Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS62807B1 - Inhibitori humanog kalikreina plazme - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS62807B1 - Inhibitori humanog kalikreina plazme - Google Patents

Inhibitori humanog kalikreina plazme

Info

Publication number
RS62807B1
RS62807B1 RS20220035A RSP20220035A RS62807B1 RS 62807 B1 RS62807 B1 RS 62807B1 RS 20220035 A RS20220035 A RS 20220035A RS P20220035 A RSP20220035 A RS P20220035A RS 62807 B1 RS62807 B1 RS 62807B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
mmol
fluorophenyl
cyanophenyl
aryl
Prior art date
Application number
RS20220035A
Other languages
English (en)
Inventor
Pravin L Kotian
Yarlagadda S Babu
V Satish Kumar
Weihe Zhang
Lakshminarayana Vogeti
Original Assignee
Biocryst Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biocryst Pharm Inc filed Critical Biocryst Pharm Inc
Publication of RS62807B1 publication Critical patent/RS62807B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
OSNOV PRONALASKA
[0001] Serinske proteaze čine najveću i najintenzivnije proučavanu grupu proteolitičkih enzima. Njihove ključne uloge u fiziološkim procesima obuhvataju veoma različite oblasti kao što su koagulacija krvi, fibrinoliza, aktivacija komplementa, reprodukcija, digestija i oslobađanje fiziološki aktivnih peptida. Mnogi od ovih vitalnih procesa počinju cepanjem jedne peptidne veze ili nekoliko peptidnih veza u prekursorskom proteinu ili peptidima. Sekvencijalne ili kaskadne reakcije ograničene proteolize uključene su u zgrušavanje krvi, fibrinolizu i aktivaciju komplementa. Biološki signali za započinjanje ovih kaskada mogu takođe da se kontrolišu i pojačavaju. Slično tome, kontrolisana proteoliza može da isključi ili inaktivira proteine ili peptide cepanjem pojedinačnih veza.
[0002] Kalikreini su podgrupa serinskih proteaza. Kod ljudi, kalikrein plazme (KLKB1) nema poznatog homologa, dok tkivne kalikreinu-srodne peptidaze (KLKs) kodiraju porodicu od petnaest blisko povezanih serinskih proteaza. Kalikrein plazme učestvuje u brojnim putevima koji se odnose na unutrašnji put koagulacije krvi, zapaljenje i sistem komplementa. WO 2015/107724 opisuje kondenzovane derivate 5-oksazolidinona i njihove farmaceutski prihvatljive soli. WO 98/06694 opisuje amidinofenil-pirolidine, piroline i -izoksazolidine i njihove derivate i farmaceutski prihvatljive soli.
[0003] Koagulacija je proces kojim krv stvara ugruške, na primer za zaustavljanje krvarenja. Fiziologija koagulacije je donekle složena, utoliko što uključuje dva odvojena početna puta, koja se spajaju u završni zajednički put koji vodi do stvaranja ugruška. U završnom zajedničkom putu, protrombin se pretvara u trombin, koji zauzvrat pretvara fibrinogen u fibrin, pri čemu je ovaj poslednji glavni gradivni element umreženih polimera fibrina koji obrazuju hemostatski čep. Od dva početna puta ushodno od završnog zajedničkog puta, jedan je poznat kao kontaktna aktivacija ili unutrašnji put, a drugi je poznat kao tkivni faktor ili spoljašnji put.
[0004] Unutrašnji put počinje obrazovanjem primarnog kompleksa na kolagenu pomoću visokomolekulskog kininogena (HMWK), prekalikreina, i FXII (Faktor XII; Hagemanov faktor). Prekalikrein se pretvara u kalikrein, i FXII se aktivira tako da postaje FXIIa. FXIIa zatim pretvara Faktor XI (FXI) u FXIa, a FXIa zauzvrat aktivira Faktor IX (FIX), koji sa svojim kofaktorom FVIIIa obrazuje kompleks tenaze, koji aktivira Faktor X (FX) u FXa. FXa je odgovoran za pretvaranje protrombina u trombin u završnom zajedničkom putu.
[0005] Prekalikrein, neaktivni prekursor kalikreina plazme, sintetiše se u jetri i cirkuliše u plazmi vezan za HMWK ili kao slobodni zimogen. Prekalikrein se cepa pomoću aktiviranog faktora XII (FXIIa) da bi oslobodio aktivirani kalikrein plazme (PK). Aktivirani kalikrein plazme ispoljava endopeptidaznu aktivnost prema peptidnim vezama posle arginina (prvenstveno) i lizina. PK zatim povratnom spregom stvara dodatni FXIIa koji zauzvrat aktivira faktor XI (FXI) u FXIa za povezivanje sa zajedničkim putem. Iako se početna aktivacija unutrašnjeg puta odvija preko male količine FXIIa koji aktivira malu količinu PK, posledična aktivacija FXII povratnom spregom pod dejstvom PK kontroliše stepen aktivacije unutrašnjeg puta i time nishodnu koagulaciju. Hathaway, W. E., et al. (1965) Blood 26:521-32.
[0006] Aktivirani kalikrein plazme takođe cepa HMWK oslobađajući snažni vazodilatatorni peptid bradikinin. On takođe može da cepa brojne neaktivne prekursorske proteine stvarajući aktivne proizvode, kao plazmin (iz plazminogena) i urokinazu (iz prourokinaze). Plazmin, regulator koagulacije, proteolitički cepa fibrin na proizvode razgradnje fibrina koji inhibiraju prekomerno obrazovanje fibrina.
[0007] Postoje klinički dokazi da se pacijenti koji su pretrpeli akutni infarkt miokarda (MI) nalaze u hiperkoagulabilnom stanju (koje podstiče stvaranje ugruška). Ova hiperkoagulabilnost je paradoksalno dodatno otežana kod onih koji primaju fibrinolitičku terapiju. Povećano stvaranje trombina, mereno nivoima trombin-antitrombin III (TAT), zapaža se kod pacijenata kod kojih se sprovodi takvo lečenje, u poređenju sa već visokim nivoima, zapaženim kod onih koji primaju samo heparin. Hoffmeister, H. M. et al. (1998) Circulation 98:2527-33. Pretpostavlja se da do povećanja trombina dolazi zbog aktivacije unutrašnjeg puta, posredovane plazminom, putem direktne aktivacije FXII pod dejstvom plazmina.
[0008] Ne samo da hiperkoagulabilnost indukovana fibrinolizom dovodi do povećane stope reokluzije, već je takođe odgovorna, bar delom, za neuspeh postizanja potpune fibrinolize ugruška (tromba), što predstavlja glavni nedostatak fibrinolitičke terapije (Keeley, E. C. et al. (2003) Lancet 361: 13-20). Još jedan problem kod fibrinolitičke terapije je prateći povećani rizik od intrakranijalnog krvarenja. Menon, V. et al. (2004) Chest 126:549S-575S; Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group (1994) Lancet 343:311-22. Prema tome, dodatna anti-koagulantna terapija koja ne povećava rizik od krvarenja, ali inhibira obrazovanje novog trombina, bila bi veoma korisna.
[0009] Prema tome, postoji potreba za razvojem dodatnih inhibitora PK koji mogu da dovedu do pomeranja ravnoteže fibrinolize/tromboze u okludirajućem trombu prema rastvaranju, čime se podstiče reperfuzija i ublažava hiperkoagulabilno stanje, što sprečava ponovno obrazovanje tromba i reokluziju krvnog suda.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] U određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde, nezavisno pri svakom pojavljivanju:
R<1>predstavlja ―OH, ―OR<c>, ―NH2, ―NHR<c>, ―NR<c>R<d>, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, halo, halo(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, ―C(O)R<c>, ―C(O)OH, ―C(O)OR<c>, ―OC(O)R<c>, ―C(O)NH2, ―C(O)NHR<c>, ―C(O)NR<c>R<d>, ―NHC(O)R<c>, ili ―NR<c>C(O)R<d>; ili dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju -C(O)-; ili dva vicinalna ili geminalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani ili spirociklični (C3-C12)karbociklični ili heterociklični prsten;
W je ―C(O)NH― ili ―C(O)N(R<c>);
R<2>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril;
V predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril;
Z je odsutan ili predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, halo(C1-C10)alkil, ―NO2, ―CN, ―C(O)R<c>, ―C(O)OH, ―C(O)OR<c>, ―OC(O)R<c>, -C(O)NH2, ―C(O)NHR<c>, ―C(O)NR<c>R<d>, ―NHC(O)R<c>, ―N(R<c>)C(O)R<d>, ―OS(O)p(R<c>), ―NHS(O)p(R<c>) i ―NR<c>S(O)p(R<c>);
X predstavlja ―C(NH2)―, ―C(NH(R<c>))―, ―C(NR<c>R<d>)―, ―C(NHS(O)pR<c>)―, ―C(NHC(O)R<c>)―, ―C(NHC(O)NH2)―, ―C(NHC(O)NHR<c>)―, ―C(NHC(O)NR<c>R<d>)―, ―C(OH)―, ―C(O((C1-C10)alkil))―, ―C(N3)―, ―C(CN)―, ―C(NO2)―, ―C(S(O)nR<a>)―, ―C[-C(=O)R<c>]―, ―C[-C(=O)NR<c>R<d>]―, ―C[-C(=O)SR<c>]―, ―C[-S(O)R<c>]―, ―C[-S(O)2R<c>]―, -C[S(O)(OR<c>)]―, ―C[-S(O)2(OR<c>)]―, ―C[-SO2NR<c>R<d>]―, ―C(halogen)―, ―C((C1-C10)alkil), -C(((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil), ―C((C2-C10)alkenil)―, ―C((C2-C10)alkinil)―, ili ―C((C6-C10)aril(C1-C10)alkil)―;
R<3>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril, heteroaril, (C3-C12)cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<3a>je odsutan ili predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, (C1-C10)alkil, -CF3, -OCF3, (C1-C10)alkoksi, (C6-C10)aril, heteroaril, (C6-C10)ariloksi, amino, amino(C1-C10)alkil, -C(O)NH2, cijano, -NHC(O)(C1-C10)alkil, -SO2(C1-C10)alkil, -SO2NH2, (C3-C12)cikloalkil, -(CH2)rOR<a>, -NO2, -(CH2)rNR<a>R<b>, -(CH2)rC(O)R<a>, -NR<a>C(O)R<b>, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<a>C(O)NR<c>R<d>, -C(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NHC(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NR<a>R<b>, -SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2(C1-C10)alkil, -NR<a>SO2R<a>, -S(O)pR<a>, -(CF2)rCF3, -NHCH2R<a>, -OCH2R<a>, -SCH2R<a>, -NH(CH2)2(CH2)rR<a>, -O(CH2)2(CH2)rR<a>, ili -S(CH2)2(CH2)rR<a>;
Y predstavlja vezu; ili -Y-R<4>predstavlja opciono supstituisani -(C1-C10)alkilen-R<4>, -CH2C(O)-R<4>, -CH2NH-R<4>, -CH2N((C1-C10)alkil)-R<4>, -CR<a>R<b>-R<4>, -NH-R<4>, -NHCH2-R<4>, -NHC(O)-R<4>, -N((C1-C10)alkil)-R<4>, -N((C1-C10)alkil)CH2-R<4>, -N((CH2)2OH)-R<4>, -N(((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil)R<4>, -heterociklil-R<4>, -OR<4>, -OCH2-R<4>, -OC(O)-R<4>, -OC(O)NR<a>R<b>, -SCH2R<4>, ili -SR<4>;
R<4>predstavlja vodonik, hidroksi, opciono supstituisani (C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, (heterocikloalkil)(C1-C10)alkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, -CH2OH, -CH((C1-C10)alkil)OH, -CH(NH2)CH((C1-C10)alkil)2, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, -CH2S((C1-C10)alkil), amino, ili cijano; ili -(CR<a>R<b>)r(CR<a>R<b>)p- fuzionisan sa položajem 4 prstena koji nosi Z da bi se formirao 5- do 7-člani heterociklični prsten sa opcionim supstituentima; ili,
kada je R<3>fenil, R<4>može da predstavlja -NR<a>- fuzionisan sa orto-položajem u odnosu na X na tom fenilu; svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, -C(=O)R<c>, -C(=O)OR<c>, -C(=O)NR<c>R<d>, -C(=O)SR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -S(O)(OR<c>), ili ―SO2NR<c>R<d>; R<c>i R<d>predstavljaju, nezavisno pri svakom pojavljivanju, opciono supstituisani (C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, halo(C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)(C1-C10)alkil, -C(O)(C1-C10)alkil, ili -S(O)p((C1-C10)alkil); ili R<c>i R<d>mogu uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani heterociklični prsten;
r je 0, 1, 2, ili 3;
n je ceo broj od 0 do 6; i
p je 0, 1, ili 2;
gde dalje:
"heteroaril" označava monociklični, biciklični, ili policiklični aromatični prsten koji ima ukupno 3-12 atoma i najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora;
"heterociklični", "heterocikloalkil" i "heterociklil" označava monociklični, biciklični, ili triciklični nearomatični prsten koji ima ukupno 3-12 atoma i najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i
"opciono supstituisani" označava nesupstituisan ili supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od sledećeg: halogen, azid, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, (C3-C12)cikloalkil, hidroksil, (C1-C10)alkoksi, amino (npr., -NH2, -NH((C1-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)2), nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, (C1-C10)alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, (C6-C10)aril, heteroaril, fluoro(C1-C10)alkil, cijano, -C(O)O(C1-C6)alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)alkil, -C(O)N((C1-C6)alkil)2i (C1-C6)haloalkil.
[0011] U određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0012] Varijante otkrića koje ne čine deo pronalaska obezbeđuju postupak za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koje se odlikuje neželjenom aktivnošću kalikreina plazme. Postupak obuhvata korak davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čime se leči ili sprečava bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme. U određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja koje se odlikuje neželjenom aktivnošću kalikreina plazme, pri čemu je bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme odabrano iz grupe koja se sastoji od moždanog udara, zapaljenja, reperfuzione povrede, akutnog infarkta miokarda, duboke venske tromboze, stanja nakon fibrinolitičkog lečenja, angine, edema, angioedema, naslednog angioedema, sepse, artritisa, krvarenja, gubitka krvi tokom primene kardiopulmonalnog bajpasa, inflamatorne bolesti creva, dijabetes melitusa, retinopatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema, dijabetičke makularne degeneracije, senilnog makularnog edema, senilne makularne degeneracije, proliferativne retinopatije, neuropatije, hipertenzije, edema mozga, povećanog izlučivanja albumina, makroalbuminurije i nefropatije.
DETALJAN OPIS
[0013] Opisani su inhibitori kalikreina plazme koji su korisni u terapeutskim postupcima i kompozicijama pogodnim za upotrebu u otklanjanju ili redukciji različitih oblika ishemije, uključujući, ali bez ograničenja perioperativni gubitak krvi, cerebralnu ishemiju, početak sistemskog zapaljenskog odgovora, i/ili reperfuzionu povredu, npr., reperfuzionu povredu udruženu sa cerebralnom ishemijom ili fokalnom ishemijom mozga. Perioperativni gubitak krvi nastaje kao posledica invazivnih hirurških procedura koje vode kontaktnoj aktivaciji komponenti komplementa i sistema koagulacije/fibrinolize. Inhibitori kalikreina mogu da se koriste za smanjenje ili prevenciju perioperativnog gubitka krvi i sistemskog zapaljenskog odgovora kod pacijenata podvrgnutih invazivnim hirurškim procedurama, posebno kardiotorakalnoj hirurgiji. Inhibitori kalikreina takođe mogu da se koriste za redukciju ili sprečavanje cerebralne ishemije i moždanog udara, i/ili reperfuzione povrede udružene sa cerebralnom ishemijom. Oni takođe mogu da spreče neurološki i kognitivni deficit povezan sa moždanim udarom, gubitkom krvi i cerebralnom ishemijom, npr., događajima koji nisu povezani sa hirurškom intervencijom. Dodatni primeri primena inhibitora kalikreina uključuju dečiju kardiohirurgiju, transplantaciju pluća, totalnu zamenu kuka i ortotopičnu transplantaciju jetre, za redukciju ili sprečavanje moždanog udara tokom ovih procedura, kao i za redukciju ili sprečavanje moždanog udara tokom premošćavanja koronarne arterije graftom (CABG) i vantelesne membranske oksigenacije (ECMO).
Definicije
[0014] Pojmovi u jednini su ovde upotrebljeni da označe jedan ili više od jednog (tj., najmanje jedan) navedenog pojma. Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0015] Pojam "heteroatom" je poznat u stanju tehnike i odnosi se na atom bilo kog elementa različitog od ugljenika ili vodonika. Ilustrativni heteroatomi uključuju bor, azot, kiseonik, fosfor, sumpor i selen, i alternativno kiseonik, azot ili sumpor.
[0016] Pojam "alkil", kako se ovde koristi, je stručni pojam i odnosi se na zasićene alifatične grupe, uključujući alkil grupe nerazgranatog lanca, alkil grupe razgranatog lanca, cikloalkil (aliciklične) grupe, cikloalkil grupe supstituisane alkilom, i alkil grupe supstituisane cikloalkilom. U određenim primerima izvođenja, alkil nerazgranatog lanca ili razgranatog lanca ima oko 30 ili manje atoma ugljenika u svom osnovnom lancu (npr., C1-C30za nerazgranati lanac, C3-C30za razgranati lanac), i alternativno, oko 20 ili manje, ili 10 ili manje. U određenim primerima izvođenja, pojam "alkil" se odnosi na C1-C10alkil grupu nerazgranatog lanca. U određenim primerima izvođenja, pojam "alkil" se odnosi na C1-C6alkil grupu nerazgranatog lanca. U određenim primerima izvođenja, pojam "alkil" se odnosi na C3-C12alkil grupu razgranatog lanca. U određenim primerima izvođenja, pojam "alkil" se odnosi na C3-C8alkil grupu razgranatog lanca. Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, tercbutil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0017] Pojam "cikloalkil" označava mono- ili biciklične ili premošćene zasićene karbociklične prstenove, od kojih svaki ima od 3 do 12 atoma ugljenika. Određeni cikloalkili imaju od 5-12 atoma ugljenika u strukturi prstena, i mogu da imaju 6-10 ugljenika u strukturi prstena. Poželjno, cikloalkil je (C3-C7)cikloalkil, koji predstavlja monociklični zasićeni karbociklični prsten, koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Biciklični cikloalkilni prstenasti sistemi uključuju premošćene monociklične prstenove i fuzionisane biciklične prstenove. Premošćeni monociklični prstenovi sadrže monociklični cikloalkil prsten u kome su dva nesusedna atoma ugljenika monocikličnog prstena povezana alkilenskim mostom od između jednog i tri dodatna atoma ugljenika (tj., premošćujućom grupom oblika -(CH2)w-, gde je w 1, 2, ili 3). Reprezentativni primeri bicikličnih prstenastih sistema uključuju, ali nisu ograničeni na biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan. Fuzionisani biciklični cikloalkilni prstenasti sistemi sadrže monociklični cikloalkilni prsten fuzionisan bilo sa fenilom, monocikličnim cikloalkilom, monocikličnim cikloalkenilom, monocikličnim heterociklilom, ili monocikličnim heteroarilom. Premošćeni ili fuzionisani biciklični cikloalkil je vezan za fragment parentalnog molekula preko bilo kog atoma ugljenika sadržanog u monocikličnom cikloalkilnom prstenu. Cikloalkil grupe su opciono supstituisane. U određenim primerima izvođenja, fuzionisani biciklični cikloalkil je 5- ili 6-člani monociklični cikloalkilni prsten fuzionisan ili sa fenilnim prstenom, 5- ili 6-članim monocikličnim cikloalkilom, 5- ili 6-članim monocikličnim cikloalkenilom, 5- ili 6-članim monocikličnim heterociklilom, ili 5- ili 6-članim monocikličnim heteroarilom, pri čemu je fuzionisani biciklični cikloalkil opciono supstituisan.
[0018] Pojam "cikloalkilalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu jednom ili većim brojem cikloalkil grupa. Primer cikloalkilalkila je cikloheksilmetil grupa.
[0019] Pojam "heterociklil", kako se ovde koristi, odnosi se na radikal nearomatičnog prstenastog sistema, uključujući, ali bez ograničenja, monociklične, biciklične i triciklične prstenove, koji mogu da budu potpuno zasićeni ili koji mogu da sadrže jedan ili više nezasićenih fragmenata, i, da ne bi bilo nedoumice, stepen nezasićenosti ne rezultuje u aromatičnom prstenastom sistemu, i ima 3 do 12 atoma uključujući najmanje jedan heteroatom, kao azot, kiseonik, ili sumpor. U svrhu ilustracije, koju ne treba shvatiti kao ograničavajuću za obim ovog pronalaska, primeri heterocikličnih prstenova su sledeći: aziridinil, azirinil, oksiranil, tiiranil, tiirenil, dioksiranil, diazirinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, azetil, oksetanil, oksetil, tietanil, tietil, diazetidinil, dioksetanil, dioksetenil, ditietanil, ditietil, dioksalanil, oksazolil, tiazolil, triazinil, izotiazolil, izoksazolil, azepini, azetidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksopiperidinil, oksopirolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, hinuklidinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil i tritianil. Heterociklil grupa je opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata kao što je ispod opisano.
[0020] Pojam "heterocikloalkilalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu jednom ili većim brojem heterocikloalkil (tj., heterociklil) grupa.
[0021] Pojam "alkenil", kako se ovde koristi, predstavlja ugljovodonični radikal nerazgranatog ili razgranatog lanca koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu obrazovanu uklanjanjem dva vodonika. Reprezentativni primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil. Nezasićena veza/veze alkenil grupe mogu da se nalaze bilo gde u fragmentu i mogu da imaju ili (Z) ili (E) konfiguraciju oko dvostruke veze/veza.
[0022] Pojam "alkinil", kako se ovde koristi, predstavlja ugljovodonični radikal nerazgranatog ili razgranatog lanca koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Reprezentativni primeri alkinila uključuju, ali nisu ograničeni na acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
[0023] Pojam "alkilen" je poznat u stanju tehnike, i, kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentni radikal dobijen uklanjanjem dva atoma vodonika sa alkil grupe, kao što je gore definisano. U jednom primeru izvođenja alkilen se odnosi na disupstituisani alkan, tj., alkan supstituisan na dva položaja supstituentima kao što je halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični fragmenti, fluoroalkil (kao triflurometil), cijano, ili slično. To jest, u jednom primeru izvođenja, "supstituisani alkil" je "alkilen".
[0024] Pojam "amino" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se na nesupstituisane, kao i supstituisane amine, npr., fragment koji može da bude predstavljen opštim formulama:
gde svaki od Ra, Rbi Rcnezavisno predstavlja vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)x-Rd, ili Rai Rb, koji zajedno sa N atomom za koji su vezani upotpunjuju heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u strukturi prstena; Rdpredstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili policiklil; i x je nula ili ceo broj u rasponu od 1 do 8. U određenim primerima izvođenja, samo jedan od Raili Rbmože da bude karbonil, npr., Ra, Rbi azot zajedno ne formiraju imid. U drugim primerima izvođenja, Rai Rb(i opciono Rc) svaki nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil, ili -(CH2)x-Rd. U određenim primerima izvođenja, pojam "amino" se odnosi na ―NH2.
[0025] Pojam "amido", kako se ovde koristi, označava -NHC(=O)-, pri čemu je amido grupa vezana za fragment parentalnog molekula preko azota. Primeri amido uključuju alkilamido kao što je CH3C(=O)N(H)- i CH3CH2C(=O)N(H)-.
[0026] Pojam "acil" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se bilo koju grupu ili radikal oblika RCO- gde je R bilo koja organska grupa, npr., alkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil. Reprezentativne acil grupe uključuju acetil, benzoil i malonil.
[0027] Pojam "aminoalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu jednom ili većim brojem amino grupa. U jednom primeru izvođenja, pojam "aminoalkil" odnosi se na aminometil grupu.
[0028] Pojam "aminoacil" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se na acil grupu supstituisanu jednom ili većim brojem amino grupa.
[0029] Pojam "aminotionil", kako se ovde koristi, odnosi se na analog aminoacila u kome je O iz RC(O)- zamenjen sumporom, pa prema tome ima oblik RC(S)-.
[0030] Pojam "fosforil" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, može uopšteno da bude predstavljen formulom:
gde Q50 predstavlja S ili O, a R59 predstavlja vodonik, niži alkil ili aril; na primer, -P(O)(OMe)-ili -P(O)(OH)2. Kada se koristi za supstituciju, npr., alkila, fosforil grupa fosforilalkila može da bude predstavljena opštim formulama:
gde su Q50 i R59, svaki nezavisno, definisani iznad u tekstu, a Q51 predstavlja O, S ili N; na primer, -O-P(O)(OH)OMe ili -NH-P(O)(OH)2. Kada Q50 predstavlja S, fosforilni fragment je "fosforotioat".
[0031] Pojam "aminofosforil", kako se ovde koristi, odnosi se na fosforil grupu supstituisanu najmanje jednom amino grupom, kao što je ovde definisano; na primer, -P(O)(OH)NMe2.
[0032] Pojam "azid" ili "azido", kako se ovde koristi, označava ―N3grupu.
1
[0033] Pojam "karbonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=O)-.
[0034] Pojam "tiokarbonil", kako se ovde koristi, odnosi se na -C(=S)-.
[0035] Pojam "alkilfosforil", kako se ovde koristi, odnosi se na fosforil grupu supstituisanu najmanje jednom alkil grupom, kao što je ovde definisano; na primer, -P(O)(OH)Me.
[0036] Pojam "alkiltio", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil-S-.
[0037] Pojam "karboksi", kako se ovde koristi, označava -CO2H grupu.
[0038] Pojam "aril" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se na monociklične, biciklične i policiklične aromatične ugljovodonične grupe, na primer, benzen, naftalen, antracen i piren. Aromatični prsten može da bude supstituisan na jednom ili više položaja u prstenu, jednim ili većim brojem supstituenata, kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični fragmenti, fluoroalkil (kao triflurometil), cijano, ili slično. Pojam "aril" takođe uključuje policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatični ugljovodonik, npr., ostali ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili. U određenim primerima izvođenja, pojam "aril" odnosi se na fenil grupu. U određenim primerima izvođenja, "aril" ima od 6 do 10 atoma ugljenika.
[0039] Pojam "heteroaril" je stručni pojam i kako se ovde koristi, odnosi se na monocikličnu, bicikličnu i policikličnu aromatičnu grupu koja ima 3 do 12 atoma ukupno uključujući jedan ili više heteroatoma kao azot, kiseonik, ili sumpor u strukturi prstena. Primeri heteroaril grupe uključuju azaindolil, benzo(b)tienil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, furanil, imidazolil, imidazopiridinil, indolil, indolinil, indazolil, izoindolinil, izoksazolil, izotiazolil, izohinolinil, oksadiazolil, oksazolil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, hinolinil, hinazolinil, triazolil, tiazolil, tiofenil, tetrahidroindolil, tetrazolil, tiadiazolil, tienil, tiomorfolinil, triazolil ili tropanil, i slično. "Heteroaril" može da bude supstituisan na jednom ili više položaja u prstenu, jednim ili većim brojem supstituenata kao što su halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični fragmenti, fluoroalkil (kao triflurometil), cijano, ili slično. Pojam "heteroaril" takođe uključuje policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena (prstenovi su "fuzionisani prstenovi") pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatična grupa koja ima jedan ili više heteroatoma u strukturi prstena, npr., ostali ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili, i/ili heterociklili.
[0040] Pojam "aralkil" ili "arilalkil" je stručni pojam i kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu aril grupom, pri čemu je fragment vezan za parentalni molekul preko alkil grupe.
[0041] Pojam "heteroaralkil" ili "heteroarilalkil" je stručni pojam i kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu supstituisanu heteroaril grupom, vezanom za fragment parentalnog molekula preko alkil grupe.
[0042] Pojam "alkoksi", kako se ovde koristi, označava alkil grupu, kako je ovde definisana, dodatu matičnom molekulskom fragmentu preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0043] Pojam "alkoksikarbonil" označava alkoksi grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko karbonil grupe, predstavljene kao -C(=O)-, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri alkoksikarbonila uključuju, ali nisu ograničeni na metoksikarbonil, etoksikarbonil i terc-butoksikarbonil.
[0044] Pojam "alkilkarbonil", kako se ovde koristi, označava alkil grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko karbonil grupe, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri alkilkarbonila uključuju, ali nisu ograničeni na acetil, 1-oksopropil, 2,2-dimetil-1-oksopropil, 1-oksobutil i 1-oksopentil.
[0045] Pojam "arilkarbonil", kako se ovde koristi, označava aril grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko karbonil grupe, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri arilkarbonila uključuju, ali nisu ograničeni na benzoil i (2-piridinil)karbonil.
[0046] Pojam "alkilkarboniloksi" i "arilkarboniloksi", kako se ovde koristi, označava alkilkarbonil ili arilkarbonil grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkilkarboniloksi uključuju, ali nisu ograničeni na acetiloksi, etilkarboniloksi i terc-butilkarboniloksi. Reprezentativni primeri arilkarboniloksi uključuju, ali nisu ograničeni na fenilkarboniloksi.
[0047] Pojam "alkenoksi" ili "alkenoksil" označava alkenil grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkenoksila uključuju, ali nisu ograničeni na 2-propen-1-oksil (tj., CH2=CH-CH2-O-) i viniloksi (tj., CH2=CH-O-).
[0048] Pojam "ariloksi", kako se ovde koristi, označava aril grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko atoma kiseonika.
[0049] Pojam "heteroariloksi", kako se ovde koristi, označava heteroaril grupu, kako je ovde definisano, vezanu za fragment parentalnog molekula preko atoma kiseonika.
[0050] Pojam "karbociklil", kako se ovde koristi, označava monociklični ili multiciklični (npr., biciklični, triciklični, itd.) ugljovodonični radikal koji sadrži od 3 do 12 atoma ugljenika koji je potpuno zasićen ili ima jednu ili više nezasićenih veza, i, da ne bi bilo nedoumice, stepen nezasićenosti ne rezultuje u aromatičnom prstenastom sistemu (npr., fenil). Primeri karbociklil grupa uključuju 1-ciklopropil, 1-ciklobutil, 2-ciklopentil, 1-ciklopentenil, 3-cikloheksil, 1-cikloheksenil i 2-ciklopentenilmetil.
[0051] Pojam "cijano" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se na ―CN.
[0052] Pojam "halo" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se na ―F, ―Cl, -Br, ili ―I.
[0053] Pojam "haloalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj su neki ili svi vodonici zamenjeni atomima halogena.
[0054] Pojam "hidroksi" je stručni pojam i, kako se ovde koristi, odnosi se na ―OH.
[0055] Pojam "hidroksialkil", kako se ovde koristi, označava da je najmanje jedna hidroksilna grupa, kako je ovde definisano, vezana za fragment parentalnog molekula preko alkil grupe, kako je ovde definisano. Reprezentativni primeri hidroksialkila uključuju, ali nisu ograničeni na hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipentil i 2-etil-4-hidroksiheptil.
[0056] Pojam "silil", kako se ovde koristi, uključuje ugljovodonične derivate silil (H3Si-) grupe (tj., (ugljovodonični radikal)3Si―), pri čemu su ugljovodonične grupe jednovalentne grupe formirane uklanjanjem atoma vodonika iz ugljovodonika, npr., etil, fenil. Ugljovodonične grupe mogu da budu kombinacije različitih grupa koje mogu da se variraju kako bi se dobile brojne silil grupe, kao što su trimetilsilil (TMS), terc-butildifenilsilil (TBDPS), terc-butildimetilsilil (TBS/TBDMS), triizopropilsilil (TIPS) i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
[0057] Pojam "sililoksi", kako se ovde koristi, označava da je silil grupa, kako je ovde definisano, vezana za parentalni molekul preko atoma kiseonika.
[0058] Izvesna jedinjenja sadržana u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu da postoje u određenim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu i optički aktivna. Predmetni pronalazak obuhvata sva takva jedinjenja, uključujući cis- i trans-izomere, (R)- i (S)-enantiomere. dijastereoizomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše, i druge njihove smeše, obuhvaćene obimom pronalaska. Dodatni asimetrični atomi ugljenika mogu da budu prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Predviđeno je da svi takvi izomeri, kao i njihove smeše, budu uključeni u ovaj pronalazak.
1
[0059] Ako je, na primer, poželjan određeni enantiomer jedinjenja predmetnog pronalaska, on može da bude pripremljen asimetričnom sintezom, ili izvođenjem upotrebom hiralnih pomoćnih sredstava, pri čemu se dobijena dijastereomerna smeša razdvaja i pomoćna grupa odvaja kako bi se dobili čisti željeni enantiomeri. Alternativno, kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, kao amino, ili kiselu funkcionalnu grupu, kao karboksil, obrazuju se dijastereomerne soli sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom, nakon čega se tako obrazovani dijastereomeri razdvajaju frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim sredstvima koja su dobro poznata u stanju tehnike, a zatim se čisti enantiomeri izdvajaju.
[0060] Dobro je poznato da izrazi "supstitucija" ili "supstituisan sa" uključuju implicitnu odredbu da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valentnošću supstituisanog atoma i supstituenta, i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju, npr., koje ne podleže spontanoj transformaciji kao što je preuređenje, fragmentacija, dekompozicija, ciklizacija, eliminacija, ili neka druga reakcija.
[0061] Pojam "supstituisan" je takođe namenjen da uključuje sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Ilustrativni supstituenti uključuju, na primer, one koji su opisani iznad u ovom dokumentu. Dozvoljeni supstituenti mogu da budu jedan ili više supstituenata i isti ili različiti supstituenti za odgovarajuća organska jedinjenja. U svrhu ovog pronalaska, heteroatomi kao azot mogu da imaju vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja kao što je ovde opisano, koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Nije predviđeno da ovaj pronalazak bude na bilo koji način ograničen dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja.
[0062] Izraz "zaštitna grupa", kako se ovde koristi, označava privremene supstituente koji štite potencijalno reaktivnu funkcionalnu grupu od neželjenih hemijskih transformacija. Primeri takvih zaštitnih grupa uključuju estre karboksilnih kiselina, silil etre alkohola i acetale i ketale aldehida, odnosno ketona. Oblast hemije zaštitnih grupa razmatra se u (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Zaštićeni oblici inventivnih jedinjenja su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0063] U svrhu pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, unutrašnja korica.
[0064] Ostali hemijski pojmovi ovde se koriste u skladu sa uobičajenom upotrebom u ovoj oblasti, kao što je prikazano u The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco). Osim ako nije drugačije definisano, svi ovde upotrebljeni tehnički i naučni pojmovi imaju značenje koje podrazumeva stručnjak u oblasti na koju se ovaj pronalazak odnosi.
[0065] Pojam "farmaceutski prihvatljiva so", kako se ovde koristi, uključuje soli koje potiču od neorganskih ili organskih kiselina uključujući, na primer, hlorovodonična, bromovodičnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, jantarnu, vinsku, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzojevu, malonsku, trifluorosirćetnu, trihlorosirćetnu, naftalen-2-sulfonsku i druge kiseline. Oblici farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključuju oblike u kojima odnosi molekula koji čine so nisu 1:1. Na primer, so može da sadrži više od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula hlorovodonične kiseline po molekulu jedinjenja formule I. Kao još jedan primer, so može da sadrži manje od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što su dva molekula jedinjenja formule I po molekulu vinske kiseline.
[0066] Pojmovi "nosač" i "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde koriste, odnose se na razblaživač, adjuvans, ekscipijens, ili vehikulum sa kojim se jedinjenje primenjuje ili formuliše za primenu. Neograničavajući primeri takvih farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju tečnosti, kao što je voda, slani rastvor, i ulja; i čvrste supstance, kao što je guma akacija, želatin, skrobna pasta, talk, keratin, koloidna silika, urea, i slično. Dodatno, mogu da se upotrebe pomoćna sredstva, stabilizatori, sredstva za zgušnjavanje, lubrikanti, arome i sredstva za bojenje. Drugi primeri pogodnih farmaceutskih nosača opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences autora E.W. Martin.
[0067] Pojam "lečiti", kako se ovde koristi, znači sprečiti, zaustaviti ili usporiti napredovanje, ili otkloniti bolest ili stanje kod subjekta. U jednom primeru izvođenja "lečiti" znači zaustaviti ili usporiti napredovanje, ili otkloniti bolest ili stanje kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, "lečiti" znači redukovati najmanje jednu objektivnu manifestaciju bolesti ili stanja kod subjekta.
[0068] Pojam "efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu koja je dovoljna da se postigne željeno biološko dejstvo.
[0069] Pojam "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na količinu koja je dovoljna da se postigne željeno terapeutsko dejstvo.
[0070] Pojam "inhibirati", kako se ovde koristi, označava smanjenje objektivno merljive količine ili stepena. U različitim primerima izvođenja "inhibirati" znači smanjiti za najmanje 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ili 95 procenata u poređenju sa relevantnom kontrolom. U jednom primeru izvođenja "inhibirati" znači smanjiti za 100 procenata, tj., zaustaviti ili otkloniti.
1
[0071] Pojam "subjekat", kako se ovde koristi, odnosi se na sisara. U različitim primerima izvođenja, subjekat je miš, pacov, kunić, mačka, pas, svinja, ovca, konj, krava, ili nehumani primat. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek.
Jedinjenja
[0072] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde, nezavisno pri svakom pojavljivanju:
R<1>predstavlja ―OH, ―OR<c>, ―NH2, ―NHR<c>, ―NR<c>R<d>, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, halo, halo(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, ―C(O)R<c>, ―C(O)OH, ―C(O)OR<c>, ―OC(O)R<c>, ―C(O)NH2, ―C(O)NHR<c>, ―C(O)NR<c>R<d>, ―NHC(O)R<c>, ili ―NR<c>C(O)R<d>; ili dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju -C(O)-; ili dva vicinalna ili geminalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani ili spirociklični (C3-C12)karbociklični ili heterociklični prsten;
W je ―C(O)NH― ili ―C(O)N(R<c>);
R<2>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril;
V predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril;
Z je odsutan ili predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, halo(C1-C10)alkil, ―NO2, ―CN, ―C(O)R<c>, ―C(O)OH, ―C(O)OR<c>, ―OC(O)R<c>, -C(O)NH2, ―C(O)NHR<c>, ―C(O)NR<c>R<d>, ―NHC(O)R<c>, ―N(R<c>)C(O)R<d>, ―OS(O)p(R<c>), ―NHS(O)p(R<c>) i ―NR<c>S(O)p(R<c>);
X predstavlja ―C(NH2)―, ―C(NH(R<c>))―, ―C(NR<c>R<d>)―, ―C(NHS(O)pR<c>)―, ―C(NHC(O)R<c>)―, ―C(NHC(O)NH2)―, ―C(NHC(O)NHR<c>)―, ―C(NHC(O)NR<c>R<d>)―, ―C(OH)―, ―C(O((C1-C10)alkil))―, ―C(N3)―, ―C(CN)―, ―C(NO2)―, ―C(S(O)nR<a>)―, ―C[-C(=O)R<c>]―, ―C[-C(=O)NR<c>R<d>]―, ―C[-C(=O)SR<c>]―, ―C[-S(O)R<c>]―, ―C[-S(O)2R<c>]―, -C[S(O)(OR<c>)]―, ―C[-S(O)2(OR<c>)]―, ―C[-SO2NR<c>R<d>]―, ―C(halogen)―, ―C((C1-C10)alkil), -C(((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil), ―C((C2-C10)alkenil)―, ―C((C2-C10)alkinil)―, ili ―C((C6-C10)aril(C1-C10)alkil)―;
1
R<3>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril, heteroaril, (C3-C12)cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<3a>je odsutan ili predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, (C1-C10)alkil, -CF3, -OCF3, (C1-C10)alkoksi, (C6-C10)aril, heteroaril, (C6-C10)ariloksi, amino, amino(C1-C10)alkil, -C(O)NH2, cijano, -NHC(O)(C1-C10)alkil, -SO2(C1-C10)alkil, -SO2NH2, (C3-C12)cikloalkil, -(CH2)rOR<a>, -NO2, -(CH2)rNR<a>R<b>, -(CH2)rC(O)R<a>, -NR<a>C(O)R<b>, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<a>C(O)NR<c>R<d>, -C(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NHC(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NR<a>R<b>, -SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2(C1-C10)alkil, -NR<a>SO2R<a>, -S(O)pR<a>, -(CF2)rCF3, -NHCH2R<a>, -OCH2R<a>, -SCH2R<a>, -NH(CH2)2(CH2)rR<a>, -O(CH2)2(CH2)rR<a>, ili -S(CH2)2(CH2)rR<a>;
Y predstavlja vezu; ili -Y-R<4>predstavlja opciono supstituisani -(C1-C10)alkilen-R<4>, -CH2C(O)-R<4>, -CH2NH-R<4>, -CH2N((C1-C10)alkil)-R<4>, -CR<a>R<b>-R<4>, -NH-R<4>, -NHCH2-R<4>, -NHC(O)-R<4>, -N((C1-C10)alkil)-R<4>, -N((C1-C10)alkil)CH2-R<4>, -N((CH2)2OH)-R<4>, -N(((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil)R<4>, -heterociklil-R<4>, -OR<4>, -OCH2-R<4>, -OC(O)-R<4>, -OC(O)NR<a>R<b>, -SCH2R<4>, ili -SR<4>;
R<4>predstavlja vodonik, hidroksi, opciono supstituisani (C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, (heterocikloalkil)(C1-C10)alkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, -CH2OH, -CH((C1-C10)alkil)OH, -CH(NH2)CH((C1-C10)alkil)2, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, -CH2S((C1-C10)alkil), amino, ili cijano; ili -(CR<a>R<b>)r(CR<a>R<b>)p- fuzionisan sa položajem 4 prstena koji nosi Z da bi se formirao 5- do 7-člani heterociklični prsten sa opcionim supstituentima; ili, kada je R<3>fenil, R<4>može da predstavlja -NR<a>- fuzionisan sa orto-položajem u odnosu na X na tom fenilu; svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, -C(=O)R<c>, -C(=O)OR<c>, -C(=O)NR<c>R<d>, -C(=O)SR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -S(O)(OR<c>), ili ―SO2NR<c>R<d>;
R<c>i R<d>predstavljaju, nezavisno pri svakom pojavljivanju, opciono supstituisani (C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, halo(C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)(C1-C10)alkil, -C(O)(C1-C10)alkil, ili -S(O)p((C1-C10)alkil); ili R<c>i R<d>mogu uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani heterociklični prsten;
r je 0, 1, 2, ili 3;
n je ceo broj od 0 do 6; i
p je 0, 1, ili 2;
1
gde dalje:
"heteroaril" označava monociklični, biciklični, ili policiklični aromatični prsten koji ima ukupno 3-12 atoma i najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora;
"heterociklični", "heterocikloalkil" i "heterociklil" označava monociklični, biciklični, ili triciklični nearomatični prsten koji ima ukupno 3-12 atoma i najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i
"opciono supstituisani" označava nesupstituisan ili supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od sledećeg: halogen, azid, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, (C3-C12)cikloalkil, hidroksil, (C1-C10)alkoksi, amino (npr., -NH2, -NH((C1-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)2), nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, (C1-C10)alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, (C6-C10)aril, heteroaril, fluoro(C1-C10)alkil, cijano, -C(O)O(C1-C6)alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)alkil, -C(O)N((C1-C6)alkil)2i (C1-C6)haloalkil.
[0073] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja ―OH, ―OR<c>, ―NH2, ―NHR<c>, ―NR<c>R<d>, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, heteroaril, halo, halo(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ―OC(O)R<c>, ―NHC(O)R<c>, ili ―NR<c>C(O)R<d>; ili dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana predstavljaju -C(O)-; ili dva vicinalna ili geminalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani ili spirociklični (C3-C12)karbociklični ili heterociklični prsten..
[0074] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja ―OH, ―OR<c>, ―NH2, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, halo, haloalkil, (C3-C12)cikloalkil, ili ―OC(O)R<c>.
[0075] U određenim primerima izvođenja, n je 1.
[0076] U određenim takvim primerima izvođenja, R<1>predstavlja ―OH ili ―OR<c>.
[0077] U određenim primerima izvođenja gde je n jednako 1, R<1>predstavlja ―OR<c>, na primer R<1>može da predstavlja -O((C1-C6)alkil).
[0078] U određenim primerima izvođenja gde je n jednako 1, R<1>predstavlja ―OC(O)R<c>, na primer R<1>može da predstavlja ―OC(O)((C1-C6)alkil).
[0079] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja ―NH2.
[0080] U određenim primerima izvođenja, R<1>predstavlja (C1-C6)alkil.
[0081] U određenim primerima izvođenja, n je 2.
[0082] U određenim takvim primerima izvođenja, dva R<1>su geminalna, tj., dva R<1>su vezana za isti atom ugljenika.
1
[0083] U određenim takvim primerima izvođenja, jedan od R<1>predstavlja ―OH ili ―OR<c>; a drugi R<1>predstavlja (C6-C10)aril ili heteroaril.
[0084] Alternativno, u drugim takvim primerima izvođenja, jedan od R<1>predstavlja ―OH ili ―OR<c>; a drugi R<1>predstavlja halo(C1-C10)alkil.
[0085] U još jednom alternativnom primeru izvođenja, oba geminalna R<1>su halo.
[0086] U određenim primerima izvođenja, dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana predstavljaju -C(O)-.
[0087] U određenim primerima izvođenja gde je n jednako 2, dva R<1>su vicinalna, tj., dva R<1>su vezana za dva susedna atoma ugljenika.
[0088] U određenim takvim primerima izvođenja, dva vicinalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani karbociklični prsten.
[0089] U određenim primerima izvođenja, n je 0.
[0090] W je ―C(O)NH― ili ―C(O)N(R<c>)―.
[0091] R<2>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril.
[0092] U određenim primerima izvođenja, R<2>predstavlja (C6-C10)aril ili heteroaril, supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od ―OH, halo, ―NH2, -NH((C1-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)2, -CN, -NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)alkil i -C(O)N((C1-C6)alkil)2.
[0093] U određenim primerima izvođenja gde je W ―C(O)NH― ili ―C(O)N(R<c>)―, R<2>predstavlja (halo)aril ili (halo)heteroaril.
[0094] U nekim varijantama otkrića, W je ―C(O)―.
[0095] U nekim varijantama otkrića, R<2>predstavlja opciono supstituisani aralkil ili heteroaralkil.
[0096] U određenim primerima izvođenja, V predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril.
[0097] U određenim primerima izvođenja, Z predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, halo(C1-C10)alkil, ―NO2i ―CN.
[0098] U određenim primerima izvođenja, Z predstavlja jedan slučaj halo grupe.
[0099] U određenim primerima izvođenja, Z predstavlja jedan sliučaj fluoro grupe.
[0100] U određenim primerima izvođenja, Z je odsutno.
[0101] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NH2)―, ―C(NH(R<c>))―, ―C(NR<c>R<d>)―, ―C(NHS(O)pR<c>)―, ―C(NHC(O)R<c>)―, ―C(NHC(O)NH2)―, ―C(NHC(O)NHR<c>)―, ili ―C(NHC(O)NR<c>R<d>)―.
[0102] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NH2)―, ―C(NH(R<c>))―, ―C(NR<c>R<d>)―, ―C(NHS(O)pR<c>)―, ―C(NHC(O)R<c>)―, ili ―C(NHC(O)NHR<c>)―.
[0103] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NH2)―.
1
[0104] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NH(R<c>))―.
[0105] U određenim takvim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NH((C3-C12)cikloalkil) (C1-C10)alkil)―. U alternativnim takvim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NH(C1-C6)alkil)―.
[0106] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NHS(O)pR<c>)―.
[0107] U određenim takvim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NHS(O)p(C1-C6)alkil)―, gde je p jednako 1 ili 2.
[0108] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NHC(O)NHR<c>)―.
[0109] U određenim takvim primerima izvođenja, X predstavlja opciono supstituisani ―C(NHC(O)NH((C6-C10)aril))― ili C(NHC(O)NH(heteroaril))―.
[0110] U određenim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NHC(O)R<c>)―.
[0111] U određenim takvim primerima izvođenja, X predstavlja ―C(NHC(O)((C1-C6)alkil))―.
[0112] U određenim primerima izvođenja, R<3>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril.
[0113] U određenim primerima izvođenja, R<3>predstavlja opciono supstituisani heteroaril.
[0114] U određenim takvim primerima izvođenja, R<3>predstavlja piridil.
[0115] U određenim primerima izvođenja, R<3>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril.
[0116] U određenim takvim primerima izvođenja, R<3>predstavlja fenil, opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od ―CN, halo, -NO2, (C1-C6)alkil i (C1-C6)haloalkil.
[0117] U određenim primerima izvođenja, R<3a>je odsutan ili predstavlja halo, alkil, -CF3, -OCF3, (C6-C10)aril, heteroaril, -C(O)NH2, cijano, -NHC(O)(C1-C10)alkil, -SO2(C1-C10)alkil, -SO2NH2, -NO2, -NR<a>C(O)R<b>, ―C(O)NR<c>R<d>, -NR<a>C(O)NR<c>R<d>, -C(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NHC(=NR<a>)NR<c>R<d>, -SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2(C1-C10)alkil, -NR<a>SO2R<a>, -S(O)pR<a>, ili -(CF2)rCF3.
[0118] U određenim primerima izvođenja, Y predstavlja vezu.
[0119] U određenim primerima izvođenja, R<4>predstavlja H.
[0120] U određenim primerima izvođenja, R<4>predstavlja ((C3-C12)cikloalkil) C1-C10)alkil. Na primer, R<4>može da predstavlja (ciklopropil)(C1-C6)alkil.
[0121] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska je odabrano iz sledeće tabele jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog:
2
�
�
�
�
�
�
�
�
Farmaceutske kompozicije
[0122] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije, gde svaka sadrži jedno ili više jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži nekoliko jedinjenja pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0123] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za parenteralnu primenu.
[0124] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija je formulisana za oralnu primenu.
[0125] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija pronalaska dodatno sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo koje nije jedinjenje pronalaska. Najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo može da bude sredstvo korisno za lečenje bolesti ili stanja koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme. Na primer, najmanje jedno dodatno farmaceutski aktivno sredstvo može da bude antikoagulativno sredstvo, antitrombocitno sredstvo, ili trombolitičko sredstvo.
[0126] Antikoagulativna sredstva sprečavaju koagulaciju komponenata krvi i tako sprečavaju obrazovanje ugruška, na primer kod atrijalne fibrilacije. Antikoagulansi uključuju, ali nisu ograničeni na heparin, varfarin, kumadin, dikumarol, fenprokumon, acenokumarol, etil biskumacetat, hirudin, bivalarutin, direktne inhibitore trombina i derivate indandiona.
[0127] Antitrombocitna sredstva inhibiraju nakupljanje trombocita i često se koriste za sprečavanje tromboembolijskog moždanog udara kod pacijenata koji su doživeli prolazni ishemijski napad, moždani udar, ili atrijalnu fibrilaciju. Antitrombocitna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na aspirin, derivate tienopiridina kao tiklopodin i klopidogrel, dipiridamol i sulfinpirazon, kao i mimetike RGD.
[0128] Trombolitička sredstva liziraju ugruške koji uzrokuju tromboembolijske fenomene kao što su moždani udar, infarkt miokarda i plućna tromboembolija. Trombolitička sredstva uključuju, ali nisu ograničena na plazminogen, a2-antiplazmin, streptokinazu, antistreplazu, TNK, tkivni aktivator plazminogena (tPA) i urokinazu. Tkivni aktivator plazminogena uključuje nativni tPA i rekombinantni tPA, kao i modifikovane oblike tPA koji zadržavaju enzimske ili fibrinolitičke aktivnosti nativnog tPA.
[0129] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se pripreme kombinovanjem jednog ili više jedinjenja pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i, opciono, jednim ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava.
Postupci za upotrebu
[0130] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja inhibiraju obrazovanje trombina preko unutrašnjeg puta i time smanjuju rizik od novog patogenog obrazovanja tromba (okluzija ili reokluzija krvnog suda) i takođe poboljšavaju reperfuziju indukovanu fibrinolitikom kada se daju kao pomoćna terapija uz fibrinolitički režim. Bolesti i stanja koja mogu da se leče upotrebom jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na moždani udar, zapaljenje, reperfuzionu povredu, akutni infarkt miokarda, duboku vensku trombozu, stanje nakon fibrinolitičkog lečenja, anginu, edem, angioedem, nasledni angioedem, sepsu, artritis, krvarenje, gubitak krvi tokom primene kardiopulmonalnog bajpasa, inflamatornu bolest creva, dijabetes melitus, retinopatiju, dijabetičku retinopatiju, dijabetički makularni edem, dijabetičku makularnu degeneraciju, senilni makularni edem, senilnu makularnu degeneraciju, proliferativnu retinopatiju, neuropatiju, hipertenziju, edem mozga, povećano izlučivanje albumina, makroalbuminuriju i nefropatiju.
[0131] Na primer, kod pacijenata sa stanjima angioedema, mali polipeptidni PK inhibitor DX-88 (ekalantid) ublažava edem kod pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE). Williams, A. et al. (2003) Transfus. Apher. Sci. 29:255-8; Schneider, L. et al. (2007) J Allergy Clin Immunol.
120:416-22; i Levy, J. H. et al. (2006) Expert Opin. Invest. Drugs 15:1077-90. Antagonist receptora za bradikinin B2, Ikatibant, takođe je efikasan u lečenju HAE. Bork, K. et al. (2007) J. Allergy Clin. Immunol. 119:1497-1503. Budući da kalikrein plazme generiše bradikinin, očekivano je da inhibicija kalikreina plazme inhibira proizvodnju bradikinina.
[0132] Na primer, kod koagulacije koja je rezultat fibrinolitičkog tretmana (npr., tretman tkivnim aktivatorom plazminogena ili streptokinazom), kod pacijenata koji su podvrgnuti fibrinolizi nađeni su viši nivoi kalikreina plazme. Hoffmeister, H. M. et al. (1998) J. Cardiovasc. Pharmacol.31:764-
4
72. Pokazano je da u plazmi i krvi dolazi do aktivacije unutrašnjeg puta posredovane plazminom koja je značajno oslabljena u plazmi osoba kojima nedostaje bilo koja od komponenata unutrašnjeg puta. Ewald, G. A. et al. (1995) Circulation 91:28-36.
[0133] Nađeno je da osobe koje su imale akutni MI imaju povišene nivoe aktiviranog kalikreina plazme i trombina. Hoffmeister, H. M., et al. (1998) Circulation 98:2527-33.
[0134] DX-88 je redukovao edem mozga, obim infarkta, i neurološke deficite u životinjskom modelu ishemičnog moždanog udara. Storini, C. et al. (2006) J. Pharm. Exp. Ther. 318:849-854. C1-inhibitor je redukovao veličinu infarkta u mišjem modelu okluzije srednje cerebralne arterije (MCAO). De Simoni, M. G. et al. (2004) Am. J. Pathol.164:1857-1863; i Akita, N. et al. (2003) Neurosurgery 52:395-400). Nađeno je da antagonisti receptora B2 smanjuju obim infarkta, oticanje mozga i akumulaciju neutrofila i da deluju neuroprotektivno u životinjskom modelu MCAO. Zausinger, S. et al. (2003) Acta Neurochir. Suppl.86:205-7; Lumenta, D. B. et al. (2006) Brain Res.1069:227-34; Ding-Zhou, L. et al. (2003) Br. J Pharmacol.139:1539-47.
[0135] U pogledu gubitka krvi tokom primene kardiopulmonalnog bajpasa (CPB), nađeno je da se kalikrein-kinin (tj., kontaktni) sistem aktivira tokom CABG. Wachtfogel, Y. T. (1989) Blood 73:468. Aktivacija kontaktnog sistema tokom CPB rezultuje povećanjem nivoa bradikinina u plazmi i do 20 puta. Cugno, M. et al. (2006) Chest 120:1776-82; i Campbell, D. J. et al. (2001) Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol. 281:1059-70.
[0136] Takođe je nađeno da inhibitori kalikreina plazme P8720 i PKSI-527 smanjuju oticanje zglobova u pacovskim modelima artritisa. De La Cadena, R. A. et al. (1995) FASEB J. 9:446-52; Fujimori, Y. (1993) Agents Action 39:42-8. Takođe je nađeno da je zapaljenje u životinjskim modelima artritisa praćeno aktivacijom kontaktnog sistema. Blais, C. Jr. et al. (1997) Arthritis Rheum. 40: 1327-33.
[0137] Dodatno, nađeno je da inhibitor kalikreina plazme P8720 smanjuje zapaljenje u pacovskom modelu akutne i hronične inflamatorne bolesti creva (IBD). Stadnicki, A. et al. (1998) FASEB J.
12:325-33; Stadnicki, A. et al. (1996) Dig. Dis. Sci.41:912-20; i De La Cadena, R. A., et al. (1995) FASEB J. 9:446-52. Kontaktni sistem se aktivira tokom akutnog i hroničnog zapaljenja creva. Sartor, R. B. et al. (1996) Gastroenterology 110:1467-81. Nađeno je da antagonist receptora B2, antitelo na visokomolekulski kininogen, ili snižavanje nivoa kininogena snižava kliničku patologiju u životinjskim modelima IBD. Ibid.; Arai, Y. et al. (1999) Dig. Dis. Sci. 44:845-51; i Keith, J. C. et al. (2005) Arthritis Res. Therapy 7:R769-76.
[0138] Nađeno je da H-D-Pro-Phe-Arg-hlorometilketon (CMK), inhibitor PK i FXII i fiziološki inhibitor (C1-inhibitor), smanjuju propustljivost krvnih sudova u raznim organima i smanjuju lezije kod sepse indukovane lipopolisaharidima (LPS) ili bakterijama, kod životinja. Liu, D. et al.
(2005) Blood 105:2350-5; Persson, K. et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1415-24. Klinička poboljšanja zapažena su kod pacijenata sa sepsom lečenih C1-inhibitorom. Zeerleder, S. et al. (2003) Clin. Diagnost. Lab. Immunol. 10:529-35; Caliezi, C., et al. (2002) Crit. Care Med.
30:1722-8; i Marx, G. et al. (1999) Intensive Care Med. 25:1017-20. Nađeno je da slučajevi septikemije sa smrtnim ishodom imaju veći stepen kontaktne aktivacije. Martinez-Brotons, F. et al. (1987) Thromb. Haemost. 58:709-713; i Kalter, E. S. et al. (1985) J. Infect. Dis.151:1019-27.
[0139] Takođe je utvrđeno da su kod dijabetičara, posebno onih sa proliferativnom retinopatijom, nivoi prePK viši, i da su u korelaciji sa nivoima fruktozamina. Gao, B.-B., et al. (2007) Nature Med. 13:181-8; i Kedzierska, K. et al. (2005) Archives Med. Res. 36:539-43. Takođe je utvrđeno da je PrePK najviši kod onih koji imaju senzorno-motornu neuropatiju. Christie, M. et al. (1984) Thromb. Haemostas. (Stuttgart) 52:221-3. Nivoi PrePK su povišeni kod dijabetičara i povezani sa povišenim krvnim pritiskom. Nivoi PrePK su u nezavisnoj korelaciji sa stopom izlučivanja albumina i povišeni su kod dijabetičara sa makroalbuminurijom, sugerišući da prePK može da bude marker za progresivnu nefropatiju. Jaffa, A. A. et al. (2003) Diabetes 52:1215-21. Nađeno je da antagonisti receptora B1 snižavaju gubitak plazme kod pacova tretiranih streptozotocinom. Lawson, S. R. et al. (2005) Eur. J. Pharmacol.514:69-78. Antagonisti receptora B1 mogu takođe da spreče razvoj hiperglikemije i renalne disfunkcije kod miševa tretiranih streptozotocinom. Zuccollo, A. et al. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74:586-9.
[0140] U određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek.
[0141] Varijante otkrića koje nisu deo pronalaska obezbeđuju postupke za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme. Postupak uključuje korak davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čime se leči ili sprečava bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme. Snižavanjem aktivnosti kalikreina plazme kod subjekta, leči se bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme.
[0142] Alternativno, u određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za lečenje bolesti ili stanja koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme.
[0143] Alternativno, u određenim aspektima, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme.
[0144] Kako se ovde koristi, "bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme" odnosi se na bilo koju bolest ili stanje kod koga je poželjno smanjiti aktivnost kalikreina plazme. Na primer, može da bude poželjno smanjiti aktivnost kalikreina plazme u slučaju hiperkoagulabilnog stanja. Kao drugi primer, može da bude poželjno smanjiti aktivnost kalikreina plazme u slučaju ishemije tkiva koja je povezana sa prisustvom ili obrazovanjem tromba.
[0145] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme odabrano je iz grupe koja se sastoji od moždanog udara, zapaljenja, reperfuzione povrede, akutnog infarkta miokarda, duboke venske tromboze, stanja nakon fibrinolitičkog lečenja, angine, edema, angioedema, naslednog angioedema, sepse, artritisa, krvarenja, gubitka krvi tokom primene kardiopulmonalnog bajpasa, inflamatorne bolesti creva, dijabetes melitusa, retinopatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema, dijabetičke makularne degeneracije, senilnog makularnog edema, senilne makularne degeneracije, proliferativne retinopatije, neuropatije, hipertenzije, edema mozga, povećanog izlučivanja albumina, makroalbuminurije i nefropatije.
[0146] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je angioedem.
[0147] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je nasledni angioedem (HAE).
[0148] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je moždani udar.
[0149] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je reperfuziona povreda.
[0150] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je akutni infarkt miokarda.
[0151] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je krvarenje.
[0152] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme je gubitak krvi tokom primene kardiopulmonalnog bajpasa.
[0153] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje koje se karakteriše neželjenom aktivnošću kalikreina plazme odabrano je iz grupe koja se sastoji od retinopatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema, dijabetičke makularne degeneracije, senilnog makularnog edema, senilne makularne degeneracije i proliferativne retinopatije.
Formulacije, putevi primene i doziranje
[0154] Jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana kao farmaceutske kompozicije i primenjena kod sisarskog domaćina, kao što je humani pacijent, u različitim oblicima prilagođenim odabranom putu primene, npr., oralno ili parenteralno, intravenskim, intraperitonealnim, intramuskularnim, topikalnim, ili subkutanim putem. Dodatni putevi primene takođe su obuhvaćeni pronalaskom.
[0155] Prema tome, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene sistemski, npr., oralno, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim vehikulumom kao što je inertni razblaživač ili asimilabilni jestivi nosač. Mogu da budu zatvorena u tvrde ili meke želatinske kapsule, mogu da budu komprimovana u tablete, ili mogu da budu uključena direktno sa hranom u pacijentovu dijetu. Za oralnu terapeutsku primenu, aktivno jedinjenje može da se kombinuje sa jednim ili većim brojem ekscipijenasa i koristi u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, oblikovanih pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, pločica, i slično. Takve kompozicije i preparati bi trebalo da sadrže najmanje 0.1% aktivnog jedinjenja. Procenat kompozicije i preparata može, naravno, da varira i može pogodno da bude između oko 2% do oko 60% težine datog jediničnog oblika doze. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efikasan nivo doziranja.
[0156] Tablete, oblikovane pastile, pilule, kapsule, i slično, mogu takođe da sadrže sledeće razblaživače i nosače: vezivna sredstva kao tragakant guma, guma akacije, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijense kao dikalcijum fosfat; sredstvo za raspadanje kao kukuruzni skrob, skrob krompira, alginska kiselina i slično; lubrikant kao magnezijum stearat; a može da bude dodat i zaslađivač kao saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam ili aroma kao pepermint, ulje zimzelena, ili aroma višnje. Kada je jedinični dozni oblik kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač, kao biljno ulje ili polietilen glikol. Različiti drugi materijali mogu da budu prisutni kao premazi, ili da na drugi način modifikuju fizički oblik čvrstog jediničnog doznog oblika. Na primer, tablete, pilule, ili kapsule mogu da budu obložene želatinom, voskom, šelakom ili šećerom i slično. Sirup ili eliksir može da sadrži aktivno jedinjenje, saharozu ili fruktozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu kao aroma višnje ili pomorandže. Naravno, svaki materijal upotrebljen u pripremi bilo kog jediničnog doznog oblika treba da bude farmaceutski prihvatljiv i suštinski netoksičan u primenjenim količinama. Pored toga, aktivno jedinjenje može da bude ugrađeno u preparate i uređaje sa produženim oslobađanjem.
[0157] Aktivno jedinjenje može takođe da se primeni intravenski ili intraperitonealno, pomoću infuzije ili injekcije. Rastvori aktivnog jedinjenja ili njegovih soli mogu da se pripreme u vodi ili fiziološki prihvatljivom vodenom rastvoru, opciono pomešanom sa netoksičnim surfaktantom. Disperzije mogu takođe da se pripreme u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, triacetinu, i njihovim smešama i u uljima. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
[0158] Farmaceutski dozni oblici pogodni za injektovanje ili infuziju mogu da uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije ili sterilne praškove koji sadrže aktivni sastojak prilagođene za pripremu sterilnih injekcionih ili infuzionih rastvora ili disperzija kao preparata za neposrednu upotrebu, opciono inkapsuliranih u lipozome. U svim slučajevima, krajnji dozni oblik treba da bude sterilan, fluidan i stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja. Tečni nosač ili vehikulum može da bude rastvarač ili tečni medijum za dispergovanje koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, tečne polietilen glikole, i slično), biljna ulja, netoksične gliceril-estre, i njihove pogodne smeše. Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer, obrazovanjem lipozoma, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija ili upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može da se ostvari pomoću različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, sorbinske kiseline, timerosala, i slično. U mnogim slučajevima, poželjno je uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere, pufere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcione kompozicije može da se postigne upotrebom sredstava za odlaganje apsorpcije, na primer, aluminijum monostearata i želatina u kompozicijama.
[0159] Sterilni injekcioni rastvori pripremaju se uvođenjem potrebne količine aktivnog jedinjenja u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim sastojcima koji su gore nabrojani, po potrebi praćenim sterilnom filtracijom. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injekcionih rastvora, postupci za pripremu mogu da uključuju tehnike sušenja vakuumom i sušenja zamrzavanjem, čime se dobija prašak aktivnog sastojka sa bilo kojim dodatnim željenim sastojkom prisutnim u prethodno sterilno filtriranim rastvorima.
[0160] Za topikalnu primenu, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene u čistom obliku, u slučaju kada su tečna. Međutim, uopšteno će biti poželjno da se primene na kožu kao kompozicije ili formulacije, u kombinaciji sa dermatološki prihvatljivim nosačem, koji može da bude čvrst ili tečan.
[0161] Korisni čvrsti nosači uključuju fino usitnjene čvrste materije kao talk, glina, mikrokristalna celuloza, oksid silicijuma, oksid aluminijuma i slično. Korisni tečni nosači uključuju vodu, alkohole ili glikole ili mešavine voda-alkohol/glikol, u kojima mogu da se rastvore ili disperguju efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, opciono pomoću netoksičnih surfaktanata. Kako bi se optimizovala svojstava za datu upotrebu, mogu da se dodaju adjuvansi, kao mirisi i dodatna antimikrobna sredstva. Rezultujuće tečne kompozicije mogu da se nanose pomoću upijajućih jastučića, koriste za impregnaciju zavoja i drugih obloga, ili da se naprskaju na zahvaćenu oblast pomoću raspršivača tipa pumpe ili aerosolnih raspršivača.
[0162] Sredstva za zgušnjavanje kao sintetički polimeri, masne kiseline, soli i estri masnih kiselina, masni alkoholi, modifikovane celuloze ili modifikovani mineralni materijali takođe mogu da se koriste sa tečnim nosačima za obrazovanje mazivih pasta, gelova, masti, sapuna, i slično, za primenu direktno na kožu korisnika.
[0163] Primeri korisnih dermatoloških kompozicija koje mogu da se koriste za isporuku jedinjenja pronalaska na kožu su poznati u stanju tehnike; na primer, videti Jacquet et al. (SAD pat. br.
4,608,392), Geria (SAD pat. br. 4,992,478), Smith et al. (SAD pat. br. 4,559,157), i Wortzman (SAD pat. br.4,820,508).
[0164] Korisne doze jedinjenja pronalaska mogu da se odrede, bar početno, poređenjem njihove in vitro aktivnosti i in vivo aktivnosti u životinjskim modelima. Postupci za ekstrapolaciju efikasnih doza kod miševa, i drugih životinja, na ljude poznati su u stanju tehnike; na primer, videti SAD pat. br.4,938,949.
[0165] Količina jedinjenja, ili njegove aktivne soli, potrebna za upotrebu u lečenju variraće ne samo u zavisnosti od konkretnog odabranog jedinjenja ili soli, već i u zavisnosti od puta primene, prirode stanja koje se leči, i starosti i stanja pacijenta, i na kraju će zavisiti od procene nadležnog lekara ili kliničara.
[0166] Uopšteno, međutim, pogodna doza biće u rasponu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine primaoca dnevno, npr., od oko 3 do oko 90 mg/kg telesne težine dnevno, od oko 6 do oko 75 mg po kilogramu telesne težine dnevno, od oko 10 do oko 60 mg/kg telesne težine dnevno, ili od oko 15 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan.
[0167] Jedinjenja pronalaska mogu pogodno da budu formulisana u jedinični dozni oblik koji, na primer, sadrži 5 do 1000 mg, 10 do 750 mg, ili 50 do 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku. U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska formulisano u takav jedinični dozni oblik. Željena doza može pogodno da bude predstavljena jednom dozom ili podeljenim dozama za primenu u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više pod-doza dnevno. Same pod-doze mogu dalje da se podele, npr., na određeni broj posebnih proizvoljno raspoređenih primena.
[0168] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se primene u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, na primer, drugim sredstvima koja su korisna za lečenje ili prevenciju ishemije, gubitka krvi, ili reperfuzione povrede.
[0169] Drugi sistemi za isporuku mogu da uključuju sisteme za isporuku sa vremenskimodifikovanim oslobađanjem, odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem, kao što je dobro poznato u stanju tehnike. Pomoću takvih sistema moguće je izbeći ponovljene primene aktivnog jedinjenja, što je komfornije za subjekta, kao i lekara. Mnogo tipova sistema za isporuku
4
sa modifikovanim oslobađanjem dostupno je i poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Može da bude poželjna upotreba implantata sa dugotrajnim produženim oslobađanjem. Dugotrajno oslobađanje, kako se ovde koristi, označava da je sistem za isporuku ili implantat konstruisan i postavljen tako da isporučuje terapeutski nivo aktivnog sastojka tokom najmanje 30 dana, i poželjno 60 dana.
[0170] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska je formulisano za intraokularnu primenu, na primer za direktno ubrizgavanje ili umetanje u okviru, ili zajedno sa intraokularnim medicinskim uređajem.
[0171] Jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana za deponovanje u medicinski uređaj, koji može da uključuje bilo koji od niza konvencionalnih graftova, stentova, uključujući stent graftove, katetere, balone, "basket" katetere, ili druge uređaje koji mogu da budu postavljeni ili trajno implantirani u telesnu šupljinu. Kao konkretan primer, bilo bi poželjno imati uređaje i postupke koji mogu da dostave jedinjenja pronalaska u deo tela na koji je primenjena interventna tehnika.
[0172] U ilustrativnom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska može da bude deponovano unutar medicinskog uređaja, kao što je stent, i dostavljeno na mesto lečenja u cilju lečenja dela tela.
[0173] Stentovi su korišćeni kao vehikulumi za dostavljanje terapeutskih sredstava (tj., lekova). Intravaskularni stentovi se uglavnom trajno ugrađuju u koronarne ili periferne krvne sudove. Dizajn stentova uključuje one opisane u SAD pat. br.4,733,655 (Palmaz), SAD pat. br.4,800,882 (Gianturco), ili SAD pat. br. 4,886,062 (Wiktor). Takav dizajn uključuje i metalne i polimerne stentove, kao i samošireće stentove i one koji se šire pomoću balona. Stentovi mogu takođe da se koriste za dostavljanje leka na mesto kontakta sa vaskulaturom, kao što je opisano u SAD pat. br.
5,102,417 (Palmaz), SAD pat. br.5,419,760 (Narciso, Jr.), SAD pat. br.5,429,634 (Narciso, Jr.), i u međunarodnim patentnim prijavama br. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) i WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), na primer.
[0174] Pojam "deponovano" znači da je jedinjenje obloženo, adsorbovano, smešteno, ili drugačije uvedeno u uređaj postupcima poznatim u stanju tehnike. Na primer, jedinjenje može da bude ugrađeno i oslobođeno iz polimernih materijala ("tip matrice") ili okruženo sa, i oslobođeno kroz polimerne materijale koji oblažu ili obuhvataju medicinski uređaj ("tip rezervoara").
[0175] U drugom slučaju, jedinjenje može da bude zatvoreno u polimerne materijale ili vezano za polimerne materijale upotrebom jedne ili više tehnika za generisanje takvih materijala poznatih u stanju tehnike. U drugim formulacijama, jedinjenje može da bude vezano za površinu medicinskog uređaja bez potrebe za oblaganjem, na primer pomoću odvojivih veza, i oslobođeno tokom vremena, ili može da bude uklonjeno aktivnim mehaničkim ili hemijskim postupcima. U drugim formulacijama, jedinjenje može da bude u trajno imobilizovanom obliku koji obezbeđuje jedinjenje na mestu implantacije.
[0176] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje može da se ugradi u kompoziciju polimera tokom formiranja biokompatibilnih premaza za medicinske uređaje, kao što su stentovi. Premazi napravljeni od takvih komponenata su uglavnom homogeni i mogu da se koriste za oblaganje brojnih uređaja namenjenih za implantaciju.
[0177] Polimer može da bude biološki stabilan ili biološki apsorptivan polimer u zavisnosti od željene brzine oslobađanja ili željenog stepena stabilnosti polimera, ali često je za ovaj primer izvođenja poželjan biološki apsorptivan polimer budući da, za razliku od biološki stabilnog polimera, neće biti prisutan dugo posle implantacije da izazove bilo koji neželjeni, hronični lokalni odgovor. Biološki apsorptivni polimeri koji mogu da se upotrebe uključuju, ali nisu ograničeni na poli(L-mlečnu kiselinu), polikaprolakton, poliglikolid (PGA), poli(laktid-ko-glikolid) (PLLA/PGA), poli(hidroksibutirat), poli(hidroksibutirat-ko-valerat), polidioksanon, poliortoestar, polianhidrid, poli(glikolnu kiselinu), poli(D-mlečnu kiselinu), poli(L-mlečnu kiselinu), poli(D, L-mlečnu kiselinu), poli(D, L-laktid) (PLA), poli(L-laktid) (PLLA), poli(glikolnu kiselinu-kotrimetilen karbonat) (PGA/PTMC), polietilen oksid (PEO), polidioksanon (PDS), polifosfoestar, polifosfoestar uretan, poli(aminokiseline), cijanoakrilate, poli(trimetilen karbonat), poli(iminokarbonat), kopoli(etre-estre) (npr., PEO/PLA), polialkilen oksalate, polifosfazene i biomolekule kao fibrin, fibrinogen, celuloza, skrob, kolagen i hijaluronska kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buternu kiselinu, poliortoestre, poliacetale, polidihidropirane, policijanoakrilate, umrežene ili amfipatične blok-kopolimere hidrogelova, i druge pogodne biološki apsorptivne polimere poznate u stanju tehnike. Takođe, mogu da se upotrebe biološki stabilni polimeri sa relativno niskim hroničnim tkivnim odgovorom kao poliuretani, silikoni i poliestri, i drugi polimeri mogu takođe da se upotrebe ako mogu da se rastvore i očvrsnu ili polimerizuju na medicinskom uređaju, kao što su poliolefini, poliizobutilen i etilen-alfaolefinski kopolimeri; akrilni polimeri i kopolimeri, vinil-halogenidni polimeri i kopolimeri, kao polivinil hlorid; polivinilpirolidon; polivinil etri, kao polivinil metil etar; poliviniliden halogenidi, kao poliviniliden fluorid i poliviniliden hlorid; poliakrilonitril, polivinil ketoni; polivinil aromatična jedinjenja, kao polistiren, polivinil estri, kao polivinil acetat; kopolimeri monomera vinila jednih sa drugima i sa olefinima, kao kopolimeri etilen-metil metakrilat, akrilonitril-stirenski kopolimeri, ABS smole i etilen-vinil acetatni kopolimeri; kopolimer pirana; polihidroksi-propil-metakrilamidfenol; polihidroksietil-aspartamid-fenol; polietilenoksid-polilizin supstituisan palmitoilnim ostacima; poliamidi, kao najlon 66 i polikaprolaktam; alkidne smole, polikarbonati; polioksimetileni; poliimidi; polietri; epoksi smole, poliuretani; rejon; rejon-triacetat; celuloza, celulozni acetat, celulozni butirat; celulozni acetat butirat; celofan; celulozni nitrat; celulozni propionat; celulozni etri; i karboksimetil celuloza.
[0178] Polimeri i polupropustljive polimerne matrice mogu da se formiraju kao oblikovani artikli, kao što su zalisci, stentovi, cevčice, proteze i slično.
[0179] U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje pronalaska povezano je sa polimerom ili polupropustljivom polimernom matricom formiranom kao stent ili stent-graft.
[0180] Obično se polimeri nanose na površinu uređaja za implantaciju oblaganjem centrifugiranjem, potapanjem, ili raspršivanjem. U tu svrhu mogu da se koriste i drugi postupci poznati u stanju tehnike. Postupci raspršivanja uključuju tradicionalne postupke, kao i tehnike mikronanošenja pomoću dozatora tipa mlaznice. Pored toga, polimer može da se nanese na uređaj za implantaciju pomoću fotolitografije da bi se polimer naneo samo na određena područja uređaja. Ovo oblaganje uređaja stvara ujednačeni sloj na uređaju, što poboljšava difuziju različitih analita kroz premaz na uređaju.
[0181] U određenim primerima izvođenja pronalaska, jedinjenje je formulisano za oslobađanje iz polimernog premaza u okruženje u kome se medicinsko sredstvo nalazi. Poželjno, jedinjenje se oslobađa na kontrolisani način tokom dužeg vremenskog perioda (npr., meseci) upotrebom najmanje jedne od nekoliko dobro poznatih tehnika koje uključuju polimerne nosače ili slojeve za kontrolisanje otpuštanja. Neke od ovih tehnika opisane su u SAD patentnoj prijavi 2004/0243225A1, čije je celokupno otkriće uključeno u ovaj dokument.
[0182] Osim toga, kao što je opisano, na primer u SAD pat. br.6,770,729, koji je u celini uključen u ovaj dokument, reagensi i reakcioni uslovi polimernih kompozicija mogu da se menjaju tako da oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza može da se kontroliše. Na primer, koeficijent difuzije jednog ili više polimernih premaza može da se podešava kako bi se kontrolisalo oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza. Kao varijacija na ovu temu, koeficijent difuzije jednog ili više polimernih premaza može da se kontroliše kako bi se podesila sposobnost analita koji je prisutan u okruženju u kome se nalazi medicinski uređaj (npr. analit koji olakšava razgradnju ili hidrolizu dela polimera) da dospe do jedne ili više komponenata u kompoziciji polimera (i na primer, da na taj način moduliše oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza). Još jedan primer izvođenja pronalaska uključuje uređaj koji ima više polimernih premaza, od kojih svaki ima višestruke koeficijente difuzije. U takvim primerima izvođenja pronalaska, oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza može da bude modulirano pomoću više polimernih premaza.
[0183] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, oslobađanje jedinjenja iz polimernog premaza kontroliše se moduliranjem jednog ili više svojstava kompozicije polimera, kao što je prisustvo jednog ili više endogenih ili egzogenih jedinjenja, ili alternativno, pH kompozicije polimera. Na primer, neke kompozicije polimera mogu da budu formulisane tako da oslobađaju jedinjenje kao odgovor na snižavanje pH kompozicije polimera.
4
Kompleti
[0184] Pronalazak takođe obezbeđuje komplet, koji sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo, pakovni materijal i uputstvo za davanje jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog terapeutskog sredstva ili sredstava sisaru za lečenje ili prevenciju ishemije, gubitka krvi, ili reperfuzione povrede kod sisara. U jednom primeru izvođenja, sisar je čovek.
PRIMERI
[0185] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, koji ni na koji način ne bi trebalo da se tumače kao ograničavajući za obim pronalaska za koji se traži zaštita.
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(((ciklopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (1p)
Korak 1: Priprema N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (1b) [0186] U mešani rastvor 5-bromo-2-fluoroanilina (1a) (225 g, 1184 mmol) u trietilaminu (3301 mL, 20 ekv) dodat je trimetilsilil trifluorometansulfonat (481 mL, 2664 mmol) na sobnoj temperaturi [Napomena: tokom dodavanja stvarala se toplota, ali nije bilo potrebe za hlađenje boce]. Smeša je zagrevana na refluksu tokom 16 h i ohlađena do sobne temperature. Dva sloja su odvojena. [Napomena: treba izbegavati izlaganje rastvora vazduhu ili vlazi tokom razdvajanja]. Tamni donji rastvor je odbačen i gornji sloj je koncentrovan u vakuumu da bi se uklonio višak trietilamina. Uljani ostatak je prenet u bocu od 1000 mL i destilovan pod visokim vakuumom. Jedinjenje počinje da destiluje na 100 °C na 0.5 mm/Hg. Prva frakcija (oko 15 mL) je odbačena, druga frakcija je stalno sakupljana na 100 °C, 0.5 mm/Hg, da bi se dobio N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamin (1b) (364 g, 1089 mmol, 92% prinosa). Uvek je sveže pripreman za sledeći korak;<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 7.17 ― 7.11 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 0.08 (d, J = 0.6 Hz, 18H).
Korak 2: Priprema (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c)
[0187] U opiljke magnezijuma (33.1 g, 1361 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodat je jod (1.381 g, 5.44 mmol) praćen N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanaminom (1b) (4g) kako bi se reakcija aktivirala tokom oko 5 minuta (jod je obezbojen). U toj tački, ostatak rastvora N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (1b) (364 g, 1089 mmol) u tetrahidrofuranu (1000 mL) je dodavan polako tokom perioda od 3 h (temperatura reakcije bila je oko 60 °C tokom dodavanja. Rezultujući tamno sivi rastvor je mešan preko noći da bi se dobio (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromid (1c) (397 g, 1107 mmol, 102% prinosa, približno 1 M rastvor) koji je svež korišćen u sledećem koraku.
Korak 3: Priprema (R)-(-)-N-benziliden-2-metilpropan-2-sulfinamida (1d)
[0188] U mešani rastvor benzaldehida (259 mL, 2541 mmol) u tetrahidrofuranu (2500 mL) dodat je (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (280 g, 2310 mmol), tetraizopropoksititanijum (1382 mL, 4620 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 36 h. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem 1 L slanog rastvora uz snažno mešanje, praćenog etil acetatom (6 L) i mešana 4 h. Reakciona smeša je filtrirana i oprana etil acetatom (6 × 2 L). Organski slojevi su kombinovani i oprani rastvorom natrijum metabisulfita (329 mL, 1733 mmol), vodom (462 mL) osušeni nad MgSO4, filtrirani, upareni do suva. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 1.5 kg, eluiranje pomoću 20% etil acetata u heksanu) da bi se dobio (R)-(-)-N-benziliden-2-metilpropan-2-sulfinamid (1d) (472.51 g, 2257 mmol, 98% prinosa) kao bledo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.03 ― 7.89 (m, 2H), 7.70 ― 7.48 (m, 3H), 1.19 (s, 9H); MS (ES+) 232.18 (M+Na); Optička rotacija: [α]D= (-) 112.11 [4.155, CHCl3].
4
Korak 4: Priprema (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1e) i (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1f)
[0189] Serija 1 U rastvor (R)-(-)-N-benziliden-2-metilpropan-2-sulfinamida (1d) (475 g, 2269 mmol) u toluenu (4L) ohlađen do -11 °C ukapavan je sveže pripremljen Grinjarov reagens (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromid (1c) (4.75 L, 3563 mmol) tokom perioda od 70 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature (-11.1 do -10 °C). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi do završetka reakcije (proveriti završetak reakcije pomoću TLC). Reakcija je ugašena pomoću 1N KHSO4na -10 °C. Reakcija je zagrevana do sobne temperature tokom perioda od 30 min i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 × 2 L). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 × 2 L), slanim rastvorom (3.5 L), osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo sirovo ulje koje sadrži smešu dijastereoizomera (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1e) i (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1f) [(d. v. = 72/28) 727 g, 2269 mmol]. U sirovo jedinjenje u reaktoru od 22 L dodat je IPA (2000 mL) i smeša je zagrevana na refluksu uz mešanje (30 min za potpunu solubilizaciju). Reakciona smeša je ohlađena do 27 °C tokom perioda od 5 h uz pažljivo mešanje. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana pomoću IPA (5 × 100 mL), osušena na vazduhu tokom 24 h da bi se dobio (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1e) (351 g, 48.3% prinosa, d. v. = 94.63%.) kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0190] Serija 2 Gore navedeni postupak ponovljen je upotrebom (R)-(-)-N-benziliden-2-metilpropan-2-sulfinamida (1d) (0.500 kg, 2.389 mol) da bi se dobio (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1e) (329 g, 43% prinosa, d. v. = 93.58%.) kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0191] Serija 3 Gore navedeni postupak ponovljen je upotrebom (R)-(-)-N-benziliden-2-metilpropan-2-sulfinamida (1d) (409 g, 1953 mmol) da bi se dobio (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1e) (264 g, 42% prinosa, d. v. = 94.33%.) kao bela kristalna čvrsta supstanca.
[0192] Druga kristalizacija: Gornje tri serije su kombinovane u rotacionom evaporatoru širokog grla opremljenom mehaničkom mešalicom od 22 L koji sadrži smešu dijastereoizomera (1e) i (1f) (serija 1, 351 g, 48.3% prinosa, d. v. = 94.63%), (serija 2, 329 g, 43% prinosa, d. v. = 93.58%) i (serija 3, 264 g, 42% prinosa, d. v. = 94.33%), dodat je IPA (4000 mL) i smeša je zagrevana na refluksu uz mešanje (50 min za potpunu solubilizaciju). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature preko noći uz pažljivo mešanje (13 °C). Čvrsta supstanca je kristalizovala posle oko 1 h hlađenja, i mešanje je nastavljeno preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena
4
filtracijom, oprana sa IPA (1 × 100 mL i 2 × 200 mL), osušena u visokom vakuumu tokom 24 h da bi se dobio (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1e) (872 g, 92% prinosa, d. v. = 99.2852%.) kao bela kristalna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.13 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -137.36;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) δ 151.32, 148.19, 143.13, 139.74, 139.70, 128.22, 127.63, 126.93, 115.04, 114.98, 114.91, 114.82, 114.60, 114.35, 61.88, 55.42, 22.77; Optička rotacija: [α]D= (-) 70.70 (MeOH, 1.065); Analiza izračunata za C17H21FN2OS: C, 63.72; H, 6.61; N, 8.74; Nađeno: C, 63.74; H, 6.74; N, 8.74.
[0193] Podaci za (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1f);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 ― 7.36 (m, 2H), 7.36 ― 7.27 (m, 2H), 7.26 ― 7.18 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J = 8.4, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H, 1H D2O izmenjivo), 1.14 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.32; MS (ES+) 321.3 (M+1), 343.3 (M+Na), 663.5 (2M+Na); MS (ES-) 319.3 (M-1). Optička rotacija: [α]D= (-) 73.21 (MeOH, 2.505).
Korak 5: Priprema (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1g)
[0194] U mehanički mešanu gustu suspenziju (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1e) (99.13 g, 309 mmol) u MTBE (600 mL) dodata je 4M HCl (dioksan) (162 mL, 650 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 11 h. Čvrsta supstanca počinje da se formira čim se započne dodavanje HCl. TLC analiza je pokazala neizreagovali polazni materijal, dodato je još 4M HCl (dioksan) (162 mL, 650 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Višak metanola je uparen, smeša je alkalizovana dodatkom 3N NaOH (455 mL) i jedinjenje je ekstrahovano etil acetatom (2 × 750 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim MgSO4, filtrirani, upareni do suva. Čvrsta supstanca je triturisana heksanima, mešana 1 h i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilin (1g) (38.0 g, 57% prinosa) kao bledo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 7.21 -7.13 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H, D2O izmenjivo), 4.96 (s, 1H), 2.71 (s, 2H, D2O izmenjivo);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -138.12; MS (ES+) 217.2 (M+1); 215.1 (M-1); Optička rotacija: [α]D= (+) 1.47 (0.545, MeOH).
Korak 6: Priprema (-)-N-(ciklopropilmetil)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1h) i (-)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1i)
4
[0195] U mešani rastvor (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1g) (5.312 g, 24.56 mmol) u MeOH (80 mL) dodavan je ciklopropankarboksaldehid (1.944 mL, 25.8 mmol) na 0 °C tokom perioda od 10 min i mešan 30 min. Ovome je u više porcija dodat natrijum borohidrid (1.859 g, 49.1 mmol) i mešan 1 h na 0 °C. Višak rastvarača je uparen i ostatak je obrađen vodom (100 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 × 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni nad anhidrovanim MgSO4, filtrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 80 g, eluiranje pomoću 0-100% etil acetata u heksanima) da bi se dobio
1. (-)-N-(ciklopropilmetil)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilin (1h) (0.663 g, 8% prinosa) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 8.3, 4.6, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (td, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H, D2O izmenjivo), 4.71 (s, 1H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H, 1H, D2O izmenjivo), 1.09 - 0.84 (m, 2H), 0.39 (m, 4H), 0.25 - 0.15 (m, 2H), 0.09 - - 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.56; MS (ES+) 325.4 (M+1); Optička rotacija: [α]D= (-) 6.67 [0.27, metanol]
2. (-)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilin (1i) (4.84 g, 73% prinosa) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H, D2O izmenjivo), 4.67 (s, 1H), 2.25 (td, J = 9.6, 5.3 Hz, 3H; 1H D2O izmenjivo), 1.04 - 0.80 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 2H), 0.11 - 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.92; MS (ES-) 269.3 (M-1); Optička rotacija: [α]D= (-) 12.24 [1.275, CHCl3]; Hiralna čistoća proverena je izvođenjem hiralne HPLC upotrebom hiralne kolone AD-H, 1 mL/min, Rastvarač: 95% heksana, 5% izopropanola, UV = 260 nM, 25 °C (>99.99 e. v.).
Korak 7: Priprema 5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1k)
[0196] Jedinjenje (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1j) dobijeno je iz matične tečnosti kristalizacijom smeše dijastereoizomera (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1e) i (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil) metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1f). Jedinjenje 1k pripremljeno je iz (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1j) (27.8 g, 87 mmol) upotrebom postupka prikazanog u koraku 5 šeme 1 da bi se dobio 5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilin (1k) (14 g, 75%) kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 ― 7.32 (m, 2H), 7.27 (ddd, J= 7.6, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 7.21 ― 7.11 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 2.13 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -138.30; MS (ES) 215.1 (M-1).
4
Korak 8: Priprema N-(ciklopropilmetil)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1l) i 5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1m).
[0197] Jedinjenja 1l i 1m su pripremljena iz 5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1k) (1.081 g, 5.00 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 6 šeme 1 da bi se dobio
1. N-(ciklopropilmetil)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilin (1l) (0.194 g, 0.598 mmol, 11.96% prinosa) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 ― 7.35 (m, 2H), 7.30 ― 7.21 (m, 2H), 7.19 ― 7.11 (m, 1H), 6.94 ― 6.79 (m, 2H), 6.56 (ddd, J = 8.2, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 5.29 (td, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 ― 2.20 (m, 3H), 1.10 ― 0.97 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.40 (m, 4H), 0.21 (m, 2H), 0.03 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 137.78; MS (ES+) 325.3 (M+1); (ES-) 323.2 (M-1).
2. 5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilin (1m) (0.795 g, 2.94 mmol, 58.8% prinosa) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 ― 7.33 (m, 2H), 7.27 (tt, J = 6.6, 0.9 Hz, 2H), 7.20 ― 7.12 (m, 1H), 6.90 ― 6.78 (m, 2H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 2.34 ― 2.22 (m, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.44 ― 0.30 (m, 2H), 0.09 ― 0.00 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 137.95; MS (ES+) 271.2 (M+1).
Korak 9: Priprema (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o)
[0198] U mešani rastvor cis-hidroksi-D-prolina (1 g, 7.63 mmol) u vodenom natrijum bikarbonatu (61.0 mL, 30.5 mmol, 0.5 molarni) dodat je 4-hlorofenil izocijanat (1n) (1.952 mL, 15.25 mmol) i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Vodeni filtrat je opran etil acetatom, pH je podešen na 1 upotrebom konc. HCl i ekstrahovan etil acetatom (3 × 150 mL). Finalni ekstrahovani organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (1o) (1.92 g, 6.74 mmol, 88% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 5.16 (bs, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.90 (m, 1H); MS (ES+) 285.2 (M+1), 307.2 (M+Na), (ES-) 283.2 (M-1); Optička rotacija: [α]D= (+) 48.89 [0.27, MeOH].
Korak 10: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(((ciklopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (1p)
[0199] U smešu (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0,.2 g, 0.703 mmol), 5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1m) (0.19 g, 0.703
4
mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilat (EEDQ, 0.174 g, 0.703 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću 0-100% CMA 80 u hloroformu) da bi se dobio (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (1p) (65 mg, 0.121 mmol, 17.23% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 - 9.53 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (dt, J = 7.6, 3.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 5.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 18.8, 9.2, 4.7 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 1H), 0.36 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 0.05 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.72 (d, J = 2.9 Hz); MS (ES-) 535.4, 536.3, 537.4 (M, M-1, M-2); HPLC čistoća 93.5%.
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (2a)
[0200] U rastvor (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0,.2 g, 0.703 mmol), 2-fluoroanilina (0.078 g, 0.703 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilat (0.174 g, 0.703 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 100%) da bi se dobio (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (2a) (140 mg, 0.371 mmol, 52.7% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 5.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.47 - 2.24 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.05; MS (ES+) 400.3 (M+Na), 777.4 (2M+Na), (ES-) 376.3 (M-1); HPLC čistoća 99.51%.
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-(ciklopropilmetilamino)(fenil) metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (3a)
[0201] U smešu (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) ( 0.205 g, 0.721 mmol), (-)-5-((ciklopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1i) (0.195 g, 0.721 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilat (0.178 g, 0.721 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0 do 100%) da bi se dobio (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-(ciklopropilmetilamino)(fenil) metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (3a) (25 mg, 0.047 mmol, 6.45% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.06 - 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.88 ; Mas. spek. (ES+) 537.4, 539.5 (M,M+2), (ES-) 537.3, 535.4 (M, M-2); HPLC čistoća 96.99%; Optička rotacija: [α]D= (+) 132 [0.2, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (4g)
Korak 1: Priprema 3-(3-ciklopropilakriloil)benzonitrila (4b)
[0202] U mešani rastvor 3-acetilbenzonitrila (4a) (50 g, 344 mmol) u metanolu (800 mL) na 0 °C dodat je ciklopropankarboksaldehid (41 mL, 549 mmol) praćen kalijum hidroksidom (1M vodeni rastvor, 67 mL, 67 mmol). Reakciona smeša ostavljena je da postigne sobnu temperaturu i mešana 14h. Reakcija je acidifikovana pomoću HCl do pH-6 (75 mL, 1 N) i koncentrovana u vakuumu uz održavanje temperature kupatila ispod 35 °C. Ostatak je razblažen etil acetatom (1200 mL) i opran vodom (800 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (800 mL) i organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi 3-(3-ciklopropilakriloil)benzonitril (4b) (72.42 g) kao bezbojna tečnost, koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dp, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dddt, J = 6.3, 3.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 ― 7.65 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 15.0, 11.3, 10.4 Hz, 1H), 1.91 ― 1.74 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.85 ― 0.75 (m, 2H).
Korak 2: Priprema 3-(3-ciklopropilpropanoil)benzonitrila (4c)
2
[0203] U mešani rastvor 3-(3-ciklopropilakriloil)benzonitrila (4b) (65.7 g, 333 mmol) u benzenu (750 mL) dodat je tri-n-butilkalaj hidrid (185 mL, 666 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 14 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje etil acetatom u heksanima 0 do 100%) da bi se dobio 3-(3-ciklopropilpropanoil)benzonitril (4c) (23.3, 116.9 mmol, 34% prinosa) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.81 ― 0.64 (m, 1H), 0.46 ― 0.26 (m, 2H), 0.13 ― 0.00 (m, 2H); MS (ES-) 198.2 (M-1).
Korak 3: Priprema (-)-N-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4d)
[0204] Jedinjenje (4d) je pripremljeno iz 3-(3-ciklopropilpropanoil)benzonitrila (4c) (22.8 g, 114 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13.95 g, 114 mmol), upotrebom postupka prikazanog u koraku 3 šeme 1 da bi se dobio (-)-N-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4d) (21.8 g, 72.1 mmol, 63% prinosa) kao svetlo žuti sirup;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 ― 8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.54 ― 3.13(m, 2H), 1.44 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.82 ― 0.65 (m, 1H), 0.44 ― 0.29 (m, 2H), 0.11 ― 0.00 (m, 2H); MS (ES+) 303.3 (M+1); (ES-) 301.3 (M-1); Optička rotacija: [α]D(-) 66.92 (0.26, MeOH).
Korak 4: Priprema (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e)
[0205] U mešani rastvor (-)-N-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4d) (17.72 g, 58.6 mmol) u toluenu (350 mL) na -20 °C ukapavan je sveže pripremljen rastvor (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c) (160 mL, 120 mmol, 0.75N) tokom perioda od 30 min. Reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 1 h i ugašena 1N vodenim rastvorom KHSO4(275 mL). Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, razblažena vodom (100 mL), alkalizovana pomoću 2 N NaOH do pH 8 i ekstrahovana etil acetatom (600 mL, 300 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 × 300 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušeni i koncentrovani u vakuumu do suva. Sirovi ostatak je triturisan etil acetatom i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se nakon sušenja pod vakuumom dobio (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4e) (10.4 g, 42.91% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje etil acetatom u heksanima 0 do 50%) da bi se dobio (R)-N-((-)-1-(3-amino-4fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4e) (4.11 g, 16.95% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.66-2.40 (m, 2H), 1.20-1.03 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01-0.81 (m, 1H), 0.72-0.57 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.03-0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.34; MS (ES+): 436.4 (M+Na); IR (KBr) 2235cm<-1>; Optička rotacija: [α]D(-) 107.95 (0.78, MeOH); Analiza izračunata za C23H28FN3OS: C, 66.80; H, 6.82; N, 10.16; Nađeno: C, 67.06; H, 6.82; N, 10.28.
Korak 5: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (4f).
[0206] U smešu (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0.2 g, 0.703 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (0.291 g, 0.703 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilat (0.174 g, 0.703 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) da bi se dobio (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (4f) (175 mg, 0.257 mmol, 36.6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 4H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.13 (s, 10H), 0.90 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.03 - -0.19 (m, 2H);<9>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128.58 ; MS (ES+) 680.5 (M+1), 702.5, 704.5 (M+Cl), (ES-) 714.4, 716.5 (M+Cl); IR (KBr) 2231 cm-1; Optička rotacija: [α]D= (-) 19.4 [0.175, MeOH].
Korak 6: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (4g)
[0207] U mešani rastvor (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (4f) (160 mg, 0.235 mmol) u etanolu (10 mL) dodata je konc. HCl (0.098 mL, 1.176 mmol) i zagrevana na refluksu tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću 0-100% CMA 80 u hloroformu) da bi se dobio (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-
4
(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (4g) (42 mg, 0.073 mmol, 31.0% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.32 -7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.08 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.29; MS (ES-) 575.3 (M-1); HPLC čistoća 94.3%; Analiza izračunata za C31H31ClFN5O3.0.5H20: C, 63.64; H, 5.51; N, 11.97; Nađeno: C, 63.68; H, 5.75; N, 11.77; Optička rotacija: [α]D= (+) 93.53 [0.34, MeOH].
Priprema (2S,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (5e)
Korak 1: Priprema (2S,4R)-benzil 1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (5b)
[0208] Diizopropiletilamin (1.918 mL, 10.98 mmol) je ukapavan u suspenziju (2S,4R)-benzil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilat 4-metilbenzensulfonata (5a) (4.32 g, 10.98 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (100 mL), mešan na sobnoj temperaturi 10 min, što je praćeno dodavanjem 1-hloro-4-izocijanatobenzena (1n) (1.686 g, 10.98 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i izlivena u vodu (50 mL). Izdvojena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio (2S,4R)-benzil 1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (5b) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je ekstrahovan dihlorometanom (3 × 50 mL), organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni nad anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je kombinovan sa filtriranom čvrstom supstancom da bi se dobio (2S,4R)-benzil 1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (5b) (4.7 g, 12.54 mmol) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H); MS (ES+) 375.4 (M+1), 397.4 (M+Na), 749.6 (2M+1), 771.6 (2M+Na), (ES-) 373.3 (M-1), 419.3 (M+Cl); Optička rotacija: [α]D= (-) 70.08 [0.625, MeOH].
Korak 2: Priprema (4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (5c)
[0209] U mešani rastvor (2S,4R)-benzil 1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (5b) (3 g, 8.00 mmol) u metanolu (30 mL) dodat je na sobnoj temperaturi natrijum hidroksid (1.601 g, 40.0 mmol) i mešan 2 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio metanol. Ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i opran etil acetatom (2 × 20 mL). Vodeni sloj je acidifikovan dodavanjem konc. HCl do pH 2, ekstrahovan etil acetatom (3 × 75 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 × 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila (4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (5c) (1 g, 3.51 mmol, 43.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.45 (2s, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 5.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H); MS (ES+) 285.2 (M+1), 307.1 (M+Na), (ES-) 283.1 (M-1).
Korak 3: Priprema (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (5d) i (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (4f).
[0210] Reakcijom (4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (5c) (550 mg, 1.932 mmol) sa (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (4e) (799 mg, 1.932 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (478 mg, 1.932 mmol) kako je prikazano u koraku 5 šeme 4, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%), dobijen je:
1. (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (4f) (267 mg, 0.393 mmol, 20.32% prinosa) u vidu bele čvrste supstance, a zatim
2. (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (5d) (203 mg, 0.298 mmol, 15.45% prinosa) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.31 ― 7.23 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.47 ― 3.37 (m, 1H), 2.68 ― 2.54 (m, 2H), 2.17 ― 2.05 (m, 1H), 2.06 ― 1.87 (m, 1H), 1.11 (s, 10H), 0.89 (m, 1H), 0.72 ― 0.49 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), -0.02 ― -0.20 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.00; MS (ES-) 678.4, 679.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 190 [0.08, MeOH].
Korak 4: Priprema (2S,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (5e)
[0211] Reakcijom (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (5d) (183 mg, 0.269 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.224 mL, 2.69 mmol) kako je prikazano na šemi 4 korak 6, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 12 g eluiranje pomoću 0 do 30% CMA 80 u hloroformu) (2S,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (5e) (100 mg, 0.174 mmol, 64.5% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.67 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 0.93 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.38 - 0.28 (m, 2H), - 0.04 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSOd6) δ -127.76; MS (ES+) 598.4, 600.4 (M+Na); HPLC: 5.12 min. (93.86%); Optička rotacija [α]D= (-) 96.05 [0.86, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6c) i (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6d)
Korak 1: Priprema (4R)-metil 1-((4-hlorofenil)(metil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilata (6a)
[0212] U mešani rastvor (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0.837 g, 2.94 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.941 g, 23.52 mmol) i mešan na 0 °C tokom 1 h. U reakcionu smešu dodat je na 0 °C metil jodid (1.471 mL, 23.52 mmol) i mešan 2 h. Reakcija je ugašena dodavanjem 1 N vodenog rastvora KHSO4(15 mL), vode (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 × 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni [silika gel 40 g, eluiranje smešom (9:1) etil acetata i metanola u heksanima 0 do 40%] da bi se dobio ((4R)-metil 1-((4-hlorofenil)(metil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilat (6a) (250 mg, 0.765 mmol, 26.0% prinosa) koji je korišćen u sledećoj reakciji;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.54 - 4.30 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.11 (2s, 3H), 3.06 (2s, 3H), 2.70 - 2.21 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 1H); MS (ES+) 349.3 (M+1).
Korak 2: Priprema ((4R)-1-((4-hlorofenil)(metil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (6b)
[0213] U mešani rastvor (4R)-metil 1-((4-hlorofenil)(metil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilata (6a) (250 mg, 0.765 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je na sobnoj temperaturi natrijum hidroksid (0.765 mL, 3.06 mmol, 4 N vodeni), mešan na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovan u vakuumu da bi se uklonio metanol. Ostatak je rastvoren u vodi (30 mL), acidifikovan dodavanjem 1N KHSO4i ekstrahovan etil acetatom (3 × 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila ((4R)-1-((4-hlorofenil)(metil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (6b) (230 mg, 0.735 mmol, 96% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 1H), 3.11 (2s, 3H), 3.08 (2s, 3H), 2.50 - 2.19 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 1H); MS (ES+) 313.3, (ES-) 311.2 (M-1).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6c) i (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6d)
[0214] U smešu ((4R)-1-((4-hlorofenil)(metil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (6b) (230 mg, 0.735 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (304 mg, 0.735 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilat (EEDQ, 182 mg, 0.735 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 40 g, eluiranje pomoću CMA 80 u hloroformu, 0 do 100%) da bi se dobio:
1. (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamid (6c) (279 mg, 0.394 mmol, 53.6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.21 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.75 - 4.56 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.15 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.14 -1.00 (m, 1H), 1.04 - 0.76 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.08 - -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.84; MS (ES+) 708.6 (M+1), 730.6, 732.6 (M+Cl), (ES-) 706.6, 708.6 (M-1).
2. (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamid (6d) (200 mg, 0.282 mmol, 38.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.22 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.15 (2s, 9H), 0.99 - 0.78 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.10 - -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.21; MS (ES+) 708.6 (M+1), 730.6, 732.6 (M+Cl), (ES-) 706.6, 708.6 (M-1).
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6e)
[0215] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6c) (170 mg, 0.240 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.200 mL, 2.400 mmol), kako je prikazano na šemi 4 korak 6 za pripremu jedinjenja 4g, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom 0 do 30% CMA 80 u hloroformu) (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamid (6e) (115 mg, 0.190 mmol, 79% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddt, J = 10.3, 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 ― 7.34 (m, 4H), 7.19 ― 7.12 (m, 2H), 4.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 ― 3.77 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.61 ― 2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.31 ― 2.14 (m, 2H), 1.72 ― 1.52 (m, 1H), 1.13 ― 0.97 (m, 2H), 0.77 ― 0.57 (m, 1H), 0.42 ― 0.27 (m, 2H), 3.42 ― 3.19 (m, 1H), -0.00 ― -0.07 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.01; MS (ES+) 626.4, 628.4 (M+Na); HPLC čistoća 99.04%; Optička rotacija [α]D= (-) 142.49 [1.005, MeOH].
Priprema (2S,4R)-N2-(5-((+)-1 -amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6f).
[0216] Reakcijom (2S,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (6d) (238 mg, 0.336 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.280 mL, 3.36 mmol), kako je prikazano na šemi 4 korak 6 za pripremu jedinjenja 4g, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 12 g, eluiranje smešom 0 do 30% CMA 80 u hloroformu) (2S,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-N1-metilpirolidin-1,2-dikarboksamid (6f) (106 mg, 0.175 mmol, 52.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), -0.03 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.42 ; MS (ES+) 626.4, 627.5 (M+Na), (ES-) 602.5, 603.3 (M-1); HPLC čistoća 91.30%; Optička rotacija [α]D= (+) 189.77 [0.86, MeOH].
Priprema (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (7c)
Korak 1: Priprema (R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (7a)
[0217] Reakcijom D-prolina (1.0 g, 8.69 mmol) u vodenom natrijum bikarbonatu (69.5 mL, 34.7 mmol, 0.5 M) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (2.223 mL, 17.37 mmol) upotrebom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 9 šeme 1, dobijena je (R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (7a) (1.6 g, 5.95 mmol, 68.6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 - 7.41
1
(m, 2H), 7.41 - 7.09 (m, 2H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 3.67 - 3.38 (m, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 3H); MS (ES+) 269.1 (M+1), 291.2, 293.2 (M+Na), (ES-) 267.2, 269.1 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 59.33 [0.3, MeOH].
Korak 2: Priprema (R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (7b)
[0218] Reakcijom (R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (7a) (0.5 g, 1.861 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (0.770 g, 1.861 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.460 g, 1.861 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (7b) (1.08 g, 1.626 mmol, 87% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.65 ― 7.44 (m, 4H), 7.32 ― 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 7.16 ― 7.03 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.68 ― 4.45 (m, 1H), 3.71 ― 3.55 (m, 2H), 3.56 ― 3.42 (m, 1H), 2.77 ― 2.55 (m, 1H), 2.22 ― 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 1.00 ― 0.75 (m, 1H), 0.74 ― 0.50 (m, 1H), 0.41 ― 0.26 (m, 2H), 0.10 ― -0.25 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.07; MS (ES+) 686.5, 688.5 (M+Na); Optička rotacija [α]D= (+) 142.65 [0.415, MeOH].
Korak 3: (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (7c)
[0219] Reakcijom (R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (7b) (0.9 g, 1.355 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (1.129 mL, 13.55 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 30%) (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (7c) (200 mg, 0.357 mmol, 26.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J = 7.8, 6.1, 1.3 Hz, 2H), 7.59 ― 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 ― 7.23 (m, 2H), 7.19 ― 7.05 (m, 2H), 4.64 ― 4.52 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.63 (m, 1 H), 0.33 (m, 2H), - 0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-
2
d6) δ -127.97; MS (ES+) 582.4 (M+Na), (ES-) 558.5 (M-1), 594.3, 596.3 (M+Cl); IR(KBr) 3385, 2229, 1657, 1527, 1494, 1406 cm<-1>; Optička rotacija [α]D= (+) 23.57 [0.28, MeOH].
Priprema (S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (8c)
Korak 1: Priprema (S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (8a)
[0220] Reakcijom L-prolina (1.0 g, 8.69 mmol) u vodenom natrijum bikarbonatu (69.5 mL, 34.7 mmol, 0.5 M) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (2.223 mL, 17.37 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijena je (S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (8a) (1.643 g, 6.11 mmol, 70.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.60 ― 7.45 (m, 2H), 7.34 ― 7.20 (m, 2H), 4.39 ― 4.19 (m, 1H), 3.63 ― 3.39 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.02 ― 1.80 (m, 4H); MS (ES+) 269.3 (M+1), 291.3, 293.3 (M+Na); (ES-) 267.2 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 51.85 [0.27, MeOH].
Korak 2: Priprema (S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (8b)
[0221] Reakcijom (S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (8a) (0.5 g, 1.861 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (0.770 g, 1.861 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.46 g, 1.861 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (8b) (1.002 g, 1.509 mmol, 81% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.78 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.06 1.85 (m, 4H), 1.12 (s, 10H), 0.97 - 0.78 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 1H), 0.45 - 0.26 (m, 2H), 0.02 - -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 127.28; MS (ES+) 686.5, 688.5 (M+Na); Optička rotacija [α]D= (-) 208.15 [0.27, MeOH].
Korak 3: (S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (8c)
[0222] Reakcijom (S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (8b) (0.9 g, 1.355 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (1.129 mL, 13.55 mmol) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 30%) (S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (8c) (300 mg, 0.536 mmol, 39.5% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J= 7.8, 4.7, 1.3 Hz, 2H), 7.59 ― 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 ― 7.24 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.66 ― 4.45 (m, 1H), 3.69 ― 3.54 (m, 1H), 3.56 ― 3.42 (m, 1H), 2.37 ― 2.28 (m, 2H), 2.27 ― 2.06 (m, 2H), 2.04 ― 1.86 (m, 4H), 1.11 ― 0.89 (m, 2H), 0.73 ― 0.54 (m, 1H), 0.40 ― 0.25 (m, 2H), -0.02 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.04; MS (ES+) 582.4; 584.5 (M+Na), (ES-) 558.4 (M-1); IR (KBr) 3386, 2229, 1655, 1594, 1526, 1494, 1405cm-1; Optička rotacija [α]D= (-)102.42[1.035, MeOH]; Analiza izračunata za C31H31ClFN5O2; C, 66.48; H, 5.58; N, 12.50; Nađeno: C, 66.23; H, 5.71; N, 12.24.
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (9c)
Korak 1: Priprema (2R,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4 hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (9a)
[0223] Reakcijom (2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (trans-D-4-hidroksiprolin, 1.0 g, 7.63 mmol) u vodenom natrijum bikarbonatu (61.0 mL, 30.5 mmol, 0.5 M) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (1.952 mL, 15.25 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako
4
je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijena je (2R,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4 hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (9a) (1.643 g, 5.77 mmol, 76% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H); MS (ES+) 285.3 (M+1), 307.2, 309.3 (M+Na), (ES-) 283.2, 285.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+)54.375 [0.32, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (9b) [0224] Reakcijom (2R,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4 hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (9a) (0.7 g, 2.459 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (1.017 g, 2.459 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.608 g, 2.459 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (9b) (1.37 g, 2.014 mmol, 82% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.12 (s, 10H), 1.05 (s, 1H), 0.90 (s, 1H), 0.63 (s, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 2H), -0.03 - -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -126.81; MS (ES+) 702.5, 704.5 (M+Na); Optička rotacija [a]D= (+) 20.71 [0.28, MeOH].
Korak 3: (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (9c)
[0225] Reakcijom (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (9b) (0.725 g, 1.066 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.888 mL, 10.66 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 30%) (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (9c) (210 mg, 0.365 mmol, 34.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.11 - 0.91 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.41 - 0.22 (m, 2H), -0.08 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.52; MS (ES+) 598.4, 600.4 (M+Na), (ES-) 610.4, 612.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 132.69 [0.82, MeOH].
Priprema (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (10c)
Korak 1: Priprema (2S,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (10a)
[0226] Reakcijom (2S,4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (cis-L-4-hidroksiprolin, 1.0 g, 7.63 mmol) u vodenom natrijum bikarbonatu (61.0 mL, 30.5 mmol, 0.5 M) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (1.952 mL, 15.25 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijena je (2S,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (10a) (1.643 g, 5.77 mmol, 76% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 ― 7.43 (m, 2H), 7.37 ― 7.14 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.51 ― 4.16 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 ― 1.78 (m, 1H); MS (ES+) 307.2, 309.2 (M+Na), (ES-) 283.2, 285.2 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 37.74 [0.265, MeOH].
Korak 2: Priprema (2S,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (10b)
[0227] Reakcijom (2S,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (10a) (0.7 g, 2.459 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (1.017 g, 2.459 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.608 g, 2.459 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2S,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (10b) (0.961 g, 1.413 mmol, 57.5% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 ― 7.45 (m, 4H), 7.34 ― 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.14 ― 7.03 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.39 ― 4.25 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.75 ― 2.51 (m, 2H), 2.49 ― 2.20 (m, 1H), 1.97 ― 1.81 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.40 ― 0.26 (m, 2H), -0.06 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.68; MS (ES+) 702.5, 704.5 (M+Na), (ES-) 678.6, 680.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 153.33 [0.27, MeOH].
Korak 3: Priprema (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (10c)
[0228] Reakcijom (2S,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (10b) (0.5 g, 0.735 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.613 mL, 7.35 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 30%) (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (10c) (50 mg, 0.087 mmol, 11.81% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.19 -7.04 (m, 2H), 5.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.40 - 2.08 (m, 5H), 1.90 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.07 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.13; MS (ES+) 598.4, 600.4 (M+Na); Optička rotacija [α]D= (-) 51.85 [0.7, MeOH]; Analiza izračunata za C31H31ClFN5O3•0.75H2O: C, 63.15; H, 5.56; N, 11.88; Nađeno: C, 63.02; H, 5.89; N, 10.83.
Priprema (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (11e)
Korak 1: Priprema hidrohlorida (2S,4S)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (11b)
[0229] U mešani rastvor (2S,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (11a) (pripremljene prema postupku prikazanom u „Benzimidazole-proline derivatives as orexin receptor antagonists and their preparation“; autora Boss, Christoph et al; iz međunarodne prijave patenta PCT 2013182972, 12. decembar 2013; 0.25 g, 1.019 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je 6N vodeni rastvor HCl (0.680 mL, 4.08 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana i osušena u vakuumu da bi se dobio hidrohlorid (2S,4S)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (11b) (0.185 g, 1.019 mmol, 100% prinosa) kao bela čvrsta supstanca koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 4.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 2H).
Korak 2: Priprema (2S,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (11c)
[0230] Reakcijom hidrohlorida (2S,4S)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (11b) (182 mg, 1.0 mmol) u vodenom natrijum bikarbonatu (10 mL, 20 mmol, 0.5 M) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (10.256 mL, 2.0 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1, dobijena je (2S,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (11c) (133 mg, 0.445 mmol, 44.5% prinosa) MS (ES+) 321.3, 323.3 (M+Na), (ES-) 297.3, 299.3 (M-1).
Korak 3: Priprema (2S,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (11d)
[0231] Reakcijom (2S,4S)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (11c) (120 mg, 0.402 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (166 mg, 0.402 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (99 mg, 0.402 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2S,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (11d) (156 mg, 0.225 mmol, 55.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 ― 7.46 (m, 4H), 7.35 ― 7.25 (m, 2H), 7.24 ― 7.14 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.69 ― 2.51 (m, 2H), 2.43 ― 2.24 (m, 1H), 2.23 ― 2.06 (m, 1H), 1.12 (s, 10H), 0.99 ― 0.79 (m, 1H), 0.63 (s, 1H), 0.42 ― 0.27 (m, 2H), 0.06 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.19; MS (ES+) 716.6, 718.5 (M+Na).
Korak 4: Priprema (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (11e)
[0232] Reakcijom (2S,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (11d) (0.143 g, 0.206 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.172 mL, 2.060 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 30%) (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (11e) (80 mg, 0.136 mmol, 65.8% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 - 1.98 (m, 6H), 1.11 - 0.92 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), -0.07 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.86; MS (ES+) 612.4, 614.4 (M+Na); IR (KBr) 2229 cm<-1>; Optička rotacija [α]D= (-)56.57 [0.495, MeOH]
Priprema (R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilata (12b)
Korak 1: Priprema (R)-1-(benziloksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (12a)
[0233] U mešani rastvor D-prolina (1.2 g, 10.42 mmol) u 2 N vodenom rastvoru NaOH (20.85 mL, 41.7 mmol) na 0 °C dodat je benzil hloroformat (1.488 mL, 10.42 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je oprana pomoću MTBE (2 × 25 mL), acidifikovana dodavanjem konc. HCl i ekstrahovana etil acetatom (2 × 200 mL). Slojevi etil acetata su kombinovani, oprani vodom (50 mL), slanim rastvorom (25 mL) osušeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila (R)-1-(benziloksikarbonil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (12a) (2.41 g, 9.67 mmol, 93% prinosa) koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 5H), 5.14 - 4.97 (m, 2H), 4.20 (ddd, J = 22.7, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 2H), 2.32 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 3H); MS (ES+) 250.2 (M+1), 272.2 (M+Na), (ES-) 248.2 (M-1), 284.2 (M+Cl), 497.4 (2M-1).
Korak 2: Priprema (R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilata (12b)
[0234] Reakcijom (R)-1-(benziloksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (12a) (1 g, 4.01 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (1.659 g, 4.01 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.992 g, 4.01 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat (12b) (2.4 g, 3.72 mmol, 93% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 ― 7.56 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.29 ― 7.06 (m, 5H), 5.52 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.14 ― 4.93 (m, 2H), 4.62 ―4.38 (m, 1H), 3.58 ― 3.33 (m, 2H), 2.72 ― 2.57 (m, 1H), 2.33 ― 2.08 (m, 1H), 1.97 ― 1.73 (m, 4H), 1.12 (2s, 9H za rotamere), 1.11 ― 1.00 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), 0.01 ― -0.18 (m, 2H); F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.74; MS (ES+) 645.6 (M+1), 667.6 (M+Na), (ES-) 643.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 21.18 [0.255, MeOH].
Priprema (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamida (13e)
Korak 1: Priprema fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamata (13b)
[0235] U rastvor 2-amino-5-hloropiridina (13a) (5 g, 38.9 mmol) u dihlorometanu (100 mL) ohlađen u kupatilu sa ledenom vodom dodat je piridin (4.72 mL, 58.3 mmol) i fenil hloroformat (4.88 mL, 38.9 mmol). Rezultujuća smeša je mešana u kupatilu sa ledenom vodom 2 h, razblažena vodom (100 mL) i dihlorometanom (50 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena na 50°C pod vakuumom da bi se dobio fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamat (13b) (9.519 g, 38.3 mmol, 98% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.17 (m, 3H).
Korak 2: Priprema (R)-N-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-2-karboksamida (13c)
[0236] U suspenziju paladijuma na uglju 10% (0.165 g, 0.155 mmol) u etanolu (75 mL) dodat je rastvor (R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-
1
dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilata (12b) (1 g, 1.551 mmol) u etanolu i hidrogenizovan u Parr šejkeru na 50 psi tokom 5 h. Reakcija je filtrirana kroz mali čep od celita i koncentrovana da bi se dobio (R)-N-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-2-karboksamid (13c) (815 mg, 1.596 mmol, 103% prinosa) koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.71 ― 2.53 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.79 (dq, J = 12.4, 6.5 Hz, 1H), 1.72 ― 1.56 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.99 ― 0.82 (m, 1H), 0.74 ― 0.54 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.04 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -131.82 ; MS (ES+) 511.4 (M+1), 533.5 (M+Na), (ES-) 509.4 (M-1).
Korak 3: Priprema (R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (13d)
[0237] U rastvor (R)-N-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-2-karboksamida (13c) (0.763 g, 1.494 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamat (13b) (0.446 g, 1.793 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.041 mL, 5.98 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 mL), oprana vodom (2 × 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobio (R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (13d) (773 mg, 1.162 mmol, 78% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.96 ― 7.86 (m, 2H), 7.83 ― 7.76 (m, 2H), 7.71 (dt, J= 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 ― 7.05 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.78 ― 3.62 (m, 1H), 3.62 ― 3.46 (m, 1H), 2.73 ― 2.40 (m, 2H), 2.26 ― 2.10 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.12 (s, 10H), 0.85 (m, 1H), 0.72 ― 0.54 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), 0.00 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.74.
Korak 4: Priprema (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamida (13e)
Reakcijom (R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (13d)
[0238] (554 mg, 0.833 mmol) u etanolu (100 mL) upotrebom konc. HCl (0.694 mL, 8.33 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na
2
koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom 9:1 etil acetata i metanola u heksanima 0 do 60%) (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (13e) (219 mg, 0.390 mmol, 46.9% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 ― 7.88 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J = 7.6, 5.9, 1.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.33 ― 3.27 (m, 1H), 2.40 ― 2.06 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.13 ― 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.41 ― 0.26 (m, 2H), -0.03 ― -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.82 ; MS(ES+) 561.4, 562.4 (M+1), 583.4, 585.5 (M+Na); IR (KBr) 2229 cm<-1>; Optička rotacija [α]D= (+) 160.49 [0.82, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (14h)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b)
[0239] U rastvor (2R,4R)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14a) (10 g, 76 mmol) u smeši THF:H2O (125 mL, 2:1) dodat je 2.5 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (42.1 mL, 105 mmol) praćen rastvorom di-terc-butil dikarbonata (22.80 g, 104 mmol) u smeši THF: H2O (125 mL, 2:1) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 32 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio THF i vodeni sloj je acidifikovan dodavanjem 10% vodenog rastvora kalijum hidrogen sulfata (150 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana etil acetatom, oprana vodom, slanim rastvorom, osušena, filtrirana i uparena do suva. Rezultujuća polučvrsta supstanca je kristalizovana iz vrućeg etil acetata da bi se dobila (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (14b) (13.58 g, 58.7 mmol, 77% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H, D2O izmenjivo), 4.95 (s, 1H, D2O izmenjivo), 4.20 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.14 ― 4.02 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.6, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 2.41 ― 2.20 (m, 1H), 1.81 (dt, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 15.9 Hz, 9H);<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4.34 (ddd, J = 5.8, 4.0, 1.5 Hz, 1H), 4.30 ― 4.22 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.38 ― 3.33 (m, 1H), 2.54 ― 2.32 (m, 1H), 2.15 ― 1.97 (m, 1H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 9H); MS (ES+) 254.3 (M+Na); MS (ES-) 230.2 (M-1), 461.5 (2M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 52.96 [1.065, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (14c)
[0240] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (0.752 g, 3.25 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (1.345 g, 3.25 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.804 g, 3.25 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (14c) (0.84 g, 1.340 mmol, 41.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.75 ― 7.67 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.38 ― 4.14 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 ― 3.19 (m, 1H), 2.76 ― 2.23 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.12 (s, 18H), 1.00 ― 0.79 (m, 2H), 0.76 ― 0.56 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), -0.00 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.33; MS (ES+) 649.5 (M+Na), (ES-) 625.5 (M-1).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-terc-butil 4-acetoksi-2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilata (14d)
[0241] U rastvor (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (14c) (0.8 g, 1.276 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je DIPEA (0.669 mL, 3.83
4
mmol), anhidrid sirćetne kiseline (0.145 mL, 1.532 mmol), DMAP (7.80 mg, 0.064 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena dihlorometanom (100 mL), oprana vodom (2 × 25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušena i koncentrovana. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 50%) da bi se dobio (2R,4R)-terc-butil 4-acetoksi-2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilat (14d) (324 mg, 0.484 mmol, 38.0% prinosa) kao bela polučvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (2 setovi dd, J = 32.7, 7.2 Hz,<1>H za rotamere), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.75 - 2.38 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (2S, 3H za rotamere), 1.36 (2s, 9H za rotamere), 1.12 (s, 10H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.24 (m, 2H), - 0.06 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -125.32; MS (ES+) 691.6 (M+Na), (ES-) 667.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 48.0 [0.125, MeOH]. Korak 4: Priprema (3R,5R)-5-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-3-il acetata (14e) i (2R,4R)-N-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (14f)
[0242] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 4-acetoksi-2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-1-karboksilata (14d) (0.32 g, 0.478 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.399 mL, 4.78 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0 do 60%):
1. (3R,5R)-5-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil) pirolidin-3-il acetat (14e) (90 mg, 0.194 mmol, 40.5% prinosa); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (tt, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.26 (m, 5H), 2.06 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.42 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -132.66. MS(ES+) 465.4 (M+1), 487.4 (M+Na), (ES-) 463.4 (M-1), 499.5 (M+Cl).
2. (2R,4R)-N-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid (14f) (100 mg, 0.237 mmol, 49.5% prinosa);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 -7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.25 - 6.94 (m, 2H), 4.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.03 (m, 6H), 1.83 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.14 - 0.88 (m, 2H), 0.76 - 0.51 (m, 1H), 0.46 - 0.25 (m, 2H), -0.03 - -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 133.44; MS (ES+) 423.4 (M+1), 445.4 (M+Na), (ES-) 457.4 (M+Cl).
Korak 5: Priprema (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (14h)
[0243] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (14f) (92 mg, 0.218 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (54.1 mg, 0.218 mmol), kako je prikazano u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću 0-100% CMA-80 u hloroformu) dobijen je (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (14h) (34 mg, 0.059 mmol, 27.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.31 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.03 - -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -128.70; MS (ES+) 577.5, 579.5 (M+1); IR (KBr) 2229 cm<-1>.
Priprema (3R,5R)-5-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-1-(5-hloropiridin-2-ilkarbamoil)pirolidin-3-il acetata (14g)
[0244] Reakcijom (3R,5R)-5-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-3-il acetata (14e) (81 mg, 0.174 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (43.4 mg, 0.174 mmol) kako je prikazano u koraku 3 šeme 13 posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću 0-100% CMA-80 u hloroformu) dobijen je (3R,5R)-5-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-1-(5-hloropiridin-2-ilkarbamoil)pirolidin-3-il acetat (14g) (24 mg, 0.039 mmol, 22.23% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 5.19 (q, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.12 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.50 (m, 1H), 0.42 - 0.28 (m, 2H), - 0.03 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.76 ; MS (ES-) 617.4 (M-1), 653.3, 655.3 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 109.1 [0.165, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-cijanofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (15f)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15b)
[0245] U gustu suspenziju natrijum hidrida (60% disperzija u ulju, 2.262 g, 56.5 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -10°C dodat je rastvor (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15a) (2.5 g, 9.42 mmol) u THF (60 mL). Reakcija je mešana 30 min, što je praćeno dodavanjem dimetil sulfata (0.901 mL, 9.42 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je ugašena pomoću zasićenog vodenog amonijum hlorida i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio THF. Reakciona smeša je alkalizovana, oprana etrom, acidifikovana i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani etil acetatni sloj je opran vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen, filtriran i uparen u vakuumu da bi se dobila (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (15b) (2.138 g, 7.66 mmol, 81% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.55 - 7.12 (m, 5H), 5.23 - 4.88 (m, 2H), 4.29 (ddd, J = 21.9, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (qt, J = 5.3, 2.7 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 15.6, 11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.17 (2s, 3H, za rotamere), 2.42 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H); MS (ES-) 278.2 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 33.81 [0.775, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (15c) [0246] Reakcijom (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15b) (1.52 g, 5.44 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (2.251 g, 5.44 mmol) u tetrahidrofuranu (75 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (1.346 g, 5.44 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (15c) (3.15 g, 4.67 mmol, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (2s, 1H, za rotamere), 7.86 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.657.56 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 5.50 (2s, 1H, za rotamere), 5.18 ― 4.93 (m, 2H), 4.54 ― 4.33 (m, 1H), 4.05 ― 3.93 (m, 2H), 3.75 ― 3.59 (m, 1H), 3.49 ― 3.39 (m, 1H), 3.19 (2s, 3H, za rotamere), 2.51 (m, 2H), 2.12 ― 2.00 (m, 1H), 1.17 ― 1.01 (m, 10H), 0.98 ― 0.81 (m, 1H), 0.71 ― 0.55 (m, 1H), 0.42 ― 0.25 (m, 2H), 0.01 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.94 , -127.36; MS (ES+) 675.5 (M+1), 697.5, 698.5 (M+Na), (ES-) 673.5 (M-1), 709.4, 710.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 58.2 [0.165, MeOH].
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (15d)
[0247] Kao rezultat debenzilacije putem hidrogenacije (2R,4R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (15c) (3.05 g, 4.52 mmol) u etanolu (100 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (0.265 g, 0.249 mmol) kao katalizatora prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13, dobijen je (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (15d) (2.4 g, 4.44 mmol, 98% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H), 7.10 ― 7.01 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.95 ― 3.81 (m, 1H), 3.74 (dd, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.08 ― 2.97 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 2.75 ― 2.56 (m, 2H), 2.13 ― 2.01 (m, 2H), 1.14 (s, 10H), 1.12 ― 1.04 (m, 1H), 0.96 ― 0.80 (m, 1H), 0.72 ― 0.53 (m, 1H), 0.43 ― 0.27 (m, 2H), 0.00 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -132.45; MS (ES+) 541.5 (M+1), (ES-) 575.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 67.1 [0.155, MeOH].
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N1-(4-cijanofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (15e) [0248] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (15d) (0.5 g, 0.925 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), 4-izocijanatobenzonitrila (0.267 g, 1.849 mmol) upotrebom DIPEA (0.646 mL, 3.70 mmol) kao baze, primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N1-(4-cijanofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (15e) (514 mg, 0.751 mmol, 81% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 ― 7.84 (m, 1H), 7.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 ― 7.66 (m, 5H), 7.62 ― 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 7.14 ― 7.06 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.57 (dd, J= 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.11 ― 4.06 (m, 1H), 3.76 (dd, J= 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.76 ― 2.53 (m, 1H), 2.48 ― 2.31 (m, 1H), 2.18 ― 2.05 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.11 ― 1.01 (m, 1H), 0.98 ― 0.80 (m, 1H), 0.72 ― 0.55 (m, 1H), 0.41 ― 0.26 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.51; MS: (ES+) 685.5 (M+1), 707.5, 709.7 (M+Na), (ES-) 719.5, 721.1 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 4.21 [0.19, MeOH].
Korak 5: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-cijanofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (15f)
[0249] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-cijanofenil)-N2-(5-((R)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (15e) (445 mg, 0.650 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.542 mL, 6.50 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0 do 60%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-cijanofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (15f) (300 mg, 0.517 mmol, 80% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.89 ― 7.81 (m, 2H), 7.78 ― 7.60 (m, 6H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 ― 7.07 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.17 ― 3.98 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.41 ― 2.14 (m, 5H), 2.14 ― 2.00 (m, 1H), 1.09 ― 0.92 (m, 2H), 0.76 ― 0.49 (m, 1H), 0.41 ― 0.27 (m, 2H), -0.04 ― - 0.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.39; MS (ES+) 603.5, 604.5 (M+Na), (ES-) 615.6, 617.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 108.68 [0.265, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-metoksifenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (16b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-metoksifenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (16a)
[0250] Kao rezultat reakcije (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (15d) (0.5 g, 0.925 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), fenil 1-izocijanato-4-metoksibenzena (0.240 mL, 1.849 mmol), DIPEA (0.646 mL, 3.70 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-metoksifenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (16a) (552 mg, 0.800 mmol, 87% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 ― 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.87 ― 6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.75 ― 2.48 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.23 ― 2.11 (m, 1H), 1.13 (s, 10H), 1.00 ― 0.79 (m, 1H), 0.43 ― 0.25 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.43-0.25 (m, 2H), -0.01 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.51; MS (ES+) 690.5 (M+1), 712.5, 713.5 (M+Na), (ES-) 724.4, 726.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 17.78 [0.36, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-metoksifenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (16b)
[0251] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-metoksifenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (16a) (485 mg, 0.703 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.586 mL, 7.03 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0 do 100%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-metoksifenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (16b) (19 mg, 0.032 mmol, 4.61% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 ― 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 ― 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 ― 6.75 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 4.11 ― 3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.64 ― 3.56 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.38 ― 2.11 (m, 6H), 1.11 ― 0.94 (m, 2H), 0.73 ― 0.55 (m, 1H), 0.40 ― 0.24 (m, 2H), -0.01 ― -0.21 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.61; MS (ES+) 586.5 (M+1), 608.5, 610.6 (M+Na), (ES-) 620.5, 622.5 (M+Cl); IR (KBr) 2228 cm<-1>; Analiza izračunata za C33H36FN5O4.0.5H2O; C, 66.65; H, 6.27; N, 11.78; Nađeno; C, 66.83; H, 6.19; N, 11.71; Optička rotacija [α]D= (+) 95.48 [0.155, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (17b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (17a)
[0252] Kao rezultat reakcije (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (15d) (0.5 g, 0.925 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), 4-hlorofenil izocijanata (1n) (0.237 mL, 1.849 mmol), DIPEA (0.646 mL, 3.70 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 9 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (17a) (555 mg, 0.799 mmol, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 ― 9.44 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 ― 7.88 (m, 1H), 7.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.63 ― 7.46 (m, 4H), 7.33 ― 7.25 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.10 ― 4.05 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.68 ― 3.57 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.42 ― 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.12 ― 1.01 (m, 1H), 0.98 ― 0.76 (m, 1H), 0.72 ― 0.56 (m, 1H), 0.43 ― 0.22 (m, 2H), -0.02 ―
1
-0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -128.06; MS: (ES+) 694.5 (M+H), 716.5, 718.5 (M+Na), (ES-) 728.5, 730.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 17.31 [0.335, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (17b)
[0253] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (17a) (478 mg, 0.689 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.574 mL, 6.89 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0 do 100%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (17b) (52 mg, 8.3%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.21 (s, 3H), 8.56 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.70 ― 7.58 (m, 2H), 7.58 ― 7.52 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.32 ― 7.26 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.13 ― 4.04 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 ― 2.53 (m, 1H), 2.47 ― 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.15 ― 0.99 (m, 2H), 0.78 ― 0.57 (m, 1H), 0.45 ― 0.17 (m, 2H), 0.17 ― -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.67; MS (ES+) 612.5, 614.4 (M+Na), (ES-) 624.4, (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 71.88 [0.32, MeOH]; Analiza izračunata za: C32H33ClFN5O3.HCl.2H2O; C, 58.01; H, 5.78; N, 10.57; Nađeno: C, 58.21; H, 5.41; N, 10.24; IR (KBr) 2233 cm<-1>.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (18b)
Korak 1: Priprema ((2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (18a)
[0254] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (15d) (0.475 g, 0.879 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamata (13b) (0.437 g, 1.757 mmol), DIPEA (0.614 mL, 3.51 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je
2
prikazano u koraku 3 šeme 13, dobijen je ((2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (18a) (484 mg, 0.696 mmol, 79% prinosa) kao beli prah;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 ― 7.86 (m, 2H), 7.84 ― 7.77 (m, 2H), 7.71 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 7.14 ― 7.06 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.81 ― 3.63 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.75 ― 2.52 (m, 2H), 2.48 ― 2.29 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.13 (s, 10H), 0.97 ― 0.80 (m, 1H), 0.72 ― 0.49 (m, 1H), 0.40 ― 0.27 (m, 2H), -0.01 ― - 0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.91; MS (ES+) 695.5 (M+1), 717.5, 719.5 (M+Na), (ES-) 729.5, 731.5 (M+Cl); IR (KBr) 2230 cm<-1>; Optička rotacija [α]D= (-) 19.10 [0.335, MeOH]; CHN izračunato za : C35H40ClFN6O4S.0.5H2O; C, 59.69; H, 5.87; N, 11.93; Nađeno: C, 59.74; H, 5.75; N, 11.79.
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (18b)
[0255] Reakcijom ((2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (18a) (406 mg, 0.584 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom konc. HCl (0.487 mL, 5.84 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0 do 100%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (18b) (60 mg, 10%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.93 ― 7.84 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J = 7.5, 5.7, 1.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.10 ― 3.97 (m, 1H), 3.82 ― 3.62 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.41 ― 2.18 (m, 5H), 2.17 ― 2.00 (m, 1H), 1.08 ― 0.94 (m, 2H), 0.72 ― 0.53 (m, 1H), 0.42 ― 0.25 (m, 2H), -0.03 ― -0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.61; MS (ES+) 591.5, 593.4 (M+1), (ES-) 625.3, 627.6 (M+Cl); Analiza izračunata za: C31H32ClFN6O3.0.25H2O: C, 62.52; H, 5.50; N, 14.11; Nađeno: C, 62.53; H, 5.52; N, 13.89; Optička rotacija [α]D= (+) 95.38 [0.26, MeOH].
Priprema (2R,4R)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (19c)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-4-azido-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (19a)
[0256] U rastvor (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (9b) (0.502 g, 0.738 mmol) i trifenilfosfina (0.581 g, 2.214 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) na 0 °C dodavana je smeša difenil fosforazidata (0.477 mL, 2.214 mmol) i diizopropil azodikarboksilata (0.430 mL, 2.214 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) tokom perioda od 30 min. Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, mešana 24 h, razblažena etil acetatom (150 mL), oprana vodom (2 x 25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 40 g, eluiranje smešom (9:1) etil acetat i metanol u heksanima 0 do 100%) da bi se dobio (2R,4R)-4-azido-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (19a) (88 mg, 0.125 mmol, 16.91% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.38 ― 726 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.35 ― 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.37 ― 2.23 (m, 1H), 1.40 ― 1.35 (m, 1H), 1.33 (s, 11H), 1.23 ― 1.01 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.62 ― 0.46 (m, 2H), 0.21 ― 0.06 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.67.
Korak 2: Priprema (2R,4R)-4-amino-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (19c)
4
[0257] Hidrogenacijom (2R,4R)-4-azido-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (19a) (0.08 g, 0.113 mmol) u etanolu (10 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (0.012 g, 0.011 mmol) kao katalizatora tokom šest časova, prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13 dobijen je (2R,4R)-4-amino-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (19c) (60 mg, 0.088 mmol, 78% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 ― 7.46 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.23 ― 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.44 (dd, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H), 3.74 ― 3.40 (m, 3H), 2.76 ― 2.21 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.13 (s, 10H), 1.02 ― 0.74 (m, 1H), 0.74 ― 0.51 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.06 (m, 2H); MS (ES+) 679.6 (M+1); 702.5 (M+Na).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (19c)
[0258] Reakcijom (2R,4R)-4-amino-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (19c) (0.052 g, 0.077 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.064 mL, 0.766 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0 do 100%) (2R,4R)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (19c) (12 mg, 0.021 mmol, 27.3% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.15 ― 7.99 (m, 1H), 7.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 ― 7.60 (m, 2H), 7.57 ― 7.42 (m, 3H), 7.32 ― 7.23 (m, 2H), 7.15 ― 7.06 (m, 2H), 4.43 (dd, J= 9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.58 ― 3.47 (m, 1H), 2.41 ― 2.27 (m, 4H), 2.25 ― 2.18 (m, 2H), 1.84 ― 1.63 (m, 1H), 1.12 ― 0.93 (m, 2H), 0.72 ― 0.55 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.01 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.51; MS (ES-) 573.5, 575.4 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 85.0 [0.08, MeOH].
Priprema (R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksamida (20b)
Korak 1: Priprema (R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksamida (20a)
[0259] U rastvor (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (9b) (50 mg, 0.074 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum bikarbonat (24.70 mg, 0.294 mmol), Dess-Martinov perjodinan (100 mg, 0.235 mmol) i smeša je mešana 30 min. Reakcija je razblažena dihlorometanom (50 mL), oprana vodom (2 x 25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu do suva. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 4 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) čime je dobijen (R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksamid (20a) (40 mg, 0.059 mmol, 80% prinosa) kao gotovo bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.63 - 2.38 (m, 2H), 1.11 (s, 10H), 0.98 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.51 (m, 1H), 0.40 - 0.25 (m, 2H), -0.00 - - 0.21 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.75; MS (ES+) 700.4 (M+23), (ES-) 676.4 (M-1); 712.4, 714.4 (M+Cl).
Korak 2: Priprema (R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksamida (20b)
[0260] Reakcijom (R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksamida (20a) (35 mg, 0.052 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.043 mL, 0.516 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom CMA-80 u hloroformu od 0 do 100%) dobijen je (R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksamid (20b) (20 mg, 0.035 mmol, 67.5% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 ― 7.96 (m, 1H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J= 7.6, 5.9, 1.4 Hz, 2H), 7.59 ― 7.51 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 ― 7.27 (m, 2H), 7.18 ― 7.08 (m, 2H), 5.10 (dd, J= 10.0, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.61 ― 2.51 (m, 1H), 2.36 ― 2.27 (m, 2H), 2.27 ― 2.15 (m, 2H), 1.09 ― 0.90 (m, 2H), 0.70 ― 0.51 (m, 1H), 0.37 ― 0.27 (m, 2H), - 0.00 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.99; MS (ES+) 596.5 (M+Na), (ES-) 610.4 (M+Cl).
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (21d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (21a)
[0261] Reakcijom (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15a) (1.5 g, 5.65 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (2.339 g, 5.65 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (1.398 g, 5.65 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) dobijen je (2R,4R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (21a) (2.396 g, 3.63 mmol, 64.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (2s, 1H, rotameri), 8.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 ― 7.04 (m, 5H), 5.50 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.14 ― 4.89 (m, 2H), 4.53 ― 4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.71 ― 3.47 (m, 2H), 3.47 ― 3.24 (m, 1H), 2.77 ― 2.26 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.16 ― 1.01 (m, 10H, rotameri), 0.98 ― 0.77 (m, 1H), 0.73 ― 0.53 (m, 1H), 0.41 ― 0.26 (m, 2H), -0.02 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.76 , -127.94; MS (ES+) 683.6 (M+Na), (ES-) 695.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 75.0 [0.16, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b)
[0262] Debenzilacijom putem hidrogenacije (2R,4R)-benzil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (21a) (2.35 g, 3.56 mmol) u etanolu (100 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (0.378 g, 0.356 mmol) kao katalizatora, prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13 dobijen je (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid (21b) (1.61 g, 3.06 mmol, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (dd, J= 10.8, 8.7 Hz, 1H), 7.09 ― 6.99 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.70 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.22 ― 4.10 (m, 1H), 3.84 ― 3.64 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.79 ― 2.68 (m, 2H), 2.68 ― 2.52 (m, 2H), 2.21 ― 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.14 (s, 10H), 1.01 ― 0.76 (m, 1H), 0.75 ― 0.54 (m, 1H), 0.44 ― 0.25 (m, 2H), -0.02 ― -0.23 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -132.73; MS (ES+) 527.5 (M+1), 549.5(M+Na), (ES-) 525.5 (M-1), 561.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 0.44 [0.15, MeOH].
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (21c)
[0263] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) (160 mg, 0.304 mmol) i fenil izocijanata (0.040 mL, 0.365 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (21c) (176 mg, 0.273 mmol, 90% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 ― 8.02 (m, 1H), 7.79 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.55 ― 7.44 (m, 3H), 7.29 ― 7.10 (m, 3H), 7.12 ― 7.02 (m, 1H), 6.94 (tt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.42 ― 4.27 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.74 ― 2.52 (m, 2H), 2.44 ― 2.29 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 1.13 (s, 10H), 1.00 ― 0.79 (m, 1H), 0.71 ― 0.55 (m, 1H), 0.42 ― 0.26 (m, 2H), 0.02 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.67; MS: (ES+) 646.5 (M+1), 668.5 (M+Na), (ES-) 644.5 (M-1), 680.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 37.42 [0.155, MeOH].
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (21d)
[0264] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (21c) (160 mg, 0.248 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.206 mL, 2.478 mmol) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (21d) (50 mg, 0.092 mmol, 37.3% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 ― 7.58 (m, 2H), 7.55 ― 7.39 (m, 3H), 7.29 ― 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.99 ― 6.85 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.38 ― 2.19 (m, 6H), 1.98 ― 1.84 (m, 1H), 1.10 ― 0.94 (m, 2H), 0.70 ― 0.55 (m, 1H), 0.39 ― 0.28 (m, 2H), -0.02 ― -0.12 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.38; MS (ES+) 564.4 (M+Na); Analiza izračunata za C31H32FN5O3.0.25H2O: C, 67.62; H, 6.04;N, 12.72; Nađeno: C, 67.72; H, 6.10;N, 12.60; Optička rotacija [α]D= (+) 90.3 [0.32 , MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-p-tolilpirolidin-1,2-dikarboksamida (22b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-p-tolilpirolidin-1,2-dikarboksamida (22a)
[0265] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) (160 mg, 0.304 mmol) i p-tolil izocijanata (0.046 mL, 0.365 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-p-tolilpirolidin-1,2-dikarboksamid (22a) (154 mg, 0.233 mmol, 77% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.55 ― 7.45 (m, 1H), 7.42 ― 7.31 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 7.10 ― 6.98 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 ― 4.27 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.55 ― 3.46 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.61 ― 2.51 (m, 1H), 2.42 ― 2.28 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.14 (d, 9H, rotameri), 1.12 ― 1.00 (m, 1H), 0.98 ― 0.81 (m, 1H), 0.72 ― 0.55 (m, 1H), 0.44 ― 0.29 (m, 2H), -0.01 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128.93; MS: (ES+) 682.5 (M+Na), (ES-) 658.6 (M-1), 694.6 (M+Cl); Optička rotacija [a]D= (-)14.66 [0.15, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-p-tolilpirolidin-1,2-dikarboksamida (22b)
[0266] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-p-tolilpirolidin-1,2-dikarboksamida (22a) (140 mg, 0.212 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.177 mL, 2.122 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-p-tolilpirolidin-1,2-dikarboksamid (22b) (39 mg, 0.070 mmol, 33.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.73 ― 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 ― 7.34 (m, 2H), 7.15 ― 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.66 (dd, J= 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.44 ― 2.27 (m, 3H), 2.22 (m, 5H), 1.98 ― 1.84 (m, 1H), 1.10 ― 0.93 (m, 2H), 0.72 ― 0.54 (m, 1H), 0.40 ― 0.26 (m, 2H), -0.06 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.66; MS (ES+) 578.5 (M+Na), (ES-) 554.6 (M-1), 590.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 92.5 [0.24 , MeOH]; Analiza izračunata za C32H34FN5O3.0.25H2O: C, 68.61; H, 6.21; N, 12.50; Nađeno, 68.68; H, 6.26; N, 12.30; Optička rotacija [α]D= (+) 90.0 [0.32 , MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-bromofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (23b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N1-(4-bromofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (23a)
[0267] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) (160 mg, 0.304 mmol) i 4-bromofenil izocijanata (72.2 mg, 0.365 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N1-(4-bromofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (23a) (192 mg, 0.265 mmol, 87% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 ― 7.46 (m, 3H), 7.45 ― 7.37 (m, 2H), 7.23 ― 7.14 (m, 1H), 7.11 ― 7.03 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.33 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.41 ― 4.27 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.77 ― 2.60 (m, 1H), 2.64 ― 2.51 (m, 1H), 2.47 ― 2.24 (m, 1H), 1.97 ― 1.78 (m, 1H), 1.13 (s, 10H), 0.98 ― 0.77 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.41 ― 0.22 (m, 2H), - 0.02 ― -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.38; MS: (ES+) 746.5, 748.5 (M+Na), (ES-) 722.5 (M-1), 758.5, 760.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 12.9 [0.155, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-bromofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (23b)
[0268] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-bromofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (23a) (180 mg, 0.248 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.207 mL, 2.484 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-bromofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (23b) (41 mg, 0.066 mmol, 26.6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 ― 7.59 (m, 2H), 7.53 ― 7.45 (m, 3H), 7.44 ― 7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 4.41 ― 4.28 (m, 1H), 3.68 (dd, J= 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 2.40 ― 2.14 (m, 5H), 2.01 ― 1.79 (m, 1H), 1.13 ― 0.88 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.42 ― 0.27 (m, 2H), -0.02 ― -0.12 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.26 ; MS (ES+) 642.4, 644.5 (M+Na); IR (KBr) 2229 cm<-1>; Optička rotacija [a]D= (+) 101.54 [0.325, MeOH]; Analiza izračunata za C31H31BrFN5O3.0.5H2O: C, 59.15; H, 5.12; N, 11.12; Nađeno: C, 59.11; H, 5.18; N, 10.95.
1
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (24b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (24a)
[0269] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) (160 mg, 0.304 mmol) i 4-fluorofenil izocijanata (0.041 mL, 0.365 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (24a) (138 mg, 0.208 mmol, 68.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 7.91 ― 7.75 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.12 ― 7.01 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 5.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.41 ― 4.28 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 2.74 ― 2.51 (m, 2H), 2.49 ― 2.23 (m, 2H), 1.98 ― 1.81 (m, 1H), 1.13 (d, J = 2.2 Hz, 10H), 0.98 ― 0.76 (m, 1H), 0.70 ― 0.52 (m, 1H), 0.38 ― 0.27 (m, 2H), 0.01 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.20 , -128.61; MS: (ES+) 664.5 (M+1), 686.5 (M+Na), (ES-) 662.5 (M-1), 698.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 10.52 [0.095, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (24b)
[0270] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (24a) (125 mg, 0.188 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.157 mL, 1.883 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (24b) (35 mg, 0.063 mmol, 33.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.55 ― 7.41 (m, 3H), 7.18 ― 706 (m, 2H), 7.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.43 ― 4.22 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.58 ― 3.31 (m, 1H), 2.37 ― 2.17 (m, 6H), 1.98 ― 1.77 (m, 1H), 1.11 ― 0.94 (m, 2H), 0.71 ― 0.54 (m, 1H), 0.40 ― 0.26 (m, 2H), -0.03 ― -0.12 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -121.39 , -129.49; MS (ES+) 582.5 (M+Na); Optička rotacija [a]D= (+) 85.93 [0.27, MeOH]
2
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (25b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (25a)
[0271] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) (280 mg, 0.532 mmol) i 4-nitrofenil izocijanata (105 mg, 0.638 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (25a) (353 mg, 0.511 mmol, 96% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.19 ― 8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.85 ― 7.75 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.62 ― 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.15 ― 7.02 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.56 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.48 ― 3.38 (m, 1H), 2.75 ― 2.51 (m, 1H), 2.48 ― 2.30 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.11 ― 1.01 (m, 1H), 0.90(m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.38 ― 0.30 (m, 2H), -0.00 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.81; MS (ES+) 713.5 (M+Na), (ES-) 689.5 (M-1), 725.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 18.66 [0.15, MeOH]. Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (25b)
[0272] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (25a) (100 mg, 0.145 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.121 mL, 1.448 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (25b) (61 mg, 0.104 mmol, 71.8% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.15 (ddt, J= 9.3, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.89 ― 7.75 (m, 3H), 7.69 ― 7.56 (m, 2H), 7.47 (ddd, J= 8.0, 3.9, 2.3 Hz, 1H), 7.18 ― 7.07 (m, 2H), 5.32 (td, J = 4.9, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 4.63 ― 4.45 (m, 1H), 4.41 ― 4.25 (m, 1H), 3.85 ― 3.65 (m, 1H), 3.58 ― 3.43 (m, 1H), 2.49 ― 2.37 (m, 1H), 2.36 ― 2.26 (m, 1H), 2.29 ― 2.13 (m, 3H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.12 ― 0.92 (m, 2H), 0.71 ― 0.53 (m, 1H), 0.40 ― 0.26 (m, 2H), -0.02 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.42; MS (ES+) 609.5 (M+Na), (ES-) 585.5 (M-1), 621.4 (M+Cl); Optička rotacija [a]D= (+) 124.90 [0.27, MeOH]; Analiza izračunata za C31H31FN6O5.0.5H2O: C, 62.51; H, 5.42; N, 14.11; Nađeno: C, 62.58; H, 5.43; N, 13.89.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(naftalen-1-il)pirolidin-1,2-dikarboksamida (26b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(naftalen-1-il)pirolidin-1,2-dikarboksamida (26a)
[0273] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) 160 mg, 0.304 mmol i 1-izocijanatonaftalena (61.7 mg, 0.365 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(naftalen-1-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (26a) (196 mg, 0.282 mmol, 93% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 8.04 ― 7.95 (m, 1H), 7.91 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.77 ― 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.54 ― 7.39 (m, 5H), 7.21 (dd, J= 10.6, 8.7 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 2.75 ― 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.09 ― 2.00 (m, 1H), 1.12 (s, 10H), 0.99 ― 0.79 (m, 1H), 0.70 ― 0.54 (m, 1H), 0.41 ― 0.26
4
(m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.33; MS (ES+) 718.5 (M+Na), (ES-) 694.6 (M-1), 730.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 61.3 [0.075, MeOH]. Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(naftalen-1-il)pirolidin-1,2-dikarboksamida (26b)
[0274] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(naftalen-1-il)pirolidin-1,2-dikarboksamida (26a) (160 mg, 0.230 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl 0.192 mL, 2.299 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(naftalen-1-il)pirolidin-1,2-dikarboksamid (26b) (30 mg, 0.051 mmol, 22.05% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.77 ― 7.69 (m, 1H), 7.66 ― 7.62 (m, 1H), 7.51 ― 7.40 (m, 5H), 7.20 ― 7.07 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.55 (dd, J= 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.46 ― 4.28 (m, 1H), 3.81 (dd, J= 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.68 ― 3.55 (m, 1H), 2.48 ― 2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.22 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.08 ― 1.96 (m, 1H), 1.12 ― 0.94 (m, 2H), 0.71 ― 0.55 (m, 1H), 0.39 ― 0.28 (m, 2H), -0.03 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.99; MS (ES+) 614.5 (M+Na), (ES-) 590.6 (M-1), 626.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 81.2 [ 0.165, MeOH]; Analiza izračunata za: C35H34FN5O3.0.5H2O: C, 69.98; H, 5.87; N, 11.66; Nađeno: C, 70.25; H, 5.99; N, 11.44.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (27b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (27a)
[0275] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (21b) (160 mg, 0.304 mmol) i 1-izocijanato-4-(trifluorometil)benzena (0.043 mL, 0.304 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 9 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil sulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (27a) (161 mg, 0.226 mmol, 74.2% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.62 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H), 1.13 (m, 10H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.76 (m, 1H), 0.71 - 0.56 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), 0.00 - -0.18 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -59.80 , - 128.17; MS (ES+) 736.5 (M+Na), (ES-) 712.6 (M-1), 748.5 (M+Cl); Optička rotacija [a]D= (+) 14.19 [0.155, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (27b)
[0276] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (27a) (150 mg, 0.210 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.175 mL, 2.101 mmol), kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (27b) (50 mg, 0.082 mmol, 39.0% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.42 ― 4.27 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.57 ― 3.45 (m, 1H), 2.42 ― 2.15 (m, 5H), 1.97 ― 1.77 (m, 1H), 1.09 ― 0.92 (m, 2H), 0.70 ― 0.55 (m, 1H), 0.41 ― 0.24 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -59.77 , -128.84; MS(ES+) 632.5 (M+Na), (ES-) 608.4 (M-1), 644.5 (M+Cl); Optička rotacija [a]D= (+) 94.00 [0.3, MeOH]; Analiza izračunata za C32H31F4N5O3.0.5H2O: C, 62.13; H, 5.21; N, 11.32; Nađeno: C, 62.54; H, 5.34; N, 11.15.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-aminofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (28b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N1-(4-aminofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (28a)
[0277] Redukcijom nitro grupe u amin putem hidrogenacije (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-N1-(4-nitrofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (25a) (200 mg, 0.290 mmol) u etanolu (20 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (30.8 mg, 0.029 mmol) kao katalizatora, prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13 dobijen je (2R,4R)-N1-(4-aminofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (28a) (160 mg, 0.242 mmol, 84% prinosa) kao svetlo žuta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.63 ― 7.55 (m, 1H), 7.50 (td, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 10.6, 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 ― 7.01 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.41 ― 4.26 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.53 ― 3.41 (m, 1H), 2.75 ― 2.50 (m, 1H), 2.41 ― 2.22 (m, 1H), 1.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.21 ― 1.03 (m, 10H), 0.98 ― 0.79 (m, 1H), 0.72 ― 0.53 (m, 1H), 0.44 ― 0.28 (m, 2H), - 0.03 ― -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.01; MS (ES+) 661.5 (M+1), 683.5 (M+Na), (ES-) 659.5 (M-1), 695.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 21.9 [0.155, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-aminofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (28b)
[0278] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-aminofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (28a) (0.15 g, 0.227 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.208 mL, 2.497 mmol) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-aminofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (28b) (65 mg, 0.117 mmol, 51.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 ― 7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 ― 7.08 (m, 2H), 7.08 ― 7.00 (m, 2H), 6.50 ― 6.40 (m, 2H), 5.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.38 ― 4.23 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 2.41 ― 2.27 (m, 3H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.00 ― 1.86 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.72 ― 0.54 (m, 1H), 0.39 ― 0.27 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -130.17; MS (ES+) 579.5 (M+Na), (ES-) 555.5 (M-1), 593.6 (M+Cl); Optička rotacija [a]D= (+) 100.8 [0.25, MeOH]; Analiza izračunata za C31H33FN6O3.0.5H2O: C, 65.83; H, 6.06; N, 14.86; Nađeno: C, 65.67; H, 5.98; N, 14.58.
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (29e)
Korak 1: Priprema (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (29a) [0279] U rastvor (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (51 g, 221 mmol) u dihlorometanu (2023 mL) na 0 °C koji sadrži trihloroizocijanuričnu kiselinu (51.3 g, 221 mmol) dodat je TEMPO (1.723 g, 11.03 mmol), smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) mešana 30 min i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio dihlorometan. Reakciona smeša je razblažena sa 200 mL etil acetata, filtrirana kroz čep celita. Filtrat je acidifikovan dodavanjem 8 mL 1 M HCl. Etil acetatni sloj je odvojen, opran vodom (4 x 200 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina (29a) (38 g, 166 mmol, 75% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.82 (dd, J= 18.6, 10.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J= 18.4, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-) 228.2 (M-1), 457.3 (2M-1).
Korak 2: Priprema (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (29b)
[0280] Rastvor (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (29a) (1.45 g, 6.33 mmol) u THF (20 mL) ukapan je u 1.0 M rastvor fenilmagnezijum bromida (17.40 mL, 17.40 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min, ugašena zasićenim amonijum hloridom (15 mL) i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonili organski rastvarači. Reakciona smeša je raspodeljena između etil acetata (50 mL) i 1 M HCl (20 mL). Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom, osušen, filtriran i koncentrovan do zapremine od 25 mL, rastvor je razblažen heksanima (70 mL) uz mešanje. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana heksanima, osušena u vakuumu kako bi se dobila (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilna kiselina (29b) (900 mg, 2.93 mmol, 46.3% prinosa) kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 7.1, 6.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.47 ― 4.29 (m, 1H), 3.76 ― 3.55 (m, 2H), 2.74 ― 2.61 (m, 1H), 2.31 (dd, J= 12.8, 6.7 Hz, 1H), 1.56 ― 1.40 (m, 9H); MS (ES+) 330.3 (M+Na), (ES-) 306.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 38.43 [0.255, MeOH]. Korak 3: Priprema (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (29c)
[0281] Reakcijom (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (29b) (500 mg, 1.627 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4e) (673 mg, 1.627 mmol) u tetrahidrofuranu (75 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (402 mg, 1.627 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) dobijen je (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilat (29c) (345 mg, 0.491 mmol, 30.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (2s, 1H, rotameri), 8.40 ― 7.98 (2m, 1H, rotameri), 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.58 ― 746 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.33 ― 6.99 (m, 4H), 6.00 (2s, 1H, rotameri), 5.48 (2s, 1H, rotameri), 4.66 ― 4.30 (m, 1H), 3.82 ― 3.53 (m, 2H), 2.80 ― 2.55 (m, 2H), 2.33 ― 2.14 (m, 1H), 1.32 (2s, 9H, rotameri), 1.14 (2s, 10H, rotameri), 1.00 ― 0.75 (m, 1H), 0.71 ― 0.52 (m, 1H), 0.44 ― 0.26 (m, 2H), 0.01 ― -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.69 , -129.87; MS (ES+) 725.5 (M+Na), (ES-) 701.6 (M-1), 737.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 71.10 [0.09, MeOH].
Korak 4: Priprema (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (29d)
[0282] Reakcijom (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (29c) (335 mg, 0.477 mmol) u metanolnom rastvoru HCl (2.383 mL, 7.15 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamid (29d) (260 mg, 0.455 mmol, 95% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.45 (s, 3H), 8.78 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.72 ― 7.63 (m, 2H), 7.57 ― 7.51 (m, 2H), 7.49 ― 7.24 (m, 5H), 5.88 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.60 ― 3.41 (m, 3H), 2.79 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.26 ― 1.14 (m, 1H), 1.14 ― 1.01 (m, 3H), 0.82 ― 0.59 (m, 1H), 0.48 ― 0.32 (m, 2H), 0.11 ― -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -123.49; MS (ES+) 521.5 (M+Na), (ES-) 533.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 56.67 [0.18, MeOH].
Korak 5: Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (29e)
[0283] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (29d) (99 mg, 0.173 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (43.1 mg, 0.173 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (3.46 mL, 3.46 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje 0-100% smešom CMA-80 u hloroformu) dobijen je (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (29e) (65 mg, 0.100 mmol, 57.5% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.2, 9.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.74 - 0.54 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 2H), -0.01 - -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.26; MS (ES+) 653.5 (M+1) 675.4, 677.5 (M+Na), (ES-) 651.5, 653.7 (M-1), 689.5 (M+Cl); IR (KBr) 2229 cm<-1>; Optička rotacija [a]D= (+) 80 [0.295, MeOH] .
1
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (30a) i (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-(4-hlorofenil)ureido)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (30b)
[0284] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (29d) (150 mg, 0.262 mmol) u dihlorometanu (10 mL) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (0.034 mL, 0.262 mmol) i natrijum bikarbonatom (5.25 mL, 5.25 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 9 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja
1. (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (30a) (65 mg, 0.100 mmol, 38.0% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.60 ― 7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 ― 7.35 (m, 2H), 7.33 ― 7.25 (m, 3H), 7.18 ― 7.10 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.76 ― 4.60 (m, 1H), 3.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.2, 9.5 Hz, 1H), 2.35 ― 2.21 (m, 5H), 1.10 ― 0.96 (m, 2H), 0.71 ― 0.56 (m, 1H), 0.40 ― 0.28 (m, 2H), -0.00 ― -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.82; MS (ES+) 674.5, 677.5 (M+Na), (ES-) 650.5, 652.0 (M-1), 686.5, 688.6 (M+Cl); IR (KBr) 2229cm-1; Optička rotacija [a]D= (+) 87.5 [0.32,MeOH]; Analiza izračunata za C37H35ClFN5O3.0.25H2O; C, 67.68; H, 5.45; N, 10.67; Nađeno: C, 67.73; H, 5.53; N, 10.51.
2. (2R,4S)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-(4-hlorofenil)ureido)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (30b) (68 mg, 0.084 mmol, 32.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 5H), 7.43 - 7.18 (m, 10H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.68
1 1
(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.11 - 0.91 (m, 2H), 0.74 - 0.57 (m, 1H), 0.42 - 0.29 (m, 2H), -0.01 - -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.16; MS (ES+) 827.5, 828.6 (M+Na), (ES-) 803.5, 805.4 (M-1), 839.5, 840.6 (M+Cl); IR (KBr) 2229 cm-1; Optička rotacija [a]D= (+) 52.0 [0.25, MeOH]; Analiza izračunata za C44H39Cl2FN6O4.0.75H2O: C, 64.51; H, 4.98; N, 10.26; Nađeno: C, 64.49; H, 5.06; N, 9.99.
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (31i)
Korak 1: Priprema (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (31b)
[0285] U mešani rastvor 2-acetilpiridina (31a) (53 g, 438 mmol) u metanolu (636 mL) ohlađen do 0 °C dodat je ciklopropankarboksaldehid (52.8 mL, 700 mmol) i vodeni kalijum hidroksid (1N rastvor, 88 mL, 88 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio metanol. Sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 mL) opran vodom (500 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-on (31b) (80 g, 462 mmol, 106% prinosa) koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku. Analitički uzorak je pripremljen prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 100%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 ― 8.68 (m, 1H), 8.07 ― 7.98 (m, 2H), 7.74 ― 7.63 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 15.5, 10.4 Hz, 1H), 1.93 ― 1.76 (m, 1H), 1.08 ― 0.98 (m, 2H), 0.84 ― 0.71 (m, 2H).
Korak 2: Priprema 3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (31c)
1 2
[0286] U mešani rastvor (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (31b) (80 g, 462 mmol) u acetonitrilu (829 mL) dodat je tributilstanan (256 mL, 924 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 9 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i slojevi su odvojeni. Acetonitrilni sloj je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 100%) da bi se dobio 3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-on (31c) (17.2 g, 98 mmol, 21.25% prinosa) u vidu ulja,<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 3.46 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 1.74 (qd, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 1.03 ― 0.87 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.30 ― 0.20 (m, 2H).
Korak 3: Priprema (+)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31d)
[0287] Reakcijom 3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (31c) (15.2 g, 87 mmol) u tetrahidrofuranu (220 mL) sa (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (12.62 g, 104 mmol) i tetraizopropoksititanijumom (51.2 mL, 173 mmol) prema postupku i obradi proizvoda prikazanim u koraku 3 šeme 1 dobijen je (+)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (31d) (11.65 g, 41.8 mmol, 48.2% prinosa) kao žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41 ― 3.35 (m, 1H), 1.49 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.81 - 0.65 (m, 1H), 0.44 ― 0.28 (m, 2H), 0.03 (m, 2H); MS (ES+) 279.3 (M+1), 301.3 (M+Na); Optička rotacija [α]D= (+) 50.8 [2.64, MeOH].
Korak 4: Priprema (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) i (S)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31f)
[0288] Reakcijom (+)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31d) (12.665 g, 45.5 mmol) u toluenu (400 mL) sa sveže pripremljenim rastvorom (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c) (142 mL, 114 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 4 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 120 g, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 60 do 100%)
1. (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (31e) (10g, 25.7 mmol, 56.4% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (m,, 1H), 1.29 ― 1.15 (m, 1H), 1.10 (s,
1
9H), 0.63 ― 0.42 (m, 2H), 0.35 ― 0.23 (m, 2H), -0.07 (m, 1H), -0.20 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.14; MS: (ES+) 412.4 (M+Na), (ES-) 388.4 (M-1), 424.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 136.36 [0.55, MeOH].
2. (S)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (31f) (300 mg, 0.770 mmol, 1.693% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 ― 7.09 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.08 ― 0.96 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.38 ― 0.29 (m, 2H), -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.42; MS (ES+) 390.4 (M+1), 412.4 (M+Na), (ES-) 388.4 (M-1), 424.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 3.28 [0.305, MeOH].
Korak 5: Priprema (2R,4S)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (31g) [0289] Reakcijom (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (29b) (158 mg, 0.513 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) (200 mg, 0.513 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (127 mg, 0.513 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) dobijen je (2R,4S)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilat (31g) (130 mg, 0.191 mmol, 37.3% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (2s, 1H, rotameri), 8.54 (2d, J = 4.8 Hz, 1H, rotameri), 8.37 ― 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 ― 7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33 ― 7.23 (m, 1H), 7.23 ― 6.94 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 5.95 (2s, 1H, rotameri), 4.44 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.79 ― 2.51 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 1.33 (2s, 9H, rotameri), 1.11 (s, 10H), 0.67 ― 0.46 (m, 2H), 0.31 (m, 2H), 0.01 (m, 1H), -0.18 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128.48 , -129.79; MS (ES+) 679.6 (M+1), 701.6 (M+Na), (ES-) 677.7 (M-1), 713.6 (M+Cl).
Korak 6: Priprema (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (31h)
[0290] Reakcijom (2R,4S)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (31g) (125 mg, 0.184 mmol) u metanolnom rastvoru HCl (0.614 mL, 1.841 mmol) praćenom izdvajanjem
1 4
proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamid (31h) (106 mg, 0.182 mmol, 99% prinosa) kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.06 (s, 3H), 8.96 - 8.78 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 ― 7.56 (m, 2H), 7.56-7.35 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.94 ― 3.50 (m, 5H), 2.97-2.75 (m, 1H), 1.39 ― 1.20 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.14 ― 1.06 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.27 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -123.51; MS (ES+) 475.5 (M+1), 497.5 (M+Na), (ES-) 473.6 (M-1), 509.5 (M+Cl). Korak 7: Priprema (2R,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (31i)
[0291] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (31h) (50 mg, 0.086 mmol) u dihlorometanu (10 mL) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (10.96 µL, 0.086 mmol) i natrijum bikarbonatom prema postupku prikazanom u koraku 9 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu) (2R,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (31i) (36 mg, 0.057 mmol, 66.9% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (dt, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 ― 7.51 (m, 5H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.33 ― 7.26 (m, 3H), 7.21 ― 7.06 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 2.40 ― 2.21 (m, 5H), 1.04 (m, 2H), 0.70 ― 0.55 (m, 1H), 0.40 ― 0.26 (m, 2H), -0.01 ― -0.12 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -130.30; MS (ES+) 650.5, 651.4 (M+Na), (ES-) 626.5 (M-1), 662.6, 664.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 56.25 [0.16, MeOH].
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (32a) i (2R,4S)-N1-(5-
1
hloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-(5-hloropiridin-2-il)ureido)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (32b)
[0292] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (31h) (50 mg, 0.086 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (21.29 mg, 0.086 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje 0-100% smešom CMA-80 u hloroformu)
1. (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (32a) (29 mg, 0.046 mmol, 53.8% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 2H), 0.70 - 0.54 (m, 1H), 0.40 - 0.25 (m, 2H), 0.00 - -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.71; MS (ES+) 629.5 (M+1) 652.5 (M+Na), (ES-) 627.5, 628.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 14.81 [0.27, MeOH] .
2. (2R,4S)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-(5-hloropiridin-2-il)ureido)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (32b) (10 mg, 0.013 mmol, 14.90% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.69 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 1.13 - 0.93 (m, 2H), 0.70 - 0.53 (m, 1H), 0.30 (m, 2H), -0.07 - -0.26 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.58; MS (ES+) 783.6 (M+1) 805.5, 807.5 (M+Na).
1
Priprema (2R,4S)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (33d)
Korak 1: Priprema (3R,5R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-5-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-3-il metansulfonata (33a)
[0293] U ledeno hladni rastvor (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (4f) (110 mg, 0.162 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je trietilamin (0.09 mL, 0.647 mmol), metansulfonil hlorid (0.019 mL, 0.243 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 mL), oprana vodom (2 x 20 mL), slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio (3R,5R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-5-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-3-il metansulfonat (33a) (136 mg, 0.179 mmol, 111% prinosa) koji je upotrebljen kao takav za sledeći korak;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.64 -7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.98 - 0.80 (m, 1H), 0.63 (s, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), 0.01 - -0.14 (m, 2H); MS (ES+) 780.5, 782.4 (M+Na), (ES-) 792.5, 793.4 (M+Cl).
Korak 2: Priprema ((2R,4S)-4-azido-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (33b)
1
[0294] U mešani rastvor 3R,5R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-5-(5-(1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)pirolidin-3-il metansulfonata (33a) (120 mg, 0.158 mmol) u DMF (10 mL) dodat je natrijum azid (41.1 mg, 0.633 mmol) i smeša je zagrevana na 70 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom (100 mL), oprana vodom (2 x 25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušena, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) da bi se dobio ((2R,4S)-4-azido-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (33b) (65 mg, 0.092 mmol, 58.2% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.12 (s, 11H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.70 - 0.53 (m, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 2H), -0.01 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.00; MS (ES+) 727.5, 729.5 (M+Na), (ES-) 739.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 62.25 [0.71, MeOH] .
Korak 3: Priprema (2R,4S)-4-amino-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (33c)
[0295] Hidrogenacijom ((2R,4S)-4-azido-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (33b) (34 mg, 0.050 mmol) u etanolu (10 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (9.05 mg, 8.51 µmol) kao katalizatora, tokom 3 h, prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13 dobijen je (2R,4S)-4-amino-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (33c) (34 mg, 0.050 mmol, 58.8% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 -7.44 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.40 (m, 4H), 2.06 - 1.73 (m, 3H), 1.12 (s, 10H), 0.99 - 0.78 (m, 1H), 0.71 - 0.54 (m, 1H), 0.43 - 0.25 (m, 2H), -0.00 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.77; MS (ES+) 701.6, 703.5 (M+Na), (ES-) 713.5, 715.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 5.07 [0.355, MeOH] .
Korak 4: Priprema (2R,4S)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (33d)
1
[0296] Reakcijom (2R,4S)-4-amino-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (33c) (32 mg, 0.047 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.039 mL, 0.471 mmol) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom CMA-80 u hloroformu od 0 do 100%) dobijen je (2R,4S)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (33d) (10 mg, 0.017 mmol, 36.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 2.43 -2.31 (m, 5H), 2.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 2H), 1.11 - 0.91 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 1H), 0.40 - 0.26 (m, 2H), -0.00 - -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.63; MS (ES+) 597.4, 599.8 (M+Na), (ES-) 609.5, 610.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 136.0 [0.05, MeOH] .
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (34d)
Korak 1: Priprema (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (34a)
[0297] U suspenziju natrijum hidrida (60% disperzija u ulju) (0.781 g, 19.52 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -10°C dodata je (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilna kiselina (29b) (1 g, 3.25 mmol), što je praćeno dodavanjem nakon 30 min dimetil sulfata (0.311 mL, 3.25 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne
1
temperature, mešana 16 h i ugašena zasićenim vodenim amonijum hloridom. THF je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je alkalizovan i opran etrom. Vodeni sloj je acidifikovan i ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 mL). kombinovani etil acetatni sloj je opran vodom (50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilna kiselina (34a) (673 mg, 2.094 mmol, 64.4% prinosa) kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 7.52 - 7.15 (m, 5H), 4.26 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 2.82 (2s, 3H, rotameri), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.38 (2S, 9H, rotameri); MS (ES+) 344.3 (M+Na), (ES-) 320.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 44.0 [0.25, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4S)-terc-butil-2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (34b) [0298] Reakcijom (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (34a) (111 mg, 0.347 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) (86 mg, 0.347 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (127 mg, 0.513 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4S)-terc-butil-2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilat (34b) (141 mg, 0.203 mmol, 58.7% prinosa) kao čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (2s, 1H, rotameri), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.12 (m, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.52 ― 7.19 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.02 (2s, 3H, rotameri), 2.95 ― 2.73 (m, 3H), 2.74 ― 2.53 (m, 2H), 1.52 (2s, 9H, rotameri), 1.31 (s, 9H), 1.24 ― 0.94 (m, 1H), 0.88 ― 0.66 (m, 2H), 0.57 ― 0.43 (m, 2H), 0.30 ― -0.06 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.09 , -129.22 (rotameri); MS (ES+) 693.7 (M+1), 715.7 (M+Na), (ES-) 691.7 (M-1), 727.7 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 122.60 [0.075, MeOH].
Korak 3: Priprema (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (34c)
[0299] Reakcijom (2R,4S)-terc-butil-2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (34b) (131 mg, 0.189 mmol) u metanolnom rastvoru HCl (1.260 mL, 3.78 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-
11
karboksamid (34c) (125 mg, 0.209 mmol, 111% prinosa) kao hidrohloridna so koja je upotrebljena direktno kao takva u sledećem koraku; MS (ES+) 511.5 (M+Na), (ES-) 523.5 (M+Cl).
Korak 4: Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (34d)
[0300] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (34c) (44 mg, 0.074 mmol) u dihlorometanu (10 mL) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (9.42 µL, 0.074 mmol) i natrijum bikarbonatom prema postupku prikazanom u koraku 9 šeme 1, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu) dobijen je (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (34d) (36 mg, 0.056 mmol, 76% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.00 ― 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 ― 7.50 (m, 3H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.41 ― 7.35 (m, 1H), 7.33 ― 7.25 (m, 2H), 7.25 ― 7.18 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.74 ― 2.57 (m, 2H), 2.44 ― 2.19 (m, 5H), 1.12 ― 0.89 (m, 2H), 0.72 ― 0.51 (m, 1H), 0.42 ― 0.24 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 129.42; MS (ES+) 664.5, 665.6 (M+Na), (ES-) 676.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 89.0 [ 0.155, MeOH].
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida
[0301] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (34c) (50 mg, 0.084 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (20.79 mg, 0.084 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata kao baze prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje 0-100% smešom CMA-80 u hloroformu) (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (35a) (36 mg, 0.056 mmol, 66.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 4.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 1.12 - 0.95 (m, 2H), 0.68 - 0.53 (m, 1H), 0.38 - 0.26 (m, 2H), -0.02 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.95; MS (ES+) 665.5 (M+Na), (ES-) 641.6, 642.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 85.30 [ 0.075, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (36d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a)
[0302] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (6 g, 26 mmol) sa NaH (6.24 g, 156 mmol; 60% suspenzija u ulju) u THF (300 mL) i dimetil sulfatom (3.9 g, 31 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 1 šeme 34 dobijena je (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (36a) (5.82 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (td, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.98 ― 3.85 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 ― 3.11 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.00 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (2s, 9H); MS (ES+) 268.4 (M+Na), MS (ES-) 244.3 (M-1), 280.3 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 45.28 [0.265, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (36b)
[0303] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (95 mg, 0.388 mmol), (S)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31f) (151 mg, 0.388 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (96 mg, 0.388 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (36b) (135 mg, 0.219 mmol, 56.5% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (2s, 1H, rotameri), 8.61 - 8.45 (m, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.91 (2s,, 1H, rotameri), 4.39 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 3.21 (2s, 3H, rotameri), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 1.86 (m, 1H), 1.34 (2s, 9H, rotameri), 1.14 (s, 10H), 1.11 - 0.94 (m, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 1H), 0.71 - 0.54 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), -0.01 - -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.64 , -128.92 rotameri; MS (ES+) 639.5 (M+Na), (ES-) 615.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 11.42 [0.07, MeOH].
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (36c)
[0304] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (36b) (120 mg, 0.195 mmol) u 3N metanolnom rastvoru HCl (0.973 mL, 2.92 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (36c) (100 mg, 0.192 mmol, 98% prinosa) kao hidrohloridna so koja je korišćena kao takva za sledeći korak; MS: (ES+) 413.5 (M+1), 435.5 (M+Na), (ES-) 447.5 (M+Cl).
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (36d)
[0305] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (36c) (95 mg, 0.182 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (40.7 mg, 0.164 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (306 mg, 3.64 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (36d) (30 mg, 0.053 mmol, 29.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR
11
(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.11 - 0.93 (m, 2H), 0.69 -0.53 (m, 1H), 0.39 - 0.23 (m, 2H), -0.05 - -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.86 ; MS (ES+) 567.4, 569.4 (M+1), (ES-) 565.4, 567.4 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 70.7 [0.065, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (37d)
Korak 1: Priprema benzil (2R,4R)-2-((5-((+)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (37a)
[0306] Reakcijom (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15b) (0.17 g, 0.6 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) (0.2 g, 0.5 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.15 g, 0.6 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni benzil (2R,4R)-2-((5-((+)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (37a) (0.29 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (2s, 1H, rotameri), 8.58 ― 8.50 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.31 ― 6.99 (m, 7H), 6.16 (s, 1H), 5.16 ― 4.91 (m, 2H), 4.51 ― 4.34 (m, 1H), 4.05 ― 3.91 (m, 1H), 3.74 ― 3.58 (m, 1H), 3.47 ― 3.37 (m, 1H), 3.19 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.09 (m, 9H, rotameri), 0.64 ― 0.47 (m, 3H), 0.38 ― 0.24 (m, 2H), -0.10 ― -0.25 (m, 2H); MS (ES+) 651.6 (M+1), 673.5 (M+Na), MS (ES-) 685.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 131.3 [0.23, MeOH]. Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (37b)
[0307] Debenzilacijom putem hidrogenacije benzil (2R,4R)-2-((5-((+)-1-(((S)-tercbutilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)karbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (37a) (0.28 g, 0.43 mmol) u etanolu (20 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% kao katalizatora, prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13, dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (37b) (0.21 g, 95% prinosa) kao gumasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.58 ― 8.49 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.31 ― 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 ― 6.96 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.91 ― 3.75 (m, 1H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 ― 2.98 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.66 ― 2.54 (m, 5H), 2.18 ― 1.95 (m, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.68 ― 0.46 (m, 3H), 0.31 (m, 2H), -0.10 ― -0.25 (m, 2H); MS (ES+) 516.5 (M+1), 539.5 (M+Na), MS (ES-) 515.5 (M-1).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N2-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (37c) [0308] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (37b) (0.1 g, 0.19 mmol) u THF (5 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (0.06 g, 0.23 mmol) upotrebom TEA (50 µL) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-N2-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (37c) (0.11 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.9, 1.8, Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.22 ― 7.07 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.63 ― 2.52 (m, 2H), 2.45 ― 2.27 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.90 ― 0.78 (m, 2H), 0.64 ― 0.46 (m, 1H), 0.36 ― 0.23 (m, 2H), -0.19 (m, 2H).; MS (ES+) 671.5 (M+1), 693.5 (M+Na), MS (ES-) 669.5 (M-1), 705.5 (M+Cl).
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (37d)
11
[0309] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (37c) (0.1 g, 0.15 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.12 mL) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (37d) (50 mg, 60% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.47 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.23 ― 7.03 (m, 3H), 4.56 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.11 ― 3.96 (m, 1H), 3.81 ― 3.64 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.43 ― 2.20 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.71 ― 0.54 (m, 1H), 0.40 ― 0.30 (m, 2H), -0.08 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.01; MS (ES+) 567.5 (M+1), (ES-) 603.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 70.7 [0.065, MeOH].
Priprema (2R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etil-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (38d)
Korak 1: Priprema (2R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (38a)
[0310] Reakcijom (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (29a) (0.502 g, 2.19 mmol) u THF (20 mL) sa 1.0 M rastvorom etilmagnezijumbromida (6.02 mL, 6.02 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 2 šeme 29 dobijena je (2R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (38a) (330 mg, 1.273 mmol, 58.1% prinosa) kao ulje koja je upotrebljeno kao takvo za sledeći korak; MS (ES+) 282.4 (M+Na), 541.6 (2M+Na), (ES-) 258.3 (M-1), 517.6 (2M-1).
11
Korak 2: Priprema (2R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (38b)
[0311] Reakcijom (2R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (38a) (300 mg, 1.157 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) (451 mg, 1.157 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (402 mg, 1.627 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (38b) (97 mg, 0.154 mmol, 13.29% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (2s, 1H, rotameri), 8.69 - 8.46 (m, 1H), 8.11 (2dd, 1H, rotameri), 7.74 (m, 1H), 7.41 - 6.95 (m, 3H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.08 (2s, 1H, rotameri), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.32 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.31 (2s, 9H, rotameri), 1.10 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.57 (m, 3H), 0.38 - 0.26 (m, 2H), 0.05 - -0.28 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.40 , -129.65 rotameri; MS (ES+) 631.7 (M+1), 653.7 (M+Na), (ES-) 629.7 (M-1), 665.7 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 100.0 [ 0.07, MeOH].
Korak 3: Priprema (2R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (38c)
[0312] Reakcijom (2R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (38b) (87 mg, 0.138 mmol) u metanolu (20 mL), upotrebom 3N metanolnog rastvora HCl (0.919 mL, 2.76 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid (38c) (69 mg, 0.138 mmol, 100% prinosa) kao hidrohloridna so, koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku bez ikakvog dodatnog prečišćavanja; MS (ES+) 449.4 (M+Na), (ES-) 461.2 (M+Cl).
Korak 4: Priprema (2R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etil-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (38d)
[0313] Reakcijom (2R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etil-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (38c) (65 mg, 0.130 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (29.1 mg, 0.117 mmol), upotrebom natrijum bikarbonata kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje 0-100% smešom CMA-80 u hloroformu)
11
(2R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etil-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (38d) (28 mg, 0.048 mmol, 37.0% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 ― 7.03 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.63 ― 4.45 (m, 1H), 3.64 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 ― 2.15 (m, 4H), 2.01 ― 1.89 (m, 1H), 1.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.12 ― 0.97 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.71 ― 0.52 (m, 1H), 0.40 ― 0.26 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.61; MS (ES+) 581.4 (M+1), 604.5, 606.4 (M+Na), (ES-) 579.4, 581.5 (M-1), 615.5, 616.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 67.37 [ 0.19, MeOH].
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (39h)
Korak 1: Priprema (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona (39b)
[0314] Reakcijom 1-(piridin-4-il)etanona (39a) (1.516 mL, 13.27 mmol) u metanolu (100 mL) sa ciklopropankarboksaldehidom (1.5 mL, 19.90 mmol) i vodenim kalijum hidroksidom (1N, 2.65 mL, 2.65 mmol) upotrebom reakcije i postupka izdvajanja proizvoda kako je prikazano na šemi 31, korak 1 dobijen je (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-on (39b) (479 mg, 20.85%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 ― 8.59 (m, 2H), 7.91 ― 7.71 (m, 2H), 7.19
11
(d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 1.88 ― 1.71 (m, 1H), 1.10 ― 0.96 (m, 2H), 0.87 ― 0.72 (m, 2H).
Korak 2: Priprema 3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (39c)
[0315] Reakcijom (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona (39b) (18.35 g, 106 mmol) u acetonitrilu (180 mL) i tributilstanana (60.0 mL, 216 mmol) upotrebom postupka prikazanog u koraku 2 šeme 31, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje 0-30% smešom etil acetata u heksanu) dobijen je 3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-on (39c) (3.028 g, 15%) kao ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.75 (dddd, J = 12.0, 8.1, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 0.47 ― 0.28 (m, 2H), 0.14 ― 0.02 (m, 2H). Korak 3: Priprema (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39d)
[0316] Jedinjenje (39d) je pripremljeno iz 3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ona (39c) (1.8 g, 10.27 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.566 g, 12.84 mmol) upotrebom postupka prikazanog u koraku 3 šeme 31 da bi se dobio (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (39d) (1.838 g, 6.57 mmol, 63.9% prinosa) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 ― 8.69 (m, 2H), 7.80 ― 7.73 (m, 2H), 3.49 ― 3.15 (m, 2H), 1.45 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.84 ― 0.65 (m, 1H), 0.43 ― 0.30 (m, 2H), 0.10 ― -0.03 (m, 2H); MS (ES+) 301.3, (M+Na); (ES-) 277.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 27.61 [0.355, MeOH].
Korak 4: Priprema (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e)
[0317] Jedinjenje (39e) je pripremljeno iz (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39d) (1.7 g, 6.11 mmol), upotrebom postupka prikazanog u koraku 4 šeme 31 da bi se dobio (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (39e) (1.443 g, 3.7 mmol, 60.7% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 ― 8.68 (m, 2H), 7.62 ― 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.00 ― 6.94 (m, 1H), 6.77 ― 6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.05 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.32-0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) -137.30; MS (ES+): 390.4 (M+1); Hiralna čistoća je proverena izvođenjem hiralne HPLC upotrebom hiralne AD-H kolone, 1 mL/min, rastvarač: 90% heksan, 10%EtOH, 0.1% TEA, UV = 260 nM, 25 °C (>99.99 e. v.); Optička rotacija [α]D= (-) 78.49 [0.265, MeOH].
Korak 5: Priprema (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (39f)
11
[0318] Jedinjenje 39f je pripremljeno iz (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (29b) (225 mg, 0.732 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) i etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (181 mg, 0.732 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 da bi se dobio (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilat (39f) (235 mg, 0.346 mmol, 47.3% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (d, J = 93.3 Hz, 1H), 8.59 ― 8.47 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.29 ― 8.06 (m, 1H), 7.51 (dt, J= 6.6, 1.4 Hz, 2H), 7.43 ― 7.07 (m, 6H), 5.99 (2s, 1H, rotameri), 5.51 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.78 ― 2.51 (m, 2H), 2.35 ― 2.15 (m, 1H), 1.33 (2s, 9H, rotameri), 1.15 (s, 10H), 0.92 (m, 2H), 0.73 ― 0.57 (m, 1H), 0.42 ― 0.30 (m, 2H), 0.00 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSOd6) δ -128.66 , -130.04 (rotameri); MS (ES+) 679.5 (M+1), 701.5 (M+Na), (ES-) 677.5 (M-1), 713.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 55.55 [ 0.18, MeOH].
Korak 6: Priprema (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (39g)
[0319] Reakcijom (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (39f) (200 mg, 0.295 mmol) u metanolu (10 mL) sa hlorovodoničnom kiselinom (1.964 mL, 5.89 mmol) dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamid (39g) (169 mg, 0.289 mmol, 98% prinosa) kao hidrohloridna so koja je upotrebljena kao takva za sledeći korak; MS (ES-) 509.4 (M+Cl).
Korak 7: (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-ch1oropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (39h)
[0320] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (39g) (160 mg, 0.274 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (61.3 mg, 0.247 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (98 mg, 0.156 mmol, 56.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 2H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 6.5, 1.3
12
Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.1, 9.6 Hz, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.70 - 0.53 (m, 1H), 0.45 - 0.26 (m, 2H), -0.01 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.43; MS (ES+) 629.4 (M+1), 651.4, 653.4 (M+Na), (ES-) 627.4, 629.4 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 7.209 [0.265, MeOH]; Analiza izračunata za C34H34ClFN6O3.0.5H2O; C, 63.99; H, 5.53; N, 13.17; Nađeno: C, 64.02; H, 5.63; N, 12.86.
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (40a)
[0321] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (39g) (250 mg, 0.428 mmol) u dihlorometanu (20 mL) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (0.049 mL, 0.385 mmol) i natrijum bikarbonatom (719 mg, 8.56 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 9 šeme 1, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA 80 u hloroformu) dobijen je (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (40a) (134 mg, 0.213 mmol, 49.8% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.10 (m, 5H), 1.12 - 0.97 (m, 2H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), -0.00 - -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.82; MS (ES-), 626.5, 628.5 (M-1); Analiza izračunata za C35H35ClFN5O3.0.5H2O: C, 65.98; H, 5.70; N, 10.99; Nađeno: C, 65.94; H, 5.86; N, 10.69; Optička rotacija [α]D= (+) 65.14 [0.175, MeOH].
Priprema (2R,4S)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (41a)
[0322] U rastvor (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (39h) (100 mg, 0.159 mmol) u metanolu (10 mL) dodata je sirćetna kiselina (1 kap), paraformaldehid (23.86 mg, 0.795 mmol), natrijum borohidrid (30.1 mg, 0.795 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 h. Dodato je još paraformaldehida (23.86 mg, 0.795 mmol) i natrijum borohidrida (30.1 mg, 0.795 mmol) u reakciju i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA 80 u hloroformu) da bi se dobio ((2R,4S)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (41a) (74 mg, 0.115 mmol, 72.4% prinosa) u vidu slobodne baze kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.94 (s, 4H, N-Me i NH), 1.05 - 0.74 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.40 - 0.24 (m, 2H), -0.06 - -0.18 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 129.21; MS (ES+) 643.3 (M+1), 665.3, 667.3 (M+Na), (ES-) 641.4, 643.3 (M-1). Slobodna baza jedinjenja 41a (100 mg, 0.159 mmol) je pretvorena u HCl so u metanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl (0.101 mL, 0.303 mmol) da bi se dobio nakon sušenja zamrzavanjem (2R,4S)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-l-(metilamino)-l-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (41a) (64 mg, 0.089 mmol, 88% prinosa) kao beli prah;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.17 (m, 5H), 4.87 - 4.58 (m, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.13 (m, 6H), 1.19 - 0.98 (m, 1H), 0.96 - 0.77 (m, 1H), 0.76 - 0.61 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 2H), -0.00 - -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.81; MS (ES+) 665.4, 667.4 (M+Na), (ES-) 641.5, 643.5 (M-1), 677.3, 679.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 6.0 [0.19, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (42l)
Korak 1: Priprema (E)-etil 3-ciklopropilakrilata (42b)
[0323] U rastvor 1-(trifenilfosforaniliden)pentan-2-ona (42a) (994 g, 2853 mmol) u dihlorometanu (3000 mL) dodat je ciklopropankarbaldehid (200 g, 2853 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 20 h. Reakciona smeša je koncentrovana do 1/3 zapremine, razblažena heksanom (1000 mL) i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio dihlorometan. Reakciona smeša je razblažena heksanom (3000 mL) i mešana 10 min. Dobijena čvrsta supstanca trifenilfosfin oksida je uklonjena filtracijom uz ispiranje heksanom (2 x 400 mL). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio (E)-etil 3-ciklopropilakrilat (42b) (410 g, 2925 mmol, 103% prinosa) kao bezbojno ulje, koje je upotrebljeno kao takvo za sledeći korak bez prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.38 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (dtt, J = 10.2, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.19 (td, J= 7.1, 1.0 Hz, 3H), 0.98 ― 0.82 (m, 2H), 0.75 ― 0.62 (m, 2H).
Korak 2: Priprema etil 3-ciklopropilpropanoata (42c)
[0324] U rastvor (E)-etil 3-ciklopropilakrilata (42b) (290 g, 2069 mmol) u metanolu (2000 mL) ohlađen do 5 °C dodat je kobalt (II) hlorid heksahidrat (24.61 g, 103 mmol) što je praćeno ukapavanjem rastvora natrijum tetrahidroborata (157 g, 4138 mmol) u DMF (500 mL) takvom
12
brzinom, da unutrašnja temperatura ne poraste iznad 10 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na 5 °C, sipana u vodu (5000 mL) i mešana 15 min. Dobijeni rastvor sa crnom suspendovanom materijom je filtriran preko čepa od celita i opran dihlorometanom (3 x 800 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dihlorometanom (2 x 600 mL). Dihlorometanski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 x 1500 mL), slanim rastvorom, osušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom sa temperaturom kupatila ispod 40 °C da bi se dobio etil 3-ciklopropilpropanoat (42c) (260 g, 88% prinosa) kao bezbojna tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75 ― 0.59 (m, 1H), 0.40 ― 0.31 (m, 2H), 0.06 ― -0.06 (m, 2H).
Korak 3: Priprema 3-ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropanamida (42d)
[0325] U rastvor etil 3-ciklopropilpropanoata (42c) (260 g, 1828 mmol) u THF (2000 mL) ohlađen do -10 °C dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (268 g, 2743 mmol), što je praćeno ukapavanjem izopropilmagnezijumhlorida (2743 mL, 5485 mmol, 2 M u THF). Smeša je mešana na -10 °C tokom 2 h, ugašena zas. rastvorom NH4Cl (4000 mL) i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. THF sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 1000 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 3-ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropanamid (42d) (240 g, 1527 mmol, 83% prinosa) kao narandžasta tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.39 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 0.76 ― 0.62 (m, 1H), 0.42 ― 0.31 (m, 2H), 0.08 ― -0.09 (m, 2H).
Korak 4: Priprema 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-ona (42e)
[0326] U rastvor 3-ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropanamida (42d) (240 g, 1527 mmol) u THF (2000 mL) ohlađen do 5°C ukapan je sveže pripremljen rastvor (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c) (1908 mL, 1527 mmol, 1 M u THF) uz održavanje unutrašnje temperature oko 5°C tokom dodavanja. Reakcija je mešana na 5°C tokom 2 h, ugašena pomoću 3 N HCl (1000 mL) i mešana 2 h. Smeša je alkalizovana čvrstim NaHCO3i ekstrahovana etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi 42e. Sirovi materijal je rastvoren izopropanolom (150 mL) i mešan preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana izopropanolom i osušena da bi se dobio 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-on (42e) (90 g, 28.46% prva žetva) kao bela čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan, ostavljen na sobnoj temperaturi 6 h i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-on (42e) (50 g, 15.81%, druga žetva) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 ― 0.65 (m, 1H), 0.41 ― 0.33 (m, 2H), 0.10 ― -0.02 (m, 2H); MS (ES+) 208.2 (M+1), (ES-) 206.2 (M-1);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.24;
Korak 5: Priprema 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-ola (42f)
[0327] U rastvor 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-ona (42e) (13.63 g, 65.8 mmol) u THF (150 mL) i metanolu (300 mL) na 0 °C dodat je natrijum borohidrid (5.08 g, 132 mmol) i mešan na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (800 mL), neutralizovana sirćetnom kiselinom, oprana vodom (2 x 300 mL), slanim rastvorom (300 mL), osušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni [silika gel, eluiranje smešom heksana/etil acetata (1:0 do 4:1)] da bi se dobio 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-ol (42f) (11.47 g, 53.8 mmol, 83% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.40 ― 4.30 (m, 1H), 1.71 ― 1.48 (m, 2H), 1.26 ― 1.01 (m, 2H), 0.73 ― 0.54 (m, 1H), 0.45 ― 0.24 (m, 2H), 0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -138.16; MS (ES+) 210.1 (M+1); (ES-) 208.1 (M-1) Korak 6: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-hidroksipropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (42g)
[0328] Jedinjenje 42g je pripremljeno iz 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-ola (42f) (700 mg, 3.35 mmol), (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (820 mg, 3.35 mmol) i etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (827 mg, 3.35 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 čime je dobijen (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-hidroksipropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (42g) (1.273 g, 2.92 mmol, 87% prinosa) kao bezbojni sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (2s, 1H, rotameri), 7.87 (dd, J = 35.9, 7.7 Hz, 1H, rotameri), 7.17 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.22 (2s, , 3H, rotameri), 2.45 ― 2.25 (m, 1H), 2.19 ― 1.89 (m, 1H), 1.77 ― 1.51 (m, 2H), 1.36 (2s, 9H, rotameri ), 1.26 ― 1.05 (m, 2H), 0.74 ― 0.53 (m, 1H), 0.46 ― 0.22 (m, 2H), -0.011- -0.098 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.81, -130.11 rotameri.
Korak 7: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(1-bromo-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (42h)
12
[0329] U rastvor trifenilfosfina (451 mg, 1.718 mmol) u dihlorometanu (15 mL) na 0 °C dodat je brom (70.8 µL, 1.374 mmol) i mešan 15 min. U reakciju je na 0 °C dodat unapred pripremljeni rastvor koji sadrži (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-hidroksipropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (42g) (300 mg, 0.687 mmol) i imidazol (117 mg, 1.718 mmol) u dihlorometanu (15 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom perioda od 1 h i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 20 do 30%) da bi se dobio (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(1-bromo-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (42h) (279 mg, 0.559 mmol, 81% prinosa) kao svetlo braon polučvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (2s, 1H, rotameri), 8.05 (2m, 1H, rotameri), 7.37 - 7.04 (m, 2H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (2s, , 3H, rotameri), 2.62 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 1.89 (m, 1H), 1.37 (2s, 9H, rotameri), 1.30 - 1.02 (m, 3H), 0.79 - 0.63 (m, 1H), 0.48 - 0.29 (m, 2H), 0.03 --0.049 (m, 2H).19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.1 rotameri. MS (ES+) 499.46, 501.47 (M+1), 521.45, 523.46 (M+Na), (ES-) 497.41, 499.37 (M-1).
Korak 8: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (42j)
[0330] U mešani rastvor piridin-2-ola (42i) (252 mg, 2.65 mmol) u acetonitrilu (25 mL) dodat je kalijum karbonat (381 mg, 2.76 mmol), smeša je zagrevana na refluksu tokom 1 h i ohlađena do sobne temperature. U reakcionu smešu dodat je rastvor (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(1-bromo-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (42h) (265 mg, 0.531 mmol) u acetonitrilu (15 mL) i smeša je zagrevana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je suspendovan u vodi (25 mL), ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 mL). Etil acetatni slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 x 25 mL), slanim rastvorom (25 mL), osušeni i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom 9:1 etil acetata i metanola u heksanima od 0 do 60%) da bi se dobio (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3 -ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (42j) (120 mg, 0.234 mmol, 44.0% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (2s, 1H, rotameri), 7.79 (s, 1H, rotameri), 7.62 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.39 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 6.23 (tt, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 1H), 3.21 (2s, 3H, rotameri), 2.61 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.34 (2s, 9H, rotameri), 1.17 - 0.96 (m, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 1H), 0.48 - 0.28 (m, 2H), 0.10 - -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ
12
-126.20 , -127.58 rotameri; MS (ES+) 514.6 (M+1), 536.6 (M+Na), (ES-) 512.5 (M-1), 548.6 (M+Cl).
Korak 9: Priprema (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (42k)
[0331] Jedinjenje 42k je pripremljeno iz (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (42j) (110 mg, 0.214) upotrebom 3N HCl u metanolu (0.714 mL, 2.142 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 6 šeme 4 da bi se dobio (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (42k) (96 mg, 0.213 mmol, 100% prinosa) hidrohlorid kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.89 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.11 (m, 2H), 6.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 3.19 (2s, 3H dva dijastereomera), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.25 - 0.93 (m, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 1H), 0.49 - 0.28 (m, 2H), 0.07 - -0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.71 , -124.73 (dijastereomeri); MS (ES+) 414.5 (M+1), 436.5 (M+Na), (ES-) 4112.5 (M-1), 448.5 (M+Cl).
Korak 10: Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (42l)
[0332] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (42k) (96 mg, 0.213 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (80 mg, 0.320 mmol) upotrebom 1 N vodenog natrijum bikarbonata (4.27 mL, 4.27 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (42i) (113 mg, 0.199 mmol, 93% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29 -7.12 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.22 (2s,, 3H, dijastereomeri), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 3H), 1.18 - 0.93 (m, 2H), 0.78 - 0.62 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.04 - -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.35; MS (ES+) 568.6, 570.6 (M+1), 590.5, 592.5 (M+Na), (ES-) 566.5, 568.5 (M-1); IR (KBr) 3420, 3077, 2998, 2932, 1659, 1520 cm<-1>; Analiza izračunata za C29H31ClFN504.0.5H2O: C, 60.36; H, 5.59; N, 12.14; Nađeno: C, 60.76; H, 5.66; N, 11.82.
12
Priprema ((2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (43m)
Korak 1: Priprema (S)(+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (43a)
[0333] Jedinjenje (43a) je pripremljeno iz 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropan-1-ona (42e) (100.865 g, 487 mmol), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (86 g, 681 mmol) i tetraizopropoksititanijuma (287 mL, 973 mmol) upotrebom postupka prikazanog u koraku 3 šeme 31 čime je dobijen (S)(+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (43a) (64 g, 206 mmol, 42.4% prinosa) kao svetlo braon čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.33 - 3.05 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.85 - 0.63 (m, 1H), 0.46 - 0.32 (m, 2H), 0.15 - 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 129.79; MS (ES+) 311.4 (M+1), 333.4 (M+Na), (ES-) 309.4 (M-1), 345.3 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 20.0 [0.18, MeOH].
Korak 2: Priprema (S)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (43b)
[0334] U rastvor (S)(+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (43a) (64 g, 206 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 L) ohlađen do - 78 °C polako je dodavan litijum trietilborohidrid (618 mL, 618 mmol) tokom perioda od 2 h uz održavanje temperature reakcije ispod -75 °C. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 3 h i ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i ugašena
12
zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (600 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 1000 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 1000 mL), slanim rastvorom (500 mL), osušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (S)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (43b) (127 g, 203 mmol, 99% prinosa) koji je bez prečišćavanja upotrebljen u sledećem koraku; MS (ES+) 313.4 (M+1), 335.4 (M+Na), (ES-) 311.4 (M-1), 347.3 (M+Cl).
Korak 3: Priprema metil 5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43c)
[0335] U bifazni rastvor (S)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (43b) (127 g, 203 mmol) u etil acetatu (635 mL) i zasićenom vodenom NaHCO3(635 mL) dodat je metil hloroformat (23.61 mL, 305 mmol) i snažno mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 1L). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom da bi se dobio metil 5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamat (43c) (75.344 g, 203 mmol, 100% prinosa) kao gumasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.5, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.06 - 0.88 (m, 1H), 0.74 - 0.55 (m, 1H), 0.42 - 0.29 (m, 2H), -0.01 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.77; MS (ES+) 371.5 (M+1), 393.5 (M+Na), (ES-) 369.4 (M-1), 405.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 74.4 [0.18, MeOH].
Korak 4: Priprema (-)-metil 5-(1-amino-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamata (43d)
[0336] U rastvor metil 5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43c) (75 g, 202 mmol) u metanolu (1000 mL) dodata je 3M HCl u metanolu (337 mL, 1012 mmol), smeša je mešana 30 min i koncentrovana u vakuumu do suva. Ostatak je rastvoren u vodi (500 mL), alkalizovan zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom (3 x 1500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 300 mL), slanim rastvorom (500 mL), osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (-)-metil 5-(1-amino-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamat (43d) (63.5 g, 238 mmol, 118% prinosa) kao gust sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.20 -7.06 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 - 3.14 (m, 2H), 2.50 - 2.28 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.24 - 0.94 (m, 2H), 0.72 - 0.53 (m, 1H), 0.41 - 0.27 (m, 2H), -0.02 - -0.11 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.37; MS (ES+) 267.4 (M+1), (ES-) 265.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 3.0 [0.2, MeOH].
12
Korak 5: Priprema (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2,6-dioksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43f)
[0337] U rastvor (-)-metil 5-(1-amino-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenilkarbamata (43d) (63 g, 237 mmol) u dihlorometanu (1000 mL) dodat je dihidro-2H-piran-2,6(3H)-dion (43e) (29.7 g, 260 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 30 min. U reakciju je dodat acetil hlorid (336 mL, 4731 mmol), smeša je zagrevana na refluksu 2 h i koncentrovana u vakuumu do suva. Izdvojena čvrsta supstanca (sirova težina 100 g) je kristalizovana iz izopropanola (250 mL) da bi se dobio (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2,6-dioksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamat (43f) (51.5 g, 142 mmol, 60.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (qd, J = 7.6, 7.0, 3.2 Hz, 4H), 2.42 - 2.11 (m, 2H), 1.81 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.22 - 0.99 (m, 2H), 0.76 - 0.56 (m, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), 0.11 - -0.12 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.82; MS (ES+) 363.5 (M+1), 385.5 (M+Na), (ES-) 361.5; Optička rotacija [α]D= (+) 101.9 [0.21, MeOH].
Korak 6: Priprema metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-hidroksi-6-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43g)
[0338] U rastvor (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2,6-dioksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43f) (51 g, 141 mmol) u dihlorometanu (1407 mL) na -78 °C dodat je diizobutilaluminijum hidrid (422 mL, 422 mmol) i mešan na -78 °C tokom 1 h. Reakcija je ugašena metanolom (30 mL), zasićenim vodenim natrijum kalijum tartaratom (1L) i ostavljena da dostigne 0 °C. Gusta suspenzija je mešana 2 h, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 x 500 mL), slanim rastvorom (200 mL) osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-hidroksi-6-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamat (43g) (51.3 g, 141 mmol, 100% prinosa,) koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja; MS (ES-) 363.5 (M-1).
Korak 7: Priprema (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43h)
[0339] U mešani rastvor metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-hidroksi-6-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43g) (52 g, 143 mmol) u dihlorometanu (1586 mL) dodat je trietilamin (119 mL, 856 mmol), smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je metansulfonil hlorid (22.24 mL, 285 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena dihlorometanom (100 mL) i vodom (500 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (2 x 500 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 x 250 mL), slanim rastvorom (250 mL),
1
osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 100%) da bi se dobio (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamat (43h) (51.6 g, 149 mmol, 104% prinosa) kao bezbojan sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.15 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H, Me, NH), 2.50 -2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.28 - 0.99 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.44 - 0.30 (m, 2H), 0.11 - -0.13 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.08; MS (ES+) 369.5 (M+Na), (ES-) 345.4 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 123.9 [0.255, MeOH]. Korak 8: Priprema (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43i)
[0340] U mešani rastvor (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43h) (5.95 g, 17.18 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodat je mangan dioksid (7.47 g, 86 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa tokom 10 h. Dodatni mangan dioksid (7.47 g, 86 mmol) dodavan je u 7 porcija tokom perioda od 72 h. Reakciona smeša je filtrirana, oprana dihlorometanom i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 100%) da bi se dobio (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamat (43i) (2.962 g, 8.60 mmol, 50.1% prinosa) kao gotovo crno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.25 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.22 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 - 0.93 (m, 2H), 0.84 - 0.62 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.11 - -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.29; MS (ES+) 345.4 (M+1), 367.4 (M+Na), (ES-) 343.4 (M-1), 379.3 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 240.0 [0.05, MeOH].
Korak 9: Priprema (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)piridin-2(1H)-ona (43j)
[0341] U rastvor (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43i) (2.9 g, 8.42 mmol) u metanolu (75 mL) dodat je vodeni natrijum hidroksid (14.03 mL, 84 mmol, 6N), smeša je zagrevana do refluksa tokom 10 h i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (200 mL) ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 60, do 100%) da bi se dobio (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)piridin-2(1H)-on (43j) (2.173 g, 7.59 mmol, 90% prinosa) kao sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.35
1 1
(ddd, J = 8.8, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 0.79 - 0.62 (m, 1H), 0.46 - 0.28 (m, 2H), 0.08 - -0.12 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -136.31; MS (ES+) 287.4 (M+1), 309.4 (M+Na), 573.7 (2M+1), 595.7 (2M+Na), (ES-) 285.3 (M-1), 321.3 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 296.25 [0.16, MeOH].
Korak 10: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (43k)
[0342] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (158 mg, 0.513 mmol), (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)piridin-2(1H)-ona (43j) (286 mg, 1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) sa etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilatom (247 mg, 1.0 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 100%) (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1 (2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (43k) (462 mg, 0.900 mmol, 90% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (2s, 1H, rotameri), 7.87 (m, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 6.23 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (2s, 3H, rotameri), 2.51 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 1H), 1.34 (2s, 9H, rotameri), 1.26 - 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.10 - - 0.10 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.99 , -127.39; MS (ES+) 514.6 (M+1), 536.6 (M+Na), (ES-) 512.6 (M-1), 548.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 248 [0.115, MeOH].
Korak 11: Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (43l)
[0343] Jedinjenje 43l je pripremljeno iz (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (43k) (450 mg, 0.876 mmol) upotrebom 3 N HCl u metanolu (2.92 mL, 8.76 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 6 šeme 4 čime je dobijen (2R,4R)-N-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (43l) (394 mg, 0.876 mmol, 100% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu svetlo braon sirupa;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.17 - 9.94 (m, 1H), 8.95 - 8.64 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 32.9, 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 6.8, 1.5
1 2
Hz, 1H), 6.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 1H), 4.09 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.21 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.06 - -0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.56; MS (ES+) 414.5 (M+1), 436.5 (M+Na), 827.8 (2M+1), (ES-) 412.5 (M-1), 448.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 170.9 [0.055, MeOH].
Korak 12: Priprema ((2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (43m)
[0344] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (43l) (394 mg, 0.876 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (327 mg, 1.314 mmol) upotrebom 1 N vodenog natrijum bikarbonata (17.52 mL, 17.52 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni ((2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (43m) (245 mg, 0.431 mmol, 49.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 6.22 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 3H), 1.24 -0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.61 (m, 1H), 0.45 - 0.29 (m, 2H), 0.04 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.21; MS (ES+) 568.5, 570.6 (M+1), 590.5, 592 (M+Na), (ES-) 566.5, 568.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 229.54 [0.325, MeOH]; Analiza izračunata za C29H31ClFN5O4: C, 61.32; H, 5.50; Cl, 6.24; N, 12.33; Nađeno: C, 61.06; H, 5.53; Cl, 6.02; N, 12.27.
1
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (44e)
Korak 1: Priprema (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (44a)
[0345] Jedinjenje (44a) je pripremljeno iz (+)-metil 5-(3-ciklopropil-1-(2-okso-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilkarbamata (43h) (4 g, 11.55 mmol) i vodenog NaOH (19.25 mL, 115 mmol 6 N) upotrebom postupka prikazanog u koraku 9 šeme 43 čime je dobijen (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-on (44a) (3.22 g, 11.17 mmol, 97% prinosa) kao sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 6.91 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 8.5, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 6.09 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.21 - 0.94 (m, 2H), 0.81 - 0.61 (m, 1H), 0.45 - 0.28 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -136.82; MS (ES+) 289.4 (M+1), 311.4 (M+Na), (ES-) 287.4 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 144.4 [0.205, MeOH].
Korak 2: Priprema (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)piperidin-2-ona (44b) [0346] Jedinjenje 44b je pripremljeno redukcijom (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (44a) (3.2 g, 11.10 mmol) tokom 1 h prema reakciji i postupku obrade prikazanom u koraku 2 šeme 13 upotrebom paladijum hidroksida (0.779 g, 1.11 mmol) u etil acetatu (50 mL) čime je dobijen (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)piperidin-2-on (44b) (2.846 g, 9.80 mmol, 88% prinosa) kao svetlo žuto ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.42 (m, 4H), 1.25 - 0.95 (m, 2H), 0.82 - 0.67 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.11 - -0.05 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.07; MS (ES+) 291.4, 313.4 (M+Na), ES-) 289.4 (M-1), 325.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 164.0 [0.15, MeOH].
Korak 3: Priprema metil (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (44c)
[0347] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (245 mg, 1 mmol), (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropilpropil)piperidin-2-ona (44b) (290 mg, 1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (247 mg, 1.0 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom etil acetata u heksanima od 0 do 100%) metil (2R,4R)-terc-butil
1 4
2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (44c) (453 mg, 0.875 mmol, 88% prinosa) kao bezbojan sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (2s, 1H, rotameri), 8.04 - 7.66 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 5.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.22 (2s, 3H, rotameri), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.82 -2.67 (m, 1H), 2.50 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.56 (m, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.36 (2s, 9H, rotameri), 1.29 - 0.98 (m, 2H), 0.85 - 0.64 (m, 1H), 0.47 - 0.30 (m, 2H), 0.14 - -0.08 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.42 , - 128.68 rotameri; MS (ES+) 518.6 (M+1), 540.6 (M+Na), (ES-) 516.5 (M-1), 552.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+)126.6 [0.15, MeOH]. Korak 4: Priprema (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (44d)
[0348] Jedinjenje 44d je pripremljeno iz metil (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (44c) (400 mg, 0.773 mmol) upotrebom 3N HCl u metanolu (2.58 mL, 7.73 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 6 šeme 4 čime je dobijen (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (44d) (351 mg, 0.773 mmol, 100% prinosa) kao svetlo braon sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.1, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.18 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.44 (m, 4H), 1.31 - 0.98 (m, 2H), 0.84 -0.64 (m, 1H), 0.48 - 0.31 (m, 2H), 0.12 - -0.07 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSOd6) δ -125.55; MS (ES+) 418.6 (M+1), 440.5 (M+Na), (ES-) 416.5 (M-1), 452.5 (M+Cl).
Korak 5: Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (44e)
[0349] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (44d) (340 mg, 0.749 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (280 mg, 1.125 mmol) upotrebom 1 N vodenog natrijum bikarbonata (15mL, 15.00 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-100%) dobijen je čist (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(2-oksopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (44e) (210 mg, 0.367 mmol, 48.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m,
1
2H), 7.21 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.75 -1.56 (m, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.27 - 0.97 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 1H), 0.47 - 0.30 (m, 2H), 0.10 - -0.07 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.47; MS (ES+) 572.6 (M+1), 594.5, 596.5 (M+Na), (ES-) 570.5, 572.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 174.3 [0.21, MeOH].
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (45c)
Korak 1: Priprema (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (45a) [0350] Reakcijom (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (34a) (160 mg, 0.498 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (194 mg, 0.498 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (123 mg, 0.498 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 25 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilat (45a) (287 mg, 0.414 mmol, 83% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (2s, 1H, rotameri), 8.77 - 8.28 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.53 - 7.08 (m, 8H), 5.48 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.85 (2s, 3H,
1
rotameri), 2.78 - 2.35 (m, 3H), 1.33 (2s, 9H, rotameri), 1.15 (m, 10H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.04 - -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.09 , -129.50 rotameri; MS (ES+) 693.7 (M+1), 715.7 (M+Na), (ES-) 691.7 (M-1), 727.7 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 8.0 [0.075, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (45b)
[0351] Reakcijom (2R,4S)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (45a) (280 mg, 0.404 mmol) u metanolnom rastvoru HCl (2.694 mL, 8.08 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamid (45b) (227 mg, 0.404 mmol, 100% prinosa), kao hidrohloridna so, koja je upotrebljena kao takva za sledeći korak; MS (ES+) 489.5 (M+1), (ES-) 487.4 (M-1), 523.5 (M+Cl). Korak 3: Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (45c)
[0352] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (45b) (111 mg, 0.444 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (227 mg, 0.404 mmol) upotrebom 1 N vodenog natrijum bikarbonata (8.08 mL, 8.08 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-100%) dobijen je (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (45c) (50 mg, 0.078 mmol, 19.24% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.59 - 8.36 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.54 (m, 1H), 0.43 - 0.27 (m, 2H), 0.01 - -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.48; MS (ES+) 643.6, 645.7 (M+1), (ES-) 641.6, 643.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 99.23 [0.26, MeOH].
1
Priprema ((2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (46k)
Korak 1: Priprema 2-metil-izonikotinske kiseline (46b)
[0353] U rastvor 2, 4-dimetil-piridina (46a) (100 g, 933.245 mmol) u vodi (1000 mL) dodavan je u porcijama kalijum permanganat (294.97 g, 1866.489 mmol) tokom perioda od 2 h. Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom do zapremine od 250 mL na 50°C. Dobijeni rastvor je ohlađen do 0°C i pH je podešen na 3 upotrebom 1N HCl (temperatura između 0°C i 5°C). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana ohlađenom vodom i osušena da bi se dobila 2-metilizonikotinska kiselina (46b) (22.3 g, prinos: 17.42%);<1>H NMR (D2O) 88.52 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (+) 138.1 (M+1).
Korak 2: Priprema N-metoksi-N,2-dimetilizonikotinamida (46c)
[0354] U mešani rastvor 2-metilizonikotinske kiseline (46b) (17.8 g, 129.798 mmol) u N,N-dimetilformamidu (180 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (67.105 g, 519.192 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI, 40.299 g, 259.596 mmol) i hidroksibenzotriazol (HOBt, 39.753 g, 259.596 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je mešana 0.5 h na sobnoj temperaturi što je praćeno dodavanjem N, O dimetil hidroksil amin hidrohlorida (13.8 g, 141,479 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h, ugašena vodom (500 mL), ekstrahovana etil acetatom (5 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani.
1
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio N-metoksi-N,2-dimetilizonikotinamid (46c) (23 g, 98.4% prinosa) kao crvenkasta gusta čvrsta supstanca;<1>H NMR (CDCl3) δ 8.29-8.27 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (ES+) 181.1 (M+1).
Korak 3: Priprema 1-(2-metilpiridin-4-il)etanona (46d)
[0355] U mešani rastvor N-metoksi-N,2-dimetilizonikotinamida (46c) (26 g, 144.281mmol) u THF (520 mL) dodat je MeLi (6.342 g, 288.562 mmol, 1 M rastvor u THF) pod atmosferom azota na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature tokom perioda od 1 h, ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl na 0°C. Rezultujuća reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i organski sloj je opran vodom i slanim rastvorom, osušen nad natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 1-(2-metilpiridin-4-il)etanon (46d) (11 g, 56.4% prinosa) kao crvenkasta gusta tečnost;<1>H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.59 (d, 1H), 7.51-7.45 (d, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 4.05-4.02 (s, 3H); MS (ES+) 136.1(M+1).
Korak 4: Priprema 3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (46e)
[0356] Jedinjenje 46e je pripremljeno iz 1-(2-metilpiridin-4-il)etanona (46d) (11.g, 81.383 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 1 šeme 31, čime je, posle prečišćavanja hromatografijom na koloni, dobijen 3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)prop-2-en-1-on (46e) (4.5 g, 29.5% prinosa) kao crvenkasta tečnost; MS (ES+) 188.1 (M+1).
Korak 5: Priprema 3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (46f)
[0357] Jedinjenje 46f je pripremljeno iz 3-ciklopropil-1-piridin-4-il-propenona (46e) (8 g, 42.726 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 31, čime je, posle prečišćavanja hromatografijom na koloni dobijen 3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-on (46f) (5.5 g 68.1% prinosa) kao žuta tečnost;<1>H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.59 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.46-7.20 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H); MS (ES+) 190.2 (M+1).
Korak 6: Priprema (R)-N-(3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (46g)
[0358] Jedinjenje 46g je pripremljeno iz 3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (46f) (5.5 g, 29.062 mmol) i R-2-metil propan-2-sulfinamida (4.209g, 34.729 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 31, čime je, posle prečišćavanja hromatografijom na koloni, dobijen (R)-N-(3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (46g) (7 g, 82.44% prinosa) kao žuta tečnost;<1>H NMR (CDCl3) δ 8.59-8.49 (m, 1H),
1
7.51-7.33 (m, 2H), 3.32-2.98 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1..42-1.13 (m, 9H), 0.85-0.71(m, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H); MS (ES+) 293.2 (M+1).
Korak 7: Priprema (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (46h)
[0359] Jedinjenje 46h je pripremljeno iz (R)-N-(3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (46g) (5.5 g, 29.062 mmol) i R-2-metil propan-2-sulfinamida (2 g, 6.839 mmol) i sveže pripremljenog (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c) (19.10 mL, 15.28 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 4 šeme 31, čime je, posle prečišćavanja hromatografijom na koloni, dobijen (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (46h) (0.8 g, 29.0% prinosa) kao crvenkasta gusta tečnost;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.36-8.34 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.38-5.32 (s, 1H), 5.17-5.11 (s, 2H), 2.58-2.45 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.28-1.10 (m, 9H), 0.67-0.45 (m, 1H), 0.39-0.37 (m, 2H), 0.03-0.00 (m, 2H); MS (ES+) 404.3 (M+1); Optička rotacija [α]D= (-) 55.0 [0.28,MeOH] Korak 8: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (46i)
[0360] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (245 mg, 1.0 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (46h) (404 mg, 1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (247 mg, 1.0 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (46i) (485 mg, 0.769 mmol, 77% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (2s, 1H, rotameri), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.77 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.41 (2s, 1H, rotameri), 4.46 - 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.33 (2s, 9H, rotameri), 1.14 (m, 10H), 0.90 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), -0.00 - -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.87 (q, J = 8.1, 7.2 Hz), -128.88 rotameri; MS (ES+) 631.7 (M+1), 653.7 (M+Na), (ES-) 629.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 50.2 [0.175, MeOH]. Korak 9: Priprema (2R,4R)-N-(5-(-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (46j)
14
[0361] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (46i) (475 mg, 0.753 mmol) u 3N metanolnom rastvoru HCl (5.020 mL, 15.06 mmol), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem, kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, dobijen je (2R,4R)-N-(5-(-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (46j) (376 mg, 0.753 mmol, 100% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu prljavo bele čvrste supstance;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.76 (s, 3H), 9.55 (bs, 1H), 8.90 - 8.67 (m, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 2H), 4.61 -4.43 (m, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 1H), 0.79 - 0.60 (m, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - 0.00 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -122.19; MS (ES+) 427.5 (M+1), (ES-) 425.5 (M-1), 461.4 (M+Cl).
Korak 10: Priprema ((2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (46k)
[0362] Kao rezultat reakcije (2R,4R)-N-(5-(-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (46j) (370 mg, 0.741 mmol) u tetrahidrofuranu (55 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (203 mg, 0.815 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (14.82 mL, 14.82 mmol, 1 N vodeni) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni ((2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (46k) (190 mg, 0.327 mmol, 44.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 4.57 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.11 - 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.51 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 2H), -0.02 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.45; MS (ES+) 581.6, 583.6 (M+1), 603.6 (M+Na), 579.5 (M-1), 615.5, 617.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 92.12 [0.33,MeOH]; Analiza izračunata za C30H34ClFN6O3.0.75H2O: C, 60.60; H, 6.02; N, 14.13; Nađeno: C, 60.90; H, 6.00; N, 14.17.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (47d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (47b)
[0363] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (47a) (230 mg, 0.789 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (308 mg, 0.789 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (195 mg, 0.789 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-fenilpirolidin-1-karboksilat (47b) (255 mg, 0.385 mmol, 48.7% prinosa) kao bistro ulje. MS (ES+) 663.7 (M+1). Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (47c)
[0364] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-fenilpirolidin-1-karboksilata (47b) (255 mg, 0.385 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom 4N HCl u dioksanu (1.282 mL, 3.85 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-fenilpirolidin-2-karboksamid (47c) (95 mg, 0.207 mmol, 53.9% prinosa) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 1.29 - 1.03 (m, 2H), 0.80 - 0.59 (m, 1H), 0.53 - 0.34 (m, 2H), -0.00 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -132.94; MS (ES+) 459.4 (M+1).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamida (47d)
[0365] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-fenilpirolidin-2-karboksamida (47c) (95 mg, 0.207 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (46.4 mg, 0.186 mmol) upotrebom kalijum karbonata (71.6 mg, 0.518 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-50%) dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid (47d) (68 mg, 0.111 mmol, 53.5% prinosa) u obliku slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca, koja je pretvorena u hidrohloridnu so (72 mg, 0.105 mmol, 50.7% prinosa) pomoću HCl (3N u MeOH, 3 mL).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 - 10.13 (m, 1H), 9.79 (s, 3H), 9.26 (s, 1H), 9.01 - 8.88 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 4H), 7.46 - 7.19 (m, 7H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (td, J = 15.7, 12.5, 6.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.48 - 0.31 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -123.88; MS (ES+) 613.5 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 101.4 [0.28, MeOH].
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (48d)
14
Korak 1: Priprema (2R,4S)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metilpirolidin-1-karboksilata (48b)
[0366] Reakcijom (2R,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline (48a) (145 mg, 0.632 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (246 mg, 0.632 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (156 mg, 0.632 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje 0-60% smešom EtOAc u heksanu) (2R,4S)-tercbutil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metilpirolidin-1-karboksilat (48b) (248 mg, 0.413 mmol, 65.3% prinosa) kao bistro ulje. MS (ES+) 601.7 (M+1).
Korak 2: Priprema (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamida (48c)
[0367] Reakcijom (2R,4S)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metilpirolidin-1-karboksilata (48b) (246 mg, 0.409 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom 4N HCl u dioksanu (1.365 mL, 4.09 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, dobijen je (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamid (48c) (100 mg, 0.252 mmol, 61.6% prinosa) kao bistro ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 3H), 7.43 - 7.25 (m, 3H), 7.13 - 6.91 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.96 -1.76 (m, 1H), 1.27 - 0.95 (m, 6H), 0.80 - 0.71 (m, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 1H), 0.54 - 0.31 (m, 2H), 0.00 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -132.78; MS (ES+) 551.5 (M+1).
Korak 3: Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (48d)
[0368] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamida (48c) (95 mg, 0.207 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (46.4 mg, 0.186 mmol) upotrebom kalijum karbonata (71.6 mg, 0.518 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-50%) dobijen je (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksamid (48d) (68 mg, 0.111 mmol, 53.5% prinosa) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca, koja je pretvorena u hidrohloridnu so (72 mg, 0.105 mmol, 50.7% prinosa) pomoću HCl (3 N u MeOH, 3 mL).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 - 10.13 (m, 1H), 9.79 (s, 3H), 9.26 (s, 1H), 9.01 - 8.88 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 4H), 7.46 - 7.19 (m, 7H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (td, J = 15.7, 12.5, 6.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.48 - 0.31 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -123.88; MS (ES+) 613.5 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 144.4 [0.29, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (49d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metilpirolidin-1-karboksilata (49b)
[0369] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metilpirolidin-2-karboksilne kiseline (49a) (90 mg, 0.393 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (153 mg, 0.393 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (97 mg, 0.393 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je sirovi (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metilpirolidin-1-karboksilat (49b) (160mg, 67.8%), koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) 601.7 (M+1).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamida (49c)
[0370] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metilpirolidin-1-karboksilata (49b) (160 mg, 0.266 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom 4N HCl u dioksanu (0.888 mL, 2.66 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je sirovi
14
(2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamid (49c) (66 mg, 62.5% prinosa), koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) 419.4 (M+Na).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-Nl-(5-hloropiridin-2-il)-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksamida (49d)
[0371] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamida (49c) (66 mg, 0.166 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (37.3 mg, 0.150 mmol), upotrebom kalijum karbonata (57.5 mg, 0.416 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-50%) dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksamid (49d) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca, koja je pretvorena u hidrohloridnu so (12 mg, 0.019 mmol, 11.55% prinosa) pomoću HCl (3N u MeOH, 3 mL);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (s, 3H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.87 -7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.10 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.20 (m, 4H), 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -124.26; MS (ES+) 551.5 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 130.9 [0.055, MeOH].
Priprema (2R,4R)-benzil 2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilata (50d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-etoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (50b)
14
[0372] U rastvor (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15a) (1.14 g, 4.30 mmol) u THF (20 mL) dodat je rastvor etil 4-metilbenzensulfonata (50a) (1.721 g, 8.60 mmol) u THF (2 mL), a nakon toga i NaOH (0.688 g, 17.19 mmol) i voda (5 mL). Rezultujuća smeša je zagrevana do 55 °C preko noći i koncentrovana u vakuumu do suva. Ostatak je rastvoren u vodi (10 mL), opran dihlorometanom (3 x 25 mL) i acidifikovan do pH 2 pomoću HCl (1.5 N). Reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 25 mL) i organski slojevi su kombinovani, osušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, eluiranje pomoću 0-20% MeOH u hloroformu) da bi se dobila (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-etoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (50b) (301 mg, 1.026 mmol, 23.88% prinosa) kao bistro ulje. MS (ES+) 316.3 (M+Na).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-benzil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilata (50c)
[0373] Reakcijom (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-etoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (50b) (300 mg, 1.023 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (398 mg, 1.023 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (253 mg, 1.023 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-benzil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilat (50c) (240 mg, 0.361 mmol, 35.3% prinosa) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 24.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45 -7.27 (m, 5H), 7.27 - 7.07 (m, 5H), 5.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 21.2, 3.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.13 (s, 11H), 1.04 - 0.94 (m, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.62 (s, 1H), 0.34 (s, 2H), -0.08 (s, 2H); MS (ES+) 665.5 (M+1).
Korak 3: (2R,4R)-benzil 2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilat (50d)
[0374] Reakcijom (2R,4R)-benzil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilata (50c) (50 mg, 0.075 mmol) u metanolu (5 mL) upotrebom 3N HCl u metanolu (0.15 mL, 0.451 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-benzil 2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilat (50d) (24 mg, 0.043 mmol, 56.9% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 9.64 - 9.53 (m, 6H), 8.82 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.12 (m, 3H),
14
5.15 - 4.97 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.39 (q, J= 7.0 Hz, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.08 - -0.00 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.55; MS (ES+) 561.5 (M+1); 559.5 (M-1); Analiza izračunata za C32H37FN4O4.2HCl.2H2O: C, 57.40; H, 6.47; N, 8.37; Nađeno: C, 57.37; H, 6.25; N, 8.32; Optička rotacija [α]D= (+) 43.6 [0.165, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (51b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-2-karboksamida (51a)
[0375] Debenzilacijom posredstvom hidrogenacije (2R,4R)-benzil 2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilata (50d) (190 mg, 0.286 mmol) u metanolu (5 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (15.21 mg, 0.086 mmol) kao katalizatora prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-2-karboksamid (51a) (105 mg, 0.198 mmol, 69.2% prinosa), koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) 531.4 (M+1).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (51b)
[0376] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-2-karboksamida (51a) (105 mg, 0.198 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (49.2 mg, 0.198 mmol) upotrebom kalijum karbonata (68.4 mg, 0.495 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-50%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (51b) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca, koja je pretvorena u hidrohloridnu so (60 mg, 0.092 mmol, 46.4
14
% prinosa) pomoću HCl (3N u MeOH, 3 mL);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 4H), 9.71 ― 9.68 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.97 ― 8.86 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.90 ― 7.80 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 4.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), 3.46 ― 3.35 (m, 2H), 2.65 ― 2.48 (m, 2H), 2.40 (ddd, J= 14.0, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 2.07 ― 1.98 (m, 1H), 1.34 ― 1.15 (m, 1H), 1.14 ― 1.02 (m, 1H), 1.01 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.76 ― 0.59 (m, 1H), 0.45 ― 0.31 (m, 2H), 0.07 ― 0.00 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.72; Optička rotacija [α]D= (+) 7.209 [0.54, MeOH]; Analiza izračunata za C30H34ClFN6O3.3HCl.1.5H2O: C, 50.22; H, 5.62; Cl, 19.77; N, 11.71; Nađeno: C, 50.55; H, 5.63; Cl, 19.51; N, 11.49.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-propoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (52d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-propoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (52a)
[0377] Alkilacijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (30.5 g, 132 mmol) diizopropil sulfatom (33.4 mL, 203 mmol) upotrebom NaH (60% disperzija u ulju) (32.5 g, 813 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom na šemi 15, korak 1, dobijena je (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-propoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (52a) (23 g, 84 mmol, 63.7% prinosa) kao bistro ulje, koja je korišćena kao takva u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 4.23 ― 4.04 (m, 1H), 4.05 ― 3.93 (m, 1H), 3.62 ― 3.44 (m, 1H), 3.37 ― 3.22 (m, 2H), 3.23 ― 3.11 (m, 1H), 2.43 ― 2.21 (m, 1H), 2.04 ― 1.91 (m, 1H), 1.56 ― 1.23 (m, 11H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES-) 272.3 (M-1).
14
Korak 2: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-propoksipirolidin-1-karboksilata (52b)
[0378] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-propoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (52a) (20 g, 73.0 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (26.5 g, 68.1 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (18.09 g, 73.2 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-propoksipirolidin-1-karboksilat (52b) (43 g, 66.7 mmol, 98% prinosa), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) 667.7 (M+Na). Korak 3: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamida (52c)
[0379] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-propoksipirolidin-1-karboksilata (52b) (43 g, 66.7 mmol) u metanolu (600 mL) upotrebom 4N HCl u dioksanu (133 mL, 533 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamid (52c) (24.5 g, 55.6 mmol, 83% prinosa) kao žuto ulje, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES<+>) 441.6 (M+1).
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-propoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (52d)
[0380] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirolidin-2-karboksamida (52c) (24.5 g, 55.6 mmol) u tetrahidrofuranu (550 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) 12.45 g, 50.1 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (28.0 g, 334 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom etil acetat/MeOH (9:1) u heksanu 0-50%), a zatim pomoću reverzno-fazne kolone (eluiranje metanolom u vodi 0-100%), dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-propoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (52d) u vidu slobodne baze, koja je pretvorena u HCl so pomoću 3N HCl u MeOH (30 mL) da bi se dobilo jedinjenje 52d (13.2 g, 39.5% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu bele čvrste supstance;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 2H), 9.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.31 (dd, J= 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.46 - 7.22 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m,
1
2H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.02 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.09 - -0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -124.57; MS (ES+) 595.6 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 87.31 [0.52, MeOH]; Analiza izračunata za C31H36ClFN6O3.2HCl.3H2O: C, 51.56; H, 6.14; Cl, 14.73; N, 11.64; Nađeno: C, 51.25; H, 5.82; Cl, 14.94; N, 11.53.
Priprema (R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4,4-difluoropirolidin1,2-dikarboksamida (53d)
Korak 1: Priprema (R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4,4-difluoropirolidin-1-karboksilata (53b)
[0381] Reakcijom (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline (53a) (225 mg, 0.896 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (349 mg, 0.896 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (221 mg, 0.896 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je (R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4,4-difluoropirolidin-1-karboksilat (53b) koji je upotrebljen kao takav za sledeći korak; MS (ES+) 623.6 (M+1).
Korak 2: Priprema (R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamida (53c)
[0382] Reakcijom (R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4,4-difluoropirolidin-1-karboksilata (53b) (243 mg, 0.39 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom 4N HCl u dioksanu (1.301 mL, 3.9 mmol) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (R)-N-
1 1
(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid (53c) koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) 441.4 (M+Na).
Korak 3: Priprema (R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksamida (53d)
[0383] Reakcijom (R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamida (53c) (90 mg, 0.215 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (48.1 mg, 0.194 mmol) upotrebom kalijum karbonata (74.3 mg, 0.538 mmol) kao baze prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-50%) (R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksamid (53d) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca, koja je pretvorena u hidrohloridnu so upotrebom HCl (3N u MeOH, 3 mL) da bi se dobilo jedinjenje 53d (16 mg, 0.025 mmol, 11.52% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu bele čvrste supstance;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 - 10.15 (m, 1H), 9.61 (s, 3H), 9.51 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.7, 1.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 5.4, 4.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 26.3, 12.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.81 - 0.55 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -97.03, -123.95; MS (ES+) 573.4 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 72.3 [0.155, MeOH]; Analiza izračunata za C28H28ClF3N6O2.4HCl.2H2O: C, 44.55; H, 4.81; N, 11.13; Nađeno: C, 44.49; H, 4.92; N, 11.07
Priprema (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (54g)
1 2
Korak 1: Priprema (R)-1-terc-butil 2-metil 4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (54b)
[0384] Oksidacijom (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata (54a) (9.5 g, 38.7 mmol) u anhidrovanom DCM (50 mL) upotrebom trihloroizocijanurične kiseline (9.45 g, 40.7 mmol) i TEMPO (0.303 g, 1.937 mmol) prema postupku prikazanom u koraku 1 šeme 29 dobijen je (R)-1-terc-butil 2-metil 4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat (54b) (9.197 g, 98% prinosa) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 ― 4.56 (m, 1H), 3.91 ― 3.75 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.19 ― 3.01 (m, 1H), 2.67 ― 2.50 (m, 1H), 1.39 (2s, 9H, rotameri).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (54c)
[0385] U rastvor (R)-1-terc-butil 2-metil 4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilata (54b) (3.5 g, 14.39 mmol) u THF (100 mL) ohlađen do 0 °C dodat je trimetil(trifluorometil)silan (2.189 g, 15.40 mmol), TBAF (0.113 g, 0.432 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (75 mL), mešana 20 min, zatim je dodat tetrabutilamonijum fluorid (6.02 g, 23.02 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su oprane vodom, slanim rastvorom, osušene nad anhidrovanim MgSO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, eluiranje pomoću 0-40% etil acetata u heksanima) da bi se dobio (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksilat (54c) (2.818 g, 9.0 mmol, 62.5% prinosa) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.59 (s, 1H), 4.70 ― 4.38 (m, 1H), 3.76 ― 3.61 (m, 3H, rotameri), 3.63 ― 3.47 (m, 2H), 2.66 ― 2.53 (m, 1H), 2.11 (dd, J= 13.2, 5.4 Hz, 1H), 1.47 ― 1.27 (m, 9H, rotameri); MS (ES+) 336.3 (M+Na).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (54d)
[0386] U rastvor (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksilata (54c) (850 mg, 2.71 mmol) u THF/H2O (1:1, 20 mL) dodat je litijum hidroksid (325 mg, 13.57 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (54d) (842 mg, 2.81 mmol, 104% prinosa), koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES-), 298.3 (M-1). Korak 4: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (54e)
1
[0387] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (54d) (842 mg, 2.82 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (850 mg, 2.71 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (695 mg, 2.82 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilat (54e) (420 mg, 23.08% prinosa); MS (E+), 693.4 (M+23).
Korak 5: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksamida (54f)
[0388] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (54e) (420 mg, 0.626 mmol) u etanolu (20 mL) upotrebom 4N HCl u dioksanu (1.565 mL, 6.26 mmol), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem, kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksamid (54f) (113 mg, 38.7% prinosa). MS (E+), 467.4 (M+1). Korak 6: Priprema (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (54g)
[0389] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksamida (54f) (113 mg, 242 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (60.2 mg, 242 mmol) upotrebom kalijum karbonata (100 mg, 727 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-50%) praćenom hromatografijom na reverzno-faznoj koloni (kolona C-18, eluiranje pomoću 0-100% MeOH u vodi), dobijen je (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (54g) u vidu slobodne baze, koja je pretvorena u HCl so upotrebom HCl (3N u MeOH, 2mL) da bi se dobilo jedinjenje 54g u vidu hidrohloridne soli (42 mg, 28% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.69 (s, 3H), 9.46 (s, 1H), 9.00 - 8.79 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.04 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -75.03, -80.20, - 124.32. MS (ES+): 521.3 (M+1); 519.3 (M-1).
1 4
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (55a)
[0390] U rastvor (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (51b) (240 mg, 0.413 mmol) na 0 °C u dihlorometanu (10 mL) dodat je piridin (163 mg, 2.065 mmol), anhidrid metansulfonske kiseline (144 mg, 0.826 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je još piridina (98 mg, 1.239 mmol) i anhidrida metansulfonske kiseline (71.9 mg, 0.413 mmol) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (3 x 20 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću 0-40% CMA80 u CHCl3) kako bi se dobio (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (55a) (158 mg, 0.240 mmol, 58.0% prinosa) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 4H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 2H), 0.63 - 0.44 (m, 1H), 0.37 - 0.21 (m, 2H), -0.09 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.31; MS (ES+): 659.3 (M+1).
Slobodna baza (132 mg, 0.20 mmol) je pretvorena u hidrohloridnu so u MeOH (10 mL) upotrebom HCl (3N u MeOH) (0.03 mL, 1.001 mmol) da bi se dobila (136 mg, 0.196 mmol, 98
% prinosa) hidrohloridna so jedinjenja 55a kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.87 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 5H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 4H),
1
0.88 - 0.69 (m, 1H), 0.64 - 0.50 (m, 1H), 0.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), -0.01 - -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -125.42; MS (ES+): 659.3 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 76.47 [0.17, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (56a)
[0391] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (51b) (200 mg, 0.344 mmol) na 0 °C u dihlorometanu upotrebom piridina i anhidrida sirćetne kiseline, kako je prikazano na šemi 55 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (56a) (156 mg, 72.7% prinosa) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 2H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.17 -4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.70 - 0.52 (m, 1H), 0.38 - 0.27 (m, 2H), -0.04 - -0.18 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.98; Optička rotacija [α]D= (+) 70.59 [0.255, MeOH]. Slobodna baza je pretvorena u hidrohloridnu so u metanolu (10 mL) upotrebom HCl (3N u MeOH) (2.5 mL, 82 mmol) da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja 56a (148 mg, 0.224 mmol, 98% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.83 - 8.69 (m, 3H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.71 - 0.57 (m, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), -0.03 - -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.67; MS (ES+): 623.3 (M+1); (ES-) 621.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 70.59 [0.255, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (57d)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (57a)
[0392] Alkilacijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (54d) (2.26 g, 7.55 mmol) u THF (50 mL) pomoću dimetil sulfata (1.905 g, 15.10 mmol), upotrebom natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.812 g, 45.3 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom na šemi 15, korak 1, dobijena je (2R,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilna kiselina (57a) (1.6 g, 5.11 mmol, 67.6% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 4.35 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.73 ― 3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.71 ― 2.51 (m, 1H), 2.38 ― 2.24 (m, 1H), 1.39 (2s, 9H, rotameri).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (57b)
[0393] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (57a) (400 mg, 1.277 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (497 mg, 1.277 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (316 mg, 1.277 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-l-karboksilat (57b) (640 mg, 0.935 mmol, 73.2% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
1
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksamida (57c)
[0394] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (57b) (640 mg, 0.935 mmol) u etanolu (200 mL) upotrebom 3N HCl u metanolu (16 mL), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksamid (57c) (340 mg, 0.708 mmol, 76% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 2H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.24 (s, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.69 - 0.57 (m, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 2H), -0.01 - -0.12 (m, 2H).
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksamida (57d)
[0395] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-2-karboksamida (57c) (340 mg, 0.708 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (60 mL, 5:1) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (167 mg, 0.672 mmol), upotrebom kalijum karbonata (489 mg, 3.54 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu 0-25%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksi-4-(trifluorometil)pirolidin-1,2-dikarboksamid (57d) (35 mg, 0.055 mmol, 8.85% prinosa) u vidu slobodne baze, koja je pretvorena u hidrohloridnu so u MeOH (10 mL) upotrebom HCl (3N u MeOH) (0.367 mL, 1.102 mmol) da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja 57d (34 mg, 87% prinosa) kao čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.67 (s, 3H), 9.45 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.37 - 8.21 (m, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.30 - 0.99 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), 0.10 - -0.05 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -75.82, -123.56; Optička rotacija [α]D= (+) 56.0 [0.05, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-Nl-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino) metil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (58j)
Korak 1: Priprema (-)-N-(3-cijanobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (58a)
[0396] U mešani rastvor 3-formilbenzonitrila (45.4 g, 347 mmol) u tetrahidrofuranu (460 mL) dodat je (R)-2,4,6-triizopropilbenzensulfinamid (35 g, 289 mmol), tetraizopropoksititanijum (173 mL, 578 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 10 h. Obrada proizvoda je obavljena kako je prikazano u koraku 1 šeme 1 da bi se, nakon hromatografije na koloni (silika gel 1.5 kg, eluiranje pomoću 20% etil acetata u heksanu) dobio (-)-N-(3-cijanobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (58a) (37.4 g, 160 mmol, 55.3% prinosa) kao bezbojna čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 1.9, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (dt, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H); MS (ES+) 257.2 (M+Na); Optička rotacija: [α]D= (-) 83.21 [2.55, CHCl3].
Korak 2: Priprema (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(3-cijanofenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (58b)
[0397] Jedinjenje 58b je pripremljeno iz (-)-N-(3-cijanobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (58a) (72 g, 307 mmol) i 3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c) (430
1
mL, 430 mmol) kako je opisano u koraku 4 šeme 1 čime je dobijen (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(3-cijanofenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (58b) (47.32 g, 137 mmol, 44.6% prinosa) kao gusto žuto ulje.
Korak 3: Priprema 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58c)
[0398] U mešani rastvor (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(3-cijanofenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (58b) (238.82 g, 691 mmol, odnos dijastereoizomera 55/45) u MTBE (1200 mL) dodat je hlorovodonik u 1,4-dioksanu (363 mL, 1452 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 h. Dodato je još hlorovodonika u dioksanu (346 mL, 1383 mmol) i smeša je mešana do nestanka polaznog materijala (24 h). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana pomoću MTBE (2 x 250 mL), osušena na vazduhu da bi se dobio 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitril (58c) kao HCl so (blago higroskopna);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 ― 9.10 (m, 3H), 7.57 ― 7.49 (m, 2H), 7.45 ― 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -129.75; MS (ES-) 240.2 (M-1). Gore navedena čvrsta supstanca je rastvorena u vodi (500 mL), alkalizovana dodatkom NaOH (3 N, 922 mL, 2765 mmol). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 1000 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio racemski 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitril (58c) (194 g, 804 mmol, 116% prinosa) u vidu slobodne baze, kao braon ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 ― 7.35 (m, 2H), 7.30 ― 7.24 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.13 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ - 138.23.
Korak 4: Priprema (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58d)
[0399] U rastvor racemskog 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58c) (odnos dva dijstereomera 55/45,141.38 g, 586 mmol) u 85% terc-butanolu (5600 mL, napravljen od tercbutanola i vode) dodata je D (-)-vinska kiselina (88 g, 586 mmol) i smeša je zagrevana do 80 °C. Bistri rastvor je ostavljen da se ohladi do 29.8 °C (8 h). U tom trenutku, dobijeni kristali su sakupljeni filtracijom, oprani sa 200 mL 85% terc-butanola, osušeni u vakuumu da bi se dobio (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitril (58d) (36.4 g, 93 mmol, 15.87% ukupnog prinosa) kao 2,3-dihidroksisukcinatna so; MS (ES+) 225.2 (M+1); hiralna HPLC čistoća 96.077% e. v. (+)-3-(Amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitril (58d) 2,3-dihidroksisukcinatna so (18 g, 46.0 mmol) u 85% terc-butanolu (388 mL) je zagrevana do 80 °C (unutrašnja temperatura), do homogenizacije. Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i beli kristali koji su se formirali su sakupljeni filtracijom i osušeni na vazduhu da bi se dobio čist (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil) benzonitril (58d) (16.7 g, 42.7 mmol, 93% prinosa) kao 2,3-
1
dihidroksisukcinatna so, u vidu bele čvrste supstance;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.02 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -135.95; MS (ES-) 240.2 (M-1); Hiralna HPLC čistoća >99.99%; Optička rotacija: [α]D= (+) 0.59 [1.025, MeOH]. Korak 5: Priprema (+)-3-((ciklopropilmetilamino)(3-(ciklopropilmetilamino)-4-fluorofenil) metil)benzonitrila (58e) i (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciklopropilmetilamino) metil)benzonitrila (58f)
[0400] U mešani rastvor (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58d) (8.321 g, 34.5 mmol, koji je pretvoren u slobodnu bazu, upotrebom vodenog NaOH i ekstrakcijom etil acetatom) u MeOH (20 mL) dodat je ciklopropankarboksaldehid (3.25 mL, 43.1 mmol) na 0 °C i mešan 30 min. U ovo je dodat natrijum borohidrid (2.61 g, 69.0 mmol) i mešan na 0 °C tokom 1 časa. Reakcija je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio metanol i ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL), opran vodom (2 x 50 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 120 g, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0-100%) da bi se dobio (+)-3-((ciklopropilmetilamino)(3-(ciklopropilmetilamino)-4-fluorofenil) metil)benzonitril (58e) (1.087 g, 3.11 mmol, 9.02% prinosa) kao bezbojan sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (td, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.98 -0.84 (m, 1H), 0.40 (m, 4H), 0.26 - 0.17 (m, 2H), 0.05 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.04; MS (ES-) 348.4 (M-1); Optička rotacija: [α]D= (+) 17.96 [0.245, MeOH], a zatim (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciklopropilmetilamino) metil)benzonitril (58f) (7.891 g, 26.7 mmol, 77% prinosa) kao bezbojan sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 ― 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.42 ― 0.34 (m, 2H), 0.09 ― 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.18 ; MS (ES+) 296.3 (M+1), (ES-) 294.3 (M-1); Optička rotacija: [α]D= (+) 22.05 [0.88, CHCl3].
Korak 6: Priprema (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-etoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (58g)
[0401] Alkilacijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (26 g, 112 mmol)) u THF (600 mL) sa dietil sulfatom (34.7 g, 225 mmol), upotrebom natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 27.0 g, 675 mmol) kao baze, prema postupku
1 1
prikazanom na šemi 15, korak 1, dobijena je (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-etoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (58g) (21.98 g, 85 mmol, 75% prinosa) kao bela polučvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.39, 1.34 (2s, 9H, rotameri), 1.14 - 0.93 (m, 3H); MS (ES+) 282.3 (M+Na); 258.3 (M-1)
Korak 7: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilata (58h)
[0402] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-etoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (58g) (676 mg, 2.61 mmol), (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)benzonitrila (58f) (770 mg, 2.61 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (645 mg, 2.61 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilat (58h) (1.21 g, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca, koja je upotrebljena kao takva za sledeći korak
Korak 8: Priprema (2R,4R)-N-(5-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-2-karboksamida (58i)
[0403] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-etoksipirolidin-1-karboksilata (58h) (590 mg, 1.099 mmol) u metanolu (20 mL) upotrebom 3 N HCl u metanolu (1.832 mL, 5.50 mmol), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-2-karboksamid (58i) (220 mg, 45.8% prinosa) kao bistro ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 ― 8.21 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 ― 7.67 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 ― 7.09 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.99 ― 3.87 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 ― 2.01 (m, 3H), 0.88 (m, 4H), 0.43 ― 0.28 (m, 2H), 0.12 ― -0.00 (m, 2H); MS (E+) 437.3 (M+1).
Korak 9: Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-(3-cijanofenil) (ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (58j)
[0404] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-2-karboksamida (58i) (183 mg, 0.419 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (10 mL, 5:1) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (94 mg, 0.377 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (264 mg, 3.14 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13,
1 2
dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA 80 u hloroformu 0-40%) (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (58j) (95 mg, 0.161 mmol, 43.6% prinosa) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.93 -7.84 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 4.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 -2.57 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -127.31; MS (ES+) 591.3 (M+1). Slobodna baza jedinjenja 58j (83 mg, 0.140 mmol) pretvorena je u hidrohloridnu so u MeOH (5 mL) upotrebom HCl (3N u MeOH) (0.234 mL, 0.14 mmol) da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja 58j (80 mg, 91% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (2s, 2H), 9.70 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.30 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.99 -7.81 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.70 -4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62-0.50 (m, 2H), 0.36-0.25 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -124.07; MS (ES+) 591.3 (M+1); Analiza izračunata za C31H32ClFN6O3.1.7HCl.2H2O: C, 54.03; H, 5.51; Cl, 13.89; N, 12.20; Nađeno: C, 53.71; H, 5.64; Cl, 13.58; N, 11.88; Optička rotacija [α]D= (+) 73.14 [0.175, MeOH].
1
Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (59d)
Korak 1: Priprema (R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-oksopirolidin-1-karboksilata (59a)
[0405] Reakcijom (R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (29a) (1.5 g, 6.54 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (2.55 g, 6.54 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (1.651 g, 6.54 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je (R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-oksopirolidin-1-karboksilat (59a) (1.215 g, 2.022 mmol, 30.9% prinosa) kao jedinjenje svetlo krem boje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.57 ― 8.45 (m, 2H), 8.05 ― 7.86 (m, 1H), 7.35 ― 7.13 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 5.01 ― 4.78 (m, 1H), 3.88 ― 3.71 (m, 2H), 3.17 ― 2.99 (m, 1H), 2.68 ― 2.55 (m, 2H), 2.49 ― 2.39 (m, 1H), 1.38 (2s, 9H, rotameri), 1.29 ― 1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.00 ― 0.80 (m, 1H), 0.72 ― 0.56 (m, 1H), 0.42 ― 0.28 (m, 2H), -0.03 ― -0.09 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.64, - 126.84 (rotameri)
Korak 2: Priprema (2R,4S)-terc-butil 4-ciklopropil-2-(5-((S)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (59b)
[0406] U suspenziju cerijum (III) hlorida (2.462 g, 9.99 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlađenu do -78°C ukapan je ciklopropilmagnezijum bromid (0.5 M rastvor u THF, 18.64 mL, 9.32 mmol) uz održavanje unutrašnje temperature ispod -70°C. Reakcija je mešana na -78°C tokom 30 min što je praćeno ukapavanjem rastvora (R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-oksopirolidin-1-karboksilata (59a) (1 g, 1.665 mmol) u THF uz održavanje unutrašnje temperature ispod -70°C tokom dodavanja. Reakciona smeša je zagrejana do 0°C tokom 2 h, razblažena etil acetatom (50 mL) i filtrirana da bi se uklonio nerastvorljivi materijal. Filtrat je razblažen vodom i organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom, osušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (2R,4S)-terc-butil 4-ciklopropil-2-(5-((S)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (59b) koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: Priprema (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (59c)
1 4
[0407] Reakcijom sirovog (2R,4S)-terc-butil 4-ciklopropil-2-(5-((S)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (59b), dobijenog u koraku 2 iznad, u metanolu (10 mL) upotrebom 3N HCl u metanolu (15 mL), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću 0-60% CMA-80 u CHCl3) (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid (59c) (163 mg, 22.33% prinosa za dva koraka), MS (439.5, M+1).
Korak 4: Priprema (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (59d)
[0408] Reakcijom (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (59c) (160 mg, 0.365 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (10 mL, 5:1) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (82 mg, 0.328 mmol) upotrebom natrijum hidrogen karbonata (184 mg, 2.189 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom 9:1 etil acetat/metanol u heksanu 0-50%) (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-ciklopropil-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (59d) u vidu slobodne baze, koja je pretvorena u hidrohloridnu so (3 N HCl u MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje 59d (25 mg, 0.042 mmol, 12.84% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.83 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 ― 7.88 (m, 2H), 7.88 ― 7.76 (m, 2H), 7.46 ― 7.32 (m, 1H), 4.68 ― 4.60 (m, 3H), 3.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.32 ― 1.19 (m, 1H), 1.15 ― 0.94 (m, 2H), 0.82 ― 0.61 (m, 1H), 0.47 ― 0.20 (m, 5H), 0.13 ― -0.02 (m, 4H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -124.96; MS (ES+): 593.6 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 102.6 [0.15, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((R)-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (60a)
[0409] Reakcijom (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0.14 g, 0.5 mmol), (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciklopropilmetilamino)metil) benzonitrila (58f) (0.15 g, 0.5 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.12 g, 0.5 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom (silika gel 24 g, eluiranje pomoću CMA80 u hloroformu 0 do 30%) (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((R)-(3-cijanofenil)(ciklopropilmetilamino) metil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (60a) (96 mg, 34% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (m 2H), 7.58 ― 7.45 (m, 2H), 7.30 ― 7.24 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.44 ― 2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.03 ― 0.78 (m, 1H), 0.49 ― 0.29 (m, 2H), 0.10 ― 0.02 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.01; MS (ES+) 562.4 (M+1), 584.4 (M+Na), (ES-) 596.5, 598.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 83.49 [0.355, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (61b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (61a)
[0410] Reakcijom (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0.28 g, 1.0 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) (0.39 g, 1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.25 g, 1.0 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je, posle prečišćavanja fleš
1
hromatografijom (silika gel 24 g, eluiranje pomoću CMA80 u hloroformu 0 do 30%) (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (61a) (0.43 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.78 ― 8.64 (m, 2H), 8.41 ― 8.27 (m, 1H), 7.99 ― 7.86 (m, 1H), 7.80 ― 7.67 (m, 2H), 7.52 ― 7.41 (m, 3H), 7.41 ― 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.73 ― 3.60 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.62 ― 2.47 (m, 1H), 2.16 ― 2.01 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.04 (m, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.01 (m, 2H); MS (ES+) 656.5 (M+1), 678.5 (M+Na).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (61b)
[0411] Reakcijom sirovog (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (61a) (0.13 g, 0.2 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.12 mL), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću 0-30% CMA-80 u hloroformu) dobijen je (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (61b) (95 mg, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.55 ― 8.42 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.62 ― 7.47 (m, 3H), 7.32 ― 7.22 (m, 2H), 7.22 ― 7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 10.5, 8.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.50 ― 3.42 (m, 1H), 2.40 ― 2.21 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 0.39 ― 0.27 (m, 2H), -0.03 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.58; MS (ES+) 552.5 (M+), MS (ES-) 586.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 91.1 [0.18, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (62c)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (62a)
[0412] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (0.15 g, 0.65 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (31e) (0.25 g, 0.65 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.175 g, 0.71 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-tercbutil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (62a) (0.24 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.57 ― 8.48 (m, 1H), 7.97 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.80 ― 7.66 (m, 1H), 7.33 ― 6.97 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.33 ― 5.15 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.55 ― 3.41 (m, 1H), 3.27 ― 3.14 (m, 1H), 2.65 ― 2.53 (m, 2H), 2.41 ― 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.44 ― 1.13 (m, 11H), 1.09 (s, 9H), 0.65 ― 0.44 (m, 1H), 0.38 ― 0.23 (m, 2H), -0.13 ― -0.27 (m, 2H); MS (ES+) 603.6 (M+1), MS (ES-) 601.6 (M-1).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (62b)
[0413] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (62a) (0.24 g, 0.4 mmol) u metanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl, praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, dobijen je (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-
1
ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid (62b) kao žuto ulje, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (62c)
[0414] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (62b), dobijenog u koraku 2 iznad, u smeši tetrahidrofuran/voda (20 mL/1 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (0.09 g, 0.35 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (0.33 g, 4 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0-30%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (62c) (0.11 g, 50%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.50 ― 8.43 (m, 1H), 8.32 ― 8.26 (m, 1H), 8.08 ― 8.00 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.74 ― 7.64 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 ― 7.02 (m, 2H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.60 ― 4.47 (m, 1H), 4.36 ― 4.23 (m, 1H), 3.78 ― 3.64 (m, 1H), 3.58 ― 3.42 (m, 2H), 2.40 ― 2.19 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 1.10 ― 0.92 (m, 2H), 0.70 ― 0.51 (m, 1H), 0.40 ― 0.25 (m, 2H), -0.04 ― -0.17 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.34; MS (ES+) 553.4 (M+1), MS (ES-) 551.3 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 74.44 [0.36, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (63g)
Korak: 1 Priprema (E)-4-(3-ciklopropilakriloil)benzonitrila (63b)
[0415] U mešani rastvor 4-acetilbenzonitrila (63a) (5 g, 34.4 mmol) u etanolu (100 mL) na 0 °C dodat je ciklopropankarboksaldehid (4.15 mL, 55.1 mmol), a zatim kalijum hidroksid (2 M vodeni rastvor, 3.44 mL, 6.89 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana 24 h. Reakcija je acidifikovana dodavanjem HCl do pH 6 i koncentrovana u vakuumu uz održavanje temperature kupatila ispod 35 °C. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 20%) da bi se dobio (E)-4-(3-ciklopropilakriloil)benzonitril (63b) (512 mg, 2.60 mmol, 7.54% prinosa) kao bezbojna tečnost;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 ― 8.08 (m, 2H), 8.02 ― 7.99 (m, 2H), 7.25 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 1.80 (dddd, J = 12.4, 10.4, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 1.08 ― 0.99 (m, 2H), 0.79 (tt, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H); MS (ES-) 196.1 (M-1).
Korak 2: Priprema 4-(3-ciklopropilpropanoil)benzonitrila (63c)
[0416] U mešani rastvor (E)-4-(3-ciklopropilakriloil)benzonitrila (63b) (1.1 g, 5.58 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je tri-n-butilkalaj hidrid (1.489 mL, 5.58 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 100%) da bi se dobio 4-(3-ciklopropilpropanoil)benzonitril (63c) (457mg, 2.294 mmol, 41.1% prinosa) kao bezbojno ulje;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 ― 8.03 (m, 2H), 7.98 ― 7.91 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.77 ― 0.59 (m, 1H), 0.38 ― 0.26 (m, 2H), 0.06 ― -0.04 (m, 2H); MS (ES-) 198.2 (M-1).
Korak 3: Priprema (+)-N-(1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (63d)
[0417] Jedinjenje (63d) je pripremljeno iz 4-(3-ciklopropilpropanoil)benzonitrila (63c) (0.814 g, 4.08 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.45 g, 3.71 mmol), upotrebom postupka prikazanog u koraku 3 šeme 31 čime je dobijen (+)-N-(1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (63d) (720 mg, 2.38 mmol, 64.1% prinosa) kao svetlo žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 ― 7.93 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.24 (s, 10H), 0.73 (m, 1H), 0.45 ― 0.29 (m, 2H), 0.03 (m, 2H).; Optička rotacija: [α]D= (+) 16.55 [0.29, MeOH]. Korak 4: Priprema (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (63e)
[0418] Jedinjenje (63e) je pripremljeno iz (+)-N-(1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (63d) (0.5 g, 1.653 mmol), upotrebom postupka prikazanog u koraku
1
4 šeme 31 čime je dobijen (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (63e) (538 mg, 1.301 mmol, 79% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 ― 7.66 (m, 2H), 7.61 ― 7.44 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J= 8.6, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.62 ― 2.55 (m, 1H), 2.46 ― 2.39 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.06 (s, 1H), 0.99 ― 0.80 (m, 1H), 0.64 (s, 1H), 0.36 (m, 2H), - 0.02 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.54 ; MS (ES+) 414.396 (M+1); Optička rotacija: [α]D= (-) 83.24 [0.185, MeOH]. Korak 5: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (63f)
[0419] Reakcijom (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0.14 g, 0.5 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (63e) (0.2 g, 0.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.12 g, 0.5 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom (silika gel 24 g, eluiranje pomoću CMA80 u hloroformu 0 do 30%) (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (63f) (0.13 g, 38%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 ― 7.64 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.14 ― 0.98 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.54 (m, 2H), 0.17 ― 0.04 (m, 2H); MS (ES+) 680.5 (M+1), 702.5 (M+Na), MS (ES-) 678.6 (M-1), 714.5 (M+Cl).
Korak 6: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (63g)
[0420] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (63f) (0.13 g, 0.2 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.12 mL), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću 0-30% CMA-80 u hloroformu) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(4-cijanofenil)-3-ciklopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (63g) (70 mg, 61% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 ― 7.96 (m, 1H), 7.78 ― 7.67 (m, 2H), 7.61 ― 7.52 (m, 4H), 7.30 ― 7.24 (m, 2H), 7.14 ― 7.08 (m, 2H), 5.30 (d,
1 1
J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.50 ― 3.41 (m, 1H), 2.23 (m, 5H), 1.95 ― 1.83 (m, 1H), 1.13 ― 0.91 (m, 2H), 0.80 ― 0.53 (m, 1H), 0.40 ― 0.27 (m, 2H), -0.04 ― -0.13 (m, 2H).19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 129.19; MS (ES+) 598.5 (M+Na),(ES-) 574.4 (M-1), 610.4 (M+Cl); Optička rotacija: [α]D= (+) 81.7 [0.225, CH3OH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (64g)
Korak 1: Priprema (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (64b)
[0421] U mešani rastvor 3-acetilpiridina (64a) (9.07 mL, 83 mmol) u metanolu (200 mL) ohlađen do 0 °C dodat je ciklopropankarboksaldehid (9.95 mL, 132 mmol) i vodeni kalijum hidroksid (1 N rastvor, 16.51 mL, 16.51 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je acidifikovana dodavanjem 1N hlorovodonične kiseline i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio metanol. Sirovi ostatak je rastvoren u etil acetatu (300 mL), opran rastvorom natrijum karbonata, vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (50 mL), osušen, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 80 g, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 100%) da bi se dobio (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-on (64b) (5.99 g, 41.9%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (td, J
1 2
= 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.80 (ddd, J = 4.9, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.57 (ddt, J = 8.0, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 1.80 (dddd, J = 12.5, 10.4, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H); MS (ES+) 196.1 (M+Na).
Korak 2: Priprema 3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (64c)
[0422] U mešani rastvor (E)-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (64b) (5.93 g, 34.2 mmol) u benzenu (150 mL) dodat je tributilstanan (18.42 mL, 68.5 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa. Reakcija je mešana na refluksu tokom 5 h i ohlađena do sobne temperature. Benzen je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 80 g, eluiranje pomoću etil acetata u heksanima 0 do 100%) da bi se dobio 3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-on (64c) (5.29 g, 88%);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.70 (dddd, J= 12.0, 8.1, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 0.40 ― 0.21 (m, 2H), 0.06 ― -0.05 (m, 2H).
Korak 3: Priprema (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (64d)
[0423] Jedinjenje (64d) je pripremljeno iz 3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (64c) (3.98 g, 22.69 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.5 g, 20.63 mmol) upotrebom postupka prikazanog u koraku 3 šeme 31 čime je dobijen (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (64d) (2.5 g, 8.98 mmol, 43.5% prinosa) kao žuti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.47 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.82 ― 0.66 (m, 1H), 0.44 ― 0.29 (m, 2H), 0.12 ― 0.01 (m, 2H); Optička rotacija [α]D= (-) 17.29 [0.59,MeOH].
Korak 4: Priprema (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (64e)
[0424] U mešani rastvor (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (64d) (82 g, 295 mmol) u toluenu (1700 mL) na -20 °C ukapavan je sveže pripremljen rastvor (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnezijum bromida (1c) (920 mL, 736 mmol) tokom perioda od 120 min. Reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 1 h i ugašena pomoću 1N vodenog KHSO4(1600 mL). Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, alkalizovana pomoću 2 N NaOH do pH ~ 8 i ekstrahovana etil acetatom (1500, 700 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani vodom (2 × 700 mL), slanim rastvorom (700 mL), osušeni i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje smešom (9:1) etil acetat/metanol u heksanima 0 do 50%) da bi se dobio (R)-N-((-)-1-(3-
1
amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (64e) (54.155 g, 139 mmol, 47.2% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 ―8.48 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 ― 6.45 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.67 ― 2.54 (m, 2H), 1.28 ― 1.11 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.40 ― 0.30 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d6) δ -137.67; MS (ES+) 390.4 (M+1); (ES-) 388.4 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 105.71 [0.28, MeOH].
Korak 5: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (64f)
[0425] Reakcijom (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (1o) (0.14 g, 0.5 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (64e) (0.2 g, 0.5 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.12 g, 0.5 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom (silika gel 24 g, eluiranje pomoću CMA80 u hloroformu 0 do 30%) (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (64f) (0.09 g, 27%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.72 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 ― 7.81 (m, 2H), 7.70 ― 7.56 (m, 3H), 7.54 ― 7.38 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.45 (m, 10H), 1.31 ― 1.10 (m, 1H), 0.96 (s, 1H), 0.65 (s, 2H), 0.33 ― 0.24 (m, 2H); MS (ES+) 656.5 (M+1), 678.5 (M+Na), MS (ES-) 654.4 (M-1), 690.5 (M+Cl).
Korak 6: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (64g)
[0426] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (64f) (0.08 g, 0.12 mmol) u etanolu (4 mL) upotrebom konc. HCl (0.12 mL) praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću 0-30% CMA-80 u hloroformu) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (64g) (35 mg, 50% prinosa)
1 4
kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.58 ― 7.49 (m, 2H), 7.32 ― 7.23 (m, 3H), 7.18 ― 7.09 (m, 2H), 5.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.41 ― 0.27 (m, 2H), -0.03 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.28; MS (ES+) 552.5 (M+1), 574.5, 576.5 (M+Na), (ES-) 550.5, 552.4 (M-1), 586.5, 588.5 (M+Cl); Optička rotacija: [α]D= (+) 68.0 [0.25, CH3OH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (65b)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (65a)
[0427] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (37b) (0.1 g, 0.19 mmol), 4-hlorofenil izocijanata (0.045 g, 0.3 mmol) upotrebom TEA (80 µL) kao baze, u THF (5 mL), prema postupku prikazanom u koraku 9 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (65a) (0.105 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.57 ― 8.47 (m, 2H), 8.04 ― 7.94 (m, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 3H), 7.23 ― 7.05 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78 ― 3.55 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.68 ― 2.52 (m, 2H), 2.42 ― 2.24 (m, 1H), 2.15 ― 2.02 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.91 ― 0.65 (m, 2H), 0.62 ― 0.47 (m, 1H), 0.29 (m, 2H), -0.16 ― -0.21 (m, 2H); MS (ES+) 670.5 (M+1), 692.5 (M+Na), MS (ES-) 668.5 (M-1), 704.5 (M+Cl).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (65b)
1
[0428] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (65a) (0.1 g, 0.43 mmol) u etanolu (5 mL) upotrebom konc. HCl (0.12 mL) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje smešom CMA80 u hloroformu od 0 do 30%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (65b) (65 mg, 65% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu bele čvrste supstance;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.65 (s, 1H), 8.90 (s, 3H), 8.69 ― 8.64 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.61 ― 7.52 (m, 2H), 7.47 ― 7.41 (m, 1H), 7.38 ― 7.25 (m, 4H), 7.17 ― 7.08 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.15 ― 4.04 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.52 ― 2.33 (m, 3H), 2.14 ― 2.00 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.45 ― 0.34 (m, 2H), -0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.63; MS (ES+) 566.5 (M+1), (ES- ) 600.5 (M+Cl); Optička rotacija: [α]D= (+) 94.4 [0.25, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (66c) Korak 1: Priprema (2R,4R)-benzil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (66a)
[0429] Reakcijom (2R,4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (15b) (2 g, 7.16 mmol), (R)-N-((-)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1e) (2.41 g, 7.52 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (1.86 g, 7.52 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 40 g, eluiranje smešom CMA 80 u hloroformu od 0 do 100%) (2R,4R)-benzil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (66a) (3.11 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (2s, 1H, rotameri), 7.81 (m, 1H), 7.45 ― 7.09 (m, 12H), 6.00 (s, 1H), 5.47 (s,
1
1H), 5.17 ― 4.93 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 ― 3.36 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.11 ― 1.98 (m, 2H), 1.13 (s, 9H); MS (ES+) 582.5 (M+1).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (66b)
[0430] Debenzilacijom putem hidrogenacije (2R,4R)-benzil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (66a) (3.0 g, 5.15 mmol) u etanolu (50 mL), upotrebom paladijuma na uglju 10% (0.3 g) kao katalizatora prema postupku prikazanom u koraku 2 šeme 13 dobijen je (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (66b) (1.45 g, 63% prinosa) kao bela čvrsta supstanca; MS (ES+) 448.4 (M+1), (ES-) 446.3 (M-1).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (66c)
[0431] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (66b) (0.18 g, 0.4 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), fenil (5-hloropiridin-2-il)karbamata (13b) (0.13 g, 0.52 mmol), upotrebom trietilamina (0.08 g, 0.8 mmol) kao baze, primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 3 šeme 13, dobijen je (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (66c) (0.12 g, 52% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.25 ― 8.03 (m, 3H), 7.72 ― 7.43 (m, 7H), 6.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.75 ― 2.59 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.42 (s, 9H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.17; MS (ES+) 624.5, 626.4 (M+Na), (ES-) 601.5.5, 602.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 22.22 [0.135, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (67b)
1
Korak 1: Priprema (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (67a)
[0432] Reakcijom (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (66c) (0.8 g, 1.3 mmol) u etanolu (50 mL) upotrebom konc. HCl (1 mL) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA80 u hloroformu 0 do 40%) (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (67a) (0.32 g, 49%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 ― 8.24 (m, 1H), 7.96 ― 7.74 (m, 3H), 7.43 ― 7.32 (m, 2H), 7.32 ― 7.21 (m, 2H), 7.21 ― 7.10 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.45 ― 2.28 (m, 3H), 2.09 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.12; MS(ES+) 498.4 (M+1); MS (ES-) 532.4 (M+Cl).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (67b)
[0433] Reduktivnom aminacijom (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (67a) (0.075 g, 0.15 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom acetaldehida (0.02 g, 0.45 mmol) i natrijum borohidrida (0.017 g, 0.45 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 41 dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću metanol u hloroformu 0 do 10%) (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (67b) (0.055 g, 69% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 ― 9.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.94 ― 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 ― 7.09 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.09 ― 3.97 (m, 2H), 3.84 ― 3.63 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.46 ― 2.27 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.09; MS(ES+) 526.4 (M+1), 548.4 (M+Na) MS (ES-) 524.4 (M-1), 560.4 (M+Cl); Optička rotacija: [α]D= (+) 72.31 [0.26, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (68a)
[0434] Reakcijom (2R,4R)-1-(4-hlorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (0.095 g, 0.03 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (0.13 g, 0.3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.085 g, 0.3 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (68a) (0.04 g, 21%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 ― 8.44 (m, 3H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 ― 7.48 (m, 2H), 7.34 ― 7.24 (m, 4H), 7.24 ― 7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 ― 3.45 (m, 1H), 2.42 ― 2.27 (m, 3H), 1.25 ― 1.16 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.89 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.49; MS (ES+) 656.5 (M+1), 678.5, 680.5 (M+Na) (ES-) 654.5, 655.5 (M-1), 690.5, 692.6 (M+Cl).
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (69a)
[0435] Reakcijom (2R,4R)-N1-(4-hlorofenil)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-
1
dikarboksamida (68a) (0.17 g, 0.26 mmol) u metanolu (5 mL) upotrebom 3M HCl u metanolu kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću CMA80 u hloroformu 0 do 40%) dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamid (69a) (0.1 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 ― 8.40 (m, 2H), 8.05 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.59 ― 7.49 (m, 2H), 7.38 ― 7.31 (m, 2H), 7.31 ― 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.40 ― 4.26 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.51 ― 3.41 (m, 1H), 2.39 ― 2.12 (m, 5H), 1.96 ― 1.81 (m, 1H), 1.12 ― 0.92 (m, 2H), 0.72 ― 0.54 (m, 1H), 0.41 ― 0.26 (m, 2H), -0.02 ― -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -129.12 (q, J = 7.7 Hz); MS (ES+) 552.5 (M+1), 554.5 (M+2); Optička rotacija: [α]D= (+) 76.66 [0.06, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (70c)
Korak 1 Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (70a)
[0436] Jedinjenje 70a je pripremljeno iz (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (22 g, 90 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (34.2 g, 88 mmol) i etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (24.2 g, 98 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 čime je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje 0-100% smešom 9:1 etil acetat/metanol u heksanima) dobijen (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilat (70a) (38.8 g, 70%) kao bezbojna pena.<1>H NMR podaci prikazuju proizvod kao rotamere;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.54 ― 8.45 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 ― 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.39 ― 4.21 (m, 1H), 4.01 ― 3.89 (m, 1H), 3.63 ― 3.50 (m, 1H), 3.27 ― 3.12 (m, 3H), 2.64 ― 2.53 (m, 4H), 1.94 ― 1.83 (m, 1H), 1.47 ― 1.06 (m, 19H), 1.00 ― 0.79 (m, 1H),
1
0.73 ― 0.55 (m, 1H), 0.42 ― 0.26 (m, 2H), -0.02 ― -0.16 (m, 2H); MS (ES+) 617.7 (M+1), MS(ES-) 615.6 (M-1), 651.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (-) 48.2 [0.17, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (70b)
[0437] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-((-)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (70a) (30 g, 48.7 mmol) u metanolu (300 mL) sa 3 N HCl u metanolu (130 mL, 400 mmol) dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (70b) (25 g, 100% prinosa) kao hidrohloridna so koja je bila dovoljno čista da se upotrebi kao takva u sledećem koraku.
Korak 3: (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (70c)
[0438] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (70b) (25.9 g, 48.7 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (600/40 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (10.8 g, 43.8 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (33 g, 400 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje upotrebom 0-100% CMA-80 u hloroformu) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (70c) (14 g, 47%) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.48 ― 8.40 (m, 2H), 8.30 (dd, J= 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.95 ― 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.38 ― 7.30 (m, 2H), 7.19 ― 7.10 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (qd, J = 10.8, 4.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.40 ― 2.24 (m, 2H), 2.19 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.40 ― 0.28 (m, 2H), -0.07 (s, 2H). Slobodna baza, (8.5 g, 15 mmol) je pretvorena u hidrohloridnu so upotrebom konc. HCl (2.87 mL) u etanolu (30 mL) da bi se dobio hidrohlorid jedinjenja 70c (9.3 g) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 ― 9.69 (m, 1H), 9.63 (s, 4H), 9.23 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.31 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 ― 7.92 (m, 1H), 7.85 (qd, J = 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.72 (brs, 2H), 7.38 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.73 ― 3.62 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.43 ― 0.29 (m, 2H), 0.03 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-125.00; MS (ES+) 567.3 (M+1), 569.3 (M+2), MS (ES-) 601.2 (M+Cl); Optička rotacija [α]D=
1 1
(+) 96.4 [0.5, MeOH]; Analiza izračunata za C29H32ClFN6O3.2.25HCl.2.0H2O: C, 50.84; H, 5.63; Cl, 16.82; N, 12.27; Nađeno: C, 50.98; H, 5.67; Cl, 16.72; N, 12.12.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (71a)
[0439] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (70b) (0.5 g, 0.97 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (20/2 mL) sa 4-hlorofenil izocijanatom (1n) (0.13g, 0.87 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (0.33 g, 0.4 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 9 šeme 1 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje upotrebom 0-30% CMA-80 u hloroformu) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-hlorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (71a) (0.1 g, 18% prinosa) kao bezbojna pena;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.62 ― 8.50 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 ― 7.49 (m, 2H), 7.38 ― 7.22 (m, 5H), 7.16 ― 7.06 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.79 ― 3.69 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 ― 2.23 (m, 3H), 2.14 ― 2.02 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.44 ― 0.30 (m, 2H), -0.03 (m, 2H); HPLC: 6.602 (98%); MS (ES+) 565.4 (M+), 567.4 (M+2), MS (ES-) 564.5 (M+), 600.5 (M+Cl); Analiza izračunata za C30H33ClFN5O3.3H2O: C, 58.11; H, 6.34; N, 11.29; Nađeno: C, 58.01; H, 5.98; N, 10.96.
[0440] Slobodna baza jedinjenja 71a je pretvorena u hidrohloridnu so upotrebom konc. HCl u etanolu da bi se dobila hidrohloridna so jedinjenja 71a kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.55 (s, 3H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 ― 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.32 ― 7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 ― 3.69 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.45 ― 2.35 (m, 3H), 2.14 ― 2.00 (m, 1H), 1.30 ― 0.98 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.07 ― 0.01 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.33; MS (ES+) 565.4 (M+1), 567.4 (M+2), 588.4, 590.4 (M+Na), MS (ES-)
1 2
564.5 (M-1), 600.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 67.9 [0.28, MeOH]; Analiza izračunata za C30H33ClFN5O3.2HCl.2.75H2O: C, 52.33; H, 5.93; Cl, 15.45; N, 10.17; Nađeno: C, 52.68; H, 5.94; Cl, 15.30; N, 9.89.
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (72c)
Korak 1: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (72a)
[0441] Reakcijom (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (14b) (0.16 g, 0.69 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (0.27 g, 0.69 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.17 g, 0.7 mmol), primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, dobijen je (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat (72a) (0.17 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.48 (dt, J= 6.1, 2.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 ― 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.36 ― 5.17 (m, 1H), 4.35 ― 4.15 (m, 2H), 3.57 ― 3.42 (m, 1H), 3.29 ― 3.16 (m, 1H), 2.44 ― 2.30 (m, 1H), 1.89 ― 1.73 (m, 1H), 1.46 ― 1.01 (m, 19 H), 0.97 ― 0.79 (m, 1H), 0.70 ― 0.50 (m, 1H), 0.43 ― 0.27 (m, 2H), -0.03 ― -0.15 (m, 2H); MS (ES+) 603.5 (M+1), 625.5 (M+Na), MS (ES-) 601.5 (M-1).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-N-(5-((S)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (72b)
[0442] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (72a) (0.17 g,
1
0.27 mmol) u metanolu (10 mL) upotrebom 3N HCl u metanolu (1 mL), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, dobijen je (2R,4R)-N-(5-((S)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamid (72b) kao žuto ulje, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Korak 3: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksamida (72c)
[0443] Reakcijom (2R,4R)-N-(5-((S)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksamida (72b) dobijenog u koraku 2 iznad, u smeši tetrahidrofuran/voda (8 mL/1 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (0.06 g, 0.25 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (0.23 g, 2.7 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, dobijena je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0-30%) (0.1 g, 74% prinosa) slobodna baza, kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.47 ― 8.38 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.39 ― 7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.45 ― 2.09 (m, 5H), 1.96 ― 1.80 (m, 1H), 1.10 ― 0.90 (m, 2H), 0.70 ― 0.53 (m, 1H), 0.41 ― 0.22 (m, 2H), -0.02 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 125.05; MS (ES+) 553.5 (M+1), 555.4 (M+2), 575.4, 577.4 (M+Na), MS (ES-) 587.4 (M+Cl). Slobodna baza je pretvorena u HCl so upotrebom konc. HCl u etanolu (5 mL) da bi se dobila HCl so jedinjenja 72c kao bela čvrsta supstanca; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.70 (s, 3H), 9.27 (s, 1H), 8.95 ― 8.86 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.90 ― 7.76 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.56 ― 3.45 (m, 1H), 2.60 ― 2.53 (m, 2H), 2.47 ― 2.33 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.30 ― 0.96 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.08 ― 0.01 (m, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.05; MS (ES+) 553.5 (M+1), 555.4 (M+2), 575.4, 577.4 (M+Na), MS (ES-) 587.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 82.96 [0.27, MeOH].
1 4
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (73a)
[0444] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (70c) (113 mg, 0.2 mmol) na 0 °C u dihlorometanu (3 mL) upotrebom piridina (126 mg, 1.6 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (81 mg, 0.8 mmol) kako je prikazano na šemi 55 dobijen je (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (73a) (91 mg, 75%) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 2H), 7.94 ― 7.76 (m, 3H), 7.30 ― 7.23 (m, 2H), 7.22 ― 7.05 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 11.3, 6.2 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.43 ― 2.23 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.38 ― 0.33 (m, 2H), -0.13 ― -0.13 (m, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.00; MS (ES+) 609.4 (M+1), 631.4 (M+Na), MS (ES-) 607.4 (M-), 643.4 (M+Cl); Slobodna baza je pretvorena u HCl so da bi se dobila HCl so jedinjenja 73a kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 ― 7.88 (m, 3H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.31 ― 7.18 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.10 ― 4.00 (m, 1H), 3.73 (qd, J = 10.8, 4.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 ― 2.53 (m, 2H), 2.47 ― 2.32 (m, 1H), 2.15 ― 2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.09 ― 0.93 (m, 2H), 0.74 ― 0.57 (m, 1H), 0.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.04 ― -0.14 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -127.10; MS (ES+) 609.3 (M+1) 631.3 (M+Na); MS (ES-) 643.3 (M+Cl); HPLC čistoća (87.9048%); Optička rotacija [α]D= (+) 105.84 [0.565, MeOH]; Analiza izračunata za C31H34ClFN6O4.1.75HCl.2H2O: C, 52.52; H, 5.65; Cl, 13.75; N, 11.85; Nađeno: C, 52.28; H, 5.81; Cl, 13.92; N, 11.67.
1
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (74a)
[0445] Reakcijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (70a) (57 mg, 0.1 mmol) na 0 °C u dihlorometanu (3 mL) upotrebom piridina (78 mg, 1 mmol) i anhidrida metansulfonske kiseline (68 mg, 0.4 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 55 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću MeOH u hloroformu 0 do 10%) (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (74a) (25 mg, 40% prinosa) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca.;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.42 ― 8.25 (m, 2H), 8.01 ― 7.75 (m, 5H), 7.33 ― 7.17 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.68 ― 4.53 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.89 ― 3.61 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.61 ― 2.31 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.14 ― 0.96 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.65 ― 0.49 (m, 1H), 0.43 ― 0.22 (m, 2H), -0.01 ― -0.23 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -126.45; MS (ES+) 645.3 (M+1), 667.3 (M+Na), (ES-) 643.4 (M-1). Slobodna baza je pretvorena u HCl so da bi se dobio hidrohlorid jedinjenja 74a kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.6, Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 4.1, 2.8 Hz, 3H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.78 ― 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 ― 2.34 (m, 1H), 2.17 ― 2.02 (m, 1H), 1.37 ― 0.95 (m, 2H), 0.91 ― 0.70 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), -0.03 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.93; MS (ES+) 645.3 (M+1), 667.3 (M+Na), MS (ES-) 679.4 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 82.96 [0.27, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N2-(3-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (75e)
Korak 1 Priprema (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (75b)
[0446] Jedinjenje (75b) je pripremljeno iz (-)-N-(3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39d) (4.3 g, 15.5 mmol) i (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnezijum bromida (34 mL, 34 mmol, 1 M rastvor u THF) upotrebom postupka prikazanog u koraku 4 šeme 31 čime je dobijen (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (75b) (1.9 g, 33%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 ― 8.42 (m, 2H), 7.37 ― 7.29 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.42 ― 6.34 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.14 (s, 10H), 1.05 ― 0.75 (m, 1H), 2.73 ― 2.33 (m, 2H), 0.75 ― 0.53 (m, 1H), 0.43 ― 0.27 (m, 2H), -0.00 ― -0.21 (m, 2H); Optička rotacija [α]D= (-) 90.34 [0.23, MeOH].
Korak 2: Priprema (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (75c)
[0447] Jedinjenje 75c je pripremljeno iz (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (245 mg, 1 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (75b) (0.37 g, 1 mmol) i etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (250 mg, 1 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, čime je dobijen (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-
1
karboksilat (75c) 0.44 g, 73% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (2s, 1H, rotameri), 8.54 ― 8.43 (m, 2H), 7.65 ― 7.38 (m, 2H), 7.37 ― 7.18 (m, 3H), 7.06 (2 dd, 1H, rotameri), 5.39 (2s, 1H, rotameri), 4.19 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.64 (dd, J= 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.20 (2s, 3H, rotameri), 2.44 (m, 3 H), 1.94 ― 1.76 (m, 1H), 1.23 (2s, 9H, rotameri), 1.19 ― 1.04 (m, 10H), 0.99 ― 0.79 (m, 2H), 0.73 ― 0.54 (m, 1H), 0.42 ― 0.28 (m, 2H), 2.75 ― 2.37 (m, 3H), -0.03 ― -0.18 (m, 2H).
Korak 3: Priprema (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d)
[0448] Reakcijom (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (75c) (0.44 g, 0.73 mmol) u metanolu (10 mL) sa 3N HCl u MeOH (1 mL) dobijen je nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (75d) kao hidrohloridna so koja je upotrebljena kao takva za sledeći korak.
Korak 4: (2R,4R)-N2-(3-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (75e)
[0449] Reakcijom (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d) (0.37 g, 0.73 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda (25 mL/1 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (0.173 g, 0.7 mmol) upotrebom natrijum bikarbonata (0.47 g, 5.6 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13, dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, CMA80 u hloroformu 0 do 30%) (2R,4R)-N2-(3-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (75e) (0.31 g, 80%) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca, koja je pretvorena u hidrohloridnu so da bi se dobila HCl so jedinjenja 75c kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.41 (s, 3H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 ― 7.75 (m, 2H), 7.71 ― 7.54 (m, 4H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.44 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.00 (m, 2H); MS (ES+) 562.4 (M+Na), 549.6 (M+), (ES-) 583.5, (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 95.32 [0.235, MeOH]; Analiza izračunata za C29H33ClN6O3.2.5HCl.3.25H2O: C, 49.85; H, 6.06; Cl, 17.76; N, 12.03; Nađeno: C, 49.73; H, 5.89; Cl, 17.83; N, 11.88
1
Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (76e)
Korak 1 Priprema (2R,4R)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (76a)
[0450] Jedinjenje 76a je pripremljeno hidrolizom Boc zaštitne grupe na (2R,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilnoj kiselini (36a) (0.49 g, 2 mmol) u metanolu (3 mL) pomoću 3N HCl u MeOH (3 mL) kako je prikazano u koraku 6 šeme 4. Ovim je, nakon izdvajanja proizvoda, dobijena (2R,4R)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (76a), kao hidrohloridna so, u vidu prljavo bele čvrste supstance, koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Priprema (2R,4R)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (76c)
[0451] U rastvor (2R,4R)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (76a) (2 mmol, dobijena u koraku 1) u dihlorometanu (20 mL) dodat je piridin (1 g, 12.5 mmol), 4-hloro fenil acetil hlorid (76b) (0.38 g, 2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena dihlorometanom (20 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(40 mL) i mešana nekoliko minuta. Vodeni sloj je odvojen, acidifikovan dodavanjem 1N HCl (5 mL), i ekstrahovan etil acetatom (2 x 30 mL). Etil acetatni slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobila (2R,4R)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (76c) (0.25 g, 42% prinosa) kao gumasta čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.43 ― 7.17 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.05 ― 3.95 (m, 1H), 3.87 ― 3.77 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52 ― 3.42 (m, 2H), 3.17 (2s, 3H); MS (ES+) 320.2 (M+Na); (ES-) 296.2 (M-1), 332.2 (M+Cl).
1
Korak 3: Priprema (2R,4R)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (76d)
[0452] Jedinjenje 76d je pripremljeno iz (2R,4R)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (76c) (80 mg, 0.27 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (0.1 g, 0.27 mmol) i etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (100 mg, 0.27 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 da bi se, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, CMA80 u hloroformu 0 do 30%) dobio (2R,4R)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (76d) (0.135 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.55 ― 8.44 (m, 2H), 7.89 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.41 ― 7.05 (m, 8H), 5.54 (s, 1H), 4.57 ― 4.42 (m, 1H), 4.07 ― 3.77 (m, 3H), 3.78 ― 3.68 (m, 2H), 3.65 ― 3.55 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.40 ― 2.22 (m, 2H), 1.18 ― 1.08 (m, 10H), 1.01 ― 0.81 (m, 1H), 0.70 ― 0.54 (m, 1H), 0.42 ― 0.29 (m, 2H), -0.02 ― -0.14 (m, 2H); MS (ES+) 669.5 (M+), 691.5 (M+Na), MS (ES-) 667.5 (M-1).
Korak 4: Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (76e)
[0453] Reakcijom (2R,4R)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (76d) (0.13 g, 0.19 mmol) u etanolu (10 mL) sa konc. HCl (0.2 mL) dobijen je nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja, kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(2-(4-hlorofenil)acetil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (76e) (0.09 g, 86% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, na 350 Kelvina) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 ― 8.40 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.40 ― 7.22 (m, 6H), 7.20 ― 7.05 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 ― 3.46 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.42 ― 2.10 (m, 5H), 1.21 ― 1.01 (m, 2H), 0.77 ― 0.55 (m, 1H), 0.43 ― 0.24 (m, 2H), 0.01 ― - 0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.37; MS (ES+) 565.4, 567.3 MS (ES-) 563.4, 599.3; Optička rotacija [α]D= (+) 60.3 [0.335, MeOH]; Analiza izračunata za C31H34ClPN4O3.0.25H20: C; 65.37, H; 6.11, N; 9.84; Nađeno: C; 65.18, H; 6.09, N; 9.63.
1
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (77a)
[0454] Reduktivnom aminacijom (2R,4R)-N2-(5-((S)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (70c) (0.1 g, 0.17 mmol) u MeOH (3 mL) upotrebom acetaldehida (0.1 mL, 1.7 mmol) i natrijum borohidrida (0.02 g, 0.53 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 41 dobijen je nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (77a) (55 mg, 52.4% prinosa) u vidu slobodne baze, kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.30 (dd, J= 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.95 ― 7.74 (m, 3H), 7.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.17 ― 7.05 (m, 2H), 4.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.09 ― 3.97 (m, 1H), 3.81 ― 3.63 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.44 ― 2.31 (m, 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.16 ― 2.03 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 ― 0.77 (m, 2H), 0.69 ― 0.53 (m, 1H), 0.39 ― 0.27 (m, 2H), -0.09 ― -0.19 (m, 2H); Slobodna baza je pretvorena u HCl so upotrebom konc. HCl u etanolu da bi se dobio hidrohlorid jedinjenja 77a kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.92 ― 7.79 (m, 2H), 7.79 ― 7.63 (m, 1H), 7.49 ― 7.33 (m, 1H), 7.33 ― 7.19 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.13 ― 3.98 (m, 1H), 3.87 ― 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 ― 2.73 (m, 1H), 2.70 ― 2.54 (m, 4H), 2.46 ― 2.30 (m, 2H), 2.17 ― 1.97 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 ― 0.77 (m, 2H), 0.73 ― 0.54 (m, 1H), 0.46 ― 0.26 (m, 2H), 0.02 ― -0.15 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ - 124.33; MS (ES+) 595.3 (M+1), 617.3 (M+Na), (ES-) 593.3 (M-1), 529.3 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 77.78 [0.27, MeOH]; Analiza izračunata za C31H36ClPN6O3.2.25HCl.2.5H2O: C, 51.56; H, 6.04; Cl, 15.95; N, 11.64; Nađeno: C, 51.48; H, 5.89; Cl, 16.23; N, 11.43.
1 1
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (78a)
[0455] Reduktivnom aminacijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (46k) (0.68 g, 1.169 mmol) u THF/MeOH (25 mL, 4:1) upotrebom acetaldehida (6.8 mL), sirćetne kiseline (1 mL) i natrijum borohidrida (0.619 g, 16.366 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 41 dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(etilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (78a) (120 mg, 16.79%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.42 ― 8.09 (m, 2H), 7.98 ― 7.64 (m, 3H), 7.34 ― 6.98 (m, 4H), 4.68 ― 4.47 (m, 1H), 4.13 ― 3.90 (m, 1H), 3.84 ― 3.60 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 ― 2.17 (m, 2H), 2.14 ― 2.01 (m, 3H), 0.99 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 ― 0.78 (m, 2H), 0.70 ― 0.50 (m, 1H), 0.42 ― 0.18 (m, 2H), -0.04 ― -0.24 (m, 2H); MS (ES+) 609.5, 610.5, 611.5 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 74.87 [0.195, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciklopropil-1-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (79a)
[0456] Reduktivnom aminacijom (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (46k) (0.3 g, 0.516 mmol) u THF/MeOH (20 mL, 4:1) upotrebom paraformaldehida (0.465g, 5.16 mmol),
1 2
sirćetne kiseline (0.5 mL) i natrijum borohidrida (0.195 g, 0.516 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 41 dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja (2R,4R)-N1-(5-hloropiridin-2-il)-N2-(5-((S)-3-ciklopropil-1-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (79a) (80 mg, 25.97%) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.37 - 8.20 (m, 2H), 7.96 - 7.74 (m, 3H), 7.30 - 6.97 (m, 4H), 4.58 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.93 - 0.75 (m, 2H), 0.68 - 0.52 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 2H), -0.05 - -0.21 (m, 2H); MS (ES-) 593.5, 595.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 29.19 [0.185, MeOH].
Priprema (1R,3R,5R)-N3-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N2-(5-hloropiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,3-dikarboksamida (80d)
Korak 1: Priprema (1R,3R,5R)-terc-butil 3-(5-(3-ciklopropil-1-((-)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilata (80b) [0457] Reakcijom (1R,3R,5R)-2-(terc-butoksikarbonil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilne kiseline (80a) (98 mg, 0.431 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (168 mg, 0.431 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) upotrebom etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (107 mg, 0.431 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1 dobijen je (1R,3R,5R)-terc-butil 3-(5-(3-ciklopropil-1-((-)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilat (80b) (132mg, 51% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.03 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.03 - 0.84 (m, 4H), 0.70 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), -0.02 - -0.12 (m, 2H); MS (ES<+>) 599.7 (M+1), 621.7 (M+Na); Optička rotacija [α]D= (-) 30.0 [0.08, MeOH].
1
Korak 2: Priprema (1R,3R,5R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamida (80c)
[0458] Reakcijom (1R,3R,5R)-terc-butil 3-(5-(3-ciklopropil-1-((-)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-karboksilata (80b) (132 mg, 0.220 mmol) u etanolu (10 mL) upotrebom konc. HCl u metanolu (0.033 mL, 1.102 mmol), praćenom izdvajanjem proizvoda i prečišćavanjem kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 dobijen je (1R,3R,SR)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamid (80c) (111 mg, 0.224 mmol, 100% prinosa), kao hidrohloridna so, u vidu žute čvrste supstance, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 2H), 9.74 (s, 2H), 9.02 - 8.76 (m, 3H), 7.81 - 7.68 (m, 3H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.73 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 0.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.04 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -122.43; MS (ES<+>) 395.5 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 6.67 [0.09, MeOH].
Korak 3: Priprema (1R,3R,SR)-N3-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N2-(5-hloropiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,3-dikarboksamida (80d)
[0459] Reakcijom (1R,3R,5R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksamida (80c) dobijenog u koraku 2 iznad (49.3 mg, 0.198 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) sa fenil 5-hloropiridin-2-ilkarbamatom (13b) (49.3 mg, 0.198 mmol) upotrebom kalijum karbonata (76 mg, 0.551 mmol) kao baze, prema postupku prikazanom u koraku 3 šeme 13 dobijen je, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 24 g, eluiranje pomoću CMA-80 u hloroformu 0-40%) (1R,3R,5R)-N3-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N2-(5-hloropiridin-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,3-dikarboksamid (80d) (52 mg, 0.095 mmol, 47.8% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 ― 8.34 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.98 ― 7.72 (m, 3H), 7.44 ― 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.68 ― 2.55 (m, 1H), 2.45 ― 2.30 (m, 1H), 2.27 ― 2.07 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.76 ― 1.55 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.16 ― 0.95 (m, 2H), 0.91 ― 0.76 (m, 1H), 0.75 ― 0.53 (m, 2H), 0.43 ― 0.22 (m, 2H), -0.04 ― -0.24 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -122.43;<19>F NMR (282 MHz, DMSO) δ -127.55; MS (ES<+>) 549.6 (M+1); Optička rotacija [α]D= (+) 68.46 [0.26, MeOH].
1 4
Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hlorotiofen-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (81h)
Korak 1 Priprema (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksilata (81a)
[0460] U rastvor (2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (36a) (2.45 g, 9.99 mmol) u DMF (30 mL) dodat je K2CO3(1.381 g, 9.99 mmol), CH3I (1.249 mL, 19.98 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h, razblažena vodom (200 mL) i EtOAc (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (100 mL) i kombinovani organski slojevi su oprani vodom (100 mL), slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksilat (81a) (2.5 g, 9.64 mmol, 97%) kao svetlo narandžasti gusti sirup;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 ― 4.17 (m, 1H), 3.99 ― 3.84 (m, 1H), 3.67 ― 3.57 (m, 3H), 3.56 ― 3.45 (m, 1H), 3.29 ― 3.19 (m, 1H), 3.19 ― 3.10 (2s, 3H, rotameri), 2.45 ― 2.23 (m, 1H), 2.08 ― 1.94 (m, 1H), 1.45 ― 1.28 (2s, 9H, rotameri).
Korak 2: Priprema (2R,4R)-metil 4-metoksipirolidin-2-karboksilata (81b)
[0461] Reakcijom (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksilata (81a) (2.4 g, 9.26 mmol) u metanolu (40 mL) sa 3 N HCl u metanolu (9.26 mL, 27.8 mmol) dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 6 šeme 4, (2R,4R)-metil 4-metoksipirolidin-2-karboksilat (81b) (1.75 g, 8.94 mmol, 97% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca; MS (ES+) 160.2 (M+1).
1
Korak 3: Priprema 5-hlorotiofen-2-karbonil azida (81d)
[0462] U rastvor 5-hlorotiofen-2-karboksilne kiseline (81c) (0.5 g, 3.08 mmol) u acetonu (20 mL) ohlađen do 0 °C dodat je trietilamin (0.471 mL, 3.38 mmol), etil hloroformat (0.325 mL, 3.38 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Natrijum azid (0.360 g, 5.54 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno na 0°C tokom 2 h, reakciona smeša je sipana u 50 mL ledene vode i ekstrahovana pomoću CH2Cl2(2 × 40). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (2 × 30) i slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 5-hlorotiofen-2-karbonil azid (81d) (0.35 g, 1.866 mmol, 60.7% prinosa) kao bela polučvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 7.67 (d, 1H), 6.99 (d, 1H).
Korak 4: Priprema (2R,4R)-metil 1-(5-hlorotiofen-2-ilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilata (81e)
[0463] Rastvor 5-hlorotiofen-2-karbonil azida (81d) (0.35 g, 1.866 mmol) u toluenu je zagrevan na 100 °C tokom 2 h, ohlađen do sobne temperature i dodat mu je rastvor (2R,4R)-metil 4-metoksipirolidin-2-karboksilat hidrohlorida (0.365 g, 1.866 mmol) u dihlorometanu (15 mL) i piridin (0.754 mL, 9.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, sipana u vodu (50 mL) i izdvojeni vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (2 × 30 mL). Dihlorometanski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom [silika gel 24 g, eluiranje smešom MeOH-EtOAc (9:1) u heksanu 0 do 100%] da bi se dobio (2R,4R)-metil 1-(5-hlorotiofen-2-ilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilat (81e) kao svetlo roze pena (0.24 g, 0.753 mmol, 40.4% prinosa);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 6.77 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.49 ― 3.38 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.35 ― 2.11 (m, 2H); MS (ES+) 341.2 (M+Na), MS (ES-) 317.3 (M-1).
Korak 5: Priprema (2R,4R)-1-(5-hlorotiofen-2-ilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (81f)
[0464] Jedinjenje (81f) je pripremljeno hidrolizom (2R,4R)-metil 1-(5-hlorotiofen-2-ilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilata (81e) (0.24 g, 0.753 mmol) u THF (5 mL) upotrebom LiOH (0.018 g, 0.753 mmol) u vodi (3 mL) na sobnoj temperaturi, prema postupku prikazanom na šemi 54 korak 3, da bi se, nakon izdvajanja proizvoda dobila (2R,4R)-1-(5-hlorotiofen-2-ilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilna kiselina (81f) (0.205 g, 0.673 mmol, 89% prinosa) kao ljubičasta pena; MS(ES+) 305.4 (M+1), 327.4 (M+Na), MS(ES-) 303.3 (M-1). Korak 6: Priprema (2R,4R)-N1-(5-hlorotiofen-2-il)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (81g)
1
[0465] Jedinjenje 81g je pripremljeno iz (2R,4R)-1-(5-hlorotiofen-2-ilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksilne kiseline (81f) (0.1 g, 0.328 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (39e) (0.128 g, 0.328 mmol) i etil 2-etoksihinolin-1(2H)-karboksilata (0.089 g, 0.361 mmol) primenom uslova reakcije i izdvajanja proizvoda, kako je prikazano u koraku 10 šeme 1, da bi se, posle prečišćavanja fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću 0-100% smeše 9:1 etil acetat/metanol u heksanima) dobio (2R,4R)-N1-(5-hlorotiofen-2-il)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (81g) (0.037 g, 0.055 mmol, 16.67% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.19 (q, J = 10.8, 9.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.57 ― 4.46 (m, 1H), 4.15 ― 4.01 (m, 1H), 3.75 ― 3.62 (m, 1H), 3.62 ― 3.48 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.66 ― 2.53 (m, 3H), 2.16 ― 2.04 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.01 ― 0.78 (m, 2H), 0.72 ― 0.56 (m, 1H), 0.41 ― 0.28 (m, 2H), -0.04 ― - 0.14 (m, 2H); MS (ES+) 676.6 (M+1), 698.6 (M+Na).
Korak 7: Priprema (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hlorotiofen-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (81h)
[0466] Reakcijom (2R,4R)-N1-(5-hlorotiofen-2-il)-N2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamida (81g) (0.03 g, 0.044 mmol) u metanolu (3 mL) sa 3 N HCl u metanolu (0.074 mL, 0.222 mmol) dobijen je, nakon izdvajanja proizvoda i prečišćavanja kako je prikazano u koraku 6 šeme 4 (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-hlorotiofen-2-il)-4-metoksipirolidin-1,2-dikarboksamid (81h) (0.015 g, 0.026 mmol, 59.1% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 4.1, 1.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 4.2, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (m, 6H), 1.17 -0.92 (m, 2H), 0.72 - 0.56 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), -0.04 - -0.10 (m, 2H); MS 572.6 (M+1); 570.5 (M-1); Optička rotacija [α]D= (-) 27.42 [0.175, MeOH].
1
Priprema (2R,4R)-N-(5-(-(+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1H-indole-6-karbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (82a)
[0467] U rastvor (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d) (0.2 g, 0.41mmol) u DMF (3.0 mL) dodat je DIPEA (0.3 mL); HATU(0.15 g, 0.41mmol) i 1H-indol-6-karboksilna kiselina (0.72g, 0.37 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ugašena vodom (40 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 40 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni, filtrirani i koncentrovani u vakuumu do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel 12 g, eluiranje pomoću 0-10% metanola u etil acetatu) da bi se dobio (2R,4R)-N-(5-(-(+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1H-indole-6-karbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (82a) (0.02 g, 10% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.50 ― 8.36 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 ― 7.41 (m, 3H), 7.41 ― 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.84 ― 4.66 (m, 1H), 4.09 ― 3.88 (m, 1H), 3.88 ― 3.68 (m, 1H), 3.68 ― 3.50 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.37 ― 2.06 (m, 4H), 2.06 ― 1.85 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.03 ― -0.14 (m, 2H); MS (ES+) 556.7 (M+1), 578.6 (M+Na), MS (ES-) 554.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 54.19 [0.155, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-hloro-1H-indol-6-karbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (83a)
1
[0468] Reakcijom (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d) (0.2 g, 0.41 mmol) u DMF (3.0 mL) upotrebom DIPEA (0.3 mL); HATU (0.15 g, 0.41 mmol) i 3-hloro-1H-indol-6-karboksilne kiseline (0.72 g, 0.37 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 82 dobijen je (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-hloro-1H-indol-6-karbonil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (83a) (0.05 g, 28% prinosa) kao bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.75 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.65 ― 3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.32 ― 2.09 (m, 4H), 2.06 ― 1.87 (m, 1H), 1.13 ― 0.92 (m, 2H), 0.71 ― 0.56 (m, 1H), 0.42 ― 0.25 (m, 2H), -0.02 ― -0.13 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.16; MS (ES+) 590.7 (M+1), 612.6 (M+Na), MS(ES-) 588.6 (M-1); Optička rotacija [α]D= (+) 51.43 [0.21, MeOH].
Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-hlorobenzoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (84a)
[0469] Reakcijom (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d) (0.44 g, 0.852 mmol) u DMF (5.0 mL) upotrebom DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol); EDCI (0.197 g, 1.275 mmol), HOBt (0.195 g, 1.275 mmol) i 3-amino-4-hlorobenzojeve kiseline (0.184 g, 1.064 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 82 dobijen je (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-hlorobenzoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (84a) (0.06 g, 12% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.53 ― 8.37 (m, 2H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.42 ― 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.69 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.05 ― 3.90 (m, 1H), 3.80 ― 3.65 (m, 1H), 3.54 ― 3.41 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.35 ― 2.10 (m, 5H), 2.00 ― 1.84 (m, 1H), 1.12 ― 0.89 (m, 2H), 0.72 ― 0.52 (m, 1H), 0.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), -0.07
1
(s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.56; MS (ES+) 589.8 (M+Na), MS (ES-) 601.7 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 57.23 [0.325, MeOH]
Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-fluorobenzoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (85a)
[0470] Reakcijom (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d) (0.44 g, 0.852 mmol) u DMF (5.0 mL) upotrebom DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol); EDCI (0.198 g, 1.276 mmol), HOBt (0.195 g, 1.276 mmol) i 3-amino-4-fluorobenzojeve kiseline (0.165 g, 1.064 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 82 dobijen je (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-fluorobenzoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (85a) (0.05 g, 10.7% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 ― 8.38 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.48 ― 7.29 (m, 2H), 7.23 ― 6.92 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.76 ― 4.60 (m, 1H), 4.06 ― 3.87 (m, 1H), 3.80 ― 3.64 (m, 1H), 3.58 ― 3.34 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.37 ― 2.10 (m, 5H), 2.03 ― 1.82 (m, 1H), 1.11 ― 0.90 (m, 2H), 0.73 ― 0.53 (m, 1H), 0.42 ― 0.25 (m, 2H), -0.03 ― -0.16 (m, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -128.63 , - 132.44; MS (ES+) 550.7 (M+1), 572.7 (M+Na), MS (ES-) 548.6 (M-1), 584.5 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 55.43 [0.35, MeOH].
2
Priprema (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-cijanobenzoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (86a)
[0471] Reakcijom (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (75d) (0.7 g, 1.355 mmol) u DMF (10.0 mL) upotrebom DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol); HATU (0.772 g, 2.032 mmol) i 3-cijanobenzojeve kiseline (0.25 g, 1.693 mmol) prema postupku prikazanom na šemi 82 dobijen je (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciklopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-cijanobenzoil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (86a) (0.07g, 22.4% prinosa) kao prljavo bela čvrsta supstanca;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 -7.80 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.33 - 1.90 (m, 5H), 1.13 - 0.93 (m, 2H), 0.64 (s, 1H), 0.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), -0.07 (s, 2H);<19>F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ - 127.51; MS (ES+) 542.7 (M+1), MS (ES-) 540.7 (M-1), 576.6 (M+Cl); Optička rotacija [α]D= (+) 49.70 [0.33, MeOH].
Primer 88
Priprema (2R,4R)-1-(6-hloronaftalen-2-ilsulfonil)-N-(5-((S)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (87b)
Korak 1 Priprema (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (87a)
[0472] U mešani rastvor (2R,4R)-terc-butil 2-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilkarbamoil)-4-metoksipirolidin-1-karboksilata (75c) (1 g, 1.623 mmol) u DCM (20 mL) dodata je TFA (3 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 1.3 g TFA soli (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (87a) kao prljavo bela čvrsta supstanca, koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku; MS (ES+) 517.3 (M+1), MS (ES-) 515.2 (M-1).
2 1
Korak 2: Priprema (2R,4R)-1-(5-hloronaftalen-1-ilsulfonil)-N-(5-((+)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (87b)
[0473] U mešani rastvor (2R,4R)-N-(5-(3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamida (87a) (0.7 g, 1.355 mmol) u DCM (20 mL) dodat je N, N-diizopropiletilamin (1.2 mL, 6.775 mmol), a zatim 5-hloronaftalen-1-sulfonil hlorid (0.354 g, 1.355 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranje pomoću 0-2% metanola u etil acetatu) da bi se dobio (2R,4R)-1-(6-hloronaftalen-2-ilsulfonil)-N-(5-((S)-3-ciklopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoksipirolidin-2-karboksamid (87b) (0.06 g, 6.96%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 - 9.29 (m, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.07 ― 7.95 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.45 ― 7.33 (m, 2H), 7.25 ― 7.11 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.58 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.34 ― 2.07 (m, 3H), 1.97 ― 1.77 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 9H), 1.10 - 1.03 (m, 3H), 0.93 - 0.59 (m, 2H), 0.49 - 0.26 (m, 2H), -0.01 - -0.10 (m, 2H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -130.08; MS (ES+): 637.7 (M+1, gubitak sulfinaminske grupe); (ES-) 635.7 (M-1, gubitak sulfinaminske grupe), 671.6 (M+Cl, gubitak sulfinaminske grupe); Optička rotacija: [α]D= (+) 83.28 [0.305, MeOH].
Primer 88
[0474] Test aktivnosti kalikreina plazme. Dejstvo jedinjenja pronalaska na aktivnost humanog kalikreina plazme određeno je upotrebom hromogenih supstrata (DiaPharma Group, Inc., West Chester, OH, SAD). U ovim eksperimentima, 2 nM kalikrein (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, SAD) inkubiran je sa 80 µM S2302 (H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilin) u odsustvu ili prisustvu rastućih koncentracija jedinjenja pronalaska u finalnoj zapremini od 200 µL Tris-HCl pufera (200 mM NaCl; 2.5 mM CaCl2; 50 mM Tris-HCl, pH 7.8).
[0475] Posle inkubacije na 30 °C, aktivnost kalikreina merena je kao promena apsorbance na OD 405 nm upotrebom čitača mikroploča BioTek PowerWave X340 (Winooski, VT, SAD). Podaci su analizirani upotrebom programa SigmaPlot (Systat Software, Inc., San Jose, CA, SAD) (četvoroparametarska logistička kriva). Ki vrednosti za inhibitore određene su upotrebom jednačine Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099).
[0476] Jedinjenja opisana u ovoj prijavi imaju Ki vrednosti niže od 1 mikromola (µM) za enzim kalikrein plazme. Videti tabelu 1.
2 2
�
��

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde, nezavisno pri svakom pojavljivanju: R<1>predstavlja ―OH, ―OR<c>, ―NH2, ―NHR<c>, ―NR<c>R<d>, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, halo, halo(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, ―C(O)R<c>, ―C(O)OH, ―C(O)OR<c>, ―OC(O)R<c>, ―C(O)NH2, ―C(O)NHR<c>, ―C(O)NR<c>R<d>, ―NHC(O)R<c>, ili ―NR<c>C(O)R<d>; ili dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju -C(O)-; ili dva vicinalna ili geminalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani ili spirociklični (C3-C12)karbociklični ili heterociklični prsten; W je ―C(O)NH― ili ―C(O)N(R<c>); R<2>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril; V predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril ili heteroaril; Z je odsutan ili predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, halo(C1-C10)alkil, ―NO2, ―CN, ―C(O)R<c>, ―C(O)OH, ―C(O)OR<c>, ―OC(O)R<c>, -C(O)NH2, ―C(O)NHR<c>, ―C(O)NR<c>R<d>, ―NHC(O)R<c>, ―N(R<c>)C(O)R<d>, ―OS(O)p(R<c>), ―NHS(O)p(R<c>) i ―NR<c>S(O)p(R<c>); X predstavlja ―C(NH2)―, ―C(NH(R<c>))―, ―C(NR<c>R<d>)―, ―C(NHS(O)pR<c>)―, ―C(NHC(O)R<c>)―, ―C(NHC(O)NH2)―, ―C(NHC(O)NHR<c>)―, ―C(NHC(O)NR<c>R<d>)―, ―C(OH)―, ―C(O((C1-C10)alkil))―, ―C(N3)―, ―C(CN)―, ―C(NO2)―, ―C(S(O)nR<a>)―, ―C[-C(=O)R<c>]―, ―C[-C(=O)NR<c>R<d>]―, ―C[-C(=O)SR<c>]―, ―C[-S(O)R<c>]―, ―C[-S(O)2R<c>]―, -C[S(O)(OR<c>)]―, ―C[-S(O)2(OR<c>)]―, ―C[-SO2NR<c>R<d>]―, ―C(halogen)―, ―C((C1-C10)alkil), -C(((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil), ―C((C2-C10)alkenil)―, ―C((C2-C10)alkinil)―, ili ―C((C6-C10)aril(C1-C10)alkil)―; R<3>predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril, heteroaril, (C3-C12)cikloalkil, ili heterocikloalkil; R<3a>je odsutan ili predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, (C1-C10)alkil, -CF3, -OCF3, (C1-C10)alkoksi, (C6-C10)aril, heteroaril, (C6-C10)ariloksi, amino, amino(C1-C10)alkil, -C(O)NH2, cijano, -NHC(O)(C1- 2 C10)alkil, -SO2(C1-C10)alkil, -SO2NH2, (C3-C12)cikloalkil, -(CH2)rOR<a>, -NO2, -(CH2)rNR<a>R<b>, -(CH2)rC(O)R<a>, -NR<a>C(O)R<b>, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<a>C(O)NR<c>R<d>, -C(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NHC(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NR<a>R<b>, -SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2(C1-C10)alkil, -NR<a>SO2R<a>, -S(O)pR<a>, -(CF2)rCF3, -NHCH2R<a>, -OCH2R<a>, -SCH2R<a>, -NH(CH2)2(CH2)rR<a>, -O(CH2)2(CH2)rR<a>, ili -S(CH2)2(CH2)rR<a>; Y predstavlja vezu; ili -Y-R<4>predstavlja opciono supstituisani -(C1-C10)alkilen-R<4>, -CH2C(O)-R<4>, -CH2NH-R<4>, -CH2N((C1-C10)alkil)-R<4>, -CR<a>R<b>-R<4>, -NH-R<4>, -NHCH2-R<4>, -NHC(O)-R<4>, -N((C1-C10)alkil)-R<4>, -N((C1-C10)alkil)CH2-R<4>, -N((CH2)2OH)-R<4>, -N(((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil)R<4>, -heterociklil-R<4>, -OR<4>, -OCH2-R<4>, -OC(O)-R<4>, -OC(O)NR<a>R<b>, -SCH2R<4>, ili -SR<4>; R<4>predstavlja vodonik, hidroksi, opciono supstituisani (C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, (heterocikloalkil)(C1-C10)alkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, -CH2OH, -CH((C1-C10)alkil)OH, -CH(NH2)CH((C1-C10)alkil)2, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, -CH2S((C1-C10)alkil), amino, ili cijano; ili -(CR<a>R<b>)r(CR<a>R<b>)p- fuzionisan sa položajem 4 prstena koji nosi Z da bi se formirao 5- do 7-člani heterociklični prsten sa opcionim supstituentima; ili, kada je R<3>fenil, R<4>može da predstavlja -NR<a>- fuzionisan sa orto-položajem u odnosu na X na tom fenilu; svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, (C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, -C(=O)R<c>, -C(=O)OR<c>, -C(=O)NR<c>R<d>, -C(=O)SR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -S(O)(OR<c>), ili ―SO2NR<c>R<d>; R<c>i R<d>predstavljaju, nezavisno pri svakom pojavljivanju, opciono supstituisani (C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, halo(C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, heteroaril, heteroaril(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ((C3-C12)cikloalkil)(C1-C10)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)(C1-C10)alkil, -C(O)(C1-C10)alkil, ili -S(O)p((C1-C10)alkil); ili R<c>i R<d>mogu uzeti zajedno da formiraju opciono supstituisani heterociklični prsten; r je 0, 1, 2, ili 3; n je ceo broj od 0 do 6; i p je 0, 1, ili 2; gde dalje: "heteroaril" označava monociklični, biciklični, ili policiklični aromatični prsten koji ima ukupno 3-12 atoma i najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; "heterociklični", "heterocikloalkil" i "heterociklil" označava monociklični, biciklični, ili triciklični nearomatični prsten koji ima ukupno 3-12 atoma i najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i "opciono supstituisani" označava nesupstituisan ili supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od sledećeg: halogen, azid, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril(C1-C10)alkil, (C2-C10)alkenil, (C2-C10)alkinil, (C3-C12)cikloalkil, hidroksil, (C1-C10)alkoksi, amino (npr., -NH2, -NH((C1-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)2), nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, etar, (C1-C10)alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, (C6-C10)aril, heteroaril, fluoro(C1-C10)alkil, cijano, -C(O)O(C1-C6)alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)alkil, -C(O)N((C1-C6)alkil)2i (C1-C6)haloalkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<1>predstavlja ―OH, -OR<c>, -NH2, ―NHR<c>, ―NR<c>R<d>, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, heteroaril, halo, halo(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ―OC(O)R<c>, ―NHC(O)R<c>, ili ―NR<c>C(O)R<d>; ili dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju -C(O)-; ili dva vicinalna ili geminalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani ili spirociklični (C3-C12)karbociklični ili heterociklični prsten.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde R<1>predstavlja ―OH, -OR<c>, -NH2, (C1-C10)alkil, (C6-C10)aril, halo, halo(C1-C10)alkil, (C3-C12)cikloalkil, ili ―OC(O)R<c>; i gde je n jednako 1 ili je n jednako 2.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, gde je n jednako 1; i gde R<1>predstavlja ―OH, ―O((C1-C6)alkil), ―OC(O)((C1-C6)alkil), -NH2, ili (C1-C6)alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, gde je n jednako 2; i gde su dva R<1>geminalna.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, gde: (a) jedan R<1>predstavlja -OH ili ―OR<c>; a drugi R<1>predstavlja (C6-C10)aril ili heteroaril; (b) jedan R<1>predstavlja -OH ili ―OR<c>; a drugi R<1>predstavlja halo(C1-C10)alkil; ili (c) oba R<1>su halo grupa.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde dva geminalna R<1>uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju -C(O)-.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, gde je n jednako 2; i gde su dva R<1>vicinalna; i dva vicinalna R<1>uzeta zajedno formiraju opciono supstituisani fuzionisani (C3-C12)karbociklični prsten.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<2>predstavlja (C6-C10)aril ili heteroaril, supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranim iz grupe koja se sastoji od ―OH, halo, -NH2, -NH((C1-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)2, -CN, -NO2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1- 2 C6)alkoksi, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)alkil, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)alkil i -C(O)N((C1-C6)alkil)2; poželjno gde R<2>predstavlja (halo)(C6-C10)aril ili (halo)heteroaril.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, gde V predstavlja opciono supstituisani (C6-C10)aril.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je Z odsutan, ili gde Z predstavlja jedan ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halo, halo(C1-C10)alkil, ―NO2i -CN.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, gde Z predstavlja jedan slučaj halo grupe; ili gde Z predstavlja jedan slučaj fluoro grupe.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, gde X predstavlja ―C(NH2)―, ―C(NH(R<c>))―, ―C(NR<c>R<d>)―, ―C(NHS(O)pR<c>)―, ―C(NHC(O)R<c>)―, ―C(NHC(O)NH2)―, ―C(NHC(O)NHR<c>)―, ili ―C(NHC(O)NR<c>R<d>)―.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 gde X predstavlja ―C(NH2)―; ―C(NH((C3-C12)cikloalkil)-(C1-C10)alkil)―; ―C(NH(C1-C6)alkil)―; ―C(NHS(O)p(C1-C6)alkil)―, gde je p jednako 1 ili 2; opciono supstituisani ―C(NHC(O)NH((C6-C10)aril))-; opciono supstituisani C(NHC(O)NH(heteroaril))―; ili ―C(NHC(O)((C1-C6)alkil))―.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, gde R<3>predstavlja opciono supstituisani ((C6-C10)aril ili opciono supstituisani heteroaril, poželjno gde R<3>predstavlja fenil, opciono supstituisan jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od ―CN, halo, -NO2, (C1-C6)alkil i (C1-C6)haloalkil; ili gde R<3>predstavlja piridil.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15 , gde je R<3a>odsutan ili predstavlja halo, (C1-C10)alkil, -CF3, -OCF3, (C6-C10)aril, heteroaril, -C(O)NH2, cijano, -NHC(O)(C1-C10)alkil, -SO2(C1-C10)alkil, -SO2NH2, -NO2, -NR<a>C(O)R<b>, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<a>C(O)NR<c>R<d>, -C(=NR<a>)NR<c>R<d>, -NHC(=NR<a>)NR<c>R<d>, -SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2NR<c>R<d>, -NR<a>SO2(C1-C10)alkil, -NR<a>SO2R<a>, -S(O)pR<a>, ili -(CF2)rCF3.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-16, gde Y predstavlja vezu i/ili gde R<4>predstavlja H, ((C3-C12)cikloalkil) (C1-C10)alkil, ili (ciklopropil)(C1-C6)alkil.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće tabele: 2
    �
    21
    21
    21
    21
    21
    21
    21
    22
  19. 19. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je opciono farmaceutska kompozicija formulisana za parenteralnu primenu ili oralnu primenu.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja, naznačenog neželjenom aktivnošću kalikreina plazme; pri čemu je bolest ili stanje koje je naznačeno neželjenom aktivnošću kalikreina plazme izabrano iz grupe koja se sastoji od moždanog udara, zapaljenja, reperfuzione povrede, akutnog infarkta miokarda, duboke venske tromboze, stanja nakon fibrinolitičkog lečenja, angine, edema, angioedema, naslednog angioedema, sepse, artritisa, krvarenja, gubitka krvi tokom primene kardiopulmonalnog bajpasa, inflamatorne bolesti creva, dijabetes melitusa, retinopatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičkog makularnog edema, dijabetičke makularne degeneracije, senilnog makularnog edema, senilne makularne degeneracije, proliferativne retinopatije, neuropatije, hipertenzije, edema mozga, povećanog izlučivanja albumina, makroalbuminurije i nefropatije.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, gde je bolest ili stanje naznačeno neželjenom aktivnošću kalikreina plazme angioedem.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, gde je bolest ili stanje naznačeno neželjenom aktivnošću kalikreina plazme nasledni angioedem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 22
RS20220035A 2015-10-01 2016-09-30 Inhibitori humanog kalikreina plazme RS62807B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562235754P 2015-10-01 2015-10-01
PCT/US2016/054619 WO2017059178A1 (en) 2015-10-01 2016-09-30 Human plasma kallikrein inhibitors
EP16852664.8A EP3355890B1 (en) 2015-10-01 2016-09-30 Human plasma kallikrein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62807B1 true RS62807B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=58424336

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240467A RS65443B1 (sr) 2015-10-01 2016-09-30 Inhibitori kalikreina humane plazme
RS20220035A RS62807B1 (sr) 2015-10-01 2016-09-30 Inhibitori humanog kalikreina plazme

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240467A RS65443B1 (sr) 2015-10-01 2016-09-30 Inhibitori kalikreina humane plazme

Country Status (31)

Country Link
US (3) US10562850B2 (sr)
EP (2) EP4019022B1 (sr)
JP (2) JP6916171B2 (sr)
KR (1) KR102696432B1 (sr)
CN (2) CN108289893B (sr)
AR (1) AR106241A1 (sr)
AU (2) AU2016330926B2 (sr)
CA (1) CA2999164A1 (sr)
CO (1) CO2018004572A2 (sr)
CY (1) CY1124907T1 (sr)
DK (2) DK4019022T3 (sr)
EA (2) EA202191548A1 (sr)
ES (2) ES2905401T3 (sr)
FI (1) FI4019022T3 (sr)
HR (2) HRP20220059T1 (sr)
HU (2) HUE057106T2 (sr)
IL (3) IL291268B2 (sr)
LT (2) LT4019022T (sr)
MA (1) MA43052B1 (sr)
MD (1) MD3355890T2 (sr)
MX (2) MX385687B (sr)
MY (1) MY198346A (sr)
PH (2) PH12022550143A1 (sr)
PL (2) PL3355890T3 (sr)
PT (2) PT3355890T (sr)
RS (2) RS65443B1 (sr)
SG (1) SG10202003705WA (sr)
SI (2) SI4019022T1 (sr)
SM (2) SMT202400111T1 (sr)
TW (2) TWI734702B (sr)
WO (1) WO2017059178A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK4019022T3 (en) * 2015-10-01 2024-02-19 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
WO2019028362A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Dyax Corp. INHIBITORS OF PLASMATIC KALLIKREIN AND USES THEREOF
US20230022157A1 (en) 2018-08-20 2023-01-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
UY38438A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Biocryst Pharm Inc Sales cristalinas de un inhibidor de calicreína plasmática
CN110938077B (zh) * 2019-12-25 2021-04-27 武汉九州钰民医药科技有限公司 合成Avapritinib的方法
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
CN115362162A (zh) 2020-02-20 2022-11-18 艾其林医药公司 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物
CN116444485B (zh) * 2023-03-30 2024-01-23 广西中医药大学 吡啶基取代不对称脲的非金属催化、免柱层析合成方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
DE69110787T2 (de) 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic, Inc., Minneapolis, Minn. Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
CA2170030A1 (en) * 1993-09-14 1995-03-23 Robert A. Lazarus Pharmaceutical compositions containing ecotin and homologs thereof
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DE69718194T2 (de) * 1996-08-16 2003-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Wilmington Amidinophenyl-pyrrolidine, -pyrroline und -isoxazolidine und ihre derivate
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
DE10301300B4 (de) * 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
DE10315377A1 (de) * 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
PL377633A1 (pl) * 2003-04-03 2006-02-06 Merck Patent Gmbh Związki karbonylowe
US7199149B2 (en) 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
DE102004014945A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
US20140378474A1 (en) 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
ES2617863T3 (es) 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
CA2939326A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Condensed 5-oxazolidinone derivative
KR102736869B1 (ko) * 2014-03-07 2024-12-02 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 인간 혈장 칼리크레인 저해제
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
RU2017131562A (ru) 2015-02-27 2019-03-27 Версеон Корпорейшн Замещенные пиразольные соединения как ингибиторы сериновых протеаз
DK4019022T3 (en) 2015-10-01 2024-02-19 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUE057106T2 (hu) 2022-04-28
PL4019022T3 (pl) 2024-06-24
AU2016330926A1 (en) 2018-04-26
DK3355890T3 (da) 2022-01-03
EP4019022A1 (en) 2022-06-29
BR112018005843A2 (pt) 2018-10-16
MY198346A (en) 2023-08-28
IL258104B (en) 2021-03-25
EP3355890A4 (en) 2019-04-24
LT4019022T (lt) 2024-03-25
TWI734702B (zh) 2021-08-01
HUE066999T2 (hu) 2024-10-28
JP6916171B2 (ja) 2021-08-11
EA201890862A1 (ru) 2018-10-31
MX2021010297A (es) 2021-10-22
US20200361867A1 (en) 2020-11-19
JP2021169505A (ja) 2021-10-28
ES2985200T3 (es) 2024-11-04
SMT202400111T1 (it) 2024-05-14
CN108289893B (zh) 2022-04-12
IL291268B1 (en) 2023-08-01
KR102696432B1 (ko) 2024-08-16
KR20180058815A (ko) 2018-06-01
IL258104A (en) 2018-05-31
IL291268B2 (en) 2023-12-01
PT4019022T (pt) 2024-03-11
US11807605B2 (en) 2023-11-07
PL3355890T3 (pl) 2022-02-21
MX385687B (es) 2025-03-18
JP7431778B2 (ja) 2024-02-15
IL291268A (en) 2022-05-01
HRP20240557T1 (hr) 2024-07-05
CN108289893A (zh) 2018-07-17
HRP20240557T8 (hr) 2024-09-27
RS65443B1 (sr) 2024-05-31
NZ741030A (en) 2024-12-20
ES2905401T3 (es) 2022-04-08
AU2016330926B2 (en) 2021-04-29
TW202136212A (zh) 2021-10-01
MD3355890T2 (ro) 2022-03-31
SI3355890T1 (sl) 2022-04-29
JP2018529721A (ja) 2018-10-11
TWI796714B (zh) 2023-03-21
CO2018004572A2 (es) 2018-10-31
DK4019022T3 (en) 2024-02-19
HRP20220059T1 (hr) 2022-04-15
US20180362458A1 (en) 2018-12-20
EP3355890A1 (en) 2018-08-08
FI4019022T3 (fi) 2024-04-19
CN114591212B (zh) 2025-01-28
SMT202200075T1 (it) 2022-03-21
IL281066A (en) 2021-04-29
PT3355890T (pt) 2022-01-19
LT3355890T (lt) 2021-12-27
IL281066B (en) 2022-04-01
WO2017059178A1 (en) 2017-04-06
CY1124907T1 (el) 2023-01-05
HK1254865A1 (en) 2019-07-26
US20220098151A1 (en) 2022-03-31
CA2999164A1 (en) 2017-04-06
MA43052B1 (fr) 2021-11-30
EA038492B1 (ru) 2021-09-07
PH12018500678A1 (en) 2018-10-01
US11066360B2 (en) 2021-07-20
TW201716381A (zh) 2017-05-16
AU2021201924A1 (en) 2021-04-29
AU2021201924B2 (en) 2022-10-13
AR106241A1 (es) 2017-12-27
EA202191548A1 (ru) 2021-09-02
SG10202003705WA (en) 2020-06-29
PH12022550143A1 (en) 2022-11-21
EP4019022B1 (en) 2024-01-31
MA43052A (fr) 2021-05-12
MX2018003930A (es) 2018-09-18
SI4019022T1 (sl) 2024-06-28
CN114591212A (zh) 2022-06-07
US10562850B2 (en) 2020-02-18
EP3355890B1 (en) 2021-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7431778B2 (ja) ヒト血漿カリクレイン阻害剤
JP6915003B2 (ja) ヒト血漿カリクレイン阻害剤
CA2936886A1 (en) Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof
HK40075971A (en) Human plasma kallikrein inhibitors
HK40075971B (en) Human plasma kallikrein inhibitors
HK1254865B (en) Human plasma kallikrein inhibitors
BR112018005843B1 (pt) Compostos inibidores de calicreína de plasma humano
EA048195B1 (ru) Ингибиторы плазменного калликреина человека