RS61362B1

RS61362B1 - Farmaceutske formulacije loratadina za inkapsulaciju i njihove kombinacije

Info

Publication number: RS61362B1
Application number: RS20210013A
Authority: RS
Inventors: Beth Okutan; Peter Draper; James Draper
Original assignee: Catalent Ontario Ltd
Priority date: 2010-01-19
Filing date: 2011-01-18
Publication date: 2021-02-26
Also published as: MX2012008301A; JP2013517303A; MX344163B; CA2690490C; EP2525827A4; EP2525827B1; EP2525827A1; PT2525827T; SI2525827T1; WO2011088550A1; CA2690490A1; HRP20201923T1; CY1123895T1; EP3653204A1; DK2525827T3; HUE053412T2; AU2011207058A1; AU2011207058B2; JP5328992B2; US20120301544A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na oralne farmaceutske formulacije. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na poboljšanu farmaceutsku formulaciju loratadina pogodnu za inkapsulaciju u meku želatinsku kapsulu ili drugu pogodnu doznu jedinicu.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Dva identifikovana histaminska receptora su receptori H-1 i H-2. Receptori H-1 posreduju u odgovoru koji je antagonizovan uobičajenim antihistaminicima. Receptori H-1 su prisutni u koži, ileumu i glatkim mišićima bronhija sisara.

[0003] Poznata su hidrofobna antihistaminska jedinjenja koja nemaju narkotičko ili sedativno dejstvo, kao loratadin. Loratadin je opisan, na primer, u SAD patentu br. 4,282,233, Vilani. Loratadin je antagonist histaminskog receptorskog proteina H-1 koji se vezuje za periferne H-1 receptore, kao što je razmatrano u Quercia et al., Hosp. Formul., 28, p.137-53 (1993). Loratadin je koristan kao antihistaminik i ima malo ili nimalo sedativnih efekata. Prema tome, loratadin obezbeđuje antihistaminsko dejstvo, a istovremeno omogućava korisniku da obavlja mentalne ili fizičke funkcije koje zahtevaju visoke nivoe koncentracije. Predloženi su i drugi terapijski tretmani koji koriste loratadin samostalno, ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima, na primer za lečenje sezonskog ili celogodišnjeg rinitisa, alergijske astme i bolesti kretanja. Videti Aberg et al., SAD patent br. 5,731,319. Predložena je i antiaritmijska upotreba, poput lečenja atrijalne fibrilacije (AF), kao što je opisano u Buckland et al., SAD patent br.6,110,927.

[0004] Razvijeni su i derivati loratadina koji dele antihistaminska svojstva loratadina. Od interesa su aktivni metaboliti kao što su dekarbalkoksilisani oblici loratadina. Jedan takav metabolički derivat je 8-hloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilidin)-5H-benzo-[5,6]-ciklohepta-[1,2-b] piridin, poznat i kao deskarboetoksi-loratadin (DCL) koji je opisan u SAD patentu br.

4,659,716, Villani. SAD patent br. 5,595,997, Aberg et al., opisuje postupke za upotrebu DCL za lečenje alergijskog rinitisa i drugih poremećaja bez neželjenih sporednih dejstava.

[0005] Drugi patenti koji se odnose na loratadin ili hemijski srodan antihistaminik, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u različitim doznim oblicima uključuju SAD patent br. 5,100,675, Cho et al.; SAD patent br. 4,990,535, Cho et al.; i SAD patent br.

5,314,697, Kwan et al.

[0006] Oralni dozni oblici, kao što su tablete i sirupi koji sadrže loratadin su poznati i nalaze se na tržištu pod nazivom Claritin<®>, Claritin Reditabs<®>i Claritin-D<®>24-časa itd. (komercijalno dostupno kod kompanije Schering-Plough Corporation, NJ).

[0007] Ovi komercijalni proizvodi opisani su u SAD patentima br.4,282,233, Villani; 4,659,716, Villani; 4,863,931, Schumacher et al.; i 6,132,758, Munayyer et al. SAD patent br. 6,132,758 opisuje antihistaminski sirup stabilizovan protiv razgradnje aktivnog sastojka dodavanjem oko 0.05 do 5 mg/mL amino-polikarboksilne kiseline. Ovaj patent objašnjava da, pod određenim uslovima skladištenja, može da dođe do gubitka aktivnog sredstva.

[0008] SAD patent br. 4,910,205, Kogan et al., opisuje transdermalno prihvatljivu kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu loratadina ili proizvoda njegove dekarbalkoksilacije, oko 40-70% težinskih % isparljivog rastvarača, oko 5-50% po težini estra masne kiseline i oko 2-60% esencijalnog ulja.

[0009] Dok su sirupi, čvrsti i brzo-rastvarajući dozni oblici dostupni za antihistaminike tipa loratadina, pokazalo se da je dozne oblike u vidu meke želatinske kapsule teže formulisati i staviti na tržište. Dozni oblik meke želatinske kapsule ima mnoge prednosti poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Sistemi za oralnu isporuku za hidrofobne lekove pogodne za inkapsulaciju u želatinske dozne oblike opisani su u SAD patentu br. 6,096,338, Lacy et al. Međutim, formulacija hidrofobnih lekova, kao što je loratadin, u rastvore za inkapsulaciju u dozni oblik meke želatinske kapsule može sa sobom da nosi mnoge probleme.

[0010] Jedinjenja kao loratadin su podložna rekristalizaciji. Zbog toga, za upotrebu u doznim oblicima meke želatinske kapsule poželjni su hidrofobni rastvarači, kako bi se smanjila hidrofilna priroda punjenja, koja može da izazove rekristalizaciju i precipitaciju aktivnog sastojka pod uslovima skladištenja. Idealno, sistem rastvarača za loratadin je onaj koji je hidrofoban, protonski i disperzibilan u vodi. Međutim, problem vezan za hidrofobne rastvarače je taj što je poznato da oni negativno utiču na bioraspoloživost leka.

[0011] Sledeće ograničenje u upotrebi doznih oblika meke želatinske kapsule je da možda neće biti moguće rastvoriti željenu količinu farmaceutskog sredstva u zapremini rastvarača koja je dovoljno mala da se proizvede dozni oblik meke želatinske kapsule koji isporučuje željenu količinu doze, a koji je ekonomski prikladan i pogodan da ga pacijent proguta.

[0012] U naporima da se poveća rastvorljivost, stabilnost pri dugotrajnom skladištenju i bioraspoloživost loratadina i njegovih derivata razvijeno je nekoliko formulacija. Nekoliko takvih formulacija prethodnog stanja tehnike opisano je kod Lin et al. u SAD patentu br.

7,201,921 i SAD patentu br. 6,720,002, od kojih oba opisuju upotrebu sistema rastvarača koji sadrži smešu masnih kiselina srednje dugog lanca za poboljšanje rastvorljivosti dekarbalkoksilisanih kompozicija loratadina, za proizvodnju visoko koncentrovanog rastvora derivata loratadina pogodnog za inkapsulaciju u meke želatinske kapsule. Sistem rastvarača uključuje smešu mono- i diglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca, i obezbeđuje visoko koncentrovani rastvor koji može da se inkapsulira u mali dozni oblik, kao što je meka želatinska kapsula, kako bi se omogućilo lako gutanje i obezbedila farmaceutski efikasna doza kompozicija loratadina.

[0013] Navedeno je da formulacije opisane u referencama Lin et al. obezbeđuju kompozicije loratadina koje ispoljavaju dobru rastvorljivost i stabilnost pri skladištenju, uz istovremeno održavanje bioraspoloživosti leka. Formulacije loratadina iz referenci Lin et al. uključuju kompozicije loratadina sačinjene ili od dekarbalkoksilisanih derivata loratadina, ili od smeše loratadina i derivata loratadina. Reference se, međutim, ne bave specifično problemima vezanim za stabilnost pri skladištenju i rekristalizaciju kompozicija punjenja sačinjenih isključivo od loratadina za inkapsulaciju u dozne oblike mekih kapsula.

[0014] Povećanje količine loratadina u doznim oblicima meke želatinske kapsule bez potrebe za povećanjem ukupne zapremine punjenja (i samim tim za povećanjem ukupne veličine doznog oblika) i/ili bez povećanja nestabilnosti loratadina i bez upotrebe derivata loratadina pokazalo se teško izvodljivim u stanju tehnike.

[0015] Stoga postoji potreba za poboljšanim farmaceutskim formulacijama koje sadrže loratadin za upotrebu u doznim oblicima mekih želatinskih kapsula koje solubilizuju loratadin i pokazuju stabilnost pri dugotrajnom skladištenju u ambijentalnim uslovima bez rekristalizacije. Poželjno je povećano rastvaranje loratadina in vitro koje dovodi do brže apsorpcije. Takođe postoji potreba za formulacijom punjenja koja ne utiče negativno na bioraspoloživost aktivnog sastojka. Takođe je poželjna formulacija koja zadovoljava oba ova kriterijuma i takođe povećava koncentraciju loratadina u punjenju. To bi omogućilo upotrebu kapsula manje veličine za datu dozu aktivnog sredstva.

[0016] Bilo bi povoljno i poželjno imati poboljšane farmaceutske formulacije loratadina koje mogu da podržavaju koncentracije loratadina dovoljne za inkapsulaciju u dozne oblike meke želatinske kapsule odgovarajuće veličine i sa prihvatljivim troškovima proizvodnje.

[0017] US 2003/086966 A1 opisuje dozne oblike mekih kapsula koje sadrže kompoziciju punjenja koja se suštinski sastoji od 6.3 tež.% loratadina i derivata, 87 tež.% mono- i diglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca, 6.3 tež.% povidona i 0.8 tež.% polisorbata 80.

SUŠTINA PRONALASKA

[0018] U skladu sa aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1 za poboljšanje in vitro rastvaranja i bioraspoloživosti loratadina.

[0019] U skladu sa drugim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđen je dozni oblik loratadina prema patentnom zahtevu 9 za poboljšanje in vitro rastvaranja i bioraspoloživosti loratadina.

[0020] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je proizvodnja formulacije sa poboljšanom funkcionalnošću kao visoko koncentrovanog rastvora u datoj zapremini punjenja da bi se proizvela što je moguće manja kapsula, kako bi prihvatljivost za potrošača bila bolja, a troškovi proizvodnje prihvatljivi.

[0021] Pronalazak dalje obezbeđuje formulaciju optimalne stabilnosti pogodnu da podrži kompoziciju punjenja kompatibilnu sa mekanim želatinskim kapsulama ili odgovarajućim doznim oblicima.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH PRIMERA IZVOĐENJA

[0022] Opisana je poboljšana farmaceutska formulacija koja može da podrži veće koncentracije loratadina, koja ima poboljšano rastvaranje in vitro i bioraspoloživost i ima prihvatljivu stabilnost, pogodna za inkapsulaciju u meke želatinske kapsule, ili pogodne dozne oblike. Opisana je i farmaceutska formulacija pogodna za kombinovanje sa drugim aktivnim farmaceutskim sastojcima. Formulacija loratadina predmetnog pronalaska uopšteno uključuje loratadin, mono- i digliceride masnih kiselina srednje dugog lanca, sredstvo za dispergovanje i surfaktant. Formulacija loratadina može dodatno da sadrži trigliceride masnih kiselina srednje dugog lanca. Dodatno, po potrebi, može da bude uključena i voda.

[0023] Na slici 1, prikazani su uporedni profili rastvaranja formulacije predmetnog pronalaska i referentnog proizvoda, komercijalno dostupnog leka Claritin® Liqui-Gels®. Profil rastvaranja ispitivanog uzorka odnosi se na formulaciju opisanu u primeru 6, a ispitivanje je sprovedeno u skladu sa procedurom opisanom u primeru 23. Na slici 1 prikazano je poboljšano in vitro rastvaranje formulacije predmetnog pronalaska u poređenju sa referentnim proizvodom. Prema tome, formulacija predmetnog pronalaska oslobađa loratadin in vitro brže od referentnog proizvoda.

[0024] Na slici 2 prikazano je vreme do maksimalne koncentracije loratadina u krvnoj plazmi čoveka za ispitivanu formulaciju predmetnog pronalaska opisanu u primeru 6 i za referentni proizvod, komercijalno dostupni lek Claritin® Liqui-Gels®. Na slici 2 pokazano je da se loratadin formulisan prema predmetnom pronalasku apsorbuje u krvotok približno 18% brže nego referentni proizvod.

[0025] Formulacija loratadina prema pronalasku proizvodi rastvor koji sadrži veće koncentracije aktivnog sastojka pogodne za inkapsulaciju u meke želatinske kapsule ili pogodne dozne oblike, bez potrebe za upotrebom derivata loratadina, kao što su dekarbalkoksilisani oblici loratadina. Eliminacija dekarbalkoksilisanih oblika loratadina omogućava ekonomičniji proizvodni postupak.

[0026] Jedinjenja loratadina prema pronalasku mogu da se pripreme prema postupku opisanom u SAD patentu br.4,282,233, Villani. Polazni materijali i reagensi za pripremu loratadina su dobro poznati u stanju tehnike i lako dostupni, i loratadin može da se sintetiše upotrebom uobičajenih tehnika organske sinteze. Bilo koji pogodan farmaceutski stepen čistoće grade loratadina može da se upotrebi u ovde opisanoj formulaciji. Količina loratadina u formulaciji varira od oko 3% do oko 7% po težini.

[0027] Funkcionalne formulacije punjenja koje mogu da se upotrebe u skladu sa pronalaskom su one koje su i umereno lipofilne i imaju sposobnost vezivanja vodonika. Poželjno, formulacija ima vrednost hidrofilno-lipofilnog balansa (HLB) u opsegu od oko 3 do oko 7, poželjnije u opsegu od oko 5 do oko 6. Poželjno, formulacija kao funkcionalno sredstvo za solubilizaciju ima smešu monoglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca (sa vrednošću HLB u opsegu od oko 5 do oko 6) i triglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca (sa vrednošću HLB od oko 11).

[0028] Pogodne funkcionalne formulacije punjenja sadrže jednu ili više mono- i diglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca. Pogodni mono- i digliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca uključuju gliceril mono- i dikaprat (kao CAPMUL™ MCM dostupan kod kompanije Abitec Corporation). Mono- i digliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca prisutni su u formulaciji u ukupnoj količini od 33% do 83% po težini.

[0029] Pogodne funkcionalne formulacije punjenja sadrže smešu jednog ili više mono- i ditriglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca i jedan ili više triglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca. Pogodni trigliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca uključuju, ali nisu ograničeni na, gliceril trikaprilat/kaprat (kao što je CAPTEX™ 300 dostupan kod kompanije Abitec Corporation), glicerol kaprilat kaprat (kao što je CAPTEX™ 355 dostupan kod kompanije Abitec Corporation), i kaprilni/kaprinski triglicerid (kao što je LABRAFAC™ CC dostupan kod kompanije Gattefosse, MIGLYOL™ 810 dostupan kod kompanije Sasol ili MIGLYOL™ 812 dostupan kod kompanije Sasol). Najpoželjniji su monoglicerid masnih kiselina srednje dugog lanca CAPMUL™ MCM i triglicerid masnih kiselina srednje dugog lanca CAPTEX™ 355. Trigliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca prisutni su u formulaciji u ukupnoj količini od 8% do 50% po težini.

[0030] Funkcionalne formulacije punjenja prema predmetnom pronalasku dalje sadrže kompoziciju sredstva za dispergovanje jednog ili više sredstava za dispergovanje, za poboljšanje ravnomerne disperzibilnosti punjenja u vodi. Dodatno sredstvo za dispergovanje, međutim, prisutno je u količini dovoljnoj da poboljša ravnomerno dispergovanje punjenja u vodi ili želudačnim sokovima bez značajnog povećavanja zapremine punjenja. Sredstva za dispergovanje mogu da budu prisutna u ukupnoj količini od oko 7% do oko 12% po težini. Pogodna sredstva za dispergovanje koja mogu da se koriste uključuju povidon, kao što je K-12, K-17 ili K-30. Kompozicija sredstva za dispergovanje koja se koristi u skladu sa pronalaskom je kombinacija povidona sa jednim ili više surfaktanata. Sredstvo za dispergovanje je smeša povidona K-12 i polisorbata 80 prisutna u odnosu od 1.75:1 do 2.5:1.

[0031] Pogodni surfaktanti koji mogu da se koriste uključuju polioksietilen sorbitan estar masne kiseline koji predstavlja polisorbat 80. Surfaktant je prisutan u ukupnoj količini od 2% do 5% po težini.

[0032] Funkcionalne formulacije punjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže vodu u količini od oko 1% do oko 4% po težini.

[0033] Meke želatinske kapsule koje sadrže farmaceutske kompozicije mogu da se pripreme upotrebom uobičajenih i poznatih tehnika inkapsulacije, kao što je ona opisana u Stroud et al., SAD patent br. 5,735,105. Uopšteno, formulacije želatinske kapsule za dozne oblike meke želatinske kapsule sastoje se od sirovog želatina i jednog ili više sastojaka koji se dodaju za plastifikaciju želatina kako bi se proizvela kapsula pogodne čvrstine prema zahtevima dizajna ili po želji. Stručnjaci u ovoj oblasti će znati koje su kompozicije materijala za kapsule pogodne.

[0034] Pogodna sredstva za plastifikaciju uključuju materijale koji se sa istom namenom koriste u proizvodnji kapsula od želatina sisarskog porekla. Reprezentativna sredstva za plastifikaciju su bilo koja od raznih polihidroksilnih alkohola kao što je glicerin, sorbitol, propilen glikol, polietilen glikol i slično. Druga sredstva za plastifikaciju mogu da uključuju saharide i polisaharide, koji mogu da se pripreme hidrolizom i/ili hidrogenacijom prostih ili složenih polisaharida.

[0035] I druge komponente mogu da budu uključene u kompozicije želatinskih kapsula pod uslovom da ne menjaju karakteristike tačke topljenja/tačke fuzije filma. Predstavnici ovih dodatnih komponenata, koji se obično dodaju dok je kompozicija kapsule u rastopljenom stanju, uključuju arome, sredstva za zamućivanje, konzervanse, sredstva za sprečavanje lomljivosti, sredstva za bojenje, boje i pigmente i sredstva za raspadanje. Upotreba uobičajenih sastojaka farmaceutskog ili prehrambenog stepena čistoće u funkcionalne, organoleptičke i u svrhe izgleda, prihvatljiva je pod uslovom da oni ne menjaju svojstva filma i funkcionalne karakteristike meke želatinske kapsule.

[0036] Dozni oblici meke želatinske kapsule koji sadrže kompozicije loratadina prema pronalasku mogu se oralno primeniti kod pacijenata kojima je potrebno lečenje antagonistom H1 receptora ili antihistaminikom.

[0037] Kada je formulisana u skladu sa predmetnim pronalaskom, doza loratadina od 10 mg može da se nalazi u ovalnoj mekoj želatinskoj kapsuli od 0.308 cm<3>(5 minima), ili manjoj. Doza loratadina od 10 mg može da bude sadržana u kapsuli tako maloj kao što je ovalna meka želatinska kapsula od 0.14168 cm<3>(2.3 minima). Zapremine veličina kapsula predmetnog pronalaska izražene su u jedinicama minim, gde je 1 minim = 0.0616 cm<3>.

[0038] Mogu da se obave proporcionalna podešavanja formulacije ovog pronalaska kako bi sadržala druge doze, kao što su 5, 15 i 20 mg loratadina. Formulacije ovog pronalaska su pogodne za punjenje takvih doza u meke želatinske kapsule odgovarajuće veličine i oblika, ili u pogodne dozne oblike. Proizvodnom procesu je svojstvena sposobnost proizvodnje kapsula u širokom opsegu oblika i veličina kako bi bile prilagođene potrebnoj količini materijala za punjenje.

[0039] U nastavku teksta dati su primeri koji ilustruju nekoliko formulacija loratadina napravljenih u skladu sa ovim pronalaskom. Primeri predstavljeni u nastavku namenjeni su ilustraciji određenih primera izvođenja pronalaska i nisu namenjeni da na bilo koji način ograniče obim specifikacije, uključujući patentne zahteve.

PRIMERI

Formulacije punjenja mekih želatinskih kapsula loratadina – po mekoj želatinskoj kapsuli

PRIMER 1:

[0040]

PRIMER 2:

[0041]

PRIMER 3 (nije prema predmetnom pronalasku):

[0042]

PRIMER 4 (nije prema predmetnom pronalasku):

[0043]

PRIMER 5 (nije prema predmetnom pronalasku):

[0044]

PRIMER 6:

[0045]

PRIMER 7:

[0046]

PRIMER 8:

[0047]

1

PRIMER 9:

[0048]

PRIMER 10 (nije prema predmetnom pronalasku)

[0049]

PRIMER 11:

[0050]

PRIMER 12 (nije prema predmetnom pronalasku)

[0051]

PRIMER 13 (nije prema predmetnom pronalasku):

[0052]

PRIMER 14 (nije prema predmetnom pronalasku):

[0053]

PRIMER 15:

[0054]

PRIMER 16:

[0055]

PRIMER 17 (nije prema predmetnom pronalasku):

[0056]

1

PRIMER 18:

[0057]

PRIMER 19:

[0058]

PRIMER 20:

[0059]

PRIMER 21:

[0060]

PRIMER 22:

[0061]

PRIMER 23:

Profil rastvaranja mekih želatinskih kapsula loratadina

[0062] Profil rastvaranja formulacije opisane u primeru 6, koja je inkapsulirana u ovalnu meku želatinsku kapsulu 3, utvrđen je upotrebom aparature br.2 za rastvaranje prema USP, upotrebom vode na 37° C kao medijuma za rastvaranje pri brzini lopatica od 50 obr./min.

[0063] Oslobađane leka određeno je pomoću HPLC upotrebom UV detektora na 272 nm.

[0064] Rezultati rastvaranja prikazani su u tabeli ispod.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska formulacija loratadina, koja sadrži:

loratadin u količini u opsegu od 3% do 7% po težini;

jedan ili više mono- i diglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca u količini od 33% do 83% po težini, pri čemu su mono- i digliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca gliceril mono- i dikaprat;

jedan ili više triglicerida masnih kiselina srednje dugog lanca u količini od 8% do 50% po težini;

sredstvo za dispergovanje koje je povidon; i

surfaktant u količini od 2% do 5% po težini, pri čemu je surfaktant estar polioksietilen sorbitana i masne kiseline, koji je polisorbat 80;

pri čemu je odnos količine sredstava za dispergovanje prema količini surfaktanata 1.75:1 do 2.5:1;

pri čemu je tečna formulacija pogodna za inkapsulaciju u dozni oblik meke želatinske kapsule sa tečnim punjenjem; i

gde povidon predstavlja povidon K-12.

2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja dodatno sadrži vodu.

3. Formulacija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time, što količina vode varira od 1% do 4% po težini.

4. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su trigliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca odabrani iz grupe koja se sastoji od gliceril trikaprilat/kaprata, glicerol kaprilat kaprata i kaprilnih/kaprinskih triglicerida.

5. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što formulacija ima vrednost hidrofilno-lipofilnog balansa (HLB) između 3 i 7, konkretno između 5 i 6.

6. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što monogliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca imaju vrednost HLB između 5 i 6, a trigliceridi masnih kiselina srednje dugog lanca imaju vrednost HLB koja iznosi 11.

7. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što surfaktant ima vrednost HLB između 14 i 17.

8. Dozni oblik loratadina za oralnu primenu, koji sadrži:

vehikulum za isporuku leka; i

formulaciju punjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 smeštenu unutar vehikuluma za isporuku leka.

9. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 8, naznačen time, što je vehikulum za isporuku leka kapsula, meka želatinska kapsula ili kapsula koja se suštinski sastoji od želatina.

1