Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS66551B1 - Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS66551B1 - Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji - Google Patents

Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji

Info

Publication number
RS66551B1
RS66551B1 RS20250206A RSP20250206A RS66551B1 RS 66551 B1 RS66551 B1 RS 66551B1 RS 20250206 A RS20250206 A RS 20250206A RS P20250206 A RSP20250206 A RS P20250206A RS 66551 B1 RS66551 B1 RS 66551B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
cancer
group
treatment
therapeutic agent
Prior art date
Application number
RS20250206A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Stogniew
Joshua E Allen
Richard S Pottorf
Bhaskara Rao Nallaganchu
Gary L Olson
Yanjun Sun
Original Assignee
Oncoceutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncoceutics Inc filed Critical Oncoceutics Inc
Publication of RS66551B1 publication Critical patent/RS66551B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/9413—Dopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5756—Prolactin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Ligand koji indukuje apoptozu povezan sa TNF-om (TRAIL; Apo2L) je endogeni protein koji selektivno indukuje apoptozu u ćelijama karcinoma. TRAIL je moćan induktor apoptoze u širokom spektru ćelijskih linija humanog karcinoma putem proapoptotičkog receptora smrti 4 (DR4; TRAIL-R1) i receptora smrti 5 (DR5; TRAIL-R2) na ćelijskoj površini angažovanjem spoljašnjih ili unutrašnjih apoptotičkih puteva. TRAIL igra direktnu ulogu u suzbijanju tumora tokom imunološkog stanja nadzora, ali ovaj antitumorski mehanizam se gubi tokom progresije bolesti. Sposobnost TRAIL-a da pokrene apoptozu selektivno u ćelijama karcinoma dovelo je do tekućih kliničkih ispitivanja sa primenom rekombinantnog TRAIL-a i dugotrajnijnih TRAIL- agonističkih antitela koja ciljaju bilo koji od svoja dva pro-apoptotička receptora smrti.
[0002] Uprkos svojoj snazi, rekombinantni TRAIL ima svojstva koja ograničavaju efikasnost kao što su kratak poluživot u serumu, stabilnost, cena i isporuka. Isporuka rekombinantnih TRAIL ili TRAIL-agonističkih antitela u mozak ograničena je nemogućnošću rekombinantnih TRAIL i TRAIL-agonističkih antitela da pređu krvno-moždane barijeru. Shodno tome, postoji stalna potreba za kompozicijama i postupcima protiv raka. US 2014/335048 opisuje jedinjenje (1)
Jedinjenje (1)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za upotrebu u postupku lečenja subjekta kome je to potrebno.
SUŠTINA PRONALASKA
[0003] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0004] U drugom aspektu, prikazani pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja se sastoji od soli jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima. U jednom izvodjenju, so je dvostruka so. U jednom izvodjenju, dvostruka so je hidrohloridna dvostruka so.
[0005] U drugom aspektu, pronalazak takođe pruža farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0006] U još jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili kompoziciju ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje, za upotrebu kao lek.
[0007] U drugom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje, za upotrebu u lečenju raka
[0008] Navedena suština, kao i sledeći detaljan opis izvođenja kompozicije, biće bolje shvaćeni kada se pročitaju zajedno sa patentnim zahtevima. Međutim, treba razumeti da pronalazak nije ograničen na ovde opisane određene preparate i sredstva.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0009] Navedena suština, kao i sledeći detaljan opis izvođenja prikazanog pronalaska, biće bolje shvaćeni kada se pročitaju zajedno sa priloženim crtežima primarnog izvodjenja pronalaska. Međutim, treba shvatiti da pronalazak nije ograničen na određene preparate i sredstva koji su prikazani.
[0010] Na nacrtu:
Slika 1 prikazuje odnos odgovora na dozu koji pokazuje efekte različitih koncentracija jedinjenja (1) na održivost tumora i normalnih ćelija; i
Slika 2 prikazuje održivost ćelija u ljudskim fetalnim plućnim ćelijama fibroblasta (MRC-5) nakon 72-časovnog lečenja jedinjenjem (1).
Slika 3 prikazuje antagonizam ONC201 dopaminskog receptora (DRD1, DRD2S, DRD2L, DRD3, DRD4 i DRD5).
Slika 4 prikazuje rastvorljivi prolaktin koji je detektovan pomoću ELISA testa u perifernoj krvi pacijenata sa uznapredovanim solidnim tumorima na početnoj liniji i posle jedne doze ONC201 (PO 125-625 mg). Vremenske tačke uzorkovanja posle lečenja uključuju 6 sati, 1, 2, 7 i 21 dan posle lečenja.
Slika 5 pokazuje srednju vrednost koncentracije u plazmi ONC201 naspram vremena nakon prve doze ONC201. Koncentracije su prikazane kao (A) srednja vrednost za svaku dozu kohorte, ili (B) za pojedince koji su lečeni sa 625 mg. Stubiči sa greškama ukazuju na standardnu devijaciju.
Slika 6 prikazuje pojedinačna merenja ONC201 (A) AUC i (B) Cmaks naspram doze. *Predviđena linija proporcionalnosti doze je zasnovana na muškarcima grupe sa dozom 625 mg.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0011] Naučni i tehnički pojmovi koji se ovde koriste namenjeni su da imaju značenja koja obično razumeju prosečni stručnjaci iz odgovarajuće oblasti. Takvi termini su definisani i koriste se u kontekstu različitih standardnih referenci ilustrativno, uključujući J. Sambrookand D. W. Russell, MolecularCloning: ALaboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory Press; 3rd Ed., 2001; F. M. Ausubel, Ed., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols; 5th Ed., 2002; B. Alberts et al., Molecular Biology of the Cell, 4th Ed., Garland, 2002; D. L. Nelson and M. M. Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Ed., W.H. Freeman & Company, 2004; Engelke, D. R., RNA Interference (RNAi): Nuts and Bolts of RNAi Technology, DNA Press LLC, Eagleville, Pa., 2003; Herdewijn, P (Ed.), Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2004; A. Nagy, M. Gertsenstein, K. Vintersten, R. Behringer, Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Dec.15, 2002, ISBN-10: 0879695919; Kursad Turksen (Ed.), Embryonic stem cells: methods and protocols in Methods Mol Biol. 2002;185, Humana Press; Current Protocols in Stem Cell Biology, ISBN: 9780470151808, kao i U.S. Patent No.8,673,923.
[0012] Termini za jedninu nemaju nameru da ograničavaju i uključuju množinu onoga na šta se odnose osim ako izričito nije navedeno ili kontekst ukazuje drugačije.
[0013] Termin "supstituisan", kao što se ovde koristi, znači da se bilo koji ili više vodonika na naznačenom atomu zamenjuje selekcijom iz naznačene grupe, pod uslovom da se ne prekorači normalna valenca određenog atoma, kao i da zamena dovodi do stabilnog jedinjenja. Kada je supstituent keto (ili., =O), onda se zamenjuju 2 vodonika na atomu. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim delovima. Dvostruke veze u prstenu, kao što se ovde koristi, su dvostruke veze koje se obrazuju između dva atoma susednog prstena (npr. C=C, C=N ili N=N).
[0014] Kada se bilo koja promenljiva (npr. R<4>) pojavi više puta u bilo kom konstituentu ili formuli za jedinjenje, njena definicija u svakom javljanju je nezavisna od njene definicije na svakom drugom pojavljivanju. Prema tome, na primer, ako je pokazano da je grupa supstituisana sa 0-3 R<4>delova, grupa može opcionalno biti supstituisana sa do tri R<4>delova i R<4>u svakom javljanu se bira nezavisno iz definicije R4. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije dovode do stabilnih jedinjenja.
[0015] Kada je atom ili hemijski deo praćen indeksom sa numeričkim opsegom (npr. C1-6), pretpostavlja se da je namera da obuhvati svaki broj unutar opsega, kao sve međuopsege. Na primer, "C16-alkil" treba da uključuje alkil grupe sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5,2-4,2-3, 3-6, 3-5, 3-4,4-6,4-5, i 5-ugljenika.
[0016] Kako je ovde korišćeno, "alkil" ima nameru da obuhvati i razgranati i pravi lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma. Na primer, C1-6alkil ima nameru da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkil grupe. Primeri alkila uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, izobutil s-butil,t- butil, n-pentil, s-pentil, neopentil i n-heksil. U izvesnim izvođenjima, pravi lanac ili razgranati lanac alkila ima šest ili manje ugljenikovih atoma u nizu (npr., C1-C6za pravi lanac, C3-C6za razgranati lanac), i u drugom izvođenju, pravi lanac ili razgranati lanac alkila ima četiri ili manje ugljenikovih atoma. Slično, cikloalkili imaju od tri do osam ugljenikovih atoma u njihovoj prstenastoj strukturi, i u drugim izvođenjima, cikloalkili imaju pet do šest ugljenika u prstenastoj strukturi. Najpoželjniji su (C1-C6)alkil, naročito etil, metil, izopropil, izobutil, n-pentil, n-heksil i ciklopropilmetil.
[0017] Kako je ovde korišćeno, izraz "supstituisani alkil" označava alkil kako je gore definisano, supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, -OH, alkoksi, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)OH, trifluorometil,- C=N, -C(=O)O(C1-C4)alkil, -C(=O)NH2, - SO2NH2, -C(=NH)NH2, i -NO2, poželjno sadrži jedan ili dva susptituenta izabrana od halogena, -OH, alkoksi, -NH2, trifluorometil, -N(CH3)2, i -C(=O)OH, poželjnije izabrani između halogena, alkoksi i -OH. Primeri supstituisanih alkila uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, 2,2-difluoropropil, 2- karboksiciklopentil i 3-hloropropil.
[0018] Osim ako broj ugljenika nije drugačije određen, " niži alkil" obuhvata alkil grupu, kako je definisana, ali ima od jedan do šest ugljenikovih atoma, poželjno jedan do četiri, u njihovoj strukturi. "Niži alkenil" i "niži alkinil" imaju dužinu lanca od 2-6 ugljenikovih atoma i poželjno 2-4 ugljenikovih atoma.
[0019] "Alkenil" uključuje nezasićene alifatične analoge u dužini i mogućim supstitucijama na gore opisanim alkilima, ali koji sadrže bar jednu dvostruku vezu. Na primer, izraz "alkenil" uključuje pravi lanac alkenil grupe (npr, etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil), alkenil grupe razgranatog lanca, cikloalkenil (npr., aliciklične) grupe (npr., ciklopropenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil), alkil ili alkenil supstituisane cikloalkenil grupe, i cikloalkil ili cikloalkenil supstituisane alkenil grupe. U izvesnim izvođenjima, alkenil grupa pravog lanca ili razgranatog lanca imaju šest ili manje ugljenikovih atoma u njihovom nizu (npr., C2-C6za pravi lanac, C3-C6za razgranati lanac). Slično, cikloalkenil grupe mogu imati od tri do osam ugljenikovih atoma u njihovoj prstenastoj strukturi, i u nekim izvođenjima, cikloalkenil grupa ima pet do sedam ugljenika u prstenasnoj strukturi. Izraz "C2-C6" uljučuje alkenil grupu koja sadrži dva do šest ugljenikovih atoma. Izraz "C3-C6" uključuje alkenil grupu koja sadrži tri do šest ugljenikovih atoma.
[0020] "Alkinil" uključuje nezasićene alifatične analoge u dužini i mogućim supstitucijama na gore opisanim alkilima, ali koje sadrže bar jednu trostruku vezu. Na primer, "alkinil" uključuje alkinil grupe sa pravim lancem (npr., etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil), alkinil grupe sa razgranatim lancem, i cikloalkilom ili cikloalkenilom supstituisani alkinil grupe. U izvesnim izvođenjima, alkinil grupa pravog lanaca ili razgranatog lanaca ima šest ili manje ugljenikovih atoma u njihovom nizu (npr., C2-C6za pravi lanac, C3-C6za razgranati lanac). Izraz "C2-C6" uključuje alkinil grupu koja sadrži dva do šest ugljenikovih atoma. Izraz "C3-C6" uključuje alkinil grupu koja sadrži tri do šest ugljenikovih atoma.
[0021] Kako je ovde korišćeno, "cikloalkil" odnosi se na monociklični ili policiklični nearomatični radikal, gde je svaki od atoma koji obrazuju prsten (tj. atoma sekleta) ugljenikov atom. U jednom izvođenju, cikloalkil grupa je zasićena ili parcijalno nezasićena. U drugom izvođenju, cikloalkil grupa je spojena sa aromatičnim prstenom. Cikloalkil grupa uključuje grupe koje imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, sledeće strukture:
[0022] Monociklični cikloalkili uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Diciklični cikloalkili uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, tetrahidronaftil, indanil, i tetrahidro- pentalen. Policiklični cikloalkili uključuju adamantin i norbornan. Izraz cikloalkil uključuje "nezasićeni nenaromatični karbociklil" ili "nearomatični nezasićeni karbociklil " grupe, od kojih se obe odnose na nearomatične karbocikle kako je ovde definisano, koji sadrži bar jednu ugljenik ugljenik nezasićenu vezu ili jednu ugljenik ugljenik nezasićenu vezu.
[0023] Kako je ovde korišćeno, "cikloalkilalkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa cikloalkil grupom. Primer cikloalkilalkil grupe obuhvata ciklopropilalkil, cikloheksilalkil, i slično.
[0024] Kako je ovde korišćeno, "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatični heterocikl, gde jedan ili više atoma koji obrazuju prsten mogu biti heteroatomi kao što su O, N, ili S atom. Heterocikloalkil grupe mogu obuhvatati mono- ili policiklične (npr., imati 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstenova kao i spirocikle. Primer heterocikloalkil grupe uključuje morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4- dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, i slično. Takođe uključen u definiciju heterocikloalkil može biti deo koji sadrži jedan ili više aromatičnih prstenova spojenih (tj., koji imaju zajedničku vezu) za nearomatični heterociklični prsten, na primer hinolil, izohinolil, i benzo derivate heterocikla. Heterocikloalkil grupa koja ima jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova su vezani preko ili aromatičnog ili nearomatičnog dela. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkila mogu biti delovi gde jedan ili više atoma koji obrazuju prsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 okso ili sulfido grupe. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima od 1 do oko 20 ugljenikovih atoma, i u drugim izvođenjma od oko 3 do oko 20 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do oko 20, 3 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 atoma koji obrazuju prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži od 0 do 3 dvostrukih veza. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 trostruke veze.
[0025] Kako je ovde korišćeno, "heterocikloalkilalkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa heterocikloalkil grupom. Primer heterocikloalkilalkil grupe uključuje morfolinoalkil i piperazinilalkil, i slično.
[0026] Kako je ovde korišćeno, "aril" odnosi se na monociklične ili policiklične (npr., koji ima 2, 3 ili 4 spojena prstena) aromatiče ugljovodnoike kao što su, na primer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, i slično. U nekim izvođenjima, anaril grupa ima od 6 do oko 20 ugljenikovih atoma.
[0027] Kako je ovde korišćeno, "arilalkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa aril grupom. Primer arilalkil grupe uključuje benzil i feniletil.
[0028] Kako je ovde korišćeno, "heteroaril" grupa odnosi se na aromatični heterocikl koji ima bar jedan heteroatom kao član prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe obuhvataju monociklične i policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme. Bilo koji atom N u prstenu u heteroaril grupi može takođe biti oksidovan da obrazuje N-okso deo. Primeri heteroaril grupa uključuju bez ograničenja, piridil, N-oksopiridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, i slično. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima od 1 do oko 20 ugljenikovih atoma, i u drugim izvođenjima od oko 3 do oko 20 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa sadrži 3 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 atoma koji obrazuju prsten. U nekim izvođenjima, heteroaril grupa ima 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 to 2 heteroatoma.
[0029] Kako je ovde korišćeno, "heteroarilalkil" grupa odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom. Primer heteroarilalkil grupe je piridilmetil.
[0030] Kako je ovde korišćeno, "halo" ili "halogen" odnosi se na atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor. Izraz "perhalogenovan" odnosi se na deo u kome su svi vodonici zamenjeni sa halogenim atomima.
[0031] Izraz "haloalkil" odnosi se na alkil deo koji ima atom halogena koji zamenjuje vodonikov atom na jednom ili više ugljenika ugljovodoničnog niza. C1-C6haloalkil ima nameru da obuhvati pravi ili razgranati alkil koji ma šest ili manje ugljenikovih atoma u njegovoj strukturi i atom halogena je zamenio vodonikov atom na jednom ili više ugljovodonika ugljovodonične strukture.
[0032] Izraz "alkoksi" ili"alkoksil" uključuju supstituisani i nesupstituisane alkil, alkenil, i alkinil grupe kovalentno vezane za kiseonikov atom. C1-C6alkoksi odnosi se na deo koji ima šest ili manje ugljenikovih atoma u ugljovodoničnom nizu. Primeri alkoksi grupe (ili alkoksil radikala) uključuju metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, butoksi, i pentoksi grupe. Poželjne su (C1-C3) alkoksi, naročito etoksi i metoksi. Primeri supstituisane alkoksi grupe uključuju halogenovane alkoksi grupe.
[0033] Izraz "hidroksi" ili "hidroksil" uključuju grupe sa -OH ili -O-.
[0034] Prikazani pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja definisanih u patentnim zahtevima. Kako je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima gde jedinjenje je modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselinskog ili baznog dela u njihov oblik soli. Primer farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostatataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prikazanog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, na primer, iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli prikazanog pronalaska su sintetizovane iz jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima pomoću konvencionalnih hemijskih postupka. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselih i baznih oblika jedinjenje definisanog u patentnim zahtevima sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva; generalno, nevodeni medijum kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Liste pogodnih soli mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., MackPublishing Company, Easton, Pa., 1985, p.
1418, Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977), and P H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised edition, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA (2011).
[0035] Primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, ili bromovodoničnu kiselinu, dok primeri pogodnih organskih kiselina mogu uključivati karboksilnu kiselinu, sulfo kiselinu, ili sulfonsku kiselinu, kao što je sirćetna kiselina, vinske kiselina, mlečna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, taninska kiselina, ćilibarna kiselina, alginska kiselina, benzojeva kiselina, 2-fenoksibenzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, 3-aminosalicilna kiselina, askorbinska kiselina, embonska kiselina, nikotinska kiselina, izonikotinska kiselina, oksalna kiselina, glukonska kiselina, amino kiseline, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-metilbenzensulfonska kiselina ili naftalen-2- sulfonaka kiselina. Primeri pogodnih neorganskih baza mogu uključivati natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i amonijak, dok primeri pogodnih organskih baza su amini, npr., tercijarni amini, kao što su trimetilamin, trietilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, hinolin, izohinolin, α-pikolin, β-pikolin, γ -pikolin, hinaldin, ili pirimidin.
<I.>JEDINJENJE (1), NJEGOVE SOLI I NJEGOVA SINTEZA
[0036] Pronalazači su ustanovili u in vitro modelima, na životinjama, i u humanim kliničkim ispitivanjima da ONC201 (jedinjenje (1)) ima široku aktivnost protiv kancera, nisku toksičnost uključujući nekoliko, ako ih upošte ima, neželjenih dejstva, nisku genotoksičnost i visoku biodostupnost uključujući oralnu biodostupnost. Ove karakteristike dozvoljavaju da 201 i različiti analozi budu naročito pogodni za različite primene.
[0037] Prema tome, ovde je opisano jedinjenje (1):
njegovi analozi, i njegove farmaceutski prihvatljive soli , kao i postupci za njihovo dobijanje. Jedinjenje (1) može biti dobijeno pomoću sintetičkog postupka prikazanog dole u Šemi 1.
Jedinjenje (1)
Šema 1
[0038] Sinteza dihidrohloridne soli jedinjenja (1) može početi sa komercijalno dostupnim intermedijernim N- Benzil-3-karbometoksi-4-piperidon hidrohloridom, jedinjenjem (3). Sintetski postupak može uključivati neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa bazom (Korak 1) da bi se dobilo jedinjenje (4), slobodna baza. Sintetski postupak može uključivati neutralizaciju intermedijernog jedinjenja (3) sa neorganskom bazom da bi se dobilo jedinjenje (4). Sintetski postupak može uključivati neutralizujuće intermedijerno jedinjenje (3) sa organskom bazom da bi se dobilo jedinjenje (4). Intermedijerno jedinjenje (3) može biti neutralizovano u prisustvu alkohola. Na primer, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralizovano u prisustvu n-butanola. Intermedijerno jedinjenje (3) može biti neutralisano u prisustvu bar jednog organskog rastvarača. Na primer, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralizovano u prisustvu n-butanola i/ili etil acetata. Intermedijerno jedinjenje (3) može biti neutralisano u prisustvu baze i bar jednog organskog rastvarača. Na primer, intermedijerno jedinjenje (3) je neutralizovano u prisustvu NaHCO3i n-butanola. Intermedijerno jedinjenje (3) može biti neutralisano u prisustvu n-butanola i trietil amina (Et3N).
[0039] Sintetski postupak može uključivati reagovanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5) (Korak 2) da se dobije intermedijerno jedinjenje (1). Reakcija u koraku 2 može uključivati zagrevanje jedinjenja (4) sa jedinjenjem (5). Reakcija u koraku 2 može uključivati zagrevanje uz refluks jedinjenja (4) i jedinjenja (5) u prisustvu rastvarača. Reakcija u koraku 2 može uključivati upotrebu Dean-Štarkovog trapa da se ukloni voda i/ili metanol (MeOH) nastali u reakciji.
[0040] Sintetski postupak uključuje obrazovanje dihidrohloridne soli jedinjenja (1) (Korak 3). Reakcija u koraku 3 može uključivati tretiranje jedinjenja (1) sa HCl u dioksanu. Reakcija u koraku 3 može uključivati tretiranje jedinjenja (3) sa 4N HCl u dioksanu. Sintetski postupak može uključivati rekristalizaciju dvostruke soli jedinjenja (1).
[0041] Sintetski postupak za dobijanje di-hidrohloridne soli jedinjenja (1) može biti kao što je prikazano na sledećoj šemi 2.
Jedinjenje {1)
Šema 2
<II.>LIGAND KOJI IZAZIVA APOPTOZU POVEZAN SA TNF-om ("TRAIL")
[0042] TRAIL može biti analiziran u uzorku za testiranje dobijenom od subjekta da bi se detektovala ekspresija TRAIL-a izazvana od strane ovde opisanih jedinjenja i njihovih soli. Imunotestovi koji mogu biti korišćeni da se testira TRAIL u uzorku uključuju, ali bez ograničenja, enzimski imunosorbentni test (ELISA), enzimski imunofiltracioni test (ELIFA), protočnu citometriju, imunoblot, imunoprecipitaciju, imunohistohemiju, imunocitohemiju, luminescentne imunotestestove (LIA), fluorescentne imunotestove (FIA), i radioimunotestove. Postupci testiranja mogu biti korišćeni za kvalitativne i/ili kvantitativne rezultate. Posebni detalji pogodnih postupaka testiranja za i kvatitativne i kvalitativne testove uzoraka su opisani i u standarnim referencama, ilustrativno uključujući E. Harlow& D. Lane, Antitela: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; F. Breitling & S. Diibel, Recombinant Antitela, John Wiley & Sons, New York, 1999; H. Zola, Monoclonal Antitela: Preparation and Use of Monoclonal Antitela and Engineered Antibody Derivatives, Basics: From Background to Bench, BIOS Scientific Publishers, 2000; B. K. C. Lo, Antibody Engineering: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Humana Press, 2003; F. M. Ausubel et al., Eds., Short Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, Wiley, 2002; S. Klussman, Ed., The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications, Wiley, 2006; Ormerod, M. G., FlowCytometry: apracticalapproach, Oxford University Press, 2000; Givan, A. L., Flow Cytometry: first principles, Wiley, New York, 2001; Gorczyca, W., Flow Cytometry in Neoplastic Hematology: morphologic-immunophenotypic correlation, Taylor & Francis, 2006; Crowther, J. R., The ELISA Guidebook (Methods in Molecular Biology), Humana Press, 2000; Wild, D., The Immunoassay Handbook, 3rd Edition, Elsevier Science, 2005, i J. Sambrook and D. W. Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed., 2001.
[0043] Primeri protokola za testiranje i analiziranje uzorka na TRAIL u cilju detektovanja dejstva farmaceutske kompozicije su opisana u U.S. Patent 8,673,923 do Wafik S. El-deiry et al.
[0044] U jednom izvođenju, TRAIL testovi su korišćeni za praćenje subjekta. Prema tome, na primer, testirani uzorak je dobijen od subjekta pre lečenja sa farmaceutskom kompozicijom i jednom ili dva puta u toku i/ili posle lečenja u cilju procene efikasnosti lečenja. U drugom primeru, testirani uzorak je dobijen iz subjekta u različito vreme u cilju procene toka ili napredovanja bolesti ili ozdravljenja. U jednom izvođenju, receptori smrti mogu takođe biti analizirani iz ćelija kancera u krvotoku da bi se videlo da li davanje ovde opisanog jedinjenja ili njegove soli povećava količinu ili tip receptora smrti.
[0045] Rak lečen pomoću jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili kompozicija ili farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenje, su karakterisani abnormalnom proliferacijom ćelija uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, pre-neoplastične hiperproliferacje, rak in-situ, neoplazme i metastaze. Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili kompozicija ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje može biti korišćena za profilaksu, kao i za ublažavanje znakova i/ili simptoma raka. Izrazi "lečenje" i "tretman" ovde korišćeni odnose se na lečenje raka kod subjekta i uključuju: sprečavanje, inhibiranje ili ublažavanje kancera kod subjekta, kao što usporavanje napredovanja kancera i/ili smanjenje ili ublažavanje simptoma raka. Primeri raka lečeni pomoću jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili kompozicije ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, rak dojke, rak CNS-a, rak debelog creva, rak jajnika, rak prostate, leukemiju, rak pluća, i limfom.
<III.>JEDINJENJE (10) I NJEGOVE SOLI
[0046] Ovde su opisana jedinjenja i sa njima u vezi soli jedinjenja (10) i postupak za njihovo dobijanje. Stručnjaci iz ove oblasti će znati da opšti principi i koncepti ovde opisani zajedno sa jedinjenjem (1) i njegovim solima, uključuju principe i koncepte u vezi sa medicinskim lečenjem i farmaceutskih kompozicijama, primenjuju se jednako na jedinjenja formule (10) i njegove soli.
[0047] Takođe ovde su jedinjenja prikazana formulom (10):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, alkoksialkil, alkoksicarbonil, aralkoksi, aralkiltio, i acil radikali, gde kad R1predstavlja CH2Ph, R2ne predstavlja CH2-((2-CH3)-Ph.
[0048] R1i R2mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkil- fenilketon, C1-4benzil-piperazin, C1 -4alkiltienil, C1-4alkilpiridinil, C1-4alkilizoksazolidinil, C1-4alkilmorfolinil, C1-4alkiltiazolil, i C1-4alkilpirazinil gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzilpiperazin,C1 -4alkiltienil, C1-4alkilpiridinil, C1 -4alkilizoksazolidinil, C1-4alkilmorfolinil, C1-4alkiltiazolil, i C1-4alkil- pirazinil su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1 -4alkil, ili halo. U nekim izvođenjima, R1i/ili R2je supstituisani ili nesupstituisani, arilalkil ili heteroarilalkil. U nekim izvođenjima, heteroarilalkil je izabran između C1-4alkilpirolil, C1-4alkilfuril, C1-4alkilpiridil, C1-4alkil-1,2,4-tiadiazolil, C1-4alkilpirimidil, C1--4alkiltienil, C1 -4alkilisotiazolil, C1-4alkilimidazolil, C1-4alkiltetrazolil, C14alkilpirazinil, C1 -4alkilpirimidil, C1-4alkilhinolil, C1 -4alkilizohinolil, C1-4alkiltiofenil, C1-4alkilbenzotienil, C1-4alkilisobenzofuril, C1-4alkilpirazolil, C14alkilindolil, C1-4alkilpurinyl, C1-4alkilkarbazolil, C1-4alkilbenzimidazolil, i C1-4alkilizoksazolil.
[0049] R1i/ili R2mogu biti benzil opciono supstituisani sa jednim ili više sledećih supstituenata na benzilnom prstenu: X, -CH3, -NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, -OCpH2p+1, -OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>C(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>, C(O)R<m>, i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno izabrani između vodonika ili C1-C4alkila; i gde p je celi broj od 2 do 20 i X predstavlja halogen, uključujući atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor.
[0050] R1može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-(4-CF3-Ph), CH2-(4-F-Ph), CH2-(4-Cl-Ph), CH2-(OCH3-Ph), CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2-(3-tienil), CH2-2-piridinil, CH2-4-metil-2-tiazolil, CH2-2-pirazinil, CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-(3,4-di Cl-Ph), CH2-(3,4-di F-Ph), CH2-(3,5-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CH(OH)Ph, (4-F-Ph)-4-oksobutil, CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CH2CH2CH2NH2, i CD2C6D0. R2može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-(4-CF3-Ph), CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-((2-F)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-(2,4-di Cl-Ph), CH2-(3,4-di Cl-Ph), CH2-(3,4-di F-Ph), CH2-(3,5-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2(2-CH3, 4-F-Ph), CH2-((4-OCH3)-Ph), CH2-(3-piridinil), CH2-(3-izoksazolidinil), CH2CH2-(4-morfolinil), CH2-(2-F, 4-CF3-Ph), CH2CH(OH)Ph, (CH2)3CO-4F-Ph, , (4-F-Ph)-4-oksobutil, CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CH2CH2CH2NH2, i CD2C6D5.
[0051] R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa.
Arilalkil može biti supstituisan sa C1-4alkilom, C1-4alkoksilom, hidroksilom, perhalogenovanim C1-4alkilom, ili halo.
[0052] R2može biti supstituisan ili nesupstituisaniarilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. U jednom izvođenju, arilalkil je supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Arilalkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. R2može biti supstituisan ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. R2može biti supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmetil ili piridilmetil grupa. Hetero- cikloalkilalkil ili heteroarilalkil mogu biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3.
[0053] Ovde je opisano jedinjenje (10) koje ima strukturu jedinjenja (80):
gde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, i Rb5je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine X, - CH3, -NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, - C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, -OCpH2p+1, -OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>C(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>, C(O)R<m>, and C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-C4alkila; i gde p je ceo broj od 2 do 20 i X predstavlja halogen.
[0054] Ovde je opisano jedinjenje (10) koje ima strukturu jedinjenja (90)
gde R2je kao što je gore definisano, i gde Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, i Rb5je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine X, -CH3, - NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, - CpX2p+1, -OCX3, -OCpH2p+1, -OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>C(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>, C(O)R<m>, i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno izabrani od vodonik ili C1-C4alkila; i gde p je ceo broj izabran od 2 do 20 i X predstavlja halogen.
[0055] Ovde je opisano jedinjenje (10) koje ima strukturu jedinjenja (40)
gde R1je kao što je gore definisano, i gde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, i Ra5je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, X, -CH3, -NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, -OCpH2p+1, -OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>C(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>, C(O)R<m>, i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno izabrani od vodonik ili C1-C4alkila; i gde p je ceo broj izabran od 2 do20 i X predstavlja halogen. R1može biti vodonik. R1može biti supstituisan ili nesupstituisan arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1 -4alkil, ili halo. Benzil može biti supstituisan sa jednim ili više halogena. Benzil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Benzil može biti supstituisan sa jednim halogenim supstituentom, npr., fluor supstituentom u orto ili para položaju. Benzil može biti supstituisan sa dva halogena supstituenta, npr., fluor suupstituentom na oba meta položaja.
[0056] Ovde je opisano jedinjenje (40) koje ima strukturu jedinjenja (45):
gde Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, i Ra5su kako je gore definisano. Benzil može biti supstituisani sa jednim ili više halogena. Benzil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Ra1ili Ra5može biti halogen, npr., fluor. I Ra2ili Ra3mogu biti halogen, npr., fluor, supstituenti.
[0057] Ovde je opisano jedinjenje (10) koje ima strukturu jedinjenja (50)
gde R1je kao što je gore definisano, i gde Rbje izabran iz grupe koju čine X, -CH3, -NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3, ‑CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3–OCpH2p+1, -OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>0(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>, O(O)R<m>,i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-C4alkil; i gde p je i celi broj od 2 do 20 i X predstavlja halogen i gde Ra1, Ra2, Ra4, i Ra5su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, X, -CH3, -NO2, -O0H3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4alkil, -CX3, -OH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, -OCpH2p+1, - OCpX2p+1, OR<m>, SR<m>, NR<m>R<n>, NR<m>(O)R<n>, SOR<m>, SO2R<m>, C(O)R<m>, i C(O)OR<m>; R<m>i R<n>su nezavisno izabrani od vodonika ili 01-C4alkil; i gde p je celi broj od 2 do 20 i X predstavlja halogen. R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Rbmože biti izabran iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Jedan ili više Ra1, Ra2, Ra4, i Ra5može biti izabrano iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Ra1, Ra2, Ra4, i Ra5može biti vodonik, i Rbmože biti izabran iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Rbmože biti halogen, npr., fluor, i Ra1može biti metil. Rbmože biti fluor ili hlor, i Ra2može biti fluor ili hlor. Rbmože biti CF3. Rbmože biti -OCH3. Rbmože biti hlor i Ra1može biti hlor.
[0058] Ovde je opisano jedinjenje (50) koje ima strukturu jedinjenja (55)
gde Ra1, Ra2, Ra4, Ra5, i Rbsu kao što je gore definisano. Rbmože biti izabran iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i - OCH3. Jedan ili više Ra1, Ra2, Ra4, i Ra5može biti izabrano iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Ra1, Ra2, Ra4, i Ra5može biti vodonik, u Rbmože biti izabran iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. Rbmože biti halogen, npr., fluor, i Ra1može biti metil. Rbmože biti fluor ili hlor, i Ra2može biti fluor ili hlor. Rbmože biti CF3. Rbmože biti OCH3. Rbmože biti hlor i Ra1može biti hlor.
[0059] Ovde je opisano jedinjenje (10) koje ima strukturu jedinjenja (60)
R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil. ili supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što je CH2-(2-tienil), CH2-(3-tienil), CH2-2-piridinil, CH2-3-piridinil, CH2-4-metil-2-tiazolil, CH2-2-pirazinil, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(3-izoksazolidinil), i CH2CH2-(4-morfolinil). Arilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Benzil može biti supstituisan sa jednim ili više halogena. Benzil može biti supstituisani sa jednim ili više susptituenata izabranih iz grupe koju čine halo (npr., fluor) -CH3, -CF3, i - OCH3. Benzil može biti supstituisani u para položaju sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. R1može biti fluorofeniloksobutil ili hidroksifeniletil Šema 3 prikazuje sintezu jedinjenja formule (10):
Metode: a. NaH, dimetil karbonat, toluen 80 ºC; b.1N NaOH / CH2Cl2da se pretvori u slo/ bodnu bazu, zatim zagrejano u dioksanu na 70 ºC; c.1-butanol /refluks 3-6h (Dean-Štarkov trap) PPTS; d. dioksan 70 ºC; e. HCl u dioksanu -25 ºC-ST da se dobije HCl so; f. Na2CO3,DIEA 80 ºC; g. NaOH / CH2Cl2da se napravi slobodna baza, zatim MeOH, refluks, 3,5h
Šema 3
[0060] Jedinjenja formule (10) su sintetizovana polazeći od supstituisanog piperidona, koji je pretvoren reakcijom sa supstituisanim aminoimidazolinom da bi se dobilo osnovno jedinjenje (10). Postoje dva puta, jedan u kome R1supstituent je prisutan u piperidonu (npr., 68). U tom putu, (68) je acilovan sa dimetil karbonatom pomoću natrijum hidrida u toluenu na 80 °C da bi obrazovao piperidonski estar (69). Komercijalno dostupna HI so metiltioimidazolina (63) je reagovala sa aminom u dioksanu na 70 °C da bi se dobio R2-supstituisani aminoimidazolin (64) kao njegova HI so. Direktna reakcija (64) sa piperidonskim estrom (69) u 1-butanolu na refluksu sa uklanjanjem vode pomoću Dean-štark-ovog trapa u toku 3-6 h dalo je triciklično jedinjenje (10). U varijanti ove šeme, N-BOC zaštićeni piperidon (61) je pretvoren pomoću istog postupka u BOC zaštićeno jedinjenje (65), koje je tretirano sa HCl u dioksanu da bi se uklonila BOC grupa i zatim pretvorio u slobodnu bazu (66) sa 1N NaOH sa ekstrakcijom sa metilen hloridom. Naknadni tretman (66) sa halogenidom (67) ili epoksidom (70) dao je željeno jedinjenje (10).
[0061] Sirovi proizvodi mogu biti prečišćeni pomoću hromatografije na koloni eluiranjem sa metilen hlorid:metanol ili pomoću HPLC korišćenjem acetonitril:TFA:H2O da bi se dobili krajnji proizvodi kao njihove slobodne baze ili kao TFA soli. Tretiranje slobodnih baza sa HCl u dioksanu ili liofilizacijom TFA soli dobijeni su (10) kao HCl ili TFA soli. Alternativno, slobodna baza može biti tretirana sa drugom neorganskom ili organskom kiselinom da bi se obrazovale druge soli, generalno izabrane od onih poznatih kao farmaceutski prihvatljive soli. Soli jedinjenja (10) su uglavnom čvrste supstance i primeri su bili kristalizovani iz etanola ili drugih rastvarača da bi se dobili kristali visokog kvaliteta Triciklična struktura je bila definitivno potvrđena u slučaju jedinjenja (1) pomoću kristalne strukture sa X-zracima i NMR-a.
[0062] Ovde opisana jedinjenja mogu biti korišćena, sa ili bez aminoalkil linkera (npr., jedinjenje (33)), da se identifikuju molekuli (npr., proteini) koji su u interakciji sa njima u okviru ćelije. Ekspresija ovih vezujućih meta može biti korišćena da se predvidi odgovor na jedinjenje (1) (ONC201) ili njegov analog (tj. služe kao biomarkeri). Pored toga, ova jedinjenja mogu biti korišćena za skrining strukturno nepovezanih jedinjenja protiv raka pomoću kompetitivnih testova poznatih u ovoj oblasti da se identifikuju lekovi koji su u stanju da nadmaše ciljanu interakciju sa višim afinitetom. Pored toga, ovi molekuli mogu imati osobine leka koja da stvaraju terapeutska poboljšanja ili omogućuju dodatne terapeutske primene menjanjem osobina lekova uključujući ali bez ograničenja na farmakokinetiku, jačinu, sigurnost, biodistribuciju ili metabolizam.
PRIMERI JEDINJENJA (10)
[0063]
Jedinjenje (53) je jedinjenje definisano u patentnim zahtevima.
[0064] Kao što je opisano dole u primeru 12, jedinjenje (1) sa aminoalkil linkerom (tj., jedinjenje (33)) je korišćeno da identifikuje proteine koje su u interakciji sa jedinjenjem (1). Nađeno je da jedinjenje (1) je u interakciji sa proteinima povezanim sa metilacijom N6-metil-adenozinom (m<6>A) mRNK. Proteini koji su uključeni epigenetsku modifikaciju m<6>A mRNK obuhvataju one u tabeli 1. Ovi proteini uključuju one koji metiluju mRNK (RNA Writers), kao što su METTL3, METTL14, WTAP, i KIAA1429; one koji demetiluju m<6>AmRNK (RNA Erasers), kao što su FTO i ALKBH5; kao i one koji specifično prepoznaju m<6>A RNK (RNK Readers), kao što su YTHDF3, YTHDF2, YTHDF1, YTHDC1, i YTHDC2.
Tabela 1: m<6>A mRNA metilacioni proteini
<V.>KOMPOZICIJE
[0065] U jednom aspektu, obezbeđene su farmaceutske kompozicije, koje sadrže jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, koje ima sledeću strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja. U jednom izvođenju, so je farmaceutski prihvatljiva mono so jedinjenja. U jednom izvođenju, so je farmaceutski prihvatljiva dvostruka so jedinjenja. U jednom izvođenju, so je farmaceutski prihvatljiva njegova mono- ili višestruka so (npr., dvostruka so ili trostruka so) izabrana iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogensulfat, sulfati, fosfati, fumarati, sukcinati, oksalati i laktati, bisulfati, hidroksil, tartrat, nitrat, citrat, bitartrat, karbonat, malat, maleat, fumarat sulfonat, metilsulfonat, formijat, acetat, i karboksilat. U jednom izvođenju U jednom izvođenju, so je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koju čine p-toluen-sulfonat, benzensulfonat, citrat, metansulfonat, oksalat, sukcinat, tartrat, fumarat i maleat. U jednom izvođenju, so je farmaceutski prihvatljiva so izabrana iz grupe koju čine amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, cink, litijum, i/ili sa suprotnim jonima kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino i trietilamino suprotni jon. U jednom izvođenju, so je di-hidrohlorid so ili di-hidrobromidna so jedinjenja.
[0066] Jedinjenje (1) ima istu hemijsku strukturu koja će biti otkrivena strukturnom analizom (npr., NMR, difrakcija X-zraka) jedinjenja NSC 350625, dostupnom kod National Cancer Institute's Developmental Therapeutics Program Repository.
[0067] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija uključuje dvostruke soli (npr., di-hidrohloridnu so) jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima. Soli (npr., dvostruke soli ili trostruke soli) jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima mogu biti pripremljena iz jedinjenja definisanog u patentim zahtevima, koja mogu biti sintetisana kako je ovde opisano, ili pomoću standardnih hemijskih sintetskih metodologija poznatih stručnjaku iz ove oblasti.
[0068] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija uključuje bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, one koji se mogu naći u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th edition, edited by RaymondC. Rowe et al., American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; i ranijim izdanjima. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, postupci za dobijanje farmaceutskih kompozicija i različitih doznih oblika, kao i načini davanja su dobro poznati u stanju tehnike, na primer kako je detaljno dato u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, edited by Larry L. Augsburger&Stephen W. Hoag., London: Informa Healthcare, 2008; and in L. V. Allen, Jr. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed., Philadelphia, Pa.: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; A. R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed., 2005, particularly chapter 89; and J. G. Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 10th ed., 2001.
[0069] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za davanje u oko. U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije su formulisane za lokalno davanje. U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije su formulisane kao kapi, masti ili tečnosti. U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije uključuju konvencionalne farmaceutske nosače kao što su vodeni, praškasti ili na bazi ulja, sredstva za zgušnjavanje ili slično.
[0070] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je formulacija za intravensko davanje. U jednom izvođenju, intravenska formulacija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, rastvorenu u rastvaraču. U jednom izvođenju, rastvarač sadrži vodu. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 0.05, oko 0.25, oko 0.5, oko 2.5 oko 5, oko 25, ili oko 50 mg/mL. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 0.05, 0.5, ili 5 mg/mL do oko 1, 10, ili 100 mg/mL. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje od oko 0.005% 0.05%, ili 0.5% do oko 0.1 %, 1 %, ili 10 % jedinjenja ili njegove soli. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje oko 0.05%, 0.5 %, ili 5 % jedinjenja ili njegove soli. U nekim izvođenjima, intravenska formulacija uključuje više ili niže koncentracije jedinjenja ili njegove soli.
[0071] U nekim izvođenjima, intravenska formulacija ima pH od oko 3. U jednom izvođenju, intravenska formulacija je podešena na pH 3 sa fosfatnim puferom.. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH 3 i obrazuje stabilan rastvor. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje ili njegovi so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH < 5 i obrazuje stabilan rastvor. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so i jedan ili više antioksidanasa. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i dihidrohloridne soli jedinjenja. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje ili njegovu so kao 1% rastvor u koncentraciji od oko 10 mg/mL. Na primer, intravenska formulacija je rastvor koji ima pH od oko 3.3. U jednom izvođenju, pH je manji od 4.0.
[0072] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom izvođenju, pogodni farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje ulje. U jednom izvođenju, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje sterilnu vodu. U jednom izvođenju, pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač uključuje vodeni nosač. U nekim izvođenjima, intravenska formulacija uključuje dekstrozu i/ili natrijum.
[0073] U jednom izvođenju, intravenska formulacija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njegovu di-hidrohloridnu so rastvorenu u vodi na 25 mg/mL. U jednom izvođenju, intravenska formulacija je podešena na pH 3 sa fosfatnim puferom. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje dekstrozu ili natrijum hlorid. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje višu ili nižu koncentraciju di-hidrohloridne soli jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njihovu di-hidrohloridnu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njegovu di-hidrohloridnu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH 3 obrazuje stabilan rastvor. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njihovu di-hidrohloridnu so u koncentraciji od oko 5 mg/mL i pH < 5 i obrazuje stabilan rastvor. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njegovu di-hidrohloridnu so i jedan ili više antioksidanasa. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje smešu mono- i di- hidrohloridne soli jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njegovu di-hidrohloridnu so kao 1 % rastvor u koncentraciji od oko 10 mg/mL. Na primer, intravenska formulacija je rastvor koji ima pH od oko 3.3. U jednom izvođenju, pH je niži od 4.0.
[0074] U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje od oko 0.5 % do oko 10 % (ili od oko 5 mg/mL do oko 100 mg/mL) jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima ili njegova dvostruka so. U jednom izvođenju, intravenska formulacija uključuje od oko 5% (ili oko 50 mg/mL) jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima ili njegovu dvostruku so. U jednom izvođenju, brzina intravenske infuzije može biti usporena da bi se smanjila neželjena dejstva jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima ili njegove dvostruke soli.
[0075] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.1 -99% kao soli jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima; i farmaceutski prihvatljivog nosača, npr., ulja ili sterilne vode ili drugog vodenog nosača. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži mono ili dvostruku so jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima u opsegi od oko 5% do oko 50% za oralni dozni oblik.
[0076] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija uključuje antioksidans. Pogodni antioksidansi uključuju: derivate askorbinske kiseline kao što su askorbinska kiselina, eritrobinska kiselina, natrijum askorbat, derivati tiola kao što su tioglicerol, cistein, acetilcistein, cistin, ditioeritreitol, ditiotreitol, glutation, tokoferoli, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), soli sumporne kiseline kaošto su natrijum sulfat, natrijum bisulfit, aceton natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, i natrijum tiosulfat, nordihidro- guaiaretska kiselina. Treba primetiti da antioksidansi korišćeni za vodene formulacije tipično uključuju: natrijum sulfit, natrijum metabisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat i askorbinsku kiselinu i njihovu kombinaciju, gde antioksidansi korišćeni u rastvorima na bazi ulja, organski rastvarači, uključuju butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA) i propil galat i njihove kombinacije. U još nekim izvođenjima, antioksidans može biti jedan ili više flavanoida, izoflavona, monotioglicerola, L-cistein, tioglikolna kiselina, α-tokoferol, askorbinska kiselina 6-palmitat, dihidrolipoinska kiselina, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), vitamin E, propil galat, β-karoten, askorbinska kiselina. Antioksidansi mogu tipično biti korišćeni u oko 0.1% do 1.0% po masi, karakterističnije oko 0.2%.
[0077] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedno drugo terapeutsko sredstvo. Na primer, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine analozi hormona i antihormoni, inhibitori aromataze, agonisti i antagonisti LHRH, inhibitori faktora rasta, antitela faktroa rasta, antitela receptora faktora rasta, inibitori tirozin kinaze; antimetaboliti; antitumorski antibiotici; derivati platine; alkilaciona sredstva; antimitotička sredstva; inhibitori tubulina; inhibitori PARP, inhibitori topoizomeraze, inhibitori serin/treonin kinaze, inhibitori tirozin kinaze, inhibiotori interakcije protein protein, inhibitori RAF, MEK inhibitori, ERK inhibitori, IGF-1R inhibitori, inhibitori ErbB receptora, rapamicin analozi, BTK inhibitori, CRM1 inhibitori (npr., KPT185), P53 modulatori (npr., Nutlins), antiangiogenici (npr., aksitinib, aflibercept, sorafenib, i regorafenib), amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leucovorin, rituksimab, prokarbazin, levamiso, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, 2-hlorodesoksiadenozn, 2-fluorodezoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovectin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazihion, apomin, aranoze, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, biricodardicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomiciniska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalcin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, calcitriol, canertinib, canfosfamid, capecitabin, karboksiftalatoplatin, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celecoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, clofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, COT inhibitori, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonalna antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametason, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatecan, eksatecan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOL- FIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatecan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptidne vakcine, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharngtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksi-progesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin- B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetiumteksafirin, lometreksol, lozoksantron, LU 223651, lurtotekan, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamid, marima-stat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinium, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilgvanin, oblimersen, omeprazol, oncofag, onkoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-paclitaksel, albuminom-stabilizovani paclitaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, hinamed, hinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnas, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analozi rebekamicina, inhibitori receptora tirozin kinaze (RTK), regorafenib, revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rhizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofekoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvualamin, suberanilohidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, Tarceva, tarikvuitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosterone propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, thalidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektakin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamine, tocladesine, tomudex, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinickiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibiks, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosukvuidar, i njihove kombinacije.
[0078] U jednom izvođenju, druga terapeutska sredstva sadrže hormonski analog, antihormon ili oba izabrana iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bicalutamid, aminoglutetimid, cproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksi-progesteron, okteroid, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili dva agonista i/ili antagonista izabranih iz grupe koja sadrži goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihove kombinacije i gde LHRH antagonisti su izabrani iz grupe koju čine Degareliks, Cetroreliks, Abareliks, Ozareliks, njihova kombinacije sa Degareliksom. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora faktora rasta izabranih iz grupe koju čine inhibitori: faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGF), faktora rasta fibroblasta (FGF), vaskularendothelijalnog faktora rasta (VEGF), epidermalnog faktora rasta (EGF), faktrora rasta sličnog insulinu (IGF), humanog epidermalnog faktora rasta (HER) i hepatocitnog faktora rasta (HGF). U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora humanog epidermalog faktora rasta izabranog iz grupe koju čine HER2, HER3, i HER4. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora tirozin kinaze izabranog iz grupe koju čine cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibtora aromataze izabranog iz grupe koju čine anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan, i njhove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više metabolita ili više antimetabolita koji su antifolati izabrani iz grupe koju čine metotreksat, raltitreksed, i analozi pirimidina. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antimetabolita koji su pirimidinski analozi izabrani iz grupe koju čine 5-fluorouracil, kapecitabin i gemcitabin. U jednom izvođenju, druga terapeutska sredstva sadrže jedan ili više antimetabolita koji su purin i/ili analozi adenozina izabrani iz grupe koju čine merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin, i njihove kompozicije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više antitumourskih antibiotika izabranih iz grupe koju čine antraciklini, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, druga terapeutska sredstva sadrže jedan ili više derivata platine izabranih iz grupe koju čine cisplatin, oksaplatin, karoplatin i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više alkilacionih sredstava izabranih iz grupe koju čine estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozouree, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata nitrozouree izabrane iz grupe koju čine karmustin, lomustin, tiotepa, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata antimitotička sredstva izabrana iz grupe koju čine Vinka alkaloidi i taksani. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više taksana izabranih iz grupa koju čine pacliaksel, docetaksel, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više Vinka alkaloida izabranih iz grupe koju čine vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinkristin, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata jedan ili više inhibitora topoizomeraze koji su epipodofiNotoksini. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata jedan ili više epipodofilotoksina izabranih iz grupe koju čine etopozid i etopofos, tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora serin/treonin kinaze izabranih iz grupe koju čine PDK 1 inhibitori, B-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1 inhibitori, PI3K inhibitori, dualni mTOR/PI3K inhibitori, STK 33 inhibitori, AKT inhibitori, PLK 1 inhibitori, inhibitori CDKs, inhibitori Aurora kinaze, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata jedan ili više inhibitrora tirozin kinaze koji su inhibitori PTK2/FAK. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više inhibitora interakcije protein protein izabranih iz grupe koju čine IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više analoga rapamicina izabranih iz grupe koju čine everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo sadrži jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine 2-hlorodezoksiadenozin, 2-fluorodezoksi-citidin, 2-metoksioestradiol, 2C4,3-aletin, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotekin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovektin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvuon, apomin, aranos, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, biricodar dicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW2992 (afatinib,tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostallicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celekoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, COT inhibitori, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonalna antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, desoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatecan, eksatecan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatecan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT immunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptidne vakcine vaccines, GSK-5126766, GSK-690693,GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharngtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron kaproat, ibandronat, ibrutinib, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavone, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetium teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LY- S6AKT1, LY-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilgvanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoVEXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-pacliaksel, albuminstabilizovani pacliaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentriks, perifozin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kvinamed, kvinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnas, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analozi rebekamicina, inhibitori receptora tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rhizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofecoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamsaka kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, Tarceva, tarikvitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosterone propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timectacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladesin, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar, i njihove kombinacije.
[0079] U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata steroid. Steroidi uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon, i kortivazol. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata antiemetik. Antiemetici uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, agoniste 5-HT3 receptora (npr., dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, i mirtazapin), dopaminske agoniste (npr., domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin, i metoklopramid), antagoniste NK1 receptora (npr., aprepitant i kasopitant), antihistamininike (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoide (npr., kanabis, dronabinol, nabilon, i sativeks), benzodiazepine (npr., midazolam i lorazepam), antiholinergike (npr., hioscin), trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol, i ajvain.
[0080] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata sredstvo protiv raka, koji obuhvata mitotički inibitor. U jednom izvođenju, mitotički inhibitor uključuje taksan. U jednom izvođenju, mitotički inhibitor uključuje taksan izabran iz grupe koju čine pacliaksel i docetaksel.
[0081] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija obuhvata jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i bar jedno sredstvo protiv raka koje obuhvata, bez ograničenja, jedan ili više akivicin, aklarubicin, akodazol, akronin, adozelesin, aldesleukin, alitretinoin, alopurinol, altretamin, ambomicin, ametantron, amifostin, aminoglutetimid, amsacrin, anastrozol, antramicin, arsenik trioksid, asparaginaza, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bevacizumab, bikalutamid, bisantren, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin, brekvinar, bropirimin, busulfan, kactinomicin, kalusteron, kapecitabin, karacemid, karbetimer, karoplatin, karmustin, karubicin, carzelesin, cedefingol, celecoksib, hlorambucil, kirolemiycin, cisplatin, kladribin, krisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, deksormaplatin, dezagvanin, dezagvanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, droloksifen, dromostanolon, duazomicin, edatreksat, eflomitin, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin, erbulozol, esorubicin, estramustin, etanidazol, etoposid, etoprin, fadrozol, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flurocitabin, foskvidon, fostriecin, fulvestrant, gemcitabin, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (IL-2, uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa- n1, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan, lanreotid, letrozol, leuprolid, liarozol, lometreksol, lomustin, losoksantron, masoprokol, maitansin, mekloretamin hidrohlrid, megestrol, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitocarcin, mitocromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron, mikofenolna kiselina, nelarabin, nokodazol, nogalamicin, ormnaplatin, oksisuran, pacliaksel, pegaspargaza, peliomicin, pentamustin, peplomicin, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin, puromicin, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, semustin, simtrazen, sparfosat, sparsomicin, spirogermanijum, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, tamoksifen, tekogalan, tegafur, teloksantron, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tiogvanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, topotekan, toremifen, trestolon, triciribin, trimetreksat+, triptorelin, tubulozol+, uracil mustard, uredepa, vapreotid+, verteporfin, vinblastin+, vinkristin sulfat+, vindezin+, vinepidin+, vinglicinat, vinleurozin, vinorelbin, vinrozidin, vinzolidin, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zoledronat, zorubicin i njihove kombinacije.
[0082] Primeri pogodnih sredstava protiv raka obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, ona opisana u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., edited by Laurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman, McGraw Hill Professional, 2010.
[0083] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata so (npr., jednostuku-ili dvostruku so) jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima i bar jedno drugo terapeutsko sredstvo, gde drugo terapeutsko sredstvo obuhvata sredstvo protiv angiogeneze. Na primer, sredstvo protiv angiogeneze je bevacizumab. U jednom izvođenju, sredstvo protiv angiogeneze je izabrano iz grupe koju čine aflibercept, akaitinib, angiostatin, endostatin, l6kDa prolaktinski fragment, laminin peptidi, fibronektin peptidi, tkivni inhibitori metaloproteinaze (TIMP 1, 2, 3, 4), inhibitori ativatora plazminogena (PAI-1, -2), factor α nekroze tumora, (visoka doza, in vitro), TGF- β1, interferoni (IFN-α, - β, γ), ELR-CXC hemokini, IL-12; SDF-1; MIG; faktor trombocita 4 (PF-4); IP-10, trombospondin (TSP), SPARC, 2-metoksioestradiol, protein srodan proliferinu, suramin, sorafenib, regorafenib, talidomid, kortizon, linomid, fumagilin (AGM-1470; TNP-470), tamoksifen, retinoidi, CM101, deksametazon, leukemija inhibitorni fakctor (LIF), hedgehog inhibitor i njihove kombinacije.
[0084] Farmaceutska kombinacija može obuhvatiti prva i druga terapeutska sredstva u bilo kom željenom odnosu uz uslov da sinergistički ili zajednički efekat se javljaju. Sinergijska farmaceutska kombinacija poželjno sadrži prvo i drugo terapeutsko sredstvo u odnosu od oko 1:9 do oko 9:1. U jednom izvođenju, sinergijska farmaceutska formulacija sadrži prva i druga terapeutska sredstva u odnosu od oko 1:8 do oko 8:1, od oko 1:7 do oko 7:1, od oko 1:6 do oko 6:1, od oko1:5 do oko 5:1, od oko 1:4 do oko 4:1, od oko1:3 do oko3:1, ili od oko 1:2 do oko 2:1. U jednom izvođenju, sinergijska farmaceutska kombinacija sadrži prva i druga farmaceutska sredstva u odnosu od približno 1:1.
[0085] U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine Alopurinol, Arsenik Trioksid, Azacitidin, Bortezomib, Bevacizumab, Capecitabin, Karoplatin, Celecoksib, Hlorambucil, Klofarabin, Citarabin, Dakarbazin, Daunorubicin HCl, Docetaksel, Doksorubicin HCl, Floksuridin, Gemcitabin HCl, Hidroksiurea, Ifosfamid, Imatinib Mezilat, Iksabepilon, Lenalidomid, Megestrol acetat, Metotreksat, Mitotan, Mitoksantron HCl, Oksaplatin, Pacliaksel, Pralatreksat, Romidepsin, Sorafenib, Streptozocin, Tamoksifen Citrat, Topotekan HCl, Tretinoin, Vandetanib, Vismodegib, Vorinostat, i njihove kombinacije.
[0086] U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata male molekule inhibitore multi kainaza, npr., sorafenib ili regorafenib. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inhibitor Hedgehog puta, npr., vismodegib. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata lekove izabrane iz donje tabele 2.
Table 2: Klase lekova
[0087] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata lekove koji ciljaju receptore liganada koji izazivaju apoptozu srodne sa faktorom nekroze tumora (TRAIL) U jednom izvođenju, sekundarno terapeutsko sredstvo uključuje rekombinantni TRAIL ili agonističko antitelo koje aktivira jedan ili više TRAIL receptora. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata jedan ili više antitela ili rekombinantnih TRAIL koji aktiviraju signalizaciju pomoću DR4, DR5 ili oba. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo uključuje jedan ili više AMG-655, LBY-135, mapatumumab, leksatumumab, Apomab, i rhApo2L/TRAIL. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo uključuje aktivno sredstvo izabrano iz grupe koju čine kamptotekin, 5-FU, kapecitabin, cisplatin, doksorubicin, irinotekan, pacliaksel, cisplatin, bortezomib, BH3I-2, rituksimab, zračenje, triterpenoide, sorafenib, gemcitabin, HDAC inhibitore, karoplatin, T-101 (gosipol derivat), ABT-263, ABT-737, i GX-15-070 (obatoklaks), vorinostat, cetuksimab, panitumumab, bevacizumab, ganitumab, interferon gama, sorafenib, XIAP antagoniste, Bcl-2 antagoniste, i Smac mimetike.
<VI.>DOZE
[0088] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija obuhvata jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom opsegu od oko 40, 50, 60, ili 100 mg do oko 2000 mg; od oko 4, 5, 6, ili 10 mg do oko 200mg; ili od oko 0.4, 0.5, 0.6, ili 1 mg do oko 20mg gde je masa zasnovana na jedinjenju u njegovom obliku slobodne baze. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 50 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko 5 mg do oko 20, 30 ,40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, i 200mg; ili od oko 0.5 mg do oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20 mg. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 40 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, ili 2000 mg; od oko 4 mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200 mg; ili od oko 0.4 mg do oko2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, i 20 mg. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 60 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, ili 2000mg; od oko 6mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200 mg; ili od oko 0.6mg do oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20mg. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 100 mg do oko 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900mg, ili 2000mg; od oko 10mg do oko 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200 mg; ili od oko1 mg do oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 mg. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 200mg do oko 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900,ili 2000 mg; od oko 20 mg do oko 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200mg; ili od oko2 mg do oko 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 mg, na osnovu jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 400 mg do oko 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, ili 2000 mg; od oko 40mg do oko 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, ili 200mg; ili od oko 4mg do oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 mg na osnovu jedinjenja u njegovom obliku slobodne baze. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu u doznom nivou u opsegu od oko 50 mg do oko 60, 70, 80,90, ili 100 mg; from oko 60 mg do oko 70, 80, 90, ili 100 mg; od oko 70 mg do oko 80,90 ili 100 mg, od oko 80 mg do oko 90 ili 100 mg; od oko 90 mg do oko 100mg; od oko 5 mgdo oko 6,7, 8,9, ili 10 mg; od oko 6 mg do oko 7, 8, 9, ili 10 mg; od oko 7 mg do oko 8, 9 ili 10 mg, od oko 8 mg do oko 9 ili 10 mg; od oko 9 mg do oko 10 mg; od oko 0.5 mg do oko 0.6,0.7, 0.8,0.9, ili 1 mg; od oko 0.6 mg do oko 0.7, 0.8, 0.9, ili 1 mg; od oko 0.7 mg do oko 0.8, 0.9 ili 1 mg, od oko 0.8 mgdo oko 0.9 ili 1 mg; ili od oko 0.9 mg do oko 1 mg.
[0089] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi u opsegu oko 1 mg/kg do oko 40 mg/kg; 0.1 mg/kg do oko 4 mg/kg; ili 0.01 mg/kg do oko 0.40 mg/kg. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili 9 mg/kg do oko 10, 20, 30, ili 40 mg/kg; od oko 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ili 19 mg/kg do oko 20, 30, ili 40 mg/kg; od oko 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, ili 29 mg/kg do oko 30 ili 40 mg/kg; od oko 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, ili 39 mg/kg do oko 40 mg/kg; od oko 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, ili 0.9 mg/kg do oko 1,2, 3, ili 4 mg/kg; od oko1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, ili 1.9mg/kg do oko2,3, ili 4 mg/kg; od oko2.0, 2.1, 2.2 ,2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, ili 2.9 mg/kg do oko 3 ili 4 mg/kg; ili od oko 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, ili 3.9 mg/kg do oko 4 mg/kg; from oko 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 mg/kg do oko 0.10, 0.20, 0.30, ili 0.40 mg/kg; od oko 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, ili 0.19mg/kg do oko 0.20,0.30, ili 0.40 mg/kg; od oko 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, ili 0.29 mg/kg do oko 0.30 ili 0.400.mg/kg; ili od oko 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, ili 0.39 mg/kg do oko 0.40 mg/kg.
[0090] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 37.5 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>; od oko 3.75 mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>; ili od oko 0.4 mg/m<2>do oko 15 mg/m<2>U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u doznom nivou u opsegu od oko 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930,935, 940,945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 1000, 1005, 1010, 1015, 1020, 1025, 1030, 1035, 1040, 1045, 1050, 1055, 1060, 1065, 1070, 1075, 1080, 1085, 1090, 1095, 1100, 1105, 1110, 1115, 1120, 1125, 1130, 1135, 1140, 1145, 1150, 1155, 1160, 1165,1170,1175,1180,1185, 1190, 1195, 1200, 1205, 1210, 1215, 1220,1225, 1230, 1235,1240, 1245, 1250,1255,1260, 1265,1270,1275, 1280, 1285, 1290, 1295, 1300, 1305, 1310, 1315, 1320, 1325, 1330, 1335, 1340, 1345, 1350, 1355, 1360, 1365, 1370, 1375, 1380, 1385, 1390, 1395,1400, 1405, 1410, 1415, 1420, 1425, 1430, 1435, 1440, 1445,1450, 1455,1460,1465, 1470, 1475, 1480, 1485, 1490, 1495 mg/m<2>do oko 1500 mg/m<2>; od oko 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75,76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149mg/m<2>do oko 150 mg/m<2>;ili od oko 0.5,1,1.5,2,2.5, 3, 3.5,4,4.5, 5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 111, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, ili 14.5 mg/m<2>do oko 15 mg/m<2>.
<VII.>DOZNI OBLICI
[0091] Pogodne farmaceutske kompozicije za upotrebu sa postupcima opisanim ovde mogu se formulisati u dozni oblik koji se može davati pacijentu. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice ili parenteralne dozne jedinice. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je u obliku oralne dozne jedinice. U nekim izvođenjima, oralna dozna jedinica se deli u nekoliko manjih doza, koje se daju subjektu tokom unapred određenog vremenskog perioda kako bi se smanjila toksičnost terapijskog agensa koji se primenjuje. U nekim izvođenjima, oralna dozna jedinica se daje pomoću tablete ili kapsule koja se može davati u obliku kapsule koja sadrži formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja može uključivati više čestica, granula, peleta, minitableta ili tableta. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je u obliku parenteralne dozne jedinice. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je u obliku parenteralne dozne jedinice izabrane iz grupe koju čine intravenske (IV), subkutane (SC), i intramuskularne (M), rektalne (PR) i transdermalne dozne jedinice. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je u doznom obliku izabranom iz grupe koju čine sterilni rastvori, suspenzije, supozitorije, tablete i kapsule. U jednom izvođenju, sastav je oralni dozni oblik izabran iz grupe koju čine tableta, kapleta, kapsula, pastila, sirup, tečnost, suspenzija i eliksir. U jednom izvođenju, kompozicija je u oralnom doznom obliku izabranog iz grupe koju čine tablete, kapsule sa tvrdom ljuskom, meke želatinske kapsule, perle, granule, agregati, praškovi, gelovi, čvrste i polučvrste materije.
[0092] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije za upotrebu kako je ovde opisano uključuju dermatološke kompozicije prilagođene za lokalnu primenu na koži. Na primer, dermatološke kompozicije uključuju kozmetički ili farmaceutski prihvatljiv medijum. Dermatološke kompozicije za lokalnu primenu mogu uključivati masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. U nekim izvođenjima, konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači, pojačivači prodiranja u kožu i slično mogu biti neophodni ili poželjni i stoga se mogu koristiti. Primeri pogodnih pojačivača prodiranja uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, etre kao što su dietilen glikol monoetil etar (dostupan komercijalno kao TRANSCUTOL®) i dietilen glikol monometil etar; surfaktanti kao što su natrijum laurat, natrijum lauril sulfat, cetiltrimetilamonijum bromid, benzalkonijum hlorid, Poloksamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) i lecitin (U.S. Patent, 54, 78); alkoholi kao što su etanol, propanol, oktanol, benzil alkohol i slično; polietilen glikol i njegovi estri kao što je polietilen glikol monolaurat; amidi i druga azotna jedinjenja kao što su urea, dimetilacetamid (DMA), dimetilformamid (DMF), 2-pirolidon, lmetil-2-pirolidon, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin; terpeni; alkanoni; i organske kiseline, posebno limunska kiselina i ćilibarna kiselina. AZONE® i sulfoksidi kao što su DMSO i C1OMSO se takođe mogu koristiti, ali su manje poželjni.
[0093] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je dozni oblik izabran iz grupe koju čine oblici sa produženim oslobađanjem, oblici sa kontrolisanim oslobađanjem, oblici sa odloženim oslobađanjem i oblici oslobađanja sa odgovorom.
<VIII.>MEDICINSKA LEČENJA
[0094] Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje imaju primenu u lečenju mnogo medicinskih stanja uključujući rak (npr., kolorektalni, mozga, i glioblastom). U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su očni melanom, dezmoplastični tumor okruglih ćelija, hondrosarkom, leptomengijalna bolest, difuzni limfom velikih B ćelija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijeloidna leukemija, adrenokortikalni karcinom, karcinomi povezani sa AIDS-om, limfomi povezani sa AIDS-om, analni ili rektalni kancer povezan sa AIDS-om, rak slepog creva, astrocitomi i atipični teratoidni/rabdoidni tumor. U jednom izvođenju, definisano jedinjenje u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su karcinom bazalnih ćelija, sindrom bazalnih ćelija nevusa, sindrom Gorlin-Nevusa, rak žučnih kanala, rak mokraćne bešike, rak kostiju, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, tumor mozga, karcinom dojke, tumori bronhija, Burkitov limfom i tumori kičmene moždine. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže navedeno jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog primarnog, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, leptomeningealna bolest, emrionalni tumor centralnog nervnog sistema, limfni tumor centralnog nervnog sistema, rak grlića materice, hordom, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, hronični mijeloproliferativni poremećaji, rak debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringioma i kožni limfom T-ćelija (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Sezarijev sindrom i mikozne fungoide (MF)). U jednom izvođenju, definisano jedinjenje u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, rak endometrijuma, ependimoblastom, ependimoma, kancer jednjaka, porodica tumora Juingovog sarkoma, sarkom ekstrakranijalni tumor polnih ćelija Tumora Ekstragonadalni tumor polnih ćelija, rak ekstrahepatičnog žučnog kanala i rak oka.
U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su rak žučne kese, rak želudca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), Tumor germinativnih ćelija, Gestacijski trofoblastični tumor, i Gliom. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Leukemija dlakastih ćelija, rak glave i vrata, Hepatocelularni rak (jetre), Histiocitoza, Hodžkinov limfom, i Hipofaringealni rak. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Kapošijev sarkom, i Rak bubrega (bubrežnih ćelija). U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Histocitoza langerhansovih ćelija, Rak larinksa, Rak usne i usne šupljine, Rak jetre, Rak pluća, ne-Hodžkinov limfom, i Primarni limfom centralnog nervnog sistema. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Valdenstromova makroglobulinemija (limfoplazmacitni limfom, Maligni fibrozni histiocitom kostiju i osteosarkom, Meduloblastom, Meduloepiteliom, Melanom, Karcinom merkelovih ćelija, Mezoteliom, Metastatski skvamozni karcinom vrata sa primarnim okultnim, sindromom višestruke endokrine neoplazije, Rak usta, Višestruki mijelom/neoplazma plazma ćelija, Mikozis fungoidi, Mijelodisplastični sindromi, Mijelodisplastične/- Mijeloproliferativne neoplazme, Multipli mijelom, i Mijeloproliferativni poremećaji. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Rak nosne šupljine i paranazalnih sinusa, Rak nazofarinksa i neuroblastom. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Oralni rak, Rak usne i usne šupljine, Orofaringealni rak, Osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kostiju, Rak jajnika, rak jajnika germinativnih ćelija, Epitelni rak jajnika, i Maligni tumor jajnika sa niskim potencijalom. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju bolesti kao što su Rak pankreasa, Papilomatoza, Rak nosne šupljine i paranazalnog sinusa, Rak paratiroidee, Rak penisa, Faringealni rak, Pinealni parenhimski tumori srednje diferencijacije, Pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, Tumor hipofize, Pleuropulmonalni blastom, Trudnoća i rak dojke, Primarni limfom centralnog nervnog sistema, i rak prostate. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Rak rektuma, Rak bubrežnih ćelija (bubrega), Bubrežne karlice i uretre, Karcinom respiratornog trakta Uključujući NUT gen na hromozomu 15 , Retinoblastom, i Rhabdomiosarkom. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka prostate visokog stepena. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka prostate srednjeg stepena. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka prostate niskog stepena. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka prostate ezistentnog na kastraciju.
[0095] Pronalazači su otkrili u in vitro modelima, na životinjskim modelima i u kliničkim ispitivanjima na ljudima da ONC201 (jedinjenje (1)) ima široku antikancerogenu aktivnost, nisku toksičnost uključujući nekoliko, ako ih ima, štetnih efekata, nisku genotoksičnost i visoku biodostupnost uključujući oralnu biodostupnost. Ove karakteristike omogućavaju da ONC 201 i različiti analozi budu posebno pogodni za pedijatrijske pacijente. Ove karakteristike takođe čine ONC 201 i razne analoge posebno pogodnim za hroničnu terapiju, za pacijente sa visokim rizikom i za obezbeđivanje dugotrajnih odgovora ili stabilne bolesti ili za sprečavanje recidiva bolesti.
[0096] U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju pedijatrijskog karcinoma (npr. pedijatrijski solidni tumori, pedijatrijski sarkomi, pedijatrijski Juingovi sarkomi, pedijatrijski gliomi, pedijatrijski kancer centralnog nervnog sistema i pedijatrijski neuroblast pedijatrijski kancer pedijatrijski limfom).
[0097] U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju proliferativnih bolesti kože kao što je psorijaza. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Rak pljuvačnih žlezda, Sarkom, Sezarijev sindrom, Rak kože, rak oka, Karcinom kože, Rak tankog creva, Sarkom mekog tkiva, Karcinom skvamoznih ćelija, Skvamozni rak vrata sa okultnim primarnim, i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Limfom T-ćelija, Rak testisa, Rak grla Timom i karcinom timusa, Rak štitne žlezde, Karcinom prelaznih ćelija Bubrežne karlice i uretre, i Gestacijski trofoblastični tumor. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Karcinom nepoznatog primarnog mesta, Rak nepoznatog primarnog mesta, Neobični rakovi u detinjstvu, Karcinom prelaznih ćelija Bubrežne karlice i uretre, Rak uretre, i Sarkom materice. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine rak vagine i rak vulve. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine Vilmsov Tumor i ženski rak.
[0098] U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu u prvoj liniji terapije (ponekad nazvanoj prva terapija). U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu kao druga linija terapije. U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu kao treća linija terapije. U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu kao spasonosna terapija. Izraz "spasonosna terapija" kako je ovde korišćeno označava terapeutsko sredstvo koje može biti uzeto bilo kojim režimom posle početnog lečenja pacijenta koje nije uspelo i posle koga stanje pacijenta nije reagovalo na početno lečenje. U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu kao spasilačka terapija. U jednom izvođenju spasilačke terapije, kompozicije su korišćene kao sredsva za spašavanje da se suprotstave delovanju početnog tretmana. U jednom izvođenju spasilačke terapije, kompozicije su korišćene kao sredstvo za spasavanje koje se daje pojedincu kod koga se razvila otpornost na standardno ili početno lečenje. U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu kao neoadjuvantna terapija. U jednom izvođenju, neoadjuvant terapija obuhvata davanje jednog ili više terapeutskih sredstava ovde opisanih pojedincu pre glavnog ili prve linije lečenja. U jednom izvođenju, neoadjuvantna terapija smanjuje veličinu ili stepen raka koji se leči pre glavne ili prve linije lečenja se daje pojedincu koji se leči. U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje su za upotrebu kao adjuvantna terapija. U jednom izvođenju, adjuvantna terapija obuhvata davanje jednog ili više terapeutskih sredstava ovde opisanih pojedincu, gde jedno ili više terapeutsko sredstvo koje modifikuje dejstvo drugih terapeutskih sredstava koja su već davana pojedincu ili su zajednički davana pojedincu ili su uzastopno davana pojedincu.
[0099] U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje pokazuju smanjenu šansu interakcija lek-lek. U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima je eliminisano iz tela pacijenta pre negi što stupi u interakciju sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvom.
[0100] U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuto jedinjenje pokazuju nivoe toksičnosti koji olakšavaju kombinacije sa drugim farmaceutskim sredstvima.
[0101] Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili kompozicija ili farmaceutska kompozicija koje sadrže jedinjenje nisu ograničene na određenu životinjsku vrstu. U jednom izvođenju, pojedinac lečen postupcima i pomoću ovde opisanih kompozicija, može biti sisar ali ne mora biti sisar. U jednom izvođenju, pojedinci sisari obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, čoveka; nehumane primate; glodare kao što su miš, pacov, ili zamorac; domaće ljubimce kao što su mačka ili pas; konj, krava, svinja, ovca, koza, ili zec. U jednom izvođenju, pojedinci koji nisu sisari uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, ptice kao što su patka, guska, kokoška, ili ćurka. U nekim izvođenjima, pojedinac je čovek. U jednom izvođenju, pojedinac može biti bilo kog pola i starosti. Kompozicija i postupci mogu takođe biti korišćeni za sprečavanje raka. Kompozicija i postupci mogu takođe biti korišćeni da stimulišu imuni sistem.
[0102] Jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili kompozicija ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje nije ograničena na odgovarajuću starost pojedinca. U jednom izvođenju, lečeni pojedinac pomoću jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje može biti starosti preko 50 godina, starosti preko 55 godina, starosti preko 60 godina, ili starosti preko 65 godina. U jednom izvođenju, pojedinac lečen pomoću jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje može biti starosti ispod 50 godina, starosti ispod 55 godina, starosti ispod 60 godina, ili starosti ispod 65 godina.
[0103]. U jednom izvođenju, pojedinac koji se leči pomoću jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili kompozicije ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje može biti pedijatrijski pacijent. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent ct je mlađi od 18 godina, mlađi od 17godina, mlađi od 16 godina, mlađi od 15 godina, mlađi od 14 godina, pri čemu je mlađi od 13 godina, mlađi od 12 godina, mlađi od 11 godina, mlađi od 10 godina, mlađi od 9 godina, mlađi od 8 godina, mlađi od 7 godina, mlađi od 6 godina, mlađi od 5 godina, mlađi od 4 godina, mlađi od 3 godina, mlađi od 2 godina, mlađi od 1 godine. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent je mlađi od 12 meseci, mlađi od 11 meseci, mlađi od 10 meseci, mlađi od 9 meseci, mlađi od 8 meseci, mlađi od 7 meseci, mlađi od 6 meseci, je mlađi od 5 meseci, mlađi od 4 meseci, mlađi od 3 meseca, mlađi od 2 meseca, mlađi od 1 meseca. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent mlađi od 4 nedelje, mlađi od 3 nedelje, mlađi od 2 nedelje, mlađi od 1 nedelje. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent je mlađi od 7 dana, mlađi od 6 dana, mlađi od 5 dana, mlađi od 4 dana, mlađi od 3 dana, mlađi od 2 dana, ili mlađi od 1 dana. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent je novorođenče. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent je prevremeno rođena beba. U jednom izvođenju, pedijatrijski pacijent je novorođenče.
[0104] U jednom izvođenju, pacijent ima masu manju od 45 kg, masu manju od 40 kg, masu manju od 35 kg, masu manju od 30 kg, masu manju od 25 kg, masu manju od 20 kg, masu manju od 15 kg, masu manju od 14 kg, masu manju od 10 kg, masu manju od 5 kg, masu manju od 4 kg, masu manju od 3 kg, masu manju od 2 kg, ili masu manju od 1 kg.
[0105] U jednom izvođenju, pojedinac je primio bar jedno prethodno terapeutsko sredstvo. U jednom izvođenju pojedinac je primio bar dva, bar tri, ili bar četiri prethodna terapeutska sredstva. U jednom izvođenju prethodno terapeutsko sredstvo je ibrutinib, bortezomib, karfilzomib, temozolomid, bevacizumab, ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, vinkristin, prednizon, citarabin, cisplatin, rituksimab, 5-fluorouracil, oksaplatin, leucovorin, ili lenalidomid.
[0106] U jednom izvođenju, pojedinac je lečen zračenjem. U jednom izvođenju, pojedinac je lečen hiruški. U jednom izvođenju, pojedinac je lečen adoptivnom terapijom T-ćelija.
[0107] U nekim izvođenjima, rak više ne reaguje na lečenje sa ibrutinibom, bortezomibom, karfilzomibom, temozolomidom, bevacizumabom, ciklofosfamidom, hidroksidaunorubicinom, vinkristinom, prednizonom, citarabinom, cisplatinom, rituksimabom, 5-fluorouracilom, oksaplatinom, leukovorinom, lenalidomidom, zračenjem, hirurgijom, ili njihovom kombinacijom
[0108] U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje imaju odnos odgovora na dozu ćelija kancera koji je različit od odgovora na dozu istog jedinjenja i kompozicija u normalnim ćelijama. Slika 1, na primer, ilustruje odnos odgovora na dozu jedinjenja (1) na proliferaciju i smrt ćelija u normalnim i tumorskim ćelijama. Slika 1 prikazuje vitalnost ćelija nakon tretmana sa jedinjenjem (1) u naznačenim koncentracijama tokom 72 sata. Testirani tumori uključivali su ćelijsku liniju humanog raka debelog creva (HCT116), ćelijsku liniju tumora dojke (MDA-MB-231) i ćelijsku liniju humanog primarnog glioblastoma (U87). I testirane normalne ćelije su uključivale humane fibroblaste prepucijuma (HFF), ćelije humanog fetalnog fibroblasta pluća (MRC-5) i ćelijsku liniju humanih fibroblasta pluća (VI-38). Doksorubicin je korišćen kao pozitivna kontrola pri 1 µg/mL u normalnim fibroblastima. Kao što je prikazano na Slici 1, testirana vitalnost ćelija normalnih ćelija je bar oko 75% na oko 1-5mg/mL koncentracije jedinjenja (1), dok je vitalnost tumorskih ćelija značajno niža (npr., na ili ispod 50%) pri istoj koncentraciji jedinjenja (1). Pored toga, kako se koncentracija jedinjenja (1) povećava preko oko 5 mg/mL, vitalnost tumorskih ćelija pada na ispod 25%, dok vitalnost normalnih ćelija ostaje na oko 75%.
[0109] Slika 2 ilustruje testove vitalnosti ćelija u ćelijama humanog fetalnog plućnog fibroblasta (MRC-5) posle 72-časovnog tretmana sa jedinjenjem (1) (5 µM) ili DMSO i naznačeni period oporavka u potpunom medijumu bez lekova nakon tretmana. Vremenske tačke su date kao vreme nakon uklanjanja jedinjenja (1) posle tretmana od 72 sata. Kao što je prikazano na slici 2, oporavak ćelija je primećen sa jedinjenjem (1), ali ne i sa DMSO.
[0110] U nekim izvođenjima, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje imaju primenu u lečenju raka kod pojedinca. U jednom izvođenju, jedinjenje definisano u patentnim zahtevima i kompozicije ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje imaju primenu u lečenju raka kod pojedinca. U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač za upotrebu u lečenju raka kod pojedinca koje je potrebno takvo lečenje.
[0111] U jednom izvođenju, lečenje obuhvata davanje pojedincu koje je potrebno takvo lečenje: (i) prvog terapeutskog sredstva koje obuhvata jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, pri čemu prvo i drugo terapeutsko sredstvo su davani ili simultano ili uzastopno. Drugo terapeutsko sredstvo može biti bilo koje pogodno terapeutsko sredstvo, uključujući farmaceutski aktivno sredstvo ovde opisano.
[0112] Kako je ovde opisano, farmaceutski prihvatljiva so jedinjena (1) obuhvata donju di-hidrohloridnu so:
[0113] Podrazumeva se da di-hidrohloridna so jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili njegova alternativna dvostruka so koja je očigledna iz opisa ovog otkrića, može biti zamenjena za jedinjenje definisano u patentnim zahtevima u kompoziciji ili režimu doziranja opisanom ovde.
[0114] U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata davanje sinergističke farmaceutske kombinacije, bilo simultano ili uzastopno, pojedincu kome je potreban takav tretman, pri čemu sinergistička farmaceutska kombinacija sadrži (i) prvo terapeutsko sredstvo koji sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (ii) drugo terapeutsko sredstvo. U jednom izvođenju, lečenje obuhvata davanje pojedincu kome je takvo lečenje potrebno, bilo istovremeno ili uzastopno, terapeutski sinergistički efikasnih količina prvog terapeutskog sredstva u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. U jednom izvođenju, lečenje obuhvata davanje pojedincu kome je takvo lečenje potrebno, efikasne količine prvog terapeutskog sredstva u kombinaciji sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva, pri čemu kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo lečenju kancera osetljivog na kombinaciju, i pri čemu se prvo i drugo terapeutsko sredstvo daju simultano ili istovremeno. U jednom izvođenju, lečenje obuhvata davanje pojedincu kome je potrebno takvo lečenje, efikasne količine prvog terapeutskog sredstva u kombinaciji sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva, pri čemu kombinacija obezbeđuje sinergistički efekat u in vivo lečenju minimalne rezidualne bolesti osetljive na kombinaciju, i pri čemu su prvo i drugo terapeutsko sredstvo davana simultano ili uzastopno.
[0115] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo može biti davano pre ili pre prvog davanja prvog terapeutskog sredstva.
[0116] U jednom izvođenju, lečenje cilja kancer izabran iz grupe koju čine čvrsti tumori, tečni tumori limfomi, leukemije, ili mijelomi.
[0117] U jednom izvođenju, lečenje cilja solidni tumor, pri čemu je solidni tumor izabran iz grupe koju čine: Rak grlića materice, Rak endometrijuma,ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija; ExtragonadalGermCell Tumor; Tumor germinativnih ćelija; Gestacijski trofoblastični tumor; Rak jajnika, Tumor germinativnih ćelija jajnika, Epitelni rak jajnika, i Maligni tumor jajnika sa niskim potencijalom; Rak penisa Rak prostate; Trudnoća i rak dojke; rak prostate visokog stepena; rak prostate srednjeg stepena; rak prostate niskog stepena; rak prostate otporan na kastraciju; Rak dojke; Rak žučnih kanala; Ekstrahepatični Rak žučnih kanala; Rak žučne kese; Hepatocelularni rak (jetre); Rak bubrega (bubrežnih ćelija); Rak jetre, Rak bubrežnih ćelija (bubrega), Bubrežne karlice i uretre; Karcinom bazalnih ćelija; BasalCell Nevus Syndrome, Gorlin-Nevus sindrom, Melanoma, Karcinom merkelovih ćelija, Papilomatoza, Sindrom višestruke endokrine neoplazije; Rak pankreasa, Rak paratiroidee, očni melanom; Rak oka; Retinoblastoma; Maligni fibrozni histiocitom; Porodica tumora Juingovog sarkoma; dezmoplastični tumor okruglih ćelija; hondrosarkom, Kapošijev sarkom, Rhabdomiosarkom; Tumori kičmene moždine, Leptomeningealna bolest, Embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, Hondrom, Embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, Ependimoblastom, Ependimom, Neuroblastom; Pinealni parenhimski tumori srednje diferencijacije, Pineoblastom; Adrenokortikalni Karcinom; Rak kostiju, Osteosarkom; Maligni fibrozni histiocitom kostiju i osteosarkom; Osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kostiju; Karcinoidni tumor, Karcinom nepoznatog primarnog, Tumori bronhija, Rak pluća, Pleuropulmonalni blastom; Karcinom respiratornog trakta uključujući NUT gen na hromozomu 15 Astrocitomi, Atipični teratoidni/rabdoidni tumor; Atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, Kraniofaringiom, Gliom, Rak mozga, Meduloblastom, Meduloepiteliom, Supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori; Tumor hipofize; Rak želudca, Gastrointestinalni karcinoidni tumor, Gastrointestinal Stromalni Tumor (GIST), Rak bešike, Analni ili Rak rektuma, Rak slepog creva, Rak jednjaka, Hipofaringealni rak; Rak larinksa, Rak usne i usne šupljine, Metastatic Skvamozni rak vrata sa okultnim primarnim, Rak usta, Rak nosne šupljine i paranazalnih sinusa, NazoFaringealni rak, Oralni rak, Rak usne i usne šupljine, Orofaringealni rak, Rak nosne šupljine i paranazalnog sinusa, Faringealni rak; Rak glave i vrata, i Mezoteliom.
[0118] U jednom izvođenju, lečenje cilja limfom izabran iz grupe koju čine: difuzni krupnoćelijski B limfom, Limfom u vezi sa AIDS-om, Kutanozni Limfom T-ćelija, Sezarijev sindrom, mikozis fungoidi (MF); Histiocitoza; Burkitov limfom, i Limfom centralnog nervnog sistema; Ne-Hodžkinov limfom, i Primarni limfom centralnog nervnog sistema, Hodžkinov limfom, Valdenstromova makroglobulinemija; Mikozis fungoidi; Primarni limfom centralnog nervnog sistema; imfoplazmacitni limfom, i Primarni limfom centralnog nervnog sistema.
[0119] U jednom izvođenju, lečenje cilja nehodžkinov lmfom (NHL) izabran iz grupe koju čine: limfom ćelija plašta, difuzni krupnoćelijski B limfom, folikularni limfom, limfom marginalne zone, mali limfocitni limfom, lifoplazmatični NHL, Valdenstromova makroglobulinemija, i limfomi kože.
[0120] U jednom izvođenju, lečenje cilja leukemiju izabranu iz grupe koju čine: Akutna limfoblastna leukemija(ALL), Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), Hronični Mijeloproliferativni poremećaji; Leukemija dlakastih ćelija; Acute Myeloid Leukemia (AML); Hronična mijelogena leukemija (CML); i Histocitoza langerhansovih ćelija.
[0121] U jednom izvođenju, lečenje cilja akutnu leukemiju izabranu iz grupe koju čine: akutna limfocitna leukemija, akutna mijeloična leukemija, hronična limfoblastna leukemija, hronična mijeloična leukemija, mijelodisplastični sindrom, i mijeloproloferativna bolest.
[0122] U jednom izvođenju, lečenje cilja mijelom izabran iz grupe koju čine: IgA mijelom; IgG mijelom; IgM mijelom; IgD mijelom; IgE mijelom; mijelom lakog lanca; nesekretorni mijelom; multipli mijelom/neoplazma ćelija plazme, Multipli mijelom, Mijelodisplastični sindromi, Mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, i Mijeloproliferativni poremećaji.
[0123] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: akutna limfoblasna Leukemija, Akutna mijeloična leukemija, Adrenokortikalni Karcinom, rakovi u vezi sa AIDS-om, Limfom u vezi sa AIDS-om, Analni ili Rak rektuma, Rak slepog creva, Astrocitomi, i Atipični teratoidni/rabdoidni tumor.
[0124] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: Karcinom bazalnih ćelija, Sindrom nevusa bazalnih ćelija, Gorlin-Nevus sindrom, Rak žučnih kanala, Rak bešike, Rak kostiju, Osteosarkom i Maligni fibrozni histiocitom, Tumor na mozgu, rak dojke, Bronhijalni tumori, Burkitov limfom, i Tumori kičmene moždine.
[0125] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: Karcinoidni tumor, Karcinom nepoznatog primarnog, Atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, Embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, Limfom centralnog nervnog sistema, Rak grlića materice, Hondrom, hronična limfocitna leukelija, hrnična mjelogena leukemija, hronični Mijeloproliferativni poremećaji,Rak debelog creva, Kolorektalni rak, Kraniofaringiom, i kutanoznis Limfom T-ćelija (uključujući ali bez ograničenja samo na njih, Sezarijev sindrom i mikozis fungoidi).
[0126] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: Embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, Rak endometrijuma, Ependimoblastom, Ependimom, Rak jednjaka, Familija tumora Juingovog sarkoma, Desmoplastični tumor okruglih ćelija, Hondrosarkom, Ekstrakranijalni Tumor germinativnih ćelija, Ekstrgonadalni Tumor germinativnih ćelija, Ekstrahepatični Rak žučnih kanala, i Rak oka, uključujući Intraočni melanom i Retinoblastom.
[0127] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: rak žučne kese, Rak želudca, Gastrointestinalni karcinoidni tumor, Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), Tumor germinativnih ćelija, Gestacijski trofoblastični tumor, i Gliom.
[0128] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: Leukemija dlakastih ćelija, Rak glave i vrata, Hepatocelularni rak (jetre), Histiocitoza, Hodžkinov limfom, i Hipofaringealni rak.
[0129] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine Kapošijev sakrkom i Rak bubrega (bubrežnih ćelija).
[0130] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: Histocitoza langerhansovih ćelija, Rak larinksa, Rak usne i usne šupljine, Rak jetre, Rak pluća, uključujući Rak nemalih ćelija pluća, i rak malih ćelija pluća, Ne-Hodžkinov limfom, i Primarni limfom centralnog nervnog sistema.
[0131] U jednom izvođenju, lečenje cilja rak izabran iz grupe koju čine: Valdenstromova makroglobulinemija (limfoplazmacitni limfom, Maligni fibrozni histiocitom kostiju i osteosarkom, Meduloblastom, Meduloepiteliom, Melanom, Karcinom merkelovih ćelija, Mezoteliom, Metastatski skvamozni karcinom vrata sa primarnim okultnim, sindromom višestruke endokrine neoplazije, Rak usta, Višestruki mijelom/neoplazma plazma ćelija, Mikozis fungoidi, Mijelodisplastični sindromi, Mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, Multipli mijelom, i Mijeloproliferativni poremećaji.
[0132] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine: Rak nosne šupljine i paranazalnih sinusa, Rak nazofarinksa i neuroblastom.
[0133] U jednom izvođenju, lečenje je korisno u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine: Oralni rak, Rak usne i usne šupljine, Orofaringealni rak, Osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kostiju, Rak jajnika, Tumor germinativnih ćelija jajnika, Epitelni rak jajnika, i Maligni tumor jajnika sa niskim potencijalom.
[0134] U jednom izvođenju, lečenje je korisno u lečenju raka izabranog iz grupe koju čine: Rak pankreasa, Papilomatoza, Rak nosne šupljine i paranazalnog sinusa, Rak paratiroidee, Rak penisa, Faringealni rak, Pinealni parenhimski tumori srednje diferencijacije, Pineoblastom i Supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, Tumor hipofize, Pleuropulmonalni blastom, Trudnoća i rak dojke, Primarni limfom centralnog nervnog sistema, i Rak prostate.
[0135] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine Rak rektuma, Rak bubrežnih ćelija (bubrega), Bubrežne karlice i uretre, Karcinom respiratornog trakta uključujući NUT gen na hromozomu 15 Retinoblastoma, i Rhabdomiosarkom.
[0136] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine: Rak pljuvačnih žlezda, Sarkom, Sezarijev sindrom, Rak kože, Karcinom kože, Rak tankog creva, Sarkom mekog tkiva, Karcinom skvamoznih ćelija, Skvamozni rak vrata sa okultnim primarnim, i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori.
[0137] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine: Limfom T-ćelija, Rak testisa, Rak grla Timom i karcinom timusa, Rak štitne žlezde, Karcinom prelaznih ćelija Bubrežne karlice i uretre, i Gestacijski trofoblastični tumor.
[0138] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine: Karcinom nepoznatog primarnog mesta, Rak nepoznatog primarnog mesta, Neobični rakovi u detinjstvu, Karcinom prelaznih ćelijathe Bubrežne karlice i uretre, Rak uretre, i Sarkom materice.
[0139] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine: rak vagine i rak vulve.
[0140] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje raka izabranog iz grupe koju čine: Vilms Tumor ženski rak.
[0141] U nekim izvođenjima, lečenje raka obuhvata prevenciju rasta tumora kod pojedinca sa rakom. U nekim izvođenjima, lečenje raka obuhvata sprečavanje nastanka metastaza raka kod pojedinca sa rakom. U nekim izvođenjima, lečenje raka obuhvata ciljano lečenje minimalnog recidiva bolesti kod pojedinca sa rakom za koga se zna da ima minimalni recidiv bolesti kod raka ili pojedinac koji je u riziku da ima minimalni recidiv bolesti.
[0142] Ovo može biti indikovano nakon lečenja primarnog tumora operacijom i/ili nakon što je hemoterapija (radioterapija) započeta ili je utvrđena kao efikasna. Diseminovane tumorske ćelije mogu biti u stanju mirovanja i često se ne mogu napasti hemoterapijom (radioterapijom). Tako lečeni pacijent je naizgled u izlečenom stanju i naziva se „minimalna preostala bolest“. Ipak, uspavane tumorske ćelije imaju potencijal da formiraju metastaze ako postanu ćelije koje metastaziraju usled stimulansa rasta nakon dužeg stanja mirovanja.
[0143] Kako je ovde korišćeno, "minimalna preostala bolest" označava mali broj ćelija kancera koji preostaje kod pojedinca u toku lečenja ili posle lečenja kad je pojedinac u remisiji (ne pokazuje simptome ili znake bolesti). Ovde opisani postupci se poželjno primenjuju na obliku bolesti koji su ode navedeni, uključujući oblike ovih bolesti kod odraslih i dece.
[0144] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za tretiranje autoimune bolesti. Autoimune bolesti uključuju, ali bez ograničenja samo na njih alopecija areata, antifosfolipidni, autoimuni hepatits, celijakija, dijabetes tipa 1, Gravesova bolest, Guillain-Barre sindrom, Hašimotova bolest, hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična purpura, inflamatorna bolest creva, inflamatorne miopatije, multiple skleroza, primarna bilijarna ciroza, psorijaza, reumatoidni artritis, skleroderma, Sjogrenov sindrom, sistemski eritematozni lupus, i vitiligo.
[0145] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje autoimunih i inflamatornih poremećaja perifernog nervnog sistema kao što su amiotrofična lateralna skleroza (Lou Gehrig-ova bolest), zasnovana na različitim uzrocima kao što su metabolički poremećaji koju uključuju dijabetes, vitaminske deficijencije B12 i folata, hemoterapija lekovima i lekovima korišćenim za lečenje HIV-a, otrovi koji izazivaju oštećenje perifernih nerava, rakovi koji razvijaju periferne neuropatije kao paraneoplastične sindrome, zloupotreba alkohola, hronična bolest bubrega, povrede koje izazivaju kompresiju nerva i drugih lezija, infekcije kao što su Lajmova bolest, Guillain Barre-ov sindrom, bolest vezivnog tkiva, reumatoidni artritis, Sjogrenov sindrom, sistemski eritematozni lupus, izvesna inflamatorna stanja kao što su sarkoidosa, celijakija, nasledne boelsti kao što su sindrom šarko mari zuba, Friedreichova ataksija, i/ili idiopatska gde nije pronađen specifičan uzrok ali su inflamatorni i/ili autoimuni mehanizmi uzrok nastanka.
[0146] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje autoimunih i inflamatornih poremećaja sa manifestacijama na oku. Takve manifestacije na oku uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, očni cikatricijalni pemfigoid, Moorenov čir rožnjače, različiti oblici uveitisa, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, nodozni poliarteritis, relapsirajući polihondritis, Vegenerova granulomatoza, skleroderma, Behcetova bolest, Reiterova bolest, inflamatorna bolest creva (ulcerozni kolitis i Kronova bolest) i ankilozirajući spondilitis, retinitis pigmentoza, macularna degeneracija, keratokonjunktivitis sika, skleritis, episkleritis, keratitis, periferna ulceracija rožnjače, i manje uobičajene stavke kao što su horoiditis, retinalni vaskulitis, episkleralni čvorovi, ablacije mrežnjače, i/ili makularni edem.
[0147] U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje akutnog odbacivanja alografta kod pacijenata sa transplantacijama. U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje ishemijskog udara. U jednom izvođenju, lečenje je korisno za lečenje inflamatornih bolesti uključujući, ali bez ograničenja artritis, psorijazu, astmu i kolitis.
[0148] U jednom izvođenju, terapeutsko sredstvo uključuje farmaceutski prihvatljive mono soli jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima. U jednom izvođenju, terapeutsko sredstvo uključuje farmaceutski prihvatljivu dvostruku so jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima. Kako je ovde opisano, neke od soli mogu biti trostruke soli U jednom izvođenju, terapeutsko sredstvo uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili dvostruke soli izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogensulfat, sulfati, fosfati, fumarati, sukcinati, oksalati i laktati, bisulfati, hidroksil, tartrat, nitrat, citrat, bitartrat, karbonat, malat, maleat, fumarat sulfonat, metilsulfonat, formijat, acetat, i karboksilat. U jednom izvođenju, terapeutsko sredstvo uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili dvostruke soli izabrane od p-toluensulfonata, benzensulfonata, metan sulfonata, oksalata, sukcinata, tartrata, citrata, fumarata i maleata. U jednom izvođenju, terapeutsko sredstvo uključuje jedinjenje definisano u patentnim zahtevima u obliku farmaceutski prihvatljive mono- ili dvostruke soli koja ima suprotni jon izabran iz grupe koju čine amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, zink, litijum, i/ili sa suprotnim jonima kao što su metilamino, dimetilamino, dietilamino, trietilamino suprotni joni, i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, terapeutsko sredstvo obuhvata ovde opisano jedinjenje u obliku halidne dvostruke soli, kao što je dihidrohloridna so ili di-hidrobromidna so.
[0149] U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje sredstvo protiv raka. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, između acivicina, aklarubicina, akodazola, akronina, adozelesina, aldesleukina, alitretinoina, alopurinola, altretamina, ambomicina, ametantrona, amifostina, aminoglutetimida, amsakrina, anastrozola, antramicina, arsenik trioksida, asparaginaze, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastata, benzodepa, bevacizumaba, bikalutamida, bisantrena, bisnafidedimezilata, bizelesin, bleomicina, brekvinara, bropirimina, busulfana, kactinomicin, kalusterona, kapecitabina, karacemida, karbetimera, karoplatina, karmustina, karubicina, karzelesina, cedefingola, celecoksiba, hlorambucila, cirolemicina, cisplatina, kladribina, krisnatol mezilata, ciklofosfamida, citarabina, dakarbazina, daktinomicina, daunorubicina, decitabina, deksormaplatina, dezagvanina, dezagvanin mezilata, diazikvona, doketaksela, doksorubicina, droloksifena, dromostanolona, duazomicina, edatreksata, eflomitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromata, epipropidina, epirubicina, erbulozola, esorubicina, estramustina, etanidazola, etoposida, etoprina, fadrozola, fazarabina, fenretinida, floksuridina, fludarabina, fluorouracila, flurocitabina, foskvidona, fostriecina, fulvestranta, gemcitabina, hidroksiuree, idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleukina II (IL-2, uključujuči rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-n1, interferona alfa-n3, interferona beta-Ia, interferona gama-Ib, iproplatina, irinotekana, lanreotida, letrozola, leuprolida, liarozola, lometreksola, lomustina, losoksantrona, masoprokola, maitansina, mehloretamin hidrohlorida, megestrola, melengestrol acetata, melfalan, menogaril, merkaptopurina, metotreksata, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitokarcina, mitokromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitospera, mitotana, mitoksantrona, mikofenolne kiseline, nelarabina, nokodazola, nogalamicina, ormnaplatina, oksisurana, pacliaksela, pegaspargaze, peliomicina, pentamustina, peplomicina, perfosfamida, pipobromana, piposulfana, piroksantron hidrohlorida, plikamicina, plomestana, porfimer, porfiromicina, prednimustina, prokarbazina, puromicina, piazofurina, riboprina, rogletimida, safingola, semustina, simtrazena, sparfosata, sparsomicina, spirogermaniuma, spiromustina, spiroplatina, streptonigrina, streptozocina, sulofenura, talisomicina, tamoksifena, tekogalana, tegafura, teloksantrona, temoporfina, tenipozida, teroksirona, testolaktona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, topotekana, toremifena, trestolon, triciribin, trimetreksat, triptorelin, tubulozol, uracil mustarda, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina, vinkristin sulfata, vindesina, vinepidina, vinglicinata, vinleurosina, vinorelbina, vinrosidina, vinzolidina, vorozola, zeniplatina, zinostatina, zoledronat, zorubicina i njihove kombinacije.
[0150] U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, od analoga hormona i antihormona, inhibitora aromataze, LHRH agonista i antagonista, inhibitora faktora rasta, faktora rasta antitela, faktora rasta receptora antitela, inhibitrora tirozin kinaze; antimetabolita; antitumourskih antibiotika; derivata platine; alkilacionih sredstava; antimitotičkih sredstva; inhibitora tubulina; PARP inhibitora, inhibitora topoizomeraze, inhibitora serin/treonine kinaze, inhibitrora tirozin kinaze, inhibitora interakcije protein protein, MEK inhibitora, ERK inhibitora, IGF-1R inhibitora, inhibitora ErbB receptora, analoga rapamicina, amifostina, anagrelida, klodronata, filgrastina, interferona, interferona alfa, leucovorina, rituksimaba, prokarbazina, levamisola, mesna, mitotana, pamidronata i porfimera, 2-hlorodezoksiadenozina, 2-fluorodezoksi-citidina, 2-metoksioestradiola, 2C4,3-aletina, 131-1-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotekina, 16-aza-epotilona B, A105972, A204197, abiraterona, aldesleukina, alitretinoina, alovektina-7, altretamina, alvocidiba, amonafida, antrapirazola, AG-2037, AP-5280, apazikvona, apomina, aranoze, arglabina, arzoksifena, atamestana, atrasentana, auristatina PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastina, AZD-2014, azacitidina, azaepotilona B, azonafida, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumaba, BEZ-235, birikodar dicitrata, BCX-1777, BKM-120, bleocina, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW2992(afatinib, tomtovok), BIBF 1120(vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinske kiseline, bleomicina A, bleomicina B, brivaniba, briostatina-1, bortezomiba, brostalicina, busulfana, BYL-719, CA-4 proleka, CA-4, CapCell, kalcitriola, kanertiniba, kanfosfamida, kapecitabina, karboksiftalatoplatina, CCl-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksima, ceflatonina, ceftriaksona, celecoksiba, celmoleukina, cemadotina, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisena, cilengitida, ciklosporina, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabina, kolhicina, kombretastatina A4, COT inhibitora, CHS-828, CH-5132799, CLL-Thera, CMT-3 criptoficina 52, CTP-37, CTLA-4 monoclonalnog antitela, CP-461, CV-247, cijano- morfolinodoksorubicina, citarabina, D 24851, decitabina, deoksorubicina, deoksirubicina, deoksikoformicina, depsipeptida, dezoksiepotilona B, deksametazona, deksrazoksaneta, dietilstilbestrola, diflomotekana, didoks, DMDC, dolastatina 10, doranidazola, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksata, edotreotida, efaproksirala, eflornitina, EGFR inhibitora, EKB-569, EKB-509, enzastaurina, enzalutamida, elsamitrucina, epotilona B, epratuzumaba, ER-86526, erlotiniba, ET-18-0CH3, etinilcitidina, etiniloestradiola, eksatekana, eksatkan mezilata, eksemestana, eksisulinda, fenretinida, figitumumaba, floksuridina, folne kiseline, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI, formestana, fotemustina, galarubicina, galijum maltolat, gefinitiba, gemtuzumaba, gimatecan, glufosfamida, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogena, GMK, GPX-100, gp100-peptidnih vakcina, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A,GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetrona, herceptina, heksametilmelamina, histamina, homoharingtonina, hijaluronske kiseline, hidroksiuree, hidroksiprogesteron kaproata, ibandronata, ibritumomaba, idatreksata, idenestrola, IDN-5109, IGF-1R inhibitora, IMC-1C11, IMC-A12 (ciksutumumaba), imunola, indisulama, interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, pegilovanog interferona alfa-2b, interleukina-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarniba, ipilimumaba, iproplatina, irofulvena, izohomohalihondrina-B, izoflavona, izotretinoina, iksabepilona, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovanih estrogena, kahalida F, ketokonazola, KW-2170, KW-2450, lobaplatina, leflunomida, lenograstima, leuprolida, leuporelina, leksidronama, LGD-1550, linezolida, lutetium teksapirina, lometreksola, lozoksantrona, LU 223651, lurtotekana, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamida, marimastata, mehloroetamina, MEK inhibitora, MEK-162, metiltestosterona, metilprednizolona, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurina, minodronske kiseline kiseline, mitomicina, mivobulina, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumaba), MLN518, moteksaf u gadolinijumu, MS-209, MS-275, MX6, neridronata, neratiniba, Neksavara, neovastata, nilotiniba, nimesulida, nitroglicerina, nolatrekseda, norelina, N-acetilcisteina, 06-benzilgvanina, oblimersena, omeprazola, onkofaga, onkoVEXGM-CSF, ormiplatina, ortataksela, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitiniba), 4-1BB antitela, oksantrazola, estrogena, panitumumaba, patupilona, pegfilgrastima, PCK-3145, pegfilgrastima, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-pacliaksela, albuminom stabilizovanog pacliaksela, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitiniba, pemetrekseda, pentriksa, perifosina, perilil alkohola, pertuzumaba, PI3K inhibitora, PI3K/mTOR inhibitora, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatina, pivaloiloksimetilbutirata, piksantrona, fenoksodiola O, PKI166, plevitrekseda, plikamicina, poliprenske kiseline, porfiromicina, prednizona, prednizolona, kvinameda, kvinupristina, R115777, RAF-265, ramosetrona, ranpirnasa, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analoga rebekamicina, inhibitora receptora tirozin kinaze (RTK), revimida, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rhizoksina, rhu-MAb, rinfabata, risedronata,rituksimaba, robatumumaba, rofekoksiba, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazona, rubitecana, R-flurbiprofena, RX-0201, S-9788, sabarubicina, SAHA, sargramostima, satraplatina, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustina, seokalcitola, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafeniba, spiroplatina, skvalamina, suberanilohidroksamske kiseline, sutenta, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalina, talaporfina, Tarceva, tarilkvitara, tasisulama, taksotera, taksopreksina, tazarotena, tegafura, temozolamida, tesmilifena, testosterona, testosteron propionata, tesmilifena, tetraplatina, tetrodotoksina, tezacitabina, talidomida, teraluksa, terarubicina, timalfasina, timektacina, tiazofurina, tipifarniba, tirapazamina, tokladezina, tomudeks, toremofina, trabectedina, TransMID-107, transretinske kiseline, traszutumaba, tremelimumaba, tretinoina, triacetiluridina, triapina, triciribina, trimetreksata, TLK-286TXD 258, tikerba/tiverba, urocidina, valrubicina, vatalaniba, vinkristina, vinflunina, virulizina, WX-UK1, WX-554, vectibix, xeloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronata, zosukvidara, i njihove kombinacije.
[0151] U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bikalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksiimesteron, medroksi-progesteron, okteroid, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano, bez ograničenja, iz grupe koju čine LHRH agonisti i LHRH antagonisti. U nekim izvođenjima, LHRH agonist je izabran iz grupe koju čine goserelin acetat, luprolid acetat, triptorelin pamoat i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo uključuje LHRH antagonist koji je izabran iz grupe koju čine Degareliks, Cetroreliks, Abareliks, Ozareliks, Degareliks njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje inhibitor faktora rasta. U nekim izvođenjima, inhibitor faktora rasta je izabran, bez ograničenja, iz grupe koju čine inhibitori: faktora rasta koji potiče iz trombocita (PDGF), fibroblast faktora rasta (FGF), vaskularni endotelijalni faktora rasta (VEGF), epidermalni faktora rasta (EGF), faktori rastas slični insulinu (IGF), humani epidermalni faktora rasta (HER), hepatocitni faktora rasta (HGF), i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima, human epidermalni faktor rasta(HER) je izabran iz grupe koju čine HER2, HER3, i HER4.
[0152] U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inhibitor tirozin kinaze. U nekim izvođenjima lečenja, inhibitor tirozin kinaze je izabran, bez ograničenja, iz grupe koju čine cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inibitor aromataze. U nekim izvođenjima lečenja, inhibitor aromataze je izabran iz grupe koju čine anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan, i njihove kombinacije.
[0153] U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimetabolit. U nekim izvođenjima lečenja, antimetabolit obuhvata antifolat. U nekim izvođenjima lečenja, antifolat je izabran iz grupe koju čine metotreksat, raltitreksed, analozi pirimidina, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenjat, antimetabolit je analog pirimidina. U nekim izvođenjima lečenja, analog pirimidina je izabran iz grupe koju čine 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, antimetabolit je analog purina ili analog adenozina. U nekim izvođenjima lečenja, analog purina ili analog adenozina je izabran iz grupe koju čine merkaptopurin, tiogvanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata antitumorski antibitotik. U nekim izvođenjima lečenja, antitumorski antibiotik je izabran iz grupe koju čine antraciklini, doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, daktinomicin, plikamicin, streptozocin i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje derivat platine. U nekim izvođenjima lečenja, derivat platine je izabran iz grupe koju čine cisplatin, oksaplatin, karoplatin i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata alkilaciono sredstvo. U nekim izvođenjima lečenja, alkilaciono sredstvo je izabrano iz grupe koju čine estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrosouree, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata nitrozouree. U nekim izvođenjima lečenja, nitrozourea je izabrana iz grupe koju čine karmustin, lomustin, tiotepa, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo uključuje antimitotično sredstvo. U nekim izvođenjima lečenja, antimitotičko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine Vinka alkaloidi i taksani. U nekim izvođenjima lečenja, taksan je izabran iz grupe koju čine pacliaksel, docetaksel, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, Vinka alkaloidi su izabrani iz grupe koju čine vinblastin, vindezin, vinorelbin, vinkristin, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inhibitor topoizomeraze. U nekim izvođenjima lečenja, inhibitor topoizomeraze je epipodofilotoksin. U nekim izvođenjima lečenja, inhibitor topoizomeraze, koji je epipodofilotoksin izabran iz grupe koju čine etopozid, etopofos, tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inhibitor serin/treonin kinaze. U nekim izvođenjima lečenja, inhibitor serin/treonin kinaze je izabran iz grupe koju čine PDK1 inhibitori, B-Raf inhibitori, mTOR inhibitori, mTORC1 inhibitori, PI3K inhibitori, dvojni mTOR/PI3Kinhibitori, STK33 inhibitori, AKTinhibitori, PLK1 inhibitori, inhibitori ofCDKs, inhibitori Aurora kinaze, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inhibitor tirozin kinaze. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata PTK2/FAK inhibitor. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata inhibitor interakcije protein protein. U nekim izvođenjima lečenja, inhibitor interakcije protein protein je izabran iz grupe koju čine IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata analog rapamicina. U nekim izvođenjima lečenja, analog rapamicina je izabran iz grupe koju čine everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronateand porfimer, i njihove kombinacije. U nekim izvođenjima lečenja, drugo terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine 2-hlorodezoksiadenozin, 2- fluorodezoksi-citidin, 2-metoksioestradiol,2C4,3-aletin, 131-1-TM-601,3CPA, 7-etil-10-hidroksicamptotekin, 16- aza-epotilon B, A 105972, A 204197, abirateron, aldesleukin, alitretinoin, alovectin-7, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikvon, apomin, aranoza, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, AMG-479 (ganitumab), ARRY 162, ARRY 438162, ARRY-300, AR- RY-142886/AZD-6244 (selumetinib), ARRY-704/AZD-8330, AR-12, AR-42, AS-703988, AXL-1717, AZD-8055, AZD-5363, AZD-6244, ARQ-736, ARQ 680, AS-703026 (primasertib), avastin, AZD-2014, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BAY 80-6946, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, BEZ-235, biricodardicitrat, BCX-1777, BKM-120, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BMS-663513, BMS-754807, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992 (afatinib, tomtovok), BIBF 1120 (vargatef), BI 836845, BI 2536, BI 6727, BI 836845, BI 847325, BI 853520, BUB-022, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, brivanib, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, BYL-719, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CC1-779, CC-115, CC-223, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celecoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianisen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, CKI-27, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, COT inhibitori, CHS-828, CH-5132799, CLL-Tera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CTLA-4 monoklonalna antitela, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksikoformicin, depsipeptid, dezoksiepotilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotekan, didoks, DMDC, dolastatin 10, doranidazol, DS-7423, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EGFR inhibitori, EKB-569, EKB-509, enzastaurin, enzalutamid, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-0CH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatekan, eksatekan mezilat, eksemestan, eksisulind, fenretinid, figitumumab, floksuridin, fona kiselina, FOLFOX, FOLFOX4, FOL- FIRI, formestan, fotemustin, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatecan, glufosfamid, GCS-100, GDC-0623, GDC-0941 (pictrelisib), GDC-0980, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0349, GDC-0879, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, gp100-peptide vaccines, GSK-5126766, GSK-690693, GSK-1120212 (trametinib), GSK-2118436 (dabrafenib), GSK-2126458, GSK-2132231A, GSK-2334470, GSK-2110183, GSK-2141795, GW2016, granisetron, herceptin, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksi-progesteron kaproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IGF-1R inhibitori, IMC-1C11, IMC- A12 (ciksutumumab), imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, pegilovani interferon alfa-2b, interleukin-2, INK-1117, INK-128, INSM-18, ionafarnib, ipilimumab, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavon, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani estrogeni, kahalid F, ketokonazol, KW-2170, KW-2450, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetium teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotekan, LY-S6AKT1, LY-2780301, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, MEK inhibitori, MEK-162, metiltestosteron, metilprednizolon, MEDI-573, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MDX-1379, MGV, midostaurin, minodronska kiselina kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206, MK-0646 (dalotuzumab), MLN518, moteksafin gadolinijum, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neratinib, Neksavar, neovastat, nilotinib, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilgvanin, oblimersen, omeprazol, onkofag, onkoV- EXGM-CSF, ormiplatin, ortataksel, OX44 antitela, OSI-027, OSI-906 (linsitinib), 4-1BB antitela, oksantrazol, estrogen, panitumumab, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilgrastim, PBI-1402, PBI-05204, PDO325901, PD-1 antitela, PEG-pacliaksel, albuminom stabilizovan pacliaksel, PEP-005, PF-05197281, PF-05212384, PF-04691502, PHT-427, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetrexed, pentriks, perifosin, perililalkohol, pertuzumab, PI3K inhibitori, PI3K/mTOR inhibitori, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426 (vemurafenib), PLX-3603/RO-5212054, PT-100, PWT-33597, PX-866, pikoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plikamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednizon, prednizolon, kvinamed, kvinupristin, R115777, RAF-265, ramosetron, ranpirnaza, RDEA-119/BAY 869766, RDEA-436, analozi rebekamicina, inhibitori receptora tirozin kinaze (RTK), revimid, RG-7167, RG-7304, RG-7421, RG-7321, RG 7440, rhizoksin, rhu-MAb, rinfabat, risedronat, rituksimab, robatumumab, rofecoksib, RO-31-7453, RO-5126766, RO-5068760, RPR 109881A, rubidazon, rubitekan, R-flurbiprofen, RX-0201, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, Se-015/Ve-015, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seokalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SR-13668, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skvalamin, suberanilohidroksamska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAK-733, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, Tarceva, tarikvitar, tasisulam, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, talidomid, teraluks, terarubicin, timalfasin, timektacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tokladezin, tomudeks, toremofin, trabectedin, Trans- MID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tremelimumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, triciribin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, tikerb/tiverb, urocidin, valrubicin, vatalanib, vinkristin, vinflunine, virulizin, WX-UK1, WX-554, vectibiks, kseloda, XELOX, XL-147, XL-228, XL-281, XL-518/R-7420/GDC-0973, XL-765, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD-4054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZD1839, ZSTK-474, zoledronat, zosuquidar, i njihove kombinacije.
[0154] U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata steroid. Steroidi uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, deksametazon, prednizolon, metil prednizolon, prednizon, hidrokortizon, triamcinolon, betametazon, i kortivazol. U nekim izvođenjima, drugo terapeutsko sredstvo obuhvata antiemetik. Antiemetici uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, antagoniste 5-HT3 receptora (kao što su dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, i mirtazapin), agoniste dopamina (kao što su domperidon, olanzapin, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prohlorperazin, alizaprid, prohlorperazin, i metoklopramid), antagoniste NK1 receptora (kao što su aprepitant i kazopitant), antihistamininike (kao što su ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, doksilamin, meclizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoide (kao što su kanabis, dronabinol, nabilon, i sativeks), benzodiazepini (kao što su midazolam i lorazepam), antiholinergici (kao što su hioscin), trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muskimol, i ajvain.
[0155] Farmaceutske kompozicije mogu biti davane pojedincu bilo kojim pogodnim načinom davanja. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu oralno, parenteralno, transdermalno ili transmukozno. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana subjektu paranteralno. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu pomoću paranteralnog puta davanja izabranog iz grupe koju čine intravenski (IV), subkutanozni (SC), i intramuskularni (IM). U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu načinom davanja izabranim između rektalnog i transdermalnog. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu u doznom obliku izabranom iz grupe koju čine sterilni rastvori, suspenzije, supozitorije, tablete i kapsule. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koju čine tableta, kapleta, kapsula, lozenge, sirupi, tečnbosti, suspenzije i eliksir. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu u oralnom doznom obliku izabranom iz grupe koju čine tablete, kapsule sa tvrdim omotačem, meke želatinske kapsule, perle, granule, agregati, prahovi, gelovi, čvrste supstance i polučvrste supstance.
[0156] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu kao dozni oblik izabran iz grupe koju čine oblici sa produženim oslobađanjem, oblici sa kontrolisanim oslobađanjem, oblici sa odloženim oslobađanjem i oblici oslobađanja sa odgovorom.
[0157] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu jednom dnevnom. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu prema režimu neučestalog doziranja (npr., davanje jednom dnevnom ili ređe). U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu prema učestalom režimu doziranja (npr., davanje više od jednom nedeljno). U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu jednom nedeljno. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu jednom svake četiri nedelje. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davanato pojedincu dva puta nedeljno. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu jednom svake dve nedelje. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu jednom svake tri nedelje. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana pojedincu u ponovljenom ciklusu jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje ili njihovim kombinacijama.
[0158] U jednom izvođenju, lečenje obuhvata davanje pojedincu kome je potrebno takvo lečenje: (i) prvo terapeutsko sredstvo koje obuhvata jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, gde prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo su davani ili simultano ili uzastopno; i dalje obuhvata testiranje ekspresije gena za odgovor na stres endoplazmatičnog retuikuluma u biološkom uzorku. U nekim izvođenjima, gen za odgovor na stres endoplazmatičnog retikuluma je izabran iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, C/EBP-Homologus Protein (CHOP), faktor 3 aktivacije transkripcije (ATF3) i oba CHOP i ATF3. U nekim izvođenjima, gen za odgovor na stres endoplazmatičnog retikuluma je izabran iz grupe koja obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih, ATF3, Faktor 4 aktivacije transkripcije (ATF4) CHOP, IRE1, Vezujuči imunoglobulinski protein (BiP), faktor 2A inicijacije eukariotske translacije (eIF2a), X-boks vezujući protein 1 (XBP1). Biološki uzorak može biti tumor, mononuklearne ćelije periferne krvi, ili biopsija kože. Biološki uzorak može biti dobijen pre, u toku, ili posle davanja leka. U nekim izvođenjima, lečenja dalje obuhvata podešavanje doze za prvo terapeutsko sredstvo da bi se postigla indukcija od oko oko 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375%, 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 525%, 550%, 575%, 600%, ili veća od 600% jedanog ili više gena stresa ER. U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata prilagođavanje doze prvog terapeutskog sredstva da bi se postigla indukcija od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 150%, oko 150% do oko 200%, oko 200% do oko 250%, oko 250% do oko 300%, oko 300% do oko 350%, oko 350% do oko 400%, oko 400% do oko 450%, oko 450% do oko 500%, oko 500% do oko 550%, oko 550% do oko 600%, ili veća od 600% gena stresa ER. U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata podešavanje doze prvog terapeutskog sredstva da bi se postigla indukcija od oko 50% do oko 100%, oko 100% do oko 200%, oko 200% do oko 300%, oko 300% do oko 400%, oko 400% do oko 500%, oko 500% do oko 600%, ili veća od 600% gena stresa ER.
[0159] U jednom izvođenju, lečenje obuhvata davanje pojedincu kome je potrebno takvo lečenje: (i) prvog terapeutskog sredstva koje obuhvata jedinjenje koje čini jedinjenje (1) ili jedinjenje (10), njihov analog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so u kombinaciji sa (ii) drugim terapeutskim sredstvom, pri čemu prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo su davani ili simultano ili uzastopno; i dalje obuhvata testiranje ekspresije proteazomske aktivnosti u biološkom uzorku. U nekim izvođenjima proteazomska aktivnost može biti aktivnost slična himotripsinu, tripsinu, i/ili kapsazi. U nekim izvođenjima, biološki uzorak može biti tumor, periferna krv mononuklearnih ćelija, ili ćelija kože. Biološki uzorak može biti dobijen pre u toku ili posle davanja leka. U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata prilagođavanja doze da bi se postigla inhibicija od oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, ili oko 100% proteazomalne aktivnosti. U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata podešavanje doze da se postigne inhibicija od bar 20%, bar 25%, bar30%, bar 35%, bar 40%, bar 45%, bar 50%, bar 55%, bar 60%, bar 65%, bar 70%, bar 75%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, ili bar 95% proteazomalne aktivnosti. U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata podešavanje doze da bi se postigla inhibicija od oko 20% do oko 30%, oko 30% do oko 40%, oko 40% do oko 50%, oko 50% do oko 60%, oko 60% do oko 70%, oko 70% do oko 80%, oko 80% do oko 90%, ili veće od 90% proteazomalne aktivnosti.
[0160] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kombinacija prvog terapeutskog sredstva koje obuhvata jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (npr., dvostruku so ili trostruku so) i drugo terapeusko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja pojedinca kome je potrebno to lečenje, postupak obuhvata:
<(i)>davanje pojedincu prvog terapeutskog sredstva;
<(ii)>čekanje da istekne unapred određeno vreme posle davanja prvog terapeutskog sredstva pojedincu; i/ili dok neželjena dejstva ne prestanu ili se reše; i
<(iii)>davanje drugog terapeutskog sredstva pojedincu, gde prethodno određeno vreme je izabrano tako da se dobije odloženo terapeutsko dejstvo prvog terapeutskog sredstva bez povećanog rizika od mogućeg kombinovanog toksičnog dejstva prvog i drugog terapeutskog sredstva. U nekim izvođenjima lečenja, unapred određeno vreme čekanja je određeno na osnovu brzine kliransa jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita. U nekim izvođenjima lečenja, prethodno određeno vreme čekanja je određeno kvantitativnom procenom funkcije bubrega i parametara bubrega. U nekim izvođenjima lečenja, prethodno određeno vreme čekanja je određeno testom za određivanje funkcije bubrega, gde je test izabran iz grupe koju čine nivo jedinjenja u serumu prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita; brzina kliransa jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita; 24-časovni urinarni klirans jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita.
[0161] U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja je suštinski jednako vremenu potrebno za sistemski klirans jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita iz tela pojedinca. U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja suštinski je jednako vremenu protrebno za klirans bubrega jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita iz tela pojedinca. U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja suštinski je jednako vremenu potrebnom za klirans jetre jedinjenja prvo terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita iz tela pojedinca U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja suštinski je jednako vremenu potrebnom za ukupni klirans jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili metabolita iz tela pojedinca U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja je oko 4 sata. U drugim izvođenjima vreme čekanja je 1 dan. U nekim izvođenjima, vreme čekanjaje dok Cmaxjedinjenja prvog terapeutskog sredstva su nestala ili nestaju. U drugim izvođenjima, vreme čekanja je posle većine neželjenih dejstava je prošlo ili je rešeno. U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja je oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, ili oko 7 dana. U jednom izvođenju lečenja, prethodno određeno vreme čekanja je u opsegu od oko 1-7 dana, oko 1-6 dana, oko 1-5 dana, oko 1-4 dana, oko 1-3 dana, ili oko 1 do 2 dana. U jednom izvođenju, vreme čekanja je do 3 nedelje. Prethodno se smatra "terapeutskim vremenskim periodom."
[0162] Kada se redosled davanja obrne, vreme davanja prvog terapeutskog sredstva može biti pošto je prošao Cmaxdrugog terapeutskog sredstva (tj., prvog davanog leka). U jednom izvođenju, davanje prvog terapeutskog sredstva može biti pošto je većina ili suštinski sav prvi davan lek eliminisan iz tela ili su toksična dejstva prvog davanog leka nestala ili nestaju.
[0163] U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata nivoe praćenja jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovih metabolita kod subjekta pomoću farmakokinetičkog profilisanja. U nekim takvim izvođenjima, nivoi praćenja jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita kod subjekta pomoću farmakokinetičkog profilisanja obuhvataju konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita za pojedinca pomoću koncentracija jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita u bar dva uzorka dobijena iz pojedinca u vremenskim tačkama pogodnim da bi se konstruisao farmakokinetički profil. U nekim izvođenjima, koja uključuju nivoe praćenja jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita kod subjekta pomoću farmakokinetičkog profilisanja, uzorci su sakupljeni od pojedinca na mestu zbrinjavanja ili na mestu upotrebe uzorkovanjem ili samouzorkovanjem na uređajima za mestu za zbrinjavanje ili na uređajima na mestu upotrebe ili na matricama pogodnim za skladištenje uzoraka pre kvantifikacije u laboratoriji. U nekim izvođenjima lečenja, svaki od uređaja na mestu za zbrinjavanje ili uređaja na mestu upotrebe je u stanju da kvantifikuje jedinjenje prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita. U nekim izvođenjima, koja uključuju nivoe praćenja jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita kod pojedinca, jedan ili više uzoraka je sakupljeno iz pojedinca na mestu zbrinjavanja ili na mestu upotrebe pomoću uređaja za biopsiju za analizu na mestu zbrinjavanja ili na mestu upotrebe uređaja ili za skladišenje pre analize u laboratoriji. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 3-8 sati posle davanja prvog terapeutskog sredstva pojedincu. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 3-24 sata posle davanja prvog terapeutskog sredstva pojedincu. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 8-24 sati posle davanja njegovog prvog terapeutskog sredstva pojedincu. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 2 dana posle davanja prvog terapeutskog sredstva pojedincu. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 3 dana posle davanja prvog terapeutskog sredstva pojedincu. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 4 dana posle davanja prvog terapeutsko sredstva pojedincu. U nekim izvođenjima, biopsija je uzeta posle vremenskog intervala od 1-7 dana posle davanja prvog terapeutskog sredstva.
[0164] U nekim izvođenjima lečenja, farmakokinetički profil obuhvata farmakokinetičke parametre podgodne za vođenje doziranja prvog terapeutskg sredstva za pojedinca koji se leči. U nekim izvođenjima lečenja, maksimalana koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletnoj krvi, plazmi, ili serumu) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja pojedincu je u opsegu od oko 1000 ng/dL do 1500 ng/dL za terapeutski vremenski period. U nekim izvođenjima, Cmaxje manje od 1500 ng/dL i više od 85 ng/dL za terapeutski vremenski period. U nekim izvođenjima lečenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazma, ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja pojedincu je u opsegu od oko 1000 ng/mL do 1500 ng/mL za terapeutski vremenski period. U nekim izvođenjima, Cmaxje manji od 1500 ng/mL i veči od 85 ng/mL za terapeutski vremenski period.
[0165] U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja pojedincu je Cmaxod oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili1490 ng/dL do oko 1500 ng/dL; od oko 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/dL do oko 150 ng/dL; ili od oko 10, 10.5, 11, 11.5, 120, 12.5, 13, 13.5, 14, ili 14.5 ng/dL do oko 15 ng/dL.
[0166] U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je Cmaxod oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/mL do oko 1500 ng/mL; od oko 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, ili 149 ng/mLdo oko 150 ng/mL; iliod oko 10, 11, 11.5, 120, 12.5, 13, 13.5, 14, ili 14.5 ng/mL do oko 15 ng/mL.
[0167] U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/dL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, ilir149ng/dL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko10,10.5,11,11.5,120,12.5,13,13.5,14, ili14.5 ng/dL.
[0168] U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450,1460, 1470, 1480, ili 1490 ng/mL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 100, 101, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149ng/mL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 10,10.5,11,11.5,120,12.5,13,13.5,14, ili 14.5 ng/mL.
[0169] U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995,1005,1015,1025,1035,1045,1055,1065,1075,1085,1095,1105,1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, 1495, ili 1500 ng/dL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35,36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57,58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, ili149 ng/dL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrano od oko 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4,4.5, 5, 5.5,6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, ili 14.5 ng/dL.
[0170] U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedincu posle njegovog davanja je izabrana od oko 5, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995, 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485,1495, ili 1500 ng/mL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 5, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995, 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, 1495, ili 1500 ng/mL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4,4.5, 5, 5.5,6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, ili 14.5 ng/mL.
[0171] U nekim izvođenjima lečenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja pojedincu u opsegu od oko 85 ng/dL do 1500 ng/dL; od oko 8.5 ng/dL do 150 ng/dL; ili od oko 0.85 ng/dL do 15 ng/dL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrano od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995, 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165, 1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355,1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445, 1455, 1465, 1475, 1485, or 1495 ng/dL do oko 1500 ng/dL; od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105,106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130,131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/dL do oko 150 ng/dL; ili od oko 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, ili 14.5
[0172] U nekim izvođenjima lečenja, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je u opsegu od oko 85 ng/mL do 1500 ng/mL; od oko 8.5ng/mL do 150ng/mL; ili od oko 0.85ng/mL do 15ng/mL. U nekim izvođenjima, maksimalna koncentracija prvog terapeutskog sredstva u krvi (kompletna krv, plazna ili serum) ("Cmax") pojedinca posle njegovog davanja je izabrana od oko 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 345, 355, 365, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 765, 775, 785, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 885, 895, 905, 915, 925, 935, 945, 955, 965, 975, 985, 995, 1005, 1015, 1025, 1035, 1045, 1055, 1065, 1075, 1085, 1095, 1105, 1115, 1125, 1135, 1145, 1155, 1165,1175, 1185, 1195, 1205, 1215, 1225, 1235, 1245, 1255, 1265, 1275, 1285, 1295, 1305, 1315, 1325, 1335, 1345, 1355, 1365, 1375, 1385, 1395, 1405, 1415, 1425, 1435, 1445,1455, 1465, 1475, 1485, ili 1495 ng/mL do oko 1500 ng/mL; od oko 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, ili 149 ng/mL do oko 150 ng/mL; ili od oko 1, 1.5, 2,2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, or 14.5 ng/mL do oko 15ng/mL.
[0173] U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena, merena je kao površina ispod krive ("AUC") dijagrama koncentracije leka u krvi (kompletna krv, plazma ili serum) pojedinca posle davanja leka naspram vremena posle davanja leka je u opsegu od oko 150 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL; od oko 15 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL; ili od oko 1.5 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, AUC je manji od 8000 ng hr/mL i je veći od ili jednak 150 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, AUC je manji od 800 ng hr/mL i veći od ili jednak 15 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, AUC je manji od 80 ng hr/mL i je veći od ili jednak 1.5 ng hr/mL.
[0174] U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC ood oko 100 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL; od oko 10 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL; ili od oko 1 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko od oko 150, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3200, 3400, 3600, 3800, 4000, 4200, 4400, 4600, 4800, 5000, 5200, 5400, 5600, 5800, 6000, 6200, 6400, 6600, 6800, 7000, 7200, 7400, 7600, or 7800 ng hr/mL to about 8000 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 15, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660,680, 700, 720, 740, 760, ili 780 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena jeAUC od oko od oko 1.5,2, 4,6, 8,10,12,14,16,18,20, 22, 24,26,28, 30, 32, 34, 36, 38, 40,42,44,46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, ili 78 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL.
[0175] U nekim izvođenjima ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 100 ng hr/mL do oko 8000 ng hr/mL, odoko 10 ng hr/mL do oko 800 ng hr/mL; ili od oko 1 ng hr/mL do oko 80 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko od oko 150 ng hr/mLdo oko 7800, 7600, 7400, 7200, 7000, 6800, 6600, 6400, 6200, 6000, 5800, 5600, 5400, 5200, 5000, 4800, 4600, 4400, 4200, 4000, 3800, 3600, 3400, 3200, 3000, 2800, 2600, 2400, 2200, 2000, 1800, 1600, 1400, 1200, 1000, 800, 600, 400, ili 200ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko od oko 15 ng hr/mL do oko 780, 760, 740, 720, 700, 680, 660, 640, 620, 600, 580, 560, 540, 520, 500, 480, 460, 440, 420, 400, 380, 360, 340, 320, 300, 280, 260, 240, 220, 200, 180, 160, 140, 120, 100, 80, 60, 40, ili 20 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko od oko 1.5ng hr/mLdo oko 78, 76, 74, 72, 70, 68, 66, 64, 62, 60, 58, 56, 54, 52, 50, 48, 46,44, 42, 40, 38, 36, 34, 32, 30, 28, 26, 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12,10, 8, 6, 4, ili 2 nghr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC od oko 100 ng hr/mLdo oko 200 ng hr/mL; od oko 10 ng hr/mL do oko 20 ng hr/mL; ili od oko 1 ng hr/mL do oko 2 ng hr/mL.
[0176] U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC izabran između oko 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3200, 3400, 3600, 3800, 4000, 4200, 4400, 46000, 4800, 5000, 5200, 5400, 5600, 5800, 6000, 6200, 6400, 6600, 6800, 7000, 7200, 7400, 7600, 7800, i 8000 ng hr/mL. U nekim izvođenjima, ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC izabran od oko 10,15,20,40,60, 80,100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 4600, 480, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680, 700, 720, 740, 760, 780, i 800 ng hr/mL. U nekim izvođenjima ukupna izloženost leku tokom vremena je AUC izabrana od oko 1,15,2,4,6,8,10,12,14,16,18, 20,22,24, 26,28,30,32,34,36,38,40,42,44,460, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, i 80 ng hr/mL.
[0177] U još jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili kompozicija ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje za upotrebu u i drugog terapeutskog sredstva koja obuhvata:
<(i)>davanje pojedincu prvog terapeutskog sredstva uključujući jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
<(ii)>nivoe praćenja jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita kod pojedinca pomoću farmakokinetičkog profilisanja; i
<(iii)>davanje drugog terapeutskog sredstva uslovljeno nivoom prvog terapeutskog sredstva i kod pojedinca. U nekim izvođenjima, korak praćenja obuhvata konstruisanje farmakokinetičkog profila jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita za pojedinca pomoću koncentracija jedinjenja prvog terapeutskog sredstva ili njegovog metabolita u mnoštvu uzoraka dobijenih od pojedinca u vremenskim tačkama pogodnim za konstruisanje farmakokinetičkog profila. U nekim izvođenjima, bar dva uzorka su sakupljena na mestu zbrinjavanja ili na mestu upotrebe pomoću uzorkovanja ili samouzorkovanja uređajem sa mesta zbrinjavanja ili uređajem sa mesta upotrebe ili na matricama pogodnim za skladištenje uzoraka pre kvantifikacije jedinjenja ili njegovog metabolita laboratorijski. U nekim izvođenjima, svaki uređaj sa mesta zbrinjavanja ili uređaj sa mesta upotrebe je u stanju da kvantifikuje jedinjenje ili njegov metabolit. U nekim izvođenjima, farmakokinetički profil obuhvata farmakokinetičke parametre pogodne za vođenje doziranja jedinjenja ili njegove soli za pojedinca U nekim izvođenjima, uzorci obuhvataju 2-12 uzoraka. U nekim izvođenjima, uzorci su sakupljeni u toku vremenskog perioda od do 8 sati do 24 sata, do 48 saTA, ili do 72 sata. U nekim izvođenjima, farmakokinetički parametri uključuju bar jedan parameter izabran iz grupe koju čine AUC, AUCinf, Tmax, Cmax, vreme iznad praga, koncentraciju stabilnog stanja, brzinu apsorpcije, brzinu kliransa, brzinu raspodele, krajni T-ili-ili parametere izučene iz nekomparmetalne farmakokinetike (PK)ili komparmentalne PK analize, uključujući komparmentalne PK analize zasnovane na fiziološkom modelu. U nekim izvođenjima, lečenje dalje obuhvata dobijanje izveštaja koji sadrži farmakokinetički profil pojedinca. U nekim izvođenjima, izveštaj sadrži preporuke u vezi sa doziranjem zasnovane na farmakokinetičkom profilu pojedinca. U nekim izvođenjima, smanjenje doze jedinjenja (1), njegovog analoga, ili njegove farmaceutski farmakokinetičkih parametara. U nekim izvođenjima, smanjenje doze jedinjenja ili njegove soli je naznačeno na osnovu vremena iznad praga, pri čemu je prag koncentracija leka iznad koje se javlja toksičnost, ili jedan ili više AUC, AUCinf, srednje vreme boravka (MRT), eksponencijalne koje definišu farmakokinetički profil, zapremina rasporeda u stabilnom stanju (Vss), zapremina rasporeda u toku terminalne faze (Ili-ili kombinacija grupe farmakokinetičkih promenjivih da se adekvatno opiše farmakokinetički profil. U nekim izvođenjima, podešavanje doze jedinjenja ili njegove soli je naznačeno da povećava efikasnost zasnovanu na jednom ili više farmakokinetičkih parametara. U nekim izvođenjima, porast doze jedinjenja ili njegove soli je naznačen na osnovu jednog ili više AUC, AUCinf, MRT, eksponencijala koji definišu farmakokinetički profil, zapremina raspodele u stabilnom stanju (Vss), zapremina raspodele u toku terminalne faze (Vz) ili kombinacija grupe farmakokinetičnih promenjivih da se adekvatno opiše farmakokinetički profil. U nekim izvođenjima, doza jedinjenja ili njegove soli je podešena u okviru 5% do 25% poželjne ciljane vrednosti. U nekim izvođenjima, svaki od uzoraka je primenjen na uređaju iz mesta za zbrinjavanje ili uređaja sa mesta upotreba za određivanje koncentracije jedinjenja ili njegovog metabolita, pri čemu uređaj sa mesta zbrinjavanja ili mesta upotrebe obuhvata lateralnu protočnu traku koja ima konstrukciju i sastav tako da primena jednog ili više uzoraka na bočnu protočnu traku uzrokuje da se deo leka u uzorku vezuje za komponentu bočne protočne trake tako da se proizvodi signal koji se može detektovati proporcionalan koncentraciji leka u primenjenom uzorku. U nekim izvođenjima, uzorci su primenjeni na matrice pogodne za skladištenje uzoraka pre kvantifikacije u laboratoriji. U nekim izvođenjima, uzorci su čuvani kao osušene tačke krvi. U nekim izvođenjima, koncentracija leka je merena pomoću ELISA, LC MS MS, LC UV ili LCMS. U nekim izvođenjima, farmakokinetički parametri uključuju bar jednu od koncentracija stabilnog stanja, apsorpciju i krajnju T1/2. U nekim izvođenjima, bar jedan od uzoraka je kompletna krv.
<IX.>MULTIMODALNI TERAPEUTICI T
[0178] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni multimodalni terapeutski pristupi i u kojima davanje jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli, je za upotrebu u lečenju pojedinca kome je to potrebno, dopunjeno davanjem drugih terapeutskih modaliteta. U jednom izvođenju, multimodalni terapeutski pristup obuhvata davanje subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenja pošto je određeno da terapija zračenja nije bila efikasna. U jednom izvođenju, multimodalni terapeutski pristup obuhvata davanje pojedincu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenja, gde farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapija zračenja je davana zajedno ili uzastopno bilo kojim redom. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup obuhvata davanje pojedincu farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa terapijom zračenja u uzastopnom rasporedu. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup obuhvata davanje pojedincu kome je potrebno takvo lečenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu zajedno sa terapijom zračenja. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup je korišćen za lečenje raka. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup obuhvata davanje pojedincu sa rakom kome je potrebno takvo lečenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i zračenje ćelija raka sa radiacionim snopom. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup koristi tehnike konformalne radioterapije (CRT) da se isporuči histogram zapremine doze (DVH) prepisan pojedincu sa kancerom. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup koristi tehniku radiacione terapije sa modulacijom intenziteta (IMRT) da bi se dostavilo zračenje ćelijama raka. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup koristi tehnike koje kompenzuju kretanje tumora kod pojedinca u toku lečenja (npr., gde doze zračenja moraju biti davane torakalnom tumoru koji se kreće kada pacijent diše). Na primer, multimodalni terapijski pristup koristi skenirajuće tehnike četvorodimenzionalne kompjuterizovane tomografije (4D CT) da bi se prilagodilo polje isporuke zračenja da se kompenzuje kretanje tumora u toku ciklusa disanja.
[0179] Bilo koji pogodan tip zračenja, uključujući gama zračenje koji se daje frakcionisano, IMRT (intenzitet modulisane terapije zračenja), gama nož, protonska terpija i brahioterapija mogu biti korišćeni sa multimodalnim terapijskim pristupom. Terapija zračenja i davanje jedinjenja definisanog u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može biti za upotrebu u lečenju tumora mozga kao što su glioblastom ili bolesti koji su metastazirale na mozgu od raka pluća. Multimodalni terapijski pristup može biti za upotrebu u lečenju raka pluća, raka pankreasa, raka rektuma, raka pluća, sarkoma, raka prostate, ginekoliških maligniteta, i limfoma. Gama nož je korišćen često za lečenje metastaza na mozgu. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup uključuje upotrebu protonske terapije za lečenje raka, uključujuće tumore na mozgu, rak prostate i bilo koji tumor u blizini vitalnih organa gde je veoma važno da se smanji toksičnost u blizini normalnog tkiva.
[0180] U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup uključuje davanje pojedincu sa rakom kome je potrebno takvo lečenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje definisano u patentnim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju pojedinca sa rakom kome je potrebno takvo lečenje u kombinaciji sa adoptivnom ćelijskom terapijom (npr., CAR-T (JCAR 14, 15, 16, 17, KTE-C19, or CTL019); druge T ćelije (AFM13); ili NK (CDNO-109 ili NK-92)) ili simultano ili u kombinaciji.
[0181] U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup eliminiše minimalnu zaostalu bolest bez dodavanja toksičnosti koja potiče od lečenja sa jedinjenjem definisanom u patentnim zahtevima, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom izvođenju, multimodalni terapijski pristup poboljšava prognozu i/ili smanjuje neželjena dejstva u vezi sa bolesnim stanjem ili stanjem pojedinca koji se leči.
<X.>DODATNI DERIVATI I ANALOZI SOLI JEDINJENJA (1) I SRODNA JEDINJENJA
[0182] Ovde su opisani analozi i srodne soli jedinjenja (1) i postupci za njihovo dobijanje. Stručnjak iz ove oblasti će znati da isti ovde opisani opšti principi i koncepti u vezi sa jedinjenjem (1), (10) i njegovim solima, uključujući principe i koncepte u vezi sa postupcima i farmaceutskim kompozicijama, primenjeni su jednako na derivat i analoge soli jedinjenjenja (1) i njegovih soli.
[0183] Ovde su opisani analozi koji imaju strukturu jedinjenja (25):
gde Y predstavlja NR4ili O, i gde R1, R2, R3, i R4nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklični radikali. R1, R2, R3, i R4mogu biti opciono supstituisani. Neki ili svi vodonici R1, R2, R3, i R4mogu biti supstituisani pomoću deuterijuma. Analozi mogu imati strukturu jedinjenja (25), gde R1, R2, R3, i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzil-piperazin, i C1-4alkiltienil gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, i C1-4benzil-piperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, hidroksil, ili halo. Analozi mogu imati strukturu jedinjenja (25), gde R1, R2, R3, i R4su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2- CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph.
[0184] Ovde su opisani analozi koje ima strukturu jedinjenja (26):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklični radikali. R1i R2mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzilpiperazin, i C1-4alkiltienil, gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilk- eton, i C1-4benzil-piperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. R1može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-diF-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. R2može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzilpiperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F- Ph.
[0185] R1može biti benzil opciono supstituisani sa jednim ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položaju benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili-OCpX2p+1, gde p je ceo broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor. R2može biti benzil supstituisan sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položaju benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), - CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili -OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0186] R1može biti vodonik. R1može biti supstituisan ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo.
[0187] R2može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Arilalkil može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. R2može biti supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. R2 može biti supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što su izoksazolidinilmetil ili piridilmetil grupa. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil mogu biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Hetero-cikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisan sa jedan ili više supstituenta izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3.
[0188] Ovde su opisani analozi koji imaju strukturu jedinjenja (27):
gde R1predstavlja vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterocikl radikali. R1može biti izabran iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzil-piperazin, i C1-4alkiltienil, gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, i C1-4benzilpiperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. R1 može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph.
[0189] R1može biti benzil opciono supstituisani sa jedan ili više sledećih susptituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima benzilnog prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili-OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluora, hlora, ili broma, poželjnije, fluor ili hlor. R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo.
[0190] Ovde su opisani analozi koje ima strukturu jedinjenja (28):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklični radikali. R1i R2mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzilpiperazin, i C1-4alkiltienil, gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, i C1-4benzilpiperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. R1može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2-(2,4-diF-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh,CH2CH2(4-N-benzil-piperazin),i (CH2)3CO-4F-Ph. R2može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F- Ph. Kada R1predstavlja CH2Ph, R2neće predstavljati CH2-((2-CH3)-Ph.
[0191] R1može biti benzil opciono supstituisani sa jednim ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili-OCpX2p+1, gde p je ceo broj izabran od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor. R2može biti benzil supstituisan sa jednim ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili -OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0192] R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa. U nekim izvođenjima, arilalkil je supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo.
[0193] R2može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1_4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Arilalkil može biti supstituisan sa jedan ili više substituenta izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. R2može biti supstituisan ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što su morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. R2može biti supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što su izoksazolidinilmetil ili piridilmetil grupa. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1_4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Hetero- cikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisani sa jedan ili više substituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3.
[0194] Ovde su opisani analozi koje ima strukturu jedinjenja (29):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklični radikali. R1i R2mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzilpiperazin, i C1-4alkiltienil, gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, i C1-4benzilpiperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. R1može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph,CH2CH2(4-N-benzil-piperazine), CH2-(2,4-diF-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. R2može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F- Ph. Kada R1predstavlja CH2Ph, R2ne može predstavljati CH2-((2-CH3)-Ph.
[0195] R1može biti benzil opciono supstituisan sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili -OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor. R2može biti benzil supstituisan sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, - CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili -OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja a halogen.
[0196] R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil je supstituisana sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo.
[0197] R2može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Arilalkil može biti supstituisan sa jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. R2može biti supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. R2može biti supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmetil ili piridilmetil grupa. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisan sa jedanim ili više supstituenta izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3.
[0198] Ovde su opisani analozi koji imaju strukturu jedinjenja (30):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklični radikali. R1i R2mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzilpiperazin, i C11-4_4alkiltienil, gde C1_4alkil, C1_4alkilfenil, C1_4alkilfenilketon, i C1-4benzil-piperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. R1može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-diF-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. R2može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzilpiperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F- Ph. Kada R1predstavlja CH2Ph, R2neće predstavljati CH2-((2-CH3)-Ph.
[0199] R1može biti benzil opciono supstituisan sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinacii u orto, meta, i/ili para položajima benzi prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili-OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen koji uključuje atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor. R2može biti benzil supstituisani sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima u benzil prstenu: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, - CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili -OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja a halogen.
[0200] R1može biti vodonik. R1može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa. Arilalkil je supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo.
[0201] R2je supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što je benzil ili feniletil grupa. U nekim izvođenjima, arilalkil je supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. U nekim izvođenjima, arilalkil je supstituisan sa jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. U nekim izvođenjima, R2je supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. U nekim izvođenjima, R2je supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što je izoksazolidinilmetil ili piridilmetil grupa. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil je supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. U nekim izvođenjima, hetero- cikloalkilalkil ili heteroarilalkil je supstituisan sa jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3.
[0202] Ovde su opisani analozi koje ima strukturu jedinjenja (31):
gde R1i R2nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, karboksil, haloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, aril, aralkil, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, aralkoksi, aralkiltio, alkanoil, merkapto, alkiltio, ariltio, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, acil, i heterociklični radikali. R1i R2mogu biti nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, C1-4benzilpiperazin, i C1-4alkiltienil, gde C1-4alkil, C1-4alkilfenil, C1-4alkilfenilketon, i C1-4benzilpiperazin su opciono supstituisani sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. R1može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzil-piperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, and (CH2)3CO-4F- Ph. R2može biti izabran iz grupe koju čine H, CH3, CH2Ph, CH2-((2-Cl)-Ph), CH2-(2-tienil), CH2CH2Ph, CH2CH2(4-N-benzilpiperazin), CH2-(2,4-di F-Ph), CH2-((2-CH3)-Ph), CH2CHOHPh, i (CH2)3CO-4F-Ph. Kada R1predstavlja CH2Ph, R2neće predstavljati CH2-((2-CH3)-Ph.
[0203] R1može biti benzil opciono supstituisan sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima benzil prstena: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili-OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen uključujući atom fluora, hlora, broma, ili joda, poželjno, fluor, hlor, ili brom, poželjnije, fluor ili hlor. R2može biti benzil supstituisan sa jedan ili više sledećih supstituenata samih ili u kombinaciji u orto, meta, i/ili para položajima u benzil prstenu: -CH3, -NO2, -OCH3, -CXH2, -CX2H, -CX3, - CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, ili -OCpX2p+1, gde p je celi broj od 2 do 20 i gde X predstavlja halogen.
[0204] R1može biti vodonik. R1može biti supstituisan ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo.
[0205] R2može biti supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, kao što su benzil ili feniletil grupa. Arilalkil može biti supstituisana sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Arilalkil može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenta izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3. R2može biti supstituisan ili nesupstituisani heterocikloalkilalkil, kao što je morfolinoalkil ili piperazinilalkil grupa. R2može biti supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, kao što su izoksazolidinilmetil ili piridilmetil grupa. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisan sa C1-4alkil, C1-4alkoksil, hidroksil, perhalogenovanim C1-4alkil, ili halo. Heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil može biti supstituisan sa jedan ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, -CH3, -CF3, i -OCH3.
<XI.>PRIMERI
[0206] Trebalo bi razumeti da su opis i specifični primeri dati u nastavku namenjeni samo u svrhu ilustracije i nemaju za cilj da ograniče obim ovog opisa. Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju otkrivena izvođenja i ne treba ih tumačiti kao ograničenja. Dodatna jedinjenja, osim onih opisanih u nastavku, mogu se pripremiti korišćenjem sledećih reakcionih šema opisanih gore ili odgovarajućih varijacija ili modifikacija istih. Jedinjenje (53) je jedinjenje definisano u patentnim zahtevima
Primer 1. Sinteza 2-Hlorobenzilamino-2-imidazolin hidrjodida
[0207] U mešanom rastvoru 2-metiltio-2-imidazolin hidrjodida (244 mg, 1.00 mMol) u suvom dioksanu (2.0 mL) je dodat 2- hlorobenzilamin (141 mg, 1.0 mMol). Reakciona smeša je mešana u toku 90 min na 70 C. u atmosferi argona. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, proceđen kroz sinterovani levak, ispran sa hladnim dioksanom (2 mL) i osušen pod vakuumom. Bela čvrsta supstanca jedinjenja 4·HI (R2=2-hlorobenzil) je dobijena (242 mg, 72%) i korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Primer 2. Sinteza 2-Hlorobenzilamino-2-imidazolina
[0208] U mešanom rastvoru 2-hlorobenzilamino-2-imidazolin hidrjodida (242 mg, 0.72 mMol) u vodi (3 mL), je dodat 1.0 N natrijum hidroksid (2 mL) na 7 °C. Reakciona smeša je mešana u toku 30 min na 7 °C pod argonom. Posle toga dodat je metilen hlorid (5 mL) i smeša je mešana u toku još 5 min. Reakciona smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (2x 2.5 mL), Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i uparen. Dobijena slobodna baza (150 mg, 100%) je dobijena kao viskozna tečnost i korišćena je za sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja. MS(ESI) 210(M+H).
Primer 3. Sinteza Metil-1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksilata (jedinjenje (6)).
[0209] U mešani metil-1-benzil 4-okso-3-piperidin karboksilat hidrohlorid (5.7 g, 20 mMol) u etil acetatu (50 mL), je dodat trietilamin (6 mL) na 7 °C. Reakciona smeša je mešana u toku 30 min na 7 °C u atmosferi argona. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x 50 mL) isprana sa vodom(50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i uparen. Ostatak dobijene slobodne baze (5, R1=benzil) kao viskozno ulja je korišćen u sledećoj reakcije bez daljeg prečišćavanja MS(ESI) 248(M+H)
Primer 4. Sinteza ONC902 (jedinjenje (14))
[0210] U rastvor 2-hlorobenzilamino-2- imidazolina (150 mg, 0.72 mMol), metil 1-benzil 4- okso-3-piperidie karboksilata (5, R1=benzil)(195 mg, 0.79 mMol) u 1-butanolu (2 mL) dodat je PPTS (10 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Posle toga je reakciona smeša refluktovana na 125 °C do 130 °C u toku 2h. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL), isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i uparen. Sirova slobodna baza je prečišćena pomoću RP HPLC (10%-40% acetonitril/voda) da bi se dobila ONC902 TFA so kao bela čvrsta supstanca (228 mg, 50% prinos) MS(ESI) 407 (M+H).
[0211] Isti postupak je korišćen polazeći od različitih benzilamina da bi se dobilo različiti analozi, npr., ONC903,904, 905, 906, 912, 210, 211, 212, 213, 214, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, i 226.
Primer 5. Sinteza ONC907 (jedinjenje (19))
[0212] U suspenziju 60% natrijum hidrida (3.5 g, 88 mMol) u suvom toluenu (50 mL), dodat je dimetil karbonat (4.32 g, 48.0 mMol) u kapima 0.5 h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Posle dodavanja nekoliko kapi metanola, rastvor 1-terc-butoksikarbonil-4-piperidon a(4.8 g, 24 mMol) rastvoren u suvom toluenu (20 mL) je dodat u kapima u reakcionu smešu dok su mešani na 80 °C u toku 1h. Reakciona smeša je mešana u toku 3 h na istoj temperaturi i zatim ohlađena na 0 °C (ledeno kupatilo) i podešen pH na 6-6.5 sa sirćetnom kiselinom. Dobijena hladna smeša je razblažena sa vodom (10mL) i podešen pH na 8 sa 5% rastvorom natrijum hidroksida. Toluenski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (20 mL). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan pod sniženim pritiskom Jedinjenje je osušeno u vakuumu da bi se dobio metil-1-tert-butoksikarbonil-4-okso-3-piperidin karboksilat (5.0 g, 80%). Dobijeno jedinjenje je preneto u sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0213] 2-metibenzilamino-2-imidazolin (190 mg, 1 mMol), metil 1-terc-butoksikarbonil- 4-okso-3-piperidin karboksilat (315 mg, 1.1 mMol) u 1-butanolu (2 mL) je dodat PPTS (10.0 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Posle toga je reakciona smeša refluktovana na 125 °C do 130 °C u toku 2h. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovani sa etil acetatom (10 mL), isprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i uparen. Sirova slobodna baza je otcepljena sa 10% trifluorosirćeom kiselinom dihlorometanu, pročišćena pomoću RP HPLC (10%-40% acetonitril/voda) da bi se dobilo ONC907 (262 mg, 50%) TFA so kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) 297 (M+H).
Primer 6. Sinteza ONC909 (jedinjenje (21))
[0214] Smeša ONC907 (100 mg, 0.2 mMol), feniletil bromida (55.0 mg, 0.28 mMol) i kalijum karbonata (150 mg, 1.0 mMol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je zagrejana na 70 °C u toku 12 h. Rastvarači su bili uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovani sa etil acetatom (10 mL), isprani sa vodom (5 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i uparen. Sirova slobodna baza je prečišćena pomoću RP HPLC (10%-40% acetonitril/voda) da bi se dobio ONC909 (62 mg, 50%) TFA so kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) 401 (M+H).
[0215] Isti postupak je korišćen polazeći od različitih halogenida da bi se dobio ONC910 i 214. Jedinjenja 227, 228, 229, 230, 231,232, 233,234, 235, i 236 su dobijeni pomoću analognih postupaka iz Primera 1 i 5 polazeći sa različitim benzilaminima. Zatim tretiranje intermedijernog jedinjenja gde R1je H kao gore sa različitim halidima.
[0216] Jedinjenje ONC911 je dobijeno iz ONC910 tretiranjem sa TFA. jedinjenja dobijenog analogno Primeru 5 i tretiranjem sa stiren oksida.
Primer 7. Sinteza ONC908 (Jedinjenje (20))
[0218] U rastvor 2-metilbenzilamino-2-imidazolina (190.0 mg, 1.0 mmol), metil 1-metil 4-okso-3-piperidin karboksilata (185.0 mg, 1.0 mMol) u 1-butanol (2.0 mL) je dodat PPTS (10.0 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Pošto je reakciona smeša refluktovana na 125 °C do 130 °C u toku 2h. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL), isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, proceđen i uparen. Sirova slobodna baza je prečišćena pomoću HPLC 10%-40% acetonitril i voda da bi se dobio ONC908 (270.0 mg., 50%) TFA so kao bela čvrsta supstanca MS(ESI) 311 (M+H).
Primer 8. Sinteza ONC201 (Jedinjenje (1))
[0219] U 800 mL mešanog zasićenog NaHCO3u balonu sa okruglim dnom od 2 L, je dodato jedinjenje (3) (239.7 g, 0.845 mol, 1.6 ekv) u porcijama. n-Butanol (500 mL) je dodat u dobijenu smešu i smeša je mešana u toku 30 min i zatim preneta u levak za ekstrakciju. Organska faza, koja sadrži jedinjenje (4), je odvojena i preneta u trogrli balon sa okruglim dnom od 2L snabdeven sa mehaničkom mešačicom, ulazom za N2, termoparom, kondenzatorom i Dean- Štarkovim trapom. Dodata su Jedinjenja (5) (100 g, 0.528 mol, 1 ekv.) i piridinijum p-toluensulfonat (PPTS) (6.63 gm 0.026 mol, 5 mol%)u sadržaj balona. Dobijena smeša je zagrejana do refluksa u toku 6 sati. Voda u reakcionoj smeši je odvojena u Din-Štarkovom trapu po potrebi. Temperatura refluktovanja je povećana od 93 °C do 118 °C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću HPLC. Kada je površina maksimuma jedinjenja (1) na HPLC ostala konstantna u toku reakcionog vremena, reakcija je zaustavljena.
Primer 9. Sinteza Dvostruke soli ONC201 (Compound (1 )*2HCl)
[0220] Bez izolovanja jedinjenja (1), reakciona smeša iz Primera 8 je isprana sa 500 mL vode i razblažena sa terc-butil etrom (MTBE) (800 mL). Organska faza je isprana sa vodom (500 mL x 2) i premeštena u trogrli balon sa okruglim dnom od 3L snabdeven sa mehaničkim mešanjem, ulazom za N2, termoparom, kondenzatorom i Dean-Štarkovim trapom. Dok se meša reakciona smeša, 1 N HCl u rastvoru dioksan-MTBE je dodat u kapima (4 N HCl u dioksanu: 300 mL, 1.2 mol, 2.27 ekv; MTBE: 1200 mL) do prestanka izdvajanja taloga iz reakcione smeše posle dodavanja HCl. Reakciona smeša je bila zagrejana do refluksa na 60-65 °C u toku 2 sata. Odvojena je voda u Dean-Štarkovom trapu kada je potrebno. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, staložena čvrsta supstanca je proceđena na levku od sinterovanog stakla i isprana sa nbutanolom-MTBE (1: 2, 600 mL) i MTBE (600 mL) tim redom. Čvrsta supstanca je osušena u vakuum sušnici na 65°C u toku noći (16 sati) da bi se dobilo 200 g žute čvrste supstance.
[0221] U trogrli balon sa okruglim dnom od 2 L snabdeven je sa mehaničkim mešanjem, ulazom za N2, termoparom i kondenzatorom, gornja čvrsta supstanca (200 g) je dodata, a zatim etanol (1000 mL). Smeša je zagrejana so refluksa na 78°C u toku 2 sata. Posle hlađanja na sobnoj temperaturi, čvrsta supstanca je proceđena preko levka sa sinterovanim staklom i isprana sa etanolom (200 mL x 3). Vlažna čvrsta supstanca je osušena u vakuum sušnici na 85°C u toku 3 dana dok zaostali rastvarač ne ispuni specifikaciju. 120 g jedinjenja (2) je dobijeno kao bele čvrste supstance u prinosu od 49%, sa HPLC čistoće 99.7%.
Primer 10. Aktivnost analoga jedinjenja (1)
[0222] Brojni analogni primeri jedinjenja (1) su dobijeni na osnovu ovde opisane sinteza. Za svako od ovde opisanih jedinjenja, merena je vijabilnost humanih ćelija raka 72 sata posle lečenja sa jedinjenjem. Promene u jačini (u odnosu na ONC201) su određene i prikazane su dole u tabeli.
RELATIVNA JAČINA ANALOGA JEDINJENJA (1)
[0223]
[0224] Dodatno, pojedinačna doza jedinjenja (52) oralnim i intraperitonealnim davanjem miševima koji imaju ksenograft humanog raka debelog creva dovelo je do značajnog smanjenja zapremine tumora u odnosu na kohortu tretiranu samo nosačem. Jedinjenje (52) ima širok terapeutski prozor, jer je dobro tolerisano pri dozi do 225 mg/kg kod miševa.
Primer 11. Dozni režimi
[0225] Jedinjenje (1) je davano miševima koji imaju tumor, prema jednom od sledećih režima doziranja u toku ciklusa od 7 dana koji se ponavlja.
1) Dan 1: 200 mg/kg oralno;
2) Dan 2: 100 mg/kg oralno po dozi;
3) Dan 3: 100 mg/kg oralno po dozi; ili
4) Dan 4: 2 doze podeljene u razmaku od 6 sati po 100mg/kg oralno po dozi.
[0226] Efikasnost režima doziranja je procenjena i upoređivana.
Primer 12. Preliminarno određivanje interakcija sa jedinjenjem (1)
[0227] Određen je preliminarni spektar jedinjenja (1) na ćelijskoj liniji karcinoma debelog creva HCT116.
[0228] Ukratko, jedinjenje (33)(ONC911) je imobilizirano na sefaroznim kuglicama različite gustine. Za analizu kvantitativne masene spektrometrije, HCT116 ćelije humanog karcinoma debelog creva su gajene u medijumu sa različitim oblicima izotopski obeleženih aminokiselina (SILAC = obeležavanje stabilnim izotopima aminokiselinama u ćelijskoj kulturi). Odgovarajući proteomi mogu se razlikovati po uvedenim razlikama u masi. Eksperimenti vezivanja su izvedeni u duplikatu sa parcijalnim menjanjem oznaka da bi se isključio uticaj obeležavanja. Vezani proteini su potpuno eluirani sa afinitetnih matrica, odvojeni pomoću SDS-PAGE i podvrgnuti tipsinskoj digestiji. Regenerisani peptidi su analizirani pomoću LC- MS/MS na LTQ Orbitrap Velos masenom spektrometru (Thermo Fisher). Sirovi podaci dobijeni pomoću LC-MS/MS su obrađeni pomoću MaxQuantto da bi se dobio kvantitativni podaci zastupljenosti proteina.
[0229] Kvantifikovani proteini su analizirani na obogaćivanje proteina u poređenju sa kontrolnim matriksom i konkurenciju vezanog proteina inkubacijom sa jedinjenjem (1). Takav obrazac vezivanja i pomeranja bi se očekivao od specifičnog ciljnog proteina.
Rezultati
[0230] Prvo, ćelije HCT116 su kultivisane i metabolički obeležene pomoću SILAC-a. Postignuto je efikasno SILAC kodiranje sa stopama inkorporacije izotopskih varijanti arginina i lizina preko 95%. Pripremljeno je dovoljno ćelija za naredne eksperimente. Ćelijski ekstrakti su dobijeni lizom ćelija posredovanom deterdžentom. Pored toga, preostala ćelijska jezgra su ekstrahovana lizom u prisustvu 400 mM NaCl da bi se uključili nuklearni proteini. Kombinovani su citosolni i nuklearni ekstrakti.
[0231] Jedinjenje linker (33) (ONC911) je imobilizovano preko svoje amino grupe u sefarozna zrnca. Pripremljena su zrnca za imobilizaciju sa četiri različite gustine od 6 mM, 3 mM, 1 mM i 0,3 mM. Ove matrice su korišćene za obogaćivanje proteina iz ekstrakata HCT116 i za ispitivanje pomeranja vezanih proteina za 50 μM jedinjenja (1).
[0232] Ukupno je identifikovano ~ 3600 proteina. Specifično obogaćivanje proteina imobilisanim jedinjenjem (33) (ONC911) je primećeno za sve gustine spajanja i replike
[0233] Broj kandidata se povećavao sa gustinom imobilizacije. Tabela 3 sumira ciljne kandidate jedinjenja (1). Na najvećoj gustini spajanja (6 mM) obogaćivanje afinitetim matriksom i konzistentna pomeranja u dve replike pomoću jedinjenja (1) primećeno je za 14 proteina. Pri gustini spajanja od 3 mM identifikovana su dva potencijalna ciljana kandidata, od kojih su oba bila zajednička sa visokom gustinom spajanja. Na nižim gustinama spajanja (1 i 0,3 mM) dva i jedan protein su se ponašali dosledno kao mete, tim redom.
[0234] Pored toga, nekoliko proteina je pokazalo obogaćivanje afinitetnim matriksom i pomeranje jedinjenja (1), ali je pomeranje primećeno samo u jednoj od dve replike po gustini spajanja. Takvi proteini su u tabeli 3 označeni kao „OK (sa odstupanjem)“.
[0235] Ukratko, imobilizirano jedinjenje (33) (ONC911) je bilo funkcionalno i u stanju je da posebno obogati proteine iz ćelijskog lizata. Dodatno, primećena je izrazita kompeticija sa 50 μM jedinjenjem (1) Tabela 3
Uniprot ID: Najbolji Uniprot identifikator; Ime proteina: Ime proteina prema Uniprot-u.
[0236] Ciljna klasifikacija: Procena odgovarajućeg proteina na naznačenoj gustini spajanja jedinjenja ONC216. „OK“ ukazuje da je odgovarajući protein dosledno obogaćen i da se takmičio u 2 nezavisna ponovljena eksperimenta. „OK (sa odstupanjem)“ označava obogaćivanje afinitetnom matricom i pomeranje jedinjenja (1), ali pomeranje je primećeno samo u jednoj od dve replike.
Primer 13. GPCR Antagonizam jedinjenja (1)
[0237] ONC201 je procenjen u celoj ćeliji, funkcionalni test aktivnosti receptora ß-Arestin spregnutog za G protein (GPCR) koji direktno meri aktivnost dopaminskog receptora otkrivanjem interakcije ß -Arestina sa aktiviranim GPCR-om koji može da posluži kao reporter. Za svaki dopaminski receptor (DRD1, DRD2S, DRD2L, DRD3, DRD4 i DRD5), ćelijske linije koje prekomerno eksprimiraju reporterske konstrukte su proširene iz štoka iz zamrzivača. Ćelije su zasejane u ukupnoj zapremini od 20 μL na mikroploče sa belim zidovima sa 384 bunarčića i inkubirane na 37°C pre testiranja. sa antagonistom praćenim izazivanjem agonista u koncentraciji EC80. Izvršeno je srednje razblaživanje štoka uzoraka da bi se dobio 5X uzorak u puferu za ispitivanje.3.5 μL 5x uzoraka je dodato ćelijama i inkubirano na 37°C ili sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Koncentracija nosača je bila 1%. dodato je 5 μL od 6x EC80agonista u puferu za ispitivanje ćelijama i inkubirano na 37°C ili sobnoj temperaturi u toku 90 ili 180 minuta pre očitavanja testa. % Antagonizama je izračunat korišćenjem sledeće formule % Antagonizma = 100% x (1 - (srednja RLU testiranog uzorka - srednja RLU kontrole nosača / (srednja RLU EC80kontrole - srednja RLU kontrole nosača).
Primer 14. Procenjivanje interakcija jedinjenja (1) sa efluksim i transportnim proteinima
[0238] Sposobnost ONC201 da ometa aktivnost transportim proteinimaa je procenjena da bi se odredili režimi doziranja za ONC201 u kombinaciji sa supstratima na transpornim proteinima transportera. Vreme ili nivo doze ONC201 u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom može biti modifikovan na osnovu ovih rezultata testa. Transportni proteini uključuju OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-f nosače rastvora (SLC).
[0239] Sposobnost ONC201 da interferira sa efluksnim proteinima je procenjena da bi se utvrdilo da li ONC201 može da inhibira sposobnost ovih proteina da ispuštaju supstrat malih molekula. Inhibiranje ovih proteina efluksa može povećati efikasnost supstrata proteina efluksa kombinovanjem sa ONC201 da bi se povećale njegove intracelularne koncentracije ili promenila biodistribucija. Proteini efluksa uključuju MDR1 i BCRP.
[0240] Interakcija ONC201 sa humanim MDR1 i BCRP transporterom je ispitivana in vitro korišćenjem MDR1 i BCRP koji prekomerno eksprimiraju Madin-Darbi psećeg bubrega (MDCKII-MDR1 i MDCKII-BCRP) i roditeljske ćelije (MDCKII). Dvosmerna permeabilnost odgovarajućih supstrata sonde i monoslojeva MDCKII-MDR1 i -BCRP i MDCKII urađena je da bi se ispitalo da li ONC201 je inhibitor za MDR1 i BCRP. Digoksin i prazosin su korišćeni kao supstrati sonde za MDR1 i BCRP, tim redom.
[0241] Rezultati testa inhibicije su sumirani dole u Tabeli 4. ONC201 je inhibitor MDR1 i BCRP na 200 mikromola. Kombinacija ONC201 sa supstratima MDR1 ili BCRP može povećati efikasnost supstrata povećanjem intracelularnih koncentracija supstrata ili promenom njegove biodistribucije.
Tabela 4:
A-B: apikalno do bazolateralno; B-A: bazolateralno do apikalno; PC: pozitivna kontrola
Primer 15. Procena inhibitorskog potencijala jedinjenja (1) za P450 Enzim
[0242] Procenjen je potencijal ONC201 da indukuje enzime humanog citokroma P450 (CIP) sa pažnjom na tri glavna inducibilna enzima koji metabolišu lekove, tj. CYP 1A2, 2B6 i 3A4, korišćenjem kriokonzerviranih humanih hepatocita za pločice.
[0243] Eksperimentalni rezultati indukcije CYP za ONC201 su ukratko dati dole u tabeli 5. ONC201 nije indukovao P450 do efekata koji je bio >20% pozitivnih kontrola u ovom testu. Zbog toga se može koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima bez promene aktivnosti CYP enzima
Tabela 5: Indukcija CYP mRNK u kriokonzerviranim humanim hepatocita sa različitim tretmanima
<a>CYP mRNK vrednosti broja puta indukcije su izračunate korišćenjem standardne AACTmetode sa 18S genom kao referentnim genom i ekspresijom ciljnog (CYP) gena hepatocita tretiranih sa kontrolom nosača kao osnovnom linijom.
<b>NC: Negativna kontrola - flumazenil (25 μM) je korišćen kao negativni kontrolni tretman
<c>PC: Pozitivna kontrola - omeprazol (50 μM), fenobarbital (750 μM) i rifampin (25 μM) su koriščeni kao pozitivni kontrolni tretman za CYP 1A2, 2B6 i 3A4, tim redom.
Podaci su izračunati iz trostrukih merenja.
[0244] Inhibitorni potencijali ONC201 naspram sedam (7) humanih citohroma P450s (CYP), tj. CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, i 3A4, su ispitivani in vitro u sakupljenim mikrozomima (HLM) jetre pomoću osam (8) CYP izooblika specifičnih markera supstrata reakcija. Oni su bili CYP1A2-posredovana fenacetin O deetilacija, CYP2B6-posredovana bupropion hidroksilatcija, CYP2C8-posredovana amodiakvin N deetilacija , CYP2C9-posredovana diklofenak 4' hidroksilacija, CYP2C19 posredovana S mefenitoin 4' hidroksilacija, CYP2D6-posredovana bufuralol 1' hidroksilacija, CYP3A4 posredovana midazolam 1' hidroksilacija, i testosteron 6p hidroksilacija.
[0245] ONC201 je inhibirao CYP izozime (CYP 1A2,2B6, 2C8,2C9,2C19, 2D6 i 3A4) sa IC50vrednostima u opsegu od 34.9 do 428.6 μM (4 do 48-puta gornja Cmax od 9uM; 40-480-puta gornja srednja koncentracija u plazmi u 24-sata 0.9uM) i inhibicija nije bila značajno vremenski zavisna (Videti Tabelu 6). Ovi rezultati ukazuju da ONC201 može biti davan sa većinom drugih delova bez zabrinutosti za bezbednost u vezi sa interakcijama lek-lek.
Tabela 6:
(nastavak)
Primer 16 Humana klinička ispitivanja Oralnog ONC201 kod pacijenta sa refraktornim solidnim tumorima.
[0246] ONC201 indukuje apoptozu u tumorskim, ali ne normalnim, ćelijama u dozama koje izazivaju visoke nivoe ćelijske smrti u ljudskim ćelijama raka. Bezbednosni profil ONC201 u GLP bezbednosnim studijama kod pacova i pasa bio je u skladu sa preferencijalnom citotoksičnošću ONC201 u tumoru u odnosu na normalne ćelije in vitro. Stoga in vitro i in vivo profili ONC201 ukazuju na širok terapeutski prozor koji je veoma poželjan za terapiju raka. Za kliničke studije odabran je raspored na svakih 21 dan na osnovu pretkliničkih rezultata koji ukazuju na trajnu PD u tumorima i nakon početnih preliminarnih eksperimenata koji sugerišu da češće doziranje nije značajno povećalo in vivo efikasnost.
[0247] Na osnovu ubedljive efikasnosti i bezbednosnog profila ONC201, kao i na novom angažovanju signalnih puteva koji su važni za mnoge vrste raka, preduzeto je kliničko uvođenje ONC201 kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Primarni cilj ove prve studije sa eskalacijom doze u fazi I kod ljudi bio je da se odredi preporučena doza faze II (RP2D) ONC201 koja se primenjuje oralno kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, kao i da se proceni bezbednost i podnošljivost leka. Sekundarni ciljevi uključivali su procenu farmakokinetike, farmakodinamike i preliminarne antitumorske aktivnosti ONC201.
[0248] Ukratko, ova otvorena studija faze I tretirala je 10 pacijenata tokom eskalacije doze sa histološki potvrđenim uznapredovalim solidnim tumorima. Dodatnih 10 pacijenata je prikupljeno u fazi proširenja koja je u toku kako bi se povećalo bezbednosno iskustvo. Pacijenti su primali ONC201 oralno svake 3 nedelje u dozama od 125 do 625 mg koristeći dizajn ubrzane titracije.
[0249] RP2D je definisan kao 625 mg koje je postiglo Cmaxod 1,5 - 7,5 mg/mL (-3,9-19,4 mM). Koncentracije u plazmi zasićene na 375 mg, što sugeriše da eskalacija doze iznad 625 mg nije bila opravdana. Nije bilo neželjenih događaja stepena >1 vezanih za lek. Tokom faze eskalacije doze, srednji broj ciklusa (21 dan) bio je 3,1. Faza proširenja sa 10 pacijenata potvrdila je bezbednost ONC201 na RP2D. PK analiza je otkrila poluživot od 9,6 sati i AUC od 25 h. μg/L. Uočena je produžena indukcija keratina 18 odcepljenog kaspazom u serumu i indukcija TRAIL-a. Osam od 10 pacijenata je imalo stabilnu bolest, a jedan pacijent sa adenokarcinomom prostate doživeo je produženu stabilnu bolest, ostajući u studiji 27 nedelja. Još jedan pacijent sa karcinomom endometrijuma imao je mešoviti odgovor.
[0250] ONC201 se izuzetno dobro podnosi, ima povoljan PK profil sa zasićenom apsorpcijom mikromolarnih koncentracija u plazmi i pokazuje znake kliničke aktivnosti kada se oralno primenjuje u dozi od 625 mg svake 3 nedelje.
PACIJENTI I POSTUPCI
Etika
[0251] Studija je sprovedena u Univerzitetskoj bolnici Robert Wood Johnson /Rutgers Cancer Institute of New Jersey (CINJ) u skladu sa Helsinškom deklaracijom i Međunarodnom konferencijom o harmonizaciji smernica dobre kliničke prakse i odobrena je od strane relevantnih regulatornih komiteta i Odbora za institucionalnu reviziju CINJ-a. Pacijenti su dali pismeni, informisani pristanak za učešće u studiji.
Populacija pacijenata
[0252] Pacijenti stariji od 18 godina sa uznapredovalim solidnim tumorima koji nisu imali standardni tretman ili su bili rezistentni na standardne tretmane, ECOG status učinka >1 i bolest koja se može proceniti prema kriterijumima RECIST 1.1 su bili podobni. Ako su pacijenti primali terapiju zračenjem, morali su da imaju jednu merljivu leziju izvan ozračenog područja. Pacijenti su morali da završe sve prethodne citotoksične hemoterapije bar 4 nedelje, alkilirajuće agense bar 6 nedelja, molekularno ciljane agense bar 28 dana i radioterapiju bar 14 dana pre prve doze. Svi prethodni neželjeni događaji u vezi sa lečenjem stepena < 2, osim alopecije i neuropatije, morali su da budu rešeni. Pacijenti su morali da imaju normalnu funkciju srži i organa definisanu sledećim parametrima: apsolutni broj neutrofila > 1.500/mcL; trombociti > 100.000/mcl; hemoglobin > 9,0 mg/dL bez transfuzije u 2 prethodne nedelje; ukupan bilirubin u granicama normale (za pacijente sa metastazama u jetri, bilirubin u serumu < 1,5 x ULN); AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x gornja granica normale; i izmereni ili procenjeni klirens kreatinina > 40 mL/min/1,73 m<2>za pacijente sa nivoom kreatinina iznad normalnog. Kriterijumi za isključenje uključivali su simptomatske metastaze na mozgu ili asimptomatske metastaze u mozgu lečene steroidima, prethodni tretman bevacizumabom, prethodne alergijske reakcije na jedinjenja slična ONC201, nekontrolisane interkurentne bolesti, kombinovanu retrovirusnu terapiju za HIV, aktivnu srčanu bolest/istoriju srčane disfunkcije, poslednje srčane disfunkcije, udara ili napada poslednja 3 meseca, pogoršanje funkcije GI koja može da promeni apsorpciju ONC201, trudnoća i lečenje faktorom rasta koji stimuliše hematopoetske kolonije < 2 nedelje pre početka lečenja,
Plan studije i procena toksičnosti
[0253] Dizajn je bio otvoreno ispitivanje faze I sa eskalacijom doze mono sredstva ONC201 kod pacijenata sa uznapredovalim, refraktornim tumorima koji su iscrpeli ili odbili standardne opcije lečenja za svoje indikacije. Kapsule (125 mg) ONC201 je obezbedila Oncoceutics Inc (Philadelphia, PA). ONC201 je davan oralno jednom na svaki 21-dnevni ciklus koristeći plan ubrzane eskalacije doze. Oralna početna doza bila je 125 mg (10% nivoa bez uočenih neželjenih događaja kod pacova i pasa). Studija je sprovedena sa planom ubrzane eskalacije doze za jednog pacijenta koji je planiran da se zaustavi ako bilo koji pacijent doživi neželjeni događaj stepena >2 koji je možda bio povezan sa ONC201. U ovom slučaju bi se koristio tradicionalni plan eskalacije doze 3+3. Povećanje doze moglo bi da se nastavi nakon što je prethodno dozirana kohorta završila jedan ciklus lečenja i ispunila kriterijume da nastavi sa sledećim nivoom doze. Podobnost za svaki sledeći nivo doze zahtevao je da svi pacijenti uključeni na prethodni nivo doze završe doziranje ciklusa 1 i da budu procenjeni 21 dan kasnije radi procene bezbednosti. Nivoi doze su se kretali od 125 mg do 250 mg, 375 mg, 500 mg i na kraju do 625 mg.
[0254] Nakon određivanja RP2D, započeta je faza proširenja do 22 pacijenta kako bi se u RP2D uključili dodatni pacijenti kako bi se povećala robusnost podataka o bezbednosti dobijenih ispitivanjem.
[0255] Sve toksičnosti su procenjene na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje, verzija 4. DLT je definisan kao neželjeni događaj povezan sa lekom ili nenormalnim laboratorijskim rezultatom koji je nastao u prvom ciklusu lečenja koji je ispunjavao bilo koji od sledećih kriterijuma: > Nehematološka toksičnost 3. stepena; > Mučnina, povraćanje ili dijareja 3. stepena koji su trajali > 72 sata uprkos optimalnoj antiemetičkoj ili antidijarejalnoj terapiji; AST/ALT stepena 3-4 u kombinaciji sa povišenjem bilirubina 2. stepena; Neutropenija 4 stepena koja traje = 7 dana; Neutropenija 4 stepena i groznica > 38,5°C; Neutropenija 3. stepena sa infekcijom > 3. stepena; trombocitopenija bilo kog stepena ako je povezana sa klinički značajnim krvarenjem; trombocitopenija 4. stepena; ili anemija 4. stepena i ocenjena je kao nepovezana sa bolešću, progresijom bolesti, interkurentnom bolešću ili pratećim lekovima; a istražitelj je utvrdio da je „verovatno povezan“, „verovatno povezan“ ili „definitivno povezan“ sa administracijom ONC201.
Procena sigurnosti
[0256] Bezbednosne procene, uključujući kompletnu krvnu sliku, hemiju seruma i toksičnost, procenjene su na početku, praćene nedeljno tokom prva 2 ciklusa, a zatim svake 3 nedelje nakon toga. Elektrokardiografsko praćenje je sprovedeno neposredno pre primene ONC201, a zatim 15 minuta, 1 sat i 2 sata nakon primene leka. Neželjeni događaji su ocenjeni korišćenjem CTCAE verzije 4.0. Odgovori tumora su procenjeni korišćenjem RECIST-a svaka 2 ciklusa.
Farmakokinetičke analize
[0257] Uzorci plazme za PK su sakupljeni na početku, 30 minuta, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 24 sata, 48 sati i 168 sati nakon prve doze ONC201 i pre doza pre tretmana u ciklusima 2-6. PK je analiziran pomoću LC-MS/MS koristeći validiranu GLP metodu za detekciju ONC201 u ljudskoj plazmi. PKanaliza je izvedena korišćenjem PHOENIKS® VINNONLIN® verzije 6.3 (PHARSIGHT®, St. Louis, Missouri).
Statističke analize
[0258] Deskriptivna statistika je korišćena za analizu podataka o bezbednosti i odgovoru tumora.
Farmakokinetičke analize
[0259] Uzorci krvi za PD su sakupljeni 6 sati, dana 2, 3, 8 i 15 nakon tretmana ONC201 za ciklus 1, i predoze na dan primene leka za ciklus 2 i 3. Nivoi u serumu odcepljenog citokeratina 18 (cCK18) su procenjeni korišćenjem M30 testa i nivoi seruma ukupnog citokeratina 18 su procenjeni korišćenjem M65 testa (Perviva A.B., Švedska). Procene drugih tumor-specifičnih markera su takođe procenjene po standardu nege.
In vitro osetljivost tipa tumora
[0260] In vitro aktivnost ONC201 je procenjena u 1020 genetski označenih ćelijskih linija iz kolekcije Genomska osetljivost na lekove kod raka (http://vvv.cancerrkgene.org). Vrednosti IC50su određene testovima vitalnosti ćelija 72 sata nakon tretmana, kao što je prethodno zabeleženo. Nađene su srednje vrednosti za procenjene vrednosti IC50vrednosti su za više ćelijskih linija za svaki tip tumora. Tipovi tumora su kategorisani u tri različite grupe koje predstavljaju klasifikacije u okviru spektra osetljivosti ONC201 REZULTATI
Karakteristike pacijenata
[0261] Tokom faze eskalacije doze, 10 pacijenata koji se mogu proceniti je uključeno u ovu studiju. Karakteristike pacijenata su navedene u tabeli 7. Nakon završetka faze eskalacije doze, dodatnih 10 pacijenata je uključeno u tekuću fazu proširenja (Tabela 8).
Tabela 7. Demografija pacijenata i bezbednosno iskustvo sa ONC201 koji se primenjuje svake tri nedelje u fazi eskalacije doze.
Tabela 8. Demografija pacijenata i bezbednosno iskustvo u fazi proširenja sa ONC201 RP2D (625mg svake tri nedelje).
(nastavak)
Postupak eskalacije doze, određivanje RP2D i bezbednost
[0262] Kohorte doza su navedene u tabeli 9. 625 mg je bila najveća dostignuta doza i utvrđeno je da je RP2D. Jedini neželjeni događaj tokom faze eskalacije doze koji se verovatno pripisuje ONC201 bila je groznica niskog stepena kod jednog pacijenta. Jedan pacijent uključen u kohortu sa najvišim dozama je zamenjen zbog brzog napredovanja bolesti u ciklusu 1.
[0263] Jedini neželjeni događaj među 10 pacijenata uključenih u fazu ekspanzije koji je verovatno pripisan ONC201 bilo je povraćanje kod jednog pacijenta. Oba ova neželjena događaja su bila stepena 1 i brzo su se preokrenula. Laboratorijske studije i fizički pregledi nisu otkrili nikakve abnormalnosti vezane za lek. Slično, kardiovaskularne procene nisu otkrile nikakve efekte u vezi sa lekovima.
Tabela 9: Eskalacija doze i ekspanzija kohorti sa doziranim ONC201 svake 3 nedelje
Farmakokinetika
[0264] Plazma prikupljena u serijskim vremenskim tačkama korišćena je za analizu nivoa sistemske izloženosti ONC201 kod pacijenata (Slika 5). PK parametri su određeni za sve pacijente i sumirani za kohortu sa najvišim dozama (Tabela 10). Dok je eskalacija doze uključivala kohorte pojedinačnih pacijenata, sistemska izloženost ONC201, kao što je određeno AUC i Cmax, izgleda da je zasićena pri dozi od 375 mg (Slika 6). Za kohortu sa najvišim dozama, srednja vrednost Cmaxbila je 3312 (SD 2133) ng/mL, što se dešavalo u proseku 1,8 sati nakon primene. Srednja vrednost Vz bila je 381 (SD 164) L, u skladu sa velikom distributivnom zapreminom. Srednja vrednost AUC bila je 26,3 (SD 10,8) h.|kg/mL, a srednja vrednost CL/F je bila 27,19 (SD 10,95) L/h. Prosečna vrednost 1/2 bila je 9,62 (SD 1,76) sata.
Tabela 10. Srednja vrednost ONC201 farmakokinetičkih parametra određenih kod pacijenata koji su primali 625 mg ONC201 svake tri nedelje
[0265] Generalno, primećeno je da je CL/F promenljiv, ali konzistentan u svim grupama doza. Nije bilo očigledne veze između leka CL/F i pola i starosti pacijenta. Primetni, plitki trendovi su primećeni kod mase pacijenta i BSA. Uočeno je ukupno povećanje CL/F kako se povećava masa i BSA. Iako je primećen blagi uzlazni trend, nije postojala jaka korelacija između CL/F i CLCR.
[0266] Jače korelacije su uočene sa procenom distributivnog volumena (Vz) i masom pacijenta i BSA. Uočeno je izraženo povećanje Vz sa povećanjem mase pacijenata. Iz ovog trenda se predviđa povećanje Vz veće od 2 puta sa povećanjem mase od 50 do 100 kg. Sličan trend je primećen između Vz i BSA. Uticaj mase pacijenta dalje je istražen na parametre izloženosti normalizovane dozom. Trendovi smanjenja izloženosti sa povećanjem mase primećeni su u grafikonima Cmax/doze i AUC/doze u odnosu na masu pacijenta. Normalizovana težina CL/F je prikazana u odnosu na dozu, pokazujući sličan trend kao nenormalizovani CL/F, ali sa značajno manjom varijabilnosti među pacijentima u grupi doze od 625 mg.
Odgovor pacijenta
[0267] Tabela 11 navodi ishode pacijenata za 10 pacijenata koji se mogu proceniti uključenih u fazu eskalacije doze. Od 10 pacijenata koji se mogu proceniti završili su bar 2 ciklusa, 4 pacijenta su završila 4 ciklusa, a 1 pacijent je primio 8 ciklusa i ostalo na terapiji. U proseku, pacijenti su primili 3,1 dozu ONC201. Među 10 pacijenata koji su uključeni u fazu proširenja, 6 pacijenata ostaje na terapiji.
Tabela 11. Klinički odgovor i farmakokinetika u fazi eskalacije doze.
*MR-mešoviti odgovor, SD – stabilna bolest, PD – napredna bolest. Osetljivost kategorizacije Tipa tumora in vitro je opisana u odeljku metoda.
[0268] Klinički i laboratorijski rezultati su pokazali da lek ima biološku aktivnost kod lečenih pacijenata. Pacijent #3, 72-godišnja pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom endometrijuma bistrih ćelija, imala je mešoviti odgovor sa smanjenjem više nodusa za >30% zajedno sa razvojem novih nodusa. Pacijent #4, 62-godišnji muškarac sa karcinomom bubrega i metastazama u kostima sa iscrpljujućim bolom u ključnoj kosti, osetio je olakšanje od bolova u ključnoj kosti. Pacijent #6, 69-godišnji pacijent sa adenokarcinomom prostate, imao je produženu stabilnu bolest i bio je u studiji 27 nedelja. Pacijent #8, 71-godišnji pacijent sa rakom debelog creva, imao je stabilnu bolest tokom 12 nedelja sa 4 doze ONC201.
Farmakodinamika
[0269] S obzirom na heterogenost tipova tumora kod uključenih pacijenata, nije bio dostupan široko korišćen biomarker za jednoobrazno ispitivanje svih uzoraka pacijenata. Konkretno, serumski M30 test je u stanju da otkrije oblik citokeratina-18 cepan kaspazom koji se javlja tokom apoptoze, što je korisno u heterogenoj studiji solidnih tumora jer većina solidnih tumora eksprimuje citokeratin-18. M30 sendvič ELISA se uveliko koristio u kliničkim ispitivanjima kao biomarkeri ćelijske smrti izazvane različitim hemoterapeutskim agensima protiv raka u spektru različitih čvrstih tumora. Pored serumskog M30 testa, M65 sendvič ELISA test, koji je takođe korišćen u kliničkim studijama za otkrivanje povećanja ukupnog citokeratina 18 do kojih može doći sa nekrozom tumora i progresijom bolesti, korišćen je za razlikovanje apoptoze tumora od nekroze.
[0270] Kao što se očekivalo, pacijent sa brzom kliničkom progresijom koji je bio u studiji tokom jednog ciklusa pokazao je povećanje u M65, ali ne i u testu M30. Nasuprot tome, pacijent koji je ostao u studiji kroz 8 ciklusa pokazao je povećanje u M30, ali ne i u M65, testu. Četiri od pacijenata uključenih u fazu eskalacije studije imalo je indukciju u testu M30 nakon jedne doze ONC201, najčešće 21. dana nakon lečenja (Slika 7). Da bismo pokušali dalje da razumemo relevantnost uočene heterogene indukcije M30, in vitro osetljivost tipova tumora utvrđenih u velikoj kolekciji ćelijskih linija iz programa Genomska osetljivost na lekove kod raka (GDSC) upoređena je sa onima u studiji (Slika 8). Zanimljivo je da su ovi pacijenti koji su doživeli indukciju u M30 takođe bili 3 pacijenta sa tipovima tumora koji su pokazali visoku in vitro osetljivost na ONC201 (Tabela 11).
[0271] S obzirom na nishodnu indukciju TRAIL-a od strane ONC201 u pretkliničkim modelima, nivoi TRAIL-a u serumu su takođe kvantifikovani korišćenjem ELISA testova. Polovina pacijenata je pokazala skromno (~20%) povećanje serumskog TRAIL-a koje je uglavnom dostiglo vrhunac u prva 24 sata od primene leka.
DISKUSIJA
[0272] Ovaj Primer je prva studija ONC201, istraživačke terapije raka, kod ljudi. Primarni cilj studije bio je da se utvrdi RP2D oralnog ONC201 koji se primenjuje svake 3 nedelje pacijentima sa solidnim tumorima koji su iscrpeli sve opcije lečenja. Kao što je predviđeno benignim pretkliničkim bezbednosnim profilom ONC201, nije primećena toksičnost u vezi sa lekom > stepena 1 pri mikromolarnim koncentracijama u plazmi koje su efikasne u pretkliničkim modelima kod bilo kog pacijenta. Zbog odličnog bezbednosnog profila leka, studija je omogućila napredovanje na sledeće nivoe doze bez potrebe za dodatnim uključivanjem pacijenata i završena je bez odstupanja od plana ubrzane titracije. Ovom studijom je utvrđeno da se 625 mg daje jednom svake 3 nedelje kao RP2D na odsustvo toksičnosti i činjenicu da ova doza postiže terapeutsku koncentraciju u plazmi. Ovaj RP2D premašuje prag zasićenja primećen pri 375 mg i stoga ne zahteva prilagođavanje za telesnu površinu da bi se konzistentno ostvarili ciljni nivoi u krvi. RP2D je potvrđen u fazi proširenja sa dodatnih 10 pacijenata za koje se može proceniti bezbednost.
[0273] Farmakokinetički profil ONC201 ukazuje na značajnu apsorpciju leka uz oralnu primenu koja je bila brza, na šta ukazuje srednja vrednost od 1,8 sati. Važno je da su PK parametri kao što su Cmaxi AUC u kohorti sa najvišim dozama tretiranoj na RP2D premašili one povezane sa NOAEL u GLP toksikološkim studijama. Zapažanje da je sistemska izloženost ONC201 zasićena na 2 nivoa doze ispod RP2D ukazuje na zasićenje apsorpcije. Pošto se zasićenje apsorpcije dešava pri dozi koja daje terapeutske koncentracije u plazmi koje se očigledno dobro tolerišu, ovo može funkcionisati kao bezbednosna karakteristika. Ova zapažanja podržavaju odluku da se prekine dalje povećanje doze ONC201 izvan RP2D, uz obezbeđivanje sigurnosne granice oko ciljne doze.
[0274] S obzirom da je primarna krajnja tačka studije bila zasnovana na kliničkoj bezbednosti u grupi visoko heterogenih pacijenata sa agresivnim karcinomom, vredi napomenuti da su neki pacijenti pokazali neke dokaze o kliničkoj koristi. Ovo je uključivalo pacijentkinju sa karcinomom endometrijuma otpornim na lečenje koji je imao mešoviti odgovor, 2 pacijenta koja su imala ublažavanje simptoma povezanih sa mestima manifestacije tumora i 2 pacijenta (adenokarcinomi prostate i debelog creva) sa stabilnom bolešću > 2 meseca. U ovom kliničkom ispitivanju, tretman je propao nakon progresije bolesti koristeći RECIST kriterijume, koji predviđaju povećanje veličine tumora za 20%. Znači antitumorske aktivnosti i odsustvo bilo kakvih značajnih neželjenih efekata u ovom ispitivanju ukazuju na to da ONC201 može ponuditi kliničku korist bez nametanja tipičnih toksičnosti koje antikancerogene terapije nameću pacijentima.
[0275] Slično pretkliničkim nalazima, merenja PD testom M30 otkrila su da su efekti ONC201 trajali prekovremeno kod nekoliko pacijenata. Serumska indukcija TRAIL-a je zabeležena kod 2 pacijenta; međutim, ovaj test je bio ograničen na detekciju TRAIL-a rastvorljivog u serumu pošto biopsije nisu bile dostupne. PK profil ONC201 zajedno sa svojim trajnim PD efektima daje priliku za kombinovane režime sa postepenom primenom koja minimizira rizike interakcije lek-lek uz održavanje sinergističke biološke aktivnosti. Sinergističke interakcije između ONC201 i odobrenih terapija raka su identifikovane sa taksanijem, bevacizumabom, bortezomibom i sorafenibom.
[0276] U zaključku, pokazali smo da se ONC201 veoma dobro toleriše pri RP2D od 625 mg i da pokazuje znake biološke aktivnosti kod pacijenata sa uznapredovalim čvrstim tumorima.

Claims (7)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Kompozicija koja sadrži so jedinjenja definisanog patentnim zahtevom 1.
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 2, gde je so dvostruka so.
  4. 4. Kompozicija prema zahtevu 3, gde je dvostruka so hidrohloridna dvostruka so.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  6. 6. Jedinjenje kako je definisano prema zahtevu 1, ili kompozicija kako je definisano u bilo kom od zahteva 2 do 4, ili farmaceutska kompozicija kako je definisano u patentom zahtevu 5, za upotrebu kao lek.
  7. 7. Jedinjenje kako je definisano prema patentnom zahtevu 1, ili kompozicija kako je definisana prema bilo kom od zahteva 2 do 4, ili farmaceutska kompozicija kako je definisano u zahtevu 5, za upotrebu u lečenju raka.
RS20250206A 2015-01-30 2016-01-29 Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji RS66551B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562109737P 2015-01-30 2015-01-30
US201562148844P 2015-04-17 2015-04-17
US201562233757P 2015-09-28 2015-09-28
EP20198062.0A EP3805222B1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one derivatives, salts thereof and their use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66551B1 true RS66551B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=56544438

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201566A RS61243B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji
RS20250206A RS66551B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 Derivati 7‑benzil‑4‑(2‑metilbenzil)‑2,4,6,7,8,9‑heksahidroimidazo[1,2‑a]pirido[3,4‑e] pirimidin‑5(1h)‑ona, njihove soli i njihova upotreba u terapiji

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201566A RS61243B1 (sr) 2015-01-30 2016-01-29 7-benzil-4-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2 a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4h)-on i njegove soli i njihova primena u terapiji

Country Status (27)

Country Link
US (6) US9845324B2 (sr)
EP (4) EP3250208B1 (sr)
JP (4) JP6802172B2 (sr)
KR (3) KR102856422B1 (sr)
CN (2) CN107427516B8 (sr)
AU (4) AU2016211243B2 (sr)
BR (1) BR112017016487B1 (sr)
CA (3) CA2975476C (sr)
CY (1) CY1123616T1 (sr)
DK (2) DK3250208T3 (sr)
EA (1) EA037552B1 (sr)
ES (2) ES2839401T3 (sr)
FI (1) FI3805222T3 (sr)
HR (2) HRP20250250T1 (sr)
HU (2) HUE052821T2 (sr)
IL (5) IL312936A (sr)
LT (2) LT3805222T (sr)
MA (2) MA41434B1 (sr)
MD (2) MD3250208T2 (sr)
MX (3) MX2021001096A (sr)
PL (2) PL3250208T3 (sr)
PT (2) PT3250208T (sr)
RS (2) RS61243B1 (sr)
SG (2) SG11201706062TA (sr)
SI (2) SI3805222T1 (sr)
SM (2) SMT202000696T1 (sr)
WO (1) WO2016123571A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052821T2 (hu) 2015-01-30 2021-05-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-4-(4-trifluormetil)benzil-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-on és sói és azok terápiában történõ alkalmazása
CN104860948B (zh) 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
RS66519B1 (sr) * 2016-01-29 2025-03-31 Oncoceutics Inc Modulacija g protein-spregnutog receptora (gpcr) pomoću imipridona
IL297201A (en) 2016-03-01 2022-12-01 Corcept Therapeutics Inc Use of glucocorticoid receptor modulators to increase the activity of checkpoint inhibitors
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CA3033667A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
US10172862B2 (en) * 2017-01-30 2019-01-08 Oncoceutics, Inc. Imipridones for gliomas
US20200129596A1 (en) * 2017-03-13 2020-04-30 City Of Hope m6A mRNA MODIFICATION IN CANCER TREATMENT
EP3589745A1 (en) * 2018-04-11 2020-01-08 Chemestmed Ltd. A method of modulating the rna methylation
TWI910104B (zh) 2019-03-26 2026-01-01 日商富士軟片股份有限公司 對屬於ｙｔｈｄｃ家族之蛋白質的表現或功能之抑制劑之用途、及篩選抑制ｂ型肝炎病毒蛋白質產生的物質之方法
BR112022015011A2 (pt) * 2020-01-29 2022-09-20 Corcept Therapeutics Inc Método para tratar um sujeito que sofre de tumor de carcinoma adrenocortical e tendo excesso de cortisol, e, composição farmacêutica para tratar carcinoma adrenocortical
EP4192467A1 (en) * 2020-08-06 2023-06-14 Eötvös Loránd Tudományegyetem Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity
EP4223876A4 (en) 2020-09-30 2025-12-10 Fujifilm Corp DOUBLE-STRANDED RNA THAT INHIBITS THE PRODUCTION OF A HEPATITIS B VIRUS PROTEIN, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
KR20230118855A (ko) * 2020-11-13 2023-08-14 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 IRE1α 억제제 및 이의 용도
CN113100233B (zh) * 2021-04-19 2022-02-08 中国农业科学院植物保护研究所 芳甲羟肟酸及其衍生物作为几丁质脱乙酰基酶抑制剂及植物抗真菌剂的应用
CN115448921B (zh) * 2021-06-08 2023-08-01 四川大学 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途
CN115611896A (zh) * 2021-07-16 2023-01-17 中国药科大学 含四氢萘啶酮或四氢吡啶并嘧啶酮骨架的化合物及其制备方法与制药用途
EP4698146A1 (en) * 2023-04-20 2026-02-25 Institut Gustave-Roussy Liquid and solid compositions of imipridone derivatives
CN119306718A (zh) * 2023-07-11 2025-01-14 中科中山药物创新研究院 一种咪唑并吡啶并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
CN117599041B (zh) * 2024-01-22 2024-05-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 去氢雌马酚及其衍生物作为新型辐射防护剂和细胞保护剂的医药用途
WO2025250553A1 (en) * 2024-05-28 2025-12-04 Chimerix, Inc. Solid state forms of imipridone derivative
EP4684834A1 (de) * 2024-07-26 2026-01-28 BRIU GmbH Kristallformen onkologisch wirksamer imipridone und verfahren zu deren herstellung
CN119198986B (zh) * 2024-11-28 2025-03-11 淄博高新技术产业开发区生物医药研究院 化药中n-亚硝基双氯芬酸基因毒杂质含量的分析方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150062A1 (de) * 1971-10-07 1973-04-12 Boehringer Sohn Ingelheim Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
US4642345A (en) 1980-08-14 1987-02-10 Mead Johnson & Company 6,7-dihydro-3H-imidazo[1,2-a]-purine-9(4H)-ones
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7741285B2 (en) 2001-11-13 2010-06-22 Genentech, Inc. APO-2 ligand/trail formulations
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004082570A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d2 (drd2)
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20070026402A1 (en) 2003-07-08 2007-02-01 Noble Ernest P Genetic marker of response to atypical antipsychotics and antidepressants methods for use thereof
KR20070114753A (ko) 2005-02-18 2007-12-04 아브락시스 바이오사이언스 인크. 치료제의 조합 및 투여 방식, 및 조합 요법
US20080221135A1 (en) 2005-05-13 2008-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
US8088895B2 (en) 2006-10-18 2012-01-03 Chemocentryx, Inc. Antibodies that bind CXCR7 epitopes
WO2010033315A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Amgen Inc. Method of treatment
CA2746129A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Abraxis Bioscience, Llc Combination chemotherapy of nanoparticulate taxanes and inhibitors of pro-survival and/or inflammatory signals
US9724337B2 (en) 2009-04-21 2017-08-08 University Of Kentucky Research Foundation AG-205 for the treatment of breast cancer
WO2011144622A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1h - imidazo [4, 5 - c] quinolines
US8735386B2 (en) 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2694678A2 (en) * 2011-04-04 2014-02-12 Netherland Cancer Institute Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
US20130102595A1 (en) * 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
EP3679934B1 (en) * 2011-04-29 2024-06-05 The Penn State Research Foundation Small molecule trail gene induction by normal and tumor cells as an anticancer therapy
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2015073072A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Oncoceutics, Inc. 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one
US9376437B2 (en) 2013-03-13 2016-06-28 Oncoceutics, Inc 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one, salts thereof and methods of using the same in combination therapy
SI2968294T1 (sl) * 2013-03-13 2019-08-30 Oncoceutics, Inc. 7-benzil-10-(2-metilbenzil)-2,6,7,8,9,10-heksahidroimidazo(1,2-A)pirido (4,3-D)pirimidin-5(3H)-on za uporabo pri zdravljenju raka
KR102318238B1 (ko) * 2013-11-15 2021-10-26 온코슈틱스 인코포레이티드 7-벤질-4-(2-메틸벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온, 이의 염 및 이의 용도
JP6756435B2 (ja) * 2014-03-31 2020-09-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｔｒａｉｌ誘導のためのファーマコフォア
KR20150114239A (ko) * 2014-04-01 2015-10-12 제일모직주식회사 내열성 및 착색성이 향상된 열가소성 수지 조성물
HUE052821T2 (hu) * 2015-01-30 2021-05-28 Oncoceutics Inc 7-benzil-4-(4-trifluormetil)benzil-1,2,6,7,8,9-hexahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-on és sói és azok terápiában történõ alkalmazása
CN104860948B (zh) 2015-05-15 2017-09-26 南京盖特医药技术有限公司 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202500087T1 (it) 2025-03-12
RS61243B1 (sr) 2021-01-29
EP3805222A3 (en) 2021-06-30
KR102618971B1 (ko) 2023-12-27
AU2024203421A1 (en) 2024-06-13
EA201791727A1 (ru) 2018-01-31
JP2025186367A (ja) 2025-12-23
EP4516359A3 (en) 2025-04-23
SG10201803508WA (en) 2018-05-30
CA3209515A1 (en) 2016-08-04
NZ733994A (en) 2024-04-26
JP2021050209A (ja) 2021-04-01
CN113149985A (zh) 2021-07-23
MA41434B1 (fr) 2021-03-31
US20190194201A1 (en) 2019-06-27
AU2020286168B2 (en) 2022-06-09
US20220017519A1 (en) 2022-01-20
CY1123616T1 (el) 2022-03-24
ES2839401T3 (es) 2021-07-05
IL274135A (en) 2020-06-30
US10266533B2 (en) 2019-04-23
US20180072729A1 (en) 2018-03-15
CA2975476A1 (en) 2016-08-04
AU2022228096A1 (en) 2022-09-29
SI3805222T1 (sl) 2025-04-30
CA2975476C (en) 2023-10-03
MX379425B (es) 2025-03-11
LT3805222T (lt) 2025-02-10
IL288525A (en) 2022-01-01
EP3250208A1 (en) 2017-12-06
IL295286A (en) 2022-10-01
MX2021001096A (es) 2023-01-17
HRP20201949T1 (hr) 2021-01-22
HRP20250250T1 (hr) 2025-03-28
HUE070309T2 (hu) 2025-05-28
EP4512483A3 (en) 2025-04-23
KR20250134216A (ko) 2025-09-09
EP3250208A4 (en) 2018-10-03
MA41434A (fr) 2017-12-06
SMT202000696T1 (it) 2021-01-05
AU2020286168B8 (en) 2022-09-22
IL295286B1 (en) 2024-06-01
JP2024160257A (ja) 2024-11-13
MD3805222T2 (ro) 2025-04-30
CN107427516B8 (zh) 2021-04-09
JP2018503663A (ja) 2018-02-08
BR112017016487B1 (pt) 2023-11-07
AU2016211243A1 (en) 2017-08-10
IL295286B2 (en) 2024-10-01
PT3250208T (pt) 2021-01-06
PL3805222T3 (pl) 2025-04-07
NZ772369A (en) 2024-07-05
NZ772080A (en) 2024-07-05
US20170096431A1 (en) 2017-04-06
IL253689B (en) 2020-05-31
FI3805222T3 (fi) 2025-01-22
IL253689A0 (en) 2017-09-28
ES3009132T3 (en) 2025-03-26
US9845324B2 (en) 2017-12-19
EP3805222B1 (en) 2024-12-04
CN113149985B (zh) 2025-01-28
US11976068B2 (en) 2024-05-07
KR102856422B1 (ko) 2025-09-04
CN107427516B (zh) 2021-02-26
MD3250208T2 (ro) 2021-02-28
MX2017009841A (es) 2018-02-09
SI3250208T1 (sl) 2021-01-29
JP7579684B2 (ja) 2024-11-08
IL288525B (en) 2022-09-01
EP4512483A2 (en) 2025-02-26
PL3250208T3 (pl) 2021-04-06
LT3250208T (lt) 2021-01-25
MX2023000782A (es) 2023-02-14
JP6802172B2 (ja) 2020-12-16
AU2024203421B2 (en) 2026-03-12
US20240270746A1 (en) 2024-08-15
CA3209519A1 (en) 2016-08-04
SG11201706062TA (en) 2017-08-30
MA55402A (fr) 2022-02-02
AU2016211243B2 (en) 2020-09-10
DK3805222T3 (da) 2025-01-06
IL312936A (en) 2024-07-01
MA55402B1 (fr) 2025-02-28
WO2016123571A1 (en) 2016-08-04
AU2020286168A1 (en) 2021-01-07
EA037552B1 (ru) 2021-04-13
IL274135B (en) 2022-01-01
EP3250208B1 (en) 2020-09-30
EP3805222A2 (en) 2021-04-14
HUE052821T2 (hu) 2021-05-28
PT3805222T (pt) 2025-03-10
KR20240005186A (ko) 2024-01-11
US20250109133A1 (en) 2025-04-03
BR112017016487A2 (pt) 2018-04-10
CN107427516A (zh) 2017-12-01
DK3250208T3 (da) 2021-01-04
EP4516359A2 (en) 2025-03-05
KR20170109583A (ko) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2024203421B2 (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, analogs and salts thereof and their use in therapy
RS58745B1 (sr) 7-benzil-4-(2-metilbenzil)-2,4,6,7,8,9-heksahidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1h)-on, njegove soli i postupci za upotrebu
HK40124019A (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one, analogs thereof, and salts thereof and methods for their use in therapy
HK40050602A (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one derivatives, salts thereof and their use in therapy
HK40050602B (en) 7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo [1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one derivatives, salts thereof and their use in therapy
EA045926B1 (ru) 7-БЕНЗИЛ-4-(3,4-ДИФТОРБЕНЗИЛ)-2,4,6,7,8,9-ГЕКСАГИДРОИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДО[3,4-е]ПИРИМИДИН-5(1Н)-ОН, ЕГО СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ