Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61891B1 - Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61891B1 - Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola - Google Patents

Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola

Info

Publication number
RS61891B1
RS61891B1 RS20210650A RSP20210650A RS61891B1 RS 61891 B1 RS61891 B1 RS 61891B1 RS 20210650 A RS20210650 A RS 20210650A RS P20210650 A RSP20210650 A RS P20210650A RS 61891 B1 RS61891 B1 RS 61891B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
salt
tapentadol
crystal
acid
pain
Prior art date
Application number
RS20210650A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Gruss
Magda Kraszewski
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43302522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61891(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS61891B1 publication Critical patent/RS61891B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/20—Sebacic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C07C57/12—Straight chain carboxylic acids containing eighteen carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C07C57/44—Cinnamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
    • C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C07C63/36—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings containing one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na so ili kokristal 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola (komponenta a) i najmanje jednu kiselu komponentu (b1), na lek koji sadrži pomenutu so ili kokristal, kao i na pomenutu so ili kokristal za primenu u terapiji bola.
[0002] Jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola, kao što je npr. (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, koji je takođe poznat kao tapentadol (CAS br.
175591-23-8, su sintetički, centralno delujući analgetici koji su efektivni u terapiji bola.
[0003] Tapentadol ispoljava dvostruki mehanizam dejstva, sa jedne strane kao agonist µopioidnog receptora, a sa druge strane kao inhibitor noradrenalinskog transportera. Kod ljudi je afinitet tapentadola za rekombinantno proizvedeni µ-opioidni receptor 18-puta manji nego za morfijum. Međutim, kliničke studije su pokazale da je dejstvo tapentadola na ublažavanje bola samo dva do tri puta manje nego kod morfijuma. Samo neznatno smanjena analgetička efikasnost uz istovremeno 18-struko smanjeni afinitet za rekombinantni µ-opioidni receptor ukazuje da svojstvo tapentadola da inhibira noradrenalinski transporter takođe doprinosi njegovoj analgetičkoj efikasnosti. Zbog toga se može pretpostaviti da tapentadol ima sličnu analgetičku efikasnost kao kod čistih agonista µ-opioidnog receptora, ali uz manje neželjenih reakcija povezanih sa µ-opioidnim receptorom. Jedinjenje se može koristiti u obliku svoje slobodne baze ili kao so ili solvat. Proizvodnja slobodne baze tapentadola i njegove hidrohloridne soli poznati su, na primer, iz EP-A 0693 475. WO 02/067651 A2 koji opisuje soli tapentadola.
[0004] Konvencionalne formulacije za oralnu primenu jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, kao što je tapentadol, obično dovode do brzog oslobađanja aktivne supstance u gastrointestinalnom traktu, što dovodi do prilično brzog početka njegovog analgetičkog dejstva. Posle toga se uočava prilično brzo smanjenje dejstva. Da bi se ostvarilo efektivno analgetičko dejstvo tokom produženog vremenskog perioda, tj. da bi se obezbedila adekvatno visoka koncentracija aktivne supstance u krvnoj plazmi pacijenta, neophodno je davati farmaceutsku kompoziciju koja sadrži pomenutu aktivnu supstancu u relativno kratkim vremenskim intervalima. Međutim, potreba za čestim doziranjem može dovesti do grešaka u primeni i do nepoželjnih varijacija koncentracije jedinjenja u krvnoj plazmi, što bi bilo štetno za saradljivost pacijenta i terapijsku korist, a naročito kada se leče hronična bolna stanja.
[0005] Da bi se prevazišli takvi nedostaci konvencionalnih formulacija, EP-A 1 439 829 sugeriše obezbeđivanje farmaceutske kompozicije sa odloženim oslobađanjem koja je podesna za oralnu primenu i koja sadrži 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol ili njegovu hidrohloridnu so pomoću retardacije, tj. pomoću matrice, prevlake ili u sistemu za oslobađanje baziranom na osmotskom dejstvu. Pošto hidrohloridna so 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola ima visoku rastvorljivost u vodi i vodenim medijumima, proizvodnja takve formulacije sa odloženim dejstvom pomoću retardacije se smatra neophodnom da bi se ostvarilo kontrolisano oslobađanje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenola posle primene.
[0006] Međutim, još uvek postoji potreba za alternativnim oblicima primene koji sadrže jedinjenje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, kao što je tapentadol, pomoću kojih bi se ostvarilo kontrolisano oslobađanje aktivne supstance. Dalje, postoji potreba za takvim oblicima primene koji nužno ne moraju biti formulisani uz korišćenje dodatnih sredstava za retardaciju.
[0007] Zbog toga je cilj predmetnog pronalaska bio da se realizuje jedinjenje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol u obliku koji je podesan za primenu, a naročito u čvrstom obliku, npr. za oralnu primenu, koji ima prednosti u odnosu na stanje tehnike, na primer, u pogledu rastvorljivosti, absorbabilnosti, koncentracije u krvi ili bioraspoloživosti farmakološki aktivnog jedinjenja.
[0008] Sledeći cilj predmetnog pronalaska bio je da se realizuje jedinjenje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol u obliku podesnom za primenu, npr. u čvrstom obliku, koji omogućava kontrolisano oslobađanje jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, bez neophodnosti potrebe da bude prisutno u obliku za odloženo oslobađanje pomoću retardacije, kao što je npr. opisano u EP-A 1439 829 ili pomoću depo formulacije.
[0009] Ovi ciljevi su ostvareni farmaceutskim solima ili ko-kristalima prema predmetnom pronalasku.
[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na so ili kokristal
(a) (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola i
(b1) L-(+)-vinske kiseline.
[0011] Kao iznenađujuće je otkriveno da jedinjenje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol kao komponenta (a) u obliku soli ili kokristala sa najmanje jednom kiselinom (b1) prema predmetnom pronalasku omogućava kontrolu rastvorljivosti, a prvenstveno rastvorljivosti u vodenom medijumu, kao što je voda, pomenute soli ili kokristala i, shodno tome, njegove komponente (a). Ovo olakšava oslobađanje na ciljani način.
[0012] Posebno je kao iznenađujuće otkriveno da se na pomenutu kontrolu rastvorljivosti komponente (a) može uticati rastvorljivošću inventivne soli ili kokristala, tj. izborom kiseline (b1), npr. korišćenjem kiseline (b1) za formiranje inventivne soli ili kokristala, koja je manje rastvorljiva u vodenom medijumu kao što je voda nego, na primer, adiciona so hlorovodonične kiseline (ali koja još uvek ima dovoljnu ili dobru rastvorljivost u pomenutom medijumu koja je neophodna za željeni način primene, kao što je oralna primena), što dovodi do različitog profila rastvorljivosti, a naročito do profila smanjene rastvorljivosti i, shodno tome, do različitog farmakokinetičkog profila rezultujuće soli ili kokristala i, shodno tome, do profila kontrolisanog oslobađanja njegove komponente (a).
[0013] Zbog toga inventivna so ili kokristal omogućavaju kontrolisano oslobađanje jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenola zbog intrinsičnog svojstva pomenute soli ili kokristala putem izbora najmanje jedne podesne kiseline (b1). Shodno tome, za razliku od konvencionalnih formulacija koje sadrže jedinjenje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, kao što je npr. formulacija koja sadrži visoko vodorastvornu adicionu so hlorovodonične kiseline tapentadola, inventivne soli ili kokristali ne moraju nužno biti obezbeđeni u obliku za odloženo oslobađanje pomoću matrice, prevlake ili sistema za oslobađanje koji ispoljava osmotsko dejstvo kao što je opisano u EP-A 1439 829, ili u depo formulaciji da bi se ostvarila željena svojstva kontrolisanog oslobađanja.
[0014] Jedinjenje 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, tj. komponenta (a) soli ili kokristala, je jedinjenje prema formulama (I-a), (I-b), (I-c) ili (I-d) ili bilo koja njihova smeša u bilo kom odnosu mešanja:
odnosno to je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola (I-a),
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola (I-b),
(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola (I-c)
(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola (I-d), i bilo koje njihove smeše.
[0015] Komponenta (a) prema pronalasku je (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol (I-a). Kao što je gore navedeno jedinjenje prema formuli (I-a) je takođe poznato kao tapentadol.
[0016] U jednom od njegovih primera izvođenja inventivna so ili kokristal formiran od komponente (a) i komponente (b1) prisutan je u kristalnom obliku.
[0017] U sledećem od njegovih primera izvođenja inventivna so ili kokristal formiran od komponente (a) i komponente (b1) prisutan je u amorfnom obliku.
[0018] Soli ili kokristali prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti prisutni u obliku smeše sa poznatim solima tapentadola, kao što je tapentadol hidrohlorid. Pored toga, takva poznata jedinjenja tapentadola takođe mogu biti prisutna u obliku ko-kristala.
[0019] U poželjnom primeru izvođenja inventivne soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola su fiziološki prihvatljive soli ili kokristali, npr. fiziološki prihvatljive kisele adicione soli ili kokristali. Za svrhe opisa, izraz "fiziološki prihvatljiva so" ili "fiziološki prihvatljivi kokristal" se odnosi na so ili kokristal jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola i najmanje jedne kiseline (b1), koji je fiziološki prihvatljiv ako se daje sisaru, a prvenstveno ljudskom biću.
[0020] Inventivna so ili kokristal za koje je tražena zaštita mogu biti anhidrovani i/ili u suštini u obliku bez rastvarača ili mogu biti u obliku hidrata i/ili solvata.
[0021] Kiselina koja se u skladu sa komponentom (b1) koristi za formiranje inventivne soli ili kokristala u svakom slučaju se može opciono koristiti u obliku solvata, a naročito hidrata.
[0022] Soli ili kokristali prema predmetnom pronalasku mogu sadržati komponente (a) i (b1) u različitim odnosima, što je jasno stručnjacima iz odgovarajuće oblasti.
[0023] U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska so ili kokristal mogu sadržati komponentu (a) i komponentu (b1), respektivno, u okviru odnosa od 1:0,4 do 1:2,1, još poželjnije u okviru odnosa od 1:0,4 do 1:1,1.
[0024] Neke od inventivnih soli ili kokristala za koje je tražena zaštita mogu biti prisutne kao takozvane hemi-soli ili hemi-kokristali, tj. komponente (a) i (b1) su u suštini prisutne u 2:1-stehiometriji. Takve hemi soli ili hemi-kokristali su dobro poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti.
[0025] Generalno, na rastvorljivost inventivne soli ili kokristala ne mora uticati na ciljani način samo izbor kiseline (b1), već takođe može dodatno uticati čvrsto stanje pomenute soli ili kokristala.
[0026] Čvrsti oblici inventivnih soli ili kokristala mogu imati mnoštvo različitih internih struktura i fizikohemijskih svojstava (kristalni polimorfizam ili poliamorfizam) u zavisnosti od reakcionih uslova i/ili uslova kristalizacije/ko-kristalizacije primenjenih za sintezu soli ili kokristala. Zbog toga kristalni oblici inventivne soli ili kokristala obuhvataju takve pojedinačne kristale i/ili njihove smeše u bilo kom odnosu kao kristalne čvrste materije. Dalje, čvrsti oblici inventivne soli ili kokristala mogu biti smeše kristalnog i/ili amorfnog oblika soli ili kokristala, tj. kristalnog i/ili amorfnog oblika soli ili kokristala. Međutim, čvrsti oblici inventivne soli ili kokristala su prvenstveno kristali koji nemaju amorfni oblik.
[0027] Stručnjak iz odgovarajuće oblasti je svestan tehnika koje se mogu primeniti za dobijanje i identifikaciju kristalnih i/ili amorfnih oblika inventivnih soli ili kokristala. Generalno, kristali i ko-kristali su čvrste materije koje imaju unutrašnju strukturu koja je trodimenzionalno formirana pravilnim ponavljanjem konstitutivnih atoma ili grupa konstitutivnih atoma. Nasuprot tome, amorfna čvrsta materija nema takvu pravilnu unutrašnju strukturu. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti je svestan da su npr. rentgenska difraktometrija praha koja daje specifične dijagrame rentgenske difrakcije praha (engl. X-ray powder diffraction patterns, skr. "XRPD") ili diferencijalna skenirajuća kalorimetrija podesni metodi koji se mogu primeniti da bi se utvrdilo da li je čvrsta materija kristalna ili amorfna ili je bilo koja njihova smeša. Na primer, kod rentgenske difraktometrije praha čvrste materije korišćenjem rentgenskog zračenja, određuje se da li je čvrsta materija kristalna ili delimično kristalna kada se uoči bar jedan specifični pik u njenom dijagramu rentgenske difrakcije praha ("XRPD"), a smatra se da je čvrsta materija amorfna kada se ne uočava specifični pik.
Tehnika rentgenske difraktometrije praha se može primeniti za određivanje da li jedinjenje formira so ili kokristal ili bilo kakvu njihovu smešu.
[0028] Otkriveno je da se pod podesnim uslovima neki od inventivnih soli ili kokristala mogu dobiti u obliku različitih polimorfa.
[0029] Ovi kristalni oblici omogućavaju dobijanje odgovarajućih soli ili kokristala sa visokim prinosima i visokom čistoćom. Ovi oblici se dalje odlikuju time što su veoma laki za rukovanje i omogućavaju tačno odmeravanje aktivnog sastojka.
[0030] Pored toga, različiti polimorfi pomenutog farmaceutski aktivnog sastojka imaju fundamentalno različita svojstva, koja mogu obezbediti druge prednosti.
[0031] Sa jedne strane, prednosti mogu biti bazirane na specifičnom fizičkom svojstvu specifične modifikacije, na primer, u vezi njegovog rukovanja ili čuvanja, kao što su, na primer, termodinamička stabilnost; kristalna morfologija, a naročito struktura, veličina, boja; gustina; nasipna gustina; tvrdoća; deformabilnost; kalorimetrijske karakteristike, a naročito tačka topljenja; svojstva rastvorljivosti, a naročito intrinsična brzina rastvaranja i ravnotežna rastvorljivost; higroskopnost; profil relativne vlažnosti; adhezija itd.
[0032] Sa druge strane, kristalna modifikacija takođe može imati poboljšana hemijska svojstva. Na primer, bolja termodinamička stabilnost može dovesti do poboljšane hemijske stabilnosti i dužeg roka čuvanja hemijskih jedinjenja, a naročito u poređenju sa metastabilnim i/ili amorfnim oblicima.
[0033] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je postupak za dobijanje inventivne soli ili kokristala.
[0034] Prema predmetnom pronalasku, so ili kokristal (a) 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenola i najmanje jedne kiseline (b1) može biti sintetizovana pomoću procesa koji sadrži korake
• rastvaranja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola jedinjenja (a) u rastvaraču i dodavanje kiseline (b1) ili vodenog rastvora ili suspenzije ili rastvora ili suspenzije kiseline (b1) u inertnom rastvaraču prvenstveno ukapavanjem rastvora jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola ili obezbeđivanja najmanje jedne kiseline (b1) ili vodenog rastvora ili suspenzije ili rastvora ili suspenzije pomenute kiseline (b1) u inertnom rastvaraču i dodavanje, prvenstveno dodavanje ukapavanjem rastvora jedinjenja 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola rastvorenog u inertnom rastvaraču ili u inertnom rastvaraču koji sadrži vodu ili mešanja jedinjenja 3(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola i kiseline (b1) i sukcesivno dodavanje inertnog rastvarača ili inertnog rastvarača koji sadrži vodu pomenutoj smeši (korak 1), • mešanja ili držanja smeše dobijene u koraku 1 na izvesnoj temperaturi, a prvenstveno na sobnoj temperaturi tokom izvesnog vremenskog perioda (korak 2),
• opcionog hlađenja smeše dobijene u koraku 2, a prvenstveno do temperature između 20°C i -40°C (korak 3),
• izdvajanja formirane čvrste materije, koja je – bar kada se koriste komponenta (a) i komponenta (b2) – obično u kristalnom i/ili amorfnom obliku, filtracijom i opciono sušenjem čvrste materije (korak 4).
[0035] Kada se ovde koristi izraz inertni rastvarač, on znači da rastvarač ne reaguje sa čvrstim komponentama, međutim, rastvarač može biti inkorporiran u soli i/ili kokristale.
[0036] Inventivni proces opciono može sadržati druge korake koji se mogu izvoditi posle koraka 2 nezavisno jedan od drugog, kao što su
• opciono dodavanje kristala za zasejavanje,
• opciono uparavanje dela rastvarača,
• opciono dodavanje rastvarača u kome su inventivna so ili kokristal slabo rastvorljivi ili nerastvorljivi,
• opciono inicijaciju i/ili promociju taloženja kristala i/ili ko-kristala putem mehaničke stimulacije.
[0037] Ako se koristi monovalentna kiselina (b1) za dobijanje inventivne soli ili kokristala, onda je količina pomenute kiseline koja treba da se upotrebi prvenstveno u opsegu od 0,4 do 10 mola po molu komponente (a), još poželjnije u opsegu od 0,6 do 6 mola, i čak još poželjnije u opsegu od 0,8 do 5 mola.
[0038] Ako se koristi divalentna kiselina (b1) za dobijanje inventivne soli ili kokristala, onda je količina pomenute kiseline koja treba da se upotrebi prvenstveno u opsegu od 0,2 do 10 mola po molu komponente (a), još poželjnije u opsegu od 0,3 do 6 mola, i čak još poželjnije u opsegu od 0,4 do 5 mola.
[0039] Prvenstveno je koncentracija kiseline (b1) koja treba da se upotrebi u vodenom rastvoru ili rastvoru inertnog rastvarača u opsegu od 0,1 mol/L do zasićenja, još poželjnije u opsegu od 1 do 20 mol/L, i čak još poželjnije u opsegu od 3 do 15 mol/L.
[0040] Prvenstveno je reakciona temperatura za dobijanje inventivne soli ili kokristala, a prvenstveno u koraku 2, u opsegu od -40°C do 150°C, još poželjnije u opsegu od 0°C do 100°C, čak još poželjnije u opsegu od 10°C do 60°C.
[0041] Prvenstveno je vreme reakcije za dobijanje inventivne soli ili kokristala, a prvenstveno u koraku 2, u opsegu od 5 minuta do 48 sati, još poželjnije u opsegu od 10 minuta do 24 sata, čak još poželjnije u opsegu od 30 minuta do 12 sati.
[0042] Formirana čvrsta materija koja se može dobiti u koraku 4 može biti izolovana filtracijom, centrifugiranjem ili gradijentnim metodom i može biti opciono isprana inertnim rastvaračem (prvenstveno inertnim rastvaračem upotrebljenim u dobijanju soli ili kokristala), ako je neophodno. Izolovana čvrsta materija može biti osušena pod sniženim pritiskom i/ili povišenom temperaturom.
[0043] Mogu se upotrebiti bilo koji inertni rastvarač ili inertni rastvarači koji sadrže vodu, a podesni su za dobijanje inventivne soli ili kokristala, npr. bilo koji inertni rastvarači ili inertni rastvarači koji sadrže vodu, a koji ne inhibiraju formiranje soli ili kokristala i koji omogućavaju da se upotrebljeni polazni materijal, tj. komponenta (a) i (b1) rastvore u njima bar do mere neophodne za dobijanje soli ili kokristala.
[0044] Prvenstveno su inertni rastvarači ili podesni medijumi za dobijanje inventivnih soli ili kokristala izabrani iz grupe koja se sastoji od alifatičnih ugljovodonika, kao što su npr. heksan, pentan, petrol etar i cikloheksan, aromatičnih ugljovodonika, kao što su npr. benzen, toluen i ksilen, halogenovanih ugljovodonika, kao što su npr. metilen hlorid, hloroform, ugljenik tetrahlorid, dihloroetan, hlorobenzen i dihlorobenzen, etara, kao što su npr. dietil etar, diizopropil etar, dibutil etar, butil metil etar, sek-butil metil etar, terc-butil metil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan i dietilen glikol dimetil etar, ketona, kao što su npr. aceton, metil etil keton, metil izobutil keton i cikloheksanon, estara, kao što su npr. etil acetat, propil acetat i butil acetat, nitrila, kao što su npr. acetonitril, propionitril, butironitril i izobutironitril, alkohola, kao što su npr. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol i 2-metil-2-propanol, amida, kao što su npr. formamid, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon i heksametilfosforni triamid, i bilo kojih njihovih smeša u bilo kom odnosu. Još poželjnije, inertni rastvarači koji su podesni za dobijanje inventivne soli ili kokristala su izabrani iz grupe koja se sastoji od toluena, tercbutil metil etra, acetona, etil acetata, metanola, etanola, 1-propanola, 2-propanola i bilo kojih njihovih smeša u bilo kom odnosu. Opciono, bilo koji od ovih inertnih rastvarača ili bilo koja njihova kombinacija može sadržati podesnu količinu vode.
[0045] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je lek koji sadrži najmanje jednu so ili kokristal koji su ovde opisani.
[0046] U jednom poželjnom primeru izvođenja, lek je čvrsti farmaceutski oblik. Međutim, takođe su mogući tečni ili pastozni farmaceutski oblici.
[0047] Prvenstveno, lek je formulisan za oralnu primenu. Međutim, takođe su mogući farmaceutski oblici koji su prilagođeni za drugačije načine primene, kao što su, na primer, bukalna, sublingvalna, transmukozalna, rektalna, intralumbalna, intraperitonealna, transdermalna, intravenska, intramuskularna, intraglutealna, intrakutana i subkutana primena.
[0048] U zavisnosti od formulacije, lek prvenstveno sadrži podesne aditive i/ili ekscipijense. Podesni aditivi i/ili ekscipijensi za svrhe pronalaska su sve supstance za realizaciju galenskih formulacija koje su poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti iz stanja tehnike. Izbor ovih ekscipijenasa i količina za korišćenje sada će zavisiti od lekovitog proizvoda koji treba da se daje, tj. oralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno ili topikalno.
[0049] Za oralnu primenu su podesni preparati u obliku tableta, tableta za žvakanje, dražeja, kapsula, granula, kapi, sokova ili sirupa; za parenteralnu, topikalnu i inhalativnu primenu su podesni rastvori, disperzije, suspenzije, suvi preparati koji se lako rekonstituišu i sprejovi. Sledeća mogućnost su supozitorije za primenu u rektumu. Primena u depou u rastvorenom obliku, nosećoj foliji ili flasteru, opciono uz dodavanje sredstava za poboljšanje prodiranja kroz kožu su primeri podesnih perkutanih oblika primene. Ako se daje oralno, najpoželjniji preparat inventivnog leka je u obliku tablete.
[0050] Primeri ekscipijenasa i aditiva za oralne oblike primene su sredstva za raspadanje, sredstva za podmazivanje, veziva, punioci, sredstva za oslobađanje iz kalupa, opciono rastvarači, arome, šećer, a naročito nosači, razređivači, boje, antioksidansi itd.
[0051] Za supozitorije moguće je, između ostalog, koristiti voskove ili estre masnih kiselina, a za parenteralna sredstva za primenu, nosače, konzervanse, sredstva za poboljšanje suspendovanja itd.
[0052] Ekscipijensi mogu biti, na primer: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melase, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetilceluloza, celuloza acetat, šelak, cetil alkohol, polivinilpirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetičke gume, guma akacija, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje,
1
kokosovo ulje, ulje od kikirikija, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, polioksietilen i propilen estar masnih kiselina, sorbitan estri masnih kiselina, sorbinska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska kiselina, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum oksid, cink oksid, silicijum oksid, titanijum oksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, cink sulfat, kalcijum sulfat, potaša, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talk kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.
[0053] Proizvodnja ovog lekovitog proizvoda, preparata, leka i farmaceutske kompozicije se vrši uz pomoć sredstava, uređaja, metoda i procesa koji su dobro poznati u stanju tehnike za farmaceutske formulacije, kao što su one koje su opisane, na primer, u "Remington s Pharmaceutical Sciences", uredn. AR Gennaro, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, pa. (1985), a naročito u Delu 8, Poglavlja 76 do 93.
[0054] Na primer, za čvrstu formulaciju, kao što je tableta, aktivna supstanca leka može biti granulisana sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tablete, kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili fiziološki prihvatljive gume, i farmaceutskim razređivačima, kao što je voda, na primer, u oblik čvrste kompozicije koji sadrži aktivnu supstancu sa homogenom distribucijom. Ovde bi pod homogenom distribucijom trebalo podrazumevati da ona znači da je aktivna supstanca distribuirana ravnomerno u celoj kompoziciji tako da se može lako podeliti na podjednako efektivne pojedinačne dozirane oblike, kao što su tablete, kapsule, dražeje. Čvrsta kompozicija se onda deli na pojedinačne dozirane oblike. Tablete ili pilule takođe mogu biti obložene ili složene na neki drugi način da bi se proizveo dozirani oblik sa odloženim oslobađanjem. Podesna sredstva za oblaganje su, između ostalog, polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima, kao što je šelak, na primer, cetil alkohol i/ili celuloza acetat.
[0055] U jednom poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska so ili kokristal su prisutni u obliku leka sa neposrednim oslobađanjem.
[0056] U sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska so ili kokristal su prisutni u obliku leka sa kontrolisanim oslobađanjem. Za svrhe ovog opisa, izraz "oblik sa kontrolisanim oslobađanjem" se odnosi na bilo koji oblik oslobađanja koji je drugačiji od oblika sa neposrednim oslobađanjem i on obuhvata npr. oblik sa odloženim oslobađanjem, oblik sa prolongiranim oslobađanjem, oblik sa konstantnim oslobađanjem, oblik sa sporim oslobađanjem, oblik sa produženim oslobađanjem i slično. Ovi izrazi su dobro poznati bilo kom stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, kao i sredstva, uređaji, metode i procesi za dobijanje takvog tipa oslobađanja.
[0057] "Oblici sa kontrolisanim oslobađanjem", kao što su oblici sa odloženim oslobađanjem inventivne soli ili kokristala mogu se, na primer, ostvariti retardacijom pomoću matrice, prevlake ili sistema za oslobađanje sa osmotskim dejstvom (vidi npr. EP-A 1 439 829). Međutim, kao što je gore navedeno, da bi se ostvarilo kontrolisano oslobađanje inventivne soli ili kokristala, a time i njihove komponente (a), takva formulacija nije neophodna zbog intrinsičnih svojstava kontrolisanog oslobađanja inventivne soli ili kokristala.
[0058] Oblici za kontrolisano oslobađanje inventivne soli ili kokristala su mogući kod formulacija za oralnu, rektalnu ili perkutanu primenu. Prvenstveno je lek formulisan za primenu jednom dnevno, za primenu dva puta dnevno (bid) ili za primenu tri puta dnevno, pri čemu je primena dva puta dnevno (bid) posebno poželjna.
[0059] Lek može sadržati jedan ili više drugih lekova pored inventivne soli ili kokristala. Prvenstveno, međutim, lek sadrži najmanje jednu, a prvenstveno jednu so ili kokristal kao jedini lek.
[0060] Količine inventivne soli ili kokristala za primenu pacijentima variraju u zavisnosti od težine pacijenta, metoda primene i ozbiljnosti bolesti i/ili bola. Inventivne soli ili kokristal mogu se davati u količinama do njihove maksimalne dnevne doze, koja je poznata stručnjacima iz odgovarajuće oblasti. U jednom poželjnom primeru izvođenja, lek sadrži inventivnu adicionu kiselu so ili kokristal u količini od 1 do 1000 mg, još poželjnije od 10 do 500 mg, čak još poželjnije od 30 do 400 mg, te najpoželjnije od 40 do 300 mg, kao ekvivalentnu dozu baziranu na soli ili kokristalu.
[0061] Lek može biti realizovan kao obična tableta i obložena tableta (npr. kao filmom obložena tableta ili dražeja). Tablete su obično okrugle i bikonveksne, ali su takođe mogući duguljasti oblici. Takođe su moguće granule, sferoidi, pelete ili mikrokapsule, koje se koriste za punjenje kesica ili kapsula ili se presuju u tablete koje se raspadaju.
[0062] Lekovi koji sadrže najmanje 0,001 do 99,999 % inventivne soli ili kokristala, a naročito niske, aktivne doze su poželjni u cilju izbegavanja neželjenih reakcija. Lek sadrži prvenstveno od 0,01 tež. % do 99,99 tež. % inventivne soli ili kokristala, još poželjnije od 0,1 do 90 tež. %, čak još poželjnije od 0,5 do 80 tež. %, te najpoželjnije od 1,0 do 50 tež. % i naročito od 5,0 do 20 tež. %. Da bi se izbegli neželjeni efekti, može biti poželjno da se na početku terapije poveća količina inventivne soli ili kokristala koji treba da se daju postepeno (titracija) da bi se omogućilo da se telo polako navikne na aktivnu supstancu. Prvenstveno se inventivna so ili kokristal prvo daju u dozi koja je ispod analgetički aktivne doze.
[0063] Posebno je poželjno da lek ima oralni farmaceutski oblik, koji je formulisan za primenu jednom dnevno ili dva puta dnevno i da sadrži najmanje jednu inventivnu so ili kokristal u količini od 10 do 500 mg kao ekvivalent doze baziran na soli ili kokristalu.
[0064] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je najmanje jedna inventivna so ili kokristal za primenu u terapiji bola.
[0065] Prvenstveno, bol je izabran iz grupe koja se sastoji od zapaljenskog bola, neuropatskog bola, akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, migrenoznog bola i bola povezanog sa kancerom. Prvenstveno je bol umeren do jak.
[0066] Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je primena najmanje jedne inventivne soli ili kokristala za pripremu leka za terapiju bola.
[0067] Prvenstveno, bol je izabran iz grupe koja se sastoji od zapaljenskog bola, neuropatskog bola, akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, migrenoznog bola i bola povezanog sa kancerom. Prvenstveno je bol umeren do jak.
[0068] Čak i ako lekovi prema pronalasku ispoljavaju samo nekolicinu neželjenih reakcija, oni mogu biti poželjni, na primer, da bi se izbegli izvesni tipovi zavisnosti usled primene morfijumskih antagonista, a naročito naloksona, naltreksona i/ili levalorfana, pored inventivne soli ili kokristala.
[0069] Sledeći referentni primeri služe za dalje objašnjenje pronalaska, ali ih ne bi trebalo smatrati kao ograničavajuće.
Referentni primeri
[0070] Za proizvodnju specifičnih soli ili kokristala koji su opisani ovde u nastavku bila je upotrebljena slobodna baza tapentadola (koja se u nastavku naziva tapentadol) kao polazni materijal koji se može dobiti kao što je opisano u EP-A 0 693475.
Primer b1-1: so ili kokristal tapentadola i (2S,3S)-dibenzoil vinske kiseline
[0071] 20 g (0,090 mol) tapentadola i 16,19 g (0,045 mol) (+)-(2S,3S) dibenzoil vinske kiseline bili su rastvoreni u 400 mL acetona. Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom oko 3 sata. Rezultujući kristalni talog je bio isfiltriran i osušen je pod sniženim pritiskom (6 mbar) na 40°C (prinos 36,1 g, 100%, tačka topljenja (DSC): To= 152,5 °C, Tp= 170,7 °C; 9,7 J/g, To= 185,7 °C, Tp= 188,2 °C, 119,1 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 2:1-stehiometriju tapentadola i (+)-(2S,3S) dibenzoil vinske kiseline.
1
Primer b1-2: so ili kokristal tapentadola i sebacinske kiseline
[0072] 125 g (0,56 mol) tapentadola je bilo rastvoreno u 700 mL etil acetata. Ovom rastvoru je bilo dodato 114,21 g (0,56 mol) sebacinske kiseline kao čvrste materije u šaržama. Onda je bilo dodato 50 mL etil acetata. Posle toga, rezultujuća suspenzija je bila mešana 15 sati. Rezultujući kristalni beli talog je onda bio polako isfiltriran i osušen je na 60°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) (prinos: 232,96 g, 97,37%, tačka topljenja (DSC): To= 77,9 °C, Tp= 81,1 °C, 99,5 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i sebacinske kiseline.
Primer b1-3: so ili kokristal tapentadola i 1-hidroksi-2-naftojeve kiseline
[0073] 120 g (0,54 mol) tapentadola bilo je rastvoreno u 700 mL 2-propanola. Ovom rastvoru je bilo dodato 102,02 g (0,54 mol) 1-hidroksi-2-naftojeve kiseline kao čvrste materije u šaržama. Onda je bilo dodato 100 mL 2-propanola. Posle završetka dodavanja, rezultujuća suspenzija je bila mešana 18 sati. Iskristalizovani braonkasti talog je onda bio isfiltriran i osušen je na 50°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) (prinos: 199,43 g, 89,83%, tačka topljenja (DSC): To= 114,9 °C, Tp= 122,7, °C, 1,0 J/g; To= 157,6°C, Tp= 159,9 °C, 78,3 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i 1-hidroksi-2-naftojeve kiseline.
Primer b1-4: so ili kokristal tapentadola i embonske kiseline
b1-4-1 :
[0074] 8 g (0,036 mol) tapentadola i 14,037 g embonske kiseline (0,036 mol) bili su suspendovani u 300 mL 2-propanola. Posle dodavanja, rezultujuća suspenzija je bila mešana 19 sati. Iskristalizovani žuti talog je onda bio polako isfiltriran i sušen je na 50°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) 7 sati (prinos: 20,86 g, 94,7%, tačka topljenja (DSC): To= 114,7 °C, Tp= 122,0, °C; 1,5 J/g; To= 214,8°C, Tp= 219,1 °C, 58,0 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i embonske kiseline.
b1-4-2:
[0075] 877,32 mg embonske kiseline (0,00226 mol) bilo je suspendovano u 50 mL etanola. Ovoj smeši je bio dodat 1 g (0,0045 mol) tapentadola u 5 mL etanola. Posle dodavanja, rezultujuća suspenzija je bila mešana 1 sat. Iskristalizovani beli talog je onda bio polako isfiltriran i sušen je na 40°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) 3 dana (prinos: 1,564 g, 83,3%, tačka topljenja (DSC): To= 222,6 °C, Tp= 226,5, °C, 96,7 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 2:1-stehiometriju tapentadola i embonske kiseline (hemi-embonat).
b1-4-3:
[0076] 110 g (0,496 mol) tapentadola bilo je rastvoreno u 3 L 2-propanola. Ovom rastvoru je bilo dodato 193,0 g (0,496 mol) embonske kiseline kao čvrsta materija rezultujućem rastvoru u šaržama. Onda je bio dodat 1 L 2-propanola. Posle dodavanja, rezultujuća suspenzija je bila mešana 24 sata. Iskristalizovani žuti talog je onda bio polako isfiltriran i osušen je na 60°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) (prinos: 298,14 g, 98,36%).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:0.9-stehiometriju tapentadola i embonske kiseline. Da bi se odstranio višak slobodne baze tapentadola, čvrsta materija je bila suspendovana u 1,7 L etil acetata i zatim je mešana. Posle 3 sata, iskristalizovani žuti talog je onda polako isfiltriran i osušen je na 60°C pod sniženim pritiskom (3 mbar) (prinos: 288,43 g, 95,16%; tačka topljenja (DSC): To= 217,3 °C, Tp= 220,1, °C; 57,2 J/g. Gubitak težine (TGA, opseg 31 do 171 °C): manji od 0,1 %.<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i embonske kiseline. Prema XRPD analizi bio je dobijen polimorf A.
b1-4-4:
[0077] 501,32 mg tapentadola i 878,83 mg embonske kiseline su bili stavljeni u PLS-bočicu i posle toga su suspendovani u 30 mL tetrahidrofurana. Rezultujuća smeša je onda vorteksovana na 30 °C i 400 rpm preko noći. Posle toga rastvarač je uparen da bi se dobilo žuto ulje, koje je bilo ostavljeno u frižideru radi kristalizacije. Posle 7 dana je bila dobijena veoma kruta žuta čvrsta materija, koja je bila analizirana pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Utvrđeno je da je uzorak sadržao približno 8% tetrahidrofurana. Čvrsta materija je zato bila sušena na 40 °C i približno 7 mbar 16 sati.<1>H-NMR analiza osušene čvrste materije je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i embonske kiseline sa približno 5% tetrahidrofurana. Proizvod je pokazao tačku topljenja (DSC) od To=35,3°C; Tp=58,0°C; 1,4 J/g; To=125,2°C;
1
Tp=130,1°C; 46,7 J/g To=208,6°C; Tp=217,2°C; 41,0 J/g. Gubitak težine (TGA; opseg 53 do 167°C): -5,7 %; To=119,41°C; To=205,50°C. Prema XRPD analizi bio je dobijen polimorf B.
Primer b1-5: so ili kokristal tapentadola i azotne kiseline
[0078] 20 g (0,090 mol) tapentadola bilo je rastvoreno u 70 mL acetona. Ovom rastvoru je bilo dodato 6,30 mL azotne kiseline na sobnoj temperaturi u šaržama od 100 µL. Rastvarač je bio uparen pod sniženim pritiskom i rezultujuće žuto ulje je bilo mešano na sobnoj temperaturi 16 h. Posle 16, deo uljanog materijala se iskristalizovao. Bilo je dodato 50 mL etil acetata i preostali uljani materijal se takođe iskristalizovao u roku od nekoliko minuta. Bilo je upareno 40 mL rastvarača. Bilo je dodato 60 mL acetona. Rezultujuća suspenzija je bila refluksovana 10 minuta na 50°C. Bilo je dodato 100 mL acetona i smeša je bila ponovo refluksovana 10 minuta na 50°C. Bilo je upareno 40 mL rastvarača, a rezultujuća smeša je bila mešana 1,5 sat. Iskristalizovani talog je onda bio isfiltriran i osušen je pod sniženim pritiskom (6 mbar) na 40°C (prinos 21,32 g, 83%, tačka topljenja (DSC): To= 86,9 °C, Tp= 88,2 °C, 0,4 J/g; To= 119,7 °C, Tp= 121,3 °C, 119,3 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i azotne kiseline.
Primer b2-1a: so ili kokristal tapentadola i nikotinske kiseline
[0079] U 20 g (0,090 mol) tapentadola i 11,126 g (0,090 mol) nikotinske kiseline je bilo dodato 120 mL THF, što je rezultovalo sivo obojenom suspenzijom. Onda je bio isfiltriran talog pomenute suspenzije. Filtrat je bio držan na sobnoj temperaturi i rastvarač je bio polako uparen. Posle 23 sata bilo je dobijeno zeleno obojeno ulje, kome je bilo dodato 150 mL nheksana. Smeša n-heksana i uljanog materijala je onda bila mešana 1 sat na 50°C, što je rezultovalo smešom n-heksana i belo obojenog uljanog materijala, koji je počeo da polako kristalizuje. Rezultujuća smeša je bila mešana tokom sledeća 3 sata na 50°C sve dok nije bilo upareno oko polovine rastvarača. Smeša je onda bila držana na sobnoj temperaturi tokom sledeća 23 sata. Talog je bio isfiltriran, pa je ispran sa 40 mL n-heksana i osušen je pod sniženim pritiskom (6 mbar) na 40°C, čime je dobijena sivo obojena čvrsta materija (28,73 g, 92,3%).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:0.9-stehiometriju tapentadola i nikotinske kiseline. Dobijeni proizvod je bio smeša dva polimorfna oblika soli ili kokristala i dodatno je sadržao slobodnu bazu tapentadola. Da bi se dobio čisti kristalni oblik soli ili kokristala, 26,309 g pomenutog proizvoda je bilo suspendovano u 350 mL dietil etra i mešano je na sobnoj
1
temperaturi. Smeša je bila držana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana, a rezultujući iskristalizovani talog je bio isfiltriran i osušen je na 40°C pod sniženim pritiskom (prinos: 24,304 g, 92,38%, tačka topljenja (DSC): To= 66,2 °C, Tp= 72,7 °C, 6,7 J/g; To= 100,6 °C, Tp= 104,2 °C, 79,9 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i nikotinske kiseline. Prema XRPD je bila dobijena smeša dva polimorfa.
Primer b2-1b: so ili kokristal tapentadola i nikotinske kiseline
[0080] 500 mg (0,0023 mol) tapentadola bilo je rastvoreno u 4 mL acetona. 278 mg nikotinske kiseline je bilo rastvoreno u 22 mL tetrahidrofurana na 55 °C i dodato je rastvoru tapentadola. Rastvarač je bio uparen preko noći na 23°C pomoću struje vazduha. Posle 18 sati 6 mL heksana je bilo dodato žućkastom ulju i ostrugano je mehanički spatulom dajući belo do beličasto ulje. Rastvarač je bio ponovo uparen na 23° C uz korišćenje struje vazduha tokom jednog sata dajući belo do beličasto ulje. Pomenuto ulje je bilo sušeno na 40°C i pod sniženim pritiskom (6 mbar) tokom dva sata, što je dalo skoro bezbojno do bezbojno ulje. Posle hlađenja na 23°C pomenuto ulje je ostalo bezbojno i lepljivo. Zatim je ulju bilo dodato 2 mL heksana i smeša je bila ostrugana spatulom. Preko 4 dana rastvarač je polako uparavao, čime je dobijen beli do sivi kristalni materijal (aglomerati). Ponovo je bilo dodato 6 mL heksana, aglomeratima je smanjena veličina mehanički, spatulom. Posle 24 sata vorteksovanja na 21°C siva čvrsta materija je bila isfiltrirana i sušena je na 40°C pod sniženim pritiskom 1 sat, čime su dobijeni sivi do beli kristali (prinos: 749 mg, 96,3%, tačka topljenja (DSC): To= 70,5 °C, Tp= 76,2 °C, 103,3 J/g; gubitak težine (TGA, opseg: 27 do 171 °C): -5,9 %).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i nikotinske kiseline. Prema XRPD analizi bio je dobijen polimorf B<1>.
Primer b2-1c: so ili kokristal tapentadola i nikotinske kiseline
[0081] 120,0 g tapentadola i 66,744 g nikotinske kiseline (1 ekvivalent) su bili stavljeni u balon od 1L i posle toga je bilo dodato 700 ml tetrahidrofurana. Bila je dobijena sivobraonkasta suspenzija koja je sadržala malu količinu nerastvorene bele čvrste materije (za koju je analizom utvrđeno da je nikotinska kiselina). Suspenzija je bila mešana na sobnoj temperaturi 17 sati i još uvek je sadržala nerastvorenu nikotinsku kiselinu. Bilo je dodato 100 mL tetrahidrofurana, ali se nikotinska kiselina još uvek nije rastvorila u potpunosti. U toku 10 minuta suspenzija je bila zagrejana do svoje tačke ključanja pomoću toplotnog pištolja. Posle
1
2 minuta je dobijen braonkasti rastvor, koji je ohlađen na sobnu temperaturu i uparen je do zapremine od približno 600 mL u struji vazduha. Posle toga, rastvor je bio uparen do suvog uz korišćenje vodenog kupatila na 40 °C. Bilo je dobijeno viskozno ulje koje nije moglo da se kompletno osuši. Ulje je osušeno u vakuumu na 100 mbar. Posle toga je bilo dodato 500 mL n-heksana i ulje je bilo raspodeljeno po zidu balona pomoću spatule (belo ulje na zidu). Rastvarač je bio uparen preko noći u struji vazduha. Posle 17 sati je bila dobijena bela čvrsta materija na zidu balona, a zelenkasta čvrsta materija je bila dobijena na dnu balona, sa belim kristalima na svojoj površini. Veoma čvrst ostatak je bio usitnjen na manje delove pomoću spatule. Posle filtracije bela čvrsta materija i sivkasto-bela čvrsta materija su bile istucane tučkom i sjedinjene su sa filtratom. Ovoj suspenziji je bio dodat n-heksan (do ukupne zapremine od 700 mL) i suspenzija je bila mešana na sobnoj temperaturi. Posle 17 sati na sobnoj temperaturi, čvrsta materija je bila isfiltrirana, pa je osušena isisavanjem i zatim je osušena na 40 °C i približno 3 mbar. Filtrat je bio odstranjen. Posle 3 sata čvrsta materija je bila pulverizovana i sušena je dalje da bi se dobilo 185,406 g (99,28 teorijskog prinosa) čvrstog proizvoda.<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i nikotinske kiseline. XRPD je pokazao da je bio dobijen samo jedan polimorfni oblik (polimorf A<1>). Tačka topljenja (DSC): To=40,16 °C; Tp=54,65 °C; 1,39 J/g; To=102,90 °C; Tp=105,28 °C; 97,93 J/g, TG je dao -0,19 %(29,76-135,97 °C); To=100,22°C; gubitak težine (TGA, opseg: 25 do 148 °C): manje od 0,3 %).
Primer b2-2: so ili kokristal tapentadola i bromovodonične kiseline
[0082] 20 g (0,090 mol) tapentadola je bilo rastvoreno u 400 mL etil acetata. Ovom rastvoru je ukapavanjem bilo dodato 10,22 mL (0,090 mol) bromovodonične kiseline (48%). Posle dodavanja, rezultujuća suspenzija je bila mešana tokom sledeća 3 sata. Iskristalizovani talog je bio isfiltriran i osušen je na 40°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) (prinos: 25,96 g, 95,0%, 1:1-stehiometrija tapentadola i bromovodonične kiseline; tačka topljenja (DSC): To= 184,9 °C, Tp= 185,4 °C, 110,4 J/g).
Primer b2-3: so ili kokristal tapentadola i sumporne kiseline
b2-3-1:
1
[0083] 500 mg (2,26 mmol) tapentadola je bilo rastvoreno u 5 mL acetona. Ovom rastvoru je bilo dodato 125 µL sumporne kiseline (96%). Smeša je bila mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je onda bio uparen na 50°C. Preostalom uljanom žućkastom ostatku je bilo dodato 5 mL cikloheksana i rezultujuća smeša je bila mešana 30 minuta. Posle toga, smeša je bila držana na sobnoj temperaturi 8 dana. Uljani ostatak je onda bio rastvoren u 5 mL etanola. Rastvarač je bio delimično uparen (oko 4 mL) i ponovo je bilo dodato 5 mL cikloheksana, a rezultujuća smeša je bila mešana 30 minuta i bila je držana 6 dana na sobnoj temperaturi, čime je dobijen uljani materijal. Rastvarač je bio polako uparen na sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom. Posle 7 dana uljani materijal se iskristalizovao. Bilo je dodato 5 mL n-heksana, što je rezultovalo belom suspenzijom. Rezultujuća suspenzija je bila mešana još 30 minuta i onda je bila držana na sobnoj temperaturi sledećih 6 dana. Istaložena iskristalizovana čvrsta materija je bila isfiltrirana i osušena je u vakuumu (prinos: 678,73 mg, 94,1%, tačka topljenja (DSC): To= 63,1 °C, Tp= 65,1 °C, 14,1 J/g; To= 72,6 °C, Tp= 77,5 °C, 83,8 J/g).
b2-3-2:
[0084] 44,3 mg (0,2 mmol) tapentadola bilo je rastvoreno u 1 mL etanola. Ovom rastvoru je bilo dodato 10,7 µL (0,2 mmol) sumporne kiseline (96%). Rastvarač je onda bio uparavan na 50°C tokom 15 minuta. Preostalo bezbojno ulje je bilo držano 13 dana na sobnoj temperaturi. Posle 13 dana ulje se kompletno iskristalizovalo (prinos: 62 mg, 97,0%).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i sumporne kiseline (sulfatna so ili kokristal tapentadola).
Primer b2-4: so ili kokristal tapentadola i fumarne kiseline
b2-4-1 :
[0085] 20 g (0,090 mol) tapentadola i 5,244 g (0,045 mol) fumarne kiseline bili su homogenizovani u balonu od 250 mL. Bilo je dodato 200 mL 2-propanola i rezultujuća smeša je bila mešana na 40°C oko 10 minuta. Rastvarač je onda bio delimično uparen pod sniženim pritiskom. Tokom uparavanja se iskristalizovala bela čvrsta materija. Bilo je dodato 100 mL etil acetata i rezultujuća suspenzija je bila mešana još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je onda bila držana na sobnoj temperaturi 7 dana. Istaložena
1
iskristalizovana čvrsta materija je bila isfiltrirana, pa je isprana sa 20 mL etil acetata. Rastvarači su bili upareni pod sniženim pritiskom, a preostala čvrsta materija je bila osušena u vakuumu (prinos: 24,765 g, 98,1%; tačka topljenja (DSC): To= 134,0 °C, Tp= 135,7 °C, 125,1 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 2:1-stehiometriju tapentadola i fumarne kiseline (hemi fumarat).b2-4-2:
U 31,464 g (0,271 mol) fumarne kiseline je bio dodat 1 L acetona. Rezultujuća smeša je bila mešana 30 minuta. Ovoj suspenziji je bio dodavan ukapavanjem rastvor od 120 g (0.542 mol) tapentadola u 500 mL acetona tokom 50 minuta. Posle dodavanja oko 120 mL pomenutog rastvora, polazni materijal se kompletno rastvorio. Posle dodavanja oko 150 mL pomenutog rastvora počinje da se taloži bela čvrsta materija. Posle dodavanja kompletnog rastvora tapentadola, čvrsta materija se pretvorila u uljani materijal. Rezultujuća smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi još 10 minuta. Posle oko 10 minuta uljani materijal je počeo da se kristalizuje. Rezultujuća smeša je onda bila držana na sobnoj temperaturi 19 sati. Iskristalizovana čvrsta materija je bila isfiltrirana i osušena je pod sniženim pritiskom (6 mbar) na 40°C (prinos: 147,24 g, 97,2%; tačka topljenja (DSC): To= 134,0 °C, Tp= 135,1 °C, 127,6 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 2:1-stehiometriju tapentadola i fumarne kiseline (hemi fumarat).
Primer b2-5: so ili kokristal tapentadola i malonske kiseline
[0086] 20 g (0,090 mol) tapentadola i 9,403 g malonske kiseline (0,090 mol) bili su rastvoreni u 300 mL etil acetata. Posle dodavanja, rezultujuća suspenzija je bila mešana 18 sati. Iskristalizovani talog je onda bio isfiltriran i osušen je na 40°C pod sniženim pritiskom (6 mbar) (prinos: 28,797 g, 97,9%,tačka topljenja (DSC): To= 109,8 °C, Tp= 111,4 °C, 86,9 J/g).<1>H-NMR analiza je pokazala 1:1-stehiometriju tapentadola i malonske kiseline.
[0087] U sledećim tabelama su detaljno dati neki od rezultata daljih karakterizacija nekih od soli ili kokristala dobijenih iz različitih uzoraka.
Soli koje su navedene dole su referentne soli.
2
B) So ili kokristal sebacinske kiseline i tapentadola
C) So ili kokristal 1-hidroksi-2-naftojeve kiseline i tapentadola
D) So ili kokristal embonske kiseline i tapentadola
E) So ili kokristal malonske kiseline i tapentadola
F) So ili kokristal bromovodonične kiseline i tapentadola
G) So ili kokristal nikotinske kiseline i tapentadola
H) So ili kokristal azotne kiseline i tapentadola
2
I) Hemi so ili hemi kokristal fumarne kiseline i tapentadola
J) So ili kokristal saharina i tapentadola

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. So ili kokristal
(a) (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola i
(b1) L-(+)-vinske kiseline.
2. So ili kokristal prema zahtevu 1, naznačen time što su so ili kokristal komponente (a) i komponente (b1) prisutni u kristalnom i/ili amorfnom obliku.
3. So ili kokristal prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što se stehiometrija komponente (a) i (b1) nalazi u okviru opsega od 1:0,4 do 1:2,1, a prvenstveno u okviru opsega od 1:0,4 do 1:1.
4. Lek koji sadrži najmanje jednu so ili kokristal prema bilo kom od prethodnih zahteva.
5. Lek prema zahtevu 4, naznačen time što je čvrst, a prvenstveno u obliku tablete.
6. Lek prema zahtevu 4 ili 5, naznačen time što je lek formulisan za oralnu primenu.
7. Najmanje jedna so ili kokristal prema bilo kom od zahteva 1 do 3 za upotrebu u terapiji bola.
8. Najmanje jedna so ili kokristal prema zahtevu 7, naznačen time što je bol izabran iz grupe koja se sastoji od zapaljenskog bola, neuropatskog bola, akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, migrenoznog bola i bola povezanog sa kancerom.
2
RS20210650A 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola RS61891B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10007672 2010-07-23
EP19214275.0A EP3656765B1 (en) 2010-07-23 2011-07-22 Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61891B1 true RS61891B1 (sr) 2021-06-30

Family

ID=43302522

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210650A RS61891B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola
RS20250585A RS66885B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Соли или кокристали 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола
RS20210265A RS61515B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250585A RS66885B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Соли или кокристали 3-(3-диметиламино-1-етил-2-метил-пропил)-фенола
RS20210265A RS61515B1 (sr) 2010-07-23 2011-07-22 Soli ili kokristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9133142B2 (sr)
EP (8) EP3650439B1 (sr)
JP (4) JP5968884B2 (sr)
KR (2) KR102146233B1 (sr)
CN (4) CN110015955A (sr)
AU (9) AU2011281923C1 (sr)
CA (2) CA3078668A1 (sr)
CY (2) CY1123852T1 (sr)
DK (2) DK3650439T3 (sr)
ES (3) ES2860676T3 (sr)
HK (1) HK1250231A1 (sr)
HR (3) HRP20250703T1 (sr)
HU (3) HUE071582T2 (sr)
LT (2) LT3656765T (sr)
MX (2) MX366393B (sr)
PL (3) PL3636629T3 (sr)
PT (2) PT3650439T (sr)
RS (3) RS61891B1 (sr)
SI (2) SI3656765T1 (sr)
WO (1) WO2012010316A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
CN110015955A (zh) 2010-07-23 2019-07-16 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
WO2014068372A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3871515B1 (en) 2014-05-27 2025-04-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3377049B1 (en) 2015-11-17 2021-01-06 MSN Laboratories Private Limited Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
EP4338735B1 (en) 2015-11-25 2026-02-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
PL3445742T3 (pl) 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
US11008277B2 (en) 2016-06-13 2021-05-18 Syneurx International (Taiwan) Corp. Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof
EP3468550A4 (en) 2016-06-13 2020-02-12 Syneurx International (Taiwan) Corp. USE OF LITHIUM BENZOATE FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US10815184B2 (en) * 2016-06-13 2020-10-27 Syneurx International (Taiwan) Corp. Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof
US11234961B2 (en) 2017-08-17 2022-02-01 Zi-Qiang Gu Pamoate salt of monoamine anti-Parkinson's agents, method of preparation and use thereof
EP4635478A3 (en) 2017-09-05 2026-01-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
PE20230105A1 (es) 2020-03-02 2023-01-25 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion que proporciona liberacion prolongada de sal de acido fosforico de tapentadol
EP3875077B1 (en) 2020-03-02 2023-12-13 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP4623913A3 (en) * 2020-04-17 2025-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Forms and compositions of inhibitors of plasma kallikrein
EP3900716A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-27 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of gabapentin, ketoprofen and lysine, pharmaceutical compositions and their medical use
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
AU2021201351B1 (en) * 2020-11-10 2022-04-21 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of a salt of Tapentadol with L-(+)-tartaric acid
DK3995135T3 (da) 2020-11-10 2022-08-22 Gruenenthal Gmbh Doseringsform med forlænget afgivelse af et salt af tapentadol med l-(+)-vinsyre
CN113004126B (zh) * 2021-03-05 2022-03-22 中国科学院上海药物研究所 羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物
CN115477590B (zh) * 2021-05-31 2023-12-12 上海云晟研新生物科技有限公司 芬戈莫德药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
WO2026015890A1 (en) * 2024-07-12 2026-01-15 Expert Systems, Inc. Activators of the tmem175 ion channel

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
AR039164A1 (es) 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Sales de venlafaxina de baja solubilidad en agua
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
PT1612203E (pt) * 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''
BRPI0513300B1 (pt) 2004-07-01 2018-11-06 Gruenenthal Gmbh forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol
JP2007513889A (ja) 2004-09-21 2007-05-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法
US20060211887A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Gruenenthal Gmbh Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexane compounds
EP1893190A4 (en) * 2005-04-28 2010-07-28 Theraquest Biosciences Llc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN
ZA200711123B (en) 2005-06-27 2009-08-26 Biovail Lab Int Srl Modified-release formulations of a bupropion salt
JP5323480B2 (ja) * 2005-07-22 2013-10-23 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールのＨＣｌ多形体
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
EP1962600B1 (en) 2005-12-08 2013-05-01 New Form Pharmaceuticals Inc. Metronidazole cocrystals
ATE502629T1 (de) 2006-04-28 2011-04-15 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische kombination mit 3- (3- dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol und einem nsar
PL2044043T5 (pl) * 2006-06-16 2022-05-02 H. Lundbeck A/S Bromowodorek 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny jako związek o połączonym działaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i działaniu na 5-ht3 i 5-ht1a do leczenia upośledzenia funckji poznawczych
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
BRPI0714671B8 (pt) * 2006-07-24 2023-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina e compostos intermediários
US20080051435A1 (en) 2006-08-18 2008-02-28 Cephalon, Inc. Crystalline and amorphous forms of tiagabine
DE102007012165A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
DE102007019417A1 (de) 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
EP1985292A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
US20100204296A1 (en) 2007-06-08 2010-08-12 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt
US20090076164A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
RS55769B1 (sr) * 2007-11-23 2017-07-31 Gruenenthal Gmbh Kompozicije tapentadola
RU2673882C1 (ru) * 2008-10-30 2018-12-03 Грюненталь Гмбх Новые и эффективные лекарственные формы тапентадола
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
CN110015955A (zh) 2010-07-23 2019-07-16 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
WO2012051246A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
EP3377049B1 (en) 2015-11-17 2021-01-06 MSN Laboratories Private Limited Crystalline forms of tapentadol salts and process for preparation thereof
EP3447542A4 (en) 2016-04-18 2019-04-10 Sony Corporation INFORMATION PROCESSING DEVICE, INFORMATION PROCESSING PROCESS AND PROGRAM
PL3445742T3 (pl) * 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
ES3060121T3 (en) 2020-03-02 2026-03-25 Gruenenthal Gmbh Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt

Also Published As

Publication number Publication date
EP3656765B1 (en) 2021-04-14
AU2020202700B2 (en) 2021-01-07
EP3636629C0 (en) 2025-05-21
EP2595971A1 (en) 2013-05-29
US20120022117A1 (en) 2012-01-26
AU2018220053A1 (en) 2018-09-06
LT3650439T (lt) 2021-03-25
AU2020202700A1 (en) 2020-05-14
AU2021209200A1 (en) 2021-08-19
WO2012010316A1 (en) 2012-01-26
HUE053251T2 (hu) 2021-06-28
JP6524018B2 (ja) 2019-06-05
EP3653600A1 (en) 2020-05-20
CN105218386A (zh) 2016-01-06
HUE071582T2 (hu) 2025-09-28
KR20190026065A (ko) 2019-03-12
PT3650439T (pt) 2021-03-03
LT3656765T (lt) 2021-06-10
AU2020264314B2 (en) 2021-04-29
RS66885B1 (sr) 2025-07-31
CN106831456A (zh) 2017-06-13
RS61515B1 (sr) 2021-03-31
EP3650439B1 (en) 2021-02-24
PT3656765T (pt) 2021-05-25
SI3656765T1 (sl) 2021-08-31
CA2829046A1 (en) 2012-01-26
JP2021119170A (ja) 2021-08-12
EP3597628A1 (en) 2020-01-22
CN110015955A (zh) 2019-07-16
EP3636629A1 (en) 2020-04-15
MX341072B (es) 2016-08-05
JP2016188218A (ja) 2016-11-04
ES3035088T3 (en) 2025-08-28
AU2016204216B2 (en) 2018-05-24
CA3078668A1 (en) 2012-01-26
CY1123852T1 (el) 2022-05-27
KR20130041261A (ko) 2013-04-24
PL3636629T3 (pl) 2025-07-14
ES2860676T3 (es) 2021-10-05
HRP20210343T1 (hr) 2021-04-16
AU2024223976A1 (en) 2024-10-17
AU2011281923A1 (en) 2012-12-20
KR102146233B1 (ko) 2020-08-21
EP3650439A1 (en) 2020-05-13
AU2011281923B2 (en) 2016-03-24
PL3650439T3 (pl) 2021-06-28
ES2882010T3 (es) 2021-11-30
PL3656765T3 (pl) 2021-09-27
JP5968884B2 (ja) 2016-08-10
AU2018220053B2 (en) 2020-04-02
JP2018150366A (ja) 2018-09-27
AU2020204084B2 (en) 2021-01-07
HUE054507T2 (hu) 2021-09-28
HRP20210928T1 (hr) 2021-11-26
DK3650439T3 (da) 2021-03-08
CN105218386B (zh) 2021-07-06
HK1250231A1 (en) 2018-12-07
US9133142B2 (en) 2015-09-15
AU2020204084A1 (en) 2020-07-09
SI3650439T1 (sl) 2021-04-30
JP2014502251A (ja) 2014-01-30
DK3656765T3 (da) 2021-06-14
AU2023201688A1 (en) 2023-04-13
EP3287447A1 (en) 2018-02-28
EP3656765A1 (en) 2020-05-27
HRP20250703T1 (hr) 2025-09-12
CA2829046C (en) 2021-06-29
AU2020264314A1 (en) 2020-11-26
AU2016204216A1 (en) 2016-07-14
CY1124208T1 (el) 2022-05-27
AU2011281923C1 (en) 2020-08-20
EP3800179A1 (en) 2021-04-07
EP3636629B1 (en) 2025-05-21
MX366393B (es) 2019-07-08
MX2013000820A (es) 2013-03-22
CN103153971A (zh) 2013-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS61891B1 (sr) Soli ili ko-kristali 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenola
TW201837033A (zh) 一種阿片樣物質受體（mor）激動劑的鹽、其富馬酸鹽i晶型及製備方法
US8168679B2 (en) Salts of Tramadol and Naproxen and their crystal forms in the treatment of pain
US20040063948A1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
HK40022689A (en) Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
US20040132822A1 (en) Crystalline solid form of (2S,5Z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
CA2459407A1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form