Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61515B1 - Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61515B1 - Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola - Google Patents

Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola

Info

Publication number
RS61515B1
RS61515B1 RS20210265A RSP20210265A RS61515B1 RS 61515 B1 RS61515 B1 RS 61515B1 RS 20210265 A RS20210265 A RS 20210265A RS P20210265 A RSP20210265 A RS P20210265A RS 61515 B1 RS61515 B1 RS 61515B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
salt
tapentadol
cocrystal
acid
pain
Prior art date
Application number
RS20210265A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Gruss
Magda Kraszewski
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43302522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61515(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS61515B1 publication Critical patent/RS61515B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/20—Sebacic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C07C57/12—Straight chain carboxylic acids containing eighteen carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C07C57/44—Cinnamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
    • C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C07C63/36—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings containing one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Description

Проналазак се односи на со или кристал 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метилпропил)-фенола (компонента а) и најмање једну киселинску компоненту (б2), при чему су со или кокристал компоненте (а) и компонента (б2) присутни у кристалном и/или аморфном облику, лек који садржи поменуту со или кокристал, као и поменуту со или кокристал за употребу у лечењу бола.
Једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола као што су нпр. (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол, који је познат и као тапентадол (CAS бр. 175591-23-8), синтетички су аналгетици са централним дејством и ефикасни су у лечењу болова.
Тапентадол испољава двоструки механизам деловања; с једне стране као агонист µ-опиоидног рецептора, а с друге стране као инхибитор преносника норадреналина. Код људи је афинитет тапентадола према рекомбинантно произведеном µ-опиоидном рецептору 18 пута мањи од афинитета морфина. Међутим, клиничке студије су показале да је деловање тапентадола за ублажавање бола само два до три пута слабије од деловања морфина. Незнатно мања аналгетичка ефикасност уз истовремено 18 пута мањи афинитет према рекомбинантном µ-опиоидном рецептору указује на то да је да својство инхибирања преносника норадреналина које има тапентадол такође доприноси његовој аналгетичкој ефикасности. Сходно томе, може се претпоставити да тапентадол има сличну аналгетичку ефикасност као чисти агонисти µ-опиоидних рецептора, али да има мање нежељених дејстава повезаних са µ-опиоидним рецепторима. Ово једињење се може користити у облику његове слободне базе или као со или солват. Производња слободне базе тапентадола и њене хидрохлоридне соли позната је, на пример, из EP-A 0693 475. WO 02/067651 A2 открива соли тапентадола.
Уобичајене формулације за оралну примену једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола, као што је тапентадол, обично доводе до брзог ослобађања активне супстанце у гастроинтестиналном тракту, што доводи до прилично брзог почетка његовог аналгетичког деловања. После тога се примећује прилично брзо смањење деловања. Да би се постигло ефикасно аналгетичко деловање током дужег временског периода, односно да би се обезбедила адекватно висока концентрација активне супстанце у крвној плазми пацијента, неопходно је давати фармацеутски састав који садржи поменуту активну супстанцу у релативно кратким временским интервалима. Међутим, потреба за честим дозирањем може довести до грешака у примени и до нежељених варијација у концентрацији једињења у крвној плазми, што може да буде штетно за пацијентову усаглашеност и корист од терапије, посебно када се лече хронично болна стања.
Да би се превазишли такви недостаци конвенционалних формулација, EP-A 1 439 829 предлаже да се обезбеди фармацеутски састав са одложеним ослобађањем који је погодан за оралну примену и који садржи 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол или његову хлороводоничну со путем ретардације, односно помоћу матрице, премаза или у систему за ослобађање заснованом на осмотском деловању. С обзиром на то да хлороводонична со 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола има високу растворљивост у води и воденим медијима, производња такве формулације са одложеним ослобађањем путем ретардације сматра се неопходном како би се постигло контролисано ослобађање 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола након примене.
Међутим, још увек постоји потреба за алтернативним облицима примене који садрже једињење 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола, попут тапентадола, помоћу којих се може постићи контролисано ослобађање активне супстанце. Надаље, постоји потреба за таквим облицима примене који не морају нужно бити формулисани употребом додатних средстава за ретардацију.
Стога је циљ овог проналаска да обезбеди једињење 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола у облику погодном за примену, нарочито у чврстом облику, нпр. за оралну примену, који има предности у односу на постојеће технике, на пример, у погледу растворљивости, могућности апсорпције, концентрације у крви или биорасположивости фармаколошки активног једињења.
Додатни циљ овог проналаска био је да се обезбеди једињење 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола у облику погодном за примену, нпр. у чврстом облику, који омогућава контролисано ослобађање једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола, а да не буде нужно потребно да оно буде у облику са одложеним ослобађања путем ретардације, као што је описано у EP-A 1439 829 или депо формулацијом.
Ови циљеви су постигнути фармацеутским солима или кокристалима према овом проналаску.
Овај проналазак се односи на со или кокристал
(а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола и
(б2) малеинску киселину
при чему су со или кристал компоненте (а) и компонента (б2) присутни у кристалном и/или аморфном облику.
Изненађујуће је откриће да једињење 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол као компонента (а) у облику соли или кокристала са најмање једном киселином (б2), према овом проналаску, омогућава контролу растворљивости, пожељно растворљивости у воденом медијуму као што је вода, поменуте соли или кокристала и, самим тим, одговарајуће компоненте (а). Тиме се олакшава циљано ослобађање.
Нарочито је изненађујуће откриће да на наведену контролу растворљивости компоненте (а) може да утиче растворљивост соли или кокристала из проналаска, односно избор киселине (б2), нпр. употребом киселине (б2) за формирање соли или кокристала који се користе у проналаску која је мање растворљива у воденом медијуму као што је вода од, на пример, адиционе соли хлороводоничне киселине (али који и даље има адекватну или добру растворљивост у поменутом медијуму неопходну за жељени облик примене, као што је орална примена), што доводи до другачијег профила растворљивости, конкретно, до смањеног профила растворљивости, а тиме и до другачијег фармакокинетичког профила настале соли или кокристала и, према томе, до профила контролисаног отпуштања одговарајуће компоненте (а).
Према томе, со или кокристал из проналаска омогућавају контролисано ослобађање једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола захваљујући инхерентним својствима поменуте соли или кокристала путем избора бар једне погодне киселине (б2). Према томе, за разлику од конвенционалних формулација које садрже једињење 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола, нпр. формулација која садржи високо растворљиву адициону со хлороводоничне киселине тапентадола, соли или кокристали из проналаска не морају нужно да се обезбеде у облику са одложеним ослобађањем помоћу матрице, премаза или система за ослобађање са осмотским дејством, како је описано у EP-A 1439 829, односно у депо формулацији да би се постигла жељена својства контролисаног отпуштања.
Једињење 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола, односно компонента (а) соли или кокристала, једињење је према формулама (I-a), (I-b), (I-c) или (I-d), односно било која смеша у било ком односу мешања ових формула:
(I-c)(I-d),
конкретно, једињење одабрано из групе коју чине
(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол (I-a),
(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол (I-b),
(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол (I-c)
(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенол (I-d),
и било која њихова мешавина.
Компонента (а) према проналаску је (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метилпропил)-фенол (I-a). Као што је горе наведено, једињење према формули (I-a) такође је познато и као тапентадол.
Со или кокристал из проналаска који су настали од компоненте (а) и компоненте (б2) пожељно су присутни у кристалном или аморфном облику, још пожељније је да су со или кокристал који се користе у проналаску настали од компоненте (а) и компоненте (б2) у кристалном облику.
Соли или кристали према овом проналаску такође могу бити присутни у облику смеше са познатим солима тапентадола као што је тапентадол хидрохлорид. Штавише, таква позната једињења тапентадола такође могу да буду присутна и да формирају кокристал.
У пожељном решењу, соли или кокристали 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метилпропил)-фенола из проналаска су физиолошки прихватљиве соли или кокристали, нпр. физиолошки прихватљиве киселе адиционе соли или кокристали. У сврху спецификације, термин „физиолошки прихватљива со“ или „физиолошки прихватљив кокристал“ односи се на со или кокристал једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола и на најмање киселине (б2), које су физиолошки прихватљиве ако се дају сисарима, пожељно човеку.
Со или кокристал према проналаску могу бити у безводном облику и/или у суштини без растварача, или у хидратном и/или солватном облику.
Киселина према компоненти (б2) која се користи за формирање соли или кокристала из проналаска може се у сваком случају опционо користити у облику солвата, посебно хидрата.
Соли или кокристали према овом проналаску могу да садрже компоненте (а) и (б2) у различитим односима, као што је јасно стручњацима.
У пожељној реализацији овог проналаска сол или кокристал могу да садрже компоненту (а) и компоненту (б2), у односима од 1:0,4 до 1:2,1, а још пожељније у оквиру опсега од 1:0,4 до 1:1,1.
Неке соли или кокристали према проналаску могу бити присутни као такозване хеми-соли или хеми-кокристали, тј. компоненте (а) и (б2) су у основи присутне у стехиометрији 2:1. Такве хеми-соли или хеми-кокристали су добро познати стручњацима.
Генерално, могуће је да на растворљивост соли или кокристала из проналаска не утиче циљано само избор киселине (б2), већ додатно на то може да утиче и чврсто стање поменуте соли или кокристала, нпр. да ли су со или кокристал присутни у кристалном облику као што су со или кокристал који се користе у проналаску и који су формирани од компоненте (а) и компоненте (б2), односно да ли су со или кокристал присутни у аморфном облику.
Чврсти облици соли или кокристала из проналаска могу да имају мноштво различитих унутрашњих структура и физичко-хемијских својстава (полиморфизам или полиаморфизам кристала) у зависности од услова реакције и/или услова кристализације/кокристализације који се користе за синтезу соли или кокристала. Према томе, кристални облици соли или кокристала из проналаска обухватају такве појединачне кристале и/или њихове смеше у било ком односу као кристалну чврсту супстанцу. Надаље, чврсти облици соли или кокристала из проналаска могу да буду смеше кристалног и/или аморфног облика соли или кокристала, тј. кристални и/или аморфни облик соли или кокристала. Пожељно је, међутим, да чврсти облици соли или кокристала из проналаска буду кристални и да не садрже аморфни облик.
Стручњак у овој области свестан је техника које се могу користити за добијање и идентификовање кристалних и/или аморфних облика соли или кокристала из проналаска. Генерално, кристали и кокристали су чврсте супстанце које имају унутрашњу структуру која се тродимензионално формира правилним понављањем саставних атома или група саставних атома. Насупрот томе, аморфна чврста супстанца нема тако правилну унутрашњу структуру. Стручњак у овој области је свестан да су нпр. дифракција рендгенских зрака у праху која даје специфичне обрасце дифракције рендгенских зрака у праху („XRPD“) или диференцијална скенирајућа калориметрија погодне методе које се могу применити како би се утврдило да ли је чврста супстанца кристална или аморфна или нека смеша ових структура. На пример, у рендгенској дифракцији праха чврсте супстанце помоћу рендгенских зрака, утврђује се да је чврста супстанца кристална или делимично кристална када се примети барем одређени врх у њеном обрасцу дифракције рендгенских зрака у праху („XRPD“), а чврста супстанца је аморфна када се не примећује одређени врх. Рендгенска техника монокристалне дифракције може се користити за одређивање тога да ли неко једињење ствара со или кокристал или било коју њихову смешу.
Утврђено је да се под погодним условима неке од соли или кокристала из проналаска могу добити у облику различитих полиморфа.
Ови кристални облици омогућавају добијање одговарајућих соли или кокристала са високим приносима и високом чистоћом. Ови облици се даље разликују по томе што је са њима врло лако руковати и што омогућавају прецизно мерење активног састојка.
Штавише, различити полиморфи поменутог фармацеутског активног састојка имају фундаментално различита својства, што може да пружи додатне предности.
С једне стране, предности се могу заснивати на одређеном физичком својству одређене модификације, на пример, у вези са руковањем или складиштењем истих, као што су термодинамичка стабилност; морфологија кристала, нарочито структура, величина, боја; густина; специфична маса; тврдоћа; деформабилност; калориметријске карактеристике, посебно тачка топљења; својства растворљивости, нарочито унутрашња брзина растварања и равнотежна растворљивост; хигроскопност; релативни профил влаге; адхезија итд.
С друге стране, кристална модификација такође може имати побољшана хемијска својства. На пример, боља термодинамичка стабилност може довести до побољшане хемијске стабилности и дужег века складиштења хемијских једињења, посебно у поређењу са метастабилним и/или аморфним облицима.
Следећи аспект овог проналаска је поступак за припрему инвентивне соли или кокристала.
Према овом проналаску, со или кокристал (а) 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метилпропил)-фенола и најмање једна киселина (б2) могу да се синтетишу поступком који обухвата следеће кораке:
• растварање једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола (а) у растварачу и додавање киселине (б2) или воденог раствора или суспензије, односно раствора или суспензије инертног растварача киселине (б2), пожељно кап по кап, у раствор једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола
или обезбеђивање најмање једне киселине (б2) или воденог раствора или суспензије односно раствора или суспензије инертног растварача поменуте киселине (б2) и додавање, пожељно кап по кап, раствора једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола раствореног у инертном растварачу или инертном растварачу који садржи воду
или мешање једињења 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола и киселине (б2), те накнадно додавање инертног растварача или инертног растварача који садржи воду у наведену смешу (корак 1),
• мешање или држање смеше добијене из корака 1 на одређеној температури, пожељно на собној температури, током одређеног временског периода (корак 2),
• опционог хлађења смеше добијене из корака 2, пожељно на температури између 20 °C и -40 °C (корак 3),
• сакупљање формиране чврсте супстанце, која је – бар када се користе компонента (а) и компонента (б2) – обично у кристалном и/или аморфном облику, филтрирањем и опционо сушењем чврсте супстанце (корак 4).
Израз „инертни растварач“ који се овде користи значи да растварач не реагује са чврстим компонентама, али растварач може бити уграђен у соли и/или кокристале.
Поступак из проналаска може опционо да садржи даље кораке који се независно један од другог могу пожељно изводити након корака 2, као што су
• опционо додавање семенских кристала,
• опционо испаравање дела растварача,
• опционо додавање растварача, у ком су со или кокристал из проналаска слабо растворљиви или нерастворљиви,
• опционо иницирање и/или промовисање таложења кристала и/или кокристала помоћу механичке стимулације.
Ако се моновалентна киселина (б2) користи за припрему соли или кокристала из проналаска, количина наведене киселине која се користи пожељно се креће у опсегу од 0,4 до 10 мола по молу компоненте (а), још пожељније у опсегу од 0,6 до 6 мола, а још пожељније у опсегу од 0,8 до 5 мола.
Ако се за припрему соли или кокристала из проналаска користи двовалентна киселина (б2), количина поменуте киселине која се користи пожељно се креће у опсегу од 0,2 до 10 мола по молу компоненте (а), још пожељније у опсегу од 0,3 до 6 мола, а још пожељније у опсегу од 0,4 до 5 мола.
Пожељно је да концентрација киселине (б2) која се користи у воденом раствору или инертном раствору растварача буде у опсегу од 0,1 mol/L до засићења, још пожељније у опсегу од 1 до 20 mol/L, а још пожељније у опсегу од 3 до 15 mol/L.
1
Пожељно је да реакциона температура за припрему соли или кокристала из проналаска, пожељно у кораку 2, буде у опсегу од -40 °C до 150 °C, још пожељније у опсегу од 0 °C до 100 °C, а још пожељније у опсегу од 10 °C до 60 °C.
Пожељно је да време реакције за припрему соли или кокристала из проналаска, пожељно у кораку 2, буде у распону од 5 минута до 48 сати, још пожељније у распону од 10 минута до 24 сата, а још пожељније у распону од 30 минута до 12 сати.
Настала чврста супстанца која се може добити у кораку 4 може да се изолује филтрацијом, центрифугирањем или поступком градијента и опционо може да се опере инертним растварачем (пожељно инертним растварачем који се користи у припреми соли или кокристала) по потреби. Изолована чврста супстанца може да се суши под смањеним притиском и/или повишеном температуром.
Могу се користити било који инертни растварачи или инертни растварачи који садрже воду, погодни за припрему соли или кокристала из проналаска, нпр. било који инертни растварачи или инертни растварачи који садрже воду који не инхибирају стварање соли или кокристала и који омогућавају да се полазни материјал који је употребљен, тј. компоненте (а) и (б2) растворе у њима најмање оној мери која је потребна за припрему соли или кокристала.
Пожељно је да се инертни растварачи или погодни медији за припрему соли или кокристала из проналаска бирају из групе коју чине алифатски угљоводоници, нпр. хексан, пентан, петролетер и циклохексан, ароматични угљоводоници, нпр. бензен, толуен и ксилен, халогенирани угљоводоници, нпр. метилен хлорид, хлороформ, угљеник тетрахлорид, дихлороетан, хлоробензен и дихлоробензен, етри, нпр. диетил етар, диизопропил етар, дибутил етар, бутил метил етар, секбутил метил етар, терц-бутил метил етер, тетрахидрофуран, диоксан, диметоксиетан и диетилен гликол диметил етар, кетони, нпр. ацетон, метил етил кетон, метил изобутил кетон и циклохексанон, естри, нпр. етил ацетат, пропил ацетат и бутил ацетат, нитрили, нпр. ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил, алкохоли, нпр. метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол и 2-метил-2-пропанол, амиди, нпр.
формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пиролидон и хексаметилфосфорни триамид, као и било које њихове смеше у било ком односу. Пожељније је да се инертни растварачи погодни за припрему соли или кокристала из проналаска изаберу из групе коју чине толуен, терц-бутил метил етар, ацетон, етил ацетат, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол и било које њихове смеше у било ком односу. Опционо, било који од ових инертних растварача или било које њихове комбинације могу да садрже одговарајућу количину воде.
Следећи аспект овог проналаска је лек који садржи најмање једну со или кокристал, како је овде описано.
У пожељној реализацији, лек је чврсти лековити облик. Међутим, могући су и течни или пастозни лековити облици.
Пожељно је да лек буде формулисан за оралну примену. Међутим, могући су и фармацеутски облици који су прилагођени за друге начине примене, као што су букална, сублингвална, трансмукозна, ректална, интралумбална, интраперитонеална, трансдермална, интравенска, интрамускуларна, интраглутеална, интракутана и супкутана примена.
У зависности од формулације, лек пожељно садржи одговарајуће адитиве и/или ексципијенсе. Погодни адитиви и/или ексципијенси за сврхе проналаска су све супстанце које служе за постизање галенских формулација и које су познате стручњаку из искуства. Избор ових ексципијенса и количина која се користи зависе од тога како ће се лек примењивати, тј. орално, интравенозно, интраперитонеално, интрадермално, интрамускуларно, интраназално, букално или локално.
Погодни за оралну примену су препарати у облику таблета, таблета за жвакање, дражеја, капсула, гранула, капи, сокова или сирупа; погодни за парентералну, локалну и инхалациону примену су раствори, дисперзије, суспензије, суви препарати који се лако реконституишу и спрејеви. Додатна могућност су супозиторије за употребу у ректуму. Коришћење у депоу у раствореном облику, преносна фолија или фластер, опционо са додатком средстава за подстицање продирања кроз кожу, примери су погодних облика перкутаног давања. Ако се даје орално, најпожељнији препарат лека из проналаска је у облику таблете.
Примери ексципијенаса и адитива за оралне облике су средства за дезинтеграцију, мазива, везива, пунила, средства за ослобађање из калупа; опционо, растварачи, ароме, шећер, нарочито носачи, разблаживачи, бојила, антиоксиданти итд.
За супозиторије могу да се користе, између осталог, воскови или естери масних киселина, а за парентерална средства примене носачи, конзерванси, помоћна средства за суспензију итд.
Помоћне супстанце могу бити, на пример: вода, етанол, 2-пропанол, глицерин, етилен гликол, пропилен гликол, полиетилен гликол, полипропилен гликол, глукоза, фруктоза, лактоза, сахароза, декстроза, меласа, скроб, модификовани скроб, желатин, сорбитол, инозитол, манитол, микрокристална целулоза, метил целулоза, карбоксиметилцелулоза, целулозни ацетат, шелак, цетил алкохол, поливинилпиролидон, парафини, воскови, природне и синтетичке гуме, багремова гума, алгинати, декстран, засићене и незасићене масне киселине, стеаринска киселина, магнезијум стеарат, цинк стеарат, глицерил стеарат, натријум лаурил сулфат, јестива уља, сусамово уље, кокосово уље, уље кикирикија, сојино уље, лецитин, натријум лактат, естар масних киселина полиоксиетилена и пропилена, естери масних киселина сорбитана, сорбинска киселина, бензојева киселина, лимунска киселина, аскорбинска киселина, танинска киселина, натријум хлорид, калијум хлорид, магнезијум хлорид, калцијум хлорид, магнезијум оксид, цинков оксид, силицијум диоксид, титанијум оксид, титанијум диоксид, магнезијум сулфат, цинк сулфат, калцијум сулфат, поташ, калцијум фосфат, дикалцијум фосфат, калијум бромид, калијум јодид, талк каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.
Производња овог медицинског производа, препарата, лека и фармацеутске композиције врши се помоћу средстава, уређаја, метода и поступака који су добро познати у пракси фармацеутске формулације, као што су они описани, на пример, у „Remington`s Pharmaceutical Sciences“, ed AR Gennaro, 17. издање, Mack Publishing Company, Easton, pa. (1985), посебно у делу 8, поглавља од 76 до 93.
1
На пример, за чврсту формулацију, као што је таблета, активна супстанца лека може се гранулирати са фармацеутским носачем, нпр. конвенционалним састојцима таблета, као што су кукурузни скроб, лактоза, сахароза, сорбитол, талк, магнезијум стеарат, дикалцијум фосфат или физиолошки прихватљиве гуме и фармацеутски разблаживачи, као што је вода, на пример, да би се формирао чврсти састав који садржи активну супстанцу у хомогеној расподели. Овде „хомогена расподела“ подразумева да се активна супстанца равномерно распоређује кроз целу композицију како би она лако могла да се подели у подједнако ефикасне облике појединачне дозе, као што су таблете, капсуле, дражеје. Чврста композиција се затим дели у облике појединачне дозе. Таблете или пилуле могу такође да буду обложене или састављене на неки други начин како би се добио облик дозирања са одложеним ослобађањем. Погодна средства за облагање су, између осталог, полимерне киселине и смеше полимерних киселина са материјалима као што су шелак, на пример, цетил алкохол и/или целулозни ацетат.
У пожељној реализацији овог проналаска, со или кокристал су присутни у леку у облику тренутног ослобађања.
У још једној пожељној реализацији овог проналаска, со или кокристал су присутни у леку у облику са контролисаним ослобађањем. За потребе ове спецификације, термин „облик са контролисаним ослобађањем“ односи се на било који тип облика ослобађања који није облик са тренутним ослобађањем и обухвата нпр. облик са одложеним ослобађањем, облик са продуженим ослобађањем, облик са модификованим ослобађањем, облик са успореним ослобађањем, облик са дужим ослобађањем и слично. Ови појмови су добро познати сваком стручњаку у овој области, као и средства, уређаји, методе и поступци за добијање такве врсте ослобађања.
„Облици са контролисаним ослобађањем“, попут облика са одложеним ослобађањем соли или кокристала из проналаска, могу се, на пример, постићи ретардацијом помоћу матрице, премаза или система за ослобађање са осмотским дејством (видети нпр. EP-A 1439 829). Међутим, као што је горе речено, да би се постигло контролисано ослобађање соли или кокристала из проналаска, а тиме и његове компоненте (а), таква формулација није неопходна због инхерентних својстава контролисаног ослобађања соли или кокристала из проналаска.
Облици са контролисаним ослобађањем соли или кокристала из проналаска могући су из формулација за оралну, ректалну или перкутану примену. Пожељно, лек је формулисан за примену једанпут дневно, за примену два пута дневно (b.i.d.) или за примену три пута дневно, од чега је посебно пожељна примена два пута са дневно (b.i.d.).
Лек може да садржи један или више додатних лекова поред соли или кокристала из проналаска. Пожељно је, међутим, да лек садржи најмање једну, пожељно је једну, со или кокристал као једини лек.
Количине соли или кокристала из проналаска које се дају пацијентима варирају у зависности од тежине пацијента, начина примене и тежине болести и/или бола. Со или кокристал из проналаска могу да се примењују у количинама до максималне дневне дозе, која је позната стручњацима. У пожељном решењу, лек садржи адициону со киселине или кокристал из проналаска у количини од 1 до 1000 mg, пожељније од 10 до 500 mg, још пожељније од 30 до 400 mg, најпожељније од 40 до 300 mg, као еквивалентну дозу на бази соли или кокристала.
Лек се може обезбедити као једноставна таблета и као обложена таблета (нпр. као филмом обложена таблета или дражеја). Таблете су обично округле и биконвексне, али су могући и дугуљасти облици. Могуће су и грануле, сфероиди, куглице или микрокапсуле, које се користе за пуњење кесица или капсула или се утискују у таблете које се распадају.
Пожељни су лекови који садрже најмање од 0,001 до 99,999% соли или кокристала из проналаска, а посебно ниске активне дозе како би се избегла нежељена дејства. Лек садржи пожељно од 0,01% масе до 99,99% масе соли или кокристала из проналаска, још пожељније од 0,1% масе до 90% масе, још пожељније од 0,5% масе до 80% масе, најпожељније од 1,0% масе до 50% масе и
1
посебно од 5,0% масе до 20% масе. Да би се избегла нежељена дејства, на почетку лечења може бити корисно да се количина соли или кокристала из проналаска која се примењује повећава постепено (титрација) како би се телу омогућило да се полако навикне на активну супстанцу. Пожељно је да се со или кокристал из проналаска прво дају у дози која је испод аналгетички активне дозе.
Нарочито пожељно, лек има орални фармацеутски облик, који је формулисан за примену једном дневно или два пута дневно и садржи најмање једну со или кокристал из проналаска у количини од 10 до 500 mg као еквивалентну дозу на бази соли или кокристала.
Следећи аспект овог проналаска је најмање једна со или кокристал из проналаска за употребу у лечењу бола.
Пожељно је да се бол бира из групе коју чине запаљенски бол, неуропатски бол, акутни бол, хронични бол, висцерални бол, бол мигрене и бол повезан са карциномом.
Пожељно је да је бол умерен до јак.
Следећи аспект овог проналаска је употреба најмање једне соли или кокристала из проналаска за припрему лека за лечење бола.
Пожељно је да се бол бира из групе коју чине запаљенски бол, неуропатски бол, акутни бол, хронични бол, висцерални бол, бол мигрене и бол повезан са карциномом.
Пожељно је да је бол умерен до јак.
Следећи аспект предметног проналаска је метода за лечење бола код сисара, која обухвата давање сисару ефикасне количине најмање једне соли или кокристала из проналаска.
Пожељно је да се бол бира из групе коју чине запаљенски бол, неуропатски бол, акутни бол, хронични бол, висцерални бол, бол мигрене и бол повезан са карциномом.
1
Пожељно је да је бол умерен до јак.
Чак и ако лекови према проналаску испољавају само неколико нежељених дејстава, то може да буде корисно, на пример, да би се избегле одређене врсте зависности од употребе морфин-антагониста, посебно налоксона, налтрексона и/или левалорфана, поред соли или кокристала из проналаска.
Предметни проналазак се такође односи на комплет који обухвата лек који садржи со или кокристал и/или дозне облике који садрже поменуту со или кокристал према проналаску.
Комплет према проналаску је пожељно осмишљен за примену једном дневно, два пута дневно или три пута дневно у њему садржаних лекова (дозних облика) у сваком случају.
Следећи референтни примери служе за даље објашњење проналаска, али они не треба да се тумаче као рестриктивни.
Референтни примери
За производњу конкретних соли или кокристала, као што је овде описано у наставку, слободна тапентадол база (у даљем тексту названа тапентадол) коришћена је као полазни материјал који се може добити на начин описан у EP-A 0 693 475.
Пример б1-1: со или кристал тапентадола и (2S,3S)-дибензоил винске киселине
20 g (0,090 mol) тапентадола и 16,19 g (0,045 mol) (+)-(2S,3S) дибензоил винске киселине растворено је у 400 мл ацетона. Смеша је мешана на собној температури око 3 сата. Добијени кристални талог је отфилтриран и осушен под сниженим притиском (6 mbar) при 40 °C (принос 36,1 g, 100%, тачка топљења (DSC): To= 152,5 °C, Tp = 170,7 °C; 9,7 J/g, To= 185,7 °C, Tp = 188,2 °C, 119,1 J/g).
<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 2:1 тапентадола и (+)-(2S,3S) дибензоил винске киселине.
1
Пример б1-2: со или кокристал тапентадола и себацинске киселине
125 g (0,56 mol) тапентадола је растворено у 700 ml етил ацетата. Овом раствору је у деловима додато 114,21 g (0,56 mol) себацинске киселине у облику чврсте супстанце. Затим је додато 50 ml етил ацетата. После тога је резултујућа суспензија мешана 15 сати. Добијени кристални бели талог је затим полако отфилтриран и осушен на 60 °C под сниженим притиском (6 mbar) (принос: 232,96 g, 97,37%, тачка топљења (DSC): To= 77,9 °C, Tp = 81,1 °C, 99,5 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и себацинске киселине.
Пример б1-3: со или кристал тапентадола и 1-хидрокси-2-нафтојеве киселине
120 g (0,54 mol) тапентадола је растворено у 700 ml 2-пропанола. Овом раствору је у деловима додато 102,02 g (0,54 mol) 1-хидрокси-2-нафтојеве киселине у облику чврсте супстанце. Затим је додато 100 ml 2-пропанола. После потпуног додавања, резултујућа суспензија је мешана 18 сати. Кристалисани браонкасти талог је затим отфилтриран и осушен на 50 °C под сниженим притиском (6 mbar) (принос: 199,43 g, 89,83%, тачка топљења (DSC): To= 114,9 °C, Tp = 122,7, °C, 1,0 J/g; To= 157,6°C, Tp = 159,9 °C, 78,3 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и 1-хидрокси-2-нафтојеве киселине.
Пример б1-4: со или кокристал тапентадола и ембонске киселине
б1-4-1:
8 g (0,036 mol) тапентадола и 14,037 g ембонске киселине (0,036 mol) суспендовано је у 300 ml 2-пропанола. После додавања, резултујућа суспензија је мешана 19 сати. Кристалисани жути талог је затим полако отфилтриран и осушен на 50 °C под сниженим притиском (6 mbar) током 7 сати (принос: 20,86 g, 94,7%, тачка топљења (DSC): To= 114,7 °C, Tp = 122,0, °C; 1,5 J/g; To= 214,8°C, Tp = 219,1 °C, 58,0 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и ембонске киселине.
б1-4-2:
1
877,32 mg ембонске киселине (0,00226 mol) суспендовано је у 50 ml етанола. Овој смеши је додато 1 g (0,0045 mol) тапентадола у 5 ml етанола. После додавања, резултујућа суспензија је мешана 1 сат. Кристалисани жути талог је затим полако отфилтриран и осушен на 40 °C под сниженим притиском (6 mbar) током 3 дана (принос 1,564 g, 83,3%, тачка топљења (DSC): To= 222,6 °C, Tp = 226,5, °C, 96,7 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 2:1 тапентадола и ембонске киселине (хеми-ембонат).
б1-4-3:
110 g (0,496 mol) тапентадола је растворено у 3 l 2-пропанола. Овом раствору је у деловима додато 193,0 g (0,496 mol) ембонске киселине као чврсте супстанце. Затим је додат 1 l 2-пропанола. После додавања, резултујућа суспензија је мешана 24 сата. Кристалисани жути талог је затим полако отфилтриран и осушен на 60 °C под сниженим притиском (6 mbar) (принос: 298,14 g, 98,36%).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:0,9 тапентадола и ембонске киселине. Да би се уклонио вишак слободне базе тапентадола, чврста супстанца је суспендована у 1,7 l етил ацетата и мешана. После 3 сата, кристалисани жути талог је затим полако отфилтриран и осушен на 60 °C под смањеним притиском (3 mbar) (принос: 288,43 g, 95,16%; тачка топљења (DSC): To= 217,3 °C, Tp = 220,1, °C; 57,2 J/g. Губитак тежине (TGA, опсег од 31 до 171 °C): мање од 0,1%.<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и ембонске киселине. Према XRPD анализи, добијен је полиморф А.
б1-4-4:
501,32 mg тапентадола и 878,83 mg ембонске киселине је постављено у PLS-бочицу, а затим суспендовано у 30 ml тетрахидрофурана. Добијена смеша је затим вортексирана на 30 °C и 400 о/мин преко ноћи. После тога је растварач упарен да би се добило жуто уље, које је остављено у фрижидеру да би се кристализовало. После 7 дана је добијена веома ригидна чврста жута супстанца, која је анализирана путем<1>H-NMR спектроскопије. Утврђено је да узорак садржи приближно 8% тетрахидрофурана. Чврста супстанца је због тога сушена на 40 °C и приближно 7 mbar током 16 сати.<1>H-NMR анализа суве чврсте супстанце је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и ембонске киселине са приближно 5% тетрахидрофурана. Производ је показао тачку топљења (DSC) oд To=35,3°C;
1
Tp=58,0°C; 1,4 J/g; To=125,2 °C; Tp=130,1 °C; 46,7 J/g To=208,6 °C; Tp=217,2 °C; 41,0 J/g. Губитак тежине (TGA; опсег од 53 °C до 167 °C): -5,7%; To=119,41 °C; To=205,50 °C. Према XRPD анализи, добијен је полиморф Б.
Пример б1-5: со или кокристал тапентадола и азотне киселине
20 g (0,090 mol) тапентадола је растворено у 70 ml ацетона. Овом раствору је додато 6,30 ml азотне киселине на собној температури у порцијама од 100 µl. Растварач је упарен под смањеним притиском и добијено жуто уље је мешано на собној температури током 16 сати. После 16 сати, део уљног материјала је кристалисан. Додато је 50 ml етил ацетата и преостали уљни материјал је такође кристалисан у року од неколико минута. Упарено је 40 ml растварача. Додато је 60 ml ацетона. Добијена суспензија је рефлуксована 10 минута на 50 °C. Додато је 100 ml ацетона и смеша је поново рефлуксована 10 минута на 50 °C. Упарено је 40 ml растварача и резултујућа смеша је мешана 1,5 сати. Кристалисани талог је затим отфилтриран и осушен под сниженим притиском (6 mbar) на 40 °C (принос: 21,32 g, 83%, тачка топљења (DSC): To= 86,9 °C, Tp = 88,2 °C, 0,4 J/g; To= 119,7 °C, Tp = 121,3 °C, 119,3 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и азотне киселине.
Пример б2-1а: со или кокристал тапентадола и никотинске киселине
У 20 g (0,090 mol) тапентадола и 11,126 g (0,090 mol) никотинске киселине додато је 120 ml THF-а, што је резултирало суспензијом сиве боје. Талог поменуте суспензије је затим отфилтриран. Филтрат је чуван на собној температури и растварач је полако упарен. После 23 сата је добијено уље зелене боје у које је додато 150 ml н-хексана. Смеша н-хексана и уљног материјала је затим мешана 1 сат на 50 °C, што је резултирало смешом н-хексана и уљног материјала беле боје, која је почела полако да се кристалише. Добијена смеша је мешана још 3 сата на 50 °C све док отприлике половина растварача није упарена. Смеша је затим држана на собној температури још 23 сата. Талог је отфилтриран, опран са 40 ml н-хексана и осушен под смањеним притиском (6 mbar) при 40 °C дајући чврсту супстанцу сиве боје (28,73 g, 92,3%).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:0,9 тапентадола и никотинске киселине. Добијени производ је био смеша два полиморфна облика соли или кокристала и додатно је садржао слободну основу
2
тапентадола. Да би се добио чисти кристални облик соли или кокристала, 26,309 g наведеног производа је суспендовано у 350 ml диетил етра и мешано на собној температури. Смеша је одржавана на собној температури током 4 дана и добијени кристалисани талог је отфилтриран и осушен на 40 °C под сниженим притиском (принос: 24,304 g, 92,38%, тачка топљења (DSC): To= 66,2 °C, Tp = 72,7 °C, 6,7 J/g; To= 100,6 °C, Tp = 104,2 °C, 79,9 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и никотинске киселине. Према XRPD анализи, добијена је смеша два полиморфа.
Пример б2-1б: со или кокристал тапентадола и никотинске киселине
500 mg (0,0023 mol) тапентадола је растворено у 4 ml ацетона.278 mg никотинске киселине је растворено у 22 ml тетрахидрофурана на 55 °C и додато у раствор тапентадола
Растварач је упарен током ноћи на 23 °C уз проток ваздуха. После 18 сати у жућкасто уље је додато 6 ml хексана и механички гребано шпатулом, чиме се добило бело до прљавобело уље. Поново је растварач упарен на 23 °C применом протока ваздуха током једног сата, чиме се добило бело до прљавобело уље. Наведено уље је сушено два сата на 40 °C и под смањеним притиском (6 mbar) дајући готово безбојно до безбојно уље. Након хлађења на 23 °C, наведено уље је остало безбојно и лепљиво. Даље, у уље је додато 2 ml хексана и смеша је гребана шпатулом. Током 4 дана растварач је полако упараван, дајући кристални материјал беле до сиве боје (агломерати). Поново је додато 6 ml хексана, агломератима је величина механички смањена шпатулом. После 24 сата вортексирања на 21 °C, сива чврста супстанца је отфилтрирана и осушена на 40 °C под смањеним притиском током 1 сата, дајући кристале сиве до беле боје (принос: 749 mg, 96,3%, тачка топљења (DSC): To= 70,5 °C, Tp = 76,2 °C, 103,3 J/g; губитак тежине (TGA, опсег: од 27 до 171 °C): -5,9 %).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и никотинске киселине. Према XRPD анализи, добијен је полиморф Б<1>.
Пример б2-1ц: со или кокристал тапентадола и никотинске киселине
120,0 g тапентадола и 66,744 g никотинске киселине (1 еквивалент) је дато у боцу од 1 l и накнадно је додато 700 ml тетрахидрофурана. Добијена је сиво-смеђкаста суспензија која садржи малу количину нерастворене беле чврсте супстанце (за коју је анализом утврђено да је никотинска киселина). Суспензија је мешана на собној температури током 17 сати и даље је садржала нерастворену никотинску киселину. Додато је 100 ml тетрахидрофурана, али се никотинска киселина и даље није у потпуности растворила. У року од 10 минута суспензија је загрејана до тачке кључања топлотним пиштољем. После 2 минута добијен је смеђкасти раствор, који је охлађен на собну температуру и упарен ваздушним струјањем до запремине од приближно 600 ml. После тога, раствор је упарен до суве супстанце помоћу воденог купатила на 40 °C. Добијено је вискозно уље које се није могло у потпуности осушити. Уље се сушило у вакууму на 100 mbar. После тога је додато 500 ml н-хексана и уље је дистрибуирано на зид боце помоћу шпатуле (бело уље на зиду). Растварач је упарен преко ноћи помоћу ваздушног струјања. После 17 сати на зиду боце је добијена чврста бела супстанца, а на дну боце је добијена зеленкаста чврста супстанца са белим кристалима на површини. Веома тврд остатак је сведен на мање делове помоћу шпатуле. После филтрације, бела чврста супстанца и сивкасто бела чврста супстанца су здробљене и помешане са филтратом. У ову суспензију је додат н-хексан (до укупне запремине од 700 ml) и суспензија је мешана на собној температури. После 17 сати на собној температури, чврста супстанца је отфилтрирана, осушена усисавањем, а затим даље сушена на 40 °C и приближно 3 mbar. Филтрат је одбачен. После 3 сата, чврста супстанца је уситњена у прах и даље сушена да би се добило 185,406 g (99,28 теоретског приноса) чврстог производа.<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и никотинске киселине. XRPD анализа је показала да је добијена само један полиморфни облик (полиморф А<1>). Тачка топљења (DSC): To=40,16 °C; Tp=54,65 °C; 1,39 J/g; To=102,90 °C; Tp=105,28 °C; 97,93 J/g, TG даје -0,19% (29,76–135,97 °C); To=100,22 °C; губитак тежине (TGA, опсег: од 25 до 148 °C): мање од 0,3%).
Пример б2-2: со или кокристал тапентадола и бромоводоничне киселине
20 g (0,090 mol) тапентадола је растворено у 400 ml етил ацетата. Овом раствору је кап по кап додато 10,22 ml (0,090 mol) бромоводоничне киселине (48%). После додавања, резултујућа суспензија је мешана још 3 сата. Кристалисани талог је затим отфилтриран и осушен на 40 °C под сниженим притиском (6 mbar) (принос: 25,96 g, 95,0%, стохиометрија од 1:1 тапентадола и бромоводоничне киселине; тачка топљења (DSC): To= 184,9 °C, Tp = 185,4 °C, 110,4 J/g).
Пример б2-3: со или кокристал тапентадола и сумпорне киселине
б2-3-1:
500 mg (2,26 mmol) тапентадола је растворено у 5 ml ацетона. Овом раствору је додато 125 µl сумпорне киселине (96%). Смеша је мешана 30 минута на собној температури. Затим је растварач упарен на 50 °C. Преосталом уљном жућкастом остатку је додато 5 ml циклохексана и резултујућа смеша је мешана 30 минута. После тога, смеша је држана на собној температури 8 дана. Уљасти остатак је затим растворен у 5 ml етанола. Растварач је делимично упарен (око 4 ml) и поново је додато 5 ml циклохексана, а резултујућа смеша је мешана 30 минута и држана 6 дана на собној температури, дајући уљасти материјал. Растварач је полако упараван на собној температури и под нормалним притиском. После 7 дана уљасти материјал се кристалисао. Додато је 5 ml н-хексана, што је резултирало белом суспензијом. Добијена суспензија је мешана још 30 минута и држана на собној температури још 6 дана. Преостала кристалисана чврста супстанца је отфилтрирана и осушена у вакууму (принос: 678,73 mg, 94,1%, тачка топљења (DSC): To= 63,1 °C, Tp = 65,1 °C, 14,1 J/g; To= 72,6 °C, Tp = 77,5 °C, 83,8 J/g).
б2-3-2:
44,3 mg (0,2 mmol) тапентадола је растворено у 1 ml етанола. Овом раствору је додато 10,7 µl (0,2 mmol) сумпорне киселине (96%). Затим је растварач упарен на 50 °C током 15 минута. Преостало безбојно уље је држано 13 дана на собној температури. После 13 дана уље се потпуно кристализовало (принос: 62 mg, 97,0%).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и сумпорне киселине (сулфатна со или кокристал тапентадола).
Пример б2-4: со или кокристал тапентадола и фумарне киселине
б2-4-1:
2
20 g (0,090 mol) тапентадола и 5,244 g (0,045 mol) фумарне киселине хомогенизовано је у боци од 250 ml. Додато је 200 ml 2-пропанола и резултујућа смеша је мешана на 40 °C око 10 минута. Растварач је затим делимично упарен под смањеним притиском. Током упаравања се кристализовала чврста бела супстанца. Додато је 100 ml етил ацетата и резултујућа суспензија је мешана још 30 минута на собној температури. Добијена смеша је затим држана на собној температури 7 дана. Наталожена кристализована чврста супстанца је отфилтрирана, испрана са 20 ml етил ацетата. Растварачи су упарени под сниженим притиском и преостала чврста супстанца је сушена под вакуумом (принос: 24,765 g, 98,1%; тачка топљења (DSC): To= 134,0 °C, Tp = 135,7 °C, 125,1 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 2:1 тапентадола и фумарне киселине (хеми фумарат).
б2-4-2:
У 31,464 g (0,271 mol) фумарне киселине је додат 1 l ацетона. Добијена смеша је мешана 30 минута. Овој суспензији је у капима у року од 50 минута додат раствор од 120 g (0,542 mol) тапентадола у 500 ml ацетона. Након додавања око 120 ml поменутог раствора, почетни материјал се потпуно раствара. Након додавања око 150 ml поменутог раствора, чврста бела супстанца почиње да се таложи. После додавања комплетног раствора тапентадола, чврста супстанца се претворила у уљасти материјал. Добијена смеша је мешана на собној температури још 10 минута. После око 10 минута уљасти материјал је почео да се кристалише. Добијена смеша је затим држана на собној температури 19 сати. Кристалисана чврста супстанца је отфилтрирана и осушена под сниженим притиском (6 mbar) на 40 °C (принос: 147,24 g, 97,2%; тачка топљења (DSC): To= 134,0 °C, Tp = 135,1 °C, 127,6 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 2:1 тапентадола и фумарне киселине (хеми-фумарат).
Пример б2-5: со или кокристал тапентадола и малонске киселине
20 g (0,090 mol) тапентадола и 9,403 g малонске киселине (0,090 mol) растворено је у 300 ml етил ацетата. После додавања, резултујућа суспензија је мешана 18 сати. Кристалисани талог је затим отфилтриран и осушен на 40 °C под сниженим притиском (6 mbar) (принос: 28,797 g, 97,9%, тачка топљења (DSC): To= 109,8 °C, Tp = 111,4 °C, 86,9 J/g).<1>H-NMR анализа је показала стохиометрију од 1:1 тапентадола и малонске киселине.
У следећим табелама детаљно су наведени неки од резултата даљих карактеризација неких соли или кокристала, добијених из различитих узорака.
А) Хеми со или хеми кокристал (2S,3S)-ди-бензоил винске киселине и тапентадола
B) Со или кокристал себацинске киселине и тапентадола
2
°C °C °C
C) Со или кокристал 1-хидрокси-2-нафтојеве киселине и тапентадола
Д) Со или кокристал ембонске киселине и тапентадола
2
Е) Со или кокристал малонске киселине и тапентадола
F) Со или кокристал бромоводоничне киселине и тапентадола
G) Со или кокристал никотинске киселине и тапентадола
2
H) Со или кокристал азотне киселине и тапентадола
I) Хеми со или хеми кокристал фумарне киселине и тапентадола
2
Ј) Со или кокристал сахарина и тапентадола
2

Claims (7)

Патентни захтеви
1. Со или кокристал
(а) (1 R,2R)-3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола и (б2) малеинске киселине
при чему су со или кристал компоненте (а) и компоненте (б2) присутни у кристалном и/или аморфном облику.
2. Со или кокристал према захтеву 1, назначени тиме што је стехиометрија компоненти (а) и (б2) у опсегу од 1:0,4 до 1:2,1, пожељно у опсегу од 1:0,4 до 1:1.
3. Лек који садржи најмање једну со или кокристал према било ком од претходних захтева.
4. Лек према захтеву 3, назначен тиме што је чврст, пожељно у облику таблете.
5. Лек према захтеву 3 или 4, назначен тиме што је лек формулисан за оралну примену.
6. Најмање једна со или кокристал према било ком од захтева 1 или 2 за употребу у лечењу бола.
7. Најмање једна со или кокристал према захтеву 6, назначени тиме што се бол бира из групе која се састоји од запаљенског бола, неуропатског бола, акутног бола, хроничног бола, висцералног бола, бола мигрене и бола повезаног са канцером.
RS20210265A 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola RS61515B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10007672 2010-07-23
EP19214270.1A EP3650439B1 (en) 2010-07-23 2011-07-22 Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61515B1 true RS61515B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=43302522

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210650A RS61891B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola
RS20250585A RS66885B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Соли или кокристали 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола
RS20210265A RS61515B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210650A RS61891B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola
RS20250585A RS66885B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Соли или кокристали 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9133142B2 (sr)
EP (8) EP3650439B1 (sr)
JP (4) JP5968884B2 (sr)
KR (2) KR102146233B1 (sr)
CN (4) CN110015955A (sr)
AU (9) AU2011281923C1 (sr)
CA (2) CA3078668A1 (sr)
CY (2) CY1123852T1 (sr)
DK (2) DK3650439T3 (sr)
ES (3) ES2860676T3 (sr)
HK (1) HK1250231A1 (sr)
HR (3) HRP20250703T1 (sr)
HU (3) HUE071582T2 (sr)
LT (2) LT3656765T (sr)
MX (2) MX366393B (sr)
PL (3) PL3636629T3 (sr)
PT (2) PT3650439T (sr)
RS (3) RS61891B1 (sr)
SI (2) SI3656765T1 (sr)
WO (1) WO2012010316A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
CN110015955A (zh) 2010-07-23 2019-07-16 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
WO2014068372A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3871515B1 (en) 2014-05-27 2025-04-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3377049B1 (en) 2015-11-17 2021-01-06 MSN Laboratories Private Limited Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
EP4338735B1 (en) 2015-11-25 2026-02-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
PL3445742T3 (pl) 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
US11008277B2 (en) 2016-06-13 2021-05-18 Syneurx International (Taiwan) Corp. Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof
EP3468550A4 (en) 2016-06-13 2020-02-12 Syneurx International (Taiwan) Corp. USE OF LITHIUM BENZOATE FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US10815184B2 (en) * 2016-06-13 2020-10-27 Syneurx International (Taiwan) Corp. Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof
US11234961B2 (en) 2017-08-17 2022-02-01 Zi-Qiang Gu Pamoate salt of monoamine anti-Parkinson's agents, method of preparation and use thereof
EP4635478A3 (en) 2017-09-05 2026-01-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
PE20230105A1 (es) 2020-03-02 2023-01-25 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion que proporciona liberacion prolongada de sal de acido fosforico de tapentadol
EP3875077B1 (en) 2020-03-02 2023-12-13 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP4623913A3 (en) * 2020-04-17 2025-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Forms and compositions of inhibitors of plasma kallikrein
EP3900716A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-27 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of gabapentin, ketoprofen and lysine, pharmaceutical compositions and their medical use
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
AU2021201351B1 (en) * 2020-11-10 2022-04-21 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of a salt of Tapentadol with L-(+)-tartaric acid
DK3995135T3 (da) 2020-11-10 2022-08-22 Gruenenthal Gmbh Doseringsform med forlænget afgivelse af et salt af tapentadol med l-(+)-vinsyre
CN113004126B (zh) * 2021-03-05 2022-03-22 中国科学院上海药物研究所 羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物
CN115477590B (zh) * 2021-05-31 2023-12-12 上海云晟研新生物科技有限公司 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
WO2026015890A1 (en) * 2024-07-12 2026-01-15 Expert Systems, Inc. Activators of the tmem175 ion channel

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
AR039164A1 (es) 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Sales de venlafaxina de baja solubilidad en agua
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
PT1612203E (pt) * 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''
BRPI0513300B1 (pt) 2004-07-01 2018-11-06 Gruenenthal Gmbh forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol
JP2007513889A (ja) 2004-09-21 2007-05-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法
US20060211887A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Gruenenthal Gmbh Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexane compounds
EP1893190A4 (en) * 2005-04-28 2010-07-28 Theraquest Biosciences Llc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN
ZA200711123B (en) 2005-06-27 2009-08-26 Biovail Lab Int Srl Modified-release formulations of a bupropion salt
JP5323480B2 (ja) * 2005-07-22 2013-10-23 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールのＨＣｌ多形体
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
EP1962600B1 (en) 2005-12-08 2013-05-01 New Form Pharmaceuticals Inc. Metronidazole cocrystals
ATE502629T1 (de) 2006-04-28 2011-04-15 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische kombination mit 3- (3- dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol und einem nsar
PL2044043T5 (pl) * 2006-06-16 2022-05-02 H. Lundbeck A/S Bromowodorek 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny jako związek o połączonym działaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i działaniu na 5-ht3 i 5-ht1a do leczenia upośledzenia funckji poznawczych
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
BRPI0714671B8 (pt) * 2006-07-24 2023-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina e compostos intermediários
US20080051435A1 (en) 2006-08-18 2008-02-28 Cephalon, Inc. Crystalline and amorphous forms of tiagabine
DE102007012165A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
DE102007019417A1 (de) 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
EP1985292A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
US20100204296A1 (en) 2007-06-08 2010-08-12 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt
US20090076164A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
RS55769B1 (sr) * 2007-11-23 2017-07-31 Gruenenthal Gmbh Kompozicije tapentadola
RU2673882C1 (ru) * 2008-10-30 2018-12-03 Грюненталь Гмбх Новые и эффективные лекарственные формы тапентадола
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
CN110015955A (zh) 2010-07-23 2019-07-16 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
WO2012051246A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
EP3377049B1 (en) 2015-11-17 2021-01-06 MSN Laboratories Private Limited Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
EP3447542A4 (en) 2016-04-18 2019-04-10 Sony Corporation INFORMATION PROCESSING DEVICE, INFORMATION PROCESSING PROCESS AND PROGRAM
PL3445742T3 (pl) * 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
ES3060121T3 (en) 2020-03-02 2026-03-25 Gruenenthal Gmbh Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt

Also Published As

Publication number Publication date
EP3656765B1 (en) 2021-04-14
AU2020202700B2 (en) 2021-01-07
EP3636629C0 (en) 2025-05-21
EP2595971A1 (en) 2013-05-29
US20120022117A1 (en) 2012-01-26
AU2018220053A1 (en) 2018-09-06
LT3650439T (lt) 2021-03-25
RS61891B1 (sr) 2021-06-30
AU2020202700A1 (en) 2020-05-14
AU2021209200A1 (en) 2021-08-19
WO2012010316A1 (en) 2012-01-26
HUE053251T2 (hu) 2021-06-28
JP6524018B2 (ja) 2019-06-05
EP3653600A1 (en) 2020-05-20
CN105218386A (zh) 2016-01-06
HUE071582T2 (hu) 2025-09-28
KR20190026065A (ko) 2019-03-12
PT3650439T (pt) 2021-03-03
LT3656765T (lt) 2021-06-10
AU2020264314B2 (en) 2021-04-29
RS66885B1 (sr) 2025-07-31
CN106831456A (zh) 2017-06-13
EP3650439B1 (en) 2021-02-24
PT3656765T (pt) 2021-05-25
SI3656765T1 (sl) 2021-08-31
CA2829046A1 (en) 2012-01-26
JP2021119170A (ja) 2021-08-12
EP3597628A1 (en) 2020-01-22
CN110015955A (zh) 2019-07-16
EP3636629A1 (en) 2020-04-15
MX341072B (es) 2016-08-05
JP2016188218A (ja) 2016-11-04
ES3035088T3 (en) 2025-08-28
AU2016204216B2 (en) 2018-05-24
CA3078668A1 (en) 2012-01-26
CY1123852T1 (el) 2022-05-27
KR20130041261A (ko) 2013-04-24
PL3636629T3 (pl) 2025-07-14
ES2860676T3 (es) 2021-10-05
HRP20210343T1 (hr) 2021-04-16
AU2024223976A1 (en) 2024-10-17
AU2011281923A1 (en) 2012-12-20
KR102146233B1 (ko) 2020-08-21
EP3650439A1 (en) 2020-05-13
AU2011281923B2 (en) 2016-03-24
PL3650439T3 (pl) 2021-06-28
ES2882010T3 (es) 2021-11-30
PL3656765T3 (pl) 2021-09-27
JP5968884B2 (ja) 2016-08-10
AU2018220053B2 (en) 2020-04-02
JP2018150366A (ja) 2018-09-27
AU2020204084B2 (en) 2021-01-07
HUE054507T2 (hu) 2021-09-28
HRP20210928T1 (hr) 2021-11-26
DK3650439T3 (da) 2021-03-08
CN105218386B (zh) 2021-07-06
HK1250231A1 (en) 2018-12-07
US9133142B2 (en) 2015-09-15
AU2020204084A1 (en) 2020-07-09
SI3650439T1 (sl) 2021-04-30
JP2014502251A (ja) 2014-01-30
DK3656765T3 (da) 2021-06-14
AU2023201688A1 (en) 2023-04-13
EP3287447A1 (en) 2018-02-28
EP3656765A1 (en) 2020-05-27
HRP20250703T1 (hr) 2025-09-12
CA2829046C (en) 2021-06-29
AU2020264314A1 (en) 2020-11-26
AU2016204216A1 (en) 2016-07-14
CY1124208T1 (el) 2022-05-27
AU2011281923C1 (en) 2020-08-20
EP3800179A1 (en) 2021-04-07
EP3636629B1 (en) 2025-05-21
MX366393B (es) 2019-07-08
MX2013000820A (es) 2013-03-22
CN103153971A (zh) 2013-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3650439B1 (en) Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
US7132541B2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP2649996A1 (en) Crystalline forms of sartans like telmisartan with beta blockers
EP1509519B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
HK40022689A (en) Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol