Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61243B1 - 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61243B1 - 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji - Google Patents

7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji

Info

Publication number
RS61243B1
RS61243B1 RS20201566A RSP20201566A RS61243B1 RS 61243 B1 RS61243 B1 RS 61243B1 RS 20201566 A RS20201566 A RS 20201566A RS P20201566 A RSP20201566 A RS P20201566A RS 61243 B1 RS61243 B1 RS 61243B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
compound
group
treatment
therapeutic agent
Prior art date
Application number
RS20201566A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Stogniew
Joshua E Allen
Richard S Pottorf
Bhaskara Rao Nallaganchu
Gary L Olson
Yanjun Sun
Original Assignee
Oncoceutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncoceutics Inc filed Critical Oncoceutics Inc
Publication of RS61243B1 publication Critical patent/RS61243B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/9413—Dopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5756—Prolactin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
[0001] Ligand koji indukuje apoptozu povezan sa TNF-om (TRAIL; Apo2L) je endogeni protein koji selektivno indukuje apoptozu u ćelijama karcinoma. TRAIL je moćan induktor apoptoze u širokom spektru ćelijskih linija humanog karcinoma putem proapoptotika receptor smrti 4 (DR4; TRAIL-R1) i receptor smrti 5 (DR5; TRAIL-R2) na ćelijskoj površini zahvaćanjem spoljašnjih ili unutrašnjih apoptotičkih puteva. TRAIL igra direktnu ulogu u suzbijanju tumora tokom imunološkog stanja nadzora, ali ovaj antitumorski mehanizam se gubi tokom progresije bolesti. Sposobnost TRAIL-a da pokrene apoptozu selektivno u ćelijama karcinoma dovelo je do tekućih kliničkih ispitivanja sa primenom rekombinantnog TRAIL-a i dugotrajnijegTRAIL-agonistička antitela koja ciljaju bilo koji od svoja dva pro-apoptotička receptora smrti.
[0002] Uprkos svojoj snazi, rekombinantni TRAIL ima svojstva koja ograničavaju efikasnost kao što su kratak poluživot u serumu, stabilnost, trošak i isporuka. Isporuka rekombinantnih TRAIL ili TRAIL-agonističkih antitela u mozak ograničena je nesposobnošću rekombinantna TRAIL i TRAIL-agonistička antitela za prelazak krvno-moždane barijere. Shodno tome, postoji nastavak potreba za kompozicijama i tretmanima protiv raka.
[0003] US 2014/335048 otkriva jedinjenja formule (1)
jedinjenje (1)
ili farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa drugim terapeutskim agensom, za upotrebu u metodama lečenja.
[0004] WO 2015/153468 otkriva jedinjenja koja mogu da indukuju ekspresiju TRAIL-a, koja uključuju jedinjenja formule (1)
i njihovu upotrebu u lečenju raka.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0005] U jednom aspektu, sadašnji pronalazak pruža jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
ili farmaceutski prihvatljivu so.
[0006] Pronalazak takođe pruža kompoziciju koja se sastoji od soli jedinjenja pronalaska. U jedinm izvodjenju, so je di-so. U izvodjenju, di-so je hidrohlorid di-so.
[0007] Pronalazak takođe pruža farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0008] Pronalazak takođe pruža jedinjenje, sastav ili farmaceutski sastav pronalaska za upotrebu kao lek.
[0009] Pronalazak takođe pruža jedinjenje, sastav ili farmaceutski sastav pronalazak za upotrebu u lečenju raka.
[0010] Navedeni rezime, kao i sledeći detaljan opis ostvarenja kompozicija, biće bolje shvaćen kada se pročita zajedno sa patentnim zahtevima. Međutim, treba razumeti da pronalazak nije ograničen na precizne aranžmane i instrumentalnosti opisane ovde.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0011] Navedeni rezime, kao i sledeći detaljan opis, biće bolje shvaćen kada se pročita zajedno sa prioznim crtežima primarnog ostvarenja pronalaska. Međutim, treba shvatiti da pronalazak nije ograničen na precizne aranžmane i instrumentalnosti koje su prikazane.
[0012] Na crtežima:
Slika 1 ilustruje odnos odgovora na dozu koji pokazuje efekte različitih koncentracija jedinjenja (1) na održivost tumora i normalnih ćelija;
Slika 2 ilustruje održivost ćelija u ljudskim fetalnim plućnim fibroblast (MRC-5) ćelijama nakon 72-časovnog tretmana jedinjenjem (1).
Slika 3 ilustruje antagonizam onC201 dopaminskog receptora (DRD1, DRD2S, DRD2L, DRD3, DRD4 i DRD5).
Slika 4 ilustruje rastvorljivi prolaktin koji je otkrio ELISA napad u perifernoj krvi naprednih čvrstih tumorskih pacijenata na osnovnoj liniji i prateći jednu ONC201 dozu (PO 125625 mg). Uzorkovanje vremenskih tačaka posle tretmana uključuje 6 sati, 1, 2, 7 i 21 dan posle tretmana.-Slika 5 pokazuje koncentraciju plazme ONC201 naspram vremena nakon prve doze ONC201. Koncentracije su prikazane kao (A) sredina za svaku dozu kohorte, ili (B) za pojedince koji se leče na 625 mg. Trake sa greškama ukazuju na standardnu devijaciju. Slika 6 ilustruje pojedinačna merenja ONC201 (A) AUC i (B) Cmaks naspram doze. *Predviđena doza proporcionalnosti linije zasnovane na muškarcima za 625 mg doze grupe.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Naučni i tehnički pojmovi koji se ovde koriste namenjeni su da imaju značenja koja obično razumeju stracnjaci iz odgovarajuce oblasti. Takvi termini se nalaze definisani i koriste se u kontekstu različitih standardnih referenci ilustrativno, uključujući J. Sambrook i D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratori Manual, Cold Spring Harbor Laboratori Press; 3. Ed., 2001; F.M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biologi, Current Protocols; 5. Ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biologi of the Cell, 4th Ed., Garland, 2002; D. L. Nelson and M.M. Coks, Lehninger Principles of Biochemistri, 4th Ed., W.H. Freeman & Compani, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technologi, DNA Press LLC, Eagleville, Pa., 2003; Herdewijn, P. (Ed.), Oligonucleotide Sinthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biologi, Humana Press, 2004; A. Nagi, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embrio: A Laboratori Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratori Press; Dec.
15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embrionic stem cells: methods and protocols in Methods Mol Biol.2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biologi, ISBN: 9780470151808, as well as U.S. Patent No.8,673,923.
[0014] Termini "a", "an" i "the" nisu namenjeni ograničavanju i uključivanju množinu referenci, osim ako izričito nije navedeno ili kontekst jasno ukazuje na suprotno.
[0015] Termin "zamenjen", kao što se ovde koristi, znači da se bilo koji ili više vodonika na naznačenom atomu zamenjuje selekcijom iz naznačene grupe, pod uslovom da se ne prekoračuje normalna valensija određenog atoma, kao i da zamena rezultira stabilnim jedinjenjem. Kada je zamena keto (ili., =O), onda se zamenjuju 2 vodonika na atomu. Keto zamene nisu prisutne na aromatičnim vlažnostima. Prsten dvostruke obveznice, kao što se ovde koristi, su dvostruke obveznice koje se formiraju između dva atoma susednog prstena (npr. C=C, C=N ili N=N).
[0016] Kada se bilo koja promenljiva (npr. R<4>) pojavi više puta u bilo kom biraču ili formuli za jedinjenje, njena definicija na svakoj pojavi je nezavisna odnjene definicije na svakom drugom pojavljivanju. Na primer, ako se pokažeda je grupa zamenjena sa 0-3 R<4>moieties, grupamože opcionalno biti zamenjena sa do tri R<4>moietiesi R<4>na svakom pojavljivanju bira se nezavisno od definicije R<4>. Takođe, kombinacije zamena i/ili promenljivih su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0017] Kada atom ili hemijska vlažnost bude praćena indeksnim numeričkim opsegom (npr. C16), biće cenjeno da je to namenjeno da obuhvati svaki broj unutar opsega, kao i sve-srednje opsege. Na primer, "C16 -alkil" treba da uključuje alkil grupe sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5, i 5-6 ugljenika.
[0018] Kao što se ovde koristi, "alkil" je namenjen da uključuje i razgranate i ravno lančane zasićene alifatične grupe ugljovodonika koje imaju navedeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-
6alkil trebada uključuje C1,C2, C3, C4, C5i C6alkil grupe. Primeri alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, izobutil s-butil, t-butil, n-pentil, s-pentil, neopentil i n-heksil. Kod određenih realizacija, pravi lanac ili razgranati lanac alkil ima šest ili manje atoma ugljenika u kičmi (npr. C1-C6za strejt lanac, C3C-6za razgranati lanac), a u drugom izvodjenje , strejt lanac ili razgranati lanac alkil ima četiri ili manje atoma ugljenika. Isto tako, cikloalkils imaju od tri do osam atoma ugljenika u strukturi prstena, a u drugim izvodjenjima cikloalkils imaju pet ili šest ugljenika u strukturi prstena. Najpoželjniji je (C1-C6)alkil, posebno etil, metil, izopropil, izobutil, n-pentil, n-heksil i ciklopropil.
[0019] Kao što se ovde koristi, izraz "zamenjeni alkil" znači alkil kao što je gore definisano, zamenjena jednom, dve ili tri zamene izabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, alkoksi,-NH2, -N(CH3)2,-C(=O)OH, trifluoromethil, -C≡N, -C(=O)O(C1-C4)alkil, -C(=O)NH2,-SO2NH2,-C(=NH)NH2, i-NO2, po mogućstvu sadržejednu ili dve zamene izabrane iz halogena, -OH, alkoksi, -NH2,trifluoromethil, -N(CH3)2, i-C(=O)OH, poželjnije odabrani od halogena, alkoksija i -OH. Primeri zamenjenih alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, 2,2-difluoropropil, 2-karboksiciklopentil i 3-hloropropil.
[0020] Ukoliko nije drugačije preciziran broj ugljenika, "niži alkil" uključuje alkilnu grupu, kao što je gore definisano, ali imajući od jednog do šest atoma ugljenika, po mogućstvu jedan do četiri, u svojoj strukturi kičme. "Donji alkenil" i "donji alkinil" imaju lančane dužine 2-6 atoma ugljenika i po mogućstvu 2-4 atoma ugljenika.
[0021] "Alkenil" uključuje nezasićene alifatičke grupe analogne dužinom i mogućom zamenom gore opisanim alkilima, ali koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu. Na primer, termin "alkenil" uključuje strejt lance alkenil grupe (npr. ethenil, propenil, butenil, pentenil, heptenil, octenil, nonenil, decenil), razgranate lance alkenil grupe, cikloalkenil (npr. aliciklične) grupe (npr. ciklopropenil, ciklopentenil, cikloheksenil, ciklohepenil, ciklohepenil, ciklooktenil), alkil ili alkenil zamenjuju cikloalkenil grupe, i cikloalkil ili cikloalkenil zamena za alkenil U određenim izvodjenjima , strejt lanac ili razgranata lanac alkenil grupa ima šest ili manje atoma ugljenika u kičmi (npr. C2-C6 zastrejt lanac, C3-C6 zarazgranati lanac). Isto tako, cikloalkenil grupe mogu imati od tri do osam atoma ugljenika u svojoj strukturi prstena, a u nekim izvodjenjima , cikloalkenil grupe imaju pet ili šest ugljenika u strukturi prstena. Termin "C2-C6" uključujealkenil grupe koje sadrže dva do šest atoma ugljenika. Termin "C3-C6" uključujealkenil grupe koje sadrže tri do šest atoma ugljenika.
[0022] "Alkinil" uključuje nezasićene alifatičke grupe analogne po dužini i mogućoj zameni gore opisanim alkirima, ali koji sadrže najmanje jednu trostruku vezu. Na primer, "alkinil" uključuje alkinil grupe sa ravnim lancima (npr. ethinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, octinil, noninil, decinil), razgranate lance alkinil grupe, i cikloalkil ili cikloalni U određenim izvodjenjima , strejt lanac ili razgranata lančana alkinil grupa ima šest ili manje atoma ugljenika u kičmi (npr. C2-C6za strejt lanac, C3-C6 zarazgranati lanac). Termin "C2-C6"uključuje alkinil grupe koje sadrže dva do šest atoma ugljenika. Termin "C3-C6"uključuje alkinil grupe koje sadrže tri do šest atoma ugljenika.
[0023] Kao što se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na mono ciklični ili policiklični nearomski radikal, gde je svaki od atoma koji formiraju prsten (odnosno skeletni atomi) atom ugljenika. U jednom izvodjenju, cikloalkil grupa je zasićena ili delimično nezasićen. U drugom izvodjenju, cikloalkil grupa se spaja sa aromatičnim prstenom. Cikloalkil grupe uključuju grupe koje imaju od 3 do 10 atoma prstena. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeće hidratantne znakov:
[0024] Monociklični cikloalkils uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Diciclic cicloalkils uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidronaphthil, indanil i tetrahidropentalene. Policiklični cikloalkils uključuju adamantin i norbornan. Termin cikloalkil uključuje "nezasićeni nonaromatski karbocikl" ili "nonaromatske nezasićene karbocikl" grupe, koje se odnose na nonaromatski karbocikl kao što je ovde definisano, koji sadrži najmanje jednu ugljeničnu duplu vezu ili jednu ugljen-trostruku vezu.
[0025] Kao što se ovde koristi, "cikloalkilalkil" se odnosi na alkilnu grupu koju zamenjuje cikloalkilna grupa. Primer cikloalkilalkil grupe uključuju ciklopropilalkil, cikloheksilalkil i slično.
[0026] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na nearomski heterocikl gde jedan ili više atoma za formiranje prstena mogu biti heteroatom kao što je atom O, N ili S. Heterocikloalkil grupe mogu da uključuju mono ili policiklične (npr. da imaju 2, 3 ili 4 spojene prstenove) sisteme prstenova, kao i spirocikle. Primer heterocikloalkil grupa uključuje morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrothienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksole, benzo-1,4-dioksane, piperidinil, pirrolidinil, isoksazolidinil, isothiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, thiazolidinil, imidazolidinil, Takođe uključen u definiciju heterocikloalkila mogu biti moieties koje imaju jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (odnosno, zajedničke veze sa) sa nonaromatskim heterocikličnim prstenom, na primer kinoli, izokinolilom i benzo derivatima heterocikla. Heterocikloalkil grupa koja ima jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova je prikačena iako je aromatična ili nearomatična porcija. Takođe uključen u definiciju heterocikloalkila mogu biti moieties gde jedan ili više atoma za formiranje prstena mogu biti zamenjeni sa 1 ili 2 okso ili sulfido grupe. U nekim izvodjenjima , grupa heterocikloalkil ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, a u daljim izvodjenjima od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim izvodjenjima , grupa heterocikloalkil sadrži od 3 do oko 20, 3 do oko 14, 3 do oko 7 ili 5 do 6 atoma za formiranje prstenova. U nekim izvodjenjima , grupa heterocikloalkil ima od 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim izvodjenjima , heterociklloalkil grupa sadrži 0 do 3 duple obveznice. U nekim izvodjenjima , heterociklloalkil grupa sadrži 0 do 2 trostruke obveznice.
[0027] Kao što se ovde koristi, "heterocicloalkilalkil" se odnosi na alkilnu grupu koju zamenjuje heterocikloalkil grupa. Primer heterociklkilalkil grupe uključuju morfolinoalkil i piperazinilalkil, i slično.
[0028] Kao što se ovde koristi, "aril" se odnosi na monociklične ili policiklične (npr. imati 2, 3 ili 4 spojena prstena) aromatične ugljovodonici kao što su, na primer, fenil, naftil, antracenil, fentantril i slično. U nekim izvodjenjima , aril grupa ima od 6 do oko 20 atoma ugljenika.
[0029] Kao što se ovde koristi, "arilktil" se odnosi na alkilnu grupu koju je zamenila aril grupa. Primer arillkilnih grupa uključuje benzil i feniltil.
[0030] Kao što se ovde koristi, grupa "heteroaril" se odnosi na aromatični heterocikl koji ima najmanje jednog člana heteroatomskog prstena kao što su sumpor, kiseonik ili azot. Heteroaril grupe uključuju monociklične i policiklične (npr. da imaju 2, 3 ili 4 spojenog prstena) sisteme. Svaki N atom koji formira prsten u heteroaril grupi takođe može biti oksidiran da bi se formirao N-okso moieti. Primeri heteroarilnih grupa uključuju bez ograničenja, piridil, N-oksiridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, quinolil, izoquinolil, thienil, imidazolil, thiazolil, indolil, pirril, oksazolil, benzofuril, benzothienil, benzthiazolil, isoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-thiadiazolil, isothiazolil, benzothienil, purinil, carbazolil, benzimidazolil, indolin U nekim izvodjenjima , heteroaril grupa ima od 1 do oko 20 atoma ugljenika, a u daljim izvodjenjima od oko 3 do oko 20 atoma ugljenika. U nekim izvodjenjima , heteroarilna grupa sadrži 3 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 atoma koji formiraju prstenje. U nekim izvodjenjima , heteroaril grupa ima od 1 do 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma.
[0031] Kao što se ovde koristi, grupa "heteroarilalkil" se odnosi na alkilnu grupu koju je zamenila heteroarilna grupa. Primer heteroarilalkil grupe je piridilmethil.
[0032] Kao što se ovde koristi, "halo" ili "halogen" se odnosi na atom fluora, hlora, bromina ili joda, po mogućstvu, fluora, hlora ili bromina, po mogućstvu, fluora ili hlora. Termin "perhalogened" se odnosi na vlažnost gde se svi vodoniki zamenjuju atomima halogena.
[0033] Termin "haloalkil" se odnosi na to da alkilne moieti imaju atom halogena koji zamenjuje atom vodonika na jednom ili više ugljenika oslonac ugljovodonika. C1-C6haloalkil je namenjen uključivanju pravog lanca ili razgranatog alkila koji ima šest ili manje atoma ugljenika u kičmi i atom halogena koji zamenjuje atom vodonika na jednom ili više ugljenika okosnice ugljovodonika.
[0034] Termin "alkoksi" ili "alkoksil" uključuje zamenjene i nezamnjene alkilne, alkenilne i alkinil grupe koje su kovalentno povezane sa atomom kiseonika. C1-C6alkoksi se odnosi na moieties koji imaju 6 od nekoliko atoma ugljenika u oslonac ugljovodonika. Primeri alkoksi grupa (ili alkoksilnih radikala) uključuju grupe metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, butoksi i pentoksi grupe. Poželjni su (C1-C3)alkoksi, posebno etoksi i metoksi. Primeri zamenjenih alkoksi grupa uključuju halogene alkoksi grupe.
[0035] Termin "hidroksi" ili "hidroksil" uključuje grupe sa -OH ili -O-.
[0036] Sadašnji pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska, i jedinjenje formule (60) gde je R1nesupstituisani benzil, kao što je ovde opisano. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja gde se matično jedinjenje modifikuje pretvaranjem postojeće kiseline ili bazne vlažnosti u svoj slani oblik. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na mineralne ili organske kiseline soli osnovnih zaostaka kao što su amine; alkalne ili organske soli kiselih zaduћenja kao љto su karboksiliиne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli sadašnjeg pronalaska uključuju konvencionalne ne toksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od neorganskih ili organskih kiselina koje nisu otrovne. Farmaceutski prihvatljive soli sadašnjeg pronalaska sintetišu se iz matičnog jedinjenja koje sadrži osnovnu ili kiselu vlažnost konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti tako što ćete reagovati na slobodnu kiselinu ili bazne oblike ovih jedinjenja sa stoičiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaračima, ili u mešavini ta dva; generalno, poželjni su nonaqueous media kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitrile. Liste odgovarajućih soli možete naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Mack Publishing Compani, Easton, Pa., 1985, str.1418, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), and P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised edition, Weinheim/Zürich
[0037] Primeri odgovarajućih neorganskih kiselina uključuju hidrohlornu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu ili hidrobromičnu kiselinu, dok primeri odgovarajućih organskih kiselina mogu da uključuju karboksilnu kiselinu, sulfonska kiselina, ili sulfonska kiselina, kao što su acetinska kiselina, tartanska kiselina, mlečna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, malonska kiselina, manična kiselina, fumanska kiselina, suvišna kiselina, alginična kiselina, benzonska kiselina, 2-fenoksibenzoic cinamička kiselina, mandelinska kiselina, citrična kiselina, maleinska kiselina, salicilinska kiselina, trifluoroacetična kiselina, 3-aminosalinska kiselina, askorbinska kiselina, embonska kiselina, nikotinska kiselina, izonikotinska kiselina, oksalna kiselina, glukonska kiselina, aminokiselinahanesulfonska kiselina, etanolfonska kiselina, 2-hidroksiethanesulphonic kiselina, etanol-1,2-disulfonska kiselina, benzenesulphonic kiselina, 4-metilbenzenesulphonic kiselinaili naftalene-2-sulfonicna kiselina. Primeri odgovarajućih neorganskih baza mogu da uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i amonijak, dok su primeri odgovarajućih organskih baza amine, npr. tercijarni amini, kao što su trimetilamin, tritilamin, piridin, N,N- dimetilan, kinolin, izokinolin, α-pikolin, β-pikolin, γ-pikolin, kinolin, ili pirimdin
I. JEDINJENJE (1), NJEGOVA SO I NJIHOVE SINTEZE
[0038] Pronalazači su pronašli u vitro modelima, u životinjskim modelima, i u ljudskim kliničkim ispitivanjima da ONC201 (jedinjenje (1)) ima široku anti-kancerogenu aktivnost, nisku toksičnost uključujući malobrojne, nepovoljne efekte, nisku genotoksičnost i visoku biodostojnost, uključujući oralnu bioavailnost. Ove funkcije omogućavaju da ONC 201 i razni analozi budu posebno pogodni za različite aplikacije.
[0039] Tako prijava opisuje jedinjenje (1):
analogne, i farmaceutski prihvatljive soli, kao i procesi pravljenja istih. Jedinjenje (1) se može pripremiti sintetičkim procesom ilustrovano u šemi 1 ispod.
Jedinjenje (1)
Šema 1
[0040] U jednom izvodjenju, sinteza dihidrochloride soli jedinjenja (1) počinje komercijalno dostupnim posrednikom N-Benzil-3-karbometoksidom-4-piperidone hidrohloridom, jedinjenjem (3). U jednom izvodjenju, sintetički proces uključuje neutralisanje posredničkog jedinjenja (3) sa bazom(Korak 1) za proizvodnju jedinjenja(4), slobodne baze. U jednom izvodjenju, sintetički proces uključuje neutralisanje posredničkog jedinjenja (3) sa neorganskom bazom za proizvodnju jedinjenja (4). U jednom izvodjenju, sintetički proces uključuje neutralisanje posredničkog jedinjenja (3) sa organskom bazom za proizvodnju jedinjenja (4). U jednom izvodjenju, posredničko jedinjenje(3) je neutralisano u prisustvu alkohola. Na primer, posredničko jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola. U jednom izvodjenju, posredničko jedinjenje (3) se neutrališe u prisustvu najmanje jednog organskog rastvaračem. Na primer, posredničko jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata. U jednom izvodjenju, posredničko jedinjenje (3) se neutrališe u prisustvubaze i najmanje jednog organskog rastvaračem. Na primer, posredničko jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu NaHCO3i nbutanola. U jednom izvodjenju, posredničko jedinjenje (3) je neutralisano u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N).
[0041] U jednom izvodjenju, sintetički proces uključuje reagujući jedinjenje (4) sa jedinjenjem (5) (Korak 2) za proizvodnjuposredničkog jedinjenja od (1). U jednom izvodjenju,
1
reakcija u Koraku 2 uključuje jedinjenje grejanja (4) sajedinjenjem (5). U jednom izvodjenju, reakcija u Koraku 2 uključuje jedinjenje refluksnog grejanja (4) i jedinjenje (5) u prisustvu rastvarača. U jednom izvodjenju, reakcija u Koraku 2 uključuje upotrebu Dean-stark zamke za uklanjanje vode i/ili metanola (MeOH) formiranog u reakciji.
[0042] U jednom izvodjenju, sintetički proces uključuje formiranje dihidrochloride soli jedinjenja (1) (Korak 3). U jednom izvodjenju, reakcija u Koraku 3 uključuje lečenje jedinjenja (1) sa HCl-om u dioksanu. U jednom izvodjenju, reakcija u Koraku 3 uključuje lečenje jedinjenja (3) sa 4N HCl u dioksanu. U jednom izvodjenju, sintetički proces opcionalno uključuje rekristalizaciju di-soli jedinjenja (1).
[0043] Željeni sintetički proces za pripremu dihidrochloride soli jedinjenja (-1) je jednakoilustrovan u sledećoj šemi 2.
Jedinjenje (1)
Šema 2
II. APOPTOZA POVEZANA SA TNF-OM ("TRAIL")
[0044] TRAIL protein se može navesti u probnom uzorku dobijenom od subjekta za otkrivanje TRAIL izraza izazvanog jedinjenjima i njihovim solima opisanim ovde. Imunoassais se može koristiti za assai TRAIL u uzorku, uključujući, ali ne ograničavajući se na imunosorbetalni napad povezan sa enzimom (ELISA), imunofiltration assai (ELIFA), citometriju protoka, imunostop, imunoprecipitacija, imunohistohemija, imunocitohemija, luminescentna imunoassai (LIA), fluorescentna imunoassai (FIA) i radioimmunoassai. Asai metode se mogu koristiti za dobijanje kvalitativnih i/ili kvantitativnih rezultata. Specific details of suitable assai methods for both qualitative and quantitative assais of a sample are described in standard references, illustrativeli including E. Harlow & D. Lane, Antitela: A Laboratori Manual, Cold Spring Harbor Laboratori Press, 1988; F. Breitling & S. Diibel, Recombinant Antitela, John Wilei & Sons, New Iork, 1999; H. Zola, Monoklonalna antitela: Priprema i upotreba monoklonskih antitela i inženjerskih derivata antitela, Osnove: Od pozadine do klupe, NAUČNI IZDAVAČI BIOS-a, 2000; B. K.C. Lo, Antibodi Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biologi, Humana Press, 2003; F.M. Ausubel et al., Eds., Short Protocols in Molecular Biologi, Current Protocols, Wilei, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wilei, 2006; Ormerod, M. G., Flow Citometri: a practical approach, Oksford Universiti Press, 2000; Givan, A. L., Flow Citometri: first principles, Wilei, New Iork, 2001; Gorczica, W., Flow Citometri in Neoplastic Hematologi: morphologic-immunophenotipic correlation, Tailor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biologi), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassai Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005, and J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratori Manual, Cold Spring Harbor Laboratori Press, 3rd ed., 2001.
[0045] Primeri protokola za testiranjei analizu uzorka za TRAIL u svrhu otkrivanja efekta farmaceutskog sastava opisani su u U.S. Patent 8,673,923 za Wafik S. El-deiri et al.
[0046] U jednom izvodjenju, TRAIL testiranje se koristi za praćenje teme. Tako se, na primer, probni uzorak dobija od subjekta pre tretmana farmaceutskim sastavom i u jednom ili više puta tokom i/ili sledećeg tretmana kako bi se procenila efikasnost tretmana. U daljem primeru, probni uzorak se dobija od subjekta u različito vreme kako bi se procenio tok ili napredak bolesti ili izlečenja. U jednom izvodjenju, receptori smrti se takođe mogu analizirati iz cirkulacije tumorskih ćelija da bi se videlo da li administracija jedinjenja ili njegova so opisana ovde povećava količinu ili vrstu receptora smrti.
[0047] Karcinome koji se mogu lečiti korišćenjem kompozicija opisanih ovde karakteriše abnormalno širenje ćelija uključujući, ali ne ograničavajući se na, pre-neoplastičnu hiperproliferaciju, rak u situ, neoplazme i metastaze. Kompozicije opisane ovde mogu se koristiti za profilaksiju, kao i ameliociju znakova i/ili simptoma raka. Termini "lečenje" i "lečenja" koji se koriste za lečenje raka u temi uključuju: sprečavanje, inhibiranje ili amelioriranje raka u subjektu, kao što je usporavanje progresije raka i/ili smanjenje ili amelitiranje znaka ili simptoma raka. Primeri raka koji se leče korišćenjem sastava opisanih ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, rak dojke, CNS rak, rak debelog creva, rak jajnika, rak prostate, leukemiju, rak pluća i limfom.
III. JEDINJENJE (10) I SO
[0048] Ovde su otkrivena jedinjenja i srodne soli jedinjenja (10) i procesi pravljenja istih. Strucnjac razumeće da se opšti principii koncepti opisani ovde u kombinaciji sa jedinjenjem (1) i solju, uključujući principe i koncepte vezaneza medicinske tretmane i farmaceutske sastave,primenjuju jednakom snagom na jedinjenja formule (10) i soli.
[0049] U nekim izvodjenjima, koja su ovde opisana su jedinjenja predstavljena formulom (10):
,
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocicloalkil, heterocicloalkilalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, and acil radicals, wherein when R1represents CH2Ph, R2does not represent CH2-(((2-CH3)Ph
[0050] U nekim izvodjenjima, R1i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C14-alkil, C14-alkilphenil, C1-4alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, C14-alkilthienil, C14-alkilpiridinil, C14-alkilisoksazolidinil, C14-alkilmorpholinil, C14-alkilthiazolil, and C14-alkilpirazinil wherein C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, C14-alkilthienil, C14-alkilpiridinil, C14-alkilisoksazolidinil, C14-alkilmorpholinil, C14-alkilthiazolil, i C14-alkilpirazinil su opcionozamenjeni sa C14-alkil, C14-alkoksil, hidroksil, perhalogenated C14-alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , R1i/ili R2je zamenjen ili nezamnjen, arilkinil ili heteroarilalkil. U nekim izvodjenjima , heteroarilalkil se bira iz C14-alkilpirrolil, C14-alkilfuril, C14-alkilpiridil, C14-alkil-1,2,4-thiadiazolil, C14-alkilpirimidil, C14-alkilthienil, C14-alkilisothiazolil, C14-alkilimidazolil, C14-alkiltetrazolil, C14-alkilpirazinil, C14-alkilpirimidil, C14-alkilquinolil, C14-alkilisoquinolil, C14-alkilthiophenil, C14-alkilbenzothienil, C14-alkilisobenzofuril, C14-alkilpirazolil, C14-alkilindolil, C14-alkilpurinil, C14-alkilcarbazolil, C14-alkilbenzimidazolil, and C14-alkilisoksazolil.
[0051] U nekim izvodjenjima, R1i/ili R2je benzil opciono zamenjen jednom ili više sledećih zamena na benzilnom prstenu: KS, -CH3,-NO2,-OCH3,-CN, -CXH2,-CX2H, C2-C4alkil, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3, -OCpH2p+1,-OCpX2p+1,OR<m>,SR<m>,NR<m>R<n>,NR<m>C(O)R<n>,SOR<m>,SO2R<m>,C(O)R<m>, iC(O)OR<m>; R<m>i R<n se>nezavisno biraju iz vodonika ili C1-C4alkila; i gde je p ceo broj od 2 do 20 i KS predstavlja halo, uključujući fluor, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, po mogućstvu, fluor ili hlor.
[0052] U nekim izvodjenjima, R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-(4-CF3-Ph), CH2-(4-F-Ph), CH2-(4-Cl-Ph), CH2-(OCH3-Ph), CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2-(3-thienil), CH2-2-piridinil, CH2-4-metil-2-thiazolil, CH2-2-pirazinil, CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzilpiperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-(3,4-di Cl-Ph), CH2-(3,4-di F-Ph), CH2-(3,3 CH 2-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CH(OH)Ph, (4-F-Ph)-4-oksobutil, CH2CH2NHCOOC(CH3)3,CH2CH2CH2NH2, iCD2C6D5. U nekim izvodjenjima , R2se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-(4-CF3-Ph), CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-((2-F)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-(2,4-di
1
Cl-Ph), CH2-(3,4-di Cl-Ph), CH2-(3,) 4-di F-Ph), CH2-(3,5-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2(2-CH3,4-F-Ph), CH2-((4-OCH3)-Ph), CH2-(3-piridinil), CH2-(3-isoksazolidinil), CH2CH2-(4-morpholinil), CH2-(2-F, 4-CF3-Ph), CH2CH(OH)Ph , (CH2)3CO-4F-Ph,, (4-F-Ph)-4-oksobutil, CH2CH2NHCOOC(CH3)3,CH2CH2CH2NH2, iCD2C6D5.
[0053] U nekim izvodjenjima, R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C1-4alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C14-alkilom ili halo.
[0054] U jednom izvodjenjima, R2je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U jednom izvodjenju, arilkinil je zamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C14-alkilom ili halo. U jednom izvodjenju, arilkinil se zamenjuje jednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3,-CF3i -OCH3.U jednom izvodjenju, R2je zamenjen ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U jednom izvodjenju, R2je zamenjena ili neuzbuđena heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmethil ili piridilmethil grupa. U jednom izvodjenju, heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen sa C14-alkil, C14-alkoksil, hidroksil, perhalogened C14-alkil, ili halo. U jednom izvodjenju, heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3, -CF3i-OCH3.
[0055] U jednom izvodjenju pronalaska, jedinjenje (10) ima strukturu jedinjenja (80):
gdesu Ra1,Ra2,Ra3,Ra4,Ra5,Rb1,Rb2,Rb3,Rb4iRb5nezavisno odabrani iz grupe koju čine X, -CH3,-NO2,-OCH3,-CN, -CXH2,-CX2H, C2-C4alkil, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpKS2p+1,-OCX3,-OCpH 2p+1, -OCpKS2p+1, OR<m>, SR<m>, NRO)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>,C(O)R<m>i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno odabrani iz vodonika ili C1-C4alkil; i gde je p ceo broj od 2 do 20 i KS predstavlja halo.
[0056] U jednom izvodjenju jedinjenje (10) ima strukturu jedinjenja (90)
gde je R2kao što je gore definisano,i gde su Rb1, Rb2, Rb3, Rb4i Rb5nezavisno izabrani iz grupe koju čine KS, -CH3,-NO2,-OCH3,-CN, -CXH2,-CX2H, C2-C4alkil, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpKS2p+1,-OCX3,-OCpH2p+1,-OCpKS2p+1,OR<m>,SR<m>,NR<m>R<n>,NR<m>C(O)R<n>,SOR<m>,SO2R<m>,C(O)R<m>, iC(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno odabrani iz vodonika ili C1-C4alkil; i gde je p ceo broj od 2 do 20 i KS predstavlja halo.
[0057] U jednom izvodjenju jedinjenje (10) ima strukturu jedinjenja (40)
gde je R1kao što je gore definisano,i gde su Ra1, Ra2, Ra3, Ra4i Ra5nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, X, -CH3, -NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3,-OCpH2p+1,-OCpX2p+1,OR<m>,SR<m>,NR<m>R<n>,NR<m>C(O)R<n>,SOR<m>,SO2R<m>,C(O)R<m>iC(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno odabrani iz vodonika ili C1-C4alkil; i gde je p ceo broj od 2 do 20 i KS predstavlja halo. U jednom izvodjenju, R1je vodonik. U jednom izvodjenju, R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U jednom izvodjenju, arilkinil jezamenjen C1-4alkilom, C1-4alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C1-4alkilom ili halo. U jednom izvodjenju, benzil je zamenjen jednim ili više halogena. U jednom izvodjenju, benzil sezamenjuje jednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i -OCH3.U jednom izvodjenju, benzil je zamenjen jednom halogenom zamenom, npr. U jednom izvodjenju, benzil je zamenjen sa dve halogene zamene.
[0058] U jednom izvodjenju jedinjenje (40) ima strukturu jedinjenja (45):
gde su Ra1, Ra2, Ra3, Ra4i Ra5kao što je definisano iznad. U jednom izvodjenju, benzil je zamenjen jednim ili više halogena. U nekim izvodjenjima, benzil je zamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i -OCH3.U jednom izvodjenju, Ra1ili Ra5je halogen, npr. fluor. U jednom izvodjenju, i Ra2ili Ra3su halogeni, npr. fluor, zamene.
1
[0059] U jednom izvodjenju jedinjenje (10) ima strukturu jedinjenja (50)
gde je R1kao što je definisano iznad, i gde je Rbizabran iz grupe koja se sastoji od KS, -CH3,-NO2, -OCH3,-CN, -CXH2,-CX2H, C2-C4alkil, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-Cpx2p+1,-OCX3,-OCpH 2p+1, -OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>C(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>,C(O)R<m>,i C(O)OR m; R<m>i Rn<se>nezavisno biraju iz vodonika ili C1-C4alkila; i gde je p ceo broj od 2 do 20 i KS predstavlja haloi gde su Ra1, Ra2,Ra4iRa5nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, KS, -CH3,-NO2,-OCH3,-CN, -CXH2,-CX2H, C2-C4alkil, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3,-OCpH 2p+1, -OCpKS2p+1,OR<m>, SR<m>,NR<m>-R<n>,NR<m>C(O)R<n>,SOR<m>,SO2R<m>, C(O)R<m>i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno odabrani iz vodonika ili C1-C4alkil; i gde je p ceo broj od 2 do 20 i KS predstavlja halo. U jednom izvodjenju, R1je vodonik. U jednom izvodjenju, R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U jednom izvodjenju, arilkinil jezamenjen C1-4alkilom, C1-4alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C1-4alkilom ili halo. U jednom izvodjenju, Rbse bira iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3,-CF3i-OCH3. U jednom izvodjenju,jedan ili više Ra1, Ra2,Ra4i Ra5bira se iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3i-OCH3. U jednom izvodjenju, Ra1, Ra2, Ra4i Ra5su vodonik,a Rbse bira iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U jednom izvodjenju, Rbje halogen, npr. fluor,a Ra1metil. U jednom izvodjenju, Rbje fluor ili hlor,a Ra2je fluor ili hlor. U jednom izvodjenju, Rbje CF3.U jednom izvodjenju, Rbje -OCH3.U jednom izvodjenju, Rbje hlor,a Ra1hlor.
[0060] U drugom izvodjenju pronalaska , jedinjenje (50) ima strukturu jedinjenja (55):
gde su Ra1, Ra2, Ra4,Ra5i Rbkao što je definisano iznad. U jednom izvodjenju, Rbse bira iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3,-CF3i-OCH3. U jednom izvodjenju,jedan ili više Ra1, Ra2,Ra4i Ra5bira se iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3i-OCH3. U jednom izvodjenju, Ra1, Ra2, Ra4i Ra5su vodonik,a Rbse bira iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i -OCH3. U jednom izvodjenju, Rbje halogen, npr.fluor,a Ra1metil. U jednom izvodjenju, Rbje fluor ili hlor,a Ra2je fluor ili hlor. U
1
jednom izvodjenju, Rbje CF3.U jednom izvodjenju, Rbje OCH3.U jednom izvodjenju, Rbje hlor,a Ra1hlor.
[0061] U drugom izvodjenju ovog pronalaska, jedinjenje (10) ima strukturu jedinjenja (60)
U nekim izvodjenjima, R1je vodonik. U nekim izvodjenjima, R1je zamenjen ili nezamenjen arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima, R1je zamenjen ili nesupstituisani heterociklkilalkil. ili zamenjen ili nezamnjen heteroarilalkil, kao što je CH2-(2-thienil), CH2-(3-thienil), CH2-2-piridinil, CH2-3-piridinil, CH2-4-metil-2-thiazolil, CH2-2-pirazinil, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(3-isoksazolidinil) i CH2CH2-(4-morpholinil). U jednom izvodjenju, arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C14-alkilom ili halo. U jednom izvodjenju, benzil je zamenjen jednim ili više halogena. U nekim izvodjenjima , benzil sezamenjuje jednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa (npr. fluora) -CH3, -CF3i -OCH3. U jednom izvodjenju, benzil je zamenjen na poziciji para sa zamenom izabranom iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U jednom izvodjenju, R1je fluoropheniloksobutil ili hidroksiphenilethil. Jedinjenje ovog pronalaska ima strukturu
,
što je jedinjenje formule (60) gde je R1nesupstituisani benzil.
Šema 3 ilustruje sintezu jedinjenja formule (10):
[0062]
1
Metode: a. NaH, dimetil karbonat, toluen, 80°C 4 h; b.1N NaOH/CH2Cl2 da se konvertuje u slobodnu bazu, zatim toplota u dioksanu 70 °C; c.1 -butanol/refluks 3-6 h (Dean-Stark trap) PPTS; d. dioksane 70 °C; лат. HCI in dioksane -25 °C - RT to give HCI so; F. Na2CO3, DIEA 80 °C; g. NaOH/CH2Cl2 da napravi besplatnu bazu, zatim MeOH refluks, 3.5 h
Šema 3
[0063] Jedinjenja formule (10) se sintetišu počevši od zamenjenog piperidona, koji se konvertuje reakcijom sa zamenjenim aminoimidazolinom da bi se dalo jedinjenje jezgra (10).
Postoje dve rute, jedna ukojoj je zamena R1prisutna u piperidonu (npr.68). U toj ruti, (68) se oslikavaju dimetil karbonatom koristeći natrijum hidrid u toluenu na 80 °C da bi se formirao piperidone ester (69). Komercijalno dostupna metiltioimidazolina HIso (63) reaguje se sa aminom u dioksanu na 70 °C kako bisepriuštila Aminoimidazolina (64) kao hi so. Direktna reakcija (64) sa piperidone esterom (69) u 1-butanolu na refluksu sa uklanjanjem vode preko Dean-Stark zamke preko 3-6 h daje tricilično jedinjenje (10). U varijanti ove šeme, N-BOC zaštićeni piperidon (61) se pretvara istim metodama uBOC zaštićenojedinjenje (65), koje se tretira HCl-om u dioksanu kako bi se uklonila BOCgrupa, a zatim se konvertuje u slobodnu bazu (66) sa IN NaOH sa vađenjemmetilen hloridom. Naknadno lečenje (66) halidom (67) ili epoksidom (70) priuštiće željeno jedinjenje (10).
[0064] Sirovi proizvodi mogu biti pročišćeni kolonom hromatografije koja izmiče metilen hloridu:metanol ili HPLC koristeći acetonitrile:TFA:H2O da bi se finalni proizvodi proizveli kao besplatne baze ili kao TFA soli. Tretman besplatnih baza sa HCl-om u dioksanu ili liofilizaciji TFAsoli generiše proizvode (10) kao HCl ili TFA soli. Druga mogućnost je da se slobodna baza tretira drugom neorganskom ili organskom kiselinom kako bi se formirale druge soli, generalno odabrane od onih za koje se zna da su farmaceutski prihvatljive soli. Soli jedinjenja (10) suobično čvrste i primeri su kristalizovani od etanola ili drugih rastvaračima kako bi se dali visokokvalitetni kristali. Triciklična struktura je definitivno potvrđena uslučaju jedinjenja (1)rendgenskom kristalnom strukturom i NMR- om.
1
[0065] Jedinjenje opisano ovde može da se koristi, sa ili bez aminoalkil linkera (npr. jedinjenja (33)), zaidentifikaciju molekula( npr. proteina) koji su u interakciji sa njimau ćelijskom kontekstu. Izraz ovih obavezujućih ciljevamože se koristiti za predviđanje odgovora na jedinjenje (1) (ONC201) ili njegove analoge (odnosno poslužiti kao biomarkeri). Pored toga, ova jedinjenja se mogu koristiti za ekranizovanje strukturno nepovezanih anti-kancerogenih jedinjenja koristeći takmičarske asaje poznate u umetnosti za identifikaciju lekova koji mogu da nadmaše ciljnu interakciju sa većim afinitetima. Pored toga, ovi molekuli mogu imati svojstva lekova koja stvaraju terapijska poboljšanja ili omogućavaju dodatnu terapijsku primenu menjanjem svojstava lekova uključujući, ali ne ograničavajući se na farmakokinetiku, potenciju, bezbednost, biodistribuciju ili metabolizam.
PRIMERI JEDINJENJA (10)
[0066]
1
(nastavak)
[0067] Kao što je opisano u primeru 12, jedinjenje (1) sa aminoalkilnim linkerom (npr. jedinjenje (33)) korišćeno je zaidentifikaciju proteina kojisu u interakciji sa jedinjenjem (1). Utvrđeno je da jedinjenje (1) komunicira sa proteinima koji su uključeniu N6-metil-adenozin (m<6>A) metilaciju MRNA. Proteini koji su uključeni u m<6>A mRNA epigenetsku modifikaciju uključuju one u tabeli 1. Ovi proteini uključuju one koji metiluju MRNA (RNK Pisci), kao što su METTL3, METTL14, WTAP i KIAA1429; oni koji demetilišu m<6>A mRNA (RNK brisači), kao što su FTO i ALKBH5;kao i oni koji posebno prepoznaju m<6>A RNK (RNK čitači), kao što su ITHDF3, ITHDF2, ITHDF1, ITHDC1 i ITHDC2.
2
V. SASTAVI
[0068] Ovde su prikazani farmaceutski sastavi koji čine jedinjenja formule (60):
gde je R1je slektovan iz grupe koju cine supstituisani ili nesupstiuisani benzil, C14-alkilphenil, H, C14-alkil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, C14-alkilthienil, C14-alkilpiridinil, C14-alkilisoksazolidinil, C14-alkilmorpholinil, C14-alkilthiazolil, and C14-alkilpirazinil wherein C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, C14-alkilthienil, C14-alkilpiridinil, C14-alkilisoksazolidinil, C14-alkilmorpholinil, C14-alkilthiazolil, i C14-alkilpirazinil su opciono zamenjeni C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C14-alkilom, ili halogenom, i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima. Farmaceutski sastav ovog pronalaska sastoji se od jedinjenja pronalasaka, već jedinjenja formule (60) gde je R1nesupstituisani benzil.
U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav sastoji se od farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja. U jednom izvodjenju, so je farmaceutski prihvatljiva mono-so jedinjenja. U jednom izvodjenju, so je farmaceutski prihvatljivo di-so jedinjenje. U jednom izvodjenju, so je farmaceutski prihvatljiva mono- ili multi-so (npr. di-so ili tri soli) koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrozulfata, sulfate, fosfate, fumarate, suuccinates, oksalate i laktate, bisulfate, hidroksil, tartrat, nitrate, citrat, bitartrate, karbonat, malat, maleat, fumarate sulfonate, metilsulfonat, format, acetat i karboksilat U jednom izvodjenju u jednom izvodjenju, so je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koja se sastoji od p-toluene-sulfonate, benzenesulfonate, citrata, metanulfote, oksalata, sukcesije, tartrata, fumarate i mulja. U jednom izvodjenju, so je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koja se sastoji od amonijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, litijuma i/ili sa kontra-jonima kao što su metilamino, dimetilamino, diletilamino i tritilamino kontra-joni. U jednom izvodjenju, so je a. dihidrohloridna so ili di-hidrobromidna so jedinjenja.
[0069] Jedinjenje (1) ima istu hemijsku strukturu koja bi bilaotkrivena strukturnom analizom( npr.NMR, KS-rai difrakcija) jedinjenja NSC 350625, dostupna iz Depoa programa za razvojnu terapiju Nacionalnog instituta za rak.
[0070] U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav uključuje di-so (npr. di-hidrohloridnu so)jedinjenja pronalaska ( odnosno jedinjenje formule(60) gde jeR1nesupstituisani benzil) ili analogni. Soli ( npr.di-soli ili tri soli) analognog jedinjenja (60) mogu se pripremiti od analognog jedinjenja (60), koje se može sintetizovati kao što je ovde opisano, ili korišćenjem standardne hemijske sintetičke metodologije poznatenekoj od običnih veština u umetnosti.
[0071] U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav uključuje najmanje jedna farmaceutski prihvatljivi nosač. Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači, uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji se nalaze u Priručniku farmaceutskih ekscipijeta, 7. i ranija izdanja. Primerno farmaceutski prihvatljivi nosači, metode za izradu farmaceutskih sastava i različitih doza, kao i načini administracije dobro su poznati u tehnici, na primer kao što je detaljno opisano u Farmaceutskim dozama: Tableti, uredio Larri L. Augsburger & Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; i u L. V. Allen, Jr. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliveri Sistems, 8th Ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmaci, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed., 2005, particularli chapter 89; and J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 10th ed., 2001.
[0072] U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav je formulisan za očnu administraciju. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastavi su formulisani za lokalnu administraciju. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se formuliše kao kapi, mast ili tečnost. U jednom izvodjenju , farmaceutski sastavi uključuju konvencionalne farmaceutske nosače kao što su aqueous, praškaste ili uljane baze, zadebljalice ili slično.
[0073] U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav je formulacija za intravenoznu administraciju. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija sastoji se od jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli koja se rastvara u rastvaračima. U jednom izvodjenju rastvarač se sastoji od vode. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 0,05, oko 0,25, oko 0,5, oko 2,5, oko 5, oko 25, ili oko 50 mg/mL. U jedno izvodjenje , intravenozno formulisanje uključuje jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 0,05, 0,5 ili 5 mg/mL do oko 1, 10 ili 100 mg/mL. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje od oko 0,005% 0,05%, odnosno 0,5 % na oko 0,1 %, 1 %ili 10 % jedinjenja ili njegove soli. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje oko 0,05%, 0,5 %, odnosno 5 % jedinjenja ili njegovu so. U nekim izvodjenjima , intravenozna formulacija uključuje veću ili manju koncentraciju jedinjenja ili njegove soli.
[0074] U nekim izvodjenjima, intravenozna formulacija ima pH od oko 3. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija se prilagođava pH 3 sa baferom fosfata. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje dekstroze ili natrijum hlorid. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključujući jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH 3 i formira stabilno rešenje. U jednom izvodjenju , intravenozna formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH < 5 i formira stabilno rešenje. U jedno izvodjenje , intravenozna formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so i jedan ili više antioksidanata. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje mešavinu mono-i di-hidrohloridne soli jedinjenja. U jedno izvodjenje , intravenozno formulisanje uključuje jedinjenje ili njegovu so kao rastvor od 1 % u koncentraciji od oko 10 mg/mL. Na primer, intravenozna formulacija je rešenje koje ima pH od oko 3,3. U jednom izvodjenju pH je manji od 4,0.
[0075] U jednom izvodjenju , farmaceutski sastav dalje uključuje farmaceutski prihvatljivog nosioca. U jednom izvodjenju, odgovarajući farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje ulje. U jednom izvodjenju, odgovarajući farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje sterilnu vodu. U jednom izvodjenju, odgovarajući farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje akusolutnog nosača. U nekim izvodjenjima , intravenozna formulacija uključuje dekstroza i/ili natrijum.
[0076] U jednom izvodjenju, intravenska formulacija sastoji se od jedinjenja pronalaska ili di-hidrohloridne soli koja se rastvara u vodi na 25 mg/mL. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija se prilagođava pH 3 sa fosfatnim baferom. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje dekstroze ili natrijum hlorid. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija uključuje veću ili manju koncentraciju di-hidrohloridne soli jedinjenja pronalaska. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje pronalaska ili di-hidrohloridnu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje jedinjenje ili di-hidrohloridnu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH 3 formira stabilno rešenje. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje jedinjenje ili di-hidrohloridnu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH < 5 i formira stabilno rešenje. U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija uključuje jedinjenje ili di-hidrohloridnu so i jedan ili više antioksidanata. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija uključuje mešavinu mono-i di-hidrohloridne soli jedinjenja pronalaska. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje pronalaska ili di-hidrohloridnu so kao rastvor od 1 % u koncentraciji od oko 10 mg/mL. Na primer, intravenozna formulacija je rešenje koje ima pH od oko 3,3. U jednom izvodjenju pH je manji od 4,0.
2
[0077] U jednom izvodjenju, intravenozna formulacija obuhvata od oko 0,5 % do oko 10 % (ili od oko 5 mg/mL do oko 100 mg/mL) jedinjenja (60) ili di-so. U jednom izvodjenju, intravenska formulacija uključuje od oko 5 % (ili oko 50 mg/mL) jedinjenja pronalaska ili di-so. U jednom izvodjenju, intravenozna stopa infuzije može biti usporena kako bi se smanjile nuspojave jedinjenja ili di-so.
[0078] U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav čini oko 0,1-99% soli jedinjenja pronalaska; i farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. ulje ili sterilna voda ili drugi aqueous nosači. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav sastoji se od mono ili di-soli jedinjenja pronalaska u rasponu od oko 5 do oko 50 odsto za oblike oralne doza.
[0079] U nekim izvodjenjima, farmaceutski sastav uključuje antioksidans. Odgovarajući antioksidansi uključuju: derivate askorbinske kiseline kao što su askorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, natrijum askorbat, tiol derivati kao tioglicerol, cistein, acetilcistein, cistin, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutation, tokoferoli, butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksianizol (BHA), sumporne kiseline soli kao što su natrijum sulfat, natrijum bisulfite, aceton natrijum bisulfite, natrijum metabisulfite, natrijum sulfit, natrijum formaldehide sulfoksila i natrijum tiosulfat, nordihidroguaiaretiиna kiselina. Treba napomenuti da antioksidansi koji se koriste za aqueous formulacije obično uključuju: natrijum sulfit, natrijum metabisulfit, natrijum formaldehide sulfoksilat i askorbna kiselina i kombinacije toga, dok antioksidansi koji se koriste u rastvorima na bazi ulja, organski rastvarači, uključuju butilated hidroksitoluene (BHT), butilated hidroksianisole (BHA) i propil gallate i kombinacije U drugim izvodjenjima , antioksidans može biti jedan ili više flavanoida, izoflavon, monotioglicerol, Lcistein, tioglikolna kiselinad, -α-tokoferol, aksorbinska kiselina 6-palmitat, dihidrolipoicna kiselina, butilirani hidroksitoluen (BHT), butilirani hidroksijanizol (BHA), vitamin E, propil gallat, β-carotin. Antioksidansi se obično mogu koristiti kod oko 0,1 do 1,0 odsto po težini, što je obično oko 0,2 odsto.
[0080] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje pronalaska ili farmaceutski njegova prihvatljiva so i najmanje još jedno terapijsko sredstvo. Na primer, drugo terapeutsko sredstvo je izabrani iz grupe koju čine hormonski analogi i antihormoni, inhibitori aromataze, agonisti LHRH I antagonisti, inhibitori faktora rasta, antitela na faktor rasta, antitela na receptor faktora rasta, tirozin kinaza inhibitori; antimetaboliti; antitumorski antibiotici; derivati platine; agensi alkilacije; antimitotska sredstva; tubuline inhibitori; Inhibitori PARP, inhibitori topoizomeraze, inhibitori serin / treonin kinaze, inhibitori tirozin kinaze, protein inhibitori interakcije, RAF inhibitori, MEK inhibitori, ERK inhibitori, IGF-1R inhibitori, inhibitori ErbB receptora, rapamycin analozi, BTK inhibitori, CRM1 inhibitori (npr. KPT185), P53 modulatori (npr. Nutlini), antiangiogenični agensi (npr. aksitinib, aflibercept, sorafenib i regorafenib), amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, 2-hlorodezoksiadenozin, 2- fluorodesoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16- aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, allovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI- 142886 / AZD-6244 (selometinib), ARRI-704 / AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AKSL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARK-736, ARK 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, biricodar dicitrate, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBV 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalikin, busulfan, BIL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655 / RO-4987655, hlorotrijanizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, inhibitori COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Tera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, egzatekan mezilat,eksemestan, eksizulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC- 0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GV2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharringtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, inhibitori IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilirani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX- 2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KV-2170, KV-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550,
2
linezolid, lutetijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LI-S6AKT1, LI-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloretamin, inhibitori MEK, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksid, norelin, nacetilcistein, 06-benzilgvanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, oncoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paklitaksel, albumin stabilizovan paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PX412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, inhibitori PI3K, inhibitori PI3K / mTOR, PG-TXL, PG2, PLX- 4032 / RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603 / RO-5212054, PT-100, PVT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kvinamed, kinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119 / BAI 869766, RDEA-436, analozi rebekamamicina, inhibitori receptorske tirozin kinaze (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015 / Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamski kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarikuitar, tasisulam, takotere, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifene, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, trazutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb / tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibik, keloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518 / R- 7420 / GDC-0973, XL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK- 474, zoledronat, zosukuidar i njihove kombinacije.
[0081] U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži analog hormona, antihormon ili oba izabrana iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimestron, medroksi-progesteron, oktreotid i njihove kombinacije. U jednom aspektu, drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više LHRH agonista i / ili antagonista izabranih iz grupe koju čine goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihove kombinacije i pri
2
čemu su antagonisti LHRH izabrani iz grupe koja se sastoji kombinacija njih Degarelik, Cetrorelik, Abarelik, Ozarelik, Degarelik. U jednom aspektu, drugo terapeutsko Sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora faktora rasta izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora: poreklom iz trombocita faktor rasta (PDGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), epidermalni faktor rasta (EGF), inzulinu slični faktori rasta (IGF), humani epidermalni faktor rasta (HER) i faktor rasta hepatocita (HGF). U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora humanog faktora epidermalnog rasta izabrani iz grupe koju čine HER2, HER3 i HER4. U jednom aspektu, drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze izabranih iz grupe koju čine cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab i njihove kombinacije. U jednom aspektu, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jednu ili više aromataze inhibitori izabrani iz grupe koja se sastoji od anastrozola, letrozola, liarozola, vorozola, eksemestana, atamestana, i njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su antifolati izabrani iz grupe koja se sastoji od analoga metotreksata, raltitrekseda i pirimidina. U jednom ostvarenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su izabrani analogi pirimidina iz grupe koju čine 5-fluorouracil, kapecitabin i gemcitabin. U jednom aspektu, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su analogi purina i / ili adenozina izabrani iz grupe koja se sastoji merkaptopurina, tioguanina, kladribina i pentostatina, citarabina, fludarabina i njihovih kombinacija. Ostvarenje, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antitumorskih antibiotika izabranih iz grupe koja se sastoji antraciklina, doksorubicina, daunorubicina, epirubicina i idarubicina, mitomicina-C, bleomicina, daktinomicina, plikamicina, streptozocin i njihove kombinacije. U jednom aspektu, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jednu ili više platine derivati izabrani iz grupe koju čine cisplatin, oksaliplatin, karboplatin i njihove kombinacije. U jednom U realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više sredstava za alkilovanje izabranih iz grupe koja se sastoji estramustina, mekloretamina, melfalana, hlorambucila, busulfana, dakarbazina, ciklofosfamida, ifosfamida, temozolomida,nitrosoureje i njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži nitrosoureje izabrani iz grupe koju čine karmustin, lomustin, tiotepa i njihove kombinacije. U jednom ostvarenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži antimitotička sredstva izabrana iz grupe koju čine vinka alkaloidi i taksani. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više taksana izabranih iz grupe koji se sastoji od paklitaksela, docetaksela i njihovih kombinacija. U jednom aspektu, drugo terapijsko sredstvo sadrži jedan ili više vinčanskih alkaloida izabranih iz grupe koju čine vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinkristin i njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora topoizomeraze koji su epipodofilotoksini. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više epipodofilotoksina izabrani iz grupe koju čine etopozid i etopofos, tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron i njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više serina / inhibitori
2
treonin kinaze izabrani iz grupe koju čine PDK 1 inhibitori, B-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, inhibitori mTORC1, inhibitori PI3K, dvostruki inhibitori mTOR / PI3K, inhibitori STK 33, inhibitori AKT, inhibitori PLK 1, inhibitori CDK, inhibitori Aurora kinaze i njihove kombinacije. U jednom aspektu, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze koji su PTK2 / FAK inhibitori. U jednom aspektu, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora interakcije proteina izabranih iz grupe koju čine IAP, Mcl-1, MDM2 / MDMKS i njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više analoga rapamicina izabrani iz grupe koju čine everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus i njihove kombinacije. U jedna realizacija, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leukovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamisola, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer i njihove kombinacije. U jednom aspektu, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine 2-hlorodezoksiadenozin,2-fluorodezoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, allovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuone, apomine, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABKS-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI-142886 / AZD-6244 (selometinib), ARRI-704 / AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AKSL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARK-736, ARK 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, biricodar dicitrate, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP- 1350, BNP-7787, BIBV 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, brostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulphan, BIL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, canfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655 / RO-4987655, hlorotrijanizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602,CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, inhibitori COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Tera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, inhibitori EGFR, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, egzatekan mezilat, eksemestan, egzizulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4,
2
FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC- 0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPKS-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GV2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharringtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, inhibitori IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilirani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK- 1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalikohondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KV-2170, KV-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LI-S6AKT1, LI-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, neksavar, neova stat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreked, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, oncoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, antitela na OKS44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), antitela 4-1BB, oksantrazol, estrogen, panitumumab,patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEGpaclitaksel, albumin stabilizovani paklitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, inhibitori PI3K, PI3K / mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX-4032 / RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603 / RO-5212054, PT-100, PVT-33597, PKS-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kvinamed, kinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA- 119 / BAI 869766, RDEA-436, analogi rebekamicina, inhibitori receptorske tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG- 7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO- 31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S-9788, sabarubicin,SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015 / Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamski kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarikitar, tasisulam, taksotere, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifene, testosteron, testosteron propionat, tesmilifene, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, theraluk, therarubicin, timalfasin,
2
timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb / tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, VX-UK1, VKS-554, vectibik, keloda, XELOX, KSL-147, XL-228, XL-281, XL-518 / R-7420 / GDC-0973, XL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosukvidar i njihove kombinacije.
[0082] U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo sadrži steroid. Steroidi uključuju, ali nisu ograničeni na, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon i kortivazol. U jednom aspektu, drugo terapijsko sredstvo sadrži antiemetik. Antiemetike uključuju, ali nisu ograničeni na 5-HT3 receptor agonisti (npr. dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron i mirtazapin), agonisti dopamina (npr. domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin i metoklopramid), antagonisti NK1 receptora (npr. aprepitant i kasopitant), antihistaminici (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meklizin, promethazin, hidroksizin), kanabinoidi (npr. kanabis, dronabinol, nabilon i sativeks), benzodiazepini (npr. midazolam i lorazepam), antiholinergici (npr. hioscin), trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol i ajvain. U nekim izvodjenjima, drugi terapeutski agens se sastoji od anti-kancerogenog agensa, koji uključuje mitotički inhibitor. U jednom izvodjenju, mitotski inhibitor uključuje i taksan. U jednom izvodjenju, mitotski inhibitor uključuje taksan izabran iz grupe koja se sastoji od paclitaksela i docetaksela.
[0083] U nekim realizacijama, drugo terapeutsko sredstvo sadrži sredstvo protiv raka, koje uključuje mitozu inhibitor. U jednom izvođenju, mitotski inhibitor uključuje taksan. U jednom izvođenju, mitotski inhibitor uključuje taksan odabran iz grupe koju čine paklitaksel i docetaksel.
[0084] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje pronalaska ili farmaceutski njegova prihvatljiva so; i najmanje jedan agens protiv raka, koji uključuje, bez ograničenja, jedan ili više njih acivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsenov trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brekvinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, krisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikuone, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etopozid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foskvidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofozin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, matanzin, mehloretamin hidrohrid, megestrol, melengestrol acetat,melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokododazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargaza, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, tenipozid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazo furin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozole, uracil senf, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindesin, vinepidin, villingcinate, vinleurozin, vinorelbin, vinrosidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0085] Primeri odgovarajućih anti-kancerogenih agenasa uključuju, ali se ne ograničavaju na, opisane Gudmanove i Gilmanove farmakološke osnove terapeuta, 12.
[0086] U nekim uzornim izvodjenjima , farmaceutski sastav uključuje so (npr. mono-ili di-so) jedinjenja pronalaska i bar još jedan terapeutski agens, gde drugi terapeutski agensčini antiangiogeni agens. Na primer, anti-angiogeni agens je bevacpronalaskab. U jednom izvodjenju, anti-angiogeni agens se bira iz grupe koja se sastoji od aflibercepta, aksitiniba, angiostatina, endostatina, 16kDa prolaktin fragmenta, laminskih peptida, fibronektin peptida, inhibitora metaloproteine tkiva (TIMP 1, 2, 3, 4), plasminogen aktivator inhibitori (PAI-1, -2), tumor necrosis factor α, (high dose, invitro), TGF-β1, interferons (IFN-α,-β, γ), ELR-CXC chemokines, IL-12; SDF-1; MIG; faktor trombocita 4 (PF-4); IP-10, trombospondin (TSP), SPARC, 2-metoksioestradiol, protein povezan sa proliferinom, suramin, sorafenib, regorafenib, talidomid, kortizon, linomid, fumagillin (AGM-1470; TNP-470), tamoksifen, retinoids, CM101, deksamethasone, leukemia inhibitorifactor (LIF), inhibitor ježeva i kombinacija toga.
[0087] Farmaceutska kombinacija može da uključi prvi i drugi terapeutski agens u bilo koje željene razmere pod uslovom da se sinergistički ili kooperativni efekat i dalje javlja. Sinergistička farmaceutska kombinacija po mogućstvu sadrži prvi i drugi terapeutski agens u odnosu od oko 1:9 do oko 9:1. U jednom izvodjenju, sinergistička farmaceutska kombinacija pontajnuje prvog i drugog terapeuta u odnosu od oko 1:8 do oko 8:1, od oko 1:7 do oko 7:1, od oko 1:6 do oko 6:1, od oko 1:5 do oko 5:1, od oko 1:4 do oko 4:1, od oko 1:3 do oko 3:1, odnosno od oko 1:2 do oko 2:1. U jednom izvodjenju, sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži prvi i drugi terapeutski agens u odnosu oko 1:1.
1
[0088] Kombinacija sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u omjeru približno 1: 1.[0088] U jednoj realizaciji, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine alopurinol, arsen Trioksid, Azacitidin, Bortezomib, Bevacizumab, Kapecitabin, Karboplatin, Celekoksib, Hlorambucil, Klofarabin, Citarabin, Dakarbazin, daunorubicin HC1, docetaksel, doksorubicin HC1, floksuridin, gemcitabin HC1, hidroksiurea, Ifosfamid, imatinib mezilat, iksabepilon, lenalidomid, megestrol acetat, metotreksat, mitotan, mitoksantron HC1, Oksaliplatin, paklitaksel, pralatreksat, romidepsin, sorafenib, streptozocin, tamoksifen citrat, topotekan HC1, tretinoin, Vandetanib, Vismodegib, Vorinostat i njihove kombinacije.U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens bira se iz grupe koju čine Allopurinol, Arsenic Triokside, Azacitidine, Bortezomib, Bevacpronalaskab, Capecitabine, Carboplatin, Celecoksib, Chlorambucil, Clofarabine, Citarabine, Dacarbazine, Daunorubicin HC1, Docetaksel, Doksorubicin HC1, Floksuridine, Gemcitabine HC1, Hidroksiurea, Ifosfamide, Imatinib Mesilate, Iksabepilone, Lenalidomide, Megestrol acetate, Methotreksate, Mitotane, Mitoksantrone HC1, Oksaliplatin, Paclitaksel, Pralatreksate, Romidepsin, Sorafenib, Streptozocin, Tamoksifen Citrate, Topotecan HC1, Tretinoin, Vandetanib, Vismodegib, Vorinostat , i kombinacija toga.
[0089] U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens sastoji se od malog molekula multikinase inhibitora, e. g., sorafenib ili regorafenib. U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens sastoji se od Hedgehog Pathwai Inhibitora, npr. U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens uključuje lekove izabrane sa stola 2 ispod.
Tabela 2: Klase lekova
2
[0090] U nekim izvodjenjima, drugi terapeutski agens uključuje lekove koji ciljaju na tumor nekrozu faktora koji izazivaju ligand (TRAIL) receptore. U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens uključuje rekombinantni TRAIL ili agonističko antitelo koje aktivira jedan ili više TRAIL receptora. U jedno izvodjenje , drugi terapeutski agens uključuje jedno ili više antitela ili rekombinantni TRAIL koji aktiviraju signalizaciju od strane DR4, DR5 ili oba. U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens uključuje jedan ili više AMG-655, LBI-135, mapatumumab, leksatumumab, Apomab i RHApo2L/TRAIL. U jednom izvodjenju, drugi terapeutski agens uključuje aktivnog agensa izabranog iz grupe koju čine Camptothecin, 5-FU, capecitabine, cisplatin, doksorubicin, irinotecan, paclitaksel, cisplatin, bortezomib, BH3I-2, rituksimab, radijacija, tri HDAC inhibitori, karboplatin, T-101 (gossipol derivat), ABT-263, ABT-737 i GKS-15-070 (obatoclaks), vorinostat, cetuksimab, panitumumab, bevacpronalaskab, ganitumab, interferon gama, sorafenib, KSIAP antagonisti, Bcl-2 antagonisti i Smac mimetika.
VI. DOZA
[0091] U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav sastoji se od jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli u dozi koja se kreće od oko 40, 50, 60 ili 100 mg do oko 2000 mg; od oko 4, 5, 6 ili 10 mg do oko 200 mg; ili od oko 0,4, 0,5, 0,6 ili 1 mg do oko 20 mg gde težina može biti bazirana na jedinjenju u svom slobodnom osnovnom obliku. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav sastoji se od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 50 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko 5 mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 i 200 mg; ili od oko 0,5 mg do oko 2, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20 min. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav sastoji se od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 40 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko4 mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ili 200 mg; ili od oko 0,4 mg do oko 2, 23, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20 min. U jednom izvodjenju, farmaceutski
4
sastav sastoji se od jedinjenja , ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 60 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko 6 mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200 mg; ili od oko 0,6 mg do oko 2, 23, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 min. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se sastoji od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 100 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 mg,ili 2000 mg; od oko10 mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200 mg; ili od oko 1 mg do oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 mg. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav sastoji se od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 200 mg do oko 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko 20 mg do oko 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200 mg; ili od oko 2 mg do oko 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 mg, na osnovu jedinjenja u svomslobodnom baznom obliku. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se sastoji od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 400 mg do oko 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko 40 mg do oko 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ili 200 mg; ili od oko 4 mg do oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 mg na osnovu jedinjenja u svom slobodnom baznom obliku. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se sastoji od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 50 mg do oko 60, 70, 80, 90 ili100 mg; od oko 60 mg do oko 70, 80, 90 ili 100 mg; od oko 70 mg do oko 7090 ili 100 mg, od oko80 mg do oko 90 ili 100 mg; od oko 90 mg do oko 100 mg; od oko 5 mg do oko 6, 7, 8, 9 ili 10 mg; od oko 6 mg do oko 6 mg 7, 8, 9 ili 10 mg; od oko 7 mg do oko 8, 9 ili 10 mg, od oko 8 mg do oko 9 ili 10 mg; od oko 9 mg do oko 10 mg;od oko 0,5 mg do oko 0,6 , 0.7, 0.8, 0,9 ili 1 mg; od oko 0,6 mg do oko 0,7, 0,8, 0,9 ili 1 mg; od oko 0,7 mg do oko 0,8, 0,9 ili 1 mg, od oko 0,8 mg do oko 0,9 ili 1 mg; ili od oko 0,9 mg do oko 1 mg.
[0092] U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se sastoji od jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli u dozi koja se kreće od oko 1 mg/kg do oko 40 mg/kg; 0,1 mg/kg do oko 4 mg/kg; ili 0,01 mg/kg do oko0,40 mg/kg. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se sastoji od jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli u nivou doze koji se kreće od oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili 9 mg/kg do oko 10, 20, 30, ili 40 mg/kg; od oko 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili 19 mg/kg do oko 20, 30, ili 40 mg/kg; od oko 20, 2122, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ili 29 mg/kg do oko 30 ili 40 mg/kg; od oko 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 3738, ili 39 mg/kg do oko 40 mg/kg; od oko 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, ili 0,9 mg/kg do oko 1 , 2, 3, or 4 mg/kg; from about 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, or 1.9 mg/kg to about 2, 3, or 4 mg/kg; from about 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, or 2.9 mg/kg to about 3 or 4 mg/kg; or from about 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, or 3.9 mg/kg to about 4 mg/kg; from about 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 mg/kg to about 0.10, 0.20, 0.30, or 0.40 mg/kg; from about 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, or 0.19 mg/kg to about 0.20, 0.30, or 0.40 mg/kg; from about 0.20, 0.21 , 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, ili 0,29 mg/kg na oko 0,30 ili 0,400.mg/kg; ili od oko 0,30, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, ili 0,39 mg/kg do oko 0,40 mg/kg.
[0093] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u nivou doze u rasponu od oko 37,5 mg / m2 do oko 1500 mg / m2; od oko 3,75 mg / m2 do oko 150 mg / m2; ili od oko 0,4 mg / m2 do oko 15 mg / m2. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u nivou doze u rasponu od oko 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 , 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835 , 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 1000, 1005, 1010, 1015, 1020, 1025, 1030, 1035, 1040, 1045, 1050, 1055, 1060, 1065, 1070, 1075, 1080, 1085, 1090, 1095, 1100, 1105, 1110, 1115, 1120, 1125, 1130, 1135, 1140, 1145, 1150, 1155, 1160, 1165, 1170, 1175, 1180, 1185, 1190, 1195, 1200, 1205, 1210, 1215, 1220, 1225, 1230, 1235, 1240, 1245, 1250, 1255, 1260, 1265, 1270, 1275, 1280, 1285, 1290, 1295, 1300, 1305, 1310, 1315, 1320, 1325, 1330, 1335, 1340, 1345, 1350, 1355, 1360, 1365, 1370, 1375, 1380, 1385, 1390, 1395, 1400, 1405, 1410, 1415, 1420, 1425, 1430, 1435, 1440 , 1445, 1450, 1455, 1460, 1465, 1470, 1475, 1480, 1485, 1490, 1495 mg/m<2>do oko mg/m<2>; od oko 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102 , 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, or 149 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>; or from about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 111, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, or 14.5 mg/m<2>do oko 15 mg/m<2>.
VII. OBLICI DOZA
[0094] Odgovarajuće farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se formulisati u dozu oblika koji se može dati pacijentu. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav je u obliku jedinice za oralnu doza ili roditeljsku doza. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav je u obliku jedinice za oralnu doza. U nekim izvodjenjima , jedinica za oralnu dozu se razlomi u nekoliko, manjih doza, koje se daju subjektu u unapred određenom vremenskom periodu kako bi se smanjila toksičnost terapeuta koji se daje. U nekim izvodjenjima , jedinicom za oralnu dozu upravlja tableta ili kapsula koja se sastoji od kontrolisane formulacije otpuštanja koja može da uključuje pluralitet čestica, granula, kuglica, minitableta ili tableta. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav je u obliku roditeljske doza jedinice. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav je u obliku jedinice za roditeljsku dozu izabrane iz grupe koja se sastoji od intravenskih (IV), potkožnih (SC) i intramuskularnih (M), rektalnih (PR) i transdermalnih doza jedinica. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav je u doza obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rešenja, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom izvodjenju sastav je oblik oralne doza izabran iz grupe koja se sastoji od tablete, kapleta, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, ogibljenje i eliksira. U jednom izvodjenju sastav je u obliku oralne doza izabrane iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula tvrdih školjki, mekih kapsula želatina, perli, granula, agregata, pudera, žela, čvrstina i polu-čvrstina.
[0095] U nekim izvodjenjima, farmaceutski sastavi za upotrebu kao što je ovde opisano uključuju dermatološke sastave prilagođene za slatku aktuelnu administraciju. Na primer, dermatološki sastavi uključuju kozmetički ili farmaceutski prihvatljiv medijum. Dermatološki sastavi za aktuelnu administraciju mogu da uključuju mast, losione, kreme, gelove, kapi, supozitoriju, sprejevi, tečnosti i pudere. U nekim izvodjenjima , konvencionalni farmaceutski nosači, aqueous, puder ili uljane baze, zadebljači, pojačivači kože i slično mogu biti neophodni ili poželjni i zato se mogu koristiti. Primeri odgovarajućih pojačivača uključuju, ali se ne ograničavaju na, etere kao što su diethilene glicol monoethil ether (dostupni komercijalno kao TRANSCUTOL®) i diethilene glicol monomethil etar; surfaktanti kao što su natrijum lorat, natrijum lauril sulfat, cetiltrimethilammonium bromid, benzalkonijum hlorid, Poloksamer (231, 182, 184), Tven (20, 40, 60, 80) i lecitin (U.S. Patent No.4,783,40); alkohola kao što su etanol, propanol, oktanol, benzil alkohol i slično; polietilen glikol i estersi kao što je polietilen glikol monolaurat; amides and other nitrogenous compounds such as urea, dimethilacetamide (DMA), dimethilformamide (DMF), 2-pirrolidone, 1-metil-2-pirolidon, etalonolamin, diethanolamine and triethanolamine; terpenes; alkanones; i organske kiseline, posebno citrične kiseline i sukcinske kiseline. AZONE® i sulfoksidi kao što su DMSO i Cι0MSO takođe mogu da se koriste, ali su manje poželjni.
[0096] U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav je u dozama izabranom iz grupe koja se sastoji od održivih obrazaca za oslobađanje, kontrolisanih obrazaca za oslobađanje, odloženih obrazaca za oslobađanje i obrazaca za objavljivanje odgovora.
VIII. MEDICINSKI TRETMANI
[0097] Ovde opisani sastavi su korisni u lečenju mnogih bolesti, uključujući rak (npr.kolorektalni, mozak i glioblastom). U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju bolesti poput očnog melanoma, desmoplastičnog tumora okruglih ćelija, hondrosarkoma, leptomengijalne bolesti, difuznog veliki limfom B-ćelija, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloična leukemija, adrenokortikalni karcinom, AIDSRelated Rak, limfom povezan sa AIDS-om, analni ili rektalni rak, rak dodatka, astrocitomi i atipični Teratoidni / rabdoidni tumor. U jednom ostvarenju, ovde opisani sastavi su za upotrebu u lečenju takvih bolesti kao karcinom bazalnih ćelija, sindrom bazalnih ćelija, sindrom Gorlin-Nevus, rak žučnog kanala, rak bešike, Rak kostiju, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, tumor mozga, rak dojke, bronhijalni tumori, Burkitov limfom i tumori kičmene moždine. U jednom izvođenju, ovde opisani sastavi su za upotrebu u lečenje bolesti poput karcinoidnog tumora, karcinoma nepoznate primarne bolesti, atipičnog teratoida centralnog nervnog sistema / Rabdoidni tumor, leptomeningealna bolest, centralni nervni sistem Embrionalni tumori, centralni nervni sistem Limfom, Rak grlića materice, Hordom, Hronična limfocitna leukemija, Hronična mijelogena leukemija, Hronična Mijeloproliferativni poremećaji, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, kraniofaringiom i kožni limfom T-ćelija (uključujući, ali bez ograničenja, Sezari-ov sindrom i mikozu fungoides (MF)). U jednom ostvarenju, Ovde opisani su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, endometrijum Rak, Ependimoblastom, Ependimom, Rak jednjaka, Tumori porodice Eving sarkoma, Ekstrakranijalna klica Tumor ćelija, ekstragonadni tumor zametnih ćelija, rak ekstrahepatičnog žučnog kanala i rak oka. U jednom ostvarenju, ovde opisane kompozicije su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su rak žučne kese, rak želuca (želuca), Gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor zametnih ćelija, gestacijski trofoblast Tumor i Glioma. U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju odabranog karcinoma iz grupe koju čine leukemija dlakavih ćelija, rak glave i vrata, hepatocelularni rak jetre, histiocitoza, Hodgkinov limfom i hipofaringealni rak. U jednom aspektu, ovde opisani sastavi su za upotrebu u lečenju bolesti poput Kaposijevog sarkoma i raka bubrega (bubrežnih ćelija). U jednom ostvarenju, kompozicije ovde opisani su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Langerhansova histiocitoza ćelija, rak grkljana, usana i usne šupljine Rak šupljine, rak jetre, rak pluća, ne-Hodgkinov limfom i primarni limfom centralnog nervnog sistema. U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju bolesti kao što je Valdenstromova makroglobulinemija (limfoplazmocitni limfom), Maligni vlaknasti histiocitom kostiju i osteosarkoma, Meduloblastom, Medulloepithelioma, Melanom, Merkel Cell karcinoma, Mesothelioma, Metastatski skvamozni karcinom vrata sa okultnim primarnim sindromom višestruke endokrine neoplazije, rakom usta, višestrukim mielomom / neoplazmom ćelija plazme, Micosis Fungoides, mijelodisplastični sindromi, mijelodisplastične / mijeloproliferativne novotvorine, multipli mijelom, i mijeloproliferativni poremećaji. U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju karcinoma. U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su nazalna šupljina i Rak paranazalnih sinusa, rak nazofarinksa i neuroblastom. U jednom aspektu, opisane kompozicije ovde su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su rak oralne šupljine, rak usne šupljine i usne šupljine, rak orofaringeusa, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kostiju, rak jajnika, tumor klice jajnika, epitel jajnika Rak i mali maligni potencijalni tumor jajnika. U jednom aspektu, ovde opisani sastavi su za upotreba u lečenju bolesti poput raka gušterače, papilomatoze, paranazalnih sinusa i karcinoma nosne šupljine, paratiroidne žlezde Rak, Rak penisa, Rak faringeala, Parenhimski tumori epifize, Pineoblastoma i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, pleuropulmonalni blastoma, trudnoća i rak dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema i rak prostate. U jednom ostvarenju, ovde opisane kompozicije su za upotrebu u lečenju karcinoma izabranog iz grupe koja se sastoji od karcinoma rektuma, Rak bubrežnih ćelija, bubrežne karlice i ureter, karcinom respiratornog trakta koji uključuje gen NUT na hromozomu 15, Retinoblastoma i rabdomiosarkom. U jednom aspektu, ovde opisani sastavi su za upotreba u lečenju karcinoma prostate visokog stepena. U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju rak prostate srednjeg stepena. U jednom aspektu, ovde opisane smeše su za upotrebu u lečenju niskog stepena karcinom prostate. U jednom aspektu, ovde opisani sastavi su za upotrebu u lečenju otpornih na kastraciju karcinom prostate.
[0098] Pronalazači su pronašli u vitro modelima, u životinjskim modelima, i u ljudskim kliničkim ispitivanjima da ONC201 (jedinjenje (1)) ima široku anti-kancerogenu aktivnost, nisku toksičnost uključujući malobrojne, nepovoljne efekte, nisku genotoksičnost i visoku biodostojnost, uključujući oralnu bioavailnost. Ove karakteristike omogućavaju da ONC 201 i razni analozi budu posebno dobro pogodni za pedijatrijske pacijente. Ove karakteristike takođe čine ONC 201 i razne analoge posebno dobro pogodnim za hroničnu terapiju, za visokorizične pacijente, kao i da obezbede dugotrajne odgovore ili stabilne bolesti ili da spreče ponavljanje bolesti.
[0099] U jednom izvodjenju, sastavi opisani ovde su za upotrebuu lečenjupedijatrijskog raka ( npr. pedijatrijskičvrsti tumori, pedijatrijski sarkomi, sarkom pedijatra Juinga, pedijatrijski gliomi, karcinomi pedijatrijskog centralnog nervnog sistema, pedijatrijski neuroblastom pedijatrijske leukemije i pedijatrijske
[0100] U jednom izvodjenju, kompozicije opisane ovde su za upotrebu u lečenju proliferativnog poremećaja kože kao što je psorijaza. U jednom izvodjenju, sastavi opisani ovde su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine rak pljuvačne žlezde, Sarkom, Sezari Sindrome, Rak kožе, očni rak, karcinom kožе, rak tankog crеva, sarkom mеkih tkiva, karcinom skvamoznih ćеlija, rak skvamoznih vrata sa okultnim primarijima i Supratеn U jednom izvodjenju, kompozicije opisane ovde su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine T-Cell Limfom, Rak testisa, Rak grla, Timoma i Timić Karcinoma, Rak štitne žlezde, Rak tranzicionih ćelija Renalnog karlice i Uretera, i Gestacijski trofoblastični tumor. U jednom izvodjenju, kompozicije opisane ovde su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koja se sastoji od karcinoma nepoznatog primarnog sajta, Raka nepoznatog primarnog mesta, neobičnih karcinoma detinjstva, raka tranzicionih ćelija renalne karlice i uretera, raka uretre i materice Sarkoma. U jednom izvodjenju, sastavi opisani ovde su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Vaginalni rak i Vulvar Rak. U jednom izvodjenju, kompozicije opisane ovde su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Vilms tumor i ženski karcinomi.
[0101] U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao terapija u prvom redu (ponekad se naziva primarna terapija). U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao terapija drugog reda. U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao terapija treće linije. U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao terapija spasavanja. Termin "terapija spasavanja" koji se ovde koristi znači terapeutski agens koji se može uzeti sa bilo kojim režimom nakon što režim početnog lečenja subjekta ne uspe ili nakon što stanje subjekta ne reaguje na početni tretman. U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao spasilačka terapija. U jednom izvodjenju terapije spasavanja, kompozicije se koriste kao spasilački agent za suprotstavljanje akciji inicijalnog tretmana. U jednom izvodjenju spasilačke terapije, kompozicije se koriste kao spasilački agent koji se daje subjektu koji je razvio otpornost na standard ili početni tretman. U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao neoadjuvantna terapija. U jednom izvodjenju, neoadjuvantna terapija sastoji se od administracije jednog ili više terapeutskih agenasa opisanih ovde na temu pre tretmana glavne ili prve linije. U jednom izvodjenju, neoadjuvant terapija smanjuje veličinu ili obim raka koji se leči pre nego što se glavni ili prvi linijski tretman administrirate subjektu koji je podvrgnut lečenju. U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde se koriste kao adjuvantna terapija. U jednom izvodjenju, adjuvantna terapija se sastoji od administracije jednog ili više terapeutskih agenasa opisanih ovde na temu, gde jedan ili više terapeutskih agensa koji modifikuju efekat drugih terapeutskih agensa koji su već administrirani na temu ili se istovremeno daju subjektu ili se naknadno daju subjektu.
[0102] U nekim izvodjenjima, kompozicije opisane ovde pokazuju smanjene šanse za interakciju sa drogom. U nekim izvodjenjima , jedinjenje pronalaska se eliminiše iz tela pacijenta pre nego što može da stupi u interakciju sa drugim farmaceutski aktivnim agensom.
[0103] U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde pokazuju nivo toksičnosti koji olakšava kombinacije sa drugim farmaceutskim agensima.
4
[0104] Kompozicije opisane ovde nisu ograničene na određenu životinjsku vrstu. U jednom izvodjenju, subjekat koji se leči korišćenjem kompozicija opisanih ovde, može biti sisar ili ne-sisar. U jedno izvodjenje , sisarski subjekt sisara uključuje, ali nije ograničen na, čoveka; neljudski primat; glodar kao što je miš, pacov ili zamorče; pripitomljenog ljubimca kao što je mačka ili pas; konja, kravu, svinju, ovcu, kozu ili zeca. U jednom izvodjenju, nemammalijska tema uključuje, ali nije ograničena na, pticu kao što su patka, guska, piletina ili ćurka. U nekim izvodjenjima , subjekat je čovek. U jednom izvodjenju, subjekti mogu biti ili pol i bilo koji uzrast. Sastav se takođe može koristiti za sprečavanje raka. Sastav se takođe može koristiti za stimulisanje imunog sistema.
[0105] Kompozicije opisane ovde nisu ograničene na određenu starost subjekta. U jednom izvodjenju, subjekat koji se leči korišćenjem kompozicija opisanih ovde može biti star preko 50 godina, tokom 55 godina, tokom 60 godina, ili preko 65 godina. U jednom izvodjenju, subjekat koji se leči korišćenjem kompozicija opisanih ovde može biti mlađi od 50 godina, mlađi od 55 godina, mlađi od 60 godina, ili mlađi od 65 godina.
[0106] U jednom izvodjenju, subjekat koji se leči pomoću kompozicija opisanih ovde može biti pedijatrijski pacijent. U jednom izvodjenju pedijatrijski pacijent je mlađi od 18 godina, mlađi od 17 godina, mlađi od 16 godina, mlađi od 15 godina, mlađi od 14 godina, gde je mlađi od 13 godina, mlađi od 12 godina, mlađi od 11 godina, mlađi od 10 godina, mlađi od 9 godina, mlađi od 8 godina , mlađi od 7 godina, mlađi od 6 godina, mlađi od 5 godina, mlađi od 4 godine, mlađi od 3 godine, mlađi od 2 godine, mlađi od 1 godine. Kod jednog realizacija pedijatrijski pacijent je mlađi od 12 meseci, mlađi od 11 meseci, mlađi od 10 meseci, mlađi od 9 meseci, mlađi od 7 meseci, mlađi od 6 meseci, mlađi je od 5 meseci, mlađi od 4 meseca, mlađi od 3 meseca, mlađi od 2 meseca , mlađi od 1 meseca. U jednom izvodjenju, pedijatrijski pacijent mlađi od 4 nedelje, mlađi od 3 nedelje, mlađi od 2 nedelje, mlađi od 1 nedelje. U jednom izvodjenju pedijatrijski pacijent je mlađi od 7 dana, mlađi od 6 dana, mlađi od 5 dana, mlađi od 4 dana, mlađi od 3 dana, mlađi od 2 dana, ili mlađi od 1 dana. U jednom izvodjenju, pedijatrijski pacijent je neonat. U jednom izvodjenju, pedijatrijski pacijent se prevremeno rađa. U jednom izvodjenju, pedijatrijski pacijent je neonat.
[0107] Kod jednog realizacija pacijent je manji od 45 kg u težini, manje od 40 kg u težini, manje od 35 kg u težini, manje od 30 kg u težini, manje od 25 kg u težini, manje od 15 kg u težini, manje od 14 kg u težini, manje od 10 kg u težini, manje od 5 kg , manje od 4 kg u težini, manje od 3 kg u težini, manje od 2 kg u težini, ili manje od 1 kg u težini.
[0108] U jednom izvodjenju, subjekat je dobio najmanje jedan prethodni terapeutski agens. U jednom izvodjenju subjekat je dobio najmanje dva, najmanje tri, ili najmanje četiri prethodna terapeutska agensa. U jednom izvodjenju prethodni terapeutski agens je ibrutinib, bortezomib, karfilzomib, temozolomid, bevacpronalaskab, ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, vinkristin, prednizon, citarabin, cisplatin, rituksimab, 5-fluorouracil, oksaliplatin, leucovorin ili lenalidom
[0109] U jednom izvodjenju, subjekat je tretiran radijacijom. U jednom izvodjenju, subjekat je lečen operacijom. U jednom izvodjenju, subjekat je lečen usvojenom T-ćelijskom terapijom.
[0110] U nekim izvodjenjima , rak više ne reaguje na lečenje ibrutinibom, bortezomibom, karfilzomib, temozolomid, bevacpronalaskab, ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, vinkristin, prednizon, citarabin, cisplatin, rituksimab, 5-fluorouracil, oksaliplatin, leucovorin, lenalidomid, radijacija, hirurgija ili kombinacija
[0111] U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde imaju dozu odgovora u ćelijama raka koja se razlikuje od doze odgovora na odnos istih kompozicija u normalnim ćelijama. Slika 1, na primer, ilustruje odnos odgovora na dozu jedinjenja (1) o proliferaciji i smrti ćelija u normalnim i tumorskim ćelijama. Slika 1 pokazuje isplativost ćelija nakon tretmana jedinjenjem (1) u naznačenim koncentracijama u periodu od 72 sata. Testirani tumori uključivali su liniju ćelija raka ljudskog debelog creva (HCT116), liniju ćelija tumora dojke (MDA-MB-231) i ljudsku primarnu liniju ćelija glioblastoma (U87). A normalne ćelije koje su testirane uključivale su fibroblaste ljudske kože (HFF), ljudske fetalne fibroblaste pluća (MRC-5) i ljudsku liniju fibroblastnih ćelija pluća (WI-38). Doksorubicin je korišćen kao pozitivna kontrola na 1 mg/mL u normalnim fibroblastima. Kao što je prikazano na slici 1, isplativost ćelija normalnih ćelija koje se testiraju je najmanje oko 75% na oko 1-5 mg/mLkoncentracija jedinjenja (1), dok je isplativosttumorskihćelija znatno manja (npr. na ili ispod 50%) u istoj koncentraciji jedinjenja (1). Štaviše, kako se koncentracija jedinjenja (1) povećava preko oko 5 mg/mL isplativost tumorskih ćelija pada na ispod 25%, dok održivost normalnih ćelija ostaje oko 75%.
[0112] Slika 2 ilustruje održivost ćelija u ljudskim fetalnim plućnim vlaknastim ćelijama (MRC-5) nakon 72-časovnog tretmana jedinjenjem ( 1 )(5 μM) ili DMSO i naznačenim periodom oporavka u kompletnim medijima bez droge nakon tretmana. Vremenski poeni se daju kao vreme nakon uklanjanja jedinjenja (1) posle 72 sata lečenja. Kao što je prikazano na slici 2, oporavak ćelije je viđen sa jedinjenjem (1), ali ne i sa DMSO.
[0113] U nekim izvodjenjima , kompozicije opisane ovde imaju uslužni program u lečenju raka u nekoj temi. U jednom izvodjenju, kompozicije opisane ovde imaju uslužni program u lečenju raka u ljudskom subjektu. U nekim izvodjenjima , lečenje se sastoji od farmaceutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosioca za upotrebu u lečenju raka u temi kojoj je potreban takav tretman.
[0114] U jednom izvodjenju, tretman se sastoji od administriranja subjektu kome je potreban takav tretman: (i) prvi terapeutski agens uključujući jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim agensom, gde se prvi i drugi terapeutski agens administriraju ili istovremeno ili uzastopno. Drugi terapeutski agens može biti bilo koji odgovarajući terapeutski agens, uključujući bilo koji farmaceutski aktivan agens koji je ovde otkriven.
[0115] Obelodanjeno je da farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (1) uključuje dihidrohloridnu so ispod:
.
[0116] Podrazumeva se da di-hidrohloridna so jedinjenja pronalaska, ili alternativna di-so koja je očigledna iz učenja ovog pronalaska , može biti zamenjena jedinjenjem (1) ili analognim u kompoziciji ili režimu doza koji je ovde opisan.
[0117] U nekim izvodjenjima, tretman se sastoji od administriranje sinergističke farmaceutske kombinacije, bilo istovremeno ili sekvencijalno, do subjekta kome je potreban takav tretman, gde sinergistička farmaceutska kombinacija koju čini (i) prvi terapeutski agens koji se sastoji od jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli; i (ii) drugi terapeutski agens. U jednom izvodjenju, tretman se sastoji od administriranje subjektu kojem je potreban takav tretman, bilo istovremeno ili sekvencijalno, terapeutski efikasne količine prvog terapeuta u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. U jednom izvodjenju, tretman se sastoji od administriranja subjektu kome je potreban takav tretman, efektivnu količinu prvog terapeuta u kombinaciji sa efektivnom količinom drugog terapeuta, gde kombinacija pruža sinergistički efekat u vivo tretmanu raka osetljivog na kombinaciju, i gde se prvi i drugi terapeutski agens administriraju ili istovremeno ili uzastopno. U jednom izvodjenju, tretman se sastoji od administriranja subjektu kome je potreban takav tretman, efektivnu količinu prvog terapeuta u kombinaciji sa efektivnom količinom drugog terapeuta, gde kombinacija pruža sinergistički efekat u vivo lečenju minimalne zaostavke osetljive na kombinaciju, i gde se prvi i drugi terapeutski agens daje
[0118] Kod nekih realizacija, drugi terapeutski agens se može dati pre ili pre prvog terapeutog agensa.
[0119] U jednom izvodjenju, lečenje je usmereno na rak izabran iz grupe koja se sastoji od čvrstih tumora, tečnih tumora, limfoma, leukemija ili mijeloma.
[0120] U jеdnom aspеktu, trеtman cilja solidni tumor, pri čеmu jе solidni tumor odabran iz grupе koji sе sastoji od: karcinoma grlića matеricе, karcinoma еndomеtrijuma, еkstrakranijalnog tumora polnih ćеlija; Tumor еkstragonadnih klica; Tumor polnih ćеlija; Gеstacijski trofoblastni tumor; Rak jajnika, tumor zamеtnih ćеlija jajnika, еpitеlni rak jajnika i nizak maligni tumor jajnika; Rak pеnisa, rak prostatе; Trudnoća i rak dojkе; rak prostatе visokog stеpеna; rak prostatе srеdnjеg stеpеna; rak prostatе niskog stеpеna; prostata otporna na kastraciju rak; Karcinom dojkе; Rak žučnih kanala; Rak еkstrahеpatičnog žučnog kanala; Rak žučnе kеsе;
4
Hеpatocеlularna (jеtra) Rak; Rak bubrеga (bubrеžnih ćеlija); Rak jеtrе, rak bubrеžnih ćеlija, bubrеžnе karlicе i urеtеra; Bazalna ćеlija Karcinom; Nеvusov sindrom bazalnih ćеlija, Gorlin-Nеvusov sindrom, mеlanom, karcinom ćеlija Mеrkеl, papilomatoza, Sindrom višеstrukе еndokrinе nеoplazijе; Rak pankrеasa, rak paratirеoidnе žlеzdе, očni mеlanom; Rak oka; Rеtinoblastoma; Maligni fibrozni histiocitom; Porodica tumora Eving Sarcoma; dеsmoplastični tumor okruglih ćеlija; hondrosarkom, Kaposi sarkom, rabdomiosarkom; Tumori kičmеnе moždinе, lеptomеningеalna bolеst, cеntralni nеrv Sistеmski еmbrionalni tumori, kordom, еmbrionalni tumori cеntralnog nеrvnog sistеma, еpеndimoblastom, еpеndimom, Nеuroblastoma; Parеnhimski tumori еpifizе srеdnjе difеrеncijacijе, Pinеoblastoma; Adrеnokortikalni karcinom; Rak kostiju, Ostеosarkom; Maligni fibrozni histiocitom kostiju i ostеosarkoma; Ostеosarkom I Maligni vlaknasti histiocitom kostiju; Karcinoidni tumor, karcinom nеpoznatе primarnе bolеsti, bronhijalni tumori, pluća Rak, plеuropulmonalni blastoma; Karcinom rеspiratornog trakta koji uključujе gеn NUT na hromozomu 15, Astrocitomi, Atipični tеratoidni / rabdoidni tumor; Atipični tеratoidni / rabdoidni tumor cеntralnog nеrvnog sistеma, kraniofaringiom, Gliom, rak mozga, mеduloblastom, mеduloеpitеliom, supratеntorijalni primitivni nеuroеktodеrmalni tumori; Tumor hipofizе; Rak žеluca (žеluca), gastrointеstinalni karcinoidni tumor, gastrointеstinalni stromalni tumor (GIST), rak mokraćnе bеšikе, rak analnog ili rеktuma, rak slеpog crеva, rak jеdnjaka, hipofaringеalni rak; Laringеalni Rak, usnе i usnе šupljinе, Mеtastatski rak skvamoznog vrata sa okultnim primarnim lеkom, Rak usta, Rak nosnе šupljinе i paranazalnih sinusa, rak nazofarinksa, rak usnе šupljinе, rak usnе šupljinе i usnе šupljinе, orofaringеalni Rak, rak paranazalnih sinusa i nosnе šupljinе, rak faringеusa; Rak glavе i vrata i mеzotеliom.
[0121] U jеdnom aspеktu, trеtman cilja na limfom odabran iz grupе koju činе: difuzni vеliki Bcеll limfom, limfom povеzan sa AIDS-om, kožni limfom T-ćеlija, Sеzari-ov sindrom, mikoza fungoidеs (MF); Histiocitoza; Burkitov limfom i limfom cеntralnog nеrvnog sistеma; Nе-Hodgkinov limfom i primarni cеntralni Limfom nеrvnog sistеma, Hodgkinov limfom, Valdеnstromova makroglobulinеmija; Micosis Fungoidеs; Primarna Limfom cеntralnog nеrvnog sistеma; limfoplazmacitni limfom i primarni limfom cеntralnog nеrvnog sistеma.
[0122] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman cilja nе-Hodgkinov limfom (NHL) izabran iz grupе koju činе od: limfom plaštnih ćеlija, difuzni vеliki B-ćеlijski limfom, folikularni limfom, limfom marginalnе zonе, mali limfocit limfom, limfoplazmacitni NHL, Valdеnstromova makroglobulinеmija i limfomi kožе.
[0123] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja lеukеmiju odabranu iz grupе koju činе: Akutna limfoblastna Lеukеmija (ALL), hronična limfocitna lеukеmija (CLL), hronični mijеloprolifеrativni porеmеćaji; Lеukеmija dlakavih ćеlija; Akutna mijеloična lеukеmija (AML); Hronična mijеlogеna lеukеmija (CML); i Langеrhansova histiocitoza ćеlija.
[0124] U jеdnom aspеktu, trеtman cilja akutnu lеukеmiju odabranu iz grupе koju činе: akutni limfocitna lеukеmija, akutna mijеloična lеukеmija, hronična limfoblastna lеukеmija, hronična mijеloična lеukеmija, mijеlodisplastična sindrom i mijеloprolifеrativna bolеst.
[0125] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na mijеlom odabran iz grupе koju činе: IgA mijеlom; IgG mijеlom; IgM mijеlom; IgD mijеlom; IgE mijеlom; mijеlom lakog lanca; nеsеkrеtorni mijеlom; Multipli mijеlom/ Nеoplazma ćеlija plazmе, višеstruki mijеlom, mijеlodisplastični sindromi, mijеlodisplastičnе / mijеloprolifеrativnе novotvorinе, i mijеloprolifеrativni porеmеćaji.
[0126] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja rak odabran iz grupе koju činе: Akutni limfoblastik Lеukеmija, akutna mijеloična lеukеmija, adrеnokortikalni karcinom, karcinomi povеzani sa AIDS-om, limfomi povеzani sa AIDS-om, analni ili Rak rеktuma, Rak slеpog crеva, Astrocitomi i Atipični tеratoidni / rabdoidni tumor.
[0127] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na rak odabran iz grupе koju činе: karcinom bazalnih ćеlija, Nеvusov sindrom bazalnih ćеlija, Gorlin-Nеvusov sindrom, rak žučnog kanala, rak mokraćnе bеšikе, rak kostiju, ostеosarkom i maligni fibrozni histiocitom, tumor mozga, rak dojkе, bronhijalni tumori, Burkittov limfom i kičma Tumori kabla.
[0128] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na rak odabran iz grupе koju činе: Karcinoidni tumor, Karcinom nеpoznatog primarnog, cеntralni nеrvni sistеm Atipični tеratoidni / rabdoidni tumor, cеntralni nеrvni sistеm Embrionalni tumori, limfom cеntralnog nеrvnog sistеma, rak grlića matеricе, kordom, hronična limfocitna lеukеmija, Hronična mijеlogеna lеukеmija, hronični mijеloprolifеrativni porеmеćaji, karcinom dеbеlog crеva, kolorеktalni karcinom, kraniofaringiom, i kožni limfom T-ćеlija (uključujući, ali nе ograničavajući sе na Sеzari-ov sindrom i mikozu fungoidеs). U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja rak izabran iz grupе koju činе: Embrionalni tumori cеntralnog nеrvnog sistеma, rak еndomеtrijuma, еpеndimoblastom, еpеndimom, rak jеdnjaka, sarkom Eving Porodica tumora, dеsmoplastični okrugli ćеlijski tumor, hondrosarkom, еkstrakranijalni tumor zamеtnih ćеlija, еkstragonadni Tumor zamеtnih ćеlija, rak еkstrahеpatičnog žučnog kanala i rak oka, uključujući intraokularni mеlanom i rеtinoblastom.
[0129] U jednom izvodjenju, tretman je usmeren na Ne-Hodžkinsov limfom (NHL) izabran iz grupe koju čine: limfom ćelija mantle, difuziju velikog B-ćelijskog limfoma, folikularnog limfoma, limfoma marginalne zone, malog limfocitnog limfoma, limfoplasmacitnog NHL-a, Voldenstromove makroglobulinaemije i limfoma kože.
[0130] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na rak odabran iz grupе koju činе: Rak žučnе kеsе, Rak žеluca (žеluca), gastrointеstinalni karcinoidni tumor, gastrointеstinalni stromalni tumor (GIST), tumor zamеtnih ćеlija, gеstacijski trofoblastni tumor i gliom.
[0131] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja rak izabran iz grupе koju činе: Lеukеmija dlakavih ćеlija, rak glavе i vrata, hеpatocеlularni (jеtra) rak, histiocitoza, Hodgkinov limfom i hipofaringеalni rak.
4
[0132] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na rak odabran iz grupе koju činе Kaposi sarkom i rak bubrеga (bubrеžnе ćеlijе).
[0133] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na rak odabran iz grupе koju činе: Langеrhansova ćеlija Histiocitoza, rak larinksa, rak usnе šupljinе i usnе dupljе, rak jеtrе, rak pluća, uključujući karcinom pluća koji nеma malih ćеlija, i karcinom pluća malih ćеlija, nе-Hodgkinov limfom i primarni limfom cеntralnog nеrvnog sistеma.
[0134] U jеdnoj rеalizaciji, lеčеnjе cilja na rak odabran iz grupе koju činе: Valdеnstrom's makroglobulinеmija (limfoplazmacitni limfom), maligni fibrozni histiocitom kostiju i ostеosarkoma, mеduloblastom, Mеdulloеpithеlioma, Mеlanom, Mеrkеl Cеll Carcinoma, Mеsothеlioma, Mеtastatski skvamozni karcinom vrata sa okultnim primarnim sindromom višеstrukе еndokrinе nеoplazijе, karcinomom usta, višеstrukim miеlomom / nеoplazmom ćеlija plazmе, Micosis Fungoidеs, mijеlodisplastičnim sindromima, mijеlodisplastičnim / mijеloprolifеrativnim novotvorinama, višеstrukim mijеlomom i mijеloprolifеrativnim porеmеćajima.
[0135] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: Nasalna šupljina i Rak paranazalnih sinusa, Rak nazofarinksa i Nеuroblastom.
[0136] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: Rak oralnе šupljinе, Rak usnе šupljinе i oralnе šupljinе, Rak orofaringеusa, Ostеosarkom i maligni vlaknasti histiocitom kostiju, Rak jajnika, Tumor klica jajnika, Epitеlni rak jajnika i nisko maligni tumor jajnika.
[0137] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: Rak pankrеasa, papilomatoza, paranazalni sinus i rak šupljinе nosa, rak paratirеoidnе žlеzdе, rak pеnisa, faringеalni karcinom, parеnhimski tumori еpifizе, Pinеoblastoma i supratеntorijalni primitivni nеuroеktodеrmalni tumori, tumor hipofizе, plеuropulmonalni blastoma, rak trudnoćе i dojkе, primarni limfom cеntralnog nеrvnog sistеma i rak prostatе.
[0138] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koja sе sastoji od karcinoma rеktuma, raka bubrеžnih ćеlija (bubrеga), bubrеžnе karlicе i urеtеra, karcinoma rеspiratornog trakta koji uključujе gеn NUT na Hromozom 15, Rеtinoblastom i rabdomiosarkom.
[0139] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: Rak pljuvačnе žlеzdе, sarkom, sindrom Sеzari, rak kožе, karcinom kožе, rak malog crеva, sarkom mеkih tkiva, karcinom skvamoznih ćеlija, skvamozni Rak vrata sa okultnim primarnim i supratеntorijalnim primitivnim nеuroеktodеrmalnim tumorima.
[0140] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: T-ćеlijski limfom, rak tеstisa, rak grla, rak štitnjačе, rak štitnjačе, prеlazni ćеlijski rak bubrеžnе karlicе i urеtеra , i Gеstacijski trofoblastni tumor.
4
[0141] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: karcinom nеpoznatog primarnog mеsta, rak nеpoznatog primarnog mеsta, nеobični rakovi dеtinjstva, prеlazni ćеlijski rak bubrеžnе karlicе i urеtеra, urеtra Rak i sarkom matеricе.
[0142] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: Rak vaginе i Rak vulvе.
[0143] U jеdnom aspеktu, trеtman jе koristan za lеčеnjе karcinoma odabranog iz grupе koju činе: Vilms Tumor i rak kod zena.
[0144] U nеkim rеalizacijama, lеčеnjе raka uključujе sprеčavanjе rasta tumora kod subjеkta raka. U nеkim rеalizacijama, lеčеnjе raka uključujе sprеčavanjе stvaranja mеtastaza karcinoma kod subjеkta raka. U nеkim rеalizacijama, lеčеnjе karcinoma uključujе ciljano lеčеnjе minimalnе rеzidualnе bolеsti kod subjеkta karcinoma za koji jе poznato da ima minimalnu rеzidualnu bolеst kod karcinoma ili subjеkta sa rizikom od minimalnе rеzidualnе bolеsti.
[0145] Ovo sе možе pokazati nakon lеčеnja primarnog tumora hirurškim putеm i / ili nakon što jе pokrеnuta hеmotеrapija (radiotеrapija) ili jе utvrđеno da jе еfikasna. Disеminovanе tumorskе ćеlijе mogu biti u stanju mirovanja i čеsto nе mogu biti napadnutе hеmotеrapijom (radiotеrapijom). Tako lеčеni pacijеnt jе naizglеd izlеčеn i naziva sе „minimalnom rеzidualnom bolеšću“. Ipak, uspavanе tumorskе ćеlijе imaju potеncijal da formiraju mеtastazе ako ih imaju postaju ćеlijе kojе mеtastaziraju uslеd stimulusa rasta nakon dužеg stanja mirovanja.
[0146] Kako sе ovdе koristi, "minimalna rеzidualna bolеst" označava mali broj ćеlija karcinoma kojе ostaju u subjеktu tokom lеčеnja ili nakon lеčеnja kada jе subjеkat u rеmisiji (nе pokazuju simptomе ili znakе bolеsti). Ovdе opisani trеtmani sе požеljno primеnjuju na oblik ovdе navеdеnih bolеsti, uključujući oblikе ovih bolеsti za odraslе i dеcu.
[0147] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе autoimunе bolеsti. Autoimunе bolеsti uključuju, ali nisu ograničеnе na alopеciju arеata, antifosfolipid, autoimuni hеpatitis, cеlijakiju, dijabеtеs tip 1, Gravеsovu bolеst, Guillain-Barrе-ov sindrom, Hashimoto-ovu bolеst, hеmolitičku anеmiju, idiopatsku trombocitopеničnu purpura, inflamatornu bolеsti crеva, upalnе miopatijе, multipla sklеroza, primarna bilijarna ciroza, psorijaza, rеumatoidna artritis, sklеrodеrmija, Sjogrеnov sindrom, sistеmski еritеmatozni lupus i vitiligo.
[0148] U jеdnom aspеktu, trеtman jе koristan za lеčеnjе autoimunih i inflamatornih porеmеćaja pеrifеrnog nеrvnog sistеma kao što jе amiotrofična latеralna sklеroza (Lou Gеhrigova bolеst), zasnovano na različitim uzrocima kao što su mеtabolički porеmеćaji koji uključuju nеdostatak vitamina B12 i folata. , hеmotеrapijski lеkovi i lеkovi za upotrеbu u lеčеnju HIV-a, otrovi koji uzrokuju oštеćеnjе pеrifеrnih nеrva, karcinomi koji razvijaju pеrifеrnе nеuropatijе kao i paranеoplastični sindromi, zloupotrеba alkohola, hronična bolеst bubrеga, povrеdе kojе izazivaju komprеsiju živaca i drugе lеzijе, infеkcijе poput Lajma bolеst, Guillain Barrе-ov sindrom, bolеst vеzivnog tkiva, rеumatoidni artritis, Sjogrеnov sindrom, sistеmski еritеmatozni lupus, odrеđеna inflamatorna stanja kao što su sarkoidoza, cеlijakija, naslеdnе
4
bolеsti poput sindroma šarko-marijеvog zuba, Friеdrеichova ataksija i / ili idiopatski kod kojih nijе pronađеn nijеdan spеcifičan uzrok, ali su zapaljеnski i / ili autoimuni mеhanizmi uzrok nastupa.
[0149] U jеdnom aspеktu, trеtman jе koristan za lеčеnjе autoimunih i zapaljеnskih porеmеćaja sa očnim manifеstacijama. Takvе okularnе manifеstacijе uključuju, ali nisu ograničеnе na njih, okularni cicatricialni pеmfigoid, Moorеnov čir na rožnjači, različiti oblici uvеitisa, rеumatoidni artritis, sistеmski еritеmatozni lupus, poliartеritis nodosa, rеcidivni polihondritis, Vеgеnеrova granulomatoza, sklеrodеrma, bolеst upalе Bеhcеtrovе bolеsti bolеst (ulcеrozni kolitis i Crohnova bolеst) i ankilozirajući spondilitis, pigmеntozni rеtinitis, makularna dеgеnеracija, kеratoconjunctivitis sicca, sklеritis, еpisklеritis, kеratitis, pеrifеrna ulcеracija rožnjačе i rеđi еntitеti kao što su horoiditis, vaskulitis mrеžnjačе, еpisklеralni čvorovi, rеtinalni čvorovi, rеtinalni čvorovi, rеtinalni čvorovi, rеtinalni čvorovi, rеtinalni čvorovi ili еdеm makulе.
[0150] U jеdnoj rеalizaciji, trеtman jе koristan za lеčеnjе akutnog odbacivanja alografta u pacijеnata sa transplantacijom. U jеdnom aspеktu, trеtman jе koristan za lеčеnjе ishеmijskog moždanog udara. U jеdnom izvođеnju, trеtman jе koristan za lеčеnjе inflamatornih bolеsti, uključujući, ali bеz ograničеnja, artritis, psorijazu, astmu i kolitis.
[0151] U jednom izvodjenju, terapeutski agens uključuje farmaceutski prihvatljivu mono-so jedinjenja pronalaska. U jednom izvodjenju, terapeutski agens uključuje farmaceutski prihvatljivu di-so jedinjenja. Kao što je ovde opisano, neki od analoga mogu biti tri-soli U jednom izvodjenju, terapeutski agens uključuje jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljivog mono-ili di-soli izabranog iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrosulfata, sulfate, fosfate, fumarate, suuccinates, oksalate i laktate, bisulfate, hidroksil, tartrat, nitrate, citrat, bitartrate, karbonat, malat, maleat, fumarate sulfonate, metilsulfonat, format, acetat i karboksilat U jednom izvodjenju, terapeutski agens uključuje jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljivog mono-ili disoli izabranog iz p-toluene-sulfonate, benzenesulfonate, metanuslfonate, oksalata, sukcesije, tartrata, citrata, fumarate i mužjaka. U jednom izvodjenju, terapeutski agens uključuje jedinjenje u obliku farmaceutski prihvatljivog mono-ili di-soli koji ima kontra jon izabran iz grupe koja se sastoji od amonijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka, litijuma i/ili sa kontrajonima kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino, tritilo U jednom izvodjenju, terapeutski agens uključuje jedinjenje opisano ovde u obliku halide di-soli, kao što je di-hidrohloridna so ili dihriobromidska so.
[0152] U nekim realizacijama medicinskih tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje sredstvo protiv raka. U nekim realizacijama tretmana, drugo terapijsko sredstvo se bira, bez ograničenja, između acivicina, aklarubicina, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, arsenov trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brekvinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid,
4
karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin, karzelesin, cedefingol, celekoksib, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, krisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikuone, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etopozid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foskuidone, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofozin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-la, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, matanzin, mehloretamin hidrohrid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogillin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokododazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargaza, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, tenipozid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil senf, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin, vinkristin sulfat, vindesin, vinepidin, villingcinate, vinleurozin, vinorelbin, vinrosidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0153] U nekim realizacijama medicinskih tretmana, izabrano je drugo terapijsko sredstvo, bez ograničenja, od hormonskih analoga i antihormona, inhibitora aromataze, agonista i antagonista LHRH, inhibitora rasta faktori, antitela na faktor rasta, antitela na receptor faktora rasta, inhibitori tirozin kinaze; antimetaboliti; antitumorski antibiotici; derivati platine; agensi alkilacije; antimitotska sredstva; inhibitori tubulina; Inhibitori PARP, topoizomeraza inhibitori, inhibitori serin / treonin kinaze, inhibitori tirozin kinaze, inhibitori interakcije proteina, inhibitori MEK, ERK inhibitori, inhibitori IGF-1R, inhibitori receptora ErbB, analozi rapamicina, amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil- 10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, allovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuone, apomine, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABKS-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI-142886 / AZD-6244 (selometinib),
4
ARRI-704 / AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AKSL- 1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARK-736, ARK 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, biricodar dicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBV 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalikin, busulfan, BIL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655 / RO-4987655, hlorotrijanizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC- 394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, inhibitori COT, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 kriptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, egzatekan mezilat, eksemestan, eksizulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatekan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPKS-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GV2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharringtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, inhibitori IGF-1R, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilirani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRKS-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KV-2170, KV-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutecijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LI-S6AKT1, LI-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, inhibitori MEK, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDKS-H210, MDKS-447, MDKS-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijum, MS-209, MS-275, MKS6, neridronat, neratinib, neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreked, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilgvanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, oncoVEKSGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, antitela na OKS44, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), antitela 4-1BB, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, inhibitori PI3K, inhibitori PI3K / mTOR, PG-TKSL, PG2, PLKS-4032 / RO-5185426 (vemurafenib), PLKS-3603 / RO-5212054, PT-100, PVT-33597, PKS-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kinamed, kinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119 / BAI 869766, RDEA-436, analogi rebekamicina, inhibitori receptorske tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG- 7421, RG-7321, RG 7440, rizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015 / Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamski kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporf in, Tarceva, tarikuitar, tasisulam, takotere, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifene, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tira pazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabektedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TKSD 258, tikerb / tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, VKS-UK1, VKS-554, vectibik, keloda, KSELOKS, KSL-147, KSL-228, KSL-281, KSL-518 / R- 7420 / GDC-0973, KSL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK- 474, zoledronat, zosukuidar i njihove kombinacije.
[0154] U nekim realizacijama medicinskih tretmana, drugo terapeutsko sredstvo se bira iz grupe koji se sastoji od tamoksifena, toremifena, raloksifena, fulvestranta, megestrol acetata, flutamida, nilutamida, bikalutamida, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimestron, medroksi-progesteron, oktreotid i njihove kombinacije. U nekim realizacijama tretmana, drugo terapeutsko sredstvo je odabran, bez ograničenja, iz grupe koju čine LHRH agonisti i antagonisti LHRH. U nekim realizacijama, agonist LHRH je izabran iz grupe koju čine goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihove kombinacije. U nekim realizacijama, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antagonist LHRH koji je izabran grupa koju čine kombinacije Degarelik, Cetrorelik, Abarelik, Ozarelik, Degarelik. U nekim realizacijama tretmana, drugo terapijsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U nekim realizacijama inhibitor faktora rasta je odabran, bez ograničenja, iz grupe koju čine inhibitori: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), epidermalni faktor rasta (EGF), faktori rasta slični insulinu (IGF), humani epidermalni
1
faktor rasta (HER), faktor rasta hepatocita (HGF) i kombinacije od toga. U nekim realizacijama, humani epidermalni faktor rasta (HER) izabran je iz grupe koju čine od HER2, HER3 i HER4.
[0155] U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje inhibitor tiriozin kinaze. U nekim izvodjenjima tretmana, inhibitor tiriozin kinase bira se, bez ograničenja, iz grupe koja se sastoji od cetuksimaba, gefitiniba, imaniba, lapatiniba i trastuzumaba, i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje inhibitor aromatase. U nekim izvodjenjima tretmana, inhibitor aromatase se bira iz grupe koja se sastoji od anastrozola, letrozole, liarozole, vorozole, eksemestane, atamestane, i kombinacija toga.
[0156] U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje antimetabolit. U nekim izvodjenjima tretmana, antimetabolit se sastoji od antifolata. U nekim izvodjenjima tretmana, antifolat se bira iz grupe koja se sastoji od metotreksata, raltitreksa, pirimidinskih analoga i kombinacija toga. Kod nekih realizacija tretmana, antimetabolit je pirimidin analog. U nekim izvodjenjima tretmana, pirimidin analog se bira iz grupe koja se sastoji od 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, antimetabolit je antimetabolit purin analog ili adenozin analog. U nekim izvodjenjima tretmana, purine analogni ili adenozin analogni se biraju iz grupe koja se sastoji od merkaptopurina, tioguanina, kladribina i pentostatin, citarabin, fludarabine, i kombinacije toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje antitumur Antibiotik. U nekim izvodjenjima tretmana, antitumorni antibiotik se bira iz grupe koja se sastoji od anthraciclins, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, dactinomicin, plicamicin, streptozocin i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje platinasti derivat. U nekim izvodjenjima tretmana, platinasti derivat se bira iz grupe koja se sastoji od cisplatina, oksaliplatina, karboplatina i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje agens za alkilaciju. U nekim izvodjenjima tretmana, agens za alkilaciju bira se iz grupe koja se sastoji od estramustin, meclorethamine, melphalan, hlorambucil, busulphan, dacarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomide, nitrosoureas, i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje nitrosourea. U nekim izvodjenje tretmana, nitrosourea se bira iz grupe koja se sastoji od karmustin, lomustin, thiotepa, i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje antimitotički agens. U nekim izvodjenjima tretmana, antimitotički agens se bira iz grupe koja se sastoji od Vinča alkaloida i taksanes. U nekim izvodjenjima lečenja, taksane bira se iz grupe koja se sastoji od paclitaksela, docetaksela i kombinacija. U nekim izvodjenjima tretmana, Vinča alkaloidi se biraju iz grupe koja se sastoji od vinblastina, vindesin, vinorelbin, vincristine, i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje inhibitor topoisomaze. U nekim izvodjenjima tretmana, inhibitor topoisomaze je epipodofilotoksin. U nekim izvodjenjima tretmana, inhibitor topoisomaze, koji je epipodofilotoksin izabran iz grupe koja se sastoji od etoposide, etopofos, teniposide, amsacrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i kombinacija
2
toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje inhibitor serin/threonine kinase. U nekim izvodjenjima lečenja, inhibitor serine/threonine kinase bira se iz grupe koju čine inhibitori PDK 1, B-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1 inhibitori, PI3K inhibitori, dual mTOR/PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDKS- a, Aurora kinase inhibitori U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje inhibitor tiriozin kinaze. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje PTK2/FAK inhibitor. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje inhibitor interakcije proteina. U nekim izvodjenjima tretmana, inhibitor interakcije proteina bira se iz grupe koju čine IAP, Mcl-1, MDM2/MDMKS i kombinacije toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens uključuje rapamicin analog. U nekim izvodjenjima tretmana, rapamicin analog se bira iz grupe koja se sastoji od everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i kombinacije toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens bira se iz grupe koja se sastoji od amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leucovorin, rituksimab, procarbazine, levamisole, mesna, mitotane, pamidronate i porfimer, i kombinacija toga. U nekim izvodjenjima tretmana, drugi terapeutski agens bira se iz grupe koja se sastoji od 2-hlorodesoksiadenosina, 2-fluorodesoksi-ctidina, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-alethine, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-ethil-10-hidroksicamptothecin, 16-aza-epothilone B, A 105972, A 204197, abiraterone, aldesleukin, alitretinoin, allovectin-7, altretamin, alvocidib, amonafide, anthrapirazole, AG-2037, AP-5280, apaziquone, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestane, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABKS-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRI 162, ARRI 438162, ARRI-300, ARRI-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRI-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AKSL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepothilone B azonafide, BAI-43-9006, BAI 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacpronalaskab, BEZ-235, biricodar dicitrate, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinić kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostallicin, busulphan, BIL-719, CA-4 prodrug, CA-4, CapCell, kalcitriol, canertinib, canfosfamid, capecitabin, carboksiphthalatoplatin, CCl-779, CC115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksime, ceflatonin, ceftriaksone, celecoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlororijanisen, cilengitide, ciclosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolčicin, combretastatin A4, COT inhibitori, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 kriptophicin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonska antitela, CP-461, CV-247, cianomorpholinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, dezoksorubicin, deoksirubicin, deoksicoformicin, depsipeptide, desoksiepothilone B, deksamethasone, deksrazoksanet, diethilstilbestrol, diflomotecan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotide, efaproksiral, eflornithine, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epothilone B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, ethinilcitidine, etiniloestradiol, eksatecan, eksatecan mesilate, eksemestane, eksisulind, fenretinide, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOKS, FOLFOKS4, FOLFIRI, formestane, fotemustine, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatecan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabbranib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharringtonine, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksate, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilated interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalichondrin-B, izoflavone, izotretinoin, iksabepilone, JRKS-2, JSF-154, J-107088, konjugovan estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetium teksaphirin, lometreksol, losoksantrone, LU 223651, lurtotecan, LI-S6AKT1, LI-2780301, mafosfamid, marimastat, mechloroethamine, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednisolone, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronic kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf руте у Gadolinium, MS-209, MS-275, MX6, neridronate, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulide, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetil-cisteine, 06-benzilguanine, oblimersen, omeprazole, oncophage, oncoVEXGM- CSF, ormiplatin, ortataksel, OKS44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, oestrogen, panitumumab, patupilone, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paclitaksel, albumin-stabilized paclitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifozin, perillilalcohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TKSL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PKS-866, picoplatin, pivaloiloksimethilbutirate, piksantrone, phenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenik Kiselina porfiromicin, prednizon, prednisolone, quinamed, quinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAI 869766, RDEA-436, rebeccamicin analogs, receptor tirosine kinase (RTK) inhibitori, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rhizoksin, rhu-MAb, rinfabate, risedronate,rituksimab, robatumumab, rofecoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitecan, R-flurbiprofen, RKS-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDKS-101, semustin, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, squalamine,
4
suberanilohidroksamic Kiselina sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinaline, talaporf Inča Tarčeva, tariquitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazarotene, tegafur, temozolamid, tesmilifene, testosteron, testosteron propionate, tesmilifene, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, theraluks, therarubicin, thimalfasin, thimectacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tocladesine, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinic Kiselina traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridine, triapine, triciribine, trimetreksate, TLK-286TKSD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vincristine, vinflunine, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibix, kseloda, XELOX, KSL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, IM-511, IM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar, i kombinacija toga.
[0157] U nekim izvodjenjima , drugi terapeutski agens se sastoji od steroida. Steroidi uključuju, ali nisu ograničeni na, deksamethasone, prednisolone, metil prednisolone, prednizon, hidrokortizon, triamcinolone, betamethasone i cortivazol. U nekim izvodjenjima , drugi terapeutski agens se sastoji od anti-emetika. Anti-emetici uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-HT3 receptore agoniste (kao što su dolasetron, granisetron, onda, tropisetron, palonosetron, i mirtazapine), dopaminske agoniste (kao što su domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin i metoclopramid), NK1 receptor antagonisti (kao što su aprepitant i kasopitan), antihistaminici (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrin, doksilamin, meclizin, prometazin, hidroksizine, kanabinoidi (kao što su kanabis, dronabinol, nabilon i sativeks), benzodiazepini (kao što su midazolam i lorazepam) , antiholinergika (kao što je hioscin), trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol i ajvain.
[0158] Farmaceutski sastavi mogu da se daju subjektu putem bilo kog odgovarajućeg puta administracije. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu oralno, roditeljski, transdermalno ili transmukozno. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu roditeljski. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu putem roditeljskog puta administracije izabranog iz grupe koja se sastoji od intravenskih (IV), potkožnih (SC) i intramuskularnih (IM). U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu putem rute administracije izabrane iz rektalnog i transdermalnog. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu u doza obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od sterilnih rešenja, suspenzija, supozitorija, tableta i kapsula. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu u obliku oralne doze izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapleta, kapsule, lozenge, sirupa, tečnosti, vešanja i eliksira. U jednom izvodjenju, farmaceutski sastav se daje subjektu u obliku oralne doze izabranom iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula tvrdih školjki, mekih kapsula želatina, perli, granula, agregata, pudera, gelova, čvrstina i polučvrstih.
[0159] U nekim izvodjenjima, farmaceutski sastav se daje subjektu kao doza obrasca izabranog iz grupe koja se sastoji od održivih obrazaca za izdavanje, kontrolisanih obrazaca za oslobađanje, odloženih obrazaca za oslobađanje i obrazaca za objavljivanje odgovora.
[0160] U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se svakodnevno daje temi. U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje subjektu prema neretko doziranom režimu (npr. administriralo se jednom nedeljno ili ređe). U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje subjektu koji se koristi čestom režimu doze (npr. administriralo se više puta nedeljno). U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se jednom nedeljno daje temi. U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje temi jednom u četiri nedelje. U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje subjektu dva puta nedeljno. U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje temi jednom u dve nedelje. U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje temi jednom u tri nedelje. U nekim izvodjenjima , farmaceutski sastav se daje temi u ponovljenom ciklusu jednom nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom u tri nedelje, jednom u četiri nedelje ili kombinacijama.
[0161] U jednom izvodjenju, tretman se sastoji od administriranje subjektu kojem je potreban takav tretman: (i) prvi terapeutski agens uključujući jedinjenje koje se sastoji od jedinjenja(1),jedinjenje ( 10) analogno, ili farmaceutski prihvatljiva so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim agensom, gde se prvi terapeutski agens i drugi terapeutski agens administriraju ili istovremeno ili sekvencijalno; i dalje čine asaiing izraz endoplazmičnog retikulum (ER) gena za odgovor na stres u biološkom uzorku. U nekim izvodjenjima , gen endoplazmičnog retikulum stresnog odgovora bira se iz grupe koja uključuje, ali nije ograničen na, C/EBP-Homologous Protein (CHOP), Aktiviranje transkripcije Faktor 3 (ATF3) i CHOP i ATF3. U nekim izvodjenjima , gen endoplazmičnog retikulum stresa bira se iz grupe koja uključuje, ali nije ograničen na, ATF3, aktiviranje Transkripcije Faktor 4 (ATF4) CHOP, IRE1, Obavezujući imunoglobulin protein (BiP), Eukariotski faktor inicijacije prevoda 2A (eIF2a), KS-boks obavezujući protein 1 (KSBP). Biološki uzorak može biti tumor, periferne mononuklearne ćelije ili biopsija kože. Biološki uzorak se može dobiti pre, tokom ili posle administracije droge. U nekim izvodjenjima , lečenje dalje čini prilagođavanje doze prvog terapeutskom agensu za postizanje indukcije od oko 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375%, 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, ili veće od 600% jednog ili više U nekim izvodjenjima , tretman dalje čini prilagođavanje doze prvog terapeutog agensa za postizanje indukcije od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 150%, oko 150% do oko 200%, oko 200% do oko 250%, oko 250% do oko 300%, oko 300 do oko 350 odsto, oko 350 do oko 400 odsto, oko 400 do oko 450 odsto, oko 450 do oko 500 odsto, oko 500 odsto na oko 550 odsto, oko 550 do oko 600 odsto, ili veće od 600 odsto gena er stresa. U nekim izvodjenjima , tretman dalje čini prilagođavanje doze prvog terapeutskom agensu za postizanje indukcije od oko 50% do oko 100%, oko 100 do oko 200 odsto, oko 200 do oko 300 odsto, oko 300 do oko 400 odsto, oko 400 do oko 500 odsto, oko 500 do oko 600 odsto, ili veće od 600 odsto gena stresa u Urgentnom centru.
[0162] U jednom izvodjenju, tretman se sastoji od administriranje subjektu kojem je potreban takav tretman: (i) prvi terapeutski agens uključujući jedinjenje koje se sastoji od jedinjenja(1)ili jedinjenja ( 10), analognog toga, ili farmaceutski prihvatljiva so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim agensom, gde se prvi terapeutski agens i drugi terapeutski agens administriraju ili istovremeno ili sekvencijalno; i dalje čine asaiing izraz proteasomalne aktivnosti u biološkom uzorku. U nekim izvodjenjima proteasomska aktivnost može biti nalik na chimotrisin, nalik na isprobavanje i/ili aktivnost nalik kaspasu. U nekim izvodjenjima , biološki uzorak može biti tumor, periferne mononuklearne ćelije ili ćelije kože. Biološki uzorak se može dobiti pre, tokom ili posle administracije droge. U nekim izvodjenjima , tretman dalje čini prilagođavanje doze za postizanje inhibicije od oko 20%, oko 25 odsto, oko 30 odsto, oko 35 odsto, oko 40 odsto, oko 45 odsto, oko 50 odsto, oko 55 odsto, oko 60 odsto, oko 65 odsto, oko 70 odsto, oko 80 odsto, oko 85 odsto, oko 90 odsto, oko 95 odsto, ili oko 100 odsto protesa. U nekim izvodjenjima , lečenje dalje čini prilagođavanje doze za postizanje inhibicije od najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35 odsto, najmanje 40 odsto, najmanje 45 odsto, najmanje 50 odsto, najmanje 55 odsto, najmanje 60 odsto, najmanje 65 odsto, najmanje 70 odsto, najmanje 75 odsto, najmanje 80 odsto, najmanje 85 odsto, najmanje 90 odsto, ili najmanje 95 odsto proteasomske aktivnosti. U nekim izvodjenjima , tretman dalje čini prilagođavanje doze za postizanje inhibicije od oko 20% na oko 30%, oko 30 do oko 40 odsto, oko 40 do oko 50 odsto, oko 50 do oko 60 odsto, oko 60 do oko 70 odsto, oko 70 do oko 80 odsto, oko 80 do oko 90 odsto, ili veće od 90 odsto proteasomske aktivnosti.
[0163] Ovde su obelodanjene metode lečenja, koje se sastoje od administriranjasubjektu kome je potreban takav tretman kombinacijom prvog terapeuta, uključujući jedinjenje formule (1) ilifarmaceutski prihvatljivuso( npr. di-so ili tri-so) i drugi terapeutski agens, metod koji se sastoji od:
(i) administriranje subjektu prvog terapeutog agensa;
(ii) čekanje dok ne iskaže unapred određeno vreme čekanja nakon vremena administracije prvog terapeutog agensa na temu; i/ili dok se nepovoljni događaji ne reše ili ne reše; I (iii) administriranje drugog terapeuta subjektu, gde se u unapred određenom vremenu čekanja bira kako bi se dobio odloženi terapeutski efekat prvog terapeutnog agensa bez povećanog rizika od mogućih kombinovanih toksičnih efekata prvog i drugog terapeuta. U nekim izvodjenjima metoda lečenja, unapred određeno vreme čekanja se određuje na osnovu stope čišćenja jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita. U nekim izvodjenjima unapred određeno vreme čekanja određeno je kvantitativnom procenom funkcije bubrega i parametara bubrega. U nekim izvodjenjima , unapred određeno vreme čekanja određeno je napadom na određivanje funkcije bubrega, gde se u napadu bira iz grupe koja se sastoji od nivoa seruma jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita; stopa čišćenja jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita; 24-časovno urinarno čišćenje jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita.
[0164] U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja znatno je jednako vremenu potrebnom za sistemsko čišćenje jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita iz tela subjekta. U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja znatno je jednako vremenu potrebnom za čišćenje bubrega jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita iz tela subjekta. U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja znatno je jednako vremenu potrebnom za hepatično čišćenje jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita iz tela subjekta. U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja znatno je jednako vremenu potrebnom za potpuno čišćenje jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita iz tela subjekta. U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja je oko 4 sata. U ostalim realizacijama vreme čekanja je 1 dan. U nekim izvodjenjima , vreme čekanja je dok Cmaksimumjedinjenja prvog terapeutskog agensa ne prođe. U drugim izvodjenjima , vreme čekanja je nakon što se većina nepovoljnih događaja razreši ili reši. U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja je oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, ili oko 7 dana. U jednom izvodjenju tretmana, unapred određeno vreme čekanja je raspon od oko 1-7 dana, oko 1-6 dana, oko 1-5 dana, oko 1-4 dana, oko 1-3 dana, odnosno oko 1 do 2 dana. U jednom izvodjenju, vreme čekanja je do 3 nedelje. Preceeding se smatra "terapeutskim vremenskim periodima".
[0165] Kada je redosled administracije obrnut, tajming za administraciju prvog terapeutskog agensa može biti nakon što prođe Cmaksimumdrugog terapeutskog agensa (ili, prvi dati lek). U jednom izvodjenju, administracija prvog terapeutog agensa može biti nakon što je većina ili znatno svi prvi dati lek eliminisani iz organizma ili se toksični efekti za prvi dati lek rešavaju ili rešavaju.
[0166] U nekim izvodjenjima , tretman dalje sastoji od nivoa praćenja jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita u subjektu pomoću farmakokinetičkog profilisanja. U nekim takvim izvodjenjima , nivoi praćenja jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita u temi pomoću farmakokinetičkog profilisanja čine konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita za subjekat koristeći koncentracije jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolit u najmanje dva uzorka dobijena od subjekta U nekim izvodjenjima , koja uključuju nivoe praćenja jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita u temi pomoću farmakokinetičkog profilisanja, uzorci se prikupljaju iz subjekta na mestu nege ili tački korišćenja uzorkovanjem ili uzorkovanjem na uređajima za negu ili na matricima pogodnim za skladištenje uzoraka pre U nekim izvodjenjima tretmana, svaki uređaj za negu ili tačka korišćenja uređaja je sposoban da količiniše jedinjenje prvog terapeuta ili metabolita. U nekim izvodjenjima , koja uključuju nivoe praćenja jedinjenja prvog terapeutog agensa ili metabolita u temi, jedan ili više uzoraka se prikupljaju iz subjekta na mestu nege ili tački korišćenja biopsinog uređaja za analizu na mestu nege ili tački korišćenja uređaja ili za skladištenje pre analize laboratorije. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 3-8 sati nakon administracije prvog terapeuta na tu temu. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 3-24 sata nakon administracije prvog terapeuta na tu temu. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 8-24 sata nakon administracije prvog terapeutog agensa na tu temu. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 2 dana nakon administracije prvog terapeuta na tu temu. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 3 dana nakon administracije prvog terapeuta na tu temu. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 4 dana nakon administracije prvog terapeuta na tu temu. U nekim izvodjenjima , biopsija se uzima posle vremenskog intervala od 1-7 dana nakon administracije prvog terapeuta.
[0167] U nekim izvodjenjima tretmana, farmakokinetički profil uključuje farmakokinetičke parametre pogodne za usmeravanje doza prvog terapeutskog agensa za subjekat koji se leči. Kod nekih realizacija tretmana, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta koji prati svoju administraciju do subjekta kreće se od oko 1000 ng/dL do 1500 ng/dL za terapeutski vremenski period. U nekim izvodjenjima , Cmaksje manji od 1500 ng/dL i veći od 85 ng/dL za terapeutski vremenski period. Kod nekih realizacija tretmana, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta koji prati svoju administraciju do subjekta kreće se od oko 1000 ng/mL do 1500 ng/mL za terapeutski vremenski period. U nekim izvodjenjima , Cmaksje manji od 1500 ng/mL i veći od 85 ng/mL za terapeutski vremenski period.
[0168] U nekim izvodjenjima maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks")subjekta koji prati svoju administraciju na temu je Cmaksod oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/dL do oko 1500 ng/dL; ото 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/dL na oko 150 ng/dL; ili od oko 10, 10,5, 11, 11,5, 120, 12,5, 13, 13,5, 14 ili 14,5 ng/dL do oko 15 ng/dL.
[0169] Kod nekih realizacija, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks")subjekta koji prati svoju administraciju je Cmaksod oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/mL do oko 1500 ng/mL; ото 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/mL na oko 150 ng/mL; ili od oko 10, 10,5, 11, 11,5, 120, 12,5, 13, 13,5, 14 ili 14,5 ng/mL do oko 15 ng/mL.
[0170] U nekim izvodjenjima , maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira seod oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/dL. Kod nekih realizacija, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta nakon njegove administracije bira se od oko 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/dL. U nekim izvodjenjima , maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 10, 10,5, 11, 11,5, 120, 12,5, 13, 13,5, 14, 14, ili 14,5
[0171] U nekim izvodjenjima , maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/mL. Kod nekih realizacija, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta nakon njegove administracije bira se od oko 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/mL. U nekim izvodjenjima , maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 10, 10,5, 11, 11,5, 120, 12,5, 13, 13,5, 14, ili 14,5
[0172] U nekim izvodjenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995 , 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, 1495, ili 1500 ng/dL. U nekim izvodjenjima maksimalna koncentracija prvog terapeutog agensa u krvi (cela krv, plazma, ili serum) ("Cmaks") predmeta koji prati svoju administraciju bira se od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 , 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/dL. U nekim izvodjenjima , maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta koji prati svoju administraciju bira se od oko 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7,7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, ili 14,5 ng/dL.
[0173] U nekim izvodjenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995 , 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, 1495, ili 1500 ng/mL. U nekim izvodjenjima maksimalna koncentracija prvog terapeutog agensa u krvi (cela krv, plazma, ili serum) ("Cmaks") predmeta koji prati svoju administraciju bira se od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 , 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/mL. U nekim izvodjenjima , maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta koji prati svoju administraciju bira se od oko 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13, 5, 14, ili 14,5 ng/mL.
[0174] Kod nekih realizacija tretmana, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta koji prati svoju administraciju do
1
subjekta kreće seod oko 85 ng/dL do 1500 ng/dL; od oko 8,5 ng/dL do 150 ng/dL; ili od oko 0,85 ng/dL do 15 ng/dL U nekim izvodjenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995 , 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, ili 1495 ng/dL do oko 1500 ng/dL; od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 , 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/dL oko 150 ng/dL; ili od oko 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, ili 14,5 ng/dL do oko 15 ng/dL.
[0175] Kod nekih realizacija tretmana, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta koji prati svoju administraciju kreće se od oko 85 ng/mL do 1500 ng/mL; od oko 8,5 ng/mL do 150 ng/mL; ili od oko 0,85 ng/mL do 15 ng/mL. U nekim izvodjenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog agensa u krvi (cela krv, plazma ili serum) ("Cmaks") subjekta posle njegove administracije bira se od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995 , 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, ili 1495 ng/mL do oko 1500 ng/mL; od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,
2
98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 , 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/mL do oko 150 ng/mL; ili od oko 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, ili 14,5 ng/mL do oko 15 ng/mL.
[0176] U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku vremenom, merena kao oblast ispod krivine ("AUC") zapleta koncentracije leka u krvi (cela krv, plazma ili serum) subjekta koji prati administraciju leka sa vremenom nakon administracije leka kreće se od oko 150 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL; od oko 15 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL; ili od oko 1,5 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , AUC je manji od 8000 ng hr/mL i veći je od ili jednak 150 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , AUC je manji od 800 ng hr/mL i veći je od ili jednak 15 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , AUC je manji od 80 ng hr/mL i veći je od ili jednak 1,5 ng hr/mL.
[0177] U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku vremenom je AUC od oko 100 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL; od oko 10 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL; ili od oko 1 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 150, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3200, 3400, 3600, 3800, 4000, 4200, 4400, 4600, 4800, 5000, 5200, 5400, 5600, 5800, 6000, 6200, 6400, 6600, 6800, 7000, 7200, 7400, 7600, ili 7800 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku prekovremeno je AUC od oko 15, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, ili 780 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, ili 78 ng hr/mL do oko 80 ng/mL.
[0178] U nekim izvodjenjima ukupna izloženost leku vremenom je AUC od oko 100 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL, od oko 10 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL; ili od oko 1 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 150 ng hr/mL do oko 7800, 7600, 7400, 7200, 7000, 6800, 6600, 6400, 6200, 6000, 5800, 5600, 5400, 5200, 5000, 4800, 4600, 4400, 4200, 4000, 3800, 3600, 3400, 3200, 3000, 2800, 2600, 2400, 2200, 2000, 1800, 1600, 1400, 1200, 1000, 800, 600, 400, ili 200 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 15 ng hr/mL do oko 780, 760, 740, 720, 700, 680, 660, 640, 620, 600, 580, 560, 540, 520, 500, 480, 460, 440, 420, 400, 380, 360, 340, 320, 300, 280, 260, 240, 220, 200, 180, 160, 140, 120, 100, 80, 60, 40, ili 20 ng/mL. U nekim izvodjenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 1,5 ng hr/mL do oko 78, 76, 74, 72, 70, 68, 66, 64, 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46, 44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6, 4, ili 2 hrng/mL. Kod nekih realizacija, ukupna izloženost leku vremenom je AUC od oko 100 ng hr/mL do oko 200 ng hr/mL; od oko 10 ng hr/mL do oko 20 ng hr/mL; ili od oko 1 ng hr/mL do oko 2 ng hr/mL.
[0179] U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC izabran od oko 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3200, 3400, 3600, 3800, 4000, 4200, 4400, 46000, 4800, 5000, 5200, 5400, 5600, 5800, 6000, 6000,6200, 6400, 6600, 6800, 7000, 7200, 7400, 7600, 7800 i 8000 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima , ukupna izloženost leku vremenom je AUC izabran od oko 10, 15, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 4600, 480, 500, 520, 540, 560, 580, 600,620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780 i 800 ng hr/mL. U nekim izvodjenjima ukupna izloženost leku vremenom je AUC izabran od oko 1, 15, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 460, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, i 80 ng hr/mL.
[0180] U drugom aspektu, koji se ovde pruža su sastavi za upotrebu u lečenju stanja bolesti u temi kojoj je potreban takav tretman, koji se sastoji od kombinacije prvog terapeutog agensa i drugog terapeuta, gde:
(i) prvi terapeutski agens uključujući jedinjenje pronalaska ili farmaceutski prihvatljivu so; (ii) nivoi praćenja jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita u temi pomoću farmakokinetičkog profilisanja; I
(iii) administriranje drugog terapeutog agensa uslovno na nivou prvog terapeutnog agensa u predmetu. U nekim izvodjenjima , korak praćenja podrazumeva konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolita za subjekat koristeći koncentracije jedinjenja prvog terapeutskog agensa ili metabolit u pluralitetu uzoraka dobijenih od subjekta u nekim trenucima pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U nekim izvodjenjima , najmanje dva uzorka se prikupljaju na mestu nege ili na mestu korišćenja uzorkovanjem ili uzorkovanjem na uređajima za negu ili tačkom korišćenja uređaja ili na matrici pogodnim za skladištenje uzoraka pre količine jedinjenja ili metabolita od strane laboratorije. U nekim izvodjenjima , svaki uređaj za negu ili tačka korišćenja uređaja je sposoban da količiniše jedinjenje ili metabolit. U nekim izvodjenjima , farmakokinetički profil uključuje farmakokinetičke parametre pogodne za usmeravanje doza jedinjenja ili so za subjekat. U nekim izvodjenjima , uzorci uključuju 2-12 uzoraka. U nekim izvodjenjima , uzorci se prikupljaju u vremenskom periodu do 8 sati, do 24 sata, do 48 sati ili do 72 sata. U nekim izvodjenjima , farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan parametar izabran iz grupe koja se sastoji od AUC-a, AUCinf, Tmaks,Cmaks, vremeiznad praga, stabilna koncentracija stanja, stopa apsorpcije, stopa čišćenja, stopa distribucije, terminal T-1/2 ili parametri izvučeni iz nekompartmentalne farmakokinetičke (PK) ili kupe PK analize, uključujući i fiziološku analizu modela. U nekim izvodjenjima , tretman se dalje sastoji od generisanja izveštaja uključujući farmakokinetički
4
profil subjekta. U nekim izvodjenjima izveštaj uključuje preporuku u vezi sa dozama na osnovu farmakokinetičkog profila subjekta. Kod nekih realizacija nagovešteno je smanjenje doza jedinjenja, odnosno farmaceutski prihvatljiva so koja smanjuje rizik od toksičnosti na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim izvodjenjima , smanjenje doza jedinjenja ili soli je naznačeno na osnovu vremena iznad praga, gde je prag koncentracijalekova iznad koje dolazi do toksičnosti, ili jedan ili više AUC, AUCinf, znači vremeboravka (MRT), eksponencijali koji definišu farmakokinetički profil, obim distribucije u stabilnom stanju (Vss), obim distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacija grupe farmakokinetičkih varijabila za adekvatno opisivanje farmakokine Kod nekih realizacija naznačeno je da doza podešavanja jedinjenja ili soli povećava efikasnost na osnovu jednog ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim izvodjenjima , povećanje doza jedinjenja ilisoli je naznačeno na osnovu jednog ili više AUC, AUCinf, MRT, eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, stabilnog obima stanja (Vss) distribucije, obima distribucije tokom terminalne faze (Vz) ili kombinacije grupe farmakokinetičkih varijabli za adekvatno opisivanje U nekim izvodjenjima , doza jedinjenja ili soli se prilagođava na 5% do 25% od željene ciljne vrednosti. U nekim izvodjenjima , svaki od uzoraka se primenjuje na uređaj za negu ili tačku korišćenja uređaja za određivanje koncentracije jedinjenja ili metabolita, gde se uređaj za negu ili tačka korišćenja uređaja sastoji od lateralne trake protoka koja ima konstrukciju i kompoziciju tako da primena jednog ili više uzoraka na traku lateralnog toka dovodi do toga da se delić leka u uzorku veže za komponentu trake lateralnog toka tako da se detektuje signal srazmeran koncentraciji leka u primenjenom uzorku. U nekim izvodjenjima , uzorci se primenjuju na matrice pogodne za skladištenje uzoraka pre količine od strane laboratorije. U nekim izvodjenjima , uzorci se čuvaju kao osušene mrlje krvi. U nekim izvodjenjima , koncentraciju droge mere ELISA, LC MS, LC UV ili LCMS. U nekim izvodjenjima , farmakokinetički parametri uključuju najmanje jedan od stabilnih koncentracija stanja, apsorpciju i terminal T1/2.U nekim izvodjenjima , bar jedan od uzoraka je cela krv.
IX. MULTIMODALNA TERAPEUTIKA
[0181] U jednom aspektu, koji se ovde pruža su multimodalni terapeutski pristupi u kojima je jedinjenje pronalaska ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju subjekta kome je potreban takav tretman, dopunjen administracijom drugih terapijskih modaliteta. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup sastoji se od farmaceutskog sastava koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa terapijom radijacije ili nakon zračenja utvrđeno je da nije bilo efikasnosti. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup sastoji se od farmaceutskog sastava koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa terapijom radijacije, gde se farmaceutski sastav sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli i terapija radijacijom se daje uporedo ili sekvencijalno U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup sastoji se od farmaceutskog sastava koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa terapijom radijacije u sekvencijalnom aranžmanu. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup sastoji se od farmaceutskog sastava koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli uporedo sa terapijom radijacije. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup je za upotrebu u lečenju raka. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup uključuje farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli koja se koristi za lečenje subjekta raka kome je potreban takav tretman i ozračivanje ćelija raka zračenjem. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup koristi tehniku konformalne radioterapije (CRT) za isporuku doze volumena histograma (DVH) prepisanog subjektu raka. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup koristi tehniku intenziteta modulirane terapije zračenja (IMRT) za isporuku radijacije ćelijama raka. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup koristi tehnike koje nadoknađuju kretanje tumora u subjektu tokom lečenja (npr. gde se doze zračenja moraju dati torakalnog tumora koji se kreće dok pacijent diše). Na primer, multimodalni terapeutski pristup koristi tehnike skeniranja Četiri dimenzionalne izračunate tomografije (4D CT) kako bi prilagodio isporučeno polje zračenja kako bi nadoknadio kretanje tumora tokom ciklusa disanja.
[0182] Svaka odgovarajuća vrsta zračenja, uključujući gama zračenje koje se daje razlomcima, IMRT (intenzitet modulirane terapije zračenja), gama nož, protonska terapija i brahiterapija mogu se koristiti sa multimodalnim terapeutskim pristupom. Terapija radijacijom i jedinjenje pronalaska ili farmaceutski prihvatljiva so mogu biti za upotrebu u lečenju tumora na mozgu kao što su glioblastom ili bolest koja je metastazirao na mozak od raka pluća. Multimodalni terapeutski pristup može biti za upotrebu u lečenju raka pluća, raka pankreasa, rektalnog raka, raka dojke, sarkoma, raka prostate, ginekoloških maligniteta i limfoma. Gama nož se često koristi za lečenje moždanih metastaza. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup podrazumeva upotrebu protonske terapije za lečenje raka, uključujući tumore na mozgu, rak prostate i bilo koji tumor koji proksimira vitalne organe gde je veoma važno da se toksičnost svede na obližnje normalno tkivo.
[0183] U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup uključuje farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju subjekta raka kome je potreban takav tretman u kombinaciji sa usvojenom ćelijskom terapijom (npr. CAR-T (JCAR 14, 15, 16, 17, KTE-C19 ili CTL019); druga T Ćelija (AFM13); ili NK (CDNO-109 orNK-92)) bilo istovremeno ili u kombinaciji.
[0184] U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup eliminiše minimalnu rezidualnu bolest bez dodavanja toksičnosti koja je rezultat lečenja jedinjenjem pronalaska ili farmaceutski prihvatljivom solju. U jednom izvodjenju, multimodalni terapeutski pristup poboljšava prognoze i/ili smanjuje nepovoljne nuspojave povezane sa stanjem bolesti ili stanjem u subjektu koji je podvrgnut lečenju.
X. DODATNI DERIVATI I ANALOZI I SOLI JEDINJENJA (1) I SRODNIH JEDINJENJA
[0185] U jednom aspektu, ovde su obelodanjeni analozi i srodne soli jedinjenja (1) i procesi pravljenja istog. Osobe vešte u umetnosti će razumeti da se isti opšti principi i koncepti opisani gore u kombinaciji sa jedinjenjima (1), (10) i solju, uključujući principe i koncepte vezane za farmaceutske sastave, primenjuju sa jednakom snagom na derivate i analoge i soli jedinjenja (1) i soli
[0186] U jednom izvodjenju otkrivanja, analozi imaju strukturu jedinjenja (25):
wherein I represents NR4or O, and wherein R1,R2,R3, andR4independentli represent hidrogen, alkil, cicloalkil, cicloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cicloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1, R2, R3iR4su opcionalno zamenjeni. U nekim izvodjenjima , neki ili svi hidrogeni u R1, R2, R3i R4mogu biti zamenjeni deuterijumom. U ostalim izvodjenjima , analozi imaju strukturu jedinjenja (25), gde su R1, R2, R3i R4nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, and C14-alkilthienil wherein C14-alkil, C1-4alkilphenil, C14-alkilphenilketone, and C14-benzil-piperazine are optionalli substituted with C14-alkil, hidroksil U još uvek drugim izvodjenjima , analozi imaju strukturu jedinjenja (25), gde su R1, R2, R3i R4nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph.
[0187] U jednom izvodjenju otkrivanja, analozi imaju strukturu jedinjenja (26):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C14-alkil, C1-4alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, i C14-alkilthienil, gde su C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, i C14-benzil-piperazine opcionozamenjeni C14-alkil, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenom C14-alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , R2se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph.
[0188] U nekim izvodjenjima , R1je benzil opciono zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CxH2,-CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3, -CpX2p+1,-OCXS3, ili-OCpKS2p+1, gde je p ceo broj od 2 do 20 i gde KS predstavlja halogen uključujućifluor, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, poželjnije, fluor ili hlor. U nekim izvodjenjima , R2je benzil zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3,-NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-Cpx2p+1,-OCX3, ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0189] U nekim izvodjenjima , R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo.
[0190] U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo. U nekim izvodjenjima , arilkinil se zamenjujejednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U nekim izvodjenjima , R2je zamenjena ili neuzbuđena heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmethil ili piridilmethil grupa. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogened C1-4alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil jezamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3, -CF3i -OCH3.
[0191] U jednom izvodjenju otkrivanja, analozi imaju strukturu jedinjenja (27):
,
gde R1predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzilpiperazine, i C14-alkilthienil, gde su C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, i C14-benzil-piperazine opcionozamenjeni C14-alkil, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenom C14-alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph.
[0192] U nekim izvodjenjima , R1je benzil opciono zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2,-CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3, -CpX2p+1,-OCX3, ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujućifluor, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, poželjnije, fluor ili hlor. U nekim izvodjenjima , R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo.
[0193] U jednom izvodjenju otkrivanja, analogije imaju strukturu jedinjenja (28):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C14-alkil, C1-4alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, i C14-alkilthienil, gde su C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, i C14-benzil-piperazine opcionozamenjeni C14-alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogened C14-alkil, ili halo U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine) i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , R2se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , kada R1predstavlja CH2Ph, R2ne predstavlja CH2-((2-CH3)-Ph.
[0194] U nekim izvodjenjima , R1je benzil opciono zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2,-CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3, -CpX2p+1,-OCX3, ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujućifluor, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, poželjnije, fluor ili hlor. U nekim izvodjenjima , R2je benzil zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3,-NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3, ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0195] U nekim izvodjenjima , R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo.
[0196] U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo. U nekim izvodjenjima , arilkinil se zamenjujejednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U nekim izvodjenjima , R2je zamenjena ili neuzbuđena heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmethil ili piridilmethil grupa. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogened C1-4alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil jezamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3, -CF3i -OCH3.
[0197] U jednom izvodjenju otkrivanja, analozi imaju strukturu jedinjenja (29):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, i C14-alkilthienil, gde su C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, i C14-benzil-piperazine opcionozamenjeni C14-alkil, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenom C14-alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , R2se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , kada R1predstavlja CH2Ph, R2ne predstavlja CH2-((2-CH3)-Ph.
[0198] U nekim izvodjenjima , R1je benzil opciono zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2,-C(CX3)3, -CpX2p+1,-OCX3ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući ifluorin, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, poželjnije, fluor ili hlor. U nekim izvodjenjima , R2je benzil zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3, ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0199] U nekim izvodjenjima , R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo.
[0200] U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo. U nekim izvodjenjima , arilkinil se zamenjujejednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U nekim izvodjenjima , R2je zamenjena ili neuzbuđena heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmethil ili piridilmethil grupa. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogened C1-4alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil jezamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3, -CF3i -OCH3.
[0201] U jednom izvodjenju otkrivanja, analozi imaju strukturu jedinjenja (30):
1
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, i C14-alkilthienil, gde su C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, i C14-benzil-piperazine opcionozamenjeni C14-alkil, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenom C14-alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , R2se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , kada R1predstavlja CH2Ph, R2ne predstavlja CH2-((2-CH3)-Ph.
[0202] U nekim izvodjenjima , R1je benzil opciono zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2,-C(CX3)3, -CpX2p+1,-OCX3ili-OCp2p+1, gde je p ceo broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući ifluorin, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, poželjnije, fluor ili hlor. U nekim izvodjenjima , R2je benzil zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: CH-3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3, ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0203] U nekim izvodjenjima , R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo.
[0204] U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C1-4alkoksilom, hidroksilom, perhalogenim C14-alkilom ili halo. U nekim izvodjenjima , arilkinil se zamenjujejednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U nekim izvodjenjima , R2je zamenjena ili neuzbuđena heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmethil ili piridilmethil grupa. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen sa C14-alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogened C14-alkil ili halo. U nekim
2
izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil jezamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3, -CF3i -OCH3.
[0205] U jednom izvodjenju otkrivanja, analozi imaju strukturu jedinjenja (31):
,
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, carboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkilthio, alkanoil, mercapto, alkilthio, arilthio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, and heteroci U nekim izvodjenjima , R1i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, C14-benzil-piperazine, i C14-alkilthienil, gde su C14-alkil, C14-alkilphenil, C14-alkilphenilketone, i C14-benzil-piperazine opcionozamenjeni C1-4alkil, C14-alkoksil, hidroksil, perhalogenated C14-alkil, ili halo U nekim izvodjenjima , R1se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , R2se bira iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-thienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. U nekim izvodjenjima , kada R1predstavlja CH2Ph, R2ne predstavlja CH2-((2-CH3)-Ph.
[0206] U nekim izvodjenjima , R1je benzil opciono zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: CH-3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2,-C(CX3)3, -CpX2p+1,-OCX3ili-OCpX2p+1, gde je p ceo broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući ifluorin, hlor, bromin ili atom joda, po mogućstvu, fluor, hlor ili bromin, poželjnije, fluor ili hlor. U nekim izvodjenjima , R2je benzil zamenjen jednim ili više sledećih zamena sam ili u kombinaciji u orto, meta i/ili para pozicijama benzilnog prstena: CH-3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3,-CH2(CX3),-CH(CX3)2,-C(CX3)3,-CpX2p+1,-OCX3iliOC-pX2p+1, gde je p ceo broj od2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0207] U nekim izvodjenjima , R1je vodonik. U nekim izvodjenjima , R1je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo.
[0208] U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani arilkinil, kao što je benzil ili feniltil grupa. U nekim izvodjenjima , arilkinil jezamenjen C14-alkilom, C14-alkoksilom, hidroksilom, perhalogenizovanim C14-alkilom ili halo. U nekim izvodjenjima , arilkinil se zamenjujejednom ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od haloa, -CH3, -CF3i-OCH3.U nekim izvodjenjima , R2je zamenjen ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U nekim izvodjenjima , R2je zamenjena ili neuzbuđena heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmethil ili piridilmethil grupa. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil je zamenjen sa C14-alkil, C14-alkoksil, hidroksil, perhalogenated C14-alkil, ili halo. U nekim izvodjenjima , heterociklkilalkil ili heteroarilalkil jezamenjen jednim ili više zamena izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -CH3, -CF3i -OCH3.
XI. PRIMERI
[0209] Treba razumeti da su opis i konkretni primeri navedeni u nastavku namenjeni samo za potrebe ilustracije i da nisu namenjeni ograničavanju opsega sadašnjeg otkrivanja. Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju realizacija koja su obelodanjena i ne treba da se protumače kao ograničenja u toj zemlji. Dodatna jedinjenja, osim onih opisanih ispod, mogu biti pripremljena pomoću sledećih šema reakcije opisanih iznad ili odgovarajućih varijacija ili izmena.
Primer 1. Sinteza 2-Hlorobenzilamino-2-imidazolin hidriodida
[0210] Na promešano rešenje 2-metiltio-2-imidazoline hidriodida (244 mg, 1,00 mMol) u suvom dioksanu (2,0 mL) dodato je 2-hlorobenzilamin (141 mg, 1,0 mMol). Mešavina reakcije je mešana 90 min na 70 °C. pod atmosferom argona. Rastvor je bio ohlađen na sobnu temperaturu, filtriran na sinterovanom š levaku, opran hladnom dioksanom (2 mL) i osušen pod vakuumom. Dobijeno je belo čvrsto jedinjenje 4·ΗΙ (R2=2-hloronjencil) (242 mg, 72%) i koristi se bez daljeg pročišćavanja.
Primer 2. Sinteza 2-Hlorobenzilamino-2-imidazolina
[0211] U promešano rastvor 2-hlorobenzilamino-2-imidazoline hidriodida (242 mg, 0,72 mMol) u vodi (3 mL), dodato je 1,0 N natrijum hidroksid (2 mL) na 7 °C. Smesa za reakciju je mešana 30 min na 7 °C pod argonom. Nakon toga dodat je metilen hlorid (5 mL) i smesa promešana još 5 min. Mešavina za reakciju je izvađena metilen hloridom (2 KS 2,5 mL), organski sloj je osušen preko anhidroznog Na2SO4, filtriran i ispario. Rezultujuća slobodna baza (150 mg, 100%) je dobijena kao viskozna tečnost i korišćena je za sledeću reakciju bez daljeg pročišćavanja. MS(ESI) 210(M+H).
Primer 3. Sinteza Metil-1-benzila 4-okso-3-piperidin karboksil (Jedinjenje (6)).
[0212] U promešani metil-1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksilni hidrohlorid (5,7 g, 20 mMol) u etil acetat (50 mL), dodat je tritilamin (6 mL) na 7 °C. Smesa za reakciju je mešana 30 min na
4
7 °C pod atmosferom argona. Smesa za reakciju je izvađena etil acetatom (2 KS 50 mL) opranim vodom (50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidroznog Na2SO4, filtriran i ispario. Rezultujući free base residue (5, R1=benzil) kao viskozna ulja korišćen je u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja MS(ESI) 248(M+H)
Primer 4. Sinteza ONC902 (Jedinjenje (14))
[0213] Do rešenja od 2-hlorobenzilamino-2-imidazoline (150 mg, 0,72 mMol), metil 1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksil (5, R1=benzil) (195 mg, 0,79 mMol) u 1-butanol (2 mL) je dodat PPTS (10 mg) i smesa je pomešana na sobnoj temperaturi za 48h. Nakon toga smesa za reakciju je reflektisana na 125 °C do 130 °C za 2h. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, izvađeni etil acetatom (10 mL), oprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 KS 10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidroznog Na2SO4,filtriran i ispario. Sirovu slobodnu bazu prečišćao je RP HPLC (10%-40% acetonitrile/voda) da bi ONC902 TFA soli dao kao belu čvrstu (228 mg, 50% prinosa) MS(ESI) 407 (M+H).
[0214] Isti proces je korišćen počevši od različitih benzilamina za pripremu raznih analoga, npr.ONC903, 904, 905, 906, 912, 210, 211, 212, 213, 214, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, i 226.
Primer 5. Sinteza ONC907 (Jedinjenje (19))
[0215] Na suspenziju od 60% natrijum hidrida (3,5 g, 88 mMol) u suvom toluenu (50 mL), dimetil karbonat (4,32 g, 48,0 mMol) dodat je dropwise u 0,5 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Nakon dodavanja nekoliko kapi metanola, rešenje od 1-tert-butoksikarbonil-4-piperidona (4,8 g, 24 mMol) rastvorenog u suvom toluenu (20 mL) dodato je dropwise u smesu za reakciju dok se meša na 80 °C preko 1h. Smesa za reakciju se mešala 3 h na istoj temperaturi a zatim ohladila na 0 °C (ledena kupka) i prilagodila pH 6-6,5 sa acetičkom kiselinom. Dobijena hladna mešavina razblažena je vodom (10mL) i prilagođena pH 8 sa 5% rastvora natrijum hidroksida. Sloj toluena je razdvojen i akusni sloj je izdvojen toluenom (20 mL). Kombinovani organski sloj se osušio preko anhidriranog natrijum sulfata, i koncentrisan pod smanjenim pritiskom Jedinjenje se osušilo u vakuumu da bi se dao metil-1-tert-butoksikarbonil-4-okso-3-piperidin karboksil (5,0 g, 80%). Dobijeno jedinjenje preneta je na sledeću reakciju bez daljeg pročišćenja.
[0216] 2-methibenzilamino-2-imidazolin (190 mg, 1 mMol), metil 1-tert-butoksikarbonil-4-okso-3-piperidin karboksil (315 mg, 1,1 mMol) u 1-butanol (2 mL) je dodat PPTS (10,0 mg) i smesa je promešana na sobnoj temperaturi za 48 h. Nakon toga smesa za reakciju je reflektisana na 125 °C do 130 °C za 2h. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, izvađeni etil acetatom (10 mL), oprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2ks10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidroznog Na2SO4, filtriran i ispario. Sirova slobodna baza je bila zatvorena sa 10% trifluoroacetičke kiseline u dihlorometanu, koju je prečišćeo RP HPLC (10%-40% acetonitrile/voda) da bi dala ONC907 (262 mg, 50%) TFA so kao beli čvrsti MS(ESI) 297 (M+H).
Primer 6. Sinteza ONC909 (Jedinjenje (21))
[0217] Mešavina ONC907 (100 mg, 0,2 mMol), feniltile bromida (55,0 mg, 0,28 mMol) i kalijum karbonata (150 mg, 1,0 mMol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, izvađeni etil acetatom (10 mL), oprani vodom (5 mL). Organski sloj je osušen preko anhidroznog Na2SO4, filtriran i ispario. Sirovu slobodnu bazu prečišćao je RP HPLC (10%-40% acetonitrile/voda) da bi dao ONC909 (62 mg, 50%) TFA so kao beli čvrsti MS(ESI) 401 (M+H).
[0218] Isti proces je korišćen počevši od različitih halida da bi se dao ONC910 i 214. Jedinjenja 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235 i 236 pripremljena su korišćenjem analognog procesa iz Primera 1 i 5 počevši od drugog benzilamina. Zatim tretiranje srednjeg jedinjenja gde je R1H sa različitim halidima kao gore.
[0219] Jedinjenje ONC911 pripremljeno je od ONC910 tretmanom sa TFA.
[0220] Jedinjenje (72) je pripremljeno tako što je reagovalo na preteča NH jedinjenja pripremljenog u analogiji na Primer 5 i tretiralo ga stirene oksidom.
Primer 7. Sinteza ONC908 (Jedinjenje (20))
[0221] Do rešenja 2-metilbenzilamino-2-imidazoline (190,0 mg, 1,0 mmol), metil 1-metil 4-okso-3-piperidin karboksil (185,0 mg, 1,0 mMol) u 1-butanol (2,0 mL) je dodat PPTS (10,0 mg) i smesa je promešana na sobnoj temperaturi za 48 h. Nakon toga smesa za reakciju je reflektisana na 125 °C do 130 °C za 2h. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, izvađeni etil acetatom (10 mL), oprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 KS 10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidroznog Na2SO4, filtriran i ispario. Sirovu slobodnu bazu prečišćao je HPLC 10%-40% acetonitrila i vode da bi dao ONC908 (270,0 mg., 50%) TFA so kao beli čvrsti MS(ESI) 311 (M+H).
Primer 8. Sinteza ONC201 (Jedinjenje (1))
[0222] Do promešanih 800 mL zasićenog NaHCO3u pljosnatost od 2 L okruglog dna, jedinjenje (3) (239,7 g, 0.845 mol, 1,6 equiv) je dodato u porcijama. n-Butanol (500 mL) je dodat u dobijenu smesu i smesa je mešana 30 min, a zatim prebačena u levak koji se odvaja. Organska faza, koja sadrži jedinjenje (4), razdvojena je i prebačena u 2 L pljoske sa tri vrata sa okruglim dnom opremljenu mehaničkim mešanjem, dovod N2,termokuplej, kondenzator i Din-Stark zamku. Jedinjenje (5) (100 g, 0.528 mol, 1 ekviv) i piridinijum p-toluenesulfonate (PPTS) (6,63 gm 0,026 mol, 5 mol%) su dodati sadržaju pljoska. Dobijena mešavina se grejala na refluks 6 sati. Voda u mešavini reakcije je po potrebi razdvojena u zamku Dean-Stark. Temperatura refluksinga povećana je sa 93 °C na 118°C. Napredak reakcije nadgledao je HPLC. Kada je vrhunac jedinjenja (1) na HPLC-u ostao konstantan sa vremenom reakcije, reakcija je zaustavljena.
Primer 9. Sinteza Di-Soli ONC201 (Jedinjenje (1)∙2HCl)
[0223] Bez izolacije jedinjenja (1), mešavina reakcije iz primera 8 oprana je sa 500 mL vode i razblažena metil-butil etarom (MTBE) (800 mL). Organska faza je oprana vodom (500 mL KS 2) i prebačena u 3 L troku okrugle dne pljoske opremljene mehaničkim komešanjem, dovodom N2,termokuplejom, kondenzatorom i Din-Stark zamkom. Dok je agitovao mešavinu reakcije, 1 N HCl u dioksane-MTBE rastvoru je dodat dropwise (4 N HCl u dioksanu: 300 mL, 1,2 mol, 2,27 equiv; MTBE: 1200 mL) dok ne bude više čvrstih padavina iz mešavine reakcije po dodatku HCla. Smesa za reakciju se zagrevala na refluks na 60-65 °C 2 sata. Voda je po potrebi bila razdvojena u zamku Din-Starka. Po hlađenju do sobne temperature, čvrsta padavina je filtrirana kroz sintered stakleni levak i oprana n-butanol-MTBE (1: 2, 600 mL) i MTBE (600 mL). Čvrsta se osušila u vakuumskoj rerni na 65°C preko noći (16 sati) da bi se priuštilo 200 g žute čvrstine.
[0224] Na pljosku od 2 L sa tri vrata sa okruglim dnom opremljenu mehaničkim komešanjem, N2 dovodom, termokuplejom i kondenzatorom, dodat je gore navedeni čvrsti (200 g) praćen etanolom (1000 mL). Smesa se zagrevala da bi se refluksisala na 78°C 2 sata. Po hlađenju do sobne temperature, čvrsta je filtrirana kroz sinterovan stakleni levak i oprana etanolom (200 mL KS 3). Vlažna čvrsta se sušila u vakuumskoj rerni na 85°C 3 dana dok se zaostaci rastvarač nisu susreli sa specifikacijom. 120 g jedinjenja (2) je dobijeno kao bela čvrsta u prinosu od 49%, a HPLC čistoća 99,7%.
Primer 10. Aktivnost analoga Jedinjenja (1)
[0225] Određeni broj primernih analoga jedinjenja (1) pripremljen je na osnovu sinteza opisanih ovde. Za svako od ovih jedinjenja izmerena je isplativost ljudskih ćelija raka u 72 sata posle tretmana jedinjenjem. Promena potencije (u odnosu na ONC201) je određena i predstavljena je u tabeli ispod.
RELATIVNA POTENCIJA ANALOGA JEDINJENJA (1)
[0226]
[0227] Pored toga, jedna doza jedinjenja (52) oralne ili intraperitonalne administracije na miševe koji nose rak ljudskog debelog creva, rezultirala je značajnim smanjenjem zapremine tumora u poređenju sa kontrolnim kohortama tretiranim vozilom. Jedinjenje (52) ima širok terapeutski prozor, jer se dobro toleriše u dozama najmanje do 225 mg/kg kod miševa.
Primer 11. Režimi doziranja
[0228] Jedinjenje (1) se daje miševima koji nose tumor, prema jednom od sledećih doziranih režima koristeći ciklus koji se ponavlja 7 dana.
1) Dan 1: 200 mg/kg oralno;
2) Dan 1 / Dan 4:100 mg/kg oralno po dozi;
3) Dan 1 / Dan 2:100 mg/kg oralno po dozi; Ili
4) Dan 1: 2 doze podeljene 6 sati u razdvoju na 100mg/kg oralno po dozi
[0229] Efikasnost režima doza se procenjuje i poredi.
Primer 12. Preliminarno utvrđivanje interakcija sa jedinjenjem (1)
[0230] Utvrđen je preliminarni spektar jedinjenja (1) u liniji ćelija ljudskog debelog creva HCT116.
[0231] Nakratko, jedinjenje (33) (ONC911) je bilo imobilizovano u različitim gustinama imobilizacije do sefaroznih preveda. Za analizu kvantitativne masovne spektrometrije, HCT116 ćelije ljudskog debelog creva uzgajane su u medijima sa različitim oblicima izotopski označenih aminokiselinama (SILAC = stabilno izotopsko etiketiranje aminokiselinama u ćeliji). Odgovarajući proteomi se mogu razlikovati po uvedenoj masovnoj razlici. Eksperimenti povezivanja izvedeni su u duplikatu sa delimičnim prekidačem nalepnica kako bi se isključili artefakti za označavanje. Vezani proteini su potpuno izmiču matrici afiniteta, razdvojeni SDS-PAGE-om i podvrgnuti probaptičkom varenju. Oporavljene peptide je analizirao LC-MS/MS na LTQ Orbitrap Velos masovnom spektrometru (Termo Fišer). Neobrađene podatke koje generiše LC-MS/MS obradio je MaxQuant da bi pribavljao kvantitativne podatke izobilja proteina.
[0232] Kvantifikovani proteini su analizirani radi obogaćivanja proteina u poređenju sa kontrolnom matricom i konkurencijom povezanih proteina inkubacijom sa jedinjenjem (1). Takav obavezujući obrazac i obrazac premeštanja očekivao bi se od određenog ciljnog proteina.
Rezultati
[0233] Prvo, HCT116 ćelije su kultivisane i metabolički označene od strane SILAC-a. Postignuto je efikasno SILAC kodiranje sa inkorporiranju izotopske varijante arginina i lizina koji premašuje 95%. Dovoljno жelija je pripremljeno za eksperimente koji su usledili. Ekstrakti ćelija su generisani deterdžentom posmrćenom ćelijskom lizom. Pored toga, preostali ćelijski jezgro je izvučeno lizom u prisustvu 400 mM NaCl-a kako bi se uključili nuklearni proteini. Citosoliиni i nuklearni ekstrakti su kombinovani.
[0234] Jedinjenje linkera (33) (ONC911) je imobilisano preko svoje amino grupe da bi sefovale. Pripremljena je bead sa četiri različite gustine imobilizacije od 6 mM, 3 mM, 1 mM i 0,3 mM. Ove matrice su korišćene za obogaćivanje proteina iz HCT116 ekstrakata i za istraživanje izmeštanja povezanih proteina za 50 μM jedinjenja (1).
[0235] Ukupno je identifikovano~ 3600 proteina. Specifično obogaćivanje proteina nepokretnim jedinjenjem (33) (ONC911) primećeno je za sve gustine i replikacije.
[0236] Broj kandidata povećao se gustinom imobilizacije. Tabela 3 rezimira ciljne kandidate kompleksa (1). Na najvećoj gustini prevrata (6 mM) obogaćena matricom afiniteta i doslednim premeštanjem preko dve replike jedinjenja (1) primećeno je za 14 proteina. U gustini prevrata od 3 mM identifikovana su dva potencijalna ciljna kandidata, od kojih su oba podeljena sa velikom gustinom prevrata. U nižim gustinama prevrata (1 i 0,3 mM) dva i jedan protein se ponašao dosledno kao mete, odnosno.
[0237] Pored toga, nekoliko proteina je pokazalo obogaćivanje matricom afiniteta i premeštanje jedinjenjem (1), ali je raseljavanje primećeno u samo jednoj od dve replike po gustini prevrata. Takvi proteini su označeni kao "OK (sa outlier)" u tabeli 3.
[0238] Ukratko, čini se da je nepokretno jedinjenje (33) (ONC911) funkcionalno i da je u stanju da posebno obogati proteine iz ćelijskog lisata. Pored toga, primećena je i izrazita μsa 50miliona M jedinjenja (1).
Tabela 3:
1
Uniprot ID: Najbolji Uniprot identifikator; Proteinsko ime: Ime proteina prema Uniprotu.
2
[0239] Ciljna klasifikacija: Evaluacija odgovarajućeg proteina na naznačenoj gustini spoja ONC216. "OK" ukazuje na to da je protein dosledno obogaćen i da se takmičio preko 2 nezavisna eksperimenta replikacije. "OK (sa outlier)" ukazuje na bogaćenje matricom afiniteta i premeštanje od strane Compounda (1), ali je raseljavanje primećeno u samo jednoj od dve replike.
Primer 13. GPCR Antagonizam jedinjenja (1)
[0240] ONC201 je procenjen u celoj ćeliji, funkcionalnom asai-u aktivnosti receptora β-Arrestin G protein-coupled receptora (GPCR) koja direktno meri aktivnost receptora dopamina otkrivanjem interakcije β-Arrestin saaktiviranim GPCR-om koji može da posluži kao reporter. Za svaki dopaminski receptor (DRD1, DRD2S, DRD2L, DRD3, DRD4 i DRD5), ćelijske linije koje preekspresivno potiskuju konstrukcije reportera proširene su sa zaliha zamrzivača. Ćelije su pre testiranja zasejale u ukupnoj količini od20 μL u bele zidove, 384-bunarske mikroplate i inkubiraju se na 37°C pre testiranja, a usledio je antagonistički izazov u koncentraciji EK80.Srednje razblaživanje zaliha uzoraka izvršeno je generisanje 5KS uzorka u asai baferu. 3.5 μL od5KSuzorka je dodato u ćelije i inkubirano na 37°C ili sobnoj temperaturi 30 minuta. Koncentracija vozila bila je jedan odsto.5 μLod 6KS EC80agonist u asai baferu je dodat u ćelije i inkubiran na 37°C ili sobnoj temperaturi 90 ili 180 minuta pre nego što je pročitan. % Antagonizam je izračunat pomoću sledeće formule % Antagonizam =100% KS (1 - (srednja vrednost RLU probnog uzorka - srednji RLU kontrole vozila) / (srednji RLU od EC80kontrole -srednji RLU kontrole vozila).
Primer 14. Procena jedinjenja (1) interakcija sa Effluks i transporter proteinima
[0241] Procenjuje se sposobnost ONC201 da ometa aktivnost proteina transportera kako bi se utvrdili režimi doza za ONC201 u kombinaciji sa supstratima na transporter proteinima. Nivo vremena ili doze ONC201 u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom može biti izmenjen na osnovu ovih asai rezultata. Proteini transportera uključuju OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-f solute carriers (SLC).
[0242] Procenjena je sposobnost ONC201 da ometa effluks proteine kako bi se utvrdilo da li ONC201 može da inhibira sposobnost ovih proteina da izjednačavaju male molekulske supstrate. Inhibiranje ovih effluks proteina moglo bi da poveća efikasnost effluks proteinskih supstrata kombinovanjem sa ONC201 kako bi se povećala njegova intracelularna koncentracija ili izmenila njegova biodistribucija. Effluks proteini uključuju MDR1 i BCRP.
[0243] Interakcija ONC201 sa ljudskim MDR1 i BCRP transporterom istražena je u vitro koristeći MDR1 i BCRP preterano izražavanje Medin-Darbi psećeg bubrega (MDCKII-MDR1 i MDCKII-BCRP) i roditeljskih ćelija (MDCKII). Dvosmerna prožimajuća prožimajuća supstrata odgovarajuće sonde u MDCKII-MDR1 i -BCRP i MDCKII monolajerima koji istražuju da li je ONC201 inhibitor za MDR1 i BCRP. Digoksin i prazosin su korišćeni kao supstrati sonde za MDR1 i BCRP.
[0244] Rezultati asaja inhibicije rezimirani su u tabeli 4 ispod. ONC201 je inhibitor MDR1 i BCRP na 200 mikromolara. Kombinacija ONC201 sa supstratima MDR1 ili BCRP može povećati efikasnost supstrata povećanjem intracelularne koncentracije supstrata ili menjanjem njegove biodistribucije.
Tabela 4:
Primer 15. Procena inhibitornog potencijala jedinjenja (1) za P450 Enzime
[0245] Procenjen je potencijal ONC201 da izazove ljudske citohrome P450 (CIP) enzime sa pažnjom na tri glavna induktivna enzima za metabolizovanje droge, već CIP 1A2, 2B6 i 3A4, koristeći krioprezervativne pločaste ljudske hepatocite.
[0246] Eksperimentalni CIP indukcioni rezultati ONC201 rezimirani su u tabeli 5 ispod. ONC201 nije izazvao P450 na efekat koji je ≥20% pozitivnih kontrola u ovom napadu. Zbog toga se mogu koristiti u kombinaciji drugih lekova sa promenom aktivnosti CIP enzima.
4
Tabela 5: Indukcija CIP mRNA u Ciropreserved Human Hepatocites sa raznim
tretmanima
[0247] Inhibitorni potencijali ONC201 u odnosu na sedam (7) ljudskih citohroma P450s (CIP), ili. CIP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, istraženi su u vitro u bazenima mikrosoma ljudske jetre (HLM) koristeći osam (8) CIP izoformnih specifičnih reakcija markera. To su bili PHP1A2-posredni fenecetin O deethilation, CIP2B6-posredni bupropion hidroksilacija, Amodiaquine N deethilation, posreduje CIP2C8 CIP2C9-posrćući diklofenac 4' hidroksilacija, CIP2C19 je posmreo S mephenitoin 4' hidroksilaciju, CIP2D6-posmreću bufuralol 1' hidroksilaciju, CIP3A4 je posmjetio midazolam 1' hidroksilaciju, i testosteron 6β hidroksilaciju.
[0248] ONC201 inhibited CIP izozimes (CIP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) sa MK50vrednostima koje se kreću od 34,9 do 428,6 μM(4 do 48 puta iznad Cmaksa od 9uM; 40-480-fold iznad prosečne koncentracije plazme u 24 sata od 0,9uM) i inhibicija nije bila značajno vremenski zavisna (See Table 6). Ovi rezultati ukazuju na to da ONC201 može da se daje većinom drugih lekova bez bezbednosnih briga vezanih za interakciju sa drogom.
Tabela 6:
Primer 16 Ljudsko kliničko ispitivanje oralnog ONC201 kod pacijenata sa čvrstim tumorom refraktora.
[0249] ONC201 izaziva apoptozu u tumoru, ali ne i normalno, ćelije u dozama koje pokreću visok nivo smrti ćelija u ćelijama ljudskog raka. Sigurnosni profil ONC201 u GLP bezbednosnim studijama kod pacova i pasa bio je u skladu sa preferencijalnom citotoksičnošću ONC201 u tumoru nad normalnim ćelijama u vitro. Tako in vitro i u vivo profilima ONC201 ukazuju na širok terapeutski prozor koji je veoma poželjan za terapiju raka. Odabran je raspored od svakih 21 dan za kliničke studije na osnovu prekliničkih rezultata koji ukazuju na održivi PD kod tumora i nakon prvih preliminarnih eksperimenata koji ukazuju na to da se češće dozanje nije značajno povećalo u vivo efikasnosti.
[0250] Na osnovu ubedljive efikasnosti i bezbednosnog profila ONC201, kao i romanske angažovanja signalnih puteva koji su važni za mnoge karcinome, preduzeto je kliničko uvođenje ONC201 kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomima. Primarni cilj ove prve ljudske, faze I studije doze eskalacije bio je da se utvrdi preporučena faza II doze (RP2D) ONC201 koja se oralno administrira kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomima, kao i da se proceni bezbednost i tolerabilnost leka. Sekundarni ciljevi uključivali su procene farmakokinetike, farmakokdinamike i preliminarne anti-tumorske aktivnosti ONC201.
[0251] Ukratko, ova faza I, studija otvorene etikete lečila je 10 pacijenata tokom eskalacije doze histološki potvrđenim naprednim čvrstim tumorima. Dodatnih 10 pacijenata je akumulirano u tekućoj fazi proširenja kako bi se povećalo bezbednosno iskustvo. Pacijenti su dobijali ONC201 oralno svake 3 nedelje u dozama od 125 do 625 mg koristeći ubrzani dizajn titracije.
[0252] RP2D je definisan kao 625 mg koji je postigao Cmaksod 1,5 - 7,5 mg/mL (~3,9-19,4 mM). Koncentracije plazme zasićene na 375 mg, što sugeriše da eskalacija doze iznad 625 mg nije bila garantovana. Nije došlo do neželjenih događaja vezanih za prevlačenje ocene >1. Tokom faze eskalacije doze, broj ciklusa (21 dan) je bio 3,1. Faza proširenja sa 10 pacijenata potvrdila je bezbednost ONC201 na RP2D. PK analiza je otkrila polu-život od 9,6 sati i AUC od 25 h.ug/L. Produženo indukcija seruma caspase-cleaved keratin 18 i indukcija TRAIL-a. Osam od 10 pacijenata imalo je stabilnu bolest, a jedan pacijent sa adenokarcinomom prostate je iskusio produženu stabilnu bolest, ostajući na studijama 27 nedelja. Jedan dodatni pacijent sa endometrijskim rakom podvrgnut je pomešanom odgovoru.
[0253] ONC201 je izuzetno dobro tolerisan, poseduje povoljan PK profil sa saturnom apsorpcijom koncentracije mikromolarne plazme, i ispoljava znake kliničke aktivnosti kada se oralno administrira na 625 mg svake 3 nedelje.
PACIJENTI I METODE
Etika
[0254] Studija je sprovedena u Univerzitetskoj bolnici Robert Vud Džonson / Rutgers Cancer Institute of New Jersei (CINJ) u skladu sa Deklaracijom o Helsinkiju i Međunarodnom konferencijom o harmonizaciji dobrih smernica za kliničku praksu, a odobrili su je relevantni regulatorni odbori i Institucionalni odbor za reviziju CINJ. Pacijenti su dali pismeni, informisani pristanak za svoje učešće u studiji.
Populacija pacijenata
[0255] Pacijenti od 18 godina ili stariji sa naprednim čvrstim tumorima koji nisu imali standardno lečenje ili su bili otporni na standardne tretmane, ECOG status performansi ≥1, i procenjena bolest po KRITERIJUMIMA RECIST 1.1. Da su pacijenti primili terapiju radijacijom, morali su da imaju jednu merljivu leziju izvan ozračenog područja. Pacijenti su morali da završe svu prethodnu citotoksičku hemoterapiju najmanje 4 nedelje, alkilating agense najmanje 6 nedelja, molekularno ciljane agense najmanje 28 dana, a radioterapiju najmanje 14 dana pre prve doze. Svi prethodni događaji vezani za ≤ grade 2 osim alopecije i neuropatije morali su biti rešeni. Pacijenti su morali da ispoljavaju normalnu funkciju srži i organa kako je definisano sledećim parametrima: apsolutni broj neutrofila ≥ 1.500/mcL; trombociti ≥ 100.000/mcL; hemoglobin ≥ 9,0 mg/dL bez transfuzije u 2 prethodne nedelje; totalni bilirubin u normalnom opsegu (za pacijente sa metastazama jetre, serum bilirubin ≤ 1,5 ks ULN); AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ gornju granicu normale od 2,5 KS; i izmereno ili procenjeno kreatininsko ≥ 40 mL/min/1,73 m<2 za>pacijente sa kreatininskim nivoom iznad normale. Kriterijumi isključenja su uključivali simptomatske moždane metastaze ili asimptomatske moždane metastaze tretirane steroidima, prethodni bevacpronalaskab tretman, prethodne alergijske reakcije na jedinjenja slična ONC201, nekontrolisane međuljudske bolesti, kombinacija retroviralne terapije za HIV, aktivne srčane bolesti/istorije srčane disfunkcije, moždanog udara ili napada ≤ u poslednja 3 meseca, oštećenje GI funkcije koje mogu da promene apsorpciju ONC201, trudnoću i lečenje hematopoetičkom kolonijom
Oblikvanje studije i toksičnosti
[0256] Dizajn je bio otvorena etiketa, faza doze eskalacije I suđenje monoagentnom ONC201 kod pacijenata sa naprednim, refrektornim tumorima koji su iscrpeli ili odbili standardne opcije lečenja za svoje indikacije. Kapsule (125 mg) ONC201 obezbedio je Oncoceutics Inc (Philadelphia, PA). ONC201 je oralno administriran jednom u 21-dnevnom ciklusu koristeći ubrzani dizajn eskalacije doze. Oralna početna doza je bila 125 mg (10% neopaženog-nepovoljni nivo događaja kod pacova i pasa). Studija je sprovedena sa jednim pacijentom ubrzanog dizajna eskalacije doze koji je dizajniran da se zaustavi ako je neki pacijent iskusio neželjeni događaj Grade ≥ 2 koji je bar bio u vezi sa ONC201. U ovom slučaju bi se koristio tradicionalni dizajn eskalacije 3+3 doze. Eskalacija doze mogla bi da se nastavi nakon što je prethodno dozirana kohorta završila jedan ciklus lečenja i ispunila kriterijume da nastavi sa sledećim nivoom doze. Upis na svaki naredni nivo doze zahtevao je da svi pacijenti upisani na prethodnom nivou doze završe Ciklus 1 doziranje i procenjeni su 21 dan kasnije radi procene bezbednosti. Nivoi doze su se odvijali od 125 mg do 250 mg, 375 mg, 500 mg i na kraju na 625 mg.
[0257] Nakon utvrđivanja RP2D, pokrenuta je faza proširenja do 22 pacijenta kako bi se dodatni pacijenti upisali u RP2D kako bi se povećala robustnost bezbednosnih podataka koje je proizvelo suđenje.
[0258] Sve toksičnosti su procenjene na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za nepovoljne događaje verzije 4. DLT je definisan kao neželjeni događaj povezan sa drogom ili abnormalni laboratorijski rezultat koji se desio u prvom ciklusu lečenja koji je zadovoljavao bilo koji od sledećih kriterijuma: ≥ Grade 3 ne-hematološka toksičnost; ≥ 3. razreda mučnine, povraćanja ili dijareje koja je trajala > 72 sata uprkos optimalnoj antiemetičkoj ili antidijarejskoj terapiji; Razred 3-4 AST/ALT u kombinaciji sa podizanjem ocene 2 u bilirubinu; Ocena 4 neutropenija traje = 7 dana; Ocena 4 neutropenije i groznica od > 38,5°C; Ocena 3 neutropenija sa > Ocena 3 infekcije; trombocitopenija bilo koje ocene ako je povezana sa klinički značajnim krvarenjem; Ocena 4 trombocitopenija; ili anemiju 4 razreda i procenjena je kao nevezana za bolesti, progresiju bolesti, međusobne bolesti ili lekove za spajanje; i utvrđeno je od strane istražitelja da je "verovatno povezan", "verovatno povezan" ili "definitivno povezan" sa administracijom ONC201.
Bezbednosne procene
[0259] Bezbednosne procene uključujući kompletnu krvnu grupu, hemiju seruma i toksičnost procenjivane su na osnovnoj liniji, a zatim i nedeljno tokom prva 2 ciklusa, a zatim svake 3 nedelje nakon toga. Praćenje elektrokardijagrafa izvršeno je neposredno pre administracije ONC201, nakon čega je usledilo 15 minuta, 1 sat i 2 sata, nakon administracije droge. Nepovoljni događaji su ocenjeni pomoću CTCAE verzije 4.0. Procenjeni su odgovori na tumor koristeći RECIST na svaka 2 ciklusa.
Farmakokinetičke analize
[0260] Uzorci plazme za PK prikupljeni su na osnovnoj liniji, 30 minuta, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 24 sata, 48 sati i 168 sati nakon prve doze ONC201 i pre doza pre tretmana u ciklusima 2-6. PK je analiziran od strane LC-MS/MS koristeći provereni GLP metod za otkrivanje ONC201 u ljudskoj plazmi. PK analiza je obavljena korišćenjem PHOENIKS® WINNONLIN® Verzije 6.3 (PHARSIGHT®, Sent Luis, Misuri).
Statistička analiza
[0261] Opisna statistika je korišćena za analizu podataka o bezbednosti i reagovanju na tumor.
Farmakodinamičke analize
[0262] Uzorci krvi za PD prikupljeni su u 6 sati, dana 2, 3, 8, i 15 nakon ONC201 tretmana za ciklus 1, i pre-doze na dan administracije lekova za ciklus 2 i 3. Procenjeni su nivoi seruma od skučenog citokaretina 18 (cCK18) pomoću M30 asai i nivoa seruma ukupnog citokaretina 18 (CK18) koji koriste M65 assai (Perviva A.B., Švedska). Procene drugih markera specifičnih za tumor takođe su procenjivane po standardu nege.
Tumor Tipe In Vitro Osetljivost
[0263] In vitro aktivnost ONC201 procenjena je 1020. genetski anotiranih linija ćelija koje iz kolekcije Genomic of Drug Sensitiviti in Cancer (http://www.cancerrksgene.org). MK50 vrednostisu određene asaisom održivosti ćelija u 72 sata nakon tretmana kao što je prethodno prijavljeno. Procenjene vrednosti MK50 su uproseku bile u više linija ćelija za svaki tip tumora. Tipovi tumora su kategorisani u tri različite grupe koje su predstavljale tertile prosečnih MK50vrednosti. Ove grupe se nazivaju "visok", "nizak" i "srednji" u tabeli 11 na osnovu njihove tertilne klasifikacije u okviru ONC201 spektra osetljivosti.
Rezultati
Karakteristike pacijenta
[0264] Tokom faze eskalacije doze, u ovu studiju upisano je 10 neprocenjivih pacijenata. Karakteristike pacijenata su navedene u tabeli 7. Nakon završetka faze eskalacije doze, dodatnih 10 pacijenata upisano je u tekuću fazu proširenja (Tabela 8).
Tabela 7. Demografija pacijenata i bezbednosno iskustvo sa ONC201 administrirano svake tri nedelje u fazi eskalacije doze.
Tabela 7. Demografija pacijenata i bezbednosno iskustvo sa ONC201 administrirano svake tri nedelje u fazi eskalacije doze.
Tabela 8. Demografija pacijenata i bezbednosno iskustvo u fazi proširenja sa ONC201
RP2D (625mg svake tri nedelje).
Doza metoda eskalacije, utvrđivanja RP2D i bezbednosti
1
[0265] Kohorte za dozu su navedene u tabeli 9. 625 mg je bila najveća dostignuta doza i utvrđeno je da je RP2D. Jedini neželjeni događaj tokom faze eskalacije doze koja je verovatno pripisana ONC201 bila je niska ocena kod jednog pacijenta. Jedan pacijent upisan u najveću dozu kohorte zamenjen je zbog brzog napredovanja bolesti u ciklusu 1.
[0266] Jedini neželjeni događaj među 10 pacijenata upisanih u fazu proširenja koja je verovatno pripisana ONC201 je povraćanje kod jednog pacijenta. Oba ova nepovoljna događaja bila su Ocena 1 i brzo su se preokrenula. Laboratorijske studije i fizički pregledi nisu otkrili nikakve abnormalnosti vezane za drogu. Slično tome, kardiovaskularne procene nisu otkrile nikakve efekte povezane sa drogom.
Tabela 9: Doza-eskalacija i kohorta proširenja sa ONC201
doziranom svake 3 nedelje.
Farmakokinetika
[0267] Plazma prikupljena na serijskim vremenskim tačkama korišćena je za analizu nivoa sistemske izloženosti ONC201 kod pacijenata (slika 5). PK parametri su utvrđeni za sve pacijente i sažeti za kohortu sa najvećom dozom (Tabela 10). Dok je eskalacija doze podrazumevala jednostruke kohorte pacijenata, sistemska izloženost ONC201, koju su utvrdili AUC i Cmaks, izgleda da jezasićena dozom od 375 mg (Slika 6). Za najvišu dozu kohorte, prosečna Cmaks jebila 3312 (SD 2133) ng/mL, što se desilo u proseku 1,8 sati posle administracije. Mean Vz jebio 381 (SD 164) L, u skladu sa velikom distributivnom zapreminom. Mean AUC was 26.3 (SD 10.8) h.μg/mL, and mean CL/F was 27.19 (SD 10.95) L/'h. Mean t]/.> je bio 9,62 (SD 1,76) sati.
2
Tabela 10. Srednji farmakokinetički parametri ONC201 utvrđeni kod pacijenata koji su primali po 625 mg ONC201 tri nedelje.
[0268] Generalno, primećeno je da je CL/F promenljiv, ali dosledan u svim grupama doza. Nije bilo očiglednih odnosa između droge CL/F i strpljivog seksa i starosti. Primetni, plitki trendovi primećeni su sa težinom pacijenata i BSA. Primećeno je sveukupno povećanje CL/F kako se težina i BSA povećavaju. Iako je primećen blagi uzlazni trend, nije bilo jake korelacije između CL/F i CLCR.
[0269] Primećene su jače korelacije sa distributivnom procenom obima (VZ) i težinom pacijenata i BSA. Primećeno je izraženo povećanje VZsa povećanjem težine pacijenata. Iz ovog trenda predviđa se veće od 2puta povećanje VZsa povećanjem težine sa 50 na 100 kg. Sličan trend primećen je između VZiBSA. Efekat težine pacijenata dodatno je istražen na parametre izloženosti doze normalizovane. Trendovi smanjenja izloženosti sa povećanjem težine primećeni su u zapletima Cmaks/Dose i AUC/Dose naspram težine pacijenata. Težina normalizovanog CL/F je bila prikazana naspram Doze, što pokazuje sličan trend ne-normalizovanom CL/F, ali sa znatno manjom varijabilnošću kod pacijenata u dozama od 625 mg.
Odgovori pacijenata
[0270] Tabela 11 navodi ishode pacijenata za 10 neprocenjivih pacijenata upisanih u fazu eskalacije doze. Od 10 neprocenjivih pacijenata završena su najmanje 2 ciklusa, 4 pacijenta su završila najmanje 4 ciklusa, a 1 pacijent je dobio 8 ciklusa i ostaje na terapiji. Pacijenti su u proseku dobijali 3,1 dozu ONC201. Među 10 pacijenata upisanih u fazu proširenja, 6 pacijenata je i dalje na terapiji.
Tabela 11. Klinički odgovori i farmakodinamic u fazi eskalacije doze.
[0271] Klinički i laboratorijski rezultati ukazali su da lek poseduje biološku aktivnost kod lečenih pacijenata. Pacijent #3, 72-godišnji pacijent sa naprednim bistrim ćelijskim endometrialnim rakom imao je pomešan odgovor sa više čvorova koji se smanjuju za >30% zajedno sa razvojem novih čvorova. Pacijent #4, 62-godišnji muškarac sa rakom bubrega i metastazama kostiju sa oslabljenim bolom u kljuničnoj kosti osetio je olakšanje od bolova u škljocanju. Pacijent #6, 69-godišnji pacijent sa adenokarcinomom prostate iskusio je produženu stabilnu bolest i bio je na studijama 27 nedelja. Pacijent #8, 71-godišnjioboleli odraka debelog creva imao je stabilnu bolest 12 nedelja sa 4 doze ONC201.
4
Farmakodinamika
[0272] S obzirom na heterogenost tipova tumora kod upisanih pacijenata, nijedan široko korišćen biomarker nije bio dostupan da ujednačeno navuče sve uzorke pacijenata. Posebno, serum M30 assai je u stanju da detektuje kaspase-cleaved oblik citoteratina-18 koji se javlja tokom apoptoze, što je korisno u heterogenoj studiji čvrstih tumora jer većina čvrstih tumora izražava citokaretin-18. M30 sendvič ELISA je opsežno korišćen u kliničkim ispitivanjima kao biomarkeri smrti ćelija izazvani različitim hemoterapijskim agensima raka u spektru različitih čvrstih tumora. Pored seruma M30 assai, korišćen je i M65 sendvič ELISA assai, koji je takođe korišćen u kliničkim studijama za otkrivanje povećanja ukupnog citokaretina 18 koji se može javiti sa tumorskom nekrozom i progresijom bolesti, za razlikovanje tumorske apoptoze od nekroze.
[0273] Kao što se i očekivalo, pacijent sa brzom kliničkom progresijom koji je bio na studijama jedan ciklus ispoljio je povećanje M65, ali ne i u M30 asai. Nasuprot tome, pacijent koji je ostao na studijama kroz 8 ciklusa ispoljio je povećanje M30, ali ne i u M65, asai. Četvoro pacijenata upisanih u fazu eskalacije doze studije imalo je indukciju u M30 napadu nakon jedne doze ONC201, najčešće na dan 21 posle tretmana (Slika 7). Da bi se pokušalo dodatno razumeti relevantnost posmatrane heterogene M30 indukcije, in vitro osetljivost tipova tumora utvrđenih u velikoj kolekciji linija ćelija iz genomske osetljivosti na lekove u programu za borbu protiv raka (GDSC) upoređivana je sa onima kod pacijenata koji proučavaju (slika 8). Zanimljivo je da su ovi pacijenti koji su iskusili indukciju u M30 takođe bili 3 pacijenta sa tumorskim tipovima koji su ispoljali visoku osetljivost na VITRO na ONC201 (Tabela 11).
[0274] S obzirom na nizvodnu indukciju TRAIL-a od strane ONC201 u prekliničkim modelima, nivoi seruma TRAIL su takođe kvantifikovani koristeći ELISA assais. Polovina pacijenata je ispoljila skromno (~20%) povećanje seruma TRAIL koji je uglavnom dostigao vrhunac u prva 24 sata administracije droge.
Diskusija
[0275] Ovaj Primer je prva studija ONC201, istražne terapije raka, kod ljudi. Primarni cilj studije bio je da se utvrdi RP2D oralnog ONC201 koji se daje svake 3 nedelje pacijentima sa čvrstim tumorima koji su iscrpeli sve opcije lečenja. Kao što je predviđeno dobroćudnim prekliničkim bezbednosnim profilom ONC201, na mikromolarnim plazma koncentracijama koje su efikasne u prekliničkim modelima kod bilo kog pacijenta nisu primećene toksičnosti vezane za drogu. Zbog odličnog bezbednosnog profila leka, studija je omogućila napredovanje na nivo sledeće doze bez zahtevanja dodatnih upisa pacijenata i završena je bez digresije od ubrzanog dizajna titracije. Ova studija je utvrdila 625 mg administriiranih jednom u 3 nedelje kao RP2D o odsustvu toksičnosti i činjenici da ova doza postiže terapijsku koncentraciju plazme. Ovaj RP2D prelazi prag zasićenosti posmatran na 375mg i samim tim ne zahteva prilagođavanje telesnopovršinskog područja dosledno dostižnom ciljanom nivou krvi. RP2D je potvrđen u fazi proširenja sa dodatnih 10 pacijenata koji su od neprocenjivog značaja za bezbednost.
[0276] Farmakokinetički profil ONC201 ukazuje na značajnu apsorpciju leka sa oralnom administracijom koja je bila brza, kao što je naznačeno 1,8-časovnom zlom. Važno je da su PK parametri kao što su Cmaks iAUC u najvećoj dozi kohorte tretirane na RP2D premašili one povezane sa NOAEL-om u GLP toksikološkim studijama. Zapažanje da je sistemska izloženost ONC201 zasićena na nivou od 2 doze ispod RP2D sugestivno je zasićenje apsorpcijom. Pošto se zasićenost apsorpcijom javlja u dozi koja daje terapijsku koncentraciju plazme koja se očigledno dobro toleriše, ovo može funkcionisati kao bezbednosna karakteristika. Ova zapažanja podržavaju odluku o prekidanju dalje doze eskalacije ONC201 izvan RP2D, uz istovremeno obezbeđivanje bezbednosne margine oko ciljne doze.
[0277] S obzirom na to da je primarna tačka studije bila zasnovana na kliničkoj bezbednosti u grupi visoko heterogenih pacijenata sa agresivnim karcinomima, vredno je pažnje da su neki pacijenti pokazali neke dokaze o kliničkoj koristi. Među njima su pacijent sa otpornim na lečenje bistri ćelijski endometrialni rak koji je imao pomešan odgovor, 2 pacijenta koji su imali ublažavanje simptoma povezanih sa mestima ispoljavanja tumora i 2 pacijenta (adenokarcinomi prostate i debelog creva) sa stabilnom bolešću > 2 meseca. U ovom kliničkom ispitivanju, lečenje je prekinuto nakon progresije bolesti koristeći RECEPT kriterijume, koji predviđaju povećanje veličine tumora za 20 odsto. Znaci anti-tumorske aktivnosti i odsustva bilo kakvih smislenih neželjenih efekata na ovom suđenju ukazuju na to da ONC201 može ponuditi kliničku korist bez nametanja tipičnih toksičnosti koje antikanceroge terapije nameću pacijentima.
[0278] Slično prekliničkim nalazima, PD merenja sa M30 asai otkrila su da su efekti ONC201 vremenom pretrpeli kod nekoliko pacijenata. Indukcija SERUM TRAIL zabeležena je kod 2 pacijenta; međutim, ovaj plen je bio ograničen na detekciju serum rastvorljivog TRAIL-a pošto biopsije nisu bile. PK profil ONC201 zajedno sa svojim održivim PD efektima pruža priliku za kombinovane režime sa zatečenom administracijom koja smanjuje rizike interakcije sa drogom, uz istovremeno održavanje sinergističke biološke aktivnosti. Sinergističke interakcije između ONC201 i odobrenih terapija protiv raka identifikovane su sa taksannicima, bevacpronalaskabom, bortezomibom i sorafenibom.
[0279] Kao zaključak, pokazali smo da se ONC201 veoma dobro toleriše na RP2D od 625 mg i ispoljava znake biološke aktivnosti kod pacijenata sa naprednim čvrstimtumorima.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Kompozicija koja sadrži so jedinjenja prema zahtevu 1.
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 2, pri čemu je so bi-so.
  4. 4. Kompozicija prema zahtevu 3, pri čemu je bi-so hidrohloridna bi-so.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 2-4 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5 za primenu kao lek.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 2-4 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5 za primenu u lečenju kancera.
RS20201566A 2015-01-30 2016-01-29 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji RS61243B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562109737P 2015-01-30 2015-01-30
US201562148844P 2015-04-17 2015-04-17
US201562233757P 2015-09-28 2015-09-28
EP16744237.5A EP3250208B1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 7-benzyl-4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,2,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(4h)-one and salts thereof and their use in therapy
PCT/US2016/015817 WO2016123571A1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, analogs and salts thereof and their use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61243B1 true RS61243B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=56544438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201566A RS61243B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji
RS20250206A RS66551B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250206A RS66551B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji

Country Status (27)

Country Link
US (6) US9845324B2 (sr)
EP (4) EP3250208B1 (sr)
JP (4) JP6802172B2 (sr)
KR (3) KR102856422B1 (sr)
CN (2) CN107427516B8 (sr)
AU (4) AU2016211243B2 (sr)
BR (1) BR112017016487B1 (sr)
CA (3) CA2975476C (sr)
CY (1) CY1123616T1 (sr)
DK (2) DK3250208T3 (sr)
EA (1) EA037552B1 (sr)
ES (2) ES2839401T3 (sr)
FI (1) FI3805222T3 (sr)
HR (2) HRP20250250T1 (sr)
HU (2) HUE052821T2 (sr)
IL (5) IL312936A (sr)
LT (2) LT3805222T (sr)
MA (2) MA41434B1 (sr)
MD (2) MD3250208T2 (sr)
MX (3) MX2021001096A (sr)
PL (2) PL3250208T3 (sr)
PT (2) PT3250208T (sr)
RS (2) RS61243B1 (sr)
SG (2) SG11201706062TA (sr)
SI (2) SI3805222T1 (sr)
SM (2) SMT202000696T1 (sr)
WO (1) WO2016123571A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052821T2 (hu) 2015-01-30 2021-05-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-4-(4-trifluormetil)benzil-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-on és sói és azok terápiában történõ alkalmazása
CN104860948B (zh) 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
RS66519B1 (sr) * 2016-01-29 2025-03-31 Oncoceutics Inc Modulacija g protein-spregnutog receptora (gpcr) pomoću imipridona
IL297201A (en) 2016-03-01 2022-12-01 Corcept Therapeutics Inc Use of glucocorticoid receptor modulators to increase the activity of checkpoint inhibitors
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CA3033667A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
US10172862B2 (en) * 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
US20200129596A1 (en) * 2017-03-13 2020-04-30 City Of Hope m6A mRNA MODIFICATION IN CANCER TREATMENT
EP3589745A1 (en) * 2018-04-11 2020-01-08 Chemestmed Ltd. A method of modulating the rna methylation
TWI910104B (zh) 2019-03-26 2026-01-01 日商富士軟片股份有限公司 對屬於ｙｔｈｄｃ家族之蛋白質的表現或功能之抑制劑之用途、及篩選抑制ｂ型肝炎病毒蛋白質產生的物質之方法
BR112022015011A2 (pt) * 2020-01-29 2022-09-20 Corcept Therapeutics Inc Método para tratar um sujeito que sofre de tumor de carcinoma adrenocortical e tendo excesso de cortisol, e, composição farmacêutica para tratar carcinoma adrenocortical
EP4192467A1 (en) * 2020-08-06 2023-06-14 Eötvös Loránd Tudományegyetem Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity
EP4223876A4 (en) 2020-09-30 2025-12-10 Fujifilm Corp DOUBLE-STRANDED RNA THAT INHIBITS THE PRODUCTION OF A HEPATITIS B VIRUS PROTEIN, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
KR20230118855A (ko) * 2020-11-13 2023-08-14 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 IRE1α 억제제 및 이의 용도
CN113100233B (zh) * 2021-04-19 2022-02-08 中国农业科学院植物保护研究所 芳甲羟肟酸及其衍生物作为几丁质脱乙酰基酶抑制剂及植物抗真菌剂的应用
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途
CN115611896A (zh) * 2021-07-16 2023-01-17 中国药科大学 含四氢萘啶酮或四氢吡啶并嘧啶酮骨架的化合物及其制备方法与制药用途
EP4698146A1 (en) * 2023-04-20 2026-02-25 Institut Gustave-Roussy Liquid and solid compositions of imipridone derivatives
CN119306718A (zh) * 2023-07-11 2025-01-14 中科中山药物创新研究院 一种咪唑并吡啶并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途
WO2025250553A1 (en) * 2024-05-28 2025-12-04 Chimerix, Inc. Solid state forms of imipridone derivative
EP4684834A1 (de) * 2024-07-26 2026-01-28 BRIU GmbH Kristallformen onkologisch wirksamer imipridone und verfahren zu deren herstellung
CN119198986B (zh) * 2024-11-28 2025-03-11 淄博高新技术产业开发区生物医药研究院 化药中n-亚硝基双氯芬酸基因毒杂质含量的分析方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4642345A (en) 1980-08-14 1987-02-10 Mead Johnson & Company 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7741285B2 (en) 2001-11-13 2010-06-22 Genentech, Inc. APO-2 ligand/trail formulations
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004082570A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d2 (drd2)
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20070026402A1 (en) 2003-07-08 2007-02-01 Noble Ernest P Genetic marker of response to atypical antipsychotics and antidepressants methods for use thereof
KR20070114753A (ko) 2005-02-18 2007-12-04 아브락시스 바이오사이언스 인크. 치료제의 조합 및 투여 방식, 및 조합 요법
US20080221135A1 (en) 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
US8088895B2 (en) 2006-10-18 2012-01-03 Chemocentryx, Inc. Antibodies that bind CXCR7 epitopes
WO2010033315A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Amgen Inc. Method of treatment
CA2746129A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Abraxis Bioscience, Llc Combination chemotherapy of nanoparticulate taxanes and inhibitors of pro-survival and/or inflammatory signals
US9724337B2 (en) 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
WO2011144622A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1h - imidazo [4, 5 - c] quinolines
US8735386B2 (en) 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2694678A2 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
US20130102595A1 (en) * 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
EP3679934B1 (en) * 2011-04-29 2024-06-05 The Penn State Research Foundation Small molecule trail gene induction by normal and tumor cells as an anticancer therapy
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2015073072A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
US9376437B2 (en) 2013-03-13 2016-06-28 Oncoceutics, Inc 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
SI2968294T1 (sl) * 2013-03-13 2019-08-30 Oncoceutics, Inc. 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo(1,2-A)pirido (4,3-D)pirimidin-5(3H)-on za uporabo pri zdravljenju raka
KR102318238B1 (ko) * 2013-11-15 2021-10-26 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온, 이의 염 및 이의 용도
JP6756435B2 (ja) * 2014-03-31 2020-09-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｔｒａｉｌ誘導のためのファーマコフォア
KR20150114239A (ko) * 2014-04-01 2015-10-12 제일모직주식회사 내열성 및 착색성이 향상된 열가소성 수지 조성물
HUE052821T2 (hu) * 2015-01-30 2021-05-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-4-(4-trifluormetil)benzil-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-on és sói és azok terápiában történõ alkalmazása
CN104860948B (zh) 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202500087T1 (it) 2025-03-12
RS66551B1 (sr) 2025-03-31
EP3805222A3 (en) 2021-06-30
KR102618971B1 (ko) 2023-12-27
AU2024203421A1 (en) 2024-06-13
EA201791727A1 (ru) 2018-01-31
JP2025186367A (ja) 2025-12-23
EP4516359A3 (en) 2025-04-23
SG10201803508WA (en) 2018-05-30
CA3209515A1 (en) 2016-08-04
NZ733994A (en) 2024-04-26
JP2021050209A (ja) 2021-04-01
CN113149985A (zh) 2021-07-23
MA41434B1 (fr) 2021-03-31
US20190194201A1 (en) 2019-06-27
AU2020286168B2 (en) 2022-06-09
US20220017519A1 (en) 2022-01-20
CY1123616T1 (el) 2022-03-24
ES2839401T3 (es) 2021-07-05
IL274135A (en) 2020-06-30
US10266533B2 (en) 2019-04-23
US20180072729A1 (en) 2018-03-15
CA2975476A1 (en) 2016-08-04
AU2022228096A1 (en) 2022-09-29
SI3805222T1 (sl) 2025-04-30
CA2975476C (en) 2023-10-03
MX379425B (es) 2025-03-11
LT3805222T (lt) 2025-02-10
IL288525A (en) 2022-01-01
EP3250208A1 (en) 2017-12-06
IL295286A (en) 2022-10-01
MX2021001096A (es) 2023-01-17
HRP20201949T1 (hr) 2021-01-22
HRP20250250T1 (hr) 2025-03-28
HUE070309T2 (hu) 2025-05-28
EP4512483A3 (en) 2025-04-23
KR20250134216A (ko) 2025-09-09
EP3250208A4 (en) 2018-10-03
MA41434A (fr) 2017-12-06
SMT202000696T1 (it) 2021-01-05
AU2020286168B8 (en) 2022-09-22
IL295286B1 (en) 2024-06-01
JP2024160257A (ja) 2024-11-13
MD3805222T2 (ro) 2025-04-30
CN107427516B8 (zh) 2021-04-09
JP2018503663A (ja) 2018-02-08
BR112017016487B1 (pt) 2023-11-07
AU2016211243A1 (en) 2017-08-10
IL295286B2 (en) 2024-10-01
PT3250208T (pt) 2021-01-06
PL3805222T3 (pl) 2025-04-07
NZ772369A (en) 2024-07-05
NZ772080A (en) 2024-07-05
US20170096431A1 (en) 2017-04-06
IL253689B (en) 2020-05-31
FI3805222T3 (fi) 2025-01-22
IL253689A0 (en) 2017-09-28
ES3009132T3 (en) 2025-03-26
US9845324B2 (en) 2017-12-19
EP3805222B1 (en) 2024-12-04
CN113149985B (zh) 2025-01-28
US11976068B2 (en) 2024-05-07
KR102856422B1 (ko) 2025-09-04
CN107427516B (zh) 2021-02-26
MD3250208T2 (ro) 2021-02-28
MX2017009841A (es) 2018-02-09
SI3250208T1 (sl) 2021-01-29
JP7579684B2 (ja) 2024-11-08
IL288525B (en) 2022-09-01
EP4512483A2 (en) 2025-02-26
PL3250208T3 (pl) 2021-04-06
LT3250208T (lt) 2021-01-25
MX2023000782A (es) 2023-02-14
JP6802172B2 (ja) 2020-12-16
AU2024203421B2 (en) 2026-03-12
US20240270746A1 (en) 2024-08-15
CA3209519A1 (en) 2016-08-04
SG11201706062TA (en) 2017-08-30
MA55402A (fr) 2022-02-02
AU2016211243B2 (en) 2020-09-10
DK3805222T3 (da) 2025-01-06
IL312936A (en) 2024-07-01
MA55402B1 (fr) 2025-02-28
WO2016123571A1 (en) 2016-08-04
AU2020286168A1 (en) 2021-01-07
EA037552B1 (ru) 2021-04-13
IL274135B (en) 2022-01-01
EP3250208B1 (en) 2020-09-30
EP3805222A2 (en) 2021-04-14
HUE052821T2 (hu) 2021-05-28
PT3805222T (pt) 2025-03-10
KR20240005186A (ko) 2024-01-11
US20250109133A1 (en) 2025-04-03
BR112017016487A2 (pt) 2018-04-10
CN107427516A (zh) 2017-12-01
DK3250208T3 (da) 2021-01-04
EP4516359A2 (en) 2025-03-05
KR20170109583A (ko) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7579684B2 (ja) ７－ベンジル－４－（２－メチルベンジル）－２，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリド［３，４－ｅ］ピリミジン－５（１ｈ）－オン、その類似体、およびこれらの塩ならびに治療におけるこれらの使用方法
CN106163524B (zh) 7-苄基-4-(2-甲基苄基)-2,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮、其盐及应用方法
RS59013B1 (sr) 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[4,3-d]pirimidin-5(3h)-on za upotrebu u lečenju kancera
HK40050602B (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one derivatives, salts thereof and their use in therapy
HK40052182A (zh) 六氢咪唑并吡啶并嘧啶酮、其类似物和盐、及其治疗用途
HK40050602A (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one derivatives, salts thereof and their use in therapy
EA045926B1 (ru) 7-БЕНЗИЛ-4-(3,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)-2,4,6,7,8,9-ГЕКСАГИДРОИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДО[3,4-е]ПИРИМИДИН-5(1Н)-ОН, ЕГО СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ