RS62415B1 - Farmaceutski oblici i metode koji se odnose na piridinoilpiperidin 5-ht1f agoniste - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na neke solvate i druge pseudo-polimorfne oblike hemisukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida korisne za aktivaciju 5-HT1Freceptora i za lečenje ili prevenciju migrene.

STANJE TEHNIKE

[0002] Migrena je čest i veoma onesposobljavajući poremećaj u mozgu, koji globalno pogađa preko 10% odraslih osoba (Stovner LI et al., Cephalalgia 2007; 27:193-210). Tipično, za oboljenje su karakteristični napadi jakih glavobolja u trajanju 1-3 dana, povezanih sa mučninom, povraćanjem, foto- i fonofobijom (migrena bez aure), i, kod trećine pacijenata, simptomima neurološke aure (migrena sa aurom) (Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). Patogeneza migrene nije potpuno razjašnjena. Tradicionalno, vazodilacija se smatrala ključnom u izazivanju glavobolje kod migrena (Wolff’s Headache and Other Head Pain. Ed Silberstein et al., Oxford University Press, 2001). Triptani, selektivni

5-HT1B/1D receptor agonisti sa ustanovljenom efikasnošću protiv migrene (Ferrari MD et al., Lancet 2001: 358; 1668-1675), razvijeni su na osnovu pretpostavke da je neophodan 5-HT1Breceptor, posrednik kranijalne vazokonstrikcije, za efikasnost protiv migrene (Humphrey PPA et al., Ann NY Acad Sci 1990; 600: 587-598). Kao posledica toga, triptani stoga nose rizik od izazivanja koronarne vazokonstrikcije (MaassenVanDenBrink A et al., Circulation 1998; 98: 25-30) i kontraindikovani su kod pacijenata sa kardio- i cerebrovaskularnom bolešću. Pored toga, kod mnogih pacijenata koji koriste triptane javljaju se simptomi nelagode u grudnom košu, koji mogu oponašati anginu pektoris, izazivajući anksioznost i dijagnostičku konfuziju (Welch KMA et al., Cephalalgia 2000; 20: 687-95; Visser WH, et al., Cephalalgia 1996; 16: 554-559). Iz tog razloga neophodni su tretmani protiv migrene koji su lišeni aktivnosti vazokonstriktora.

[0003] Poslednjih decenija postalo je evidentno da kranijala vazodilacija, ako se uopšte dogodi tokom napada migrene (Schoonman GG et al., Brain 2008; 131: 192-200), može biti samo sekundarni fenomen zbog aktiviranja trigeminovaskularnog sistema (Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). Vazokonstrikcija možda stoga nije neophodna za lečenje glavobolje izazvane migrenom. Umesto toga, neuronska inhibicija trigeminalnih puteva obezbedila bi prikladan alternativni ne-vaskularni antimigrenski mehanizam. Zaista, LY334370, neuronski aktivni selektivni agonist 5-HT1Freceptora bez vazokonstriktorske aktivnosti na klinički relevantnim koncentracijama, pokazao se efikasnim u akutnom tretmanu migrene u ranoj kliničkoj studiji dokaza koncepta (Goldstein DJ et al., Lancet 2001; 358: 1230-4). Nažalost, klinički razvoj LY334370 je morao biti zaustavljen zbog naznaka da je moguće da se iskaže nedovoljna bezbednost po ogledne životinje specifična za jedinjenja prilikom dugoročne izloženosti njihovom dejstvu.

[0004] 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilkarbonil)-piridin-2-il]-benzamid (Jedinjenje I) je novi selektivni i veoma potentan agonist 5-HT1Freceptora, sa Ki na humani 5-HT1Freceptor od 2.21 nM sa afinitetom više od 450 puta većim za 5-HT1Freceptor nego za ostale podtipove 5-HT1receptora (Nelson DL et al., Cephalalgia 2009: 29; 122). U.S. Patent No.

7,423,050 i U.S. Publication No. 20080300407 opisuju Jedinjenje I, i druge selektivne piridinoilpiperidin 5-HT1Fagoniste, koji su aktivni u neuronima-posredovanim pretkliničkim modelima migrene, bez izazivanja vazokonstrikcije (tj., to su neutralni, aktivni anti-migrenski agensi (NAANAs)). Eksperimenti u gore navedenim publikacijama pokazuju snažnu inhibiciju c-Fos indukcije u trigeminalnom jezgru kaudalisa i inhibiciju ekstravasacije proteina duralne plazme nakon električne stimulacije trigeminalnog gangliona. U koncentracijama do 0.1 mM, Jedinjenje I nije skupljalo safenoznu venu zeca, što je zamenski esej za humanu koronarnu vazokonstriktorsku manifestaciju (Nelson DL et al., Cephalalgia 2009: 29; 122).

[0005] Kristaliničnost leka utiče, između ostalih fizičkih i mehaničkih svojstava, na njihovu rastvorljivost, brzinu rastvaranja, tvrdoću, kompresivnost i tačku topljenja. Imajući u vidu da ova svojstva mogu, uzvratno, da utiču na proizvodnju leka i njegovu upotrebu, postoji potreba u hemijskoj i terapeutskoj oblasti da se identifikuju kristalni efekti leka i načina njegovog pripravljanja. Kristalna forma hemisukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida je okarakterisana i zove se Forma A. Videti U.S.8,697,876.

[0006] Pored različitih čvrstih kristalnih oblika, koji se obično nazivaju polimorfima, neki lek takođe može postojati u različitim pseudo-polimorfnim oblicima, kao što su solvati i klatrati. Termin solvat obuhvata jedinjenje nastalo udruživanjem jednog ili više molekula rastvarača sa molekulom leka. Termin solvat uključuje hidrate, koji se odnose na stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode vezanu ne-kovalentnim intermolekulskim vezama, npr., neki hemi-hidrat, mono-hidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat, itd. Termin klatrat se odnosi na lek u obliku kristalne rešetke koja sadrži razmake (npr. kanale) koji primaju molekul gosta (npr. rastvarač ili vodu) a koji je unutra zarobljen.

[0007] Polimorfni i pseudo-polimorfni oblici javljaju se gde isti sastav materije kristališe u drugačijem tipu rešetke što rezultuje različitim termodinamičkim svojstvima i stabilnostima specifičnim za određeni polimorfni oblik. U slučajevima kada se mogu dobiti dve ili više polimorfnih supstanci, poželjno je imati postupak kojim bi se oba polimorfa napravila u čistom obliku. Prilikom donošenja odluke koji polimorf je poželjan, moraju se uporediti brojna svojstva polimorfa i željeni polimorf odabrati na osnovu brojnih fizičkih varijabli. Potpuno je moguće da jedan polimorfni oblik može biti poželjan u nekim okolnostima u kojima su određeni aspekti kao što su lakoća pripreme, stabilnost itd, oni koji su od kritične važnosti za odabir. U drugim situacijama, drugačiji polimorf može biti poželjniji zbog svoje veće ili manje rastvorljivosti i/ili superiorne farmakokinetike. Određeni kristalni oblik jedinjenja može imati fizička svojstva koja se razlikuju od onih drugih polimorfnih oblika i takva svojstva mogu značajno uticati na fizičko-hemijsku i farmaceutsku obradu jedinjenja, posebno kada se jedinjenje priprema ili koristi na komercijalnoj skali.

[0008] Postoje strogi regulatorni zahtevi za lekove namenjene farmaceutskoj upotrebi koji propisuju, između ostalog, potpuno poznavanje polimorfne ili pseudo-polimorfne forme aktivnog farmaceutskog sastojka ("API") koji čine dozne oblike. Značaj prepoznavanja i kontrole čvrstog oblika leka tokom njegovog razvoja prepoznat je u oblasti. Videti, na primer, skoru reviju od Newman i Wenslow (AAPS Open (2016)2:2). Shodno tome, postoji potreba za karakterizacijom i kontrolom polimorfne i/ili pseudo-polimorfne forme API-ja u doznim oblicima kako da bi se ispunili regulatorni zahtevi i obezbedili kvalitet i doslednost konačnog doznog oblika.

[0009] Ova patentna aplikacija opisuje identifikaciju i karakterizaciju novootkrivenog pseudopolimorfnog oblika hemisukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida, i kako se kontroliše njihovo prisustvo u čvrstim doznim oblicima.

SUŠTINA PRONALASKA

[0010] Sadašnji pronalazak odnosi se na pseudo-polimorfne oblike hemi-sukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida, koji se ovde naziva i Jedinjenje I, ili lasmitidan hemisukcinat. Pseudo-polimorfni oblici Jedinjenja I opisani ovde neočekivano su bili otkriveni tokom procesa proizvodnje za komercijalnu farmaceutsku upotrebu. Ovde opisani pseudo-polimorfni oblici korisni su za aktiviranje 5-HT1Freceptora i za lečenje ili prevenciju glavobolje izazvane migrenom.

[0011] U otelotvorenjima, sadašnje otkrivanje obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata koji je okarakterisan analizom difrakcije X-zraka sprašenog jedinjenja (XRPD) znatno sličnoj onoj datoj na Slici 1.

Slika 1A prikazuje XRPD izgled signala Forme D, dihidrata, koji se naziva i Hidrat 1, koristeći Cu-Kα zračenje. U otelotvorenjima, XRPD izgled signala Forme D uključuje najmanje signale oko 18.7, 26.5, 27.0, 27.5 i 27.8 stepena 2θ, /- 0.2 stepeni. U otelotvorenjima, XRPD izgled signala Forme D uključuje jedan ili više dodatnih signala kako je dato napred u Tabeli 2. U otelotvorenjima, otkrivanje obezbeđuje Formu D okarakterisanu parametrima jedinične ćelije na 100 Kelvina na oko a = 25.08 Å, b = 10.08 Å, c = 20.84 Å, α =90°, β = 123.71, i y uglom = 90°.

Slika 1B prikazuje XRPD izgled signala Forme F, trihidrata. U otelotvorenjima, XRPD izgled signala Forme F uključuje signale kako je dato dole u Tabeli 4.

Slika 1C prikazuje XRPD izgled signala Forme E, dehidratisane Forme D. U otelotvorenjima, XRPD izgled signala Forme E koristeći Cu-Kα zračenje uključuje najmanje signale oko 9.2 i 10.5 stepena 2θ, /- 0.2 stepeni. U otelotvorenjima, XRPD izgled signala Forme E uključuje signale kako je dato dole u Tabeli 3.

[0012] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata, Forma D. U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje oblik koji se sastoji od mešavine Forme A i Forme D, ili smese Forme D i Forme E, ili smese Forme A, Forme D, i Forme E.

[0013] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata Forme D okarakterisane termogramom dobivenim Diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) koji ima široki endotermni početak na 53.1°C (-158.2 J/g), široki endotermni početak na 92.1°C (24.9 J/g), i oštri endotermni početak na 197.9°C (-119.0 J/g). U otelotvorenjima, izgled DSC termograma Forme D je u dobrom skladu sa Slikom 2.

[0014] U otelotvorenjima, ovde opisana pseudo-polimorfna forma Jedinjenja I može se identifikovati na osnovu karakteristične termogravimetrijske krive, što naziva se i termogravimetrijska analiza (TGA). TGA se zasniva na kontinuiranom snimanju promena mase uzorka materijala kao funkcije kombinacije temperature i vremena.

[0015] U otelotvorenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata Forme D koji je okarakterisan pomoću TGA što je prikazano gubitkom 7.5 (težinskih) wt % na 25-110°C, ukazujući na gubitak 2.0 mol ekvivalenta vode, sa degradacijom koja počinje približno na 200°C, što je u dobrom skladu sa Slikom 2.

[0016] U otelotvorenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku trihidrata Forme F koji je okarakterisan pomoću TGA što je prikazano gubitkom 11.4 (težinskih) wt % na 25150°C, ukazujući na gubitak 3.1 mol ekvivalenta vode, sa degradacijom koja počinje približno na 200°C, što je u dobrom skladu sa Slikom 3.

[0017] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata Forme D što je okarakterisano pomoću XRPD izgledom signala koristeći Cu-Kα zračenje uključujući signale oko 18.7, 26.5, 27.0, 27.5 i 27.8 stepeni 2θ, /- 0.2 stepeni i DSC termogramom koji ima širok endotermni početak na 53.1°C (-158.2 J/g), a široki egzotermni početak na 92.1°C (24.9 J/g), i oštri endotermni početak na 197.9°C (-119.0 J/g).

[0018] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata Forme D okarakterisan analizom difrakcije X-zraka što je u dobrom skladu sa onim ranije datim na Slici 1A i pomoću DSC što je u dobrom skladu sa onim ranije datim na Slici 2.

[0019] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata (Forma D) proizveden postupkom koji se sastoji od bilo koje od sledećih (1) procesa vlažne granulacije počevši od Forme A, (2) skladištenje Forme A na 25°C i 96% relativne vlažnosti (RH), (3) ponovnom kristalizacijom iz smesa rastvarača/vode sa visokom aktivnošću vode, (4) držanja amorfnog Jedinjenja I na 40°C i 75% RH, (5) formiranja guste suspenzije amorfnog Jedinjenja I u smesama rastvarač/voda sa visokom aktivnošću vode, (6) pripravljanje guste suspenzije amorfnog Jedinjenja I u vodi na sobnoj ili višoj temperaturi, (7) pripravljanje guste suspenzije Forme F u vodi na 37°C, (8) pripravljanje konkurentne guste suspenzije Forme F, npr., etanol-voda (50/50 v/v) na 20°C.

Forma A je anhidrovani čvrsti kristalni oblik Jedinjenja I.

[0020] U skladu sa otelotvorenjima opisanim ovde, 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid, i njegova hemisukcinatna so, Jedinjenje I, može se pripremiti metodama opisanim u oblasti. Na primer, kao što je opisano u US 8,697,876 i US 7,423,050.

[0021] Sadašnji pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske oblike Jedinjenja I u obliku hidrata, kao što su dihidrat ili trihidrat, ili u obliku dehidratisanog hidrata, uključujući njihove smese, i nekog farmaceutski prihvatljivog nosača. U otelotvorenjima, farmaceutski oblik se sastoji od smese izabrane iz grupe koja se sastoji od smese Formi A i D, neke smese Formi D i E, i neke smese Formi A, D, i E.

[0022] U otelotvorenjima, farmaceutski oblik je suštinski oslobođen od nečistoća. U otelotvorenjima, farmaceutski oblik uključuje Formu D Jedinjenja I hemijske čistoće oko 98%, oko 99%, ili oko 99.9% kako je određeno pomoću HPLC.

[0023] Sadašnji pronalazak takođe obezbeđuje efektivnu količinu pseudo-polimorfnih oblika Jedinjenja I, kao što je opisano ovde, ili njihove smese za upotrebu u lečenju migrene kod sisara. U otelotvorenjima, pseudo-polimorfni oblik Jedinjenja I je Forma D Jedinjenja I, ili samostalno ili u kombinaciji sa Formom A, kao što je opisano ovde. U otelotvorenjima bilo koje upotrebe opisane ovde, pseudo-polimorfni oblik Jedinjenja I je Forma D Jedinjenja I, i njihovih smesa, uključujući smese jedne ili više Formi D, E, i F sa Formom A, kao što je opisano ovde.

KRATAK OPIS SLIKA

[0024]

Slika 1A-G: izgled signala rendgenske difrakcije praha (XRPD) različitih pseudo-polimorfnih oblika Jedinjenja I (hemisukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida). A, Forma D (dihidrat); B, Forma F (trihidrat); C, Forma E (dehidratisana Forma D); D, eksperimentalni i izračunati XRPD izgledi signala monokristala Forme D; E, delimični deo izgleda signala XRPD difrakcije (0 - 13 °2θ), Forma D (plava linija), Forma A (zelena), Forma E (crvena); F, delimični deo izgleda signala XRPD difrakcije (13 -19.5 °2θ), Forma D (plava linija), Forma A (zelena), Forma E (crvena); G, delimični deo izgleda signala XRPD difrakcije (18.5 - 26 °2θ), Forma D (plava linija), Forma A (zelena), Forma E (crvena).

Slika 2: DSC termogram i TGA analiza Forme D. Preklopljene krive DSC (plava linija, promena toplote (W/g), donji trag i ubačeni deo) i TGA (zelena, težinska (%) skala, gornja linija) rezultati analize Forme D.

Slika 3: DSC termogram i TGA analiza Forme F. Preklopljene krive DSC (plava linija, promena toplote (W/g), gornji trag) i TGA (zelena, težinska (%) skala, donji trag) rezultati analize Forme F.

Slika 4A-B: A, HPLC hromatogram Forme D na kome je prikazana hemijska čistoća od 99.93%; B, HPLC hromatogram Forme na kome je prikazana hemijska čistoća od 99.95%.

Slika 5:<1>H-NMR spektar Forme D ili F Jedinjenja I u rastvoru.

Slika 6: DVS grafik izoterme Forme D, gde su prikazana 3 ciklusa sorpcije/desorpcije, koje se sve preklapaju.

Slika 7: DVS grafik izoterme Forme F, gde su prikazana 3 ciklusa sorpcije/desorpcije, krive sorpcije i desorpcije ciklusa 1 su sasvim gore (crvena i plava) i one se u osnovi preklapaju; kriva desorpcije ciklusa 2 druga odozgo (roze) a kriva sorpcije (zeleno) ucrtana od 0 - ∼70%RH ; kriva sorpcije ciklusa 3 (tirkizna) ucrtana od 0 do ∼40 %RH.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0025] Piridinoilpiperidin jedinjenja korisna za aktivaciju serotonin-IF (5-HT1F) receptora i za lečenje ili prevenciju migrene opisana su, na primer, u US 7,423,050 i US 2010/0256187. Takva jedinjenja uključuju hemisukcinatnu so 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida ("Jedinjenje I"), koje ima strukturnu formulu prikazanu dole ispod i koja se može nazvati i lasmitidan hemisukcinat.

Jedinjenje I (hemisukcinatna so 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida)

[0026] Neki polimorfni oblici Jedinjenja I takođe su opisani u US 8,697,876. Jedan od opisanih oblika je polimorf koji se naziva Forma A. Forma A predstavlja anhidrovani čvrsti kristalni oblik Jedinjenja I. U skladu sa ovde opisanim otelotvorenjima, 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid, njegova hemisukcinatna so (Jedinjenje I), i anhidrovani čvrsti kristalni oblik Jedinjenja I, označena kao Forma A, može se pripremiti postupcima poznatim u oblasti, na primer, kako je opisano u ’876 patentu. U patentu ’876 opisana su dva dodatna XRPD signala označeni kao Forma B i Forma C. Nema dalje karakterizacije ovih formi. Radi lakoće praćenja, sadašnje otkrivanje nastavlja obrazac imenovanja utvrđen u ’876 patentu. Shodno tome, ovde opisani novi pseudo-polimorfni oblici Jedinjenja I nose oznake Forma D, Forma E, i Forma F. Forma D se imenuje i kao Hidrat 1 ili dihidrat. Forma E označava dehidratisani hidrat Forme D, i on može postojati kao delimično ili potpuno dehidrovani hidrat Forme D. Forma F je trihidrat. Struktura Forme F je određena na osnovu gubitka mase tokom studije kristalizacije.

[0027] Pre sadašnjeg otkrivanja, nije bilo poznato da Jedinjenje I može postojati u različitim pseudo-polimorfnim oblicima koji su ovde opisani. Nastanak ovih pseudo-polimorfnih oblika je nehotice otkriven tokom procesa proizvodnje proizvoda za komercijalnu farmaceutsku proizvodnju. S obzirom na to da regulatorne agencije koje nadgledaju odobrenje i korišćenje takvih farmaceutskih proizvoda zahtevaju potpuno i detaljno poznavanje, karakterizaciju i kontrolu polimorfne forme aktivne komponente u čvrstom farmaceutskom doznom obliku, postoji potreba u oblasti za kristalizacijom i karakterizacijom ovih novih polimorfnih oblika Jedinjenja I.

[0028] Izrazi "polimorfna forma, polimorf, polimorfni oblik, pseudo-polimorf, kristalni oblik, fizički oblik ili kristalni polimorf" jedinjenja 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metilpiperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida u sadašnjem pronalasku odnose se na kristalnu modifikaciju ovog jedinjenja, koje se mogu okarakterisati analitičkim metodama kao što su izgled difrakcije X zraka sprašenog uzorka, (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), termogravimetrijskom analizom (TGA) i gravimetrijskom ili dinamičkom sorpcijom naparenog jedinjenja (GVS; DVS).

[0029] Izraz "hidrat", kako se ovde koristi, označava jedinjenje sadašnjeg pronalaska ili neke njegove soli što dalje uključuje stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu vode vezane nekovalentnim intermolekulskim silama. Hidrati nastaju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednim molekulom supstance u kojima voda zadržava svoje molekulsko stanje kao H2O, a takva kombinacija može da formira jedan ili više hidrata. Kako se ovde koristi, neki hidrat Jedinjenja I smatra se "pseudo-polimorfom", uključujući ovde opisani dehidratisani hidrat.

[0030] Ovde opisani pseudo-polimorfi mogu biti okarakterisani bilo kojom metodologijom poznatom u oblasti. Na primer, pseudo-polimorfi mogu biti okarakterisani difrakcijom sprašenog uzorka X-zracima (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), termogravimetrijskom analizom (TGA), mikroskopijom, i spektroskopijom (npr., nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR).

[0031] U otelotvorenjima, pseudo-polimorfi su okarakterisani pomoću XRPD. Relativni intenziteti XRPD mogu varirati, u zavisnosti od tehnike pripreme uzorka, postupka nanošenja uzorka i upotrebljenog instrumenta. Štaviše, različitost instrumenata i drugi činioci mogu uticati na 2-θ vrednosti. Iz tog razloga, pripisivanje XRPD signala može varirati od plus ili minus oko 0.1, 0.2, 0.3, ili 0.4 stepeni. Na primer, u nekim otelotvorenjima 2-θ vrednosti neke ovde opisane Forme mogu varirati od plus ili minus oko 0.4 stepena. U drugim otelotvorenjima, 2-θ vrednosti neke ovde opisane Forme mogu varirati od plus ili minus oko 0.2 stepena. U još uvek drugim otelotvorenjima, 2-θ vrednosti neke ovde opisane Forme mogu varirati od plus ili minus oko 0.1 stepeni. Farmaceutski oblici koji uključuju neki ovde opisani pseudo-polimorf mogu se identifikovati poređenjem izgleda signala difrakcije sprašenog uzorka X-zracima sa izgledom signala difrakcije X-zracima čistog polimorfa. Biće znano da oni farmaceutski oblici koji uključuju određeni ovde opisani pseudo-polimorf mogu da ispolje neidentičan izgled signala difrakcije X-zracima u poređenju sa izgledom signala difrakcije X-zracima čistog polimorfa.

[0032] Ovde opisani pseudo-polimorfi takođe se mogu identifikovati izgledom karakterističnih skenova dobivenih skeniranjem diferencijalnom kalorimetrijom (DSC) kao što je prikazano na slikama. Kada je u pitanju DSC, poznato je da opažene temperature zavise od brzine promene temperature kao i tehnike pripreme uzoraka i tipa instrumenta koji se koristi. Prema tome, ovde navedene vrednosti na osnovu DSC termograma mogu varirati od plus ili minus oko 4, 6, 8 ili 10 °C. Na primer, ove vrednosti mogu varirati plus ili minus oko 6 °C.

[0033] Pseudo-polimorfni oblici sadašnjeg pronalaska takođe mogu dovesti do drugačijeg toplotnog ponašanja od samog amorfnog materijala ili drugog oblika polimorfa. Toplotno ponašanje se može meriti u laboratoriji termogravimetrijskom analizom (TGA) što se može iskoristiti za razlikovanje jednih polimorfnih oblika od drugih. U jednom aspektu, pseudopolimorf može biti okarakterisan termogravimetrijskom analizom.

[0034] Pseudo-polimorfi prema sadašnjem pronalasku mogu se identifikovati i pomoću gravimetrijske sorpcije naparenog jedinjenja (GVS), kojim meri brzina i količina apsorpcije rastvarača od strane uzorka. U jednom aspektu sadašnjeg pronalaska, pseudo-polimorf se može okarakterisati gravimetrijskom analizom sorpcije isparenja.

Formiranje polimorfa

[0035] Rastvarač za kristalizaciju je važan faktor u određivanju koji polimorf ili pseudopolimorf Jedinjenja I će nastati. Forma A nastaje, na primer, upotrebom rastvarača sa niskom aktivnošću vode, npr. etanola. Sadržaj vode je takođe važan jer različiti polimorfni oblici imaju različite nivoe hidratacije. U smesama vode i sa vodom mešljivim rastvaračima, količina vode može da varira od oko 6.1% zapreminski do oko 95% zapreminski, poželjno od oko 10% do oko 20% zapreminski, poželjnije od oko 5% do oko 10% zapreminski a najpoželjnije od oko 5% do oko 1% vode. Forme D i F Jedinjenja I su hidrati, i tako postoji minimalni prag vode koji mora biti prisutan da bi Jedinjenje I kristalisalo u bilo kojoj od navedenih oblika. Pored toga, brzina hlađenja i temperatura na kojoj se oblik izoluje kao i količina vode mogu imati uticaja na dobivanje određenog oblika polimorfa i/ili hidrata, kao što je detaljnije opisano u nastavku.

[0036] Ovde je otkriveno je da, počevši od Forme A ili amorfnog oblika Jedinjenja I, dodavanje same vode ili mešavine vode/smese rastvarača dovodi do konverzije Forme A ili amorfne forme u neki od novih pseudopolimorfnih Formi D, E, ili F. Forma A je dominantna forma u odsustvu vode (sve do 10% zapreminskih delova vode; aktivnost vode približno 0.6) ili na niskim aktivnostima vode, npr. u čistom etanolu, na bilo kojoj temperaturi. Kod viših aktivnosti vode, temperatura i količina vode su određujući faktor.

1

[0037] Konverzija Forme A u Formu D se javlja kada se uvede voda, na primer, povećanjem vlažnosti vazduha ili u smesama vode i rastvarača visoke vodene aktivnosti. Forma D je najstabilniji oblik na srednjim aktivnostima vode i višim temperaturama (tj. na sobnoj temperaturi do približno 40 °C).

[0038] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata Forme D. Analiza difrakcije X zracima površine (SXRD) jednog kristala Jedinjenja I ukazuje da on sadrži jedan molekul Jedinjenja I, dva molekula vode, i pola molekula sukcinata. Simulirani izgled spektra sprašenog jedinjenja zasnovan na ovoj kristalnoj strukturi odgovara XRPD za Formu D, ili Hidratu 1, datom na Slici 1D, čime je potvrđeno da Forma D jeste dihidrat Jedinjenja I. Eksperimentalni izgled signala (RT) iz ukupnog uzorka je prikazan crvenom bojom (gornja linija) a izračunati izgled signala strukture čiji je jedan kristal analiziran X zracima (100 K) crnom bojom (donja linija). Neznatne razlike u položaju signala pripisuju se varijacijama rešetke sa temperaturom i položajem kristala.

[0039] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje oblik koja se sastoji od Forme D, ili smese Formi D i A.

[0040] U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak obezbeđuje Jedinjenje I kao Formu E, i kao dehidratisanu Formu D. Forma E se može dobiti zagrevanjem Forme D Jedinjenja I na približno 60 °C, uz konverziju koja započinje na približno 40 °C. Sa nastavkom zagrevanja na oko 70-75 °C, Forma E prelazi u Formu A, anhidrovani oblik. Iz tog razloga se Forma E može smatrati meta-stabilnim oblikom. Ako se Forma E ohladi nakon formiranja na približno 35 °C ili niže, prelazi u Formu D. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje oblik koja se sastoji od Forme E, ili smese Formi E i A, ili smese Formi E i D.

[0041] Forma F je opšte uzevši najstabilniji oblik na nižim temperaturama (npr. između približno 5° i 20 °C) i vrlo visoke aktivnosti vode. Ali sastav polazne smese takođe ima efekta. Dok je Forma F stabilni oblik u čistoj vodi na 5°C bez obzira da li je prisutna u polaznoj smesi ili ne, na 20°C u vodi; Forma F je stabilniji oblik kada se polazi od smese Formi D i F. Međutim, Forma D je kinetički stabilniji oblik kada se polazi od smese mešavina Formi A i D.

[0042] Tako, Forma se F može dobiti mešanjem guste amorfne suspenzije Jedinjenja I ili Forme A samo u vodi na 5 °C, ili liofilizacijom amorfnog Jedinjenja I iz smese t-butanol/voda (50/50, v/v). Forma F se takođe može dobiti na 5 °C u smesi etanol/voda (50/50, v/v) ako je u polaznu smesu dodat pelcer Forme F koristeći ili Formu A ili Formu D, ali Forma D je stabilni oblik na 5 °C kada se koristi smesa Formi A i D.

[0043] Na 20 °C u vodi, Forma F je stabilniji oblik ukoliko se smesa Formi D i F koristi kao polazni materijal. Na 20 °C u vodi, Forma D je stabilni oblik kada se koristi smesa Formi A i D.

[0044] Ovi rezultati ukazuju na to da je u čistoj vodi na 5°C Forma F najstabilniji oblik, ali na 20°C neophodan je pelcer Forme F da bi došlo do konverzije u stabilnu Formu F. Slično tome, na 5°C u rastvaraču etanol/voda 50/50 v/v Forma F je stabilni oblik kada je u polaznoj smesi prisutan pelcer Forme F, ali Forma D je kinetički stabilna na 5°C kada se polazi od smese Formi A i D. Na osnovu opažene spontane kristalizacije Forme F na niskim temperaturama i u vodi visoke aktivnosti, Forma F može biti upotrebljena za formulaciju Jedinjenja I koje se u početku nalazi u obliku Forme D ili smese Formi A i D. Shodno tome, u otelotvorenjima sadašnjeg otkrića obezbeđuje se oblik koji uključuje Formu F, ili neku smesu Formi D i F, ili neku smesu Formi A, D, i F.

[0045] Sušenje Forme F u vakuum sušnici na sobnoj temperaturi rezultuje njenim pretvaranjem u amorfno Jedinjenje I. Forma F pretvara se u Formu A (a) pri zagrevanju, (b) izlaganjem temperaturi od 40 °C pri 20% relativne vlažnosti, ili (c) pri čuvanju na veoma

niskoj vlažnosti vazduha u eksikatoru na sobnoj temperaturi. Pored toga, cirkulisanje vlažnog vazduha, kao prilikom gravimetrijskog eksperimenta sorpcije para, dovodi do konverzije Forme F u Formu D.

[0046] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje Jedinjenje I u obliku dihidrata Forme D koje je nastalo izlaganjem Forme A Jedinjenja I mokrom procesu granulacije prečišćenom vodom kao medijuma za granulaciju. U otelotvorenjima, proces vlažne granulacije sastoji se od mešanja uz visoko smicanje (na primer, u aparatu kao što je Diosna® P 1/6 opremljenim činijama od 1L i 4L) praćen nežnim mlevenjem (na primer, u aparatu kao što je Comil®, da se rastresu granule). U otelotvorenjima, proces se nadalje sastoji od koraka sušenja granula (na primer, korišćenjem StreaPro® Fluid Bed Drier). U otelotvorenjima, granule se suše na sadržaj vode od ne više od 4% w/w (kako je izmereno, npr., pomoću vage za vlažnost).

[0047] U otelotvorenjima, dodaju se neki ekscipijenti tokom procesa granulacije, bilo pre granulacije ili nakon što se granule osuše, u skladu sa znanjem iz farmaceutske oblasti. U otelotvorenjima, jedan ili više ekscipijenata je izabran od jednog ili više materijala za popunjavanje (npr. laktoza, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, celuloza, uključujući mikrokristalnu celulozu), vlažno vezivno sredstvo (npr. želatin, polivinil pirolidon, derivati celuloze, kao što su hidroksipropil metil celuloza, polietilen glikol, saharoza i skrob), suvo vezivno sredstvo (npr. celuloza, metil celuloza, polivinil pirolidon, i polietilen glikol), dezintegrans (npr. skrob, celuloza, ukršteni polivinil pirolidon, natrijum skrob glikolat, i natrijum karboksimetilceluloza, uključujući

unakrsno povezanu natrijum karboksimetilovanu celulozu kao što je natrijum kroskarmeloza), agens za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat), i neki lubrikant (npr. magnezijum stearat, stearinska kiselina, polietilen glikol, i natrijum lauril sulfat).

Farmaceutski oblici

[0048] Sadašnje otkriće takođe obezbeđuje farmaceutske oblike koji uključuju jedan ili više Formi D, E, ili F Jedinjenja I, ili samostalno ili u smesi sa Formom A kako je gore opisano, i neki farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent. Izraz "farmaceutski prihvatljivi" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, oblike, nosače, i/ili dozne oblike koji su, u okviru razumne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez preterane toksičnosti, iritacija, alergijskih reakcija ili nekog drugog problema ili komplikacija, u skladu sa razumnim odnosom koristi i rizika.

[0049] "Farmaceutski prihvatljivi ekscipijent" označava neki ekscipijent koji je koristan za pripremu nekog farmaceutskog oblika koji je obično bezbedan, netoksičan i biološki niti inače nepoželjan, i uključuje ekscipijent koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za humanu farmaceutsku upotrebu. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijentata obezbeđeni su infra.

[0050] Farmaceutski oblik se može obezbediti na veliko ili u doznom obliku. Posebno je povoljno formulisati farmaceutske oblike u vidu dozne jedinice zbog lakoće primene i jednoobraznosti doza. Izraz "oblik dozne jedinice" kako se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinice doza za subjekat koji treba da bude tretiran; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat zajedno sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija oblika doznih jedinica sadašnjeg pronalaska diktirana je i direktno je zavisna od jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapeutskog efekta koji se želi postići. Oblik dozne jedinice može biti ampula, vijala, supozitorija, dražeja, tableta, kapsula, torba sa priborom za infuziju, ili neka pumpa sa aerosolnim inhalatorom.

[0051] U otelotvorenjima, hemijske komponente farmaceutskog oblika su u velikoj meri oslobođenje hemijskih nečistoća. Izraz "hemijska čistoća" odnosi se na količinu, koja se obično daje kao težinski procenat određenog jedinjenja u uzorku datog jedinjenja. Osim ako nije drugačije navedeno, procenti navedeni u celoj ovoj specifikaciji su procenti težine/težine (w/w). U otelotvorenjima, farmaceutski sastav se sastoji od pseudo-polimorfnog oblika Jedinjenja I koje je hemijske čistoće veće od 98.0 % kako je određeno pomoću HPLC. U

1

otelotvorenjima, pseudopolimorf ima hemijsku čistoću od 99.0%. U otelotvorenjima, pseudopolimorf ima hemijsku čistoću od 99.5%. U otelotvorenjima, pseudo-polimorf ima hemijsku čistoću od 99.9%.

[0052] Izraz "pogodan rastvarač" odnosi se na bilo koji rastvarač, ili smesu rastvarača, inertnih u odnosu na reakciju koja se odvija i koji dovoljno rastvaraju reaktante čime se postiže odvijanje željene reakcije.

[0053] Izraz "suspenzija" odnosi se na neki dvofazni sistem koji se sastoji od neke fino sprašene čvrste supstance u amorfnom, kristalnom obliku, ili njihovim smesama, dispergovane (suspendovane) u tečnosti ili disperzionom medijumu, obično rastvaraču. Izraz "gusta suspenzija" odnosi se na neku suspenziju koja se formira kada se količina sprašene supstance pomeša sa tečnošću u kojoj je čvrsta susptanca samo malo rastvorna (ili nerastvorna). "Mešanje guste suspenzije" odnosi se na pravljenje guste suspenzije.

[0054] Izraz "amorfan" kako se ovde koristi, označava stanje supstance u suštini bez redovno ponavljajućeg rasporeda molekula ili spoljnih ravni.

[0055] Podrazumeva se da visina signala u izgledu zapisa rendgenske difrakcije praha supstance, može varirati i zavisiće od promenljivih kao što su temperatura, veličina kristala, stanja kristala, pripreme uzorka ili visina uzorka u udubljenju na aparatu za analizu.

[0056] Takođe se podrazumeva da položaji signala mogu da se razlikuju kada se merenje vrši različitim izvorima radijacije.

[0057] Vrsta formulacije koja se koristi za primenu polimorfa koji se koristi u metodama sadašnjeg pronalaska može biti diktirana vrstom farmakokinetičkog profila potrebnog za određeni način primene i stanja pacijenta.

[0058] Formulacije podesne za oralnu, sublingvalnu, nazalnu ili primenu injektiranjem pripremljene su na način dobro poznat u farmaceutskoj oblasti i uključuju bar jedno aktivno jedinjenje. Videti, npr., REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed.1980).

[0059] Uopšteno govoreći, kako je ovde opisano, sadašnje otkriće obezbeđuje neku formulaciju ili farmaceutski oblik koji uključuje najmanje jedan aktivni sastojak koji je pseudo-polimorf Jedinjenja I. Formulacije i farmaceutski oblici mogu dalje da sadrže dodatni aktivni farmaceutski sastojak (API). Formulacije ili farmaceutski oblici dalje obično uključuju ekscipijent, bivaju razblaženi ekscipijentom ili uneti unutar takvog nosača koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili neke druge posude. Kad ekscipijent služi kao diluent, to može biti čvrsta supstanca, polučvrsta supstanca, ili tečni materijal, koji onda ima ulogu nosača, nosač ili medijum za aktivnu supstancu. Prema tome, formulacije mogu biti u obliku tableta, pilula, praha, pastila, kesica, skrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrst ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže na primer do 10% težinskih delova aktivnog jedinjenja, mekanih i čvrstih kapsula želatina, gelova, supozitorija, sterilnih injektabilnih rastvora, i sterilnog upakovanog praha.

[0060] Prilikom pripreme formulacije, možda će biti neophodno da se samelje aktivna supstanca kako bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa ostalim sastojcima. Ako je aktivni sastojak jako nerastvoran, obično se melje na veličinu čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivni sastojak znatno rastvorljiv u vodi, veličina čestica se normalno prilagodi mlevenjem da se obezbedi veoma ujednačena raspodela u formulaciji, npr. 40 mesh. U jednom otelotvorenju sadašnjeg pronalaska, opseg veličine čestica je između približno 0.1 mm do oko 100 mm.

[0061] Neki od primera pogodnih ekscipijenta uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, gumu akacije, kalcijum fosfat, alginat, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu da uključe punioc kao što su laktoza, saharoza, glukoza, manitol, sorbitol, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, i celuloza (uključujući mikrokristalnu celulozu); agense za lubrikaciju kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; agensi za vlaženje; agense za emulzifikaciju i suspendovanje; tečna ili čvrsta vezivna sredstva kao što su želatin, polivinil pirolidon, celuloza, metil celuloza, derivati celuloze (npr. hidroksipropil metil celuloza), polietilen glikol, saharoza, skrob, i polietilen glikol; dezintegranti kao što su skrob, celuloza, ukršteni polivinil pirolidon, natrijum skrob glikolat, i natrijum karboksimetilceluloza (uključujući ukrštenu natrijum karboksimetilcelulozu kao što je natrijum kroskarmeloza); prezervante kao što su metil- i propilhidroksi benzoati; zaslađivači; i agensi za poravljanje ukusa.

[0062] Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se tako formulisati da se obezbedi brzo, održivo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle primene pacijentu koristeći postupke poznate u oblasti.

[0063] Sledeći primeri formulacija su samo ilustrativni i nisu namenjeni ograničavanju opsega sadašnjeg pronalaska. Izraz "aktivni sastojak" odnosi se na neki pseudo-polimorf kako je to ovde opisano.

[0064] Iako je moguća direktna primena aktivnog sastojka upotrebljenog u metodama koje su ovde opisane, bez bilo kakve formulacije, aktivni sastojak se obično primenjuje u obliku farmaceutske formulacije koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta i najmanje jednog aktivnog sastojka. Takve formulacije mogu biti primenjene različitim putevima uključujući oralni, bukalni, rektalni, intranazalni, dermalni, transdermalni, subkutani,

1

intravenski, intramuskularni i intranazalni put. Formulacije upotrebljene u metodama koje su ovde opisane delotvorne su i kao injektabilni i oralni oblici.

[0065] U cilju transdermalne primene, često je potreban transdermalni uređaj za primenu ("zakrpa, patch"). Takve transdermalne zakrpe mogu se koristiti za kontinualnu ili diskontinualnu infuziju polimorfa sadašnjeg pronalaska u kontrolisanim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalne zakrpe za isporuku farmaceutskih agenasa je dobro poznata u oblasti. Videti npr., U.S. Patent No.5,023,252. Takve zakrpe mogu biti napravljene za neprekidnu, pulsatilnu ili za isporuku po potrebi farmaceutskih agenasa.

[0066] Često će biti poželjno ili neophodno uvesti farmaceutski oblik u mozak, direktno ili indirektno. Direktne tehnike obično podrazumevaju postavljanje katetera za dostavu leka u ventrikularni sistem domaćina kako bi se zaobišla krvno-moždana barijera. Jedan takav implantabilni sistem isporuke leka, koji se koristi za transport biološkog materijala specifičnim anatomskim regijama tela, opisani su u U.S. Patent 5,011,472, koji je ovde inkorporiran referencom. Isporuka hidrofilnih lekova može biti pojačana intra-arterijskom infuzijom hipertoničnih rastvora koji mogu prolazno otvoriti krvno-moždanu barijeru.

[0067] U otelotvorenjima, obezbeđen je farmaceutski oblik koji se sastoji od najmanje jednog aktivnog sastojka, kako je opisano gore iznad, u formulaciji prilagođenoj za bukalnu i/ili sublingvalnu, odnosno nazalnu primenu. Ovo otelotvorenje obezbeđuje primenu aktivnog sastojka na način kojim se izbegavaju želudačne komplikacije, kao što je metabolizam prvog prolaza od strane želudačnog sistema i/ili jetre. Ovaj način primene takođe može smanjiti vreme adsorpcije, obezbeđujući brže ispoljavanje terapijske koristi.

[0068] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik којi uključuje neku količinu aktivnog sastojka u količini do 500 mg po dozi koja se jednokratno primenjuje, dva puta, ili tri puta dnevno, i neki farmaceutski prihvatljivi diluent ili nosač.

[0069] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik za oralnu ili rektalnu primenu koja se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano u količini do 500 mg po dozi koja se jednokratno primenjuje, dva puta, ili tri puta dnevno, i neki farmaceutski prihvatljivi diluent ili nosač. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano gde se količina leka nalazi u opsegu od 50 mg do 500 mg po dozi. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano gde se količina leka nalazi u opsegu od 50 mg do 400 mg po dozi. U otelotvorenjima,

1

sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano u količini od 50 mg po dozi. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano u količini od 100 mg po dozi. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano u količini od 200 mg po dozi. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano u količini od 400 mg po dozi.

[0070] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji uključuje ovde opisani aktivni sastojak pri čemu je primena leka oralna. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano pri čemu je primena leka rektalna.

[0071] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik za bukalnu, sublingvalnu, nazalnu/intranazalnu, transdermalnu, subkutanu, injektabilnu, intravensku ili intramuskularnu primenu koja se sastoji od količine aktivne supstance kao što je opisano ovde u količini do 200 mg po dozi koja se jednokratno primenjuje, dva puta, ili tri puta dnevno, i neki farmaceutski prihvatljivi diluent ili nosač.

[0072] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji se sastoji od neke količine nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano gde se količina leka nalazi u opsegu od 2 do 100 mg po dozi. U otelotvorenjima, sadašnji pronalazak odnosi se na neki farmaceutski oblik koji uključuje neku količinu nekog aktivnog sastojka kako je to ovde opisano pri čemu je količina leka oko 10, 15, 25, 30, 4550, 60, 75, 90 ili 100 mg po dozi.

[0073] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji uključuje ovde opisani aktivni sastojak pri čemu je primena leka bukalna. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik koji uključuje ovde opisani aktivni sastojak pri čemu je primena leka sublingvalna. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu je primena leka nazalna ili intranazalna. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu je primena leka transdermalna. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu je primena leka subkutana. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu se primena leka vrši injektiranjem. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu je primena leka intravenska. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu je primena leka intramuskularna.

1

[0074] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu se doza aktivnog sastojka koji je ovde opisan primenjuje jedanput dnevno. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu se doza aktivnog sastojka koji je ovde opisan primenjuje dva puta dnevno. U otelotvorenjima, sadašnje otkriće obezbeđuje neki farmaceutski oblik, pri čemu se doza aktivnog sastojka koji je ovde opisan primenjuje tri puta dnevno.

Upotreba

[0075] Sadašnje otkriće takođe obezbeđuje neki pseudo-polimorf Jedinjenja I, i njegove smese, kako je to ovde opisano za upotrebu u lečenju migrene. U otelotvorenjima, pseudo-polimorf Jedinjenja I je Forma D Jedinjenja I, samostalno ili u kombinaciji sa Formom A, kako je to ovde opisano. U otelotvorenjima u bilo kojoj od upotreba opisanih ovde, pseudopolimorf Jedinjenja I je Forma D Jedinjenja I, i njene smese, uključujući smese jednog ili više Formi D, E, i F sa Formom A, kako je to ovde opisano. U otelotvorenjima, sisar je čovek.

[0076] U otelotvorenjima, sadašnje otkriće takođe obezbeđuje neki pseudo-polimorf Jedinjenja I, i njegove smese, kako je to ovde opisano, dok se istovremeno izbegava vasokonstriktivna aktivnost, za lečenje različitih poremećaja koji su povezani sa smanjenom neurotransmisijom serotonina kod sisara. U ove poremećaje spadaju migrena, opšti bolovi, trigeminalna neuralgija, bolovi u zubima ili temperomandibularni bolovi u disfunkciji zglobova, anksioznost, opšti anksiozni poremećaj, panični poremećaj, depresija, poremećaji sna, sindrom hroničnog umora, predmenstrualni sindrom ili sindrom kasnog lutealnog stadijuma, posttraumatski sindrom, gubitak pamćenja, demencija uključujući demenciju starenja, socijalna fobija, autizam, poremećaj hiperaktivnosti deficita pažnje, poremećaj remetilačkog ponašanja, poremećaj kontrole impulsa, granični poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj, prerana ejakulacija, erektilna disfunkcija, bulimija, anorexia nervosa, alkoholozam, zloupotreba duvana, mutizam, i trihotilomanija. Ovde opisani pseudo-polimorfi su takođe korisni u profilaktičkom tretmanu migrene.

[0077] U onim slučajevima kada se poremećaji koji se mogu lečiti serotoninskim agonistima poznatim po utvrđenim i prihvaćenim klasifikacijama, njihove klasifikacije se mogu naći u raznim izvorima. Na primer, trenutno, u četvrtom izdanju Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), dat je dijagnostički alat za identifikaciju mnogih ovde opisanih poremećaja. Takođe, u International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), date su klasifikacije mnogih ovde opisanih oboljenja. Onaj obučen u oblasti prepoznaće da postoje alternativne

1

nomenklature, nosologije, i sistemi za klasifikaciju ovde opisanih oboljenja, uključujući onih opisanih u DSM-IV i ICD-10, i da terminologija i sistemi klasifikacije evoluiraju sa napretkom u medicinskoj nauci.

[0078] Upotreba pseudo-polimorfne Forme D Jedinjenja I, i njegovih smesa, uključujući smese sa Formom A, kako je to ovde opisano, za aktivaciju 5-HT1Freceptora, za inhibiciju neuronske peptidne ekstravazacije, generalno ili posebno zbog stimulacije trigeminalnih ganglija, i/ili za lečenje bilo kog od poremećaja opisanih gore iznad, spadaju u sva otelotvorenja sadašnjeg pronalaska.

[0079] Izraz "efektivna količina" označava količinu pseudo-polimorfa opisanog ovde koja je sposobna da aktivira 5-HT1Freceptor i/ili inhibira neuronsku ekstravasaciju proteina.

[0080] Kako se ovde koristi, "lečenje" ili "tretman" uključuje bilo koji efekat, npr., ublažavanje, smanjenje, moduliranje ili eliminisanje, što rezultuje poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja itd. "Lečenje" ili "tretman" stanja bolesti označava tretman bolesti-stanja kod sisara, posebno kod čoveka, uključujući: (a) inhibiranje postojećeg stanja oboljenja, odnosno, zaustavljanje razvoja oboljenja ili kliničkih simptoma; i/ili (c) oslobađanje od bolesti-stanja, odnosno izazivanja regresije stanja oboljenja.

[0081] Kako se ovde koristi, "prevencija" označava sprečavanje razvoja kliničkih simptoma stanja bolesti tj., inhibiciju početka bolesti, kod subjekta koji može biti izložen ili biti u predisponiranom stanju, ali još uvek nije pogođen ili ima simptome oboljenja.

PRIMERI

[0082] Sledeći primeri su ilustrativni i ne bi trebalo da se tumače na bilo koji način kako bi se ograničio obim sadašnjeg pronalaska.

PRIMER 1: priprema Forme D (Hidrat 1)

[0083] Forma D može da se dobije, na primer, bilo kojom od sledećih metoda koje uključuju (1) proces vlažne granulacije polazeći od Forme A, (2) čuvanja Forme A na 25°C i 96% relativne vlažnosti (RH), (3) ponovne kristalizacije iz smesa rastvarač/voda sa visokom aktivnošću vode, (4) čuvanja amorfnog Jedinjenja I na 40°C i 75% RH, (5) mešanja guste čvrste supstance amorfnog Jedinjenja I iz smesa rastvarač/voda sa visokom aktivnošću vode, (6) formiranja guste čvrste supstance amorfnog Jedinjenja I iz vode na sobnoj ili višoj temperaturi, (7) formiranja guste čvrste supstance Forme F u vodi na 37°C, (8) formiranja kompetitivne guste čvrste supstance Forme F, iz smese npr. etanol-voda (50/50 v/v) na 20°C.

[0084] U posebnom primeru, Hidrat 1 (Forma D) dobiven je procesom mokre granulacije koristeći Diosna P 1/6 granulator visokog smicanja. 200 g Forme A Jedinjenja I pomešano je sa vodom, u količini od oko 40 do 90% (w/v) u nekoj posudi od 4 L. Početno suvo mešanje

1

mešavine pre dodavanja tečnosti je značajan konstantan činioc (2 minuta, brzina impelera u datom ogledu, cepač (seckalica, deo uređaja za smicanje) isključen). Brzina uvođenja tečnosti u vidu spreja (g∗kg/min) bila je između 20 i 60, uz brzinu impelera od 400-900 rpm što odgovara brzini vrha impelera od 4.6-10.3 m/s. U kliničkoj proizvodnji koristeći Roto P10, centralna tačka ovog opsega brzine vrha impelera odgovara brzini vrha na Roto P10 (7.3 m/s). Kada se proizvodnja vrši pomoću PMA65, odgovarajuća brzina vrha je 9.8 m/s. Vreme dobivanja mase je između 0 i 2 minuta. Rezultati eksperimenta gde se vrši promena ovih parametara su prikazani dole ispod; svi ovi ogledi rezultovali su dobivanjem Hidrata 1 (Forma D) kako je analizirano u fazi pre sušenja. Samo u ogledu 9 nastao je dehidratisani hidrat (Forma E) posle sušenja; kristali proizvedeni iz svih ostalih ogleda dali su Hidrat 1 posle sušenja.

[0085] Granule se suše u fluidizovanom sloju podešavanjima koja slede:

• ulazna zapremina vazduha: 60 m<3>/h

• temperatura ulaznog vazduha: 70°C

• izlazna temperatura proizvoda: 22 → 34°C

• temperatura proizvoda: 23 → 50°C

• vreme sušenja i gubitak pri sušenju (LOD):

- 70 min; LOD = 13.2%

- 160 min; LOD = 5.1%

- 235 min; LOD = 4.9%

2

- 290 min; LOD = 4.3%

LOD je izmeren na termovagi merenjem gubitka težine posle 15 minuta na 70°C.

[0086] Uzorci granula uzeti su nakon vremena nagomilavanja (vlažna granula) i tokom koraka sušenja (na 160 i 235 min). Uzorci su testirani pomoću XRPD i TGA. Svi uzorci su pokazali XRPD izgled signala u skladu sa onim za Hidrat 1 (Forma D) dobijen iz guste smese sa vodom. TGA podaci pokazuju slične gubitke u težini uzoraka posle 160 min i 235 min dok je veći gubitak težine detektovan kod vlažnih granula kako je izmereno na kraju vremena nagomilavanja.

[0087] U jednom drugom posebnom primeru, Forma D dobiva se namešavanjem guste suspenzije Forme A kako sledi: Zasićeni ratsvor Jedinjenja I Forma A (50 mg/ml) pripremljen je sa dovoljno čvrstih ostataka za analizu XRPD, DSC, TGA i testiranje optičkom mikroskopijom. Gusta suspenzija mešana je tokom 4 sata i onda je čvrsta supstanca izolovana i analizirana. Čvrsta supstanca je analizirana "vlažna", i posle sušenja, pomoću XRPD, i tek nakon sušenja pomoću ostalih tehnika. Nađen je novi oblik koji se zove "Hidrat 1" (Forma D). Ovaj oblik je se nije promenio posle sušenja materijala.

[0088] U drugom posebnom primeru, Forma D je dobivena proizvodnjom na većoj skali gustog amorfnog materijala u smesi MEK (metil etil keton)/voda 95/5 v/v na 5°C. Mešanjem guste suspendovane smese Forme A u vodi takođe se dobiva materijal Forme D, ali tokom ponovne kristalizaacije, uzorak postaje lepljiv, što može izazvati probleme sa mešanjem na većoj skali. Dodatno, potreban je dug period mešanja da bi potpuno kristalisao materijal Forme D. Upotreba amorfnog materijala kao ulaznog, sa smesom rastvarač/voda visoke aktivnosti vode, rezultovalo je materijalom Forme D visoke kristaliničnosti posle mešanja preko noći na 5°C. MEK/voda izabran je kao najbolji rastvarač za kristaliničnost i prinos.

[0089] Amorfni materijal je prebačen u stakleni reakcioni cilindar koji je potom izmeren, dajući početnu masu amorfnog materijala od 882 mg. Čvrsta supstanca je ohlađena na 5°C i potom je dodato 7.5 ml prethodno ohlađene smese MEK/voda 95/5 v/v, pri čemu nastaje suspenzija. Posle mešanja od približno 10 minuta uzorak je pelcovan prethodno dobivenom Formom D. Uzorak je mešan na 5°C (300 rpm) tokom 2 1⁄2 dana. Mala količina suspenzije je filtrovana i sušena na vazduhu tokom 10 minuta pre XRPD analize. Celokupni uzorak je filtrovan kroz 0.22 µm najlonski filter i sušen na filteru pod vakuumom tokom ∼1 sata. Kolač je usitnjen špatulom i prah je ostavljen da se osuši preko noći u sobnim uslovima. Osušena čvrsta supstanca je izmerena, dajući prinos od 843.3 mg.

[0090] Karakterizacija. Dobivanje Forme D na velikoj skali dalo je kristalni, grubi beli prah, koji je konzistentan sa referentnim difraktogramom Forme D.<1>H NMR i KF analiza pokazala je da je ovaj oblik dihidrat hemisukcinatne soli Jedinjenja I. Uzorak je bio hemijski čist – na osnovu HPLC, čistoća je bila 99.9%. Mikroskopijom je utvrđeno da je uzorak sastavljen od malih čestica, uređenih u aglomerate, koji su bili porozni zbog praznina između sitnih primarnih čestica. Pojedinačne čestice su bile nepravilnog oblika sa glatkim površinama. PRIMER 2: priprema Forme F

[0091] Forma F može da se dobije, na primer, polazeći od amorfnog Jedinjenja I i formiranja guste suspenzije u vodi na 5 °C; ili neko može da formira konkurentnu gustu suspenziju polazeći od Forme A kojoj se dodaje pelcer Forme F u vodi na 20 °C, ili u smesi etanol/voda (50:50) na 5 °C.

[0092] A. Dobivanje na većoj skali. Amorfni uzorci Jedinjenja I se prenesu u stakleni reakcioni cilindar i izmere. Na taj način se dobiva polazna masa amorfnog materijala od 913 mg. Čvrsta supstanca se ohladi na 5 °C i doda se 12.5 ml prethodno ohlađene vode pri čemu nastaje gusta suspenzija. Posle mešanja od približno 10 minuta uzorak je pelcovan pomoću -10 mg prethodno pripremljene Forme F. Uzorak se meša na 5 °C (300 rpm) tokom 2 1⁄2 dana. Mala količina suspenzije je filtrovana i sušena na vazduhu tokom 10 minuta pre XRPD analize. Celokupni uzorak je filtrovan kroz 0.22 µm najlonski filter i sušen na filteru pod vakuumom tokom ∼1 sata. Kolač je usitnjen špatulom i prah je ostavljen da se osuši preko noći u sobnim uslovima. Osušena čvrsta supstanca je izmerena, dajući prinos od 874.5 mg.

[0093] B. Karakterizacija. Dobivanje Forme F na velikoj skali dalo je kristalni, grubi beli prah, koji je konzistentan sa referentnim difraktogramom Forme F.<1>H NMR i KF analiza pokazala je da je ovaj oblik ne-solvatisani trihidrat hemisukcinatne soli Jedinjenja I. Uzorak je bio hemijski čist – na osnovu HPLC, čistoća je bila 100%. Mikroskopijom je utvrđeno da je uzorak sastavljen od vrlo malih čestica, uređenih u slabo povezane aglomerate. Pojedinačne čestice su bile nepravilnog oblika sa glatkim površinama i nekim drusi česticama.

PRIMER 3: Analiza praha Formi D i F rendgenskom difrakcionom analizom

A. Bruker AXS C2 GADDS

[0094] Izgledi signala rendgenske difrakcije praha (XRPD) sakupljeni su pomoću Bruker AXS C2 GADDS difraktometra koristeći Cu Kα radijaciju (40kV, 40mA), automatsku XYZ osnovu, laserski video mikroskop za automatsko pozicioniranje uzorka i HiStar detektor dvodimenzionalne oblasti. Optika upotrebljena prilikom X zračenja sastoji se od jednog Göbel višeslojnog ogledala uparenog sa pinhole kolimatorom od 0.3 mm. Razilaženje zraka, tj. efektivna veličina rendgenskog zraka na uzorku, bila je oko 4 mm. Bio je upotrebljen θ-θ režim neprekidnog skeniranja uzorka - udaljenost detektora 20 cm što daje efektivni 2θ opseg od 3.2° - 29.7°. Uzorak bi obično bio izložen X zraku tokom 120 sekundi. Softver koji se koristi za sakupljanje podataka bio je GADDS za XP/20004.1.43 a podaci su analizirani i prezentirani koristeći Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

[0095] Za studije urađene u sobnim uslovima, uzorci su pripremljeni na ravnim pločama koristeći prah ispitivane Forme. Uzorak od približno 1 – 2 mg je blago pritisnut staklenim slajdom da bi se dobila ravna površina. Za studije urađene pod ne-ambijentalnim uslovima, uzorci su montirani na silikonski podmetač sa jedinjenjem koje provodi toplotu. Uzorak je potom zagrevan na odgovarajuću temperaturu brzinom 10 °C/min i potom držan izotermalno tokom 1 minuta pre nego što je vršeno prikupljanje podataka.

B. Bruker AXS D8 Advance

[0096] XRPD dijagrami su prikupljeni pomoću Bruker D8 difraktometra koristeći Cu Kα zračenje (40kV, 40mA), θ - 2θ goniometar, i divergenciju od V4 i prijemni prorez, Ge monohromator i Lynxeye detektor. Korišćeni softver za prikupljanje podataka bio je Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 a podaci su analizirani i prezentirani koristeći Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

[0097] Uzorci su ispitivani u ambijentalnim uslovima kao uzorci pripremljeni na ravnim pločama koristeći prah ispitivane Forme. Uzorak je nežno nanet u šupljinu isečenu na uglačanom, nultom pozadinskom (510) silikonskom podmetaču. Uzorak je rotiran

u sopstvenoj ravni tokom analize. Detalji prikupljanja podataka su: ugaoni opseg: 2 to 42° 2θ; veličina koraka: 0.05° 2θ; vreme prikupljanja: 0.5 s/korak.

C. PANalytical Empyrean

[0098] XRPD dijagrami su prikupljeni pomoću PANalytical Empyrean difraktometra koristeći Cu Kα zračenje (45kV, 40mA) u geometriji prenosa. Za upadni zrak korišćeni su prorez od 0.5°, 4mm zaklon i 0.04 rad Soller prorezi sa fokusirajućim ogledalom. PIXcel3D detektor, postavljen na difraktovani zrak je uklopljen sa prorezom za prijem i 0.04 rad Soller prorezima. Softver koji se koristi za prikupljanje podataka bio je X’Pert Data Collector v.5.3, a podaci su analizirani i prezentirani koristeći Diffrac Plus EVA v.15.0.0.0 ili Highscore Plus v.4.5.

[0099] Uzorci su pripremljeni i analizirani ili u metalnoj ili Millipore 96 ploči sa bunarčićima u režimu prenosa. Metalna ploča sa bunarčićima je sačinjena je od za X zrake transparentnog filma stavljenog između dve metalna lista. Radi analize je suvi prah (približno 5 mg) lagano utisnut u bunarčiće. Millipore ploča je korišćena za izolovanje i analizu čvrste supstance iz suspenzija dodavanjem male količine suspenzije direktno na ploču pre filtrovanja pod blagim vakuumom.

2

[0100] Režim skeniranja metalne ploče koristio je gonio osu skeniranja, dok je 2θ sken korišćen u slučaju Millipore ploče.

[0101] Detalji prikupljanja podataka su: ugaoni opseg: 2.5 do 32.0° 2θ; veličina koraka: 0.0130° 2θ; vreme prikupljanja: ukupno vreme prikupljanja 2.07 min. Korišćen je i duži metod: ugaoni opseg: 2.5 do 42.0° 2θ; veličina koraka: 0.0130° 2θ; vreme prikupljanja: ukupno vreme prikupljanja 8.0 min.

[0102] Temperaturno promenljivi XRPD (VT-XRPD) eksperimenti su izvršeni sa uzorcima montiranim na metalni držač uzorka (sa silikonskim umetkom) sa jedinjenjem koje provodi toplotu. Uzorak je potom zagrevan na vazduhu do odgovarajuće temperature pri brzini od 5°C/min. Uzorak je analiziran na odabranim temperaturama koristeći 8 minutnu metodu (kao gore iznad).

D. Rezultati za Formu D i Formu F. Na Slici 1 A prikazan je XRPD Forme D; za Formu F na Slici 1B. Za Formu D, VTXRPD je pokazao da prilikom zagrevanja dolazi do postepene konverzije (40-60 C) u Formu E, što je bio reverzibilan proces, jer Forma E prelazi nazad u Formu D hlađenjem do 35 C. Dodatno zagrevanje (80 - 95 C) prouzrokovalo je da se Forma E transformiše u Formu A. Za Formu F, VTXRPD je pokazao da dolazi do gubitka kristaliničnosti na 70 C, konverzije u delimično kristalnu Formu A na 75 C, ali je bilo potrebno dodatno zagrevanje (do 100 C) da dođe do potpune kristalizacije u Formu A.

PRIMER 4: Difrakcija monokristala X zračenjem (SCXRD)

[0103] Podaci su prikupljeni na Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD difraktometar opremljen Oxford Cryosystems Cobra uređajem za hlađenje. Podaci su prikupljani koristeći CuKα zračenje. Strukture su rešavane koristeći SHELXTL (Sheldrick, 2013) programe i rafinisane pomoću SHELXTL programa koji je deo

Bruker AXS SHELXTL kompleta (V6.10). Osim ikoliko nije drugačije navedeno, atomi vodonika vezani za ugljenik postavljeni su geometrijski i ostavljeni su da se slobodno rafinišu parametrom izotropne zamene. Atomi vodonika vezani za heteroatom locirani su pomoću Fourier sinteze i ostavljeni su da se slobodno rafinišu parametrom izotropne zamene.

SCXRD Forme D prikazana je na Slici 1D.

[0104] Reprezentativni signali dijagrama X zračenja za Formu D uključuju signale na oko 18.7, 26.5, 27.0, 27.5 i 27.8 stepeni 2θ koristeći Cu-Kα zračenje.

2

Tabela 3: Jedinjenje I Forma E Lista XRPD signala

[0105] Reprezentativni signali dijagrama X zračenja za Formu E uključuju signale na oko 9.2 i 10.5 stepeni 2θ koristeći Cu-Kα zračenje.

2

[0106] Kao referenca, navedeni su podaci za detektovane i reprezentativne signale Jedinjenja I Forme A kako je navedeno u Carniaux US 8,697,876 i prikazani su u Tabelama 5 i 6, redom.

Tabela 5: Jedinjenje I Forma A Lista XRPD signala

2

PRIMER 5: Uporedna analiza odabranih XRPD signala Formi A, D i E

[0107] Radi poređenja, na Slikama 1E-G prikazani su delovi XRPD spektra Forme D (plava linija); Forma A (zelena); Forma E (crvena).

Za Formu A, karakterističan signal je zabeležen na približno (± 0.2° 2θ) 7.7°2θ. Za Formu D, karakteristični su signali na približno (± 0.2° 2θ) 18.7°2θ, 26.5°2θ, 27.0°2θ, 27.5°2θ i 27.8°2θ. Za Formu E, karakteristični signali su zabeleženi na približno (± 0.2° 2θ) 9.2°2θ i 10.5°2θ.

[0108] Kako što je pokazano podacima predstavljenim iznad, svaka od Formi D, E, i F Jedinjenja I imaju jedinstveni XRPD raspored signala koji se mogu koristiti za razlikovanje svakog od ovih oblika od Forme A Jedinjenja I.

PRIMER 6: Nuklearna magnetna rezonanca (NMR)

[0109] NMR spektri su snimljeni na instrumentu Bruker 400 MHz opremljenim autosemplerom koji je kontrolisan od strane konzole DRX400. Izvršeni su automatizovani eksperimenti koristeći ICON-NMR v4.0.7 pokretanim od strane Topspin v1.3 koristeći standardne eksperimente već ugrađene od strane Bruker-a. Za ne-rutinsku spektroskopiju, podaci su snimani korišćenjem samo Topspin. Uzorci su pripremljeni u DMSO-d6, osim ako nije drugačije navedeno. Samostalna analiza izvršena je koristeći ACD Spectrus Processor 2014.

[0110] Kako je prikazano na Slici 5,<1>H-NMR spektar rastvorene Forme D ili F je konzistentan sa hemisukcinatom Jedinjenja I kristalisanog iz metil etil ketona (prisutnog u koncentraciji od 0.03 mol ekv., 0.4 wt%), i koji pokazuje 0.5 mol ekvivalenta sukcinske (ćilibarne) kiseline.

PRIMER 7: Termalne analize

(A) Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0111] DSC podaci su prikupljeni pomoću TA Instruments Q2000 opremljenim sa 50 pozicija autosemplera. Kalibracija za toplotne kapacitete izvršena je koristeći safir, a kalibracija za energiju i temperaturu izvršena je koristeći sertifikovani indijum. Tipično 0.5 – 3 mg svakog uzorka, na aluminijumskom sudu za topljenje sa rupicama, zagreva se brzinom od 10°C/min od 25°C do 250°C. Uzorak je ispiran suvim azotom pri 50 ml/min.

[0112] Modulirana temperaturska DSC je izvršena osnovnom brzinom grejanja od 2 °C/min i temperaturnim modulacionim parametrima od ± 0.64°C (amplituda) svakih 60 sekundi (period).

[0113] Softver za kontrolu instrumenata bio je Advantage for Q Series v2.8.0.394 i Thermal Advantage v5.5.3 a podaci su analizirani koristeći Universal Analysis v4.5A.

2

(B) Termo-gravimetrijska analiza (TGA)

[0114] TGA podaci su prikupljeni pomoću TA Instruments Q500 TGA, opremljenim sa 16 pozicija autosemplera. Instrument je temperaturno kalibrisan koristići sertifikovani Alumel i Nickel. Tipično 5 – 10 mg svakog uzorka naneto je na unapred tarovan aluminijumski sud za topljenje i zagrevan je brzinom od 10°C/min polazeći od sobne temperature do 350°C. Struja azota je provođena preko uzorka brzinom od 60 ml/min. Softver za kontrolu instrumenata je bio Advantage for Q Series v2.5.0.256 i Thermal Advantage v5.5.3 a podaci su analizirani pomoću Universal Analysis v4.5A.

(C) Rezultati DSC i TGA analiza Forme D i Forme F.

[0115] Preklopljeni rezultati DSC i TGA analiza Forme D prikazani su na Slici 2 i Forme F na Slici 3.

[0116] Za Formu D, TGA pokazuje gubitak od 7.5 wt.% u opsegu 25 -110 C, što odgovara gubitku 2.0 mol ekvivalenta vode, uz degradaciju na oko 200 C. DSC analiza ukazuje na široki endotermski početak na 53.1 C (-158.2J/g), reflektujući gubitak vode, široki egzotermski početak na 92.1 C (-24.9J/g) posle ponovne kristalizacije, i oštri endotermski početak, što ukazuje na topljenje supstance, na 197.9 C (-119.0 J/g).

[0117] Za Formu F, TGA pokazuje gubitak od 11.4 wt.% u opsegu 25 -150 C, što odgovara gubitku 3.1 mol ekvivalenta vode, uz degradaciju na oko 200 C. DSC analiza ukazuje na široki endotermski početak na 71.2 C (-198.4 J/g), plitki endotermski početak (2 signala) na 95.7 C (-6.4 J/g), plitki egzotermski početak (2 signala) na 103.4 C (26.9 J/g) i oštri endotermski početak, što ukazuje na topljenje supstance, na 197.8 C (-114.4 J/g).

PRIMER 8: Mikroskopija

A. Mikroskopija polarizovane svetlosti (PLM)

A.1. Leica LM/DM mikroskop polarizovane svetlosti

[0118] Uzorci su proučavani Leica LM/DM mikroskopom polarizovane svetlosti pomoću digitalne video kamere radi dobijanja odgovarajuće slike. Mala količina svakog uzorka je stavljena na stakleni slajd postavljen u ulje za potapanje i sve je pokriveno staklenim slipom, a pojedinačne čestice bile su odvojene što je više moguće. Uzorak je analiziran na odgovarajućem uvećanju i delimično polarizovanom svetlošću, što je upareno sa λ filterom protiv lažnih obojenja.

A.2. Nikon LM/DM mikroskop polarizovane svetlosti

[0119] Uzorci su proučavani Nikon SMZ1500 mikroskopom polarizovane svetlosti pomoću digitalne video kamere uparene sa DS Camera control unit DS-L2 radi dobijanja odgovarajuće slike. Mala količina svakog uzorka je stavljena na stakleni slajd postavljen u ulje za potapanje

2

i sve je pokriveno staklenim slipom, a pojedinačne čestice bile su odvojene što je više moguće. Uzorak je analiziran na odgovarajućem uvećanju i delimično polarizovanom svetlošću, što je upareno sa λ filterom protiv lažnih obojenja.

B. Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM)

[0120] Podaci su prikupljeni pomoću Phenom Pro Scanning Electron Microscope. Mala količina uzorka je postavljena na aluminijumski odsečak pomoću provodne dvostrane adhezivne trake. Nanet je tanak sloj zlata koristeći prskalicu (20 mA, 120s).

PRIMER 9: Određivanje vode Karl Fischer titracijom (KF)

[0121] Sadržaj vode u svakom uzorku određen je koristeći Metrohm 874 Oven Sample Processor na 150°C pomoću 851 Titrano Coulometer koristeći Hydranal Coulomat AG reagens za pećnicu i uz protok azota. Odmereni čvrsti uzorci uneti su u zatopljenu vijalu. Približno 10 mg uzorka upotrebljeno je za svaku titraciju i vršena su dvostruka merenja. Prikupljanje podataka i analiza vršena je pomoću Tiamo v2.2.

[0122] Za Formu D, utvrđen je gubitak od 7.6 wt.%, što odgovara gubitku 2.0 mol ekvivalenta vode čime je potvrđen dihidratni oblik. Za Formu F, utvrđen je gubitak od 11.6 wt.%, što odgovara gubitku 3.2 mol ekvivalenta vode čime je potvrđen trihidratni oblik.

PRIMER 10: Određivanje hemijske čistoće pomoću HPLC

[0123] Kako je pokazano na Slici 4A, HPLC hromatogram Forme D ukazuje na hemijsku čistoću od 99.93%; i na Slici 4B, HPLC hromatogram Forme F ukazuje na hemijsku čistoću od 99.95%.

[0124] Analiza čistoće je izvršena pomoću hromatograf Agilent HP1100 series system opremljen diode array detektorom koristeći ChemStation softver vB.04.03 primenjujući metod koji je detaljno opisan dole ispod:

PRIMER 11: Dinamička sorpcija para (DVS)

[0125] Dobijeni su izotermi sorpcije koristeći SMS DVS Intrinsic moisture sorption analyser, uparen sa DVS Intrinsic Control softverom v1.0.1.2 (ili v1.0.1.3). Temperatura uzorka je održavana na 25 °C i kontrolisana je instrumentom. Vlažnost je kontrolisana mešanjem potoka suvog i vlažnog azota, sa ukupnom brzinom protoka od 200 ml/min. Relativna vlažnost je merena kalibrisanom Rotronic probom (dinamički opseg od 1.0 - 100% RH), postavljenim u blizini uzorka. Promena težine, (gubitak u masi) uzorka kao funkcije %RH je konstantno nadgledana mikrovagom (preciznost ±0.005 mg). Tipično, 5 – 20 mg svakog uzorka naneto je u unapred tarovanu mrežastu korpu od nerđajućeg čelika u sobnim uslovima. Uzorak je unet i mrežica ispražnjena na 40% RH i 25°C (tipični sobni uslovi). Izoterma sorpcije vlage izvedena je kao što je navedeno ispod (2 skena čine 1 puni ciklus). Standardno izotermsko merenje je izvedeno na 25°C pri 10% RH u intervalima u opsegu od 0-90% RH. Analiza podataka je izvršena u Microsoft Excel-u koristeći DVS Analysis Suite v6.3.

Rezultati.

[0126] Forma D iskazala je veliki gubitak u težini tokom 10% RH koraka ali težina se povećala čim se vlažnost vazduha povisila na 20% RH. Ostatak iz DVS eksperimenta bila je uglavnom Forma D ali primećeni su neki signali konzistentni sa Formom F, što ukazuje da Forma D nije sasvim stabilna pri niskim relativnim vlažnostima.

[0127] Forma F iskazala je malu promenu u masi sve do prvog 0% RH koraka, kada je primećen gubitak od 9.6 wt% (2.6 mol ekvivalenta vode) pre isteka vremena eksperimenta (Slika 7). Najverovatnije je da su otpuštena puna tri mola vode, ukoliko se uzorak drži na 0% RH duže od maksimalnog vremena od 6 sati. Kada se vlažnost povećala, uzorak je konstantno dobijao na težini sve do 70% RH, kada je dobitak u težini bio praćen gubitkom u težini (tipično za kristalizaciju). Uzorak je kristalisao u fazi 70% RH, kada je apsorbovao dovoljno vode. Ponašanje tokom drugog ciklusa je bilo slično ali sa sveukupnim gubitkom težine, što je u

1

skladu sa kristalisanim materijalom koji je dihidrat, a ne trihidrat koji je polazna supstanca. Ovo je potvrđeno analizom ostatka iz DVS eksperimenta (koji je sipljiva supstanca) i to je uglavnom Forma D ali sa malim udelom Forme F. Ovi rezultati ukazuju da Forma F nije stabilna na niskom relativnom nivou vlažnosti.

PRIMER 12: Termodinamička rastvorljivost u vodi

[0128] Metoda. Rastvorljivost u vodi određena je suspendovanjem dovoljne količine jedinjenja in vodi pri čemu se dobiva maksimalna krajnja koncentracija od ≥23 mg/ml osnovnog oblika jedinjenja. Suspenzija je uravnotežena na 37°C tokom 24 sata a zatim je izmeren pH. Suspenzija je potom filtrovana kroz C filter od staklenih vlakana. Filtrat je

zatim razblažen odgovarajućim faktorom. Kvantifikacija je izvršena pomoću HPLC sa referentnim standardnim rastvorom od približno 0.2 mg/ml u DMSO. Injektirane su različite zapremine standardnog, razblaženog i nerazblaženog rastvora uzorka. Rastvorljivost je izračunata poređenjem površine signala sa površinom signala sa istim retencionim vremenom iz standardnog rastvora. Rastvorljivost se navodi kao rastvorljivost osnovnog ’slobodnog oblika’ Jedinjenja I.

2

Rezultati

[0129] Polazeći od Forme D pripremanje guste suspenzije u vodi na 37°C nije dovelo do promene oblika i termodinamička rastvorljivost bila je određena pri 6.2 - 6.4 mg/ml (slobodni oblik, korigovano za vodu i suprotni jon hemisukcinat dihidrata). Do konverzije u trihidratnu Formu F nije dolazilo na ovoj temperaturi. Vrednost pH nefiltriranog zasićenog rastvora bila je 7.0.

[0130] Polazeći od Forme F pripremanje guste suspenzije u vodi na 37°C dovelo je do konverzije u Formu D. U početku je uzorak bio veoma rastvorljiv (kinetička rastvorljivost Forme F ∼32 mg/ml) ali tokom vremena, čvrsta supstanca konzistentna sa Formom D počela je da se taloži. Termodinamička rastvorljivost ovog uzorka u vodi (Forma D) izmerena je posle 24 časa pri 8.6 mg/ml (slobodni oblik, korigovano za vodu i suprotni jon hemisukcinat dihidrata). Nije moguće izmeriti vrednost termodinamičke rastvorljivosti u vodi Forme F na 37°C, jer Forma F nije stabilna pod ovim uslovima, zbog toga što se transformiše u Formu D. Vrednost pH nefiltriranog zasićenog rastvora bila je 7.2.

[0131] Dok je sadašnji pronalazak opisan zajedno sa svojim detaljnim opisom, gorepomenuti opis je namenjen ilustrovanju i ne ograničava obim pronalaska, koji je definisan obimom priloženih patentnih zahteva. Ostali aspekti, prednosti, i izmene su u okviru obima zahteva koji slede. Oni obučeni u oblasti razumeće da razne promene u formi i detaljima mogu biti učinjene bez odstupanja od dometa sadašnjeg pronalaska obuhvaćenih priloženim patentnim zahtevima.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Dihidrat hemisukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida (Form D) okarakterisan rendgenskom difrakcijom koja uključuje signale na 18.7, 26.5, 27.0, 27.5 i 27.8 stepeni 2θ, /- 0.2 stepeni, koristeći Cu-Kα zračenje.

2. Dihidrat prema zahtevu 1, pri čemu rendgenska difrakcija uključuje jedan ili više sledećih dodatnih signala na 8.5, 9.7, 11.9, 13.8, 14.0, 15.4, 15.5, 15.8, 17.0, 17.3, 17.7, 18.0, 18.9, 19.3, 19.8, 20.0, 20.8, 21.4, 21.6, 21.9, 22.4, 22.7, 23.0, 24.1, 24.3, 24.7, 25.6, 25.9, 26.1, 26.4, 28.4, 29.1, 29.6, 29.8 ili 31.9 stepeni 2θ koristeći Cu- Kα zračenje.

3. Dihidrat prema zahtevu 1, je dalje okarakterisan što ima parametre jedinične ćelije na 100 Kelvina od oko a = 25.08 Å, b = 10.08 Å, c = 20.84 Å, α = 90°, β = 123.71, i γ ugao = 90°.

4. Dihidrat prema zahtevu 1, proizveden metodom koja se sastoji od vlažne granulacije amorfnog 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamid hemisukcinata.

5. Farmaceutski oblik koji uključuje dihidrat prema bilo kom od zahteva 1 do 4 i farmaceutski prihvatljivi nosač.

6. Farmaceutski oblik prema zahtevu 5, gde je navedeni dihidrat suštinski oslobođen nečistoća.

7. Farmaceutski oblik prema zahtevu 6, gde je hemijska čistoća navedenog dihidrata veća od 98.0% kako je određeno pomoću HPLC.

8. Farmaceutski oblik prema zahtevu 5, koji još sadrži anhidrovani čvrsti kristalni oblik hemisukcinatne soli 2,4,6-trifluor-N-[6-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piridin-2-il]-benzamida (Forma A).

9. Dihidrat prema bilo kom od zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju migrene.

4