnom prestanku rada srca). Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje anoreksije, kaheksije, ili zamora koji j rezultat od ili je povezan sa kancerom. Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje restenoze, sklerodermitisa, ili fibroze. Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje stanja koja su povezana sa hipoksijom ili astrogliozom, kao što su, na primer, dijabetična retinopatija, kancer, ili neurodegeneracija. Videti, npr., Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 i Sriram, K. et al. J. Biol. Chem.2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2. Ovde opisani JAK inhibitori mogu da se koriste za lečenje Alchajmerove bolesti.
[0127] Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje drugih inflamatornih oboljenja kao što je sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) i septički šok.
[0128] Ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje gihta i uvećanja prostate zbog, npr., benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.
[0129] Sledeće JAK-povezane bolesti uključuju bolesti resorpcije kostiju kao što je osteoporoza, osteoartritis. Resorpcija kostiju može takođe da bude povezana sa drugim stanjima kao što je hormonalna neravnoteža i/ili hormonalna terapija, autoimuna bolest (npr. osseous sarcoidosis), ili kancer (npr. mijelom). Smanjenje resorpcije kostiju zbog jedinjenja Formule I može da bude oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, ili oko 90%.
[0130] U nekim izvođenjima, ovde opisani dozni oblici mogu dalje da se koriste za lečenje poremećaja suvog oka. Kao što se ovde koristi, "poremećaj suvog oka" je namenjen da obuhvati stanja bolesti koje su rezimirane u nedavnom zvaničnom izveštaju Dry Eye Workshop (DEWS), koji definiše suvo oko kao "multifaktorijalnu bolest suza i očne površine koja dovodi do simptoma nelagode, vizulne narušenosti, i nestabilnosti suznog filma sa potencijalnim oštećenjem očne površine. Povezan je povećanom osmolarnosti suznog filma i inflamacijom površine oka." Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je odabran od suvog oka deficijentnog za vodene suze (ADDE) ili poremećaja isparavanja suvog oka, ili njihovih odgovarajućih kombinacija. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je Sjogrenov sindrom suvog oka (SSDE). U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je ne-Sjogrenov sindorom suvog oka (NSSDE).
[0131] U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje konjuktivitisa, uveitisa (uključujući hronični uveitis), horioditis, retinitis, ciklitis, sklieritis, episkleritis, ili iritis; lečenje inflamacije ili bola koji je povezan sa transplantom mrežnjače, LASIK (eng. laser assisted in situ keratomileusis), fotorefraktivna keratektomija, ili LASEK (eng. laser assisted sub-epithelial keratomileusis); inhibiranje gubitka oštrine vida koji je povezan sa transplantom rožnjače, LASIK, fotorefraktivna keratektomija, ili LASEK; ili inibiranje odbacivanja transplanta kod pacijenta kome je potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu doznog oblika iz pronalaska.
[0132] Dodatno, ovde opisani dozni oblici, ili u kombinaciji sa drugim JAK inhibitorima, kao što su oni koji su prijavljeni u U.S. Ser. No.11/637,545, mogu da se koriste za lečenje respiratone disfunkcije ili prestanka rada povezanog da virusnom infekcijom, kao što je influenca i SARS.
[0133] U nekim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje dozni oblik kao što je opisano u bilo kojim ovde navedenim izvođenjima, za upotrebu u lečenju bilo koje od ovde pomenutih bolesti ili poremećaja. U nekim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu doznog oblika kao što je ovde opisano u izvođenjima, za pripremu leka za upotrebu u postupku za lečenje bilo koje od bolesti ili poremećaja koji se ovde opisuju.
[0134] Kao što se ovde koristi, termin "individua" je čovek. U nekim izvođenjima, čovek je adultni subjekat.
[0135] Kao što se ovde koristi, termin "lečiti" ili "tretman" se odnosi na jedan ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranja bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (npr., zaustavljanja daljeg razvijanja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanja bolesti; na primer, ublažavanja bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja prolazi kroz ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj., umanjivanja patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje ozbiljnosti simptoma bolesti.
Kombinovane terapije
[0136] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapeutici, antiinflamatorni agensi, steroidi, imunosupresanti, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinazni inibitori kao što su, na primer, oni koji su opisani u WO 2006/056399, ili drugi agensi mogu da se koriste u kombinaciji sa ovde opisanim doznim oblicima za lečenje JAK-povezanih bolesti, poremećaja ili stanja. Jedan ili više dodatnih farmaceutskh agenasa mogu da se primene pacijentu istovremeno ili sekvencijalno.
[0137] Primeri hemoterapeutika uključuju inhibitore proteazoma (npr., bortezomib), talidomid, revlimid, i agense koji oštećuju DNK kao što je melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin, i slično.
[0138] Primer steroida uključuju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.
[0139] Primer Bcr-Abl inhibitora uključuju jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, roda i vrsta prikazanih u U.S. Pat. No.5,521,184, WO 04/005281, i U.S. Ser. No.60/578,491.
[0140] Primeri pogodnih Flt-3 inhibitora uključuju jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je opisano u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
[0141] Primeri pogodnih RAF inhibitora uključuju jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je prikazano u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0142] Primeri pogodnih FAK inhibitora uključuju jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je prikazano u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
[0143] U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više kinaznim inhibitorima uključujući imatinib, posebno za lečenje pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili ili druge kinazne inhibitore.
[0144] U nekim izvođenjima, jedan ili više doznih oblika mogu da se koriste u kombinaciji sa hemoterapeutikom u lečenju kancera, kao što je multipli mijelom, i može da unapredi odgovor na tretman u poređenju sa odgovorom samo na hemoterapeutski agens, bez pogoršanja njegovih toksičnih efekata. Primeri dodatnih terapeutskih agenasa koji se koriste u tretmanu multiplog mijeloma, na primer, mogu da uključe, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon, i Velkad (bortezomib). Sledeći dodatni agensi koji su korišćeni u tretmanu multiplog mijeloma uključuju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinazne inhibitore. Aditivni ili sinergistički efekti su poželjni ishodi kombinovanja ovde opisanih doznih oblika sa dodatnim agensom. Dalje, rezistentnost ćelija multiplog mijeloma prema agensima kao što je deksametazon mogu da budu reverzibilni nakon tretmana sa ovde opisanim doznim oblikom. Agensi mogu da budu kombinovani sa predmetnim jedinjenjima u pojedinačnom ili kontinuiranom doznom obliku, ili agensi mogu da se daju istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni dozni oblici.
[0145] U nekim izvođenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon se daje pacijentu u kombinaciji sa ovde opisanim doznim oblikom gde se deksametazon primenjuje u prekidima za razliku od kontinuiranog.
[0146] U nekim daljim izvođenjima, kombinacije jednog ili više inibitora JAK sa drugim terapeutskim agensima pre, tokom, i/ili posle transplanta koštane srži ili transplanta stem ćelija.
[0147] U nekim izvođenjima, dodatni teraputski agens je fluocinolon acetonid (Retisert®), ili rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon).
[0148] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je ciklosporin (Restasis®).
[0149] U nekim izvođenjima, dodatni teraputski agens je kortikosteroid. U nekim izvođenjima, kortikosteroid je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.
[0150] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je odabran od Dehydrex™ (Holles Labs), Civamid (Opko), natrijum hijaluronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet natrijum (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hidroksieikozatetraenoična kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 ili LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (sintetički analog resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsilvania i Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, dikvafozol tetranatrijum (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, mikofenolat natrijum, etanercept (Embrel®), hidroksihlorokin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), actemra, gemcitabin, oksaliplatin, L-asparaginaza, ili talidomid.
[0151] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je anti-angiogeni agens, holinergički agonist, TRP-1 receptor modulator, blokator kalcijumovog kanala, mucinska sekretagoga, MUC1 stimulant, inhibitor kalcineurina, kortikosteriod, agonist P2Y2 receptora, agonist muskarinskog receptora, mTOR inhibitor, drugi JAK inhibitor, Bcr-Abl kinazni inhibitor, Flt-3 kinazni inhibitor, RAF kinazni inhibitor, FAK kinazni inhibitor kao što je, na primer, oni koji su opisani u WO 2006/056399. U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je derivat tetraciklina (npr., minociklin ili doksiclin). U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens se vezuje za FKBP12.
[0152] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je alkilujući agens ili agens za umrežavanje DNK; anti-metabolit/demetilujući agens (npr., 5-flurouracil, kapecitabin ili azacitidin); anti-hormonska terapija (npr., antagonisti hormonskih receptora, SERM-i, ili inibitor aromotaze); mitotički inhibitor (npr. vinkristin ili paklitaksel); inhibitor topoizomeraze (I ili II) (npr. mitoksantron i irinotekan); induceri apoptoze (npr. ABT-737); terapija nukleinskom kiselinom (npr. antisens ili RNKi); ligandi nuklearnih receptora (npr., agonisti i/ili antagonisti: sve-trans retinoična kiselina ili beksaroten); agensi za epigenetičko ciljanje kao što su inhibitori histon deacetilaze (npr. vorinostat), hipometilujući agensi (npr. decitabin); regulatori proteinske stabilnosti kao što su inhibitori Hsp90, ubikvitin i/ili molekuli slični ubikvitinu za konjugovanje ili dekonjugovanje; ili inhibitor EGFR (erlotinib).
[0153] U nekim izvođenjima, dodatni teraputski agens(i) su demulcentne kapi za oči (takođe poznate pod imenom "veštačke suze"), koje uključuju, ali nisu ograničene na, kompozicije koje sadrže polivinilalkohol, hidroksipropil metilcelulozu, glicerin, polietilen glikol (npr. PEG400), ili karboksimetil celulozu. Veštačke suze mogu da pomognu u lečenju suvog oka kompenzovanjem smanjenja vlažnosti i kapaciteta vlaženja suznog filma. U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je mikolitički lek, kao što je N-acetil-cistein, koji može da interaguje sa mukoproteinima i, prema tome, da smanji viskozitet suznog filma.
[0154] U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agensi uključuje antibiotičke, antiviralne, antifungalne, anestetičke, anti-inflamatorne agente uključujući steroidne i ne-steroidne anti-inflamatorne, i antialergijske agense. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što su amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, i kanamicin; fluorohinolone kao što su ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; naftiridin; sulfonamid; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetraciklin; rifampin i njegove derivate ("rifampin"); cikloserin; beta-laktam; cefalosporin; amrfotericin; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroide; diklofenak; flurbiprofen; ketorolak; suprofen; kromolin; lodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidni antibiotik.
[0155] Dalje je poznato da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu takođe da budu obezbeđene u kombinaciji sa jednim izvođenjem (kao da su izvođenja specifikacije napisana u brojnim zavisnim patentnim zahtevima).
Primer 1. Priprema formulacija sa produženim oslobađanjem
[0156] Tablete sa produženim oslobađanjem su pripremane sa ekscipijentima koji se nalaze u količini prikazanim u tabeli u tekstu ispod. Protokol A je korišćen za SR1 tablete, protokol B je korišćen za SR2 tablete, Protokol C je korišćen za SR3 tablete i 25 mg SR tablete, i Protokol D je korišćen za SR4 tablete.
Protokol A:
Korak 1. Individualno prosejati so adipinske kiseline jedinjenja Formule I, mikrokristalnu celulozu, hipromeloze (Methocel K100 LV i Methocel K4M), i monohidrat laktoze.
Korak 2. Preneti prosejani materijal iz Koraka 1 u odgovarajući blender i mešati.
Korak 3. Preneti mešavinu iz Koraka 2 u odgovarajući granulator i mešati.
Korak 4. Uz mešanje dodati prečišćenu vodu.
Korak 5. Preneti granule iz Koraka 4 u pogodni sušač i sušiti dok LOD ne bude manji od 3%.
Korak 6. Prosejati granule iz Koraka 5.
Korak 7. Pomešati prosejani Magnezijum Stearata sa granulama u Koraku 6 u odgovarajućem blenderu. Korak 8. Kompresovati finalnu mešavinu u Koraku 7 na odgovarajućoj rotacionoj presi tableta.
Protokol B:
Korak 1. Individualno prosejati so adipinske kiseline jedinjenja Formule I, mikrokristalnu celulozu, hipromelozu i preželatinizarni skrob.
Korak 2. Preneti prosejani materijal iz Koraka 1 u odgovarajući blender i mešati.
Korak 3. Preneti mešavinu iz Koraka 2 u odgovarajući granulator i mešati.
Korak 4. Uz mešanje dodati prečišćenu vodu.
Korak 5. Preneti granule iz Koraka 4 u pogodni sušač i sušiti dok LOD ne bude manji od 3%.
Korak 6. Prosejati granule iz Koraka 5.
Korak 7. Individualno prosejati polioks, butilovani hidroksitoluen i koloidni silicijum dioksid.
Korak 8. Preneti granule iz Koraka 6 i materijal iz Koraka 7 u odgovarajući blender i mešati.
Korak 9. Dodati prosejani Magnezijum Stearat u Materijal u Koraku 8 i nastaviti sa mešanjem.
Korak 10. Kompresovati finalnu mešavinu u Koraku 9 na odgovarajućoj rotacionoj presi tableta.
Protokol C:
Korak 1. Individualno prosejati monohidrat laktoze, so adipinske kiseline jedinjenja Formule I, mikrokristalnu celulozu i hipromeloze kroz odgovarajuće sito.
Korak 2. Preneti prosejani materijal iz Koraka 1 u odgovarajući blender i mešati.
Korak 3. Preneti mešavinu iz Koraka 2 u odgovarajući granulator i mešati.
Korak 4. Uz mešanje dodati prečišćenu vodu.
Korak 5. Prosejati vlažne granule kroz odgovarajuće sito.
Korak 6. Preneti granule iz Koraka 5 u pogodni sušač i sušiti dok LOD ne bude manji od 3%.
Korak 7. Samleti granule iz Koraka 6.
Korak 8. Mešati prosejani magnezijum stearat sa granulama u Koraku 7 u odgovarajućem blenderu. Korak 9. Kompresovati finalnu mešavinu u Koraku 8 na odgovarajućoj rotacionoj presi tableta.
Protokol D:
Korak 1. Individualno prosejati preželatinizirani skrob, so adipinske kiseline jedinjenja Formule I, hipromelozu, i porciju željenje mikrokristalne celuloze kroz odgovarajuće sito.
Korak 2. Preneti prosejani materijal iz Koraka 1 u odgovarajući blender i mešati.
Korak 3. Preneti mešavinu iz Koraka 2 u odgovarajući granulator i mešati.
Korak 4. Uz mešanje dodati prečišćenu vodu.
Korak 5. Prosejati vlažne granule kroz odgovarajuće sito.
Korak 6. Preneti granule iz Koraka 5 u pogodni sušač i sušiti dok LOD ne bude manji od 3%.
Korak 7. Samleti granule iz Koraka 6.
Korak 8. Prosejati preostalu porciju mikrokristalne celuloze i polovinu natrijum bikarbonata.
Korak 9. Preneti samlevene granule iz Koraka 7 i prosejani materijal iz Koraka 8 u odgovarajući blender i mešati.
Korak 10. Prosejati preostalu porciju natrijum bikarbonata i mešati sa mešavinom u Koraku 9.
Korak 11. Prosejati magnezijum stearat i mešati sa mešavinom u Koraku 10.
Korak 12. Kompresovati finalnu mešavinu u Koraku 11 na odgovarajućoj rotacionoj presi tableta.
SR1: Kompozicija od 100 mg tableta sa produženim oslobađanjem
SR2: Kompozicija od 100 mg tableta sa produženim oslobađanjem
SR3 (100 mg): Kompozicija od 100 mg tableta sa produženim oslobađanjem
SR4: Kompozicija 100 mg tableta sa produženim oslobađanjem
25mg SR: Kompozicija 25 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Primer 2. Priprema IR Formulacije jedinjenja Formule I
[0157] IR formulacija koja se koristi u ispitivanjima u Primeru 3 je dobijena u obliku kapsula od 50 mg sa kompozicijom koja je prikazana u tabeli ispod u skladu sa Protokolom E koji se navodi u tekstu ispod.
Protokol E:
Korak 1. Pre-miks željene količine soli adipinske kiseline jedinjenja Formule I je imao približno jednaku količinu silicifikovane mikrokristalne celuloze (SMCC).
Korak 2. Prolaz smeše u Koraku 1 kroz odgovarajuće sito (na primer 40 meša).
Korak 3. Prosejavanje preostalog SMCC kroz isto sito koje je korišćeno u Koraku 2.
Korak 4. Mešanje prosejanog SMCC iz Koraka 3 sa smešom iz Koraka 2 u odgovarajućem blenderu (na primer Turbula blenderu) približno 5 minuta.
Korak 5. Punjenje mešavine u kapsule do željene mase punjenja.
Primer 3. Ispitivanje relativne biodostupnosti doznih oblika sa produženim oslobađanjem
[0158] Ukupno 72 zdrava adultna subjekta je uključeno u 6 kohorti (12 subjekata po kohorti) i randomizovani su u sekvence lečenja unutar svake kohorte prema rasporedu randomizacije. Svi tretmani podrazumevaju davanje jedne doze jedinjenja Formule I. Postoji period ispiranja od 7 dana između perioda lečenja.
[0159] SR1, SR2, SR3, i SR4 formulacije su procenjene u Kohorti 1, Kohorti 2, Kohorti 3, i Kohorti 4, tim redom (videti Primer 1 za SR1, SR2, SR3, SR4, i 25 mg SR tablete koje se koriste u ovom ispitivanju). Subjekti su primili IR i SR tretmane prema dizajnu ukrštanja 3-puta:
Tretman A: 300 mg (6 x 50 mg kapsula) IR formulacije jedinjenja Formule I se primenjuje oralno posle prekonoćnog gladovanja od najmanje 10 sati.
Tretman B: 300 mg (3 x 100 mg tableta) SR formulacije jedinjenja Formule I se primenjuje oralno posle prekonoćnog gladovanja od najmanje 10 sati.
Tretman C: 300 mg (3 x 100 mg tableta) SR formulacije jedinjenja Formule I se primenjuje oralno posle posle obroka bogatog mastima.
[0160] Subjekti u Kohorti 5 su primili sledeće tretmane u dizajnu ukrštanja 2-načina:
Tretman A: 300 mg (3 X 100 mg tableta jedinjenja Formule I) SR3 se daje oralno nakon gladovanja preko noći od najmanje 10 h.
Tretman B: 300 mg (3 X 100 mg tableta jedinjenja Formule I) SR3 se daje oralno nakon obroka sa srednjom količinom masti.
[0161] Subjekti u Kohorti 6 su primili sledeće tretmane u dizajnu ukrštanja 3-načina:
Tretman A: 50 mg (2 X 25 mg tableta jedinjenja Formule I (25 mg SR tableta iz Primera 1)) se daje oralno nakon gladovanja preko noći od najmanje 10 h.
Tretman B: 50 mg (2 X 25 mg tableta jedinjenja Formule I (25 mg SR tableta iz Primera 1)) se daje oralno posle obroka koji je bogat mastima.
Tretman C: 100 mg (1 X 100 mg tableta) SR3 se daje oralno posle gladovanja preko noći od najmanje 10 h.
[0162] Uzorci krvi za određivanje koncentracija u plazmi jedinjenja Formule I su sakupljeni upotrebom „lavender top“ (K2EDTA) Vacutainer® epruveta na 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, i 48 h nakon doze.
[0163] Uzorci plazme su ispitani proverenim, GLP, LC/MS/MS postupkom sa linearnim opsegom od 5.0 do 5000 nM. Tabela 1 daje pregled tačnosti i preciznosti (CV %) uzoraka kontrole kvaliteta testa tokom analize uzoraka plazme iz ovog ispitivanja.
Tabela 1: Tačnost i Preciznost plazma testa kontrole kvaliteta uzoraka
[0164] Za PK analizu, korišćena su stvarna vremena prikupljanja uzorka. Za bilo koji uzorak kome nedostaje stvarno vreme sakupljanja, korišćeno je planirano vreme pod uslovom da nije zabeleženo odstupanje od protokola za sakupljanje ovih uzoraka.
[0165] Standardni nekompartmentalni PK postupci su korišćeni za analizu podataka za koncentraciju u plazmi jedinjenja Formule upotrebom Phoenix WinNonlin verzije 6.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Prema tome, Cmaxi Tmaxsu uzeti direktno iz uočenih podataka koncentracije u plazmi. Terminalna faza brzine konstante dispozicije (λz) je procenjena upotrebom log-linearne regresije podataka koncentracije u terminalnoj fazi dispozicije, i t1/2je procenjen kao ln(2)/λz. AUCo-tje procenjen upotrebom linearnog trapezoidalnog pravila za povećanje koncentracija i logtrapezoidalnog pravila za smanjenje koncentracija, i ukupni AUC0-∞je izračunat kao AUC0-t+ Ct/λz. Oralno-dozni klirens (CL/F) je procenjen kao Doza/AUC0-∞, i zapremina distribucije terminalne faze (Vz/F) je procenjena kao Doza/[AUC0-∞<∗>λz].
[0166] log-transformisane vrednosti Cmaxi AUC v (nakon normalizacije doze, gde su se doze razlikovale) su upoređene između tretmana doziranja u gladovanju i sitosti, i između SR i IR tretmana doziranja, upotrebom unakrsne ANOVA (fiksni faktor = tretman, sekvenca i period, slučajni efekat = subjekt (sekvenca)). Prilagođeni odnosi geometrijske srednje vrednosti Cmaxi AUC između tretman (referenca = IR ili davanje u gladovanju SR) i odgovarajući 90% intervali poverenja (CIs) su određeni. Dodatno, korelacija između uočenog efekta hrane obroka bogatog mastima na AUC0-∞i relativna biodostupnost SR formulacija (u odnosu na IR kapsulu) su istraženi kvantilnim grafikom („quantile plot“) upotrebom podataka iz svih subjekata koji su završili Tretman A, B, i C u Kohortima 1 do 4. Statistička analiza je izvedena korišćenjem Phoenix WinNonlin verzije 6.0.
[0167] SL. 1 prikazuje koncentracije u plazmi jedinjenja Formule I (srednja vrednost ± SE) za subjekte u Kohortima 1 do 4 nakon Tretmana A (300 mg IR davanje u stanju gladovanja), Tretman B (300 mg SR davanje u stanju gladovanja), i Tretman C (300 mg SR davanje sa obrokom koji je bogat mastima). SL. 2 upoređuje efekat obroka koji je bogat mastima i obrok srednje bogat mastima na srednji PK profil posle davanja jedne doze jedinjenja 300 mg (3 X 100mg) Formule I SR3 tableta. SL.3 predstavlja koncentracije u plazmi jedinjenja Formule I (srednja ± SE) za subjekte u Kohortu 6 nakon Tretmana A (2 X 25 mg SR davanje tablete u stanju gladovanja), Tretman B (2 X 25 mg SR tablete sa obrokom koji je bogat mastima), i Tretman C (1 X 100 mg SR3 davanje u stanju gladovanja).
[0168] Tabele 2A, 2B, 3A i 3B prikazuju srednje PK parametre za subjekte u Kohortima 1 do 4, relativnu biodostupnost (referenca = IR kapsula) i efekta hrane (obrok bogat mastima) za 100 mg jačine SR1-SR4 tableta. Tabela 4A i 4B prikazuje srednje PK parametere za subjekte u Kohorti 5, i efekat hrane (obrok srednje bogat mastima) za 100 mg jačine SR3 tablete. Tableta 5A i 5B prikazuje srednje PK parametere za subjekte u Kohorti 6, dozno normalizovana relativna biodostupnost (referenca = 100 mg SR3 tableta), i efekat hrane (obrok bogat mastima) za 25 mg SR tablete.
[0169] Srednji PK profili nakon gladovanja davanja jedne doze kapsula 300 mg IR su bili slični između subjekata u kohortima 1 do 4 (SL. 1). U poređenju sa IR formulacijom, nakon gladovanja davanje jedne doze SR1-SR4 formulacija (3 X 100 mg tableta), uočene srednje vrednosti Tmaxu plazmi su umereno produžene (za 0.3 do 1.5 h) sa značajno smanjenim srednjim Cmaxvrednostima (gornje granice od 90% CI za odnose geometrijske srednje vrednosti Cmaxsu < 30%), što ukazuje smanjenu stopu apsorpcije jedinjenja Formule I za SR tablete. Očigledna srednja vrednost dispozicije t1/2koja se uočava u terminalnoj fazi je značajno niža, opsega od 7.3 do 11 h za SR1-SR4, u poređenju sa oko 2 h za IR kapsulu, što ukazuje da sistemska eliminacija jedinjenja Formule I je verovatno ograničena brzinom njegove apsorpcije, koja je produžena u terminalnoj fazi razlaganja. Kao rezultat Cmaxi duže dispozicije t1/2, odnosi Cmax/ C12hsu značajno niži za SR tablete u poređenju sa IR kapsulom za ispitivanja isti subjekata. Odnosi geometrijske srednje vrednosti Cmax/C12hsu bili 11.6-, 8.6-, 19.3-, i 8.9- puta, tim redom, za SR1, SR2, SR3, i SR4 tablete, u poređenju sa 112- do 162-puta za IR kapsule koje se daju u stanju gladovanja.
[0170] Za davanje u stanju gladovanja, 4 SR tablete su pokazale smanjenu relativnu biodostupnost u poređenju sa IR kapsulom koja je dozirana kod istih subjekata. Procent srednjih geometrijskih odnosa (90% CI) Cmaxbio je 14.2 % (11.4%-17.5%), 8.9% (6.7%-11.9%), 22.3% (17.4%-28.6%) i 9.0% (6.8%-11.9%) za SRI, SR2, SR3, i SR4, tim redom. Procenat odnosa geometrijskih srednjih vrednosti (90% CI) AUC0-∞su bile 36.1 % (33.3%-39.2%), 26.0% (21.6%-31.3%), 47.5% (41.9%-53.9%), i 28.5% (23.2%-35.1%) za SR1, SR2, SR3, i SR4, tim redom. SR3 i SR1 su pokazale najbolju i drugu najbolju relativnu biodostupnost, tim redom, imeđu ispitanih SR formulacija.
[0171] Dozirano u stanju gladovanja, varijabilnost između subjekata kako je mereno procentom koeficijenta varijabilnosti (CV%) u izlaganju plazme je bila značajno veća za gastroretentivnu formulaciju SR4, ali uporediva između 3 regularne SR tablete dizajnirane za oslobađanje u crevima. CV% između subjekata za 100 mg SR1 tabletu je 39% i 33% za Cmaxi AUC0-∞, tim redom. CV% između subjekata za 100 mg SR2 tabletu je 50% i 37% za Cmaxi AUC0-∞, tim redom. CV% između subjekata za 100 mg SR3 tabletu je 43% i 29% za Cmaxi AUC0-∞, tim redom. CV% između subjekata za 100 mg SR4 tabletu je 83% i 73% za Cmaxi AUC0-∞, tim redom. Sakupljanje svih subjekata u Kohortima 1-5 (n = 59) kojima je dato 300 mg IR u stanju gladovanja, CV% između subjekata je 49% i 39% za Cmaxi AUC0-∞,tim redom, u poređenju sa CV% vrednostima uočenim za SR1, SR2, i SR3.
[0172] Pozitivni efekat hrane je uočen za sve SR formulacije koje su ispitane na nivou doze 300 mg (3 X 100 mg). Primenjene posle obroka bogatog mastima, geometrijska srednja vrednost Cmaxi AUC0-∞vrednosti je porasla za 88% i 81%, tim redom, za SR1; za 158% i 118%, tim redom; za SR2; za 91% i 45%; tim redom; za SR3; i za 93% i 115%; tim redom; za SR4. Efekat hrane je bio umeren za obrok sa srednjom količinom masti u poređenju sa obrokom koji je bogat mastima, kao što predlažu podaci za SR3 u Kohorti 5. Za SR3, Cmaxi AUC0-∞vrednosti su porasle za 46% i 17%, tim redom, kada se daju nakon standardizovanog obroka koji je srednje bogat mastima. Davanje sa hranom nije značajno promenilo CV% između subjekata u jedinjenju Formule I izlaganja u plazmi za SR1, SR2, i SR3, koje su SR formulacije dizajnirane za oslobađanje unutar creva. Za SR4, koja je gastroretentivna SR formulacija, CV% između subjekata u izlaganjima u plazmi deluje značajno smanjen uz istovremeni obrok koji je bogat mastima.
[0173] Ova studija je takođe istražila dozno-normalizovanu relativnu biodostupnost 25 mg SR tablete u odnosu na 100 mg SR3 tabletu. Za subjekte u Kohorti 6, dozno-normalizovani Cmaxi AUC0-∞procenat odnosa geometrijske srednje vrednosti za 2 X 25 mg SR3 tretmana je bio 59% i 66%, tim redom, u odnosu na 1 X 100 mg SR3 davanje u stanju gladovanja. Međutim, zbog supralinearne veze doze-izlaganja za jedinjenje Formule I, relativna biodostupnost 25 mg SR tablete može da bude potcenjena. Za 2 X 25 mg SR dosu, obrok koji je bogat mastima povećava Cmaxi AUC0-∞jedinjenja Formule I za 60% i 58%, tim redom.
[0174] Za četiri procenjene SR formulacije, uočena očigledna dispozicja t1/2je uporediva, i odnosi Cmax/C12hod davanja u gladovanju jedne doze (koja se koristi kao zamena za P/T odnos od davanja dva puta dnevno) bile su slične između SRI, SR2, i SR4 (∼10-puta) i umereno veće za SR3 (∼20-puta). Sveukupno, sve 4 SR formulacije su pokazale značajno ravniji PK profil u poređenju sa IR kapsulom, ispunjavajući važan cilj za produženo oslobađanje. Biodostupnost proizvoda leka koji se oralno daje može da se definiše brzinom i obimom apsorpcije leka u sistemsku cirkulaciju. Smanjenje u brzini apsorpcije leka ograničavanje brzine oslobađanja leka iz proizvoda leka je zahtev dizajna u formulacijama sa produženim oslobađanjem. Prema tome, za SR formulacije, obim apsorpcije jedinjenja Formule I je izmeren sa plazma AUC0-∞koji je korišćen kao primarna krajnja tačka za ispitivanje relativne biodostupnosti. Prema tome, srednja relativna biodostupnost je slična između SR2 (26%) i SR4 (29%), koja je bila nešto niža od SR1 (36%). Najbolja relativna biodostupnost se uočava za SR3 (48%). Rezultati su u skladu sa in vitro profilima rastvaranja dobijenim pre sprovođenja ove studije.
[0175] Postoji očigledna inverzna korelacija između efekta hrane i relativne biodostupnosti za SR formulatione. U proseku, doziranje sa obrokom bogatom mastima, efekat-hrana izmeren povećanjem u AUC0-∞bio je najveći za SR2 (118%) i SR4 (115%), koji je bio niži od onog za SR1 (81%). Najmanji efekat hrane je uočen za SR3 (45%). Ova korelacija je takođe očigledna kada su podaci od svi subjekata sakupljeni zajedno. Kvantilni grafikon upotrebom sakupljenih individualnih podataka (podeljen u 5 grupa sa 9 subjekata po grupi) ukazuje da je efekat hrane bio značajniji (> 2-puta povećanje u AUC) za subjekte kod kojih je relativna biodostupnost manja od 35%, bez obzira na formulaciju. Efekat hrane je bio umeren (∼50% ili manje povećanje u AUC) za subjekte kod kojih je relativna biodostupnost veća od 40%, bez obzira na formulaciju. SR3 je isporučila srednju relativnu biodostupnost od 48% i verovatno je povezana sa umerenim efektom hrane. Zapravo, kada SR3 tableta (3 X 100 mg) je dozirana sa obrokom koji je srednje bogat mastima (što je tipičnija dnevna ishrana), uočeno povećanje u geometrijskoj srednjoj vrednosti AUC0-∞je bila samo 17%, što ukazuje da ova formulacija može da se daje bez obzira na obroke koji su srednje bogati ili bogati mastima. Iz perspektive izbegavanja značajnog efekta hrane, SR3 je superiorna u odnosu na druge formulacije.
Primer 4. Klinički rezultati u Fazi 2a kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom (RA)
[0176] Početni 28 dnevni deo ispitivanja je sproveden da bi se odabrale doze koje napreduju, odabir vodeće doze za 3 mesečni drugi deo studije. Deo 2 studije je bio slučajan, dvostruko-slep, placebom kontrolisan (vidljiv za sponzora) sa tretmanom od 84 dana. Trebalo je odabrati šezdeset i šest subjekata, upotrebom iste populacije kao u Delu 1: jedna kohorta, pet paralelnih grupa tretmana, 12 subjekata svaki: 100 mg SR3 tablete BID; 300 mg (3 x 100 mg SR3 tablete) QD; 200 mg (2 x 100 mg SR3 tablete) BID; 600 mg (6 x 100 mg SR3 tablete) QD; i placebo. Privremen podaci su podneti ACR (Američkom koledžu za reumatologiju) 2013 (n=40 subjekata koji su završili dan 84). ACR rezultati u 3 mesecu su ponovo prikazani u Tabeli 6. ACR rezultati za 600 mg QD su bez presedana u poređenju sa drugim JAK inhibitorima koji su odobreni za tretman RA. Na primer, odobreni proizvod za tofacitinib citrat (5 mg BID) pokazuje mnogo niže ACR rezulte na 3 meseca: 59% (ACR20), 31% (ACR50), i 15% (ACR70) (Tabela 5 XELJANZ® - tofacitinib citrat tableta – obeležena).
Tabela 6
[0177] Procenat promene od osnovnog nivoa za hemoglobin je takođe ispitan za svaki od doznih režima (SL. 4). Kao što se može videti na SL. 4, 200 mg BID doza pokazuje pad u odnosu na osnovni nivo u poređenju sa drugim dozama koje imaju tendenciju da ostanu blizu nivoa placeba. Na primer, 600 mg QD doza nije pokazala isti trend smanjenja kao što je prikazano za BID dozu. Međutim, kao što može da se vidi u Tabeli 6, doziranje jednom dnevno (600 mg QD) nije ugrozilo efikasnost u poređenju sa BID dozama. Ovo ukazuje da doziranje jednom dnevno (kao što je 600 mg QD) može da postigne maksimalnu efikasnost bez indukovanja neželjenih efekata kao što je anemija. Kao što je prikazano na SL.4 i Tabeli 6, 600 mg QD doze ima robustnu efikasnost sa trivijalnim promenama u nivoima hemoglobina.
[0178] Veruje se da ovaj profil efikasnosti/neželjenih efekata može da bude zbog QD doze koja postiže maksimalnu JAK1 signalizaciju (vezanu za efikasnost) sa niskom inhibicijom JAK2 na najnižem, kako je JAK2 signalizacija vezana za hematopojezu. Ova hipoteza je podržana sa PK izvedenim JAK1 (IL-6) i JAK2 (TPO) podacima inhibicije za jedinjenje Formule u različitim dozama (Tabela 7). Posebno, 600 mg QD doz je pokazalo sličnu srednju IL-6 inhibiciju u odnosu na doze 200 mg BID i 400 mg BID (61% prema 64% i 69%),ali niže kroz TPO inhibiciju u poređenju sa 200 mg BID i 400 mg BID dozama (4% prema 13% i 16%). Najniža inhibicija IL-6 za 600 mg QD dozu je takođe niža od najniže IL-6 inhibicije za 200 mg BID i 400 mg BID doze, što ukazuje da može biti smanjenje u infekciji od QD doze.
Tabela 7.
Primer 5. Klinički rezultati kod pacijenata sa psorijazom koja obrazuje plak
[0179] Dvostrko-slepa (vidljiva za sponzora), slučajna, placebom kontrolisana studija je sprovedena kod približno 48 subjekata koji su tretirani 28 dana. Zahtevi za ispunjavanje uslova su uključivali: aktivnu psorijazu sa obrazovanjem plaka najmanje 6 meseci na pregledu; oblast površine tela (BSA) psorijaze koja obrazuje plak ≥ 5%; oblast psorijaze i rezulat indeksa težine (PASI) ≥ 5; rezultat globalne procene statičkog lekara (sPGA) ≥ 3; neadekvatan odgovor na lokalne terapije; inovativni dizajn koji dozvoljava bro napredovanje između doza, sa konzervativnom procenom bezbednosti. Četiri stepenaste dozne grupe od 12 subjekata svaka (9 aktivnih i 3 PBO) napreduju od 100 mg QD do 200 mg QD do 200 mg BID do 600 mg QD. Jednom kada 4-i subjekt (blok 3 aktivna 1 PBO) završi 28 dana davanja bez Ocene 3 ili više AE, sledeća grupa od 12 subjekata započinje tretman sa sledećom najvećom dozom; dok prva 4 subjekta u ovoj grupi su tretirana za 28 dana, 1-a grupa
je dobila 60 subjekata sa umerenom do ozbiljnom psorijazom koji su slučajno raspoređeni. Postoji pet tretman grupa: placebo, 100 mg QD, 200 mg QD, 200 mg BID i 600 mg QD. Korišćen je sekvencijalni postupak regrutovanja, koji se povećava od najniže doze do najveće, svaki nakon završetka 28 dana za prvih četiri subjekata u prethodnoj dozi. Rezulati na 28 dana su prikazani u Tabeli 8 (PASI 50 je Oblast zahvaćena psorijazom i indeksom ozbiljnosti). Ovaj PASI 50 rezultat od 81.8% za 600 mg QD dozu bez presedana u poređenju sa drugim JAK inhibitorima koji su u razvoju za tretman psorijaze. Na primer, 5 mg tofacitiniba (koji je poznat pod imenom tasocitinib) pokazuje niži PASI 50 rezultat od 65.3% na 12 nedelja (objavljeno http://press.pfizer.com on 10/7/2010). Doza 5 mg tofacitiniba je odobreni nivo doze za RA iz razloga bezbednosti u US.
Tabela 8.
Primer 6. Otvoreno-obeležena Faza II ispitivanja pacijenata sa mijelofibrozom
[0180] U ovom ispitivanju, pacijenti starosti ≥18 godina, sa dijagnozom primarne mijelofibroze (PMF) ili MF nakon policitemije vere ili post-esencijalne trombocitemije MF (JAK2V617F pozitivni ili negativni status mutacije), brojevi pločica ≥ 503109/L, nivoi hemoglobina ≥ 8.0 g/dL (transfuzije dozvoljene da se postignu ovi nivoi), sredji-1 ili veći po DIPSS kriterijmu, i palpabilna slezina ili pre splenektomije su uključeni. Ispitana su tri različite dozne kohorte: (1) 100 mg SR3 tablete BID) (2) 200 mg (2 x 100 mg SR3 tablete) BID; i (3) 600 mg (6 x 100 mg SR3 tablete) QD. SL.5(a)-(b) pokazuje privremene rezultate u odnosu na proporciju subjekata sa ≥ 50% smanjenjem u ukupnom rezultatu simptoma (TSS) u svakoj doznoj grupi po modifikovanom Obrascu Procene Simptoma Mijelofibroze (MFSAF) v3.0 elektronskog dnevnika u nedelji 12 u poređenju sa osnovim nivoom (Modifikovani MFSAF v3.0 sadrži 19 pitanja kojima se ispituju MF-povezani simptomi na skali od 0 (odsutan) do 10 (najgori koji se može zamisliti)). SL.5(a) prikazuje procenat pacijenata sa ≥ 50% smanjenjem u TSS u nedelji 12 po dozi u kohorti (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD) (pacijenti koji su prekinuti pre posete u nedelji 12 se smatraju neresponderima). SL. 5(b) prikazuje procenat promene u TSS od osnovnog nivoa u nedelji 12 po doznoj kohorti (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD) (samo pacijenti sa osnovnim nivoom i podaci nedelje 12 su uključeni). SL. 6(a) prikazuje srednje nivoe hemoglobina (g/dL) tokom vremena sa doznom kohortom (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD) (privremeni rezultati ispitivanja za sve pacijente). SL. 6(b) prikazuje srednje nivoe hemoglobina (g/dL) tokom vremena po doznoj kohorti (100 mg BID, 200 mg BID, i 600 mg QD) na 48 nedelja. SL.6(c) prikazuje srednje nivoe hemoglobina (g/dL) tokom vremena po doznoj kohorti na 48 nedelja kao srednju vrednost tri dozne kohorte u poređenju sa individuama koji su dozirani sa placebom ili ruksolitinibom (ruksolitinib je doziran prema obeleživaču za Jakafi®). Podaci pokazuju povećanje u nivoima hemoglobina za 600 mg QD doze. Na kraju, Tabela 9 u tekstu ispod pokazuje privremene rezultate hematološke laboratorije (nove i koji su pogoršani) za svaku dozu kohorte. Tabela 9a rezultate hematološke laboratorije (nove i koji su pogoršani) za svaku dozu kohorte nakon dugog izlaganja.
Tabela 9.
Tabela 9a.
(nastavak)
Primer A: In vitro JAK Kinazni test
[0181] Jedinjenje Formule I ovde je ispitano za inibitornu aktivost prema JAK metama u skladu sa sledećim in vitro testom koji se opisuje u Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni humanog JAK1 (a.a.837-1142) i JAK2 (a.a.828-1132) sa N-terminalnim His obeleživačem se eksprimiraju upotrebom bakulovirusa u ćelijama insekta i nakon toga se prečiste. Katalitička aktivnost JAK1 i JAK2 je ispitana merenjem fosforilacije biotinilovanog peptida. Fosforilovani pepetid je detektovan sa homogenom fluorescencijom koja se razvija u vremenu (HTRF). IC50jedinjenja su izmerene za svaku kinazu u 40 mikroL reakcija koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7.8) pufer sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT, i 0.1 mg/mL (0.01%) BSA. Za 1 mM IC50merenja, koncentracija ATP-a u reakcijama je bila 1 mM. Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi 1 hr i zatim su zaustavljene sa 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u test puferu (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje Europium obeleženog antitela je trajalo 40 minuta i HTRF signal je izmeren na Fusion čitaču za ploče (Perkin Elmer, Boston, MA). Jedinjenje Formule I i so adipinske kiseline su imali IC50na JAK1 ≤ 5 nM (mereno na 1 mM ATP) sa JAK2/JAK1 odnosom > 10 (mereno na 1 mM ATP).
Primer B: Ćelijski testovi
[0182] Linije ćelija kancera su zavisne od citokina i stoga JAK/STAT prenosa signala, za rast, mogu da se zaseju na 6000 ćelija po bunariću (format ploče sa 96 bunarića) u RPMI 1640, 10% FBS, i 1 nG/mL odgovarajućeg citokina. Jedinjenja mogu da se dodaju ćelijama u DMSO/medijumu (finalna koncentracija 0.2% DMSO) i inkubirana su 72 h na 37 °C, 5% CO2. Efekat jedinjenja na ćelijsku vijabilnost je ispitan upotrebom CellTiter-Glo Luminescentnog testa za ispitivanje ćelijske vijabilnosti (Promega) zatim kvantifikovanjem sa TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Potencijalni efekti jedinjenja koji nisu usmereni na mete su paralelno izmereni upotrebom ne-JAK vođenje ćelijske linije sa istim očitavanjem testa. Svi eksperimenti se obično izvode u duplikatu.
[0183] Gore navedene ćelijske linije mogu takođe da se koriste da se ispitaju efekti jedinjenja na fosforilaciju JAK kinaza ili potencijalni nishodni supstrati kao što su STAT proteini, Akt, Shp2, ili Erk. Ovi eksperimenti se mogu izvesti nakon gladovanja ciokinima preko noći, zatim kratkom preinkubacijom sa jedinjenjem (2 h ili manje) i stimulacijom citokinima od približno 1 h ili manje. Proteini se nakon toga ekstrahuju iz ćelija i analiziraju postupcima koji su poznati školovanim iz oblasti tehnike uključujući Western blotovanje ili ELISA korišćenjem antitela koji se mogu razlikovati između fosforilovanog i ukupnog proteina. Ovi eksperimenti mogu da koriste normalne ili ćelije kancera da bi se ispitala aktivnost jedinjenja na biologiju preživljavanja tumorske ćelije ili na medijatore inflamatornog oboljenja. Na primer, u odnosu na kasnije, citokini kao što su IL-6, IL-12, IL-23, ili IFN mogu da se koriste za stimulaciju aktivnosti JAK koja dovodi do fosforilacije STAT proteina i potencijalno u transkripcionim profilima (koji se ispituju na čipu ili qPCR tehnologijom) ili proizvodnjom i/ili sekrecijom proteina, kao što je IL-17. Sposobnost jedinjenja da inibiraju ovde efekte posredovane citokinima mogu da se izmere korišćenjem postupaka koji su poznati školovanima iz oblasti tehnike.
[0184] Ovde korišćenja jedinjenja mogu takođe da se ispitaju u ćelijskim modelima dizajniranim za procenu njihove potencije i aktivnosti protiv mutantnih JAK-a, na primer, JAK2V617F mutacija se može naći u mijeloidnim proliferativnim poremećajima. Ovi eksperimenti često koriste ćelije iz hematološke linije koje su zavisne od citokina (npr. BaF/3) u kojima su JAK kinaze divljeg tipa ili mutirane ektipično eksprimirane (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Krajnje tačke uključuju efekte jedinjenja na preživljavanje i proliferaciju ćelija, i fosforilovane JAK, STAT, Akt, ili Erk proteine.
[0185] Određena jedinjenja koja se ovde opisuju mogu da se procene za njihovu aktivnost inhibiranja proliferacije T-ćelija. Takav test može da se smatra drugim citokinom (tj. JAK) pokrenuti test proliferacije i takođe pojednostavljeni test imunske supresije ili inhibicije imunske aktivacije. Sledi kratak pregled načina kako takvi eksperimenti mogu da se izvedu. Mononuklearne ćelije iz periferne krvi (PBMC-e) su dobijene iz uzoraka pune humane krivi upotrebom Ficoll Hypaque postupka razdvajanja i T-ćelije (frakcija 2000) može da se dobije iz PBMC-e elutrijacijom. Sveže izolovane humane T-ćelije mogu da se održavaju u medijumu kulture (RPMI 1640 dopunjen sa 10% sermom goveđeg fetusa, 100 U/ml penicilinom, 100 µg/ml streptomicinom) na gustini od 2 x 10<6>ćelija/ml na 37 °C do 2 dana. Za analizu ćelijske proliferacije koja je stimulisana sa IL-2, T ćelije su prvo tretirane sa Fitohemaglutininom (PHA) u finalnoj koncentraciji od 10 µg/mL tokom 72h. Nakon jednog ispiranja sa PBS, 6000 ćelija/bunariću su zasejane na ploče sa 96-bunarića i tretiraju se sa jedinjenjima na različitim koncentracijama u medijumu kulture u prisustvu 100 U/mL humanog IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Ploče su inkubirane na 37 °C tokom 72h i indeks proliferacije se procenjuje korišćenjem CellTiter-Glo Luminescentnih reagenasa prema protokolu predloženom od strane proizvođača (Promega; Madison, WI).
Primer C: In vivo anti-tumorska efikasnost
[0186] Ovde opisana jedinjenja mogu da se procene u modelima humanog ksenografta tumora kod imuno kompromitovanih miševa. Na primer, tumorigena varijanta INA-6 plazmacitoma ćelijske linije može da se koristi za subkutanoznu inokulaciju SCID miševa (Burger, R., et al. Hematol J.2:42-53, 2001). Životinje koje nose tumor mogu nasumično da se rasporede u tretman grupe sa lekom ili nosačem i različite doze jedinjenja mogu da se daju bilo kojim brojem uobičajenih načina davanja uključujući oralni, i.p., ili kontinuiranom infuzijom korišćenjem pumpi koje se mogu ugraditi. Tumorski rast se prati tokom vremena korišćenjem šublera. Dalje, uzorci tumora mogu da budu sakupljeni u bilo kom vremenu posle početka tretmana za analizu kao što je opisano gore u tekstu (Primer B) da bi se ispitali efekti jedinjenja na aktivnost JAK i nishodne signalne puteve. Dodatno, selektivnost jedinjenja može da se proceni korišćenjem tumorskih modela ksenografta koje pokreću druge poznate kinaze (npr. Bcr-Abl) kao što je K562 tumorski model.
Primer D: Test odgovora kasne kontaktne preosetljivosti mišje kože
[0187] Ovde opisana jedinjenja mogu takođe da se ispitaju za njihove efikasnosti (ihibiranja JAK meta) u mišjem modelu kojim se ispituje kasna preosetljivost pokrenuta T-ćelijama. Odgovor kasne kožne kontakne kod miša (DTH) se smatra validnim modelom kliničkog kontaktnog dermatitisa, i druge imunske poremećaje kože kojima posreduju T-limfociti, kao što je psorijaza (Immunol Today.1998 Jan;19(1):37-44). Mišji DTH deli brojne karakteristike sa psorijazom, uključujući imunski infiltrat, prateće povećanje u inflamatornim citokinima, i hiperproliferaciju keratinocita. Osim toga, mnoge klase agensa koji su efikasni u lečenju psorijaze na klinici su takođe efikasni inhibitori odgovora DTH kod miševa (Agents Actions.1993 Jan;38(1-2):116-21).
[0188] U danu 0 i 1, Balb/c miševi su senzibilisani lokalnim davanjem, na njihovom obrijanom abdomenu sa antigenom 2,4,dinitro-fluorobenzenom (DNFB). U danu 5, uši su merene za zadebaljanje upotrebom inžinjerskog mikrometra. Ovo merenje je zabeleženo i koristi se je kao osnovni nivo. Oba životinjska uha su zatim izazvana topikalnim davanjem DNFB u količini od 20 mL (10 mL na unutrašnjem delu uha i 10 mL na spoljašnjem delu uha) u koncentraciji od 0.2%. Dvadeset i četiri do sedamdeset i dva sata posle izazova, uši su ponovo merene. Tretman sa jedinjenjima koja se ispituju je dat preko senzibilizacije i faza izazova (dan -1 do dan 7) pre i kroz faze izazova (obično popodne od dana 4 do dana 7). Tretman jedinjenjima koja se ispituju (u različitoj koncentraciji) se daje ili sistemski ili lokalno (lokalno davanje tretmana na uši). Efikasnosti jedinjenja koja se ispituju su indikovane smanjenjem u oticanju uha u poređenju sa situacijom bez tretmana. Jedinjenja koja uzrokuju smanjenje od 20% ili više se smatraju efikasnim. U nekim eksperimentima, miševi su izazvani ali nisu senzibilisani (negativna kontrola).
[0189] Inhibitorni efekat (inhibicija aktivacije JAK-STAT puteva) jedinjenja koja se ispituju može da se potvrdi sa imunohistohemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT puta(eva) dovodi do obrazovanja i translokacije funkcionalnih transkripcionih faktora. Dalje, influks imunskih ćelija i povećana proliferacija keratinocita takođe treba da obezbedi jedinstveni ekspresioni profil promena u uhu koje mogu da se ispitaju i kvantifikuju. Fiksiranje u formalinu i kalupljenje preseka uha u parafinu (sakupljeni nakon faze izazivanja u modelu DTH) su izloženi imunohistohemijskoj analizi uspotrebom antitela koje specifično interaguje sa fosforilovanim STAT3 (klon 58E12, Cell Signaling Technologies). Mišje uši su tretirane sa jedinjenjima koja se ispituju, nosačem, ili deksametazonom (klinički efikasan tretman za psorijazu), ili bez bilo kog tretmana, u DTH modelu za poređenja. Jedinjenja koja se ispituju i deksametazon mogu da proizvedu slične transkripcione promene i kvalitativno i kvantitativno, i oba jedinjenja koja se ispituju i deksametazon mogu da smanje broj ćelija koji se infiltrirao. I sistemsko i lokalno davanje jedinjenja koja se ispituju može da proizvede inhibitorne efekte, tj., smanjenje u broju ćelija koje se infiltriraju i inhibicija transkripcionalnih promena.
Primer E: In vivo anti-inflamatorna aktivnost
[0190] Ovde opisana jedinjenja mogu da se procene u modelima glodara i kod ne-glodarskih modela koji su dizajnirani da repliciraju pojedinačni ili kompleksni inflamatorni odgovor. Na primer, modeli artritisa kod glodara mogu da se koriste za ispitivanje terapeutskog potencijala jedinjenja koja su dozirana preventivno ili terapeutski. Ovi modeli uključuju ali nisu ograničeni na artritis indukovan kolagenom kod miša ili pacova, adjuvansom indukovani artritis kod pacova, i artritis indukovan antitelom za kolagen. Autoimunske bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, multiple sklerozu, tip I-dijabetes melitus, uveoretinitis, tiroditis, mijastenia gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, senzibilizaciju vazdušnih puteva (astma), lupus, ili kolitis mogu takođe da se koriste za ispitivanje terapeutskih potencijala ovde navedenih jedinjenja. Ovi modeli su dobro uspostavljeni u istraživačkoj zajednici i poznati su stručnjacima iz oblasti tehnike (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Primer F: Životinjski modeli za lečenje suvog oka, uveitisa, i konjuktivitisa
[0191] Sredstva mogu da budu procenjena u jednom ili više prekliničkih modela suvog oka koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike uključujući, ali bez ograničenja na, zečji konkanavalin A (ConA) model suznih žlezda, skopolamin mišji model (subkutanozni ili transdermalni), Botulinum mišji model suzne žlezde, ili bilo koji od brojnih spontanih auto-imunih modela kod glodara koji dovode do disfunkcije očne žlezde (npr. NOD-SCID, MRL/lpr, ili NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 i Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41,298-312). Krajnje tačke u ovim modelima mogu da uključe histopatologiju očnih žlezda i oka (rožnjača, itd.) i moguće klasičan Širmerov test ili njegove modifikovane verzije (Barabino et al.) kojima se meri proizvodnja suza. Aktivnost može da bude procenjena doziranjem različitim načinima davanja (npr. sistemskim ili topikalnim) koja može početi pre ili posle razvijanja merljive bolesti.
[0192] Sredstva mogu da budu procenjena u jednom ili više prekliničkih modela uveitisa koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, modele eksperimentalnog autoimunskog uveitisa (EAU) i uveitisa indukovanog endotoksinom (EIU). EAU eksperimenti mogu da se izvedu kod zeca, pacova, ili miša i mogu da uključe pasivnu ili aktivnu imunizaciju. Na primer, bilo koji od brojnih antigena u mrežnjači mogu da se koriste za senzibilisanje životinja prema relevantnom imunogenu nakon čega životinje mogu da budu očno izazvane sa istim antigenom. EIU model je više akutan i uključuje lokalno i sistemsko davanje lipopolisaharida na subletalnim dozama. Krajnje tačke za oba EIU i EAU modela mogu da uključe funduskopski pregled, histopatološki između ostalih. Ovi modeli su pregledani od strane Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512). Akivnost je ispitana doziranjem različitim načinima davanja (npr. sistemsko ili lokalno) koji mogu da počnu pre ili posle nastanka merljive bolesti. Neki gore navedeni modeli mogu takođe da razviju skleritis/episkleritis, horioditis, ciklitis, ili iritis i prema tome su korisni u ispitivanju potencijalne aktivnosti jedinjenja za terapeutski tretman ovih bolesti.
[0193] Agenti takođe mog da se procene u jednom ili više od prekliničkih modela konjuktivitisa koji su poznati stručnjacima i oblasti tehnike. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, modele glodara koji koriste zamorčiće, pacova, ili miša. Modeli zamorčića uključuju one koji koriste aktivnu ili pasivnu imunizaciju i/ili protokol imunskog izazivanja sa antigenima kao što su ovoalbumin ili ambrozija (pregled u Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113). Modeli pacova ili miša su slični u opštem dizajnu kod zamorčića (takođe pregled u Groneberg). Aktivnost može da bude procenjenja sa doziranjem preko brojnih načina davanja (npr. sistemski ili topikalni) koji može da počne da pre ili posle nastanka merljive bolesti. Krajnje tačke za takva ispitivanja mogu da uključe, na primer, histološku, imunološku, biohemijsku, ili molekularnu analizu očnih tkiva kao što je konjuktiva.
Primer G: In vivo zaštita kostiju
[0194] Jedinjenja mogu da budu procenjena u različitim prekliničkim modelima osteopenije, osteoporoze, ili resorpcije kostiju koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Na primer, ovariektomizovani glodari mogu da se koriste za ispitivanje sposobnosti jedinjenja da pogodi znakove i markere remodelovanja kostiju i/ili gustine (W.S.S. Jee i W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207). Alternativno, gustina kostiju i arhitektura mogu da budu procenjeni u kontroli ili glodarima koji se tretiraju jedinjenjem u modelima terapije (npr. glukokortikoid) indukovane osteopenije (Yao, et al. Arthritis i Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; i id.58(11), 1674-1686). Pored toga, efekti jedinjenja na resorpciju kostiju i gustinu mogu da se procene u modelima artritisa kod glodara koji su opisani gore u tekstu (Primer E). Krajnje tačke tj. ciljevi za sve ove modele mogu da se razlikuju ali veoma često uključuju histološka i radiološka ispitivanja kao i imunohistologiju i odgovarajuće biohemijske markere remodelovanja kostiju.

Claims (30)

Patentni zahtevi
1. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja autoimune bolesti, kancera, mijeloproliferativnog poremećaja, inflamatorne bolesti, bolesti resorpcije kostiju, odbacivanja transplanta organa kod pacijenta kome je potrebno, koji obuhvata oralno davanje pomenutom pacijentu jednom dnevno doze od 200 mg, 300 mg, ili 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde doza sadrži jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem pri čemu svaki sadrži {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde postupak obuhvata davanje pomenutom pacijentu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednodnevne doze od 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmacetuski prihvatljive soli.
3. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde:-
a) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su šest doznih oblika od 100 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili b) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su tri dozna oblika od 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili c) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su dva dozna oblika od 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili d) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem je jedan dozni oblik od 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde postupak obuhvata davanje pomenutom pacijentu jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem kao jednadnevne doze od 200 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde postupak obuhvata davanje pomenutom pacijentu jednog ili više doznog oblika sa produženim oslobađanjem kao jednodnevne doze od 300 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde pomenuta autoimuna bolest je kožni poremećaj, multiple skleroza, reumatoidni artritis, psorijazni artritis, juvenilni artritis, tip I dijabetesa, lupus, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, mijastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, autoimuni tiroidni poremećaj, atopijski dermatitis, psorijaza, senzibilizacija kože, iritacija kože, osip kože, kontaktni dermatitis ili alergijska kontaktna senzibilizacija.
7. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je pomenuta autoimuna bolest reumatoidni artritis
8. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je pomenuta autoimuna bolest psorijaza.
9. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde pomenuti kancer je kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer dojke, kancer pluća, kancer tiroidee, Kapošijev sarkom, Kastelmanova bolest, kancer pankreasa, limfom, leukemija, multipli mijelom, policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), idiopatska mijelofibroza (IMF), ili sistemska bolest mast ćelija (SMCD).
10. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde:-
a) pomenuti mijeloproliferativni poremećaj je primarna mijelofibroza (PMF); ili
b) pomenuti mijeloproliferativni poremećaj je primarna mijelofibroza (PMF) i pomenuti postupak dovodi do redukovane anemije.
11. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je pomenuta bolest transplanta organa odbacivanje alografta ili bolest graft protiv domaćina.
12. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je pomenuta bolest resorpcije kostiju osteoporoza, osteoartritis, resorpcija kostiju povezana sa hormonskom neravnotežom, resorpcija kostiju povezana sa hormonalnom terapijom, resorpcija kostiju povezana sa autoimunom bolesti, ili resorpcija kostiju povezana sa kancerom.
13. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde:-a) oralno davanje jednog ili više doznog oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje srednje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 0.5 sati do 3 sati; ili
b) oralno davanje jednog ili više doznog oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje srednje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od najmanje 0.5 sati.
14. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde:-a) oralno davanje jednog ili više doznog oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) do srednje vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 5 do 50; ili
b) oralno davanje jednog ili više doznog oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) do srednje vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 9 do 40; ili
c) oralno davanje jednog ili više doznog oblika sa produženim oslobađanjem individui koja gladuje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) do srednje vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 15 do 30.
15. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izoniotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde: -a) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui u gladovanju obezbeđuje srednju vrednost polu života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 1 h do 20 h; ili b) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui posle obroka bogatog mastima obezbeđuje srednje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril od 1 h do 9 h; ili
c) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem individui posle obroka bogatog mastima obezbeđuje srednje vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) od {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od najmanje 1.5 h.
16. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde:-
a) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem posle obroka bogatog mastima obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 10 do 70; ili
b) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem posle obroka bogatog mastima obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 15 do 50; ili
c) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem posle obroka bogatog mastima obezbeđuje odnos srednje vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema srednjoj vrednosti 12-časovne koncentracije u plazmi (C12h) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 25 do 45.
17. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde:-
a) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem posle obroka bogatog mastima obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonilkotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 1 h do 7 h; ili
b) oralno davanje jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem posle obroka bogatog mastima obezbeđuje srednju vrednost polu-života (t1/2) {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila od 2 h do 5 h.
18. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su svaki tableta.
19. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il} -3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem su dobijeni postupkom koji obuhvata vlažnu granulaciju.
20. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 to 3, gde:-
a) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži jednu ili više od hipromeloza; ili b) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži jedan ili više od ekscipijenata nezavisno izabranih od hipromeloza i mikrokristalnih celuloza.
21. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži jedan ili više ekscipijenasa nezavisno izabranih od hipromeloze, mikrokristalnih celuloza, magnezijum stearata, laktoze, i monohidrat laktoza.
22. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikiotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 15, gde jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži prvu hipromelozu naznačenu time, što ima prividni viskozitet pri koncentraciji od 2% u vodi od 80 mPa.s do 120 mPa.s i drugu hipromelozu naznačenu time, što ima prividni viskozitet na koncentraciji pri 2% u vodi od 3000 mPa.s do 5600 mPa.s.
23. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži 10% do 15% u odnosu na masu jedne ili više hipromeloza.
24. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde:-
a) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži 16% do 22% u odnosu na masu mikrokristalne celuloze; i/ili
b) jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži 45% do 55% u odnosu na masu monohidrata laktoze.
25. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem svaki sadrži 0.3% do 0.7% u odnosu na masu magnezijum stearata.
26. {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde pomenuta so je {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrilna so adipinske kiseline.
27. Jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađajem, koji zajedno obezbeđuju pacijentu jednom dnevno oralnu dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
28. Doza koja obuhvata jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem, koje obezbeđuju pacijentu jednom dnevno oralnu dozu od oko 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
29. Jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem gde svaki obuhvata {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde pomenuti jedan ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem zajedno obezbeđuju pacijentu jednodnevnu oralnu dozu od 200 mg, 300 mg, ili 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
30. Doza, koja se sastoji iz jednog ili više doznih oblika sa produženim oslobađanjem gde svaki obuhvata {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde pomenuta doza obezbeđuje pacijentu jednodnevnu oralnu dozu od 200 mg, 300 mg, ili 600 mg na osnovu slobodne baze {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RS20200696A 2013-08-07 2014-08-06 Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor RS60469B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361863325P 2013-08-07 2013-08-07
US201361913066P 2013-12-06 2013-12-06
PCT/US2014/049940 WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2014-08-06 Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
EP14753182.6A EP3030227B1 (en) 2013-08-07 2014-08-06 Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60469B1 true RS60469B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=51383933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200696A RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2014-08-06 Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor

Country Status (31)

Country Link
US (5) US9655854B2 (sr)
EP (2) EP3721873A1 (sr)
JP (6) JP6334700B2 (sr)
KR (3) KR20220103810A (sr)
CN (3) CN105579032A (sr)
AU (3) AU2014305989B2 (sr)
BR (1) BR122020001831A8 (sr)
CA (2) CA2920108C (sr)
CL (1) CL2016000292A1 (sr)
CR (3) CR20190343A (sr)
CY (1) CY1123314T1 (sr)
DK (1) DK3030227T3 (sr)
EA (1) EA201690357A1 (sr)
ES (1) ES2792549T3 (sr)
HR (1) HRP20200955T1 (sr)
HU (1) HUE049345T2 (sr)
IL (2) IL277554B2 (sr)
LT (1) LT3030227T (sr)
MX (2) MX394928B (sr)
MY (2) MY195091A (sr)
PE (2) PE20160223A1 (sr)
PH (3) PH12019502074B1 (sr)
PL (1) PL3030227T3 (sr)
PT (1) PT3030227T (sr)
RS (1) RS60469B1 (sr)
SG (3) SG11201600815WA (sr)
SI (1) SI3030227T1 (sr)
SM (1) SMT202000315T1 (sr)
TW (3) TWI822248B (sr)
UA (1) UA120499C2 (sr)
WO (1) WO2015021153A1 (sr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) * 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
KR101836822B1 (ko) * 2016-10-17 2018-03-09 주식회사 엔지켐생명과학 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
JP7624922B2 (ja) * 2018-12-19 2025-01-31 インサイト・コーポレイション 胃腸疾患の治療のためのｊａｋ１経路阻害剤
WO2020181034A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
MX2022002646A (es) 2019-09-05 2022-04-26 Incyte Corp Formulacion de ruxolitinib para la reduccion de comezon en dermatitis atopica.
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
WO2025255091A1 (en) * 2024-06-03 2025-12-11 Artax Biopharma Inc. Combination of a chromene derivative tcr inhibitor and a jak inhibitor

Family Cites Families (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US5702688A (en) 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
WO2001047922A2 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
KR20010111298A (ko) 2000-02-05 2001-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｒｋ의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
JP4894210B2 (ja) 2005-09-16 2012-03-14 日本電気株式会社 固体高分子型燃料電池、固体高分子型燃料電池スタック及び携帯用電子機器
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
FR2898498B1 (fr) 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
US8715700B2 (en) 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) * 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20110113416A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011075334A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) * 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
HRP20250965T1 (hr) 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
US20150246043A1 (en) 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
US9573958B2 (en) * 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS59363B1 (sr) 2012-12-07 2019-11-29 Geron Corp Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelofibroze
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN104491744A (zh) 2015-01-05 2015-04-08 杨茹芹 一种治疗气滞血瘀型骨髓纤维化的中药组合物
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2020219797B2 (en) 2019-02-06 2025-10-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021107454A (ja) 2021-07-29
JP2024166266A (ja) 2024-11-28
SI3030227T1 (sl) 2020-08-31
CR20160102A (es) 2016-07-28
US12151026B2 (en) 2024-11-26
US20200253879A1 (en) 2020-08-13
NZ717230A (en) 2021-05-28
SG10201801069QA (en) 2018-03-28
JP6880266B2 (ja) 2021-06-02
US20170319487A1 (en) 2017-11-09
AU2014305989B2 (en) 2019-11-28
IL277554B1 (en) 2023-11-01
EA201690357A1 (ru) 2016-07-29
HRP20200955T1 (hr) 2020-10-02
TWI822248B (zh) 2023-11-11
UA120499C2 (uk) 2019-12-26
IL277554A (en) 2020-11-30
IL243920B (en) 2021-08-31
PL3030227T3 (pl) 2020-08-24
CA2920108C (en) 2022-07-05
US20250127724A1 (en) 2025-04-24
AU2019257368A1 (en) 2019-11-14
PH12019502072A1 (en) 2020-07-13
WO2015021153A1 (en) 2015-02-12
MY203694A (en) 2024-07-14
SG11201600815WA (en) 2016-03-30
PH12019502074A1 (en) 2020-02-24
AU2021202916A1 (en) 2021-06-03
US9655854B2 (en) 2017-05-23
AU2014305989A1 (en) 2016-03-10
PH12019502074B1 (en) 2023-10-18
BR122020001831A2 (sr) 2017-08-01
US10561616B2 (en) 2020-02-18
EP3721873A1 (en) 2020-10-14
PT3030227T (pt) 2020-06-25
CL2016000292A1 (es) 2016-08-05
SMT202000315T1 (it) 2020-07-08
US20220016036A1 (en) 2022-01-20
JP6334700B2 (ja) 2018-05-30
IL277554B2 (en) 2024-03-01
AU2021202916B2 (en) 2024-07-18
CR20230316A (es) 2023-11-10
IL243920A0 (en) 2016-04-21
US20150065484A1 (en) 2015-03-05
MX394928B (es) 2025-03-24
BR122020001831A8 (pt) 2023-01-24
CN114010611B (zh) 2023-11-28
ES2792549T3 (es) 2020-11-11
CR20190343A (es) 2019-10-02
TWI789516B (zh) 2023-01-11
TW201529099A (zh) 2015-08-01
KR20220103810A (ko) 2022-07-22
MX376856B (es) 2025-03-07
AU2019257368B2 (en) 2021-02-25
TW202320789A (zh) 2023-06-01
CA2920108A1 (en) 2015-02-12
JP7126643B2 (ja) 2022-08-29
TWI730935B (zh) 2021-06-21
JP2018131452A (ja) 2018-08-23
MX2016001639A (es) 2016-10-07
CY1123314T1 (el) 2021-12-31
HUE049345T2 (hu) 2020-09-28
SG10201912203XA (en) 2020-02-27
CN114010611A (zh) 2022-02-08
JP2016527315A (ja) 2016-09-08
MX2019013381A (es) 2020-02-20
TW201943409A (zh) 2019-11-16
DK3030227T3 (da) 2020-04-20
PH12016500243B1 (en) 2019-11-27
CN105579032A (zh) 2016-05-11
EP3030227B1 (en) 2020-04-08
EP3030227A1 (en) 2016-06-15
PE20220579A1 (es) 2022-04-20
PE20160223A1 (es) 2016-04-27
CN116036089A (zh) 2023-05-02
LT3030227T (lt) 2020-06-10
CA3155500A1 (en) 2015-02-12
JP2020079317A (ja) 2020-05-28
US11045421B2 (en) 2021-06-29
KR102419714B1 (ko) 2022-07-13
KR20160045081A (ko) 2016-04-26
BR112016002571A2 (pt) 2017-08-01
BR112016002571A8 (pt) 2018-01-23
PH12016500243A1 (en) 2016-05-16
MY195091A (en) 2023-01-10
KR20210076186A (ko) 2021-06-23
JP2022136270A (ja) 2022-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7126643B2 (ja) Ｊａｋ１阻害剤のための徐放性剤形
HK40038681A (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
HK1224592B (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
HK1224592A1 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
BR112016002571B1 (pt) Comprimidos de liberação sustentada com um inibidor jak1
NZ717230B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ756083B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor