Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62408B1 - Derivati sobetiroma - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62408B1 - Derivati sobetiroma - Google Patents

Derivati sobetiroma

Info

Publication number
RS62408B1
RS62408B1 RS20211167A RSP20211167A RS62408B1 RS 62408 B1 RS62408 B1 RS 62408B1 RS 20211167 A RS20211167 A RS 20211167A RS P20211167 A RSP20211167 A RS P20211167A RS 62408 B1 RS62408 B1 RS 62408B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
pharmaceutically acceptable
mmol
acceptable salt
acid
Prior art date
Application number
RS20211167A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Scanlan
Jordan Devereaux
Andrew Placzek
Tapasree Banerji
Skylar Ferrara
James Matthew Meinig
Tania Banerji
Original Assignee
Univ Oregon Health & Science
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Oregon Health & Science filed Critical Univ Oregon Health & Science
Publication of RS62408B1 publication Critical patent/RS62408B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/06—Alkylated phenols
    • C07C39/07—Alkylated phenols containing only methyl groups, e.g. cresols, xylenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak je realizovan uz državnu podršku pod brojem rešenja DK-52798 koji je dodelio Nacionalni institut za zdravlje. Vlada ima određena prava na pronalazak.
STANJE TEHNIKE
[0002] Hormon štitne žlezde (TH) je ključni signal za diferencijaciju oligodendrocita i stvaranje mijelina tokom razvoja, a takođe stimuliše remijelinizaciju kod odraslih modela multiple skleroze (MS) (Calza L et al. Brain Res Revs 48, 339-346 ( 2005)). Međutim, TH nije prihvatljiva dugotrajna terapija jer praktično ne postoji terapeutski prostor u kojem se može postić i remijelinacija uz izbegavanje kardiotoksičnosti i demineralizacije kostiju povezane s hroničnim hipertireozom. Neki analozi hormona štitne žlezde mogu aktivirati gene koji reaguju na hormone štitne žlezde, izbegavajuć i uz to povezane nedostatke TH α iskorišć avanjem molekularnih i fizioloških osobina receptora hormona štitne žlezde (Malm J et al. Mini Rev Med Chem 7, 79-86 (2007)). Ovi receptori su eksprimirani u dva glavna oblika sa heterogenim distribucijama tkiva i preklapanjem, ali različitim skupovima ciljnih gena (Ien PM, Phisiol Rev 81, 1097-1142 (2001)). TRα je obogać en u srcu, mozgu i kostima, dok je TR β obogać en u jetri (O’Shea PJ et al. Nucl Recept Signal 4, e011 (2006)). Razvoj selektivnih tiromimetika bio je izazov zbog velike homologije sekvenci podtipova receptora hormona štitne žlezde - samo jedan aminokiselinski ostatak na unutrašnjoj površini šupljine domena za vezivanje liganda varira između oblika a1 i b1. GC-1 je bio jedan od prvih moć nih analoga koji je pokazao značajnu TR β-selektivnost in vitro (Chiellini G et al. Chem Biol 5, 299-306 (1998) i Ioshihara HAI et al. J Med Chem 46, 3152-3161 (2003 )) i in vivo (Trost SU et al. Endocrinologi 141, 3057-3064 (2000); Grover GJ et al. Endocrinologi 145, 1656-1661 (2004); i Bakter JD et al. Trends Endocrinol Metab 15, 154-157 (2004). Naslov US 2016/0081955 A1 je: "sobetirome u lečenju mijelinizacionih bolesti". Naslov J. Devereauk, et al., ChemMedChem, 2016, 11 (21), 2459-2465 je: " poveć anje tiromimetičkog potencijala kroz supstituciju halogena ".
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0003] Ovaj pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima 1 do 15. Ovde su opisana jedinjenja prema Formuli I:
ili bilo kojoj njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, pri čemu:
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, hloro, brom i jod,
R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i -NR<3a>R<3b>,
R<3a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil, i
R<3b>je C1-6alkil.
[0004] Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koji sadrže efikasnu količinu opisanih jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija je za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativnog poremeć aja uključujuć i neurodegenerativne poreme ć aje klasifikovane kao demijeliniziraju ć a bolest, kao što je X-vezana adrenoleukodistrofija ili multipla skleroza.
[0005] Takođe su opisani postupci lečenja neurodegenerativnog poremeć aja kod subjekta, takvi postupci uključuju primenu opisanih farmaceutskih kompozicija na subjektu, čime se leči neurodegenerativni poremeć aj. U nekim aspektima, neurodegenerativni poreme ć aj se mo že klasifikovati kao demijelinizirajuć a bolest, poput X-povezane adrenoleukodistrofije ili multiple skleroze.
KRATAK OPIS SLIKA
[0006]
SLIKA 1A je grafički prikaz podataka iz TRE-pokretanih testova transaktivacije dvostruke luciferaze sa izračunatim krivama sigmoidne doze i odgovora prema hTRα1 u prolazno transficiranim ć elijama HEK293. Grafikoni prikazuju sredstva trostrukih podataka sa trakama grešaka normalizovanim na odgovor T3.
SLIKA 1B je dijagram podataka iz TRE-pokretanih testova transaktivacije dvostruke luciferaze sa izračunatim krivama sigmoidne doze i odgovora prema hTRβ1 u prolazno transficiranim ć elijama HEK293. Grafikoni prikazuju sredstva trostrukih podataka sa trakama grešaka normalizovanim na odgovor T3.
SLIKA 2 je skup od tri grafikona koji prikazuju in vivo koncentracije GC-1, JD-20 i JD-21 u tkivima miša C57/B 1 sat nakon sistemske primene (ip) GC-1, JD-20 i JD -219,14 mmol/kg doze izmerene LC-MS/MS u mozgu i serumu.
SLIKA 3 je stupčasti grafikon koji prikazuje ekspresiju gena regulisanog TR-om mRNK bez dlake (Hr) normalizovana na mRNK gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH) merena qPCR-om u mozgu miša C57/B (3 miša/doza) 2 sata nakon sistemske primene (ip) zasićenih doza T3 (0,305 mmol/kg) ili GC-1 (9,14 mmol/kg) plus rastuć e doze JD-20 i JD-21 (0,914 i 9,14 mmol/kg).
SLIKA 4 je grafikon ekspresije gena regulisanog TR-om mRNK bez dlake (Hr) normalizovana na mRNK gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH) merena pomoć u qPCR u mozgu mi ša C57/B (3 miša/doza) 2 sata nakon sistemske primene (ip) GC-1, JD-20 i JD-21.
SLIKA 5A predstavlja grafikon koncentracije leka u mozgu miševa C57B1/6 nakon sistemske primene.
SLIKA 5B je grafikon koncentracije leka u serumu miševa C57B1/6 nakon sistemske primene.
SLIKA 5C prikazuje odnos koncentracije mozga prema serumskoj koncentraciji lekova u mi ševa C57B1/6 nakon sistemske primene.
SLIKA 6A predstavlja grafikon koncentracije leka u mozgu miševa C57B1/6 nakon oralne primene. SLIKA 6B je grafikon koncentracije leka u serumu kod miševa C57B1/6 nakon oralne primene. SLIKA 6C prikazuje odnos koncentracije mozga prema serumskoj koncentraciji lekova u mi ševa C57B1/6 nakon oralne primene.
SLIKA 7A prikazuje grafikon koncentracije JD-20 u mozgu tokom 24-časovnog ispitivanja nakon oralne primene jedinjenja na miševima.
SLIKA 7B prikazuje grafikon koncentracija JD-20 u serumu tokom 24-časovnog ispitivanja nakon oralnog primene jedinjenja na miševima.
SLIKA 8 prikazuje indukciju ekspresije Hr gena pomoć u JD-20, MA-JD20, JD-21 i MA-JD21 nakon oralne primene jedinjenja na miševima.
SLIKA 9 prikazuje da su MA-JD20 i MA-JD21 supstrati za amid hidrolazu masnih kiselina (FAAH).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Definicije
[0007] Osim ako nije drugačije definisano drugačije, tehnički izrazi, kako se ovde koriste, imaju svoje uobičajno značenje kako se koristi u ovoj oblasti. Sledeć a objašnjenja pojmova i metoda daju se radi boljeg opisa predmetnih jedinjenja, kompozicija i metoda, i radi upuć ivanja prose čnih stručnjaka u praksi u praksu ovog pronalaska. Takođe treba razumeti da je terminologija korišć ena u pronalasku u svrhu opisa samo određenih primera izvođenja i primera i nema za cilj da ograničava obim pronalaska.
[0008] Kako se ovde koristi, termini za jedninu "a," "an" i "the" uključuju reference u množini, osim ako kontekst jasno ukazuje na drugačije. Slično, reč "ili" namerava da uključi "i" osim ako kontekst jasno ukazuje na drugačije. Takođe, kako se ovde koristi, izraz "sadrži" znači "uključuje" kao i "obuhvata A ili B" znači uključuju ć i A, B ili A i B.
[0009] Varijable kao što je R, uključujuć i sve njihove promenljive (kao što su R<1>, R<2>, itd.) koje se koriste u celom pronalasku su iste promenljive kao i što je ranije definisano osim ako nije suprotno navedeno.
[0010] Kako se ovde koristi, izraz "alkil", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na ravni ili razgranati, zasić eni, alifatski radikal sa naznačenim brojem atoma ugljenika. Alkil može uključivati bilo koji broj ugljenika, npr. kao C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2 -6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6i C5-6. Na primer, C1-6alkil uključuje, ali nije ograničen na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil itd. Alkil se takođe može odnositi na alkilne grupe koje imaju do 20 atoma ugljenika, kao što su, ali bez ograničenja, heptil, oktil, nonil, decil itd.
[0011] Kako se ovde koristi, izrazi "akutni diseminirani encefalomijelitis" i "ADEM" odnose se na imunolo ški posredovanu demijelinizirajuć u bolest centralnog nervnog sistema. ADEM se obi čno javlja nakon virusne infekcije, ali se može pojaviti i nakon vakcinacije ili nakon bakterijske ili parazitske infekcije. U nekim slučajevima, ADEM se razvija spontano. Bolest uključuje autoimunu demijelinizaciju, sličnu multiploj sklerozi, pa se stoga smatra graničnom bolešć u multiple skleroze. ADEM proizvodi više inflamatornih lezija u mozgu i kičmenoj moždini, posebno u beloj masi. Lezije se tipično nalaze u podkortičnoj i centralnoj beloj masi i kortikalnom sivo-belom spoju obe moždane hemisfere, malog mozga, moždanog stabla i kičmene moždine, ali periventrikularna bela masa i siva masa korteksa, talamija i bazalnih ganglija tako đe mogu biti zahvać eni. Kada pacijent pati od vi še od jedne demijeliniziraju ć e epizode, bolest se naziva ponavljajuć i diseminirani encefalomijelitis ili multifazni diseminirani encefalomielitis.
[0012] Kako se ovde koristi, izrazi "akutni hemoragični leukoencefalitis", "AHL" i "AHLE" odnose se na hiperakutni i često fatalni oblik ADEM-a. Ova bolest je takođe poznata kao akutna nekrotizujuć a encefalopatija (ANE), akutni hemoragični encefalomijelitis (AHEM), akutni nekrotizujuć i hemoragični leukoencefalitis (ANHLE), Weston-Hurstov sindrom ili Hurstova bolest.
[0013] Kako se ovde koristi, izraz "administracija" se odnosi na obezbeđivanje jedinjenja, proleka jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje ili prolek kako je ovde opisano. Jedinjenje ili kompoziciju može davati druga osoba subjektu ili ga subjekt može sam sebi davati.
[0014] Kako se ovde koristi, izraz "Refsumova bolest odraslih" odnosi se na autosomno recesivno neurološko oboljenje koje je povezano sa prekomernom akumulacijom fitanske kiseline u ć elijama i tkivima. Kasna Refsumova bolest je podeljena na podtipove Refsumove bolesti za odrasle 1 i Refsumove bolesti za decu. Pojedinci sa Refsumovom bolešć u imaju neurološka ošte ć enja, cerebelarnu degeneraciju i perifernu neuropatiju. Napad se najčešć e javlja u detinjstvu/adolescenciji sa progresivnim tokom, iako se javljaju periodi stagnacije ili remisije. Simptomi takođe uključuju ataksiju, ljuskavu kožu (ihtioza), poteško ć e sa sluhom i probleme sa očima, uključuju ć i kataraktu i no ć no slepilo.
[0015] Kako se ovde koristi, izraz "Aleksandrova bolest" odnosi se na vrlo retku, urođenu demijelinizirajuć u bolest. Bolest prvenstveno pogađa odojčad i decu, izazivaju ć i kašnjenje u razvoju i promene fizičkih karakteristika. Aleksandrova bolest je vrsta leukodistrofije.
[0016] Kako se ovde koristi, izraz "Alchajmerova bolest" odnosi se na najčešć i oblik demencije. Simptomi Alchajmerove bolesti uključuju gubitak pamć enja, konfuziju, razdražljivost, agresivnost, promene raspoloženja i probleme u govoru. Ovu bolest karakteriše gubitak neurona i sinapsi u kori velikog mozga i određenim podkortikalnim regijama. Gubitak rezultira grubom atrofijom zahvać enih regija, uklju čuju ć i degeneraciju u temporalnom režnju i dijelovima frontalnog korteksa i cingularne vijuge. Amiloidni plakovi i neurofibrilarni zapleti vidljivi su mikroskopijom u mozgu pacijenata obolelih od ove bolesti. Uzrok Alchajmerove bolesti je nepoznat; međutim, postoji nekoliko hipoteza, uključujuć i i to da je bolest uzrokovana starenjem oštećenog mijelina u mozgu.
[0017] Kako se ovde koristi, izraz "Balo koncentrična skleroza" odnosi se na demijelinizirajuć u bolest sličnu standardnoj multiploj sklerozi, ali sa posebnošć u da demijelinizirana tkiva formiraju koncentrične slojeve. Pacijenti sa ovom bolešć u mogu preživeti i/ili imati spontanu remisiju. Obično je klinički tok primarno progresivan, ali je prijavljen i recidivno-remitentni tok.
[0018] Kako se ovde koristi, izraz "Kanavanova bolest" se odnosi na autosomno recesivni degenerativni poremeć aj koji uzrokuje progresivno ošte ć enje nervnih ć elija u mozgu. Kanavanova bolest je leukodistrofija i jedna je od najčešć ih degenerativnih cerebralnih bolesti koje se javljaju u detinjstvu. Ova bolest se naziva i Kanavan-Bogaert-Bertrand-ova bolest, nedostatak aspartoacilaze i nedostatak aminoacilaze 2.
[0019] Kako se ovde koristi, izrazi "centralna pontinska mijelinoliza" i "CPM" odnose se na neurolo ško oboljenje uzrokovano ozbiljnim ošteć enjem mijelinske ovojnice nervnih ć elija u moždanom stablu, tačnije u području koje se naziva pons. Najčešć i uzrok je brza korekcija niskog nivoa natrijuma u krvi (hiponatrijemija). Često uočeni simptomi ovog poremeć aja su iznenadna para ili kvadrapareza, disfagija, dizartrija, diplopija i gubitak svesti. Pacijent može doživeti sindrom zaključavanja gde je kognitivna funkcija netaknuta, ali svi mišić i su paralisani, osim treptanja oka.
[0020] Kako se ovde koristi, izraz "cerebralna paraliza" odnosi se na grupu trajnih, progresivnih poremeć aja kretanja koji izazivaju fizički invaliditet. Cerebralna paraliza je uzrokovana ošte ć enjem motoričkih centara mozga u razvoju i može se pojaviti tokom trudnoć e, tokom porođaja ili nakon rođenja do otprilike tri godine. Pacijenti sa cerebralnom paralizom pokazuju o šteć enje mijelinskih omotača.
[0021] Kako se ovde koristi, izraz "cerebrotendinozna ksantomatoza" odnosi se na nasledni poremeć aj povezan sa taloženjem oblika holesterola (holestanol) u mozgu i drugim tkivima i sa povišenim nivoima holesterola u plazmi, ali sa normalnim nivoom ukupnog holesterola. Karakteri še ga progresivna cerebelarna ataksija koja počinje nakon puberteta i juvenilna katarakta, juvenilna ili infantilna hroni čna dijareja, neurološki deficit u detinjstvu i tendozni ili gomoljasti ksantomi. Ovaj poremeć aj je autosomno recesivni oblik ksantomatoze. Spada u grupu genetskih poremeć aja koji se nazivaju leukodistrofije.
[0022] Kako se ovde koristi, izrazi "hronična inflamatorna demijelinizirajuć a polineuropatija" i "CIDP" odnose se na stečeni imunološki posredovani inflamatorni poremeć aj perifernog nervnog sistema. Poremeć aj se ponekad naziva hronična recidiviraju ć a polineuropatija (CRP) ili hronična inflamatorna demijelinizirajuć a poliradikuloneuropatija (jer uključuje nervne korene). CIDP je blisko povezan sa Guillain-Barre-ovim sindromom i smatra se hroničnim pandanom te akutne bolesti. Njegovi simptomi su takođe slični progresivnoj inflamatornoj neuropatiji. Asimetrična varijanta CIDP-a poznata je kao Levis-Sumnerov sindrom. Patološki znak bolesti je gubitak mijelinske ovojnice.
[0023] Kako se ovde koristi, izraz "demijelinizirajuć a bolest" odnosi se na bilo koju bolest nervnog sistema kod koje je mijelin ošteć en ili izgubljen, ili kod kojih je poreme ć en rast ili razvoj mijelinske ovojnice. Demijelinacija inhibira provođenje signala u zahvać enim živcima, uzrokuju ć i ošte ć enje osećaja, pokreta, spoznaje ili drugih funkcija u kojima su nervi uključeni. Demijelinizirajuć e bolesti imaju niz različitih uzroka i mogu biti nasledne ili stečene. U nekim slučajevima demijelinizirajuć u bolest uzrokuje infektivni agens, autoimunski odgovor, toksični agens ili traumatska povreda. U drugim slučajevima, uzrok demijeliniziraju ć e bolesti je nepoznat („idiopatski“) ili se razvija kombinacijom faktora.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz "derivat" se odnosi na jedinjenje ili deo jedinjenja koje je izvedeno iz ili je teoretski izvedeno iz matičnog jedinjenja.
[0025] Kako se ovde koristi, izraz "Dević ev sindrom" odnosi se na autoimunski, inflamatorni poreme ć aj u kome imunološki sistem osobe napada optičke živce i kičmenu moždinu, što dovodi do upale optičkog nerva (optički neuritis) i kičmene moždine (mijelitis). Ošteć enja kičmene moždine dovode do različitih stepena slabosti ili paralize nogu ili ruku, gubitka oseć aja i/ili disfunkcije be šike i creva. Iako upala može uticati i na mozak, lezije se razlikuju od onih koje se primeć uju u MS. Devi ć ev sindrom je sli čan MS po tome što imunološki sistem tela napada mijelin koji okružuje nervne ć elije. Za razliku od standardne MS, veruje se da napade ne posreduju T ć elije imunološkog sistema, ve ć antitela zvana NMO-IgG. Ova antitela ciljaju protein nazvan akvaporin 4 u ć elijskim membranama astrocita koji deluje kao kanal za transport vode kroz ć elijsku membranu. Devi ć ev sindrom je takođe poznat kao Devi ć ev sindrom ili neuromijelitis optika (NMO).
[0026] Kako se ovde koristi, izraz "difuzna mijelinoklastična skleroza" odnosi se na neuobičajenu neurodegenerativnu bolest koja se klinički prikazuje kao pseudotumoralne demijelinizirajuć e lezije. Obično počinje u detinjstvu, pogađa decu između 5 i 14 godina; međutim, moguć i su slučajevi kod odraslih. Ova bolest se smatra jednim od graničnih oblika MS i ponekad se naziva Šindlerova bolest.
[0027] Kako se ovde koristi, izraz "efektivna količina" odnosi se na količinu određenog sredstva dovoljna za postizanje željenog efekta kod subjekta koji se leči tim sredstvom. U idealnom slučaju, efikasna količina agensa je količina dovoljna za inhibiranje ili lečenje bolesti bez izazivanja značajne toksičnosti kod subjekta. Efikasna količina agensa zavisić e od subjekta koji se leči, ozbiljnosti oboljenja i načina primene farmaceutske kompozicije. Metode određivanja efikasne količine opisanog jedinjenja dovoljne za postizanje željenog efekta kod subjekta bić e jasne stručnjacima u ovoj oblasti u vezi sa ovim pronalaskom.
[0028] Kako se ovde koristi, izraz "encefalomijelitis" odnosi se na upalu mozga i kičmene moždine.
[0029] Kako se ovde koristi, izrazi "eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis" i "EAE" odnose se na životinjski model MS (na primer, videti Gold et al. Brain 129, 1953-1971 (2006). EAE životinje pokazuju karakteristične plakove povrede tkiva rasprostranjene po centralnom nervnom sistemu. Plakovi pokazuju infiltraciju nervnog tkiva limfocitima, plazma ć elijama i makrofagima, što uzrokuje uništavanje mijelinskih ovojnica koje okružuju aksone nervnih ć elija u mozgu i kičmenoj moždini. U nekim slučajevima dolazi do indukcije EAE imunizacijom osetljivih životinja, kao što su miševi, pacovi, zamorci ili primati koji nisu ljudi, bilo sa mijelinom ili različitim komponentama mijelina. Na primer, EAE se može izazvati imunizacijom sa komponentama mijelinske ovojnice, kao što je mijelinska baza proteina, proteolipidnog proteina ili mijelin oligodendrocitnog glikoproteina (MOG). EAE je koristan i široko prihvać en model za proučavanje mehanizama autoimune povrede tkiva CNS-a i za testiranje potencijalnih terapija za MS. EAE takođe i ne uključuje "pasivni EAE" koji se indukuje na isti način kod životinja donora, ali uključuje prenos aktiviranih T-ć elija prikupljenih iz limfnih čvorova donorske životinje na nezrele životinje primaoce.
[0030] Kako se ovde koristi, izraz "Guillain-Barreov sindrom" odnosi se na akutnu polineuropatiju, poremeć aj koji utiče na periferni nervni sistem. Uzlazna paraliza, slabost koja počinje u stopalima i rukama i kreće se prema trupu, najtipičniji je simptom, a neki podtipovi izazivaju promenu oseć aja ili bola, kao i disfunkciju autonomnog nervnog sistema. Može izazvati komplikacije opasne po život, posebno ako su zahvać eni respiratorni miši ć i ili ako je uključen autonomni nervni sistem. Ova bolest je obično izazvana infekcijom. Akutna inflamatorna demijelinizirajuć a polineuropatija (AIDP) naj češ ć i je podtip ove bolesti. Drugi podtipovi Guillain-Barreovog sindroma uključuju Miller Fišerov sindrom, akutnu motornu aksonsku neuropatiju (kineski paralitički sindrom), akutnu motorno senzornu aksonsku neuropatiju, akutnu panautonomsku neuropatiju i Bikerstafov encefalitis moždanog stabla.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "krvarenje" odnosi se na krvarenje ili odliv krvi iz krvnog suda.
[0032] Kako se ovde koristi, izraz "hipoksija" se odnosi na nedostatak snabdevanja kiseonika tkiva tela ispod normalnog niva.
[0033] Kako se ovde koristi, izrazi "idiopatska inflamatorna demijelinizirajuć a bolest" i "IIDD" odnose se na širok spektar poremeć aja centralnog nervnog sistema koji se obično mogu razlikovati na osnovu kliničkih, grafičkih, laboratorijskih i patoloških nalaza. Idiopatske inflamatorne demijelinizirajuć e bolesti ponekad su poznate i kao granični oblici multipla skleroze. IIDD se generalno odnosi na skup varijantnih oboljenja multipla skleroze, uključujuć i, ali bez ograničenja, optičko-spinalnu MS, Devićevu bolest, ADEM, akutni hemoragični leukoencefalitis, balo koncentričnu sklerozu, Šilderovu bolest, Marburgovu multipla sklerozu, tumefaktivnu multipla sklerozu i pojedinačne bolesti skleroza.
[0034] Kako se ovde koristi, izraz "infantilna Refsumova bolest" odnosi se na poremeć aj biogeneze peroksisoma povezan sa nedostacima u katabolizmu masnih kiselina veoma dugog lanca i masnih kiselina razgranatog lanca (kao što je fitanska kiselina) i biosinteze plazmalogen. Infantilna Refsumova bolest je redak, autosomno recesivni urođeni poremeć aj i jedan od tri poreme ć aja biogeneze peroksisoma koji pripadaju Zelvegerovom spektru poremeć aja biogeneze peroksisoma.
[0035] Kako se ovde koristi, izraz "trauma" se odnosi na bilo koju vrstu fizičkog ošteć enja ć elija, tkiva ili tela. U nekim slučajevima povreda nervnog sistema (npr. CNS ili PNS) dovodi do demijelinizacije i/ili demijelinizirajuć e bolesti.
[0036] Kako se ovde koristi, izraz "ishemija" se odnosi na vaskularni fenomen u kome je prisutno smanjeno snabdevanja krvlju telesnog organa, tkiva ili dela izazvano, na primer, suženjem ili začepljenjem jednog ili više krvnih sudova. Ishemija je ponekad rezultat vazokonstrikcije, tromboze ili embolije. Ishemija mo že dovesti do direktne ishemijske traume, ošteć enja tkiva usled ć elijske smrti uzrokovane smanjenim snabdevanjem kiseonikom. U nekim slučajevima ishemija može dovesti do demijelinizacije.
[0037] Kako se ovde koristi, izraz "Krabeova bolest" odnosi se na retki, često fatalni degenerativni poremeć aj koji utiče na mijelinsku ovojnicu nervnog sistema. To je oblik sfingolipidoze, jer uključuje disfunkcionalni metabolizam sfingolipida. Ovo stanje se nasleđuje po autosomno recesivnom obrascu. Krabeova bolest je takođe poznata kao leukodistrofija gloidnih ć elija ili galaktozilceramidna lipidoza.
[0038] Kako se ovde koristi, izraz "Leberova nasledna optička neuropatija" odnosi se na mitohondrijski naslednu (prenesenu sa majke na potomstvo) degeneraciju ganglijskih ć elija mre žnjače (RGC) i njihovih aksona koja dovodi do akutnog ili subakutnog gubitka centralnog vida; ovo pogađa pretežno mlade odrasle muškarce.
[0039] Kako se ovde koristi, izraz "leukodistrofija" odnosi se na grupu bolesti koje utiču na rast ili razvoj mijelinske ovojnice.
[0040] Kako se ovde koristi, izraz "leukoencefalopatija" se odnosi na bilo koju od grupe bolesti koje uti ču na belu masu mozga; mogu se posebno odnositi na nekoliko bolesti uključujuć i, na primer, "leukoencefalopatiju sa nestajanjem bele mase" i "toksičnu leukoencefalopatiju". Leukoencefalopatije su bolesti slične leukodistrofiji.
[0041] Kako se ovde koristi, izraz "Marburgova multipla skleroza" odnosi se na stanje u kojem centralni nervni sistem ima više demijelinizirajuć ih lezija sa atipičnim karakteristikama za one standardne multipla skleroze. Ova bolest je granični oblik multipla skleroze i takođe je poznata kao tumefaktivna multipla skleroza ili fulminantna multipla skleroza. Zove se tumefaktivna jer su lezije "slične tumoru" i oponašaju tumore klinički, radiološki, a ponekad i patološki.
[0042] Kako se ovde koristi, izraz "Marchiafava-Bignami bolest" odnosi se na progresivnu neurolo šku bolest koju karakterišu demijelinizacija i nekroza corpus callosum i naknadna atrofija. Klasično se povezuje sa hroničnim alkoholičarima.
[0043] Kako se ovde koristi, izrazi "metahromatska leukodistrofija" i "MLD" odnose se na lizosomalnu bolest skladištenja koja je obično navedena u porodici leukodistrofija, kao i na sfingolipidoze jer uti če na metabolizam sfingolipida. MLD je direktno uzrokovan nedostatkom enzima arilsulfataze A.
[0044] Kako se ovde koristi, izrazi "multifokalna motorna neuropatija" i "MMN" odnose se na progresivno pogoršavajuć e stanje gde miši ć i na ekstremitetima postepeno slabe. Ovaj poreme ć aj, sindrom motorne neuropatije, ponekad se pogrešno smatra amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS) zbog sličnosti u kliničkoj slici, posebno ako su prisutne fascikulacije mišić a. MMN je obično asimetričan i smatra se da je autoimun.
[0045] Kako se ovde koristi, izrazi "multipla skleroza" i "MS" odnose se na sporo progresivnu bolest CNS-a koju karakterišu rasprostranjene mrlje demijelinizacije u mozgu i kičmenoj moždini, što dovodi do višestrukih i različitih neuroloških simptoma i znakova, obično sa remisijama i pogoršanje. Uzrok MS nije poznat, ali se sumnja na imunološke abnormalnosti. Poveć ana porodična incidencija ukazuje na genetsku osetljivost, a žene su nešto češć e pogođene od muškaraca. Simptomi MS uključuju slabost, nedostatak koordinacije, parestezije, smetnje u govoru i smetnje vida, najčešć e dvostruki vid. Specifičniji znaci i simptomi zavise od lokacije lezija i težine i destruktivnosti upalnih i sklerotičnih procesa. Relapsivnoremitentna multipla skleroza (RRMS) je klinički tok MS-a koji karakterišu jasno definisani, akutni napadi sa potpunim ili delimičnim oporavkom i bez progresije bolesti između napada. Sekundarno-progresivna multipla skleroza (SPMS) je klinički tok MS-a koji se u početku ponavlja i povlači, a zatim postaje progresivan sa promenljivom stopom, verovatno sa povremenim recidivom i manjom remisijom. Primarnoprogresivna multipla skleroza (PPMS) u početku se javlja u progresivnom obliku. Klinički izolovan sindrom je prva neurološka epizoda, koja je uzrokovana upalom/demielinacijom na jednom ili vi še mesta u CNS-u. Progresivno relapsirajuć a multipla skleroza (PRMS) je redak oblik MS ( ∼ 5 %) koji se karakteri še postojano pogoršanjem bolesti od početka, sa akutnim relapsima, ali bez remisije.
[0046] Kako se ovde koristi, izraz "mijelin" se odnosi na lipidnu supstancu koja formira omota č (poznat kao mijelinski omotač) oko aksona određenih nervnih vlakana. Mijelin je električni izolator koji služi za ubrzanje provođenja nervnih impulsa u nervnim vlaknima. "Mijelinizacija" (takođe "mijelinizacija") se odnosi na razvoj ili formiranje mijelinske ovojnice oko nervnog vlakna. Slično, "remijelinizacija" (takođe, "remijelinizacija") odnosi se na popravku ili reformaciju mijelinske ovojnice, kao što je posle povrede, izloženosti toksičnom sredstvu ili upalnog odgovora, ili tokom demijelinizirajuć e bolesti.
[0047] Kako se ovde koristi, izraz "neurodegenerativna bolest" odnosi se na bilo koju vrstu bolesti koju karakteriše progresivno propadanje nervnog sistema.
[0048] Kako se ovde koristi, izraz "neuropatija" odnosi se na funkcionalne smetnje ili patolo ške promene u perifernom nervnom sistemu. Aksonska neuropatija se odnosi na poremeć aj koji ometa normalno funkcionisanje aksona.
[0049] Kako se ovde koristi, izraz "paraproteinemijska demijelinizirajuć a polineuropatija" odnosi se na tip periferne neuropatije koju karakterišu auto antitela usmerena protiv mijelin povezanih glikoproteina (MAG). Anti-MAG antitela inhibiraju proizvodnju mijelina, što dovodi do neuropatije.
[0050] Kako se ovde koristi, izrazi "Pelizaeus-Merzbacherova bolest" i "PMD" odnose se na retki poremeć aj centralnog nervnog sistema u kome se koordinacija, motoričke sposobnosti i intelektualne funkcije odlažu u različitoj meri. Bolest je jedna u grupi genetskih poremeć aja zajednički poznatih kao leukodistrofije.
[0051] Kako se ovde koristi, izrazi "peronealna mišić na atrofija" i "PMA" odnose se na genetski i klinički heterogenu grupu naslednih poremeć aja perifernog nervnog sistema koje karakteri še progresivan gubitak mišić nog tkiva i ose ć aj dodira u različitim delovima tela. Ova bolest je poznata i kao Charcot-Marie-Tooth bolest (CMT), Charcot-Marie-Tooth neuropatija i nasledna motorna i senzorna neuropatija (HMSN).
[0052] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutska kompozicija" odnosi se na kompoziciju koja sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, formulisanu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji takođe može uključivati i druge aditive, i proizvedene ili prodate uz odobrenje vladine regulatorne agencije kao deo terapijskog režima za lečenje bolesti kod sisara. Farmaceutske kompozicije mogu se formulisati, na primer, za oralnu primenu u obliku jedini čne doze (npr. tableta, kapsula, kapleta, gel ili sirup); za lokalnu primenu (npr. kao krema, gel, losion ili mast); za intravenoznu primenu (npr. kao sterilni rastvor bez embolija čestica i u sistemu rastvarača pogodnog za intravenoznu primenu); ili u bilo kojoj drugoj formulaciji koja je ovde opisana.
[0053] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na bilo koji sastojak osim opisanih jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (na primer, nosa č sposoban da suspenduje ili rastvara aktivno jedinjenje) i koji ima svojstva da bude netoksičan i neinfektivan kod pacijenata. Pomoć ne supstance mogu uključivati, na primer: antiadherente, antioksidante, veziva, premaze, sredstva za komprimovanje, dezintegratore, boje (boje), omekšivače, emulgatore, punila (razređivače), sredstva za formiranje ili premaze za film, arome, mirise, kliznike (pojačivače protoka), maziva, konzervanse, štamparske boje, sorbente, sredstva za suspendovanje ili dispergovanje, zaslađivače ili vode za hidrataciju. Primeri ekscipijenata uključuju, ali nisu ograničeni na: butilovani hidroksitoluen (BHT), kalcijum karbonat, kalcijum fosfat (dvobaznog), kalcijum stearat, kroskarmeloza, umreženi polivinilpirolidon, limunska kiselina, krospovidon, cistein, etilceluloze, želatin, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza , laktoza, magnezijum stearat, maltitol, manitol, metionin, metilceluloza, metil paraben, mikrokristalna celuloza, polietilen glikol, polivinil pirolidon, povidon, pregelatinirani skrob, propil paraben, retinil palmitat, šelak, natrijum-dioksid-celuloksid , natrijum skrob glikolat, sorbitol, skrob (kukuruz), stearinska kiselina, stearinska kiselina, saharoza, talk, titanijum dioksid, vitamin A, vitamin E, vitamin C i ksilitol.
[0054] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na soli dobijene konvencionalnim postupcima. Ovo uključuje bazične soli neorganskih i organskih kiselina, kao što su, bez ograničenja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, jabučna kiselina, sirć etna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina, benzojeva kiselina, fenilocetna kiselina i mandelinska kiselina. "Farmaceutski prihvatljive soli" sada otkrivenih jedinjenja takođe uključuju one nastale od katjona kao što su, bez ograničenja, natrijum, kalijum, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, cink i iz baza kao što su amonijak, etilendiamin, N-metil-glutamin , lizin, arginin, ornitin, holin, N, N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris (hi-droksimetil) aminometan i tetrametilammonijum hidroksid. Ove soli se mogu dobiti standardnim postupcima, na primer reakcijom slobodne kiseline sa odgovarajuć om organskom ili neorganskom bazom. Bilo koje hemijsko jedinjenje navedeno u ovoj specifikaciji može se alternativno primeniti kao njegova farmaceutski prihvatljiva so. Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju slobodne kiseline, baze i cviterjonske oblike opisanih jedinjenja. Opisi primera farmaceutski prihvatljivih soli mogu se nać i u Stahl i Vermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts; Svojstva, izbor i upotreba, Vilei VCH (2008). Kada jedinjenja koja su ovde otkrivena uključuju kiselu grupu kao što je karboksi grupa, tada su pogodni farmaceutski prihvatljivi parovi katjona za karboksi grupu dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti tehnike i uključuju, bez ograničenja, alkalnu, zemnoalkalnu zemlju, amonijum i kvarterni amonijum katjone. Takve soli su poznate stručnjacima u oblasti tehnike. Slično, kada ovde opisana jedinjenja uključuju baznu grupu kao što je amino grupa, tada su pogodni farmaceutski prihvatljivi anionski parovi za osnovnu grupu sli čno dobro poznati i uključuju halogenide, hidroksid, perhalat, halit, hipohalit, sulfat, sulfit, fosfat, fosfit, nitrata, nitrita i drugih poznatih stručnjacima. Za dodatne primere farmakološki prihvatljivih soli, videti Berge et al. J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
[0055] Kako se ovde koristi, izrazi "progresivna multifokalna leukoencefalopatija" i "PML" odnose se na retku i obično fatalnu virusnu bolest koju karakteriše progresivno ošteć enje ili upalu bele mase mozga na više lokacija. PML se javlja gotovo isključivo kod ljudi sa teškim imunološkim nedostatkom. Uzročnik PML je vrsta poliomavirusa koja se naziva JC virus. Virus je rasprostranjen, sa 86 % op šte populacije koja ima antitela, ali obično ostaje latentna, uzrokujuć i bolest samo kada je imunološki sistem ozbiljno oslabljen. PML je demijelinizirajuć a bolest, u kojoj se mijelinski omotač koji prekriva aksone nervnih ć elija postepeno uništava, narušavajuć i prenos nervnih impulsa. Bolest se može javiti kod osoba (na primer, ljudi) sa teškim imunološkim nedostatkom, kao što su pacijenti sa transplantiranim imunosupresivnim lekovima ili oni koji primaju određene vrste lekova. Na primer, PML je povezan sa davanjem rituksimaba (upotreba van oznake za lečenje multiple skleroze). Utiče na belu masu, koja je u osnovi sastavljena od aksona iz najudaljenijih delova mozga (korteks). Simptomi uključuju slabost ili paralizu, gubitak vida, ošteć en govor i kognitivno pogoršanje.
[0056] Kako se ovde koristi, izraz "sobetirom" odnosi se na sintetički derivat diarilmetana koji je klinički ispitan kao potencijalni lek za hiperholesterolemiju (videti US 5,883,294). Drugi nazivi za sobetirom koji se nalaze u literaturi i regulatornim podnescima uključuju QRX-431 i GC-1. Sobetirom se ovde takođe naziva jedinjenjem 1.
[0057] Kako se ovde koristi, izraz "subjekt" odnosi se na životinju (npr. sisar, kao što je čovek). Subjekt koji ć e se lečiti prema ovde opisanim metodama može biti onaj kome je dijagnostikovana neurodegenerativna bolest koja uključuje demijelinizaciju, nedovoljnu mijelinizaciju ili nerazvijenost mijelinske ovojnice, na primer, subjekat kod koga je dijagnostikovana multipla skleroza ili cerebralna paraliza, ili osoba kojoj preti razvoj ovog stanja. Dijagnoza se može izvršiti bilo kojom metodom ili tehnikom poznatom u tehnici. Stručnjak u ovoj oblasti razumeć e da je subjekt koji ć e se lečiti prema ovom pronalasku možda podvrgnut standardnim testovima ili je bez pregleda identifikovan kao rizi čan zbog prisustva jednog ili više faktora rizika povezanih sa bolesću ili stanjem.
[0058] Kako se ovde koristi, izraz "poprečni mijelitis" odnosi se na neurološki poremeć aj uzrokovan upalnim procesom sive i bele mase kičmene moždine, što dovodi do aksonalne demijelinizacije. Demijelinizacija nastaje idiopatski nakon infekcija ili vakcinacije ili zbog multiple skleroze. Simptomi uključuju slabost i utrnutost udova, kao i motorne, senzorne i sfinkterske deficite. Jaki bolovi u le đima mogu se javiti kod nekih pacijenata na početku bolesti.
[0059] Kako se ovde koristi, izraz "lečenje" se odnosi na intervenciju koja ublažava znak ili simptom bolesti ili patološkog stanja. Kako se ovde koristi, izrazi "lečenje" i "tretman", u odnosu na bolest, patološko stanje ili simptom, takođe se odnose na bilo koji vidljivi blagotvorni efekat lečenja. Blagotvorni efekat se može dokazati, na primer, odloženim početkom kliničkih simptoma bolesti kod osetljive osobe, smanjenjem težine nekih ili svih kliničkih simptoma bolesti, sporijim napredovanjem bolesti, smanjenjem broja recidiva bolesti, poboljšanje opšteg zdravlja ili dobrobiti subjekta, ili po drugim parametrima dobro poznatim u struci koji su specifični za određenu bolest. Profilaktički tretman je tretman koji se daje subjektu koji ne pokazuje znakove bolesti ili pokazuje samo rane znakove, u svrhu smanjenja rizika od razvoja patologije. Terapijski tretman je tretman koji se daje subjektu nakon razvoja znakova i simptoma bolesti.
[0060] Kako se ovde koristi, izrazi "tropska spastična parapareza" i "TSP" odnose se na infekciju kičmene moždine ljudskim T-limfotropnim virusom koja dovodi do parapareze, slabosti nogu. TSP je takođe poznat kao mijelopatija povezana sa HTLV-om ili hroničnom progresivnom mijelopatijom. Kao što ime govori, ova bolest je najčešć a u tropskim regijama, uključuju ć i Karibe i Afriku.
[0061] Kako se ovde koristi, izraz "Van der Knaapova bolest" odnosi se na oblik nasledne demijelinizirajuć e bolesti CNS-a. Ova bolest je vrsta leukodistrofije i poznata je i kao megalencefalna leukoencefalopatija sa subkortikalnim cistama (MLC).
[0062] Kako se ovde koristi, izrazi "X-vezana adrenoleukodistrofija", "X-ALD", "ALD" i "X-vezana ALD" odnose se na retke, nasledne metaboličke poremeć aje koji dovode do progresivnog ošte ć enja mozga, mentalnog pogoršanja, otkaza nadbubrežnih žlezda, grčeva mišić a, slepila i na kraju smrti. ALD je jedna bolest u grupi naslednih poremeć aja koja se naziva leukodistrofija. Adrenoleukodistrofija progresivno ošteć uje mijelin. Pacijenti povezani sa ALD povezani sa X mogu se podeliti u 7 fenotipa: cerebralni u detinjstvu (progresivni neurodegenerativni pad koji dovodi do vegetativnog stanja), adolescentni (sli čan cerebralnom obliku u detinjstvu, ali sa sporijom progresijom), adrenomijeloneuropatija (progresivna neuropatija, parapareza, može napredak do cerebralnog zahvatanja), odrasli cerebralni (demencija, sli čan napredak u cerebralnom obliku u detinjstvu), olivoponto-cerebelarni (zahvać en cerebralni deo i mo ždano stablo), Adisonova bolest (adrenalna insuficijencija), asimptomatski pacijenti (nema klini čke slike, subklinička adrenalna insuficijencija ili Fenotip AMN). Pacijentkinje sa X povezanim sa ALD mogu se podeliti na 5 fenotipova: asimptomatske (bez neuroloških simptoma ili simptoma nadbubrežnih žlezda), blaga mijelopatija, umerena do teška mijelopatija (slična fenotipu muškog AMN), cerebralna (progresivna demencija i opadanje) i nadbubrežna (primarna adrenalna insuficijencija). Pacijenti sa X povezanim sa ALD-om mogu tokom života napredovati od jednog do drugog fenotipa. ALD je takođe poznata kao Adison-Šilder-ova bolest ili Zimerling-Kreutzfeldtova bolest.
[0063] Kako se ovde koristi, izraz "Zelvegerov sindrom" odnosi se na retki urođeni poremeć aj, koji karakteriše smanjenje ili odsustvo funkcionalnih peroksisoma u ć elijama pojedinca. Ova bolest je klasifikovana kao leukodistrofija i jedan je od tri poremeć aja biogeneze peroksisoma koji pripadaju Zelvegerovom spektru poremeć aja biogeneze peroksisoma.
II. Derivati sobetiroma
[0064] U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema formuli I:
ili bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, hloro, brom i jod, i R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i -NR<3a>R<3b>,
R<3a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-6alkil, i
R<3b>je C1-6alkil.
[0065] U nekim realizacijama, R<1>je fluor, a R<2>je izabran iz grupe koju čine hloro, brom i jod; ili je R<1>hloro i R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, brom i jod; ili je R<1>brom i R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i jod; ili je R<1>jod i R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i brom.
[0066] U nekim realizacijama, R<2>je fluor i R<1>je izabran iz grupe koju čine hloro, brom i jod; ili je R<2>hloro i R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, brom i jod; ili je R<2>brom i R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i jod; ili je R<2>jod i R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i brom.
[0067] U nekim realizacijama, R<3>je -OH, R<1>je fluor, a R<2>je izabran iz grupe koju čine hloro, brom i jod; ili je R<3>-OH, R<1>je hloro, a R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, brom i jod; ili R<3>je -OH, R<1>je brom, a R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i jod; ili R<3>je -OH, R<1>je jod, a R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i brom.
[0068] U nekim realizacijama, R<3>je -OH, R<2>je fluor, a R<1>je izabran iz grupe koju čine hloro, brom i jod; ili je R<3>-OH, R<2>je hloro, a R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, brom i jod; ili R<3>je -OH, R<2>je brom, a R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i jod; ili je R<3>-OH, R<2>je jod, a R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i brom.
[0069] U nekim realizacijama, R<3>je -NHR<3b>, R<1>je fluor, a R<2>je izabran iz grupe koju čine hloro, brom i jod; ili je R<3>-NHR<3b>, R<1>je hloro i R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, brom i jod; ili je R<3>-NHR<3b>, R<1>je brom, a R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i jod; ili je R<3>-NHR<3b>, R<1>je jod, a R<2>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i brom.
[0070] U nekim takvim izvođenjima, R<3b>je C1-6alkil. R<3b>može biti, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, razgranati pentil, n-heksil ili razgranati heksil. U nekim realizacijama, R<3b>je metil. U nekim rešenjima, R<3>je -NHR<3b>, R<2>je fluor, a R<1>je izabran iz grupe koju čine hloro, brom i jod; ili je R<3>-NHR<3b>, R<2>je hloro, a R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, brom i jod; ili je R<3>-NHR<3b>, R<2>je brom, a R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i jod; ili R<3>je -NHR<3b>, R<3>je jod, a R<1>je izabran iz grupe koju čine fluor, hloro i brom.
[0071] U nekim takvim realizacijama, R<3b>je C1-6alkil. R<3b>može biti, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, razgranati pentil, n-heksil ili razgranati heksil. U nekim realizacijama, R<3b>je metil. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hloro i brom.
[0072] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba bromo. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba bromo, a R<3>je -OH.
[0073] U nekim aspektima, R<1>i R<2>su oba bromo, R<3>je -NHR<3b>, a R<3b>je C1-6alkil. R<3b>može biti, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, razgranati pentil, n-heksil ili razgranati heksil. U nekim realizacijama, R<3b>je metil.
[0074] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba hloro. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba hloro, a R<3>je -OH.
[0075] U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba hloro, R<3>je -NHR<3b>, a R<3b>je C1-6alkil. R<3b>može biti, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, razgranati pentil, n-heksil ili razgranati heksil. U nekim realizacijama, R<3b>je metil.
[0076] U nekim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja strukture:
ili bilo koja njegovu farmaceutski prihvatljivu so pri čemu su R<1>i R<2>oba halo (uključujuć i fluor, brom, hloro ili jod). U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba bromo. U nekim realizacijama, R<1>i R<2>su oba hloro. U nekim realizacijama, R<1>je brom, a R<2>je hloro. U nekim realizacijama, R<1>je hloro, a R<2>je brom.
[0077] Dok je GC-1 predviđen kao tretman za hiperholesterolemiju koji štedi srce aktiviranjem TRβ u jetri, nedavne studije su pokazale njegov potencijal u demijelinizacionim bolestima u rasponu od multipla skleroze (Baki EG et al. Glia 62, 1513-1529 ( 2014)) do X-povezane adrenoleukodistrofije (Hartley, MD et al. Endocrinology 158, 1328-1338 (2017); Genin EC et al. J Steroid Biochem Mol Biol 116, 37-43 (2009)). Uprkos ovim obeć avaju ć im rezultatima, efikasnost GC-1 u lečenju demijelinizacije potencijalno je ograničena niskim unosom mozga (Trost et al. 200 supra) i smanjenom aktivacijom receptora u poređenju sa tiroidnim hormonom T3 (tj. trijodotironinom; (2S) -2-amino -3- [4- (4-hidroksi-3-jodo-fenoksi)-3,5-dijodo-fenil] propanoična kiselina). Iako su mnoge strukturne karakteristike GC-1 kritične za afinitet vezanja i selektivnost receptora, Ioshihara et al. 2003. gore) 3,5-dimetilni sastojci nisu optimalni. Postoji veliki broj odnosa strukture i aktivnosti i kvantitativnih podataka o odnosu strukture i aktivnosti koji pokazuju da su tiromimetici sa metil supstitucijama u unutra šnjem prstenu značajno smanjili aktivnost u poređenju sa strukturno sličnim analogima sa supstitucijama halogena u unutrašnjem prstenu.
[0078] Analog 3'-izopropil-3,5-dibrom-L-tironina bez joda (DIBIT) bez joda bio je 2- do 7 puta ja či od L-T4 u testovima poveć anja brzine otkucaja srca pacova i testiranju gu šavosti (Tailor RE et al. Endocrinology 80, 1143-1147 (1967)), dok je analog bez halogena 3'-izopropil-3,5-dimetil-DL-tironin (DIMIT) imao malu merljivu aktivnost u istim testovima (Jorgensen EC i Wright J, J Med Chem 13, 745-747 (1970)). Za TRαselektivna jedinjenja CO22 i CO24, zamena metilnih grupa unutrašnjeg prstena bromovima poboljšala je
1
afinitet vezivanja za 15 puta (Ocasio CA i Scanlan TS, ACS Chem Biol 1, 585-593 (2006) i Ocasio CA i Scanlan TS, Bioorg Med Chem 16, 762-770 (2008)).
[0079] QSSR studija analoga hormona štitne žlezde predložila je mehanizam ovih nalaza - halogeni u unutrašnjem prstenu mogu formirati dipolnu interakciju sa karbonilom okosnice u domenu vezivanja TR liganda, što utiče na afinitet vezivanja i selektivnost (Valadares NF et al. J Chem Inf Model 49, 2606-2616 (2009)). Ovi podaci sugerišu da bi se GC-1 mogao poboljšati sintezom novih analoga koji zamenjuju metilne grupe unutrašnjeg prstena halogenima.
[0080] Zamena metilnih grupa unutrašnjeg prstena GC-1 sa halogenima zahtevala je novi sintetički pristup. Rad opisan u Dabrovski M et al. Tetrahedron Letters 46, 4175-4178 (2005) obezbedili su šablon za proizvodnju neophodnih intermedijera 4-hidroksi-2,6-dihalobenzaldehida selektivnom deprotonizacijom 4-pozicija silil zaštić enih 3,5-halofenola sa reagensima litijum amida. Metoda je pobolj šana zamenom zaštitnih grupa metil etra i trimetilsilil etra koje je koristio Dabrovski sa steri čki masivnijom zaštitnom grupom od trietilsilil etra, što je značajno poboljšalo selektivnost deprotonacije. Ovi međuproizvodi su korišć eni u malo izmenjenoj verziji sinteze GC-1 prijavljenoj u Placzek AT i Scanlan TS, Tetrahedron 71, 5946-5951 (2015). Međuproizvodi 4-hidroksi-2,6-dihalobenzaldehida nisu mogli biti alkilovani sa terc-butil hloroacetatom koristeć i standardne uslove cezijum karbonat/DMF zbog supstitucija halogena koje smanjuju nukleofilnost fenola. Međutim, reakcija je završena i sa dobrim prinosom nakon pretvaranja alkil hlorida u alkil jodid putem lokalizovane Finklestajnove reakcije.
[0081] Reagensi i uslovi: (a) trietilsilil hlorid, imidazol, DCM, 0 °C, 95 %; (b) (i) nBuLi, DIA/TMP, THF, -78 ° C (ii) DMF, 56-67 %; (c) terc-butil hloroacetat, NaI, Cs2CO3, aceton, 60-65 °C, 84-88%; (d) NaI, NaOH, NaOCl, MeOH, H20, 87 % (e) MOMCl, TBAI, NaOH, DCM, H20, 81 %; (f) (i) iPrMgCl, THF, 0 °C do RT (ii) 4, -78 ° C, 54-79 %; (g) TFA, trietilsilan, DCM, 0 °C do RT, 58-69 %.
[0082] Nakon formiranja terc-butil oksiacetatnog intermedijara, formiranje veze ugljenik-ugljenik je nastavljeno na isti način kao i sa GC-1 formiranjem arilmagnezijuma sa 7 koji je napao benzaldehid da formira karbinolni intermedijer. Arilmagnezijum nukleofil verovatno neć e biti kompatibilan sa aril hloridima ili bromidima na kriogenim temperaturama i kompatibilan je sa za štitnom grupom terc-butil estara. Redukcija karbinola i uklanjanje zaštite zaštitnih grupa terc-butil estara i metoksimetil etra odvijalo se istovremeno sa TFA i trietilsilanom u dihlormetanu. Analog dibromo JD-20 je sintetizovan sa ukupnim prinosom od 27 %, a analog dihloro JD-21 sintetizovan je sa prinosom od 17 %, oba u pet koraka.
III. Farmaceutske kompozicije
[0083] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti uključena u farmaceutske kompozicije (uključujuć i terapeutske i profilaktičke formulacije), tipično kombinovana zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (poznati ekvivalentno kao nosači) i, opciono, sa drugim terapeutskim sastojcima.
[0084] Takve farmaceutske kompozicije mogu se formulisati za administraciju subjektima različitim načinima primene putem sluzokože, uključujuć i oralnu, rektalnu, intranazalnu, intrapulmonalnu, intravitrijalnu ili transdermalnu primenu, ili topikalnom isporukom na druge povr šine, uključujuć i oko. Opciono, kompozicije se mogu administrirati putem bez sluznice, uključujuć i intramuskularne, potkožne, intravenozne, intraarterijske, intraartikularne, intraperitonealne, intratekalne, intracerebroventrikularne ili parenteralne puteve. U drugim primerima, jedinjenje se mo že administrirati ex vivo direktnim izlaganjemć elijama, tkivima ili organima poreklom od subjekta.
[0085] Za formulisanje farmaceutskih kompozicija, jedinjenje se može kombinovati sa različitim farmaceutski prihvatljivim aditivima. Željeni aditivi uključuju, ali nisu ograničeni na, sredstva za kontrolu pH, kao što su arginin, natrijum hidroksid, glicin, hlorovodonična kiselina, limunska kiselina i slično. Pored toga, lokalni anestetici (na primer, benzil alkohol), izotonizirajuć a sredstva (na primer, natrijum hlorid, manitol, sorbitol), inhibitori adsorpcije (na primer, Tween®-80), sredstva za poveć anje rastvorljivosti (na primer, ciklodekstrini i njihovi derivati), stabilizatori (na primer, serumski albumin) i redukcioni agensi (na primer, glutation) mogu biti uključeni.
[0086] Kada je kompozicija tečnost, toničnost formulacije, merena u odnosu na toničnost 0,9 % (w/w) fiziološkog rastvora soli uzetog kao jedinka, obično se podešava na vrednost pri kojoj nema značajnih, nepovratnih ošteć enje tkiva ć e biti izazvano na mestu primene. Uop šteno, toničnost rastvora se podešava na vrednost od oko 0,3 do oko 3,0, kao što je oko 0,5 do oko 2,0, ili oko 0,8 do oko 1,7. Jedinjenje se može dispergovati u bilo kom farmaceutski prihvatljivom nosaču, koji može uključivati hidrofilno jedinjenje koje ima sposobnost dispergovanja jedinjenja, i bilo koje željene aditive. Nosač se može izabrati iz širokog spektra pogodnih jedinjenja, uključujuć i, ali bez ograničenja, kopolimere polikarboksilnih kiselina ili njihove soli, karboksilne anhidride (na primer, maleinski anhidrid) sa drugim monomerima (na primer, metil (met) akrilat, akrilnu kiselinu i slično), hidrofilne vinilne polimere, kao što su polivinil acetat, polivinil alkohol, polivinilpirolidon, derivati celuloze, kao što je hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično, i prirodne polimere, kao što su hitozan, kolagen, natrijum alginat, želatin, hialinske kiseline i njihove netoksične soli metala. Često se biološki razgradivi polimer bira kao nosač, na primer, polimležna kiselina, kopolimer poli (mlečne kiseline-glikolne kiseline), polihidroksi-maslačna kiselina, kopolimer poli (hidroksi-maslačne kiseline) glikolne kiseline i njihove smeše.
[0087] Alternativno ili dodatno, sintetički estri masnih kiselina, kao što su estri poliglicerinskih masnih kiselina, estri saharoznih masnih kiselina i slično, mogu se koristiti kao nosači. Hidrofilni polimeri i drugi nosači mogu se koristiti sami ili u kombinaciji, a poboljšani strukturni integritet može se preneti na nosač delimičnom kristalizacijom, jonskim vezivanjem, umrežavanjem i slično. Nosač se može isporučiti u različitim oblicima, uključujuć i tečne ili viskozne rastvore, gelove, paste, prahove, mikrosfere i filmove za direktno nanošenje na površinu sluznice.
[0088] Jedinjenje se može kombinovati sa nosačem na različite načine, a oslobađanje jedinjenja može biti difuzijom, dezintegracijom nosača ili povezanim stvaranjem vodenih kanala. U nekim okolnostima, jedinjenje je dispergovano u mikrokapsulama (mikrosferama) ili nanočesticama pripremljenim od pogodnog polimera, na primer, 5-izobutil 2-cijanoakrilata (videti, na primer, Michael et al. J. Pharmacy Pharmacol. 43, 1-5 , (1991), i dispergovani u biokompatibilnom disperzivnom medijumu, koji daje produženu isporuku i biološku aktivnost tokom dužeg vremenskog perioda.
[0089] Farmaceutske kompozicije za primenu jedinjenja mogu se takođe formulisati kao rastvor, mikroemulacija ili kao druga uređena struktura pogodna za visoku koncentraciju aktivnih sastojaka. Nosač može biti rastvarač ili medijum za disperziju koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol i slično) i odgovarajuć e smeše odgovaraju ć e fluidnosti rastvora koje se mogu održati, na primer, upotrebom prevlake kao što je lecitin, održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzivnih formulacija, i se površinski aktivnih materija. U mnogim slučajevima, bić e poželjno uključiti izotonična sredstva, na primer, še ć ere, polialkohole, kao što su manitol i sorbitol, ili natrijum hlorid u kompoziciju. Produžena apsorpcija jedinjenja može se postić i uključivanjem u kompoziciju sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, soli monostearata i želatina.
[0090] U nekim rešenjima, jedinjenje se može administrirati u formulaciji sa vremenskim oslobađanjem, na primer u kompoziciji koja uključuje polimer sa sporim oslobađanjem. Ove kompozicije se mogu pripremiti sa nosačima koji ć e štititi od brzog oslobađanja, na primer nosačem sa kontrolisanim oslobađanjem, kao što je polimer, mikrokapsulirani sistem za isporuku ili bioadhezivni gel. Produ žena isporuka u različitim kompozicijama pronalaska može se postić i uključivanjem sredstva za kompoziciju koja odlažu apsorpciju, na primer, hidrogelovi aluminijum monostearata i želatin. Kada se žele formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, veziva sa kontrolisanim otpuštanjem pogodna za upotrebu u skladu sa obelodanjivanjem uključuju bilo koji biokompatibilni materijal sa kontrolisanim oslobađanjem koji je inertan prema aktivnom sredstvu i koji može da uključi jedinjenje i/ili drugo biološki aktivno sredstvo. U tehnici su poznati brojni takvi materijali. Korisna veziva sa kontrolisanim osloba đanjem su materijali koji se sporo metabolišu u fiziološkim uslovima nakon isporuke (na primer, na površini sluznice ili u prisustvu telesnih tečnosti). Odgovarajuć a veziva uključuju, ali nisu ograničena na, biokompatibilne polimere i kopolimere dobro poznate u tehnici za upotrebu u formulacijama sa produ ženim oslobađanjem. Takva biokompatibilna jedinjenja su netoksična i inertna za okolna tkiva i ne izazivaju značajne neželjene sporedne efekte, poput iritacije nosa, imunološkog odgovora, upale ili slično. Oni se metabolišu u metaboličke proizvode koji su takođe biokompatibilni i lako se eliminišu iz tela.
[0091] Primeri polimernih materijala za upotrebu u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, polimerne matrice izvedene iz kopolimernih i homopolimernih poliestera koji imaju hidrolizne estarske veze. U tehnici je poznato da su neki od njih biorazgradivi i da dovode do produkata razgradnje koji nemaju to svojstvo ili su toksični. Primeri polimera uključuju poliglikolne kiseline i polilaktične kiseline, poli (DL-mlečna kiselina-glikolna kiselina), poli (D-mlečna kiselina-ko-glikolna kiselina) i poli (L-mlečna kiselina-koglikolna kiselina). Drugi korisni biorazgradivi ili biorazgradivi polimeri uključuju, ali nisu ograničeni na, takve polimere kao što su poli (epsilon-kaprolakton), poli (epsilon-aprolakton-CO-mlečna kiselina), poli (epsilon.-aprolakton-CO-glikolna kiselina), poli (betahidroksi maslačna kiselina), poli (alkil-2-cijanoakrilat), hidrogelovi, kao što su poli (hidroksietil metakrilat), poliamidi, poli (aminokiseline) (na primer, L-leucin, glutaminska kiselina, L-asparaginska kiselina i slični), poli (estarska urea), poli (2-hidroksietil DL-aspartamid), poliacetalni polimeri, poliortoesteri, polikarbonati, polmaleamidi, polisaharidi i njihovi kopolimeri. Mnogi postupci za pripremu takvih formulacija dobro su poznati stru čnjacima (vidi, na primer, Sistemi za isporuku lekova sa produženim i kontrolisanim oslobađanjem, J. R. Robinson, ur., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978). Druge korisne formulacije uključuju mikrokapsule sa kontrolisanim oslobađanjem (US br. 4,652,441 i 4,917,893), kopolimeri mlečne kiseline i glikolne kiseline korisni za izradu mikrokapsula i drugih formulacija (US br. 4,677,191 i 4,728,721) i kompozicije sa produženim oslobađanjem za peptide rastvorljive u vodi (US br.4,675,189).
[0092] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su obično sterilne i stabilne u uslovima proizvodnje, skladištenja i upotrebe. Sterilni rastvori se mogu pripremiti uključivanjem jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajuć i rastvarač sa jednim ili kombinacijom ovde navedenih sastojaka, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju uključivanjem jedinjenja i/ili drugog biološki aktivnog sredstva u sterilni nosač koji sadrži bazni medijum za disperziju i potrebne ostale sastojke od onih koji su ovde navedeni. U slučaju sterilnih prahova, postupci pripreme uključuju vakumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem, čime se dobija prah jedinjenja, plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postić i različitim antibakterijskim i antigljivičnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom i slično.
IV. Metode za lečenje neurogenerativnih poremeć aja
[0093] Ovde su opisani postupci lečenja subjekta sa neurodegenerativnim poremeć ajem primenom jednog ili više opisanih jedinjenja. Jedinjenja se mogu primenjivati na bilo koji odgovarajuć i na čin, uključuju ć i oralno, parenteralno ili lokalno. U posebnim primerima, sobetirom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje oralno. U određenim primerima, sobetirom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje parenteralno. U nekim rešenjima, sobetirom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju lokalno, sublingvalno, sublabijalno ili inhalacijom. U drugim re šenjima, sobetirom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje sublingvalno. U jo š jednim izvođenjima, sobetirom ili njegova
1
farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje parenteralno. U posebnim re šenjima, sobetirom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuju intraarterijski, intravenozno, intraventrikularno, intramuskularno, potkožno, intraspinalno, intraorbitalno, intrakranijalno ili intratekalno.
[0094] Primena farmaceutske kompozicije koja sadrži opisana jedinjenja može biti u profilaktičke ili terapeutske svrhe. U profilaktičke i terapeutske svrhe, tretmani se mogu davati subjektu u jednoj bolusnoj isporuci, kontinuiranom primenom (na primer, kontinuiranom transdermalnom, mukoznom ili intravenoznom primenom) tokom dužeg vremenskog perioda, ili u protokolu ponovljene primene (na primer , po satnom, dnevnom ili nedeljnom, ponovljenom protokolu administracije). Terapeutski efikasna doza tretmana za virusnu infekciju može se dati kao ponovljena doza u okviru produžene profilakse ili režima lečenja koja ć e dati klinički značajne rezultate za ublažavanje jednog ili više simptoma ili stanja koja se mogu detektovati povezana sa neurodegenerativnim poremeć ajem. Efikasna koli čina ili koncentracija opisanih jedinjenja može biti bilo koja količina kompozicije koja je sama, ili zajedno sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava, dovoljna da se postigne željeni efekat kod subjekta.
[0095] Efikasna količina agensa zavisić e od nekoliko faktora, uključuju ć i, ali bez ograničenja, subjekt koji se ovim leči i način primene terapijskog sastava. U jednom primeru, terapeutski efikasan koli čina ili koncentracija je dovoljna da spreči napredovanje, odloži progresiju ili izazove regresiju bolesti ili je sposobna da smanji simptome izazvane bilo kojom bolešć u, uključuju ć i neurodegenerativne poreme ć aje.
[0096] U jednom primeru, željeni efekat je smanjenje ili inhibiranje jednog ili vi še simptoma povezanih sa neurodegenerativnim poremeć ajem. Jedan ili vi še simptoma ne moraju biti potpuno eliminisani da bi kompozicija bila efikasna. Na primer, kompozicija može smanjiti znak ili simptom za željenu količinu, na primer za najmanje 20 %, najmanje 50 %, najmanje 80 %, najmanje 90 %, najmanje 95 %, najmanje 98 %, ili čak i najmanje 100 %, u poređenju sa tim kako bi znak ili simptom napredovao u odsustvu kompozicije ili u poređenju sa trenutno dostupnim tretmanima.
[0097] Stvarna efektivna količinać e varirati u zavisnosti od faktora kao što su tip neurološkog poreme ć aja koji treba zaštititi od/terapeutski lečenog i poseban status subjekta (na primer, starost, veličina, fitnes, stepen simptoma, osetljivost faktori i slično) vreme i način primene, drugi lekovi ili tretmani koji se primenjuju istovremeno, kao i specifična farmakologija tretmana za virusnu infekciju radi izazivanja željene aktivnosti ili biološkog odgovora kod subjekta. Režimi doziranja se mogu prilagoditi kako bi se obezbedio optimalan profilaktički ili terapeutski odgovor.
[0098] Efikasna količina je takođe ona u kojoj se bilo koji toksičan ili štetan sporedni efekat jedinjenja i/ili drugog biološki aktivnog agensa klinički nadmašuje terapeutski korisnim efektima. Neograničavajuć i opseg za terapeutski efikasnu količinu tretmana za virusnu infekciju u okviru metoda i formulacija iz ovog otkri ć a je oko 0,0001 µg/kg telesne težine do oko 10 mg/kg telesne težine po dozi, kao što je oko 0,0001 µg/kg telesne težine do oko 0,001 µg/kg telesne težine po dozi, oko 0,001 µg/kg telesne težine do oko 0,01 µg/kg telesne težine po dozi, oko 0,01 µg/kg telesne težine do oko 0,1 µg/kg telesne težine po dozi, oko 0,1 µg/kg telesne težine do oko 10 µg/kg telesne težine po dozi, oko 1 µg/kg telesne težine do oko 100 µg/kg telesne težine po dozi, oko 100 µg/kg telesne težine do oko 500 µg/kg telesne težine po dozi, oko 500 µg/kg telesne težine po dozi do oko 1000 µg/kg telesne težine po dozi, ili oko 1,0 µg/kg telesne težine do oko 10 µg/kg telesne težine po dozi.
[0099] Određivanje efikasne količine obično se zasniva na studijama na modelima životinja prać enim kliničkim ispitivanjima na ljudima i vodi se administrativnim protokolima koji značajno smanjuju pojavu ili ozbiljnost ciljanih simptoma bolesti ili stanja kod subjekta. Odgovarajuć i modeli u tom pogledu uklju čuju, na primer, miševe, pacove, svinje, mačke, primate koji nisu ljudi i druge prihvać ene subjekte životinjskog modela poznate u tehnici, uključujuć i EAE model multipla skleroze. Koriste ć i takve modele, potrebni su samo obični proračuni i prilagođavanja da bi se odredila odgovarajuć a koncentracija i doza za primenu terapeutski efikasne količine tretmana za virusnu infekciju (na primer, količine koje su efikasne za ublažavanje jednog ili više simptoma neurodegenerativnog poremeć aja).
V. Primeri
[0100] Sledeć i primeri su samo za ilustraciju. U svetlu ovog pronalaska, stručnjaci u tehnici ć e shvatiti da su varijacije ovih primera i drugih primera opisanog pronalaska moguć e bez nepotrebnih eksperimenata.
Primer 1. Materijali i metode
[0101] Transaktivacioni test. Epitelne ć elije humanog bubrega (HEK 293) uzgajane su do 80 % konfluencije u Dubelkovom modifikovanom medijumu Eagles 4,5 g/L glukoze (DMEM sa visokom glukozom) koji sadrži 10 % fetalnog goveđeg seruma, 50 jedinica/ml penicilina i 50 mg/ml streptomicina. Ć elije su tripsinizirane sa 0,25 % tripsina, zatim razblažene do 5x10<5>ć elija/mL sa DMEM sa visokim sadržajem glukoze. Ć elije su dodate u ploče sa 96 udubljenja Costar 3917 pri 5x10<4>ć elija/udubljenje, zatim inkubirane na 37 °C tokom 24 sata. 1,5 mg TR ekspresionog vektora (puna dužina TRa-CMV ili TRb-CMV), 1,5 mg reporterskog plazmida koji sadrži DR4 element odgovora hormona štitne žlezde (TRE) direktno ponovljen razmaknut sa četiri nukleotida (AGGTCAcaggAGGTCA) kloniran uzvodno od minimalne timidin kinaze promotor povezan sa sekvencom koja kodira luciferazu, i 0,75 mg pRL-SV40 konstitutivnog reporterskog plazmida Renilla luciferaze razređeno je u 540 ml OptiMEM-a. 27 mL lipofektaminskog reagensa razblaženo je u 540 mL OptiMEM -a. Razblaženja plazmida i lipofektamina su kombinovana, a zatim inkubirana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je zatim razblažena u 4.29 mL OptiMEM-a. Ploče su isprane sa 100 mL fiziološkog rastvora puferisanog fosfatom (PBS) pri pH 7,2 bez magnezijuma ili kalcijum hlorida po udubljenju. Smeše za transfekciju su dodavane na 50 mL po jažici, a zatim inkubirane na 37 °C tokom 4 sata. Modifikovani DME/F-12 Ham medijum bez fenol crvene boje koji sadrži 15 mM HEPES i bikarbonat, 5 mM L-glutamina, ugalj FBS, dodato je 50 jedinica/mL penicilina i 50 µg/mL streptomicina pri 50 mL po udubljenju, a zatim su ploče inkubirane na 37 °C tokom 20 sati. Zalihe lekova su napravljene na 10 mM u DMSO, zatim su serijski razblažene do 1X koncentracije u DME/F-12 Ham's. Ploče su isprane sa 100 mL PBS (pH 7.2) po udubljenju. 100 mL svake zalihe leka dodato je u udubljenja u tri primerka, a zatim su ploče inkubirane na 37 °C tokom 24 sata.
[0102]Ć elije su ispitane na aktivnost luciferaze koriš ć enjem Promega DualGlo kompleta. Dodato je 50 ml reagensa luciferaze po udubljenju, ploča je ljuljana 15 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je sa ploče očitana aktivnost luciferaze. Dodata je zapremina od 50 ml Stop & Glo reagensa po udubljenju, a zatim je sa ploče očitana aktivnost Renilla luciferaze. Podaci normalizovani na Renilla internu kontrolu analizirani su pomoć u GraphPad Prism v.4a koriš ć enjem modela odgovora sigmoidne doze za generisanje EC50 vrednosti 6SEM.
[0103] Studije na životinjama. Eksperimentalni protokoli bili su u skladu sa standardima Nacionalnog instituta za zdravlje kao Pravilnikom za negu i upotrebu laboratorijskih životinja i koji je odobren od strane Odbora za institucionalnu negu i upotrebu životinja Univerziteta u Oregonu. Mužjaci miševa C57BL/6J miševa divljeg tipa, starosti 8-10 nedelja, bili su smešteni u prostoriji sa kontrolisanom klimom sa 12-časovnim ciklusom svetlo-mrak sa ograničenim pristupom hrani i vodi.
[0104] Studije distribucije. Miševi su injektirani jednom intraperitonealno (ip) sa GC-1 pri 9,14 mmol/kg, a analozi pri 0,914, 9,14 i 30,5 mmol/kg. Eutanazija je izvedena na tri miša po dozi tokom 1 sata, a tkiva i krv su prikupljeni. Tkiva su odmah zamrznuta, a krv je držana na ledu najmanje 30 minuta, a zatim se ispirala na 7500 x G 15 minuta. Prikupljen je serum (100 ul) i čuvan u tkivima na -80 ° C dok se uzorci ne obrade.
[0105] Obrada seruma. Uzorci seruma su zagrejani na RT i dodato im je 10 uL 2,99 mM unutrašnjeg standarda (D6-GC-1). Dodat je acetonitril (500 uL) i uzorak je centrifugiran 20 sekundi. Uzorak je zatim centrifugiran na 10000 x G 15 minuta na 4 °C. Zatim je 90 % gornjeg supernatanta preba čeno u staklenu epruvetu i koncentrovano 1.5 sat na 45 °C. Osušeni uzorak je zatim rastvoren u 400 mL 50:50 ACN: H2O i centrifugiran 20 sekundi. Dobijena smeša je prebačena u Ependorfovu epruvetu i centrifugirana na 10.000 x G tokom 15 minuta. Supernatant je filtriran sa 0,22 mM centrifugalnim filterima i dat na LCMS/MS analizu. Standardna kriva je napravljena sa 100 mL seruma od miša starog 8-10 nedelja kome nije ubrizgan T3, GC-1 ili analozi. Obrada je izvedena potpuno isto, osim nakon filtriranja uzorak je podeljen na 6 bočica. GC-1, JD-20 i JD-21 dodani su u 5 od 6 bočica da bi se postigle konačne koncentracije svakog jedinjenja u matrici od (0,1 µg/mL, 1 µg/mL, 10 µg/mL, 100 µg/mL i 1000 µg/mL).
[0106] Obrada mozga. Uzorci mozga su zagrejani na RT i prebačeni u homogenizatorsku epruvetu sa 5 GoldSpec 1/8 hromiranih čeličnih kuglica (Applied Industrial Technologies). Dobijena epruveta je izmerena i zatim je dodato 1 mL H20, zatim 10 mL 2.99 mM unutrašnjeg standarda (D6-Sobetirome). Epruveta je homogenizovana sa Bead Bug-om 30 sekundi, a zatim je prebačena u Falcon® epruvetu koja sadrži 3 mL ACN. Za ispiranje epruvete homogenizatora korišć en je 1 ml zapremine ACN. Zatim je rastvor vra ć en u Falcon® epruvetu. Uzorak je zatim obrađen primenom iste metode za napred opisanu obradu seruma, osim što je uzorak koncentrovan u staklenoj epruveti koristeć i brzinu usisavanja tokom 4 sata na 45 °C.
[0107] Aktivacija gena. Miševi su injektirani jednom intraperitonealno (ip) sa nosa čem (1:1 fiziološki rastvor/DMSO), T3 na 0,305 mmol/kg, GC-1 na 9,14 mmol/kg i analozi na 0,914, 9,14 i 30,5 mmol/kg. Eutanazija je izvedena na tri miša po dozi tokom 2 sata i tkiva su sakupljena. Tkiva mozga prikupljena za qPCR analizu obrađena su prema protokolu za ekstrakciju RNK pomoć u Trizol reagensa i PureLink RNK mini kompleta, koristeć i komplet DNaze bez Kiagen RNaze tokom opcionog koraka lečenja DNazom. 1 mg ekstrahovane RNK je korišć eno za sintezu cDNK reakcijom reverzne transkripcije (RT) kori š ć enjem kompleta za obrnutu transkripciju Qiagen QuantyTect. DNK kontaminacija je kontrolisana dupliciranjem jednog uzorka bez dodavanja RT enzima. Ekspresija gena Hairless (Hr) je merena qPCR-om koristeć i QuantyTect SIBR zeleni PCR komplet iz Qiagena. Sekvence prajmera (Fwd: CCAAGTCTGGGCCAAGTTTG; Rev: TGTCCTTGGTCCGATTGGAA) prethodno je opisala Barca-Maiol9. Odeljak cDNK je razblažen 2 puta da bi se smanjila interferencija RT reagensa u qPCR reakciji. Gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH) je bio gen za održavanje koji se koristio za normalizaciju između uzoraka. Analiza podataka za
1
eksperiment sa jednom dozom urađena je uporednom CT metodom kako bi se sagledale relativne razlike u ekspresiji Hr gena. Analiza podataka za eksperiment doza-odgovor izvedena je pomoć u GraphPad Prism v.4a sa modelom odziva sigmoidne doze za generisanje EC50 vrednosti 6 SEM.
[0108] Opšta hemija.<1>H NMR je snimljen na Bruker 400. Svi<1>H NMR su kalibrisani na referentni vrh NMR rastvarača (D6-aceton, CDCl3). Anhidrovani tetrahidrofuran (THF) i dimetilformamid (DMF) su dobijeni iz Seca Solvent Sistema. Svi drugi rastvarači su kupljeni od Sigma-Aldrich ili Fisher-a. Analizom čistoć e krajnjih jedinjenja utvrđeno je > 95 % pomoć u HPLC. HPLC analiza je izvedena na Warian ProStar HPLC sa Amilent Eclipse Plus C185 mM kolonom (4,6 x 250 mm) sa gradijentom od 10 % do 95 % acetonitrila (0,1 % TFA) tokom 15 minuta.
Primer 2. Priprema (3,5-dibromofenoksi) trietilsilana (2a)
[0109] 1a (5.04 g, 20 mmol) i imidazol (4.09 g, 60 mmol) su rastvoreni u 80 mL DCM. Rastvor je ohlađen na 0 °C, zatim je dodat trietilsilil hlorid (5.03 mL, 30 mmol), pa je reakcija me šana na 0°C 30 min. Reakcija je razblažena sa 160 mL Et20, isprana 2 X sa 50 mL H20 i 2 X sa 50 mL slanog rastvora, zatim osušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 2a u kvantitativnom prinosu, koji je kori šć en bez prečiš ć avanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.37 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 1.02 (t, 9H), 0.82 (q, 6H).
Primer 3. Priprema 4-hidroksi-2,6-dibromobenzaldehida (3a)
[0110] U bocu su stavljena molekularna sita, zatim sušena plamenom u vakumu. Posle hlađenja pod argonom, napunjena je 2a (5.49 g, 15 mmol), zatim je bočica zapečać ena, sklonjena i isprana argonom. Dodato je 30 mL suvog THF-a i degazirano, a zatim je rastvor ohlađen na -78 °C. Druga bočica je napunjena molekularnim sitima, zatim osušena plamenom u vakumu. Posle hlađenja pod argonom, dodat je diizopropilamin (4.6 mL, 33 mmol), zatim 60 mL suvog THF -a, zatim je rastvor degaziran i ohlađen na -78 °C. 2.5 M rastvora n -butillitijuma u heksanima (12 mL, 30 mmol), zatim je rastvor mešan 1 sat na -78 °C. Rastvor litijum diizopropilamida je prebačen u kapi preko kanile u rastvor 2a, zatim je deprotonizacija mešana 1 sat na -78 °C. U 5.8 ml dodat je suvi DMF (75 mmol), zatim je reakcija mešana 1 sat na -78 C. Reakcija je dekantirana u 50 mL 1 N vodenog HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan 3X sa 90 mL Et20. Organske frakcije su spojene, isprane 2X sa 50 mL slanog rastvora, zatim osušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod, koji je istaložen iz heksana na -78 °C dajuć i 2,8 g 3a (prinos 67 %).<1>H NMR (400 MHz, d6-aceton) δ 10,16 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
Primer 4. Priprema terc-butil 2- (3,5-dibrom-4-formilfenoksi) acetata (4a)
[0111] 3a (2.8 g, 10 mmol), natrijum jodid (3 g, 20 mmol) i cezijum karbonat (3.24 g, 10 mmol) su rastvoreni u 40 mL acetona. Dodato je 2,86 ml terc-butil hloroacetata (20 mmol), zatim je reakcija 2 sata refluksovana na 65 °C. Reakcija je razblažena sa 80 mL Et20, isprana 2 X sa 30 mL vode i 2 X sa 30 mL slanog rastvora, zatim osušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je istaložen iz heksana i sakupljen filtriranjem, zatim osušen pod vakumom da bi se dobilo 3.49 g 4a (prinos 88 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10.23 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
Primer 5. Priprema (3,5-dihlorofenoksi) trietilsilana (2b)
[0112] 1b (6.54 g, 40 mmol) i imidazol (8.18 g, 120 mmol) su rastvoreni u 160 mL DCM. Rastvor je ohlađen na 0 °C, zatim je dodat trietilsilil hlorid (10 mL, 60 mmol), pa je reakcija mešana na 0 °C 30 min. Reakcija je razblažena sa 320 mL Et20, isprana 2 X sa 100 mL H20 i 2 X sa 75 mL slanog rastvora, zatim osušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da se dobije 2b, koji je kori šć en bez prečiš ć avanja i izvagan 10,58 g nakon sušenja (prinos 95 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.98 (t, 1H), 6.76 (d, 2H), 1.02 (t, 9H), 0.77 (q, 6H).
Primer 6. Priprema 4-hidroksi-2,6-dihlorobenzaldehida (3b)
[0113] Bočica je napunjena molekularnim sitima, zatim plameno osušena pod vakumom. Posle hlađenja pod argonom, napunjen je 2b (3,6 g, 13 mmol), zatim je bočica zapečać ena, uklonjena i isprana argonom. Dodato je 13 ml suvog THF -a i degazirano, a zatim je rastvor ohlađen na -78 °C. Druga bočica je napunjena molekularnim sitima, a zatim sušena plamenom pod vakumom. Posle hlađenja pod argonom, dodat je 2,2,6,6-tetrametilpiperdidin (1,84 g, 13 mmol), zatim 13 ml suvog THF, zatim je rastvor degaziran i ohlađen na -78 °C. U 2,5 M n-butillitijum dodat je rastvor u heksanima (5.2 mL, 13 mmol), zatim je rastvor mešan 20 min na 0 °C. Rastvor litijum TMP je prebačen u kapi preko kanile u 2b rastvor, a
1
zatim je deprotonacija mešana 30 min na - 78 °C. Dodato je 5 mL suvog DMF (65 mmol), zatim je reakcija mešana 30 min na -78 °C. Reakcija je dekantirana u 15 mL 1 N vodenog HCI. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 X sa 15 mL EtOAc. Organske frakcije su spojene, isprane 2 puta sa 15 ml slanog rastvora, zatim osušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prekristalizovan iz heksana na -20 ° C da bi se dobilo 1,39 g 3b (56 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, d6-aceton) δ 10.37 (s, 1H), 7.01 (s, 2H).
Primer 7. Priprema terc-butil 2- (3,5-dihloro-4-formilfenoksi) acetata (4b)
[0114] 3b (1,15 g, 6 mmol), natrijum jodid (1,8 g, 12 mmol) i cezijum karbonat (1,94 g, 6 mmol) su rastvoreni u 24 ml acetona. Dodato je 1.72 mL terc-butil hloroacetata (12 mmol), a zatim je reakcija refluksovana na 60 °C tokom 24 sata. Reakcija je razblažena sa 30 mL Et20, isprana 2 X sa 10 mL vode i 2 X sa 10 mL slanog rastvora, zatim osušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana. Sirovo ulje je ponovo rastvoreno u minimalnoj količini Et20, pa je ukapavanjem dodato u 100 mL heksana sa snažnim mešanjem na -78 °C. Talog je sakupljen filtriranjem i osušen pod vakumom da bi se dobilo 1.545 g 4b (prinos 84 %).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,43 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Primer 8. Priprema 4-jod-2-izopropilfenola (6)
[0115] 5 (6.8 g, 50 mmol) i NaI (7.5 g, 50 mmol) su rastvoreni u 70 mL MeOH. U 10 M vodenog rastvora NaOH 5 ml dodato je 50 mmol, pa je rastvor ohlađen na 0 °C. Dodato je 6.25 % w/w vodenog rastvora NaOCl (62.5 mL, 50 mmol) kap po kap tokom 24 sata na 0 °C. Reakcija je zakiseljena do pH 7 sa 12 N vodenog rastvora HCl, zatim je ugašena sa 10 ml zasić ene vodenog Na2S2O3. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 X sa Et20. Organske frakcije su spojene, isprane 2 puta sa slanim rastvorom, zatim osu šene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod, koji je pre čišć en fleš hromatografijom (silika gel, heksan/etil acetat, 1-20 %) da bi se dobilo 11,35 g od 6 (prinos 87 %) kao crvenkasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,25 (d, 6H).
Primer 9. Priprema 4-jod-2-izopropil-1- (metoksimetoksi) benzena (7)
[0116] 6 (2.62 g, 10 mmol) i tetrabutilamonijum -jodid (369 mg, 1 mmol) su rastvoreni u 100 mL DCM. Dodato je 10 mL 10 M vodenog rastvora NaOH, a zatim 5 mL 6 M hlormetil metil etar u MeOAc. Reakcija je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, zatim razblažena sa 200 mL Et20. Organski sloj je ispran 2 X sa 100 mL H20 i 2 X sa 100 mL rastvora soli, zatim osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišć en fleš hromatografijom (silika gel, heksan/etil acetat, 1-20 %) da bi se dobilo 2,48 g 7 (prinos 81 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,27 (m, 1H) , 1,20 (d, 6H).
Primer 10. Priprema terc-butil 2- (3,5-dibrom-4- (hidroksi (3-izopropil-4- (metoksimetoksi) fenil) metil) fenoksi) acetata (8a)
[0117] Bočica je napunjena sa 4 A molekularna sita i osušena plamenom pod vakumom. Stavljeno je 7 (1,47 g, 4,8 mmol) i bočica je zapečać ena, uklonjena i isprana argonom. Dodato je 24 mL suvog THF-a i degazirano, a zatim je rastvor ohlađen na 0 °C. Izopropilmagnezijum hlorid (2 M THF, 5.5 mL, 7.2 mmol) je dodat, zatim je reakcija mešana 2 sata na RT. Druga bočica je napunjena sa 4 A molekularna sita i osušena plamenom u vakumu. 4a (946 mg, 2,4 mmol) je napunjen i bočica je zapečać ena, uklonjena i isprana argonom. Dodato je 12 mL suvog THF -a i degazirano. Rastvor arilmagnezijuma je ohlađen na -78 ° C, zatim je dodavan rastvor 4a kap po kap kroz kanilu i reakcija je me šana 1 sat na -78 °C. Reakcija je ugašena sa 10 mL 1 N vodenog HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 X sa 10 mL EtOAc. Organske frakcije su spojene i isprane 2 X sa 10 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišć en fleš hromatografijom (silika gel, heksani/EtOAc 4-40 %) da bi se dobilo 1.089 g 8a (prinos 79 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.24 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.21 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,34 (m, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,21 (t, 6H).
Primer 11. Priprema 2- (3,5-dibrom-4-((3-izopropil-4-hidroksifenil) metil) -fenoksi) sir ć etne kiseline (9a)
[0118] 8a (1.089 g, 1.9 mmol) je rastvoreno u 19 mL DCM sa 1.21 mL trietilsilana (7.58 mmol). Rastvor je ohlađen na 0 °C, zatim je dodato 4,35 ml trifluorosirć etne kiseline (56,9 mmol) i reakcija je me šana 30 minuta na 0 °C, zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakumom, zatim je proizvod istaložen dodavanjem heksana i sakupljen filtriranjem. Čvrsta supstanca je osušena pod vakumom da bi se dobilo 505 mg JD-20 (9a) (prinos 58 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (s, 2H), 7,10 (d,
1
1H), 6,82 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,28 (s, 2H) , 3,18 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
Primer 12. Priprema terc-butil 2- (3,5-dihloro-4- (hidroksi (3-izopropil-4- (metoksimetoksi) fenil) metil) fenoksi) acetata (8b)
[0119] Bočica je napunjena sa 4 A molekularna sita i osušena plamenom pod vakumom. 7 (459 mg, 1,5 mmol) je napunjeno i bočica je zapečać ena, uklonjena i isprana argonom. Dodato je 6 mL suvog THF -a i degazirano, a zatim je rastvor ohlađen na 0 °C. Izopropilmagnezijum hlorid (2 M THF, 1.125 mL, 2.25 mmol) je dodat, pa je reakcija mešana 2 sata na RT. Druga bočica je napunjena sa 4 A molekularna sita i osušena plamenom u vakumu. 4b (305 mg, 1 mmol) je napunjen, a bočica je zapečać ena, uklonjena i isprana argonom. Dodato je 4 mL suvog THF-a i degazirano. Rastvor arilmagnezijuma je ohlađen na -78 ° C, zatim je dodavan rastvor 4b kap po kap kroz kanilu i reakcija je mešana 1 sat na -78 °C. Reakcija je ugašena sa 5 mL 1 N vodenog rastvora HCI. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 X sa 5 mL EtOAc. Organske frakcije su spojene i isprane 2 X sa 5 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišć en fleš hromatografijom (silika gel, heksani/EtOAc 2-20 %) da bi se dobilo 260 mg 8b (prinos 54 %).<1>H NMR (400 MHZ, CDCI3) δ 7.26 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.21 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,21 (t, 6H).
Primer 13. Priprema 2- (3,5-dihloro-4-((3-izopropil-4-hidroksifenil) metil) -fenoksi) sir ć etne kiseline (9b)
[0120] 8b (260 mg, 0.54 mmol) je rastvoren u 5.4 mL DCM sa 0.345 mL trietilsilana (2.16 mmol). Rastvor je ohlađen na 0 °C, zatim je dodato 1,24 ml trifluorosirć etne kiseline (16,2 mmol) i reakcija je me šana 30 minuta na 0 °C, zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakumom, zatim je proizvod istaložen dodavanjem heksana i sakupljen filtriranjem. Čvrsta supstanca je osušena pod vakumom da bi se dobilo 137 mg JD-21 (9b) (prinos 69 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.12 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.18 (s, 2H) , 3,17 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
Primer 14. Biološka aktivnost halogeniranih jedinjenja.
[0121] In vitro testovi transaktivacije zasnovani na ć elijama pokazuju da su JD-20 i JD-21 pobolj šali potenciju u poređenju sa svojim roditeljskim GC-1 (slika 1). Dok je poveć anje potencije na TR α bilo skromno, već a poboljšanja su prime ć ena na TR β, skoro u skladu sa EC50 T3 (Tabela 1).
Tabela 1. Selektivnost podtipa merena iz vrednosti EC50iz TRE-pokretanih testova transaktivacije dvostruke luciferaze.
[0122] Studija distribucije je sprovedena na miševima C57BL/6J da bi se odredile koncentracije u mozgu i serumu nakon sistemske (ip) primene. Miševima su date pojedinačne doze GC-1, JD-20 ili JD-21 od 9,14 mmol/kg. Tkivo i krv su prikupljeni 1 sat nakon injekcije i koncentracija lekova je određena LC-MS/MS analizom (slika 2). JD-21 je otprilike uporedio unos mozga u odnosu na GC-1, dok je JD-20 bio ne što niži. Nivoi JD-20 i JD-21 u serumu bili su značajno niži od GC-1, kombinovano dajuć i JD-21 ve ć i odnos mozak: serum od GC-1 dok je JD-20 imao odnos mozak: serum uporediv sa GC- 1.
[0123] Indukcija Hairless (Hr), TR ciljnog gena, ekspresija mRNK u mozgu je određena qPCR-om i normalizovana na mRNK gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH) (Slika 3). Nosač (1:1 fiziološki rastvor/DMSO) je korišć en kao negativna kontrola, a zasi ć ene doze T3 (0,305 mmol/kg) i GC-1 (9,14 mmol/kg) su korišć ene kao pozitivne kontrole. JD-21 pri 9,14 mmol/kg (2,4 puta) imao je značajno (p <0,05) već u indukciju ekspresije Hr u poređenju sa GC-1 pri 9,14 mmol/kg (1,6 puta). JD-20 i JD-21 pri 0,914 mmol/kg imali su uporedivu indukciju Hr sa GC-1 u istoj dozi, što ukazuje na otprilike 10 puta već u moć od GC-1.
1
[0124] EC50vrednosti indukcije Hr mRNK u mozgu normalizovane na ekspresiju GAPDH mRNK pomoć u GC-1, JD-20 i JD-21 (slika 4) određene su korišć enjem istog eksperimentalnog protokola. EC50za GC-1 je bio 8,20 612,65 mmol/kg, EC50za JD-20 je 1,49 61,08 mmol/kg, a EC50za JD-21 je 1,21 61,75 mmol/kg, što čini halogenirane analoge otprilike 6 puta snažnijim nego GC-1 u indukovanju ekspresije Hr mRNK u mozgu.
[0125] Iako je GC-1 postao jedan od standardnih TRβ-selektivnih tiromimetika na terenu, ova studija jasno pokazuje da zamenom metilnih grupa unutrašnjeg prstena sa halogenom nastaju značajno poboljšana jedinjenja koja održavaju kritična svojstva roditelja. TRβ-selektivnost i penetracija GC-1 u CNS su očuvani u JD-20 i JD-21, što ukazuje na to da bi trebali biti efikasni u indikacijama CNS-a.
[0126] Poboljšana efikasnost JD-20 i JD-21 u skladu je sa brojnim studijama o tiromimetičkom SAR-u koje su otkrile superiornu aktivnost za analoge sa halogenima u položaju 3,5 u poređenju sa sličnim analogima sa metil grupama na tim položajima. Ono što je iznenađujuć e u ovom slučaju je da po ve ć ini mera izgleda da JD-20 i JD-21 imaju vrlo slična svojstva. U prethodnim studijama o tiromimetičkom SAR-u promena halogena često je dovela do dramatičnih promena u potenciji i selektivnosti. Na ovoj skali jedina velika razlika nalazi se u preuzimanju mozga, gde JD-20 ima smanjeni unos u odnosu na GC-1 i JD-21.
Primer 15. Priprema 2- (3,5-dibrom-4- (4-hidron-3-izopropilbenzil) fenoksi) -N-metilacetamida (MA-JD20:
10a).
[0127]
[0128] 2-(3,5-dibromo-4- (4-hidroksi-3-izopropilbenzil) fenoksi) sirć etna kiselina (100 mg, 0,22 mmol) rastvorena je u metanolu (4 ml) u zatvorenoj epruveti i jednoj kapi koncentrovane u njega je dodata sumporna kiselina. Zapečać ena reakciona smeša je zagrevana do 65°C uz mešanje tokom jednog sata. Zatim je ohlađen do sobne temperature i TLC (etil acetat: heksan 1:1) je pokazala potpunu konverziju u odgovarajuć i metil estar. Ovom rastvoru je zatim dodato 40 % metil amina u vodi (285 ml, 3,3 mmol, 15 ekvivalenta) i ponovo je zagrevano na 65 °C tokom jednog sata u zatvorenom stanju. Ohlađeno je i TLC je primetila potpunu konverziju u proizvod. U to je dodat natrijum hidroksid (0,5 N, 10 ml) i proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni na anhidrovanom Mg2S04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (50 % heksan u etil acetatu). Nakon rekristalizacije iz smeše heksana i dihlormetana, dobijeno je konačno jedinjenje (70 mg, 0,15 mmol, 68%).<1>HNMR (400 MHz, MeOH-d4): d = 7.35 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 2.3Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.3Hz), 6.62 (d, 1H , J = 8.2Hz), 4.55 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.24 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 2.84 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.98Hz ). HRMS tačna masa izračunata za C19H21Br2NO3[M H]<+>: m/z 471.99416, nađeno m/z 471.99446.
Primer 16. Priprema 2- (3,5-dihloro-4- (4-hidroksi-3-izopropilbenzil) fenoksi) -N-metilacetamida (MA-JD21;
10b)
[0129]
1
[0130] 2- (3,5-dihloro-4- (4-hidroksi-3-izopropilbenzil) fenoksi) sirć etna kiselina (100 mg, 0,27 mmol, 1 ekv.) je rastvorena u metanolu (5 ml) u zapečać enoj epruveti. Dodata je sumporna kiselina (1 kap) i reakcija je zatvorena i zagrevana na 65 °C tokom jednog sata uz mešanje. Ohlađeno je na sobnu temperaturu i TLC analiza (etil acetat: heksan 1:1) je pokazala potpunu konverziju u intermedijerni metil estar. Ovome je zatim dodato 40 % metil amina u vodi (320 ml, 4 mmol, 15 ekvivalenata). Reakcija se ponovo zatvara i zagreva na 65 °C jedan sat. Reakciona boca je ohlađena na sobnu temperaturu i u nju je dodat natrijum hidroksid (0,5 N, 10 ml). Reakcioni proizvod je ekstrahovan sa dihlormetanom (3 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni na anhidrovanom Mg2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišć avanje fleš hromatografijom (50 % heksan u etilacetatu) daje proizvod u obliku bele čvrste supstance (65 mg, 0.17 mmol, 63 %).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4): d = 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 1.98Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.21Hz, 2.26Hz), 6.62 (d , 1H, J = 8,21Hz), 4,56 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,23 (septet, 1H, J = 7,14Hz), 2,85 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 6,93Hz). HRMS tačna masa izračunata za C19H21Cl2NO3[M H]<+>: m/z 384.09455, nađeno m/z 384.09473.
Primer 17. Biološka aktivnost halogeniranih amida.
[0131] Studije na životinjama. Muški miševi C57B1/6 divljeg tipa, starosti 8-10 nedelja, bili su smešteni u prostoriji sa kontrolom klime sa 12-časovnim ciklusom svetlo-mrak sa ograničenim pristupom hrani i vodi. Za upoređivanje pojedinačne distribucije lekova JD-20 u jednom trenutku sa JD-20 nastalim iz amida MA-JD20, i JD-21 sa JD-21 nastalim iz amida MA-JD-21, koncentracije roditeljskih lekova su bile analizirane u mozgu i serumu miševa primenom doze od 3,05 mmol/kg (tri miša po dozi) sa JD-20, JD-21, MA-JD20 i MA-JD21 i intraperitonealno i oralno. Jedinjenja su rastvorena u sme ši 50:50 DMSO i 0,9 % bakteriostatičkog rastvora natrijum hlorida. Oralno merenje je izvedeno upotrebom plasti čnih epruveta za hranjenje (20 ga X 38 mm, Instech Laboratories Inc., PA, SAD) spojenih na inzulinske špriceve od 500 ml (Covidien LLC MA, SAD). U oba eksperimenta, miševi su eutanazirani nakon 1 sata nakon primene leka.
[0132] Kao nastavak studije u jednoj vremenskoj tački, izvedena je 24-časovna studija tokom oralnog merenja za amide, MA-JD20 i MA-JD21, a odgovarajuć e koncentracije JD-20 ili JD-21 su bile merene u mozgu i krvi miševa. Iz ovih analiza nastale su farmakokinetičke krive vremenskog toka i dobijene su vrednosti ispod krive (AUC) za mozak i krv.
[0133] Tkiva su obrađena na sledeć i način: Mozak je sakupljen u prethodno izmerene epruvete za homogenizaciju sa 3 zlatne specijalne 1/8 hromirane čelične kuglice (primenjene industrijske tehnologije) i odmah zamrznut na -80 °C. Uzorci krvi su držani na ledu 30 minuta, a zatim su se centrifugirali na 5400KSG na 4 °C tokom 15 minuta. Serum (100 ml) je sakupljen sa vrha i uskladišten na -80 °C do obrade uzoraka.
[0134] Obrada seruma: Uzorci seruma su zagrejani na sobnu temperaturu. Acetonitril (500 ml) i unutrašnji standard d6-sobetirom (2,99 mM, 10 ml) dodani su svakom uzorku i centrifugirani 20 sekundi. Zatim su centrifugirani na 10.000 X G 15 minuta na 4 °C. Supernatanti su preba čeni u set označenih epruveta od borosilikatnog stakla 13 X 100 mm i koncentrovani u koncentratoru na 45 °C tokom 2 sata. Osušeni uzorci su zatim rastvoreni u 400 ml mešavine acetonitrila i vode u omjeru 50:50 i vorteksirani 20 sekundi. Dobijene smeše su prebačene u epruvete Ependorf i centrifugirane na 10.000 X G 15 minuta na 4 ° C. Tako pripremljeni uzorci seruma predati su na LC-MS/MS analizu radi kvantifikacije koli čine slobodnog JD-20 ili JD-21.
[0135] Standardna kriva je napravljena sa 100 ml seruma prikupljenog od miša C57B1/6 starog 8-10 nedelja koji je primio samo injekciju nosača (smeša 50:50 DMSO i 0, 9% rastvor natrijum hlorida bakteriostatičkog sredstva). Uzorak seruma obrađen je na potpuno isti način, osim nakon završnog centrifugiranja, uzorak je podeljen u 6 bočica. U 5 od ovih 6 bočica dodata je smeša JD-20 i JD-21 da bi se postigla koncentracija svakog jedinjenja u matrici od (0,1 ρg/µl, 1.0 ρg/µl, 10 ρg/µl/ 100 ρg/µl i 1000 ρg/µl).
[0136] Obrada mozga: Uzorci mozga su zagrejani na sobnu temperaturu i izmereni. Voda (1 ml) i unutrašnji standard d6-sobetiroma (2,99 mM, 10 ml) su dodati svakom uzorku i centrifugirani 20 sekundi. Homogenizovani su u Omni Bead ruptoru 24 tokom jednog minuta, a zatim preneti u obele žene Falcon epruvete od 15 ml, od kojih svaka sadrži 3 ml acetonitrila. Za pranje epruvete za homogenizator kori šć ena je zapremina acetonitrila od 1 ml, a rastvor je dodato u sokolsku epruvetu. Epruvete su centrifugirane 20 sekundi pri brzini od 10.000 X G na 4 °C. Supernatanti iz ovih epruveta pa žljivo se dekantiraju u set označenih epruveta od borosilikatnog stakla 13 X 100 mm i koncentrišu se 4 sata u koncentratoru na 45 °C. Uzorci su zatim obrađeni metodom obrade seruma za LC-MS/MS analizu.
[0137] Rezultati. Oba amida MA-JD20 i MA-JD21 isporučuju više matičnih lekova u CNS u poređenju sa nemodifikovanim JD-20 ili JD-21 iz ekvimolarne sistemske doze od 3,05 mmol/kg, kao što je prikazano na slici 5A.
2
[0138] Takođe je primeć eno da oba amida smanjuju perifernu izloženost odgovaraju ć eg matičnog leka, kao što je prikazano na slici 5B. Ova smanjena koncentracija u serumu takođe podržava činjenicu da su ti amidi značajno poboljšali distribuciju CNS-a odgovarajuć eg matičnog leka. Poređenjem odnosa amida mozga i seruma sa nemodifikovanim jedinjenjima, primeć eno je da su amidi smanjili perifernu izlo ženost roditeljskih lekova u serumu za više od četiri puta (slika 5C). Slični rezultati su primeć eni i pri oralnoj primeni koriste ć i istu dozu, odnosno 3,05 mmol/kg (slika 6).
[0139] Nakon evaluacije distribucije lekova u jednoj vremenskoj tački, radi daljeg razumevanja farmakokinetičkih svojstava amida, sprovedena je 24-časovna studija primenom oralne doze od 9,14 mmol/kg MA-JD20 na miševima. Analizirane su koncentracije JD-20 u mozgu i krvi i dobijene su vrednosti ispod krive (AUC) za mozak i serum (slika 7). Uočeno je da je odnos AUCbrain/AUCserum za amid MA-JD-20 0,89. Činilo se da su Cmax i Tmax oko 2 sata u moždanom tkivu, dok su se u krvi Cmax i Tmax pojavile između početnih 30 do 45 minuta. Ova činjenica sugeriše da je brzina hidrolize amida spora kada stigne u CNS. Rezultati dobijeni distribucijom leka u jednoj tački potvrđeni su AUC analizama.
[0140] Pošto smo pokazali da amidi MA-JD20 i MA-JD21 isporučuju više roditeljskih lekova u CNS, sistemskom i oralnom primenom, sledeć e smo procenili da li amidi pove ć avaju obim gena za kosu bez dlake (Hr) koji reaguje na štitnu žlezdu u odnosu na odgovarajuć a nemodifikovana jedinjenja. Mi ševima je oralno davana doza od 3,05 mmol/kg (tri miša po dozi) JD-20, JD-21, MA-JD20 i MA-JD21 i nosačima (1:1 fiziološki rastvor/DMSO). Prikupljena tkiva mozga obrađena su prema protokolu za ekstrakciju RNK pomoć u trizol reagensa i PureLink RNK mini kompleta; cDNK je napravljena kori šć enjem Qiagen QuantyTest kompleta za obrnutu transkripciju i ekspresija gena Hairless (Hr) je merena pomoć u qPCR koriste ć i QuantYTest SIBR zeleni PCR komplet iz Qiagena kao što je ranije opisano. Gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH) bio je gen za održavanje koji se koristio za normalizaciju između uzoraka. Analiza podataka urađena je uporednom CT metodom za prać enje relativnih razlika u ekspresiji Hr gena. Rezultat je prikazan na slici 8. Ovi podaci se slažu sa rezultatima dobijenim iz studija distribucije lekova.
Primer 18. Halogenirani amidi su podloge za amid hidrolazu masnih kiselina (FAAH),
[0141] Materijali. Sobetirom i d6-sobetirome su sintetizovani kao što je prethodno opisano. (Placzek i Scanlan. Tetrahedron 2015, 71 (35), 5946-5951). Anandamid je kupljen od Kajmana (90050). Arahidonska kiselina je kupljena od Sigme (23401). d11-arahidonska kiselina je kupljena od kompanije Avanti (861810E). Rastvarači su bili HPLC razreda od Fisher-a. Ljudsku FAAH cDNK u kičmi pcDNK4 ljubazno je obezbedio prof. Martin Kaczocha (Stony Brook). PCR je ubacila C-terminalnu FLAG sekvencu pomo ć u sledeć ih prajmera: 5’-CGCAAATGGGCGGTAGGCGTG(CMVnapred)i5’-AGACTCGAGTCACTTGTCGTCATCGTCTTTGTAGTCGGATGACTGCTTTTCAGGG GTCAT.
Kpn1/Xho1 digestivni fragment je ponovo umetnut nazad u pcDNK4. Rezultujuć i pcDNK4-FAAH-FLAG konstrukt je potvrđen sekvenciranjem.
[0142] LC/MS-MS. Kvantifikacija jedinjenja je izvedena pomoć u LC-MS/MS kako je prethodno opisano sa modifikacijama (Ferrara, i Scanlan, et al. Biorg. Med. Chem. 2017, 25 (10) 2743-2753). Hromatografija je izvedena na Hamiltonovoj PRP-C18 koloni (5 mm, 2,1 x 50 mm, 100 A) sa Betabasic predkolonom (Thermo). Gradijentna pokretna faza je isporučena brzinom protoka od 0,5 mL/min i sastojala se od dva rastvarača, A: 10 mM amonijum formata u vodi i B: 10 mM amonijum formata u 90 % acetonitrila, 10 % vode. Gradijent je bio sledeć i: 0-0,5 min, držati 10 % B; 0,5-5,1 min, 10-98 % B; 5,1-7 min, držati 98 % B; 7-7,1 min, 98-10 % B; držati 10 % 7,1-8 min. Analiti su identifikovani u negativnom režimu sa monitoringom više reakcija (MRM) prvenstveno koristeć i matični jon m/z i najjači rezultiraju ć i drugi prelaz sa energijama optimizovanim za prelaze.
[0143] FAAH aktivnost u ć elijskom homogenatu . Ć elije COS-7 (ATCC CRL-1651) su kultivisane u Dulbecovom modifikovanom orlovskom medijumu dopunjenom sa 10 % FBS, penicilinom (100 jedinica/L) i streptomicinom (100 mg/L). Ć elije (800.000/udubljenje) su zasejane u ploče sa 6 udubljenja (Falcon 353046) i ostavljene da se lepe preko noć i. Ć elije su transficirane sa pcDNA4-FAAH-FLAG sa Lipofektaminom 2000 (Invitrogen) prema protokolu proizvođača. Lažne kontrole transfekcije su vršene sa reagensom za transfekciju i bez DNK. Ć elije su isprane 4 dana nakon transfekcije hladnim PBS i sastrugane u TE pufer (125 mM Tris, 1 mM EDTA, pH 9) i ultrazvučno obrađene (10 sec, 60 Sonic Dismembrator, Fisher). Ć elijski homogenati su čuvani na -80 °C i koncentracije proteina su određene BCA (Pierce). Ć elijski homogenati su razblaženi u TE puferu koji sadrži 0,1 % BSA bez masnih kiselina (Alfa Aesar). Supstrati su dodati kao 50 x zalihe u DMSO u alikvote od 50 mL homogenata do krajnje koncentracije od 100 mM. Reakcije su izvedene sa homogenatnim proteinom pri 31,25 mg/mL 15 minuta na 37 ° C. Reakcije su ugašene sa 100 mL acetonitrila i vorteksirane 20 s. Uzorci su bistreni centrifugiranjem (10.000 o/min, 15 min, 4 °C). Supernatant je 50 puta razblažen u 2:1 MeCN:H2O koji sadrži 300 nM d11-arahindonsku kiselinu i 30 nM d6-sobetirom. Uzorci su ponovo centrifugirani (13.200 o/min, 15 min, na 4°C). Proizvodi su kvantifikovani pomoć u LC/MS-MS sa standardnim krivom generisanom iz lažnih uzoraka. Uočene brzine se izražavaju kao nmol produkt po mg proteina homogenata u minutu.
[0144] Slika 9 prikazuje da su amid MA-JD20 i MA-JD21 supstrati za amid hidrolazu masnih kiselina (FAAH). FAAH je bio preekspresioniran u ć elijama COS-7 kako je napred opisano i ć elijski homogenat je kori š ć en za merenje uočenih stopa cepanja supstrata u poređenju sa klasičnim endogenim FAAH supstratnim anandamidom (AEA). Svi supstrati su testirani na 100 mM. U poređenju sa AEA, tiromimetički amidi MA-GC1 (9 puta), MA-JD20 (31 put) i MA-JD21 (20 puta) pokazuju smanjene stope. Međutim, ove smanjene uočene stope su uporedive sa drugim poznatim endogenim supstratima FAAH (Boger, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10 (23), 2613-2616; Cravatt, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98 (16), 9371-6) i halogenirani derivati su bliski aktivnosti sotiberom amida. Uočene brzine su izražene kao nmol proizvoda po mg homogenizovanog proteina u minutu.
[0145] Iako je napred navedeno detaljan opis kroz ilustracije i primere radi jasnoć e i razumevanja, stručnjak ć e ceniti to što se određene promene i modifikacije mogu primeniti u okviru priloženih patentnih zahteva.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema Formuli I
    ili bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine fluor, hloro, brom i jod, i R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -OH i -NR<3a>R<3b>, R<3a>je nezavisno izabran od vodonika i C1-6alkila, i R<3b>je C1-6alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno izabrani iz grupe koju čine hloro i brom.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<1>i R<2>oba bromo.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je -OH.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je -NHR<3b>i R<3b>je C1-6alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3b>je metil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>i R<2>su hloro.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je -OH.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je -NHR<3b>i R<3b>je C1-6alkil.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3b>je metil.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  12. 12. Kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u postupku le čenja neurodegenerativnog poremeć aja.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je neurodegenerativni poremeć aj demijeliniziraju ć a bolest.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je neurodegenerativni 2 poremeć aj X-povezana adrenoleukodistrofija.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je neurodegenerativni poremeć aj multipla skleroza.
RS20211167A 2016-05-18 2017-05-18 Derivati sobetiroma RS62408B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662338178P 2016-05-18 2016-05-18
PCT/US2017/033388 WO2017201320A1 (en) 2016-05-18 2017-05-18 Derivatives of sobetirome
EP17800190.5A EP3457851B1 (en) 2016-05-18 2017-05-18 Derivatives of sobetirome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62408B1 true RS62408B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=60326251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211167A RS62408B1 (sr) 2016-05-18 2017-05-18 Derivati sobetiroma

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10544075B2 (sr)
EP (2) EP3936497A1 (sr)
JP (2) JP6982004B2 (sr)
KR (1) KR102331596B1 (sr)
CN (2) CN109475121B (sr)
AU (1) AU2017267734B2 (sr)
CA (1) CA3024680A1 (sr)
CY (1) CY1124704T1 (sr)
DK (1) DK3457851T3 (sr)
ES (1) ES2888915T3 (sr)
HR (1) HRP20211429T1 (sr)
HU (1) HUE056357T2 (sr)
IL (1) IL263050B (sr)
LT (1) LT3457851T (sr)
MX (1) MX382313B (sr)
PL (1) PL3457851T3 (sr)
PT (1) PT3457851T (sr)
RS (1) RS62408B1 (sr)
SI (1) SI3457851T1 (sr)
SM (1) SMT202100551T1 (sr)
WO (1) WO2017201320A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20180021A1 (es) 2015-02-20 2018-01-09 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
AU2017252126B2 (en) 2016-04-22 2023-02-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Use of thyroid beta-agonists
BR112018071559B1 (pt) * 2016-04-22 2024-02-06 Viking Therapeutics, Inc Uso de um agonista de receptor beta de hormônios da tireoide para o tratamento de adrenoleucodistrofia ligada ao x
DK3457851T3 (da) 2016-05-18 2021-09-20 Univ Oregon Health & Science Derivater af sobetirom
US11578032B2 (en) 2018-02-14 2023-02-14 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
AU2019397067A1 (en) 2018-12-12 2021-07-22 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
WO2020180624A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
US12466781B2 (en) 2019-11-29 2025-11-11 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
WO2021257851A1 (en) * 2020-06-17 2021-12-23 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
US20230242473A1 (en) * 2020-06-17 2023-08-03 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
US12590072B2 (en) 2020-06-17 2026-03-31 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
EP4333844A4 (en) * 2021-05-06 2025-03-19 Autobahn Therapeutics, Inc. Fatty acid amide hydroase (FAAH)-cleavable prodrugs of thyromimetics and combination with peripherally restricted FAAH inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
CA2335551C (en) * 1998-06-30 2009-03-03 The Regents Of The University Of California Thyroid hormone analogues and methods for their preparation
CA2375674A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 Robert Scott Youngquist Biaryl compounds
ES2242723T3 (es) * 2000-02-17 2005-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Ligandos derivados de anilina para el receptor de la tiroides .
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
MX2007014502A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
JP5847533B2 (ja) * 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
WO2014178892A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Scanlan Thomas S Use of sobetirome in the treatment of x-linked adrenolenoleukodystrophy
PE20180021A1 (es) * 2015-02-20 2018-01-09 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
WO2017015360A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Oregon Health & Science University Quinolone-3-diarylethers
DK3457851T3 (da) 2016-05-18 2021-09-20 Univ Oregon Health & Science Derivater af sobetirom
WO2018208707A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Neurovia, Inc. Methods and compositions for treating demyelinating diseases

Also Published As

Publication number Publication date
SI3457851T1 (sl) 2022-04-29
AU2017267734A1 (en) 2018-12-20
CA3024680A1 (en) 2017-11-23
AU2017267734B2 (en) 2021-09-09
LT3457851T (lt) 2021-10-11
KR20190006012A (ko) 2019-01-16
RU2018142863A3 (sr) 2020-07-13
MX2018014114A (es) 2019-07-10
EP3936497A1 (en) 2022-01-12
JP2019516739A (ja) 2019-06-20
CN109475121B (zh) 2021-06-25
EP3457851B1 (en) 2021-06-23
US10870616B2 (en) 2020-12-22
US20190210950A1 (en) 2019-07-11
NZ748895A (en) 2024-12-20
IL263050B (en) 2021-09-30
US20200325092A1 (en) 2020-10-15
EP3457851A1 (en) 2019-03-27
EP3457851A4 (en) 2020-02-26
SMT202100551T1 (it) 2022-01-10
IL263050A (en) 2018-12-31
US20240425437A1 (en) 2024-12-26
KR102331596B1 (ko) 2021-11-25
CY1124704T1 (el) 2022-07-22
ES2888915T3 (es) 2022-01-10
DK3457851T3 (da) 2021-09-20
JP2022033788A (ja) 2022-03-02
HUE056357T2 (hu) 2022-02-28
JP6982004B2 (ja) 2021-12-17
PL3457851T3 (pl) 2022-03-14
US10544075B2 (en) 2020-01-28
HRP20211429T1 (hr) 2021-12-10
BR112018073679A2 (pt) 2019-02-26
WO2017201320A1 (en) 2017-11-23
RU2018142863A (ru) 2020-06-18
CN109475121A (zh) 2019-03-15
CN113277958A (zh) 2021-08-20
PT3457851T (pt) 2021-09-28
MX382313B (es) 2025-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62408B1 (sr) Derivati sobetiroma
EP3259246B1 (en) Derivatives of sobetirome
US11578032B2 (en) Derivatives of sobetirome
US11325886B2 (en) Amide compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EP3193939A1 (en) Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase
HRP20010581A2 (en) Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of diabetic retinopathy
JP2024515597A (ja) ムスカリン性アセチルコリンｍ１受容体アンタゴニストの結晶性化合物
US20230093594A1 (en) Pantethenoylcysteine derivatives and uses thereof
RU2776372C2 (ru) Производные собетирома
Fontana Drugs to alter extracellular concentration of glutamate: modulators of glutamate uptake systems
BR112018073679B1 (pt) Compostos derivados halo-substituídos do sobetirome com características farmacológicas aprimoradas
HK40005534B (zh) 苏比替罗衍生物
RU2806794C2 (ru) Производные собетирома
EA050344B1 (ru) Кристаллическое соединение антагонистов ацетилхолиновых мускариновых рецепторов м1
JP2023502791A (ja) 大環状パンテテイン誘導体およびその用途
HK40005534A (en) Derivatives of sobetirome
Adachi et al. Tadahiro Numakawa1, Shingo Suzuki2, 3, Emi Kumamaru1