Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS63124B1 - Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS63124B1 - Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori - Google Patents

Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori

Info

Publication number
RS63124B1
RS63124B1 RS20220324A RSP20220324A RS63124B1 RS 63124 B1 RS63124 B1 RS 63124B1 RS 20220324 A RS20220324 A RS 20220324A RS P20220324 A RSP20220324 A RS P20220324A RS 63124 B1 RS63124 B1 RS 63124B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
6alkyl
independently selected
membered heterocycloalkyl
membered heteroaryl
10aryl
Prior art date
Application number
RS20220324A
Other languages
English (en)
Inventor
Stacey Shepard
Andrew P Combs
Nikoo Falahatpisheh
Lixin Shao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS63124B1 publication Critical patent/RS63124B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja aminopirazin diola koja modulišu aktivnost fosfoinozitid 3-kinaze-gama (PI3Kγ) i korisna su u lečenju bolesti povezanih sa delovanjem PI3Kγ uključujući, na primer, autoimune bolesti, rak , kardiovaskularne bolesti i neurodegenerativne bolesti.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) pripadaju velikoj porodici lipidnih signalnih kinaza koje fosforilišu fosfoinozitide na D3 poziciji prstena inozitola (Cantley, Science, 2002, 277-396):1655). PI3K su podeljene u tri klase (klasa I, II i III) prema njihovoj strukturi, regulaciji i specifičnosti supstrata. PI3K klase I, koje uključuju PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ i PI3Kδ, su familija lipidnih i proteinskih kinaza dualne specifičnosti koje katalizuju fosforilaciju fosfatidilinozito-4,5-bisfosfata (PIP2) dovodeći do fosfatidilinozito-3,4,5-trisfosfata (PIP3). PIP3 funkcioniše kao drugi glasnik koji kontroliše brojne ćelijske procese, uključujući rast, preživljavanje, adheziju i migraciju.
[0003] Sve četiri izoforme PI3K klase I postoje kao heterodimeri sastavljeni od katalitičke podjedinice (p110) i usko povezane regulatorne podjedinice koja kontroliše njihovu ekspresiju, aktivaciju i subćelijsku lokalizaciju. PI3Kα, PI3Kβ i PI3Kδ se povezuju s regulatornom podjedinicom poznatom kao p85 i aktiviraju se faktorima rasta i citokinima putem mehanizma zavisnog od tirozin kinaze (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44): 41556-62) dok se PI3Kγ povezuje sa dve regulatorne podjedinice (p101 i p84) i njegova aktivacija je vođena aktivacijom receptora vezanih za G-protein (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1): 89-99). PI3Kα i PI3Kβ su sveprisutno eksprimirani. Nasuprot tome, PI3Kγ i PI3Kδ su pretežno eksprimirani u leukocitima (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204).
[0004] Ekspresija PI3Kγ je uglavnom ograničena na hematopoetski sistem, iako se može detektovati i na nižem nivou u endotelijumu, srcu i mozgu. PI3Kγ nokaut ili “kinase dead knock-in” miševi su normalni i fertilni i ne pokazuju nikakve očigledne nepovoljne fenotipove.
[0005] Analiza na ćelijskom nivou ukazuje da je PI3Kγ neophodan za proizvodnju PtdIN (3,4,5)P3 indukovanu GPCR ligandom, hemotaksiju i respiratorni udar u neutrofilima. PI3Kγ-null makrofagi i dendritične ćelije pokazuju smanjenu migraciju prema različitim hemoatraktantima. T-ćelije sa nedostatkom PI3Kγ pokazuju smanjenu proizvodnju citokina kao odgovor na anti-CD3 ili Con A stimulaciju. PI3Kγ koji radi nizvodno od adenozinskog A3A receptora je kritičan za degranulaciju mastocita indukovanu FCεRI umrežavanjem sa IgE. PI3Kγ je takođe bitan za preživljavanje eozinofila (Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)
[0006] S obzirom na njegov jedinstveni obrazac ekspresije i ćelijske funkcije, potencijalna uloga PI3Kγ u različitim modelima autoimunih i inflamatornih bolesti je istražena genetskim i farmakološkim alatima. U modelima astme i alergije, PI3Kγ<-/->miševi ili miševi tretirani inhibitorom PI3Kγ su pokazali defektnu sposobnost da podignu kontaktnu hipersenzitivnost i reakcije hipersenzitivnosti odloženog tipa. U ovim modelima se pokazalo da je PI3Kγ važan za regrutovanje neutrofila i eozinopohila u disajne puteve i degranulaciju mastocita (videti npr. Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocite Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al. J. Pharmacol, Exp Ther. 2009, 328, 758-765).
[0007] U dva različita modela akutnog pankreatitisa, genetska ablacija PI3Kγ je značajno smanjila opseg povrede/nekroze acinarnih stanica i infiltracije neutrofila bez ikakvog uticaja na sekretivnu funkciju izolovanih acinusa pankreasa (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). PI3Kγ<-/->miševi su bili u velikoj mjeri zaštićeni u četiri različita modela reumatoidnog artritisa (CIA, α-CII-IA, K/BxN serumski transfer i TNF transgenski), a inhibicija PI3Kγ je potisnula napredovanje upale i oštećenja zglobova u CIA i α-CII-IA modelima (vidi npr. Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). U MRL-lpr mišjem modelu humanog sistemskog eritematoznog lupusa, inhibicija PI3Kγ je smanjila glomerulonefritis i produžila životni vek (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).
[0008] Postoje dokazi koji upućuju na to da je hronična upala zbog infiltracije ćelijama izvedenim iz mijeloida ključna komponenta u progresiji neurodegenerativnih bolesti, kao što je Alchajmerova bolest (AD) (Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). U skladu s ovom sugestijom, pokazalo se da inhibicija PI3Kγ ublažava nakupljanje aktiviranih astrocita i mikroglija u hipokampusu izazvano Aβ(140) i sprečava peptid-indukovane kognitivne deficite i sinaptičku disfunkciju u mišjem modelu AD (Passos et al., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). Pokazalo se da nedostatak ili inhibicija PI3Kγ odlaže početak i ublažava simptome kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa kod miševa, mišjeg modela humane multiple skleroze, što je još jedan oblik neurodegenerativne bolesti (vidi npr. Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2010. 222, 90-94; Berod et al., Euro J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).
[0009] Hronična upala je formalno prepoznata kao jedno od obeležja mnogih različitih vrsta karcinoma. Shodno tome, selektivni protivupalni lekovi predstavljaju novu klasu terapija protiv raka (Hanahan i Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Kako se navodi da PI3Kγ posreduje u različitim upalnim procesima, istražena je i njegova uloga kao imunološke onkološke mete. Nedavna studija je objavila da nedostatak PI3Kγ potiskuje rast tumora u singenim modelima raka pluća, karcinoma gušterače i melanoma (LLC, PAN02 i B16). Nedostatak ili inhibicija PI3Kγ takođe je inhibirao rast tumora u modelu spontanog raka dojke (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Dalja studija je objavila da nedostatak PI3Kγ može ublažiti upalu i rast tumora kod miševa koji imaju rak debelog creva povezan s kolitisom (Gonzalez-Garcia et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). Detaljna mehanička analiza pokazuje da infiltracija tumora CD11b+ mijeloidnim ćelijama može uzrokovati protumorigenu upalu na mestima tumora, a PI3Kγ u mijeloidnim stanicama je kritičan u posredovanju signalizacije različitih hemoatraktanata koji dovode ćelije do tumora (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Druge studije sugerišu da je PI3Kγ takođe potreban za diferencijaciju naivnih mijeloidnih ćelija u M2 makrofge na tumorskim mestima. M2 makrofagi promovišu rast i napredovanje tumora lučenjem imunosupresivnih faktora kao što je arginaza 1, koja siromaši tumorsko mikrookruženje argininom, čime se potstiče smrt T-ćelija i inhibicija NK ćelija (Schmidt et al., Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)).
[0010] Pored svoje potencijalne uloge u promociji protivtumorigenog mikrookruženja, PI3Kγ može igrati direktnu ulogu u ćelijama raka. Izveštava se da je PI3Kg neophodan za signalizaciju sa Kapošijevim sindromom povezani herpes virus koji kodira vGPCR onkogen i rasta tumora u mišjem modelu sarkoma (Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). Takođe je sugerisano da je PI3Kγ neophodan za rast T-ALL (Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC i HCC ćelija (Falasca i Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Osim toga, u istraživanju pokretačkih mutacija u karcinomu pankreasa, otkriveno je da gen PI3Kγ sadrži drugu sa najvećim skorom predviđenu pokretačku mutaciju (R839C) u setu gena koji ranije nisu identifikovani kao pokretači raka pankreasa (Carter et al., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 582-587).
[0011] Konačno, prijavljeno je i da nedostatak PI3Kγ nudi zaštitu eksperimentalnim životinjama u različitim modelima kardiovaskularnih bolesti. Na primer, nedostatak PI3Kγ bi smanjio kontrakciju glatkih mišića izazvanu angiotenzijom i, prema tome, zaštitio miševe od hipertenzije izazvane angiotenzijom (Vecchione et al., J. Exp. Med.
2005, 201, 1217-1228). U rigoroznim modelima infarkta miokarda kod životinja, inhibicija PI3Kγ je pružila snažnu kardioprotekciju, smanjujući razvoj infarkta i čuvajući funkciju miokarda (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866-19871).
[0012] Iz ovih razloga, postoji potreba za razvojem novih inhibitora PI3Kγ koji se mogu koristiti za lečenje bolesti kao što su rak, autoimuni poremećaji i upalne i srčane bolesti. Ova aplikacija je usmerena na ovu i druge potrebe.
[0013] US 2013/267521 opisuje jedinjenja i farmaceutske kompozicije za koje se tvrdi da modulišu aktivnost kinaze, uključujući aktivnost PI3 kinaze, i jedinjenja, farmaceutske kompozicije i metode lečenja bolesti i stanja povezanih sa aktivnosti kinaze, uključujući aktivnost PI3 kinaze.
REZIME
[0014] Ovaj pronalazak se odnosi, između ostalog, na jedinjenja Formule (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u priloženim zahtevima.
[0015] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (I), kako je definirano u priloženim zahtevima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0016] Takođe su opisane metode inhibicije aktivnosti PI3Kγ kinaze koje se sastoje od dovođenja u kontakt kinaze sa jedinjenjem Formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0017] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja Formule (I) kako je definisano u priloženim zahtevima za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja povezanih s abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću PI3Kγ kinaze kod pacijenta administriranjem pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) kako je definisano u priloženim zahtevima, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u bilo kojoj od metoda opisanih ovde.
[0019] Takođe je opisana upotreba jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.
DETALJAN OPIS
[0020] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Bilo koje ostvarenje koje ne spada u obim priloženih patentnih zahteva ne čini deo pronalaska. Jedinjenja
[0021] Ovaj opis obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja Formule (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; naznačeno time što:
X<1>je N ili CR<1>;
<R1 je izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>1-6<haloalkil, C>1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2;
<R2 je izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, Cy, Cy-C>1-6<alkil-, CN, NO2,>OR<a1>, SR<a1>, NHOR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)NR<c1>(OR<a1>), C(O)OR<a1>, QC(O) R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>(O)OR<a1>, NR<c1>C (O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOH)R<b1>, C(=NCN) C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C (=NR<e1>) NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NOH)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NCN)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)R<b1>, NR<c1>S(O)N R<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)NR<c1>R<d1>,NORR )2R<b1>, NR<c1>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O) R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>, OS(O)(=NR<e1>)R<b1>, OS(O)2R<b1>, SF5, P(O) Rf1Rg1, OP(O)(ORh1)(OR<i1>), P(O)(ORh1)(OR<i1>) i BRj1R<k1>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2 -6 alkenil i C2-6alkinil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
Cy je izabran između C<6-14>arila, C3-14 cikloalkila, 5-14-članog heteroarila i 4-14-članog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, CN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano -C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino i C(O)NRcRd, pri čemu C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D;
<R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril,>C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NOH)R<b3>, C(= NCN)R<b3>, i C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R6, R7 i R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata; i pri čemu je C1-6haloalkil iz R6, R7 ili R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Y supstituenta;
svaki Y je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
ili R<6>i R<7>supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RB supstituenta; ili R<7>i R<8>supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RB supstituenta;
Rc i Rd su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani beteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz Rc i Rd, opciono supstituisan sa 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata;
<svaki Ra1, Rb1, Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani hetroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<a1>, R<b1>, R<c1>i R<d1>, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;<svaki Re1 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rf1 i Rg1 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh1 i Ri1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rj1 i R<k1>je nezavisno izabran od OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji Rj1 i R<k1>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
<svaki Ra3 Rb3, Rc3 i Rd3 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila. C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata;
ili, bilo koji R<c3>i R<d3>, vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-točlani heterocikloalkil grupz, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata;<svaki Re3 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10eikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
Svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroail)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil -, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C (O)OR<a4>, NR<c4>C (O)NR<c4>R<d4>, C(=NRe4)R<b4>, C(=NOH)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, C(=NRe4), NR<c4>C(=NRe4)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<c4>)R<b4>, NR<c4>C(=NOH) NR<c4>R<d4>, NR<c4>C (=NCN)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C (=NCN)NR<c4>R<d4>)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2N R<c4>R<d4>, OS(O) (=NRe4)R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)Rf4R<g4>, OP(O)(ORh4) (ORi4), P(O)(ORh4)<(ORi4) i BRj4Rk4, pri čemu C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7<cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril,>5-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterociklo-alkil)- C1-6alkil- iz RA je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
svaki RB je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil , C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, NHR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)NR<c2>(OR<b2>), C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O) OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NRe2)R<b2>, C(=NOH)R<b2>, C(=NCN)R<b2>, C(=NRe2)NR<c2>R<d2>, C (=NRe2)NR<c2>R<d2>(=NRe2)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C (=NRe2)R<b2>, NR<c2>C(=NOH)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C (=NCN)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S2S(ON)NR<c2>S2(ON) NR<c2>S2R<d2>NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, OS(O)(=NRe2)R<b2>, OS(O)2R<b2>, SF5, P(O)R<f2>R<g2>, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)<(ORi2) i BRj2Rk2, gde su C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7<cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4->10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RB opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno odabranih RM supstituenata;
<svaki Ra2, Rb2, Rc2 i Rd2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil )-C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkiliz R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; ili, bilo koji R<c2>i R<d2>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; svaki Re2 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil , 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf2 i Rg2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh2 i Ri2 je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j2>i R<k2>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j2>i R<k2>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkila i C1-6haloalkila;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil )-C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6- 10 aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; svaki Re4 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf4 i Rg4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10EP 3 762 368 B1 7 5 10 15 30 4 5 20 50 55 aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rh4 i Ri4 je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j4>i Rk4 je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j4>i Rk4 vezani na isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki RD je nezavisno izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteoaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, NHORA5, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)NR<c5>(OR<b5>), C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O) NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>C (O)R<b5>, N R<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOH)R<b5>, C(=NCN)R<b5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)R<b5>, NR<c5>C(=NOH)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NCN) NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)NR<c5>S(O,5NR55)NR<c5>R<d5>O)2Nr<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)N R<c5>R<d5>, S(O)2R<c5>, S(O)2NR<c5>R<d5>, OS(O) (=NR<e5>)R<b5>, OS(O)2R<b5>, SF5, P(O)Rf5R<g5>, OP( O) (ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) i BR<j5>R<k5>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i ( 4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil- od RD su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RE supstituenata;<svaki Ra5, Rb5, Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)- C1-6alkil- od R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RE supstituenata;
ili, bilo koji R<c5>i R<d5>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu , pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2,3,4,5,6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RE supstituenata ;<svaki Re5 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf5 i Rg5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4 -10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh5 i Ri5 je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil -, i (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j5>i R<k5>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j5>i R<k5>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RE je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od RE su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, EP 3762368 B1851015 2025 3035 40 4550 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata;<svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil )-C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata;
ili, bilo koji R<c6>i R<d6>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu , pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata ;<svaki Re6 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf6 i Rg6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i ( 4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh6 i Ri6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila, C>6-10<arila,>C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j6>i R<k6>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j6>i R<k6>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RG je nezavisno izabran između H, D, halo, CN, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3- 7 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroey kloalkil)-C1-6alkil; i svaki RM je nezavisno izabran između H, D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1- 6 alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil , C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkyl)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6)alkilaminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil) aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilamino-karbonil-amino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0022] U nekim realizacijama:
X<1>je N ili CR<1>;
<R1 je izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>1-6<haloalkil, C>1-6haloalkoksi, CN, OH, i NH2;
R2 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, Cy, Cy-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, NHORA1, C (O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)NR<c1>(OR<a1>), C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C( O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOH)R<b1>, C(=NCN)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C (=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NOH)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NCN)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>) R<b1>, NR<c1>S(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, NR<c1>S(O)2 NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>, OS(O)(=NR<e1>)R<b1>, OS(O)2R<b1>, SF5, P(O)Rf1Rg1, OP(O)(ORh1)(OR<i1>), P(O)(ORh1)(OR<i1>) i BRj1R<k1>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil R2 svaki opciono supstituisani sa 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
Cy je izabran između C<6-14>arila, C3-14cikloalkila, 5-14-točlani heteroaril i 4-14-točlani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, CN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano- C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, amino, EP 3 762 368 B1 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50<a5>lk di(C1-6alkil)amino i C(O)NRcRd, pri čemu navedeni C1-6alkil može biti opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C (O)OR<a3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NOH)R<b3>, C(=NCN)R<b3>i C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterociklo-alkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R6, R7 i R8 su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata; i pri čemu je navedeni C1-6haloalkil iz R6, R7 ili R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Y supstituenta;
svaki Y je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
ili R6 i R7 supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RB supstituenta;
ili R7 i R8 supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RB supstituenta;
Rc i Rd su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6, alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani hete rocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1- 6 alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkilod Rc i Rd, svaki je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata;<svaki Ra1, Rb1, Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril -C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<a1>, R<b1>, R<c1>i R<d1>, su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-točlani heterocikloalkil grupa, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenti;<svaki Re1 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rf1 i Rg1 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5- 10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh1 i Ri1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C24 alkinila, C>6-10<arila,>C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10-alkila, 10 aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rj1 i R<k1>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji Rj1 i R<k1>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
<svaki Ra3, Rb3, Rc3 i Rd3 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4 -10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)- C1-6alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>, vezani na isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, čine 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata;<svaki Re3 je nezavisno izabran od H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterociklo- alkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O) OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NRe4)R<b4>, C(=NOH)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, C (=NRe4), NR<c4>C(=NRe4)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NRe4)R<b4>, NR<c4>C (=NOH)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C (=NCN)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S (O)2R<b4>, NR<c4>S (O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, OS(O) (=NRe4) R<b4>, OS(O)2 R<b4>, SF5, P (O) Rf4R<g4>, OP(O)(ORh4ORi4), P(O)(ORh4)(OR<j4>) i<BRj4Rk4, pri čemu su C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7<cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10->točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, ( 5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
svaki RB je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil , C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, NHR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O) NR<c2>(OR<b2>), C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NRe2)R<b2>, C(=NOH)R<b2>, C(=NCN)R<b2>, C(=NRe2) NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NRe2)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NRe2)R<b2>, NR<c2>C(=NOH)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C (=NCN)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2 NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, OS(O) (=NRe2)R<b2>, OS(O)2R<b2>, SF5, P(O) R<f2>R<g2>, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), i BR<j2>R<k2>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RB opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno odabranih RM supstituenata;
<svaki Ra2, Rb2, Rc2 i Rd2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloacil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil )-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6- 10 aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; ili, bilo koji R<c2>i R<d2>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; svaki Re2 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf2 i Rg2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterociklo , C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh2 i Ri2 je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j2>i R<k2>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j2>i R<k2>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkila i C1-6haloalkila;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>6-10<aril, C>3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil , 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkiliz R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; svaki Re4 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf4 i Rg4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh4 i Ri4 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j4>i Rk4 je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j4>i Rk4 vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RD je nezavisno izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10 heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkilC1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, NHR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O) NR<c5>(OR<b5>), C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOH)R<b5>, C(=NCN)R<b5>, C(=NR<e5>) NR(=NR<e5>), NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)R<b5>, NR<c5>C(=NOH)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C (=NCN)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2 NR<c5>R<d5>, S(O)RcNR(O)R<b5>R<d5>S(O)2R<c5>, S(O)2NR<c5>R<d5>, OS(O) (=NR<e5>)R<b5>, OS(O)2R<b5>, SF5, P(O) R<f5>R<g5>, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O )(ORh5)(ORi5) i BR<j5>R<k5>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RD opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;<svaki Ra5, Rb5, Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C1-5 haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;
ili, bilo koji R<c5>i R<d5>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je svaki 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;<svaki Re5 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloakl)-C1-6alkil-;<svaki Rf5 i Rg5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<dkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<baloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh5 i Ri5 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j5>i R<k5>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j5>i R<k5>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RE je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1 -6 alkil-, CN, NO2, OR<a6>, SR<a6>, NHORA6, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)NR<c6>(OR<b6>), C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>C (O)NR<c6>R<d6>, C(=NR<e6>)R<b6>, C(=NOH)R<b6>, C(=NCN)=R<b6>NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C (=NR<e6>) NR<c6>R<d6>, NR<c6>C (=NR<e6>)R<b6>, NR<c6>C(=NOH)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NCN)NR<c6>R<d6>, NR<c6>S (O)R<b6>, NR<c6>SNR6 (NRC6SRR6)NR<c6>SRR(6)NRC6S(O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S (O)2R<c6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, OS(O) (=NR<e6>)R<b6>, OS(O)2R<b6>, SF5, P(O)R<f6>R<g6>, OP(O) (OR<h6>) (OR<i6>), P(O)(OR<h6>)(OR<i6>) i BR<j6>R<k6>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril , C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil -, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RE opciono supstituisan sa 1, 2 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata;
<svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-točlanog heteroarila, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil- iz R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RG supstituenta;
ili, bilo koji R<c6>i R<d6>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R° supstituenta;
<svaki Re6 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf6 i Rg6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh6 i Ri6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j6>i R<k6>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j6>i R<k6>vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki RG je nezavisno izabran između H, D, halo, CN, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil; i svaki RM je nezavisno izabran između H, D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1- 6 alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil, C1-6alkoksi , C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilamino-sulfonilamino, di(C1-6alkil) amino-sulfonil-amino, aminokarbonilamino, C1-6alkil-amino-karbonil-amino-6bonilaminodi(C1-6alkil) i adi(C1-6alkil) aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkil-aminokarbonilamino i di(C1-6alkil) amino-karbonilamino.
[0023] U nekim realizacijama,
X<1>je N ili CR<1>;
<R1 je izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi,>CN, OH i NH2;
<R2 je izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<halodkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, Cy, Cy-C>1-6<alkil-, CN, NO>2<,>OR<a1>, SR<a1>, NHORA1, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)NR<c1>(OR<a1>), C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C (O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NOH)R<b1>, C(=NCN)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C (=NR<e1>) NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NOH) NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NCN)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)R<b1>, NR<c1>S (O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)(=NR<e1>)NR<c1>NR1R<b1>S(O)R<b1>, S(O) NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, S(O)2NR<c1>R<d1>, OS(O)(=NR<e1>)R<b1>, OS(O)2R<b1>, SF5, P(O)Rf1Rg1, OP(O) (ORh1)(OR<i1>), P(O)(ORh1)(OR<i1>) i BRj1R<k1>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil R2 svaki opciono supstituisani sa 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
Cy je izabran između C<6-14>aril, C3-14 cikloalkil, 5-14-točlani heteroaril i 4-14-točlani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
R3, R4 i R5 je svaki nezavisno izabran između H, D, halo, CN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano- C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-6cikloalkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino i C(O)NRcRd, pri čemu pomenuti C1 -6 alkil može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NOH)R<b3>, C(=NCN)R<b3>i C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani hetero-cikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R6, R7 i R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata; i pri čemu navedeni C1-6haloalkil iz R6, R7 ili R8 su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno odabrana Y supstituenta;
svaki Y je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
ili R6 i R7 supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili heterocikloalkil sa 4-7 članova, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RB supstituenta;
Rc i Rd su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6, alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1- 6 alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6 alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkilod Rc i Rd su svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno odabranih RM supstituenata;<svaki Ra1, Rb1, Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil-, pri čemu je svski C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril -C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a1>, R<b1>, R<c1>i R<d1>, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-točlani heterocikloalkil grupa, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;<svaki Re1 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil , 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i ( 4-10-točlani tereocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rf1 i Rg1 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5- 10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh1 i Ri1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rj1 i R<k1>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji Rj1 i R<k1>vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkila i C1-6haloalkila;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil , C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C (O)O R<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<c4>)R<b4>, C(=NOH)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, NR C(=NRRe4) NR<c4>C (=NRe4)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NRe4)R<b4>, NR<c4>C(=NOH)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NCN)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, OS(O) (=NRe4) R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)R<f4>R<g4>, OP(O) (ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) i BR<j4>Rk4, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkiliz RA opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
svaki RH svaki RH je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil , C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, NHR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)NR<c2>(OR<b2>), C(O) OR<a2>, OC(O)R<b2>, KC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NRe2)R<b2>, C(=NOH)R<b2>, C(=NCN)R<b2>, C(=NR<c2>)NR NR<c2>C(=NRe2)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<c2>)R<b2>, NR<c2>C (=NOH) NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NCN) NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, OS(O)(=NRe2)R<b2>, OS(O)2R<b2>, SF5, P(O)R<f2>R<g2>, OP(O)(ORh2(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) i<BRj2Rk2, pri čemu je C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7<cikloalkil , 5-10-točlani heteroaril, 4-10->točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RB opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 56, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata;
<svaki Ra2, Rb2, Rc2 i Rd2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1 -6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkiliz R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno odabranih RM supstituenata; ili, bilo koji R<c2>i R<d2>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; svaki Re2 je nezavisno izabran od H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i ( 4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf2 i Rg2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10-točlani C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh2 i Ri2 je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j2>i R<k2>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j2>i R<k2>vezani na isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkila i C1-6haloalkila;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani hetroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; svaki Re4 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf4 i Rg4 se nezavisno bira između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6<alkenil,>C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki Rh4 i Ri4 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j4>i Rk4 je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j4>i Rk4 vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki RD je nezavisno izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, NHORA5, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)NR<c5>(OR<b5>), C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O) NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>C (O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOH)R<b5>, C(=NCN)R<b5>, NR<c5>R<d5>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)R<b5>, NR<c5>C (=NOH) NR<c5>R<d5>, NR<c5>C (=NCN)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<c5>, S(O)2NR<c5>R<d5>, OS(O) (=NR<e5>) R<b5>, OS(O)2R<b5>, SF5, P(O)R<f5>R<g5>, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) i BR<j5>R<k5>, pri čemu svaki C1-6alkil, C2- 6 alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RD opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;
<svaki Ra5, Rb5, Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril , C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1- 6 alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;
ili, bilo koji R<c5>i R<d5>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-točlana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;
<svaki Re5 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf5 i Rg5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10 hetereoci kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rb5 i Ri5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil -, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j5>i R<k5>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j5>i R<k5>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RE je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a6>, SR<a6>, NHORA6, C(O)R<b6>, C(O)N<c6>R<d6>, C(O)NR<c6>(OR<b6>), C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O )NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, C(=NR<e6>)R<b6>, C(=NOH)R<b6>, C (=NCN)R<b6>, C(=NRR<e6>)NR<c6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)R<b6>, NR<c6>C(=NOH) NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NCN)NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NCN)NR<c6>R<d6>, )2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<c6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, OS (O)(=NR<e6>)R<b6>, OS(O)2R<b6>, SF5, P(O)R<f6>R<g6>, OP(O)(OR<h6>)(OR<i6>), P(O)(OR<h6>)(OR<i6>) i BR<j6>R<k6>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3- 7 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalk il-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloakl)-C1-6alkil- iz RE opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RG supstituenta;<svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aiil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril -C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a6>, R<b6>,R<c6>, i R<d6>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RG supstituenta;
ili, bilo koji R<c6>i R<d6>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RG supstituenta;
<svaki Re6 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil , 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4 -10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf6 i Rg6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5- 10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh6 i Ri6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila, C>6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- ;
svaki R<j6>i R<k6>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j6>i R<k6>vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki RG je nezavisno izabran od H, D, halo, CN, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloakil)-C1-6alkil;
i svaki RM je nezavisno izabran između H, D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1- 6 alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil- C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil) karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkil-aminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkilaminosulfonilamino), di(C1-6alkil-aminosulfonilamino, di(C1-6alkilaminosulfonilamino), di(C1-6alkilaminosulfonilamino) i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0024] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U nekim realizacijama, R1 je H, D ili C1-6alkil.
[0027] U nekim realizacijama, R1 je H, D ili metil.
[0028] U nekim realizacijama, R1 je H.
[0029] U nekim realizacijama, R2 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C<6-14>aril, C3-14 cikloalkil, 5-14-točlani heteroaril, 4-14-točlani heterocikloalkil, C<6-14>aril-C1-6alkil-, C3-14 cikloalkil C1-6alkil-, (5-14-točlani heteroaril)-C1- 6 alkil- i (4-14-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, CN, NO2, OH, COOH i NH2, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2- 6 alkenil, C2-6alkinil, C6-14 aril, C3-14 cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-14 člani heterocikloalkil, C<6-14>aril-C1-6alkil-, C3-14 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-14-točlani heteroaril)C1-6alkil- i (4-14-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0030] U nekim realizacijama, R2 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, Cy, Cy-C1-6alkil-, C(O )NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, CN, NO2, OH, COOH i NH2, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-14 aril, C3-14 cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-14 člani heterocikloalkil, C6-14 aril-C1-6alkil-, C3-14 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-14 člani heterocikloalkil)-C16 alkil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0031] U nekim realizacijama, R2 je izabran između Cy, Cy-C1-6alkil, C1-6haloalkil, C(O)NR<c1>R<d1>i C(O)OR<a1>; a Cy je izabran između C3-14 cikloalkila, 5-14-članog heteroarila i 4-14-članog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
[0032] U nekim realizacijama, R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>ili C(O)OR<a1>.
[0033] U nekim realizacijama, R<2>je Cy, C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>.
[0034] U nekim realizacijama, R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>.
[0035] U nekim realizacijama, R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>.
[0036] U nekim realizacijama, R<2>je Cy.
[0037] U nekim realizacijama, R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>, pri čemu je R<c1>H; i R<b1>i R<d1>su svaki nezavisno izabrani između C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloakil)-C1-6alkil-, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0038] U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>, pri čemu je R<c1>H; i R<d1>je izabran između C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-6alkil- i (4-10-eročlanog heterocikloalkila)-C1-6alkil-, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0039] U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>; i svaki R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3- 10 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 4-, 5- , 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0040] U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>; svaki R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1- 6 alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloakl)-C1-6alkil- iz R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>, vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu je 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
<i svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, i C>2-6<alkinil, CN, NO2 i ORa4, pri čemu je C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil i C>2-6<alkinil iz RA opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno>izabrana RD supstituenta.
[0041] U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>; svaki R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloakl)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2 -6 alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloakl)-C1-6alkil- od R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 4-, 5- , 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, CN, NO2 i OR<a4>, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, a C2-6alkinil RA je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan CN, NO2 ili OH; i
svaki RD je OH.
U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>; i
R<c1>je H; i
R<d1>je izabran između C1-6alkila, C3-7cikloalkila, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-4 alkil- i C3-7cikloalkil-C1-4 alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-Ci-t alkil- i C3-7cikloalkil-C1-4 alkil- iz R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4-, 5- , 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0042] U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>;
R<c1>je H;
R<d1>je izabran između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-4 a kloalkil-C1-4 alkil-, pri čemu su C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-Ci-t alkil- i C3-7cikloalkil-C1-4 alkil- iz R<c1>i R<d1>svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta; ili,
bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 4-, 5- , 6-, ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta;
i svaki RA je nezavisno izabran između okso, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN i OR<a4>, pri čemu je C1-6alkil RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0043] U nekim realizacijama, R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>;
R<c1>je H;
R<d1>je izabran između etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil-ciklopropil, etil-ciklobutil, metil-fenil, etil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil i tianil, pri čemu je svaki etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo.1.1.2.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil-ciklopropil, metil-ciklobutil, metilfenil, etil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil iz R<d1>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju azetidinil ili pirolidinil, pri čemu je azetidinil ili pirolidinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta; i
svaki RA je nezavisno izabran između okso, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -CH2OH, CN i OH.
U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>;
R<c1>je H;
R<d1>je izabran između etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil-ciklobutil, metil-ciklopropil , metil-fenil, etil-fenil, volovski tanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil, pri čemu je svaki etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil2-biciklo.metil. ciklopropil, metil-ciklobutil, metil-fenil, etil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil iz R<d1>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju azetidinil ili pirolidinil, pri čemu je azetidinil ili pirolidinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta; i
svaki RA je nezavisno izabran između okso, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -CH2OH, CN i OH.
[0044] U nekim realizacijama, R2 je C(O)NR<c1>R<d1>; R<c1>je H; i R<d1>je izabran između 4-hidroksi-biciklo[2.2.1]heptanil i tetrahidropiranil.
[0045] U nekim realizacijama, R2 je Cy, C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>, pri čemu R<c1>je H; i R<b1>i R<d1>su svaki nezavisno izabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-10-članog heterocikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-6alkil- i (4-10-članog heterocikloakl)-C1-6alkil-, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0046] U nekim realizacijama, svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)- C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, iz R<a1>, R<b1>, R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata; i
svaki RA je nezavisno izabran između OH, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino i di(C1-6alkil)amino.
[0047] U nekim realizacijama, svaki R<c1>i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10cikloalkila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6- 10 aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1- 6 alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<c1>i R<d1>su opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu je 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenti.
[0048] U nekim realizacijama, Cy je C3-14 cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata.
[0049] U nekim realizacijama, Cy je C3-10cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0050] U nekim realizacijama, Cy je C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0051] U nekim realizacijama, Cy je 5-14-točlani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata.
[0052] U nekim realizacijama, Cy je 5-10-točlani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0053] U nekim realizacijama, Cy je 5-6-točlani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0054] U nekim realizacijama, Cy je 5-točlani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0055] U nekim realizacijama, Cy je 5-14-točlani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata.
[0056] U nekim realizacijama, Cy je 4-14-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata.
[0057] U nekim realizacijama, Cy je 4-10-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0058] U nekim realizacijama, Cy je 4-6-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0059] U nekim realizacijama, Cy je 5-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0060] U nekim realizacijama, Cy je izabran između:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0061] U nekim realizacijama, R2 je izabran između sljedećih delova molekula:
[0062] U nekim realizacijama, Cy je izabran između pirazol-1-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, izoksazol-5-il, izotiazol-4-il, izotizol-5-il, oksazol-5-il, tiazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il i 1 ,2,4-triazol-1-il, od kojih je svaki supstituisan sa 1 RA supstituentom.
[0063] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHORA4, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)<b4>, NR<c4>R<c4>, NR<c4>R<d4>)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil,>C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4 -7-točlani helerocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil- C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, u kojoj je 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6-, ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil , C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, C1-6alkilsulfo nilamino 6 alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilamino-sulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonil-amino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0064] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHORA4, C(O )R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S (O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil i C1-6haloalkil, pri čemu je svaki C1-6alkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil) aminosulfonilamino, C1-6alkil)aminosulfonilamino -6 alkilamino-sulfonilamino, di(C1-6alkil) aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0065] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a4>i NR<c4>R<d4>; pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil iz R<a4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta; i
svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino i di(C1-6alkil) amino.
[0066] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkila i C1-6haloalkila, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0067] U u nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između metila i CD3.
[0068] U nekim realizacijama, svaki RA je metil.
[0069] U nekim realizacijama, svaki RA je CD3.
[0070] U nekim realizacijama, R2 je izabran između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0071] U nekim realizacijama, R2 je C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe.
[0072] U nekim realizacijama, R2 je C1-6alkil.
[0073] U nekim realizacijama, R2 je propil.
[0074] U nekim realizacijama, R2 je C2-6alkenil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe.
[0075] U nekim realizacijama, R2 je C2-6alkenil.
[0076] U nekim realizacijama, R2 je propenil ili butenil.
[0077] U nekim realizacijama, R2 je prop-1-enil ili but-1-enil.
[0078] U nekim realizacijama, R2 je C2-6alkinil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0079] U nekim realizacijama, R2 je etinil, propinil, butinil ili pentinil, pri čemu je etinil opciono supstituisan sa RA, a propinil, butinil i pentinil grupe su svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA grupe.
[0080] U nekim realizacijama, R2 je izabran između etinil, prop-1-inil, but-1-inil i pent-1-inil, pri čemu je etinil supstituisan sa RA, a prop-1-inil, but- 1-inil i pent-1-inil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe.
[0081] U nekim realizacijama, R2 je izabran između prop-1-inila, but-1-inila i pent-1-inila, pri čemu prop-1-inil, but-1-inil i pent-1-inil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe.
[0082] U nekim realizacijama, R2 je etinil, pri čemu je etinil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe.
[0083] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-12 cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-12-članog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-12 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-12-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 nezavisno izabranih RD supstituenata.
[0084] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C6-10arila, C3-12 cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-12-članog heterocikloalkila, C6 -10 aril-C1-6alkil-, C3-12 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-12-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu su svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-12 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-12-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1 -6 alkil-, C3-12 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-12-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- opciono supstituisani sa 1 , 2, 3, 4 ili 5 nezavisno izabranih RD supstituenata, i pri čemu veza između C6-10aril-C1-6alkil-, C3-12 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1 -6-alkil- i (4-12-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- grupe sa R2 (npr. sa alkinil grupom iz R2) može biti ostvarena preko gore pomenutog prstena ili C1-6alkil grupa.
[0085] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, CN, NO2 i OR<a4>, pri čemu su C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz RA svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe.
[0086] U nekim realizacijama, svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila.
[0087] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, CN, NO2 i OR<a4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe; i
svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila.
[0088] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između C1-6alkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila i OR<a4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril i 4-10-člani heterocikloalkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrane RD grupe.
[0089] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran od metil, ciklopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazopirazinil, hidroksil i metoksi, pri čemu je svaki ciklopropil, piridazoil ciklopropil, piridazoil ciklopropil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i imidazopirazinil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe.
[0090] U nekim realizacijama, svaki RD je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, cijano-C1-6alkil i OR<a5>.
[0091] U nekim realizacijama, svaki R<a5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila.
[0092] U nekim realizacijama, svaki RD je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, cijano-C1-6alkil i OR<a5>; i svaki R<a5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila.
[0093] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između C1-6alkila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila i OR<a4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril i 4-10-člani heterocikloalkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrane RD grupe; i svaki RD je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, cijano-C1-6alkil i OR<a5>.
[0094] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran od metila, ciklopropila, pirazolila, imidazolila, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, imidazopirazinila, hidroksila i metoksi, pri čemu je svaki ciklopropil, pirazolil, pirazolidin, imidazolil, imidazolil, pirazonil, imidazolil, pirazinil i imidazopirazinil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrane RD grupe; i svaka RD je nezavisno izabrana od metil, cijano, cijanometil i metoksi.
[0095] U nekim realizacijama, R2 je C1-6haloalkil.
[0096] U nekim realizacijama, R2 je trifluorometil.
[0097] U nekim realizacijama, R2 je izabran između C3-6cikloalkil i 4-7-očlanog heterocikloalkil, pri čemu je svaki C3-6cikloalkil i 4-7-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0098] U nekim realizacijama, svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3- 6 cikloalkil i 5-10-točlani heteroaril iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0099] U nekim realizacijama, svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, 5-10-člani heteroaril i 4-10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki C1 -6 alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, 5-10točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz R<a4>i R<b4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0100] U nekim realizacijama, R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4- , 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0101] U nekim realizacijama, svaki RD je nezavisno izabran između OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil i fenil.
[0102] U nekim realizacijama, R2 je izabran između C3-12 cikloalkila i 4-12-eročlanog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C3-12 cikloalkil i 4-12-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta; i
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O) NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil i 5-10-točlani heteroaril iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0103] U nekim realizacijama, R2 je izabran između C3-6cikloalkila i 4-7-očlanog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C3-6cikloalkil i 4-7-točlani heterocikloalkil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta; i
svaki RA je nezavisno izabran između C1-3alkila, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-3alkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0104] U nekim realizacijama, R2 je izabran između C3-6cikloalkil i 4-7-eročlani heterocikloalkil, pri čemu je svaki C3-6cikloalkil i 4-7-očlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil i 5-10-točlani heteroaril iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; i svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, fenila, C3-6 cikloalkila, 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0105] U nekim realizacijama, R2 je izabran između C3-6cikloalkila i 4-7-očlanog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C3-6cikloalkil i 4-7-točlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil i 5-10-točlani heteroaril iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, fenila, C3-6 cikloalkila, 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil, fenil, C3 -6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, i 4-10-točlani heterocikloalkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<c4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; R<c4>i R<d4>vezani za isti atom N, zajedno sa atomom N na koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; i
svaki RD je nezavisno izabran između OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil i fenil.
[0106] U nekim realizacijama, R2 je izabran između azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil, pri čemu je svaki azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0107] U nekim realizacijama, R2 je izabran između azetidinil i ciklobutil, pri čemu je svaki azetidinil i ciklobutil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta.
[0108] U nekim realizacijama, R2 je izabran između azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil, pri čemu je svaki azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta; i
svaki RA je nezavisno izabran između okso, C1-6alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, fenil, C3-6 cikloalkil i 5-10-točlani heteroaril iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0109] U nekim realizacijama, R2 je izabran između azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil, pri čemu je svaki azetidinil, ciklobutil, piperazinil, i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između okso, C1-6alkil, fenil, C3-6 cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, fenil, C3-6 cikloalkil i 5-10-točlani heteroaril iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; i svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, fenila, C3-6 cikloalkila, 5-7-članog heteroarila i 4-7-članog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil, C3- 6-cikloalkil, 5-7-točlani heteroaril i 4-7-točlani heterocikloalkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta.
[0110] U nekim realizacijama, R2 je izabran između azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil, pri čemu je svaki azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil iz R2 opciono supstituisan sa 2, ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između C1-3alkil, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-3alkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, fenila, C3-6 cikloalkila, 5-7-članog heteroarila i 4-7-članog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, 5-7-točlani heteroaril i 4-7-člani heterocikloalkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; i
svaki RD je nezavisno izabran između OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil i fenil.
[0111] U nekim realizacijama, R2 je izabran između azetidinila i ciklobutila, pri čemu su azetidinil i ciklobutil u R2 svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 RA supstituenta nezavisno izabrana od (1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil, etilkarboksilat, okso, ciklopropil, butil, acetil, ciklopropankarbonil, fenil, metilfenil, dimetilfenil, pirindinil, tiazolil, trifluorometilfenil, cijanofenil, hidroksifenil, hidroksimetil, oksoheksahidro pirolo[1,2-a]pirazin-2-il, furan-2-karbonil, cijanopirazinil i etoksifenil.
[0112] U nekim realizacijama, R3 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0113] U nekim realizacijama, R3 je C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0114] U nekim realizacijama, R3 je metil ili CD3.
[0115] U nekim realizacijama, R3 je metil.
[0116] U nekim realizacijama, R3 je CD3.
[0117] U nekim realizacijama, R4 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D. 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4- 10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OH, COOH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0118] U nekim realizacijama, R4 je H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0119] U nekim realizacijama, R4 je H.
[0120] U nekim realizacijama, R4 je D.
[0121] U nekim realizacijama, R5 se bira između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0122] U nekim realizacijama, R5 je H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0123] U nekim realizacijama, R5 je H.
[0124] U nekim realizacijama, R5 je D.
[0125] U nekim realizacijama, R4 i R5 su svaki H.
[0126] U nekim realizacijama, R6 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil )-C1-6alkil-, CN, NO2, OH, COOH i NH2, gde je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0127] U nekim realizacijama, R6 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OH, COOH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0128] U nekim realizacijama, R6 je H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0129] U nekim realizacijama, R6 je metil.
[0130] U nekim realizacijama, R6 je CD3.
[0131] U nekim realizacijama, R6 je H.
[0132] U nekim realizacijama, R6 je D.
[0133] U nekim realizacijama, R6 je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen F, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y supstituenta, pri čemu je svaki Y nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil i C1-6haloalkil. U drugim realizacijama, svaki Y je nezavisno izabran između halo i C1-6haloalkila.
[0134] U nekim realizacijama, R6 je H, CH2F, CHF2 ili CF3.
[0135] U nekim realizacijama, R6 je izabran između CF3, CCl3, CF2H, CCl2H, CF2Y, CCl2Y, CFH2, CClH2, CFHY, CClHY, CF(Y)2 i CCl(Y)2.
[0136] U nekim realizacijama, R6 je izabran između CF3, CF2H, CF2Y, CFH2, CFHY i CF(Y)2.
[0137] U nekim realizacijama, R6 je C1-6haloalkil, gde je svaki halogen F.
[0138] U nekim realizacijama, R6 je C1-6haloalkil, gde je svaki halogen Cl.
[0139] U nekim realizacijama, R6 je izabran između CH2F, CHF2, CF3 i CF2CF3.
[0140] U nekim realizacijama, R6 je CH2F, CHF2 ili CF3.
[0141] U nekim realizacijama, R6 je CF3.
[0142] U nekim realizacijama, R6 je CH2F.
[0143] U nekim realizacijama, R6 je CHF2.
[0144] U nekim realizacijama, R6 je CF2CF3.
[0145] U nekim realizacijama, R7 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil )-C1-6alkil-, CN, NO2, OH, COOH i NH2.
[0146] U nekim realizacijama, R7 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OH, COOH i NH2.
[0147] U nekim realizacijama, R7 je H, D ili C1-6alkil.
[0148] U nekim realizacijama, R7 je metil ili etil.
[0149] U nekim realizacijama, R7 je CD3.
[0150] U nekim realizacijama, R7 je H.
[0151] U nekim realizacijama, R7 je D.
[0152] U nekim realizacijama, R8 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OH, COOH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0153] U nekim realizacijama, R8 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OH, COOH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0154] U nekim realizacijama, R8 je H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
[0155] U nekim realizacijama, R8 je metil ili etil.
[0156] U nekim realizacijama, R8 je CD3.
[0157] U nekim realizacijama, R8 je H.
[0158] U nekim realizacijama, R8 je D.
[0159] U nekim realizacijama, R7 i R8 su svaki H.
[0160] U nekim realizacijama, R7 i R8, zajedno sa C atomom za koji su vezani, formiraju ciklopropil ili ciklobutil.
[0161] U nekim realizacijama, R7 i R8, zajedno sa C atomom za koji su vezani, formiraju ciklopropil.
[0162] U nekim realizacijama, svaki RD je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, NHORA5,C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)NR<c5>(OR<b5>), C(O)OR<a5>, OC(O) R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C (O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOH)RbN5)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C (=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)R<b5>, NR<c5>C(=NOH)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NCN)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S (O)R<b5>, NR<c5>S(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2 R<c5>, S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)2NR<c5>R<d5>O)(=NR<e5>)R<b5>, OS(O)2R<b5>, SF5, P(O)R<f5>R<g5>, OP(O) (ORh5) (ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) i BR<j5>R<k5>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RD opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno odabrana RE supstituenta.
[0163] U nekim realizacijama, svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil- iz R<a5>, R<b5>, R<c3>i R<d5>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta; ili,
bilo koji R<c5>i R<d5>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4- , 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta.
[0164] U nekim realizacijama, svaki RE je nezavisno izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a6>, SR<a6>, NHORA6, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)NR<c6>(OR<b6>), C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O) R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, C(=NR<e6>)R<b6>, C(=NOH)R<b6>, C(=NCN)R<b6>, C(=NR<e6>) NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)R<b6>, NR<c6>C(=NOH) NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NCN) NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S (O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O) NR<c6>R<d6>, S(O)2R<c6>, S(O)2R<c6>O)2NR<c6>R<d6>, OS(O)(=NR<e6>)R<b6>, OS(O)2R<b6>, SF5, P(O)R<f6>R<g6>, OP (O)(OR<h6>)(OR<i6>), P(O)(OR<h6>)(OR<i6>), i BR<j6>R<k6>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1- 6 alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RE opciono supstituisan sa 1 , 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RG supstituenta.
[0165] U nekim realizacijama, svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>i R<d6>su nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril )-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a6>, R<b6>, R<c6>i R<d6>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R° supstituenta;
ili, bilo koji R<c6>i R<d6>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R° supstituenta.
[0166] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0167] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0168] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0169] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0170] U nekim realizacijama, X1 je N ili CR1;
R1 je H, D ili C1-6alkil;
R2 je Cy, C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>;
Cy je 5-14-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
R3, R4, i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)O R<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2NR4R<c4>, NR<c4>S (O)2NR4R<b4>R<b4>,<S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 i OS(O)2Rb4, pri čemu je svaki C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
<svaki Rb1, Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil, C>3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<b1>, R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>fenila, C3-7cikloalkila, 5-6-članog heteroarila, 4- 7-točlani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-točlani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heteroci) kloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu , pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1- 6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil6-a,C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil6-a,C1-6alkonil, a aminosulfonil, amino-sulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkil-aminokarbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0171] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je Cy.
[0172] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je C(O)NR<c1>R<d1>.
[0173] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je NR<c1>C(O)R<b1>.
[0174] U nekim realizacijama,
X1 je N ili CR1;
R1 je H, D ili C1-6alkil;
R2 je Cy, C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>;
Cy je 5-6-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6, R7 i R8 je svaki nezavisno izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHOR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, and OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
<svaki Rb1, Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil, C>3-7cikloalkil, 5-6-člani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil , fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<b1>, R<c1>, i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil,>C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7 heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1- 6 alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, ( 5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4alkoksil-sulfinil, C1-4alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkil-sulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonil-amino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonil amino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0175] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je Cy.
[0176] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je C(O)NR<c1>R<d1>.
[0177] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je NR<c1>C(O)R<b1>.
[0178] U nekim realizacijama:
X1 je N ili CH;
R2 je C(O)NR<c1>R<d1>;
<svaki Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>3-10<cikloalkil, 4-10-točlani>heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil -, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-,
5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4-, 5-, 6-, ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2 i OR<a4>, pri čemu je C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil iz RA opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa CN, NO2 ili OH;
svaki RD je OH;
svaki R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani između H, D, halo, CN, OH, C1-3alkil i C1-3haloalkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 , ili 6 D; i
svaki R6, R7 i R8 je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkil i C1-6haloalkil.
[0179] U nekim realizacijama:
X1 je N;
R2 je C(O)NR<c1>R<d1>;
R<c1>je H; R<d1>je izabran između etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil-ciklobutil, metil-ciklopropil , metil-fenil, etil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil, pri čemu su etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]ciklo[1.1.1]-penil2. heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil-ciklopropil, metil-ciklopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil koji je opciono supstituisan sa 1 ili RA2 supstituisanim; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju azetidinil ili pirolidinil, pri čemu je azetidinil ili pirolidinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA su nezavisno izabrani između okso, metila, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -CH2OH, CN i OH; R3 je izabran između H, metila i CD3.
svaki R4 i R5 je H;
R6 je izabran između CH2F, CHF2 i CF3; i
svaki R7 i R8 je H.
[0180] U nekim realizacijama:
X1 je N ili CH;
R2 je izabran između C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, CN, NO2 i OR<a4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, i 4-10-točlani heterocikloalkil RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe; svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil;
svaki RD je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, cijano-C1-6alkil i OR<a5>;
svaki R<a5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil;
svaki R3, R4 i R5 su nezavisno izabrani između H, D, halo, CN, OH, C1-3alkil i C1-3haloalkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 D;
i svaki R6, R7 i R8 je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0181] U nekim realizacijama:
X1 je N ili CH;
R2 je izabran između C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, CN, NO2 i OR<a4>, pri čemu je svaki C1-6alkil , C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe; svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil;
svaki RD je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, cijano-C1-6alkil i OR<a5>;
svaki R<a5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila;
R3 je izabran između H i C1-6alkila;
R4 je izabran između H i C1-6alkila; R5 je izabran između H i C1-6alkila;
R6 je C1-3haloalkil, pri čemu je svaki halogen C1-3haloalkila nezavisno izabran između F i Cl; i
svaki R7 i R8 je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0182] U nekim realizacijama:
X1 je N;
R2 je izabran između trifluorometil, propil, propenil, etinil, propinil, butinil i pentinil, pri čemu je etinil opciono supstituisan sa RA, a propinil, butinil i pentinil grupe su opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe;
svaki RA je nezavisno izabran između C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila i OR<a4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C6-10aril, C3- 10-cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe;
svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil;
svaki RD je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, CN, cijano-C1-6alkil i OR<a5>;
svaki R<a5>je nezavisno izabran između H i C1-6alkil;
R3 je C1-6alkil;
R4 je H; R5 je H;
R6 je C1-3haloalkil, pri čemu je svaki halogen iz C1-3haloalkila nezavisno izabran između F i Cl; R7 je H; i R8 je H.
[0183] U nekim realizacijama:
X1 je N;
R2 je izabran između trifluorometil, propil, propenil, etinil, propinil, butinil i pentinil, pri čemu je etinil opciono supstituisan sa RA, a propinil, butinil i pentinil grupe su opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrane RA grupe;
svaki RA je nezavisno izabran između metil, ciklopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazopirazinil, hidroksil i metoksi, pri čemu je svaki ciklopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, pirimidinil, pirimidinil, pirimidinil, i imidazopirazinil iz RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane RD grupe;
svaki RD je nezavisno izabran od metil, cijano, cijanometil i metoksi;
R3 je C1-6alkil;
R4 je H;
R5 je H;
R6 je CHF2 ili CF3;
R7 je H; i
R8 je H.
[0184] U nekim realizacijama:
X1 je N ili CH;
R2 je izabran između C3-12 cikloalkila i 4-12-članog heterocikloalkila, pri čemu su C3-12 cikloalkil i 4-12-točlani heterocikloalkil svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta; svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-6 cikloalkil, i 5-10-točlani heteroaril RA su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila, fenila, C3-6 cikloalkila, 5-10-članog heteroarila i 4-10-članog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil, fenil, C3- 6 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril i 4-10-točlani heterocikloalkil iz R<a4>i R<b4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6 -, ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R3, R4 i R5 je nezavisno izabran između H, D, halo, CN, OH, C1-3alkil i C1-3haloalkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D; i
svaki R6, R7 i R8 je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkil i C1-6haloalkil.
[0185] U nekim realizacijama:
X1 je N ili CH;
R2 je izabran između C3-6cikloalkila i 4-7-očlanog heterocikloalkila, pri čemu je svaki C3-6cikloalkil i 4-7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 RA supstituenta;
svaki RA je nezavisno izabran između C1-3alkila, C(O)R<b4>, C(O)OR<a4>, C(O)NR<c4>R<d4>i S(O)2R<b4>, pri čemu je svaki CI-3 alkil RA opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>su nezavisno izabrani između H, C1-6alkila, fenila, C3-6 cikloalkila, 5-7-članog heteroarila, i 4-7-točlani heterocikloalkil, pri čemu je svaki C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, 5-7-točlani heteroaril i 4-7-točlani heterocikloalkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki RD je nezavisno izabran između OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil i fenil;
R3 je izabran između H, metil i CD3;
R4 i R5 su svaki H;
R6 je izabran između CH2F, CHF2 i CF3; i
R7 i R8 su svaki H.
[0186] U nekim realizacijama:
X1 je N;
R2 je izabran između azetidinila, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil, pri čemu je svaki azetidinil, ciklobutil, piperazinil i heksahidropirolo[1,2-a]pirazinil iz R2 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 RA supstituenta nezavisno izabrana od 1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil, etilkarboksilat, okso, ciklopropil, butil, acetil, ciklopropankarbonil, fenil, metilfenil, dimetilfenil, pirindinil, tiazolil, trifluorometilfenil, cijanohidroetil, cijanohidroetil, cijanohidroetil, hidroksianohidroetil, ,2-a]pirazin-2-il, furan-2-karbonil, cijanopirazinil i etoksifenil; R3 je izabran između H, metil i CD3;
R4 i R5 su svaki H;
R6 je izabran između CH2F, CHF2 i CF3; i
svaki R7 i R8 je H.
U nekim realizacijama,
X1 je N ili CR1;
R1 je H;
R2 je Cy, C(O)NR<c1>R<d1>ili NR<c1>C(O)R<b1>;
Cy je 5-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH, i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2 , OR<a4>, SR<a4>, NHORA4, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O) OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>Rd (O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- od RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
<svaki Rb1, Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil, C>3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil -, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<b1>, R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil,>C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7 heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji je vezan, formira 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu , pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfinil, C1-6, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, amino sulfonil, C1-6alkilsulfonilamino,C1-6alkil,dialfonilamino,C1-6alkilamino , C1-6alkilaminosulfonil amino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkil amino karbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0187] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je Cy.
[0188] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je C(O)NR<c1>R<d1>.
[0189] U nekim realizacijama, grupe X1, R1, R<b1>, R<c1>, R<d1>, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R<a4>, R<b4>, R<c4>, R<d4>i RD su kao što je gore definisano, i R2 je NR<c1>C(O)R<b1>.
[0190] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X1 je N ili CR1;
R1 je H, D ili C1-6alkil;
Cy je 5-14-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH, i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-6 alkil-, (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHORA4, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>. OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NRcNR4RS(NRC4S) 2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2 -6 alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani hetetoaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil,>C3-7cikloalkil, 5-6-člani heteroaril, 4-7-točlani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- , pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7-člani heteroeikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfunil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoks<i1>-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil) aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil) amino-sulfonil-amino, aminokarbonilamino, aminokarbonilamino, aminokarbonilamino i di(C1-6alkil) aminokarbonil-amino.
[0191] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X1 je Nor CR1;
R1 je H, D ili C1-6alkil;
Cy je 5-6-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RA supstituenta; R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil -, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHORA4, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>Rd (O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i OS( O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7ciklo 10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil,>C3-7cikloalkil, 5-6-člani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4-7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3- 7 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-točlana heteroaril ili 4-, 5-, 6-, ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i
svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil , C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1- 6 alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulamino, C1-6alkilsulamino,1-6alkilamino-sulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil) aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonil amino.
[0192] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X1 je N ili CR1;
R1 je H;
Cy je 5-točlani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, OH i NH2, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHORA4, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C( O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C (O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)RbRS4, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR4S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>i OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1- 6 alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 ili 8 nezavisno odabranih RD supstituenata;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, fenil,>C3-7cikloalkil, 5-6-člani heteroaril, 4- 7-točlani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6-točlani heteroaril, 4 -7-člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-7-člani heterocikloalkil)-C1- 6 alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil , C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1- 6 alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilamino-sulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonil-amino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino
[0193] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
Cy je izabran između 5-točlanog heteroarila, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta ;
R3 je C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R4 i R5 su svaki nezavisno H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R6 je H, D, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen F, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y supstituenta, pri čemu je svaki Y supstituent nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
R7 i R8 su svaki nezavisno H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;<svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, CN, NO2, ORa4,>SR<a4>, NHORA4, C(O)R<b4>, C(O) NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O) R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2,NR<c4>R<d4>OS(O)2R<b4>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkila i C1-6haloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta; i
svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonil-amino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di (C1-6alkil)aminokarbonilamino.
[0194] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
Cy je izabran između 5-točlanog heteroarila, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana RA supstituenta;
R3 je C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D;
R4 i R5 su svaki nezavisno H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D; R6 je H, D, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen F, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y supstituenta, pri čemu je svaki Y supstituent nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
R7 i R8 su svaki nezavisno H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D; svaki RA je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a4>i NR<c4>R<d4>; pri čemu je svaki C1-6alkil iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta;
svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkila i C1-6haloalkila, pri čemu je svaki C1-6alkil iz R<a4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta; i
svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino i di(C1-6alkil) amino.
[0195] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
Cy je izabran između:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RA supstituenta;
R3 je metil ili CD3;
R4 i R5 su svaki H;
R6 je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen F;
R7 i R8 su svaki H; i
svaki RA je metil ili CD3.
[0196] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (VI), (VIb) ili (VIc):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0197] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (VII), (VIIb) ili (VIIc):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0198] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (VIII), (VIIIb) ili (VIIIc):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0199] U nekim realizacijama, jedinjenje je izabrano između:
2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-<d3>)-1H-pirazol-5il)pirazin-2il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(5-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(3-metitizoksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-5-il)pirazin-2-il) -4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-amino-6-(3-metilizotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-amino-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(oksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2 -diol;
(2-(3-(5-Amino-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1, 2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan -1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3 -trifluoropropan-1,2-diol;
3-amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-karboksamid;
3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(4-hidroksibiciklo[2.2.1] heptan- 1-il)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il) pirazin 2-karboksamid;
2-(3-(5-amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1,4,4,4-heksafluoro-butan-2,3-diol; 2-(3-(5-amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1,4,4,4-heksafluoro-butan-2,3-diol; 3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-3-metilbutan-2)-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid;
2-(3-(5-amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
(3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-propan-2-il)fenil)pirazin-2-il)ciklobutil)(3-hidroksiaze tidin-1-il)metanon;
3-amino-N-((1s,3R)-3-cijanociklobutil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan- 2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-propan- 2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-((trans)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran4-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan 2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro -2,3-dihidroksi propan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2, 3-dihidroksi-propan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-N-(4-(hidroksimetil)biciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro -2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-N-(3-(hidroksimetil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro -2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-((S)-1-hidroksipropan-2-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3- dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-N-(2-cijano-2-metilpropil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-hifluoro-2,3-dihidroksipropan-2- il) fenil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-N-(4-hidroksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2, 3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-((R)-1-hidroksipropan-2-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3- dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-N-(4-hidroksibiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2, 3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dibidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-((1S,2S)- 2-hidroksiciklo-heksil) pirazin-2-karboksamid;
3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-((1R,2R)- 2-hidroksicikloheksil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2 -(metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran- 4-il) pirazin-2-karboksamid;
(S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin 2-karboksamid;
3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dibidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-((S)-1-hidroksipropan-2-il) pirazin 2-karboksamid;
3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-hidroksibiciklo[2.2.1] heptan-1-il)pirazin-2-karboksamid;
(3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)((R)-2-(hidroksi-metil)pirolidin-1-il)metanon;
(S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-izopropilpirazin-2-karboksamid;
3-amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metil-fenil)pirazin-2-karboksamid;
3-amino-6-(5-((5)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazin- 2-karboksamid; i
2-(3-(5-amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
ili njihovog enationmera, diastereomera ili tautomera; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama, jedinjenje je (S)-enantiomer jednog od prethodnih jedinjenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, jedinjenje je (R)-enantiomer jednog od prethodnih jedinjenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, pronalazak uključuje sve stereoizomere gore navedenih jedinjenja.
[0200] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde:
X1 je N ili CR1;
R1 je izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2;
R2 je izabran između C(O)NR<c1>R<d1>;
R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, CN, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano -C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino i C(O)NRcRd , pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D;
R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, C(=NR<c3>) R<b3>, C(=NOH)R<b3>, C(= NCN)R<b3>i C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R6, R7 i R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata; i pri čemu je C1-6haloalkil iz R6, R7 ili R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Y supstituenta;
svaki Y je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
ili R6 i R7 supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RB supstituenta;
ili R7 i R8 supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R3 supstituenta;
Rc i Rd su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkilC1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil- , C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz Rc i Rd, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata;
<svaki Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>3-10<cikloalkil,>4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil- iz R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 4-, 5- , 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RA supstituenata;
<svaki Ra3, Rb3, Rc3 i Rd3 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-člani heteroaril , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heteroeikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6aril-1 heterociklo član -C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata; ili, bilo koji R<c3>i R<d3>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-točlanu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata;<svaki Re3 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil , C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHOR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>. OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>(O) OR<a4>, NR<c4>C(O)NR4R<d4>, C(=NR<c4>)R<b4>, C(=NOH)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, C(=NRe4) NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NRe4)NR<c4>R<d4>, NR<c4>(=NRe4)R<b4>, NR<c4>C(=NOH)NR<c4>R<d4>, N R<c4>C (=NCN)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2 NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, OS(O) (=NRe4)R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)R<f4>R<g4>, OP(O)(ORh4(OR<j4>), P(O)(ORh4)(ORi4), i BR<j4>Rk4, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3 -7 cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RA opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno odabranih RD supstituenata;<svaki Ra2, Rb2, Rc2 i Rd2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila,>C6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteromil)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril -C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heteocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata;
ili, bilo koji R<c2>i R<d2>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; svaki Re2 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf2 i Rg2 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5- 10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4- 10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh2 i Ri2 su nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j2>i Rka je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j2>i R<k2>vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
<svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteromil)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata;
ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; svaki Re4 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf4 i Rg4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5- 10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C5-10 aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh4 i Ri4 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j4>i Rk4 je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j4>i Rk4 vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki RD je nezavisno izabran između H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4- 10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, NHR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)NR<c5>(OR<b5>), C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOH) R<b5>, C(=NCN)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)R<b5>, NR<c5>C (=NOH)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NCN)NRcNR5 (O)R<b5>, NR<c5>(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S (O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<c5>, S(O)2NR<c5>R<d5>, OS(O ) (=NR<e5>)R<b5>, OS(O)2R<b5>, SF5, P(O)R<f5>R<g5>, OP(O)(ORh5)(OR<j5>), P(O)(ORh5)(ORi5) i BR<j5>R<k5>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil- C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RD opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;<svaki Ra5, Rb5, Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteromil)-C1-6alkil- i ( 4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10 članova heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;
ili, bilo koji R<c5>i R<d5>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6-, ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta;
<svaki Re5 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf5 i Rg5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7alkil-, C3-7alkil- (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikl kloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh5 i Ri5 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j5>i R<k5>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j5>i R<k5>vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RE je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteocikloalkil)-C1-6alkil- CN, NO2, OR<a6>, SR<a6>, NHOR<a6>, C(O)R<b6>, C(O) NR<c6>R<d6>, C(O)NR<c6>(OR<b6>), C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>NR<c5>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, C(=NR<e6>)R<b6>, C(=NOH)R<b6>, C(=NCN) R<b6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<c6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)R<b6>, NR<c5>C(=NOH) NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NCN)NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S (O)2NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<c6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, OS(O)(=NR<e6>)R<b6>, OS(O)2 R<b6>, SF5, P(O)R<f6>R<g6>, OP(O)(OR<h6>)(OR<i6>),<P(O)(ORh6)(ORi6), i BRj6Rk6, pri čemu je svaki C>1-6<alkyl, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7<cikloalkil, 5->10- člani heteroaril, 4-10- člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10- člani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-člani heteocikloalkil)-C1-6alkil- iz RE opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata;
<svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heteroeikloalkil) -C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril -C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a6>, R<b6>, R<c6>i R<d6>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R° supstituenata; ili, bilo koji R<c6>i R<d6>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata;<svaki Re6 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil , 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C5-10 aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf6 i Rg6 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5 -10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heteroaril, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10 hetereocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh6 i Ri6 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila, C>6-10arila, C3-7cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkilC1-6alkil-, (5-10-točlani heteromil)-C1-6alkil- i (4-10-točlani hetueocikloWkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j6>i R<k6>su nezavisno izabrani između OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j6>i R<k6>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil;
svaki RG je nezavisno izabran između H, D, halo, CN, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i ( 4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil; i svaki RM je nezavisno izabran između H, D, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1- 6 alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heteocikloalkil)-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, C1-6alkilsulfonil, alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonil amino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino i di(C1-6alkyl)aminocarbonylamino.
[0201] Zatim je cenjeno da određene karakteristike ovog pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu zasebnih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene kombinovano u jednoj realizaciji. Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0202] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, opisani su dvovalentni supstituenti za povezivanje. Posebno je namjerno da svaki dvovalentni vezujući supstituent uključuje i naprijed i nazad oblike vezujućeg supstituenta. Na primer, -NR(CR'R")n- uključuje i -NR(CR'R")n- i -(CR'R")nNR-. Tamo gde struktura jasno zahteva vezujuću grupu, Markush varijable navedene za tu grupu se smatraju vezujućim grupama.
[0203] Termin "n-člani" gde je n ceo broj obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u delu molekula gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-točlanog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, a 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.
[0204] Kako se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti se biraju nezavisno, a supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i supstituisan supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr. okso, može zameniti dva atoma vodonika. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošću.
[0205] Kako se ovde koristi, fraza "svaka 'varijabla' je nezavisno izabrana između" znači suštinski isto kao "pri svakom pojavljivanju 'varijabla' je izabrana između."
[0206] U svim definicijama, izraz "Cn-m" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, gde su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-3, C1-4, C1-6i slično.
[0207] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili razgranata, sa n do m ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil (Me), etil (Et), n-propil (n-Pr), izopropil (iPr), nbutil, terc-butil, izobutil, sek-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično. U nekim realizacijama, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika.
[0208] Kako se ovde koristi, "Cn-m alkenil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenikugljenik i koja ima n do m ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil i slično. U nekim realizacijama, alkenilna grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0209] Kako se ovde koristi, "Cn-m alkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenikugljenik i koja ima n do m ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim realizacijama, alkinil grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0210] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu Formule -O-alkil, gde alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), butoksi (npr. n-butoksi i terc-butoksi) i slično. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0211] Kako se ovde koristi, izraz "amino" se odnosi na grupu Formule -NH2.
[0212] Kako se ovde koristi, izraz "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr. ima 2, 3 ili 4 vezana prstena). Izraz "Cn-m aril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju npr. fenil, naftil, antracenil, fen antrenil, indanil, indenil i slično. U nekim realizacijama, aril grupe imaju od 5 do 14 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, aril grupa ima od 5 do 10 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, aril grupa je fenil ili naftil. U nekim realizacijama, aril je fenil.
[0213] Kako se ovde koristi, "halo" se odnosi na F, Cl, Br ili J. U nekim realizacijama, halo je F, Cl ili Br. U nekim realizacijama, halo je F ili Cl. U nekim realizacijama, halo je F. U nekim realizacijama, halo je Cl.
[0214] Kako se ovde koristi, "Cn-m haloalkoksi" se odnosi na grupu Formule -O-haloalkil sa n do m atoma ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju OCF3 i OCHF2. U nekim realizacijama, haloalkoksi grupa je samo fluorovana. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0215] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m haloalkil", kada se koristi sam ili u kombinaciji s drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde "s" je broj atoma ugljenika u alkil grupi, gde alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, haloalkil grupa je samo fluorovana. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 i slično.
[0216] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilamino" se odnosi na grupu Formule -NH(alkil), u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0217] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkoksikarbonil" se odnosi na grupu Formule -C(O)O-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0218] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilkarbonil" se odnosi na grupu Formule -C(O)-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0219] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilkarbonilamino" se odnosi na grupu Formule -NHC(O)-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0220] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkoksikarbonilamino" se odnosi na grupu Formule –NHC(O)O (Cn-m alkil), gde alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0221] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilsulfonilamino" se odnosi na grupu Formule -NHS(O)2-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0222] Kako se ovde koristi, izraz "aminosulfonil" se odnosi na grupu Formule -S(O)2NH2.
[0223] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilaminosulfonil" se odnosi na grupu Formule -S(O)2 NH(alkil), u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0224] Kako se ovde koristi, izraz "di(Cn-m alkil)aminosulfonil" se odnosi na grupu Formule -S(O)2N (alkil)2, u kojoj svaka alkil grupa nezavisno ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, svaka alkil grupa ima, nezavisno, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0225] Kako se ovde koristi, izraz "aminosulfonilamino" se odnosi na grupu Formule -NHS(O)2NH2.
[0226] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilaminosulfonilamino" odnosi se na grupu Formule -NHS(O)2NH(alkil), gde u alkil grupi ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0227] Kako se ovde koristi, izraz "di(Cn-m alkil)aminosulfonilamino" se odnosi na grupu Formule –NHS (O)2N(alkil)2, gde svaka alkil grupa nezavisno ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, svaka alkil grupa ima, nezavisno, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0228] Kako se ovde koristi, izraz "aminokarbonilamino", kada se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu Formule -NHC(O)NH2.
[0229] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilaminokarbonilamino" se odnosi na grupu Formule –NHC (O)NH(alkil), u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0230] Kako se ovde koristi, izraz "di(Cn-m alkil)aminokarbonilamino" se odnosi na grupu Formule –NH C(O)N(alkil)2, gde svaka alkil grupa nezavisno ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, svaka alkil grupa ima, nezavisno, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0231] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilkarbamil" se odnosi na grupu Formule -C(O)-NH(alkil), u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0232] Kako se ovde koristi, izraz "tio" se odnosi na grupu Formule -SH.
[0233] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkiltio" se odnosi na grupu Formule -S-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0234] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilsulfinil" se odnosi na grupu Formule -S(O)-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0235] Kako se ovde koristi, izraz "Cn-m alkilsulfonil" se odnosi na grupu Formule -S(O)2-alkil, u kojoj alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0236] Kako se ovde koristi, termin "karbamil" za grupu Formule -C(O)NH2.
[0237] Kako se ovde koristi, izraz "karbonil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima se odnosi na -C(O)- grupu.
[0238] Kako se ovde koristi, izraz "cijano-C1-6alkil" se odnosi na grupu Formule -(C1-6alkilen)-CN.
[0239] Kako se ovde koristi, izraz "HO-C1-6alkil" se odnosi na grupu Formule -(C1-6alkilen)-OH.
[0240] Kako se ovde koristi, izraz "HO-C1-3alkil" se odnosi na grupu Formule -(C1-3alkilen)-OH.
[0241] Kako se ovde koristi, izraz "C1-6alkoksi-C1-6alkil" se odnosi na grupu Formule -(C1-6alkilen)-O(C1-3alkil).
[0242] Kako se ovde koristi, izraz "C1-6alkoksi-C1-3alkil" se odnosi na grupu Formule -(C1-6alkilen)-O(C1-3alkil).
[0243] Kako se ovde koristi, izraz "karboksi" se odnosi na grupu Formule -C(O)OH.
[0244] Kako se ovde koristi, izraz "di(Cn-m-alkil)amino" se odnosi na grupu Formule -N(alkil)2, u kojoj svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0245] Kako se ovde koristi, izraz "di(Cn-m-alkil)karbamil" se odnosi na grupu Formule -C(O)N(alkil)2, u kojoj svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, n do m atomi ugljenika. U nekim realizacijama, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0246] Kako se ovde koristi, termin "aminokarboniloksi" se odnosi na grupu Formule -OC(O)NH2.
[0247] Kako se ovde koristi, izraz "C1-3alkilkarboniloksi" odnosi se na grupu Formule -OC(O)(C1-3alkil).
[0248] Kako se ovde koristi, izraz "C1-3alkilaminokarboniloksi" se odnosi na grupu Formule -OC(O)NH (C1-3alkil).
[0249] Kako se ovde koristi, izraz "di(C1-3alkil)aminokarboniloksi" se odnosi na grupu Formule -OC(O) N(C1-3alkil)2, u kojoj svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, 1 do 3 atoma ugljenika.
[0250] Kako se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključivati mono- ili policiklične (npr. sa 2, 3 ili 4 kondenzovana prstena) grupe, spirocikle i premošćene prstenove (npr. premoštenu bicikloalkil grupu). Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu biti opciono supstituisani sa okso ili sulfido (npr. C(O) ili C(S)). U definiciju cikloalkila su takođe uključeni delovi molekula koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kondenzovanih (tj. koji imaju zajedničku vezu sa) za cikloalkil prsten, na primer, benzo ili tienil derivata ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kojeg atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 ugljenika koji formiraju prsten (tj. C3-14). U nekim realizacijama, cikloalkil je C3-14 monociklični ili biciklični cikloalkil. U nekim realizacijama, cikloalkil je C3-7monociklični cikloalkil. U nekim realizacijama, cikloalkil je C4-7 monociklični cikloalkil. U nekim realizacijama, cikloalkil je C4-10 spirocikl ili premošteni cikloalkil (npr. premoštena bicikloalkil grupa). Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, kuban, adamantan, biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.1.1]heptanil, biciklo[2.2.2] oktanil, spiro[3.3] heptanil, i slično. U nekim realizacijama, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0251] Kako se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklični ili policiklični (npr. koji ima 2, 3 ili 4 kondenzovana prstena) aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomni član prstena izabran između N, O, S i B, pri čemu je bilo koji N koji formira prsten opciono N-oksidna grupa. U nekim realizacijama, heteroaril prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomna člana prstena nezavisno izabrana između N, O, S i B. U nekim realizacijama, bilo koji N koji formira prsten u heteroaril delu molekula može biti N-oksid. U nekim realizacijama, heteroaril je 5-10-točlani monociklični ili biciklični heteroaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomna člana prstena koji se nezavisno biraju između N, O, S i B. U nekim realizacijama, heteroaril je 5-14 monociklični, biciklični heteroaril ili triciklični heteroaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomna člana prstena nezavisno izabrana između N, O i S. U nekim realizacijama, heteroaril je 5-10-točlani monociklični ili biciklični heteroaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomna člana prstena nezavisno izabrana između N, O i S. U nekim realizacijama, heteroaril je 5-6 monociklični heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatomna člana prstena koji se nezavisno biraju između N, O, S i B. U nekim realizacijama, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroaril prsten. U nekim realizacijama, heteroaril grupa sadrži 3 do 14, 4 do 14, 3 do 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim realizacijama, heteroaril grupa ima 1 do 4 heteroatoma koji formiraju prsten, 1 do 3 heteroatoma koji formiraju prsten, 1 do 2 heteroatoma koji formiraju prsten ili 1 heteroatom koji formira prsten. Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog heteroatomskog člana prstena, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Primeri heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirol, pirazol, azolil, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, furan, tiofen, triazol, tetrazol, tiadiazol, hinolin, izohinolin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoksazol, imidaz0[1,2-b]tiazol, purin, triazin, tieno[3,2-b]piridin, imidazo[1,2-a]piridin, 1,5- naftiridin, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin i slično.
[0252] Petočlani heteroaril je heteroaril grupa koja ima pet atoma koji formiraju prsten, u kojem je jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma koji formiraju prsten nezavisno izabrano između N, O, S ili B. Primeri heteroarila sa petočlanim prstenom su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1, 3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil i 1,2-dihidro-1,2-azaborin.
[0253] Šestočlani heteroaril je heteroaril grupa sa prstenom koji ima šest atoma koji formiraju prsten pri čemu je jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma koji formiraju prsten nezavisno izabrano između N, O, S i B. Primeri heteroarila šestočlanog prstena su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0254] Kako se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na monociklične ili policiklične heterocikle koji imaju najmanje jedan nearomatični prsten (zasićen ili delimično nezasićen), u kojem je jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten zamenjen heteroatomom izabranim od N, O, S i B, i u kojem atomi ugljenika koji grade prsten i heteroatomi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više okso ili sulfida (npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, itd.). Heterocikloalkil grupe uključuju monociklične i policiklične (npr. koje imaju 2, 3, ili 4 vezana prstena). U heterocikloalkil su uključeni monociklički i policiklični 3-14- ili 4-14- ili 3-12- ili 4-12-, ili3-10-, ili 4-10- ili3-7- ili 4-7- ili 5-6-točlane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu takođe uključiti spirocikle i premoštene prstenove (npr. 5-14-točlani premošteni biheterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa 0 do 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, S i B). Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze.
[0255] U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni delovi molekula koji imaju jedan ili više kondenzovanih aromatičnih prstenova (tj. koji imaju zajedničku vezu sa) nearomatičnim heterocikličnim prstenom, na primer, benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. U nekim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do 14 atoma koji formiraju prsten, 4 do 14 atoma koji formiraju prsten, 3 do 7 atoma koji formiraju prsten ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim realizacijama, hetero-cikloalkil grupa ima 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom. U nekim realizacijama, heterocikloalkil je monociklični 4-6-člani heterocikloalkil koji ima 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O, S i B i koji ima jedan ili više oksidovanih članova prstena. U nekim realizacijama, heterocikloalkil je monociklični ili biciklični 4-10-točlani heterocikloalkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, S i B i koji ima jedan ili više oksidovanih članova prstena.
[0256] Primeri heterocikloalkil grupa uključuju pirolidin-2-on, 1,3-izoksazolidin-2-on, piranil, tetrahidro-piran, oksetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropirolidinazolil, pirolidinazolil, pirolidinazolil, pirolidinazolil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, benzazapen, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, azabiciklo [3.1.0]heksanil, diazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksabiciklo [2.1.1]heksanil, azabiciklo[2.2.1]heptanil, diazabiciklo[2.2.1] heptanil, azabiciklo[3.1.1]heptanil, diazabiciklo[3.1.1.heptanil, azabiciklo [3.2.1]oktanil, diazabiciklo [3.2.1]oktanil, oksabiciklo[2.2.2]oktanil, azabiciklo[2.2.2]oktanil, adamantanil, diaza- adamantanil, oksabiciklo[2.2.2] oktanil, azabiciklo[2.2.2]oktanil, azaadamantanil, oksa-adamantanil, azaspiro[3.3] heptanil, diazaspiro[3.3]heptanil, oksa-azaspiro[3.3]heptanil, azaspiro[3.4] oktanil, diazaspiro[3.4]oktanil, oksaazaspiro[3.4]oktanil, azaspiro[2.5]oktanil, diazaspiro[2.5]oktanil, azaspiro [4.4]nonanil, diazaspiro [4.4]nonanil, oksaazaspiro[4.4]nonanil, azaspiro[4.5]dekanil, diazaspiro[4.5]dekanil, diazaspiro[4.4] nonanil, oksa-diazaspiro[4.4]nonanil i slično.
[0257] Kako se ovde koristi, "Co-pcikloalkil-Cn-malkil-" se odnosi na grupu Formule cikloalkil-alkilen-, u kojoj cikloalkil ima o do p atoma ugljenika, a alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0258] Kako se ovde koristi "Co-paril-Cn-malkil-" "Aril-alkilen" se odnosi na grupu Formule aril-alkilen-, u kojoj aril ima o do p atoma ugljenika, a alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0259] Kako se ovde koristi, "heteroaril-Cn-malkil-" se odnosi na grupu Formule heteroaril-alkilen-, u kojoj alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0260] Kako se ovde koristi "heterocikloalkil-Cn-malkil-" se odnosi na grupu Formule heterocikloalkil-alkilen-, u kojoj alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0261] Na određenim mestima, definicije ili realizacije se odnose na specifične prstenove (npr. azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani za bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije premašena. Na primer, azetidinski prsten može biti vezan na bilo kojoj poziciji prstena, dok je piridin-3-il prsten vezan na poziciji 3.
[0262] Kako se ovde koristi, izraz "okso" se odnosi na atom kiseonika (tj. =O) kao dvovalentni supstituent, koji formira karbonil grupu kada je vezan za ugljenik (npr. C=O ili C(O)), ili vezan za heteroatom vodonika ili sumpora formirajući nitrozo, sulfinil ili sulfonil grupu.
[0263] Kako se ovde koristi, izraz "nezavisno izabran od" znači da je svako pojavljivanje varijable ili supstituenta, npr. RM ili RA, pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrano sa primjenljive liste.
[0264] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr. imati jedan ili više stereocentra). Namera je da svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, budu obuhvaćeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz ovog otkrića koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovani u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode za pripremu optički aktivnih oblika od optički neaktivnih polaznih materijala su poznate u struci, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima koja su ovde opisana, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog otkrića su opisani i mogu se izolovani kao mešavina izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. U nekim realizacijama, jedinjenje ima (R)-konfiguraciju. U nekim realizacijama, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju. Formule (npr. Formula (I) itd. ) ovde date uključuju stereoizomere tih jedinjenja.
[0265] Razdvajanje racemskih smesa jedinjenja se može izvesti bilo kojom od brojnih metoda poznatih u struci. Primer metode uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem hiralne kiseline koja je optički aktivna organska kiselina koja gradi so. Odgovarajuća sredstva za razdvajanje metodama frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao npr. β-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje prikladni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α-metilbenzilamina (npr. S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.
[0266] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajući sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak.
[0267] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidna kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin, i prstenaste forme gde proton može zauzeti dva ili više položaja u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3H imidazol, 1H, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol, 2-hidroksipiridin i 2-piridon i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0268] Sva jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili mogu biti izolovani.
[0269] U nekim realizacijama, priprema jedinjenja može uključivati dodavanje kiselina ili baza da bi se uticalo, na primer, na katalizu željene reakcije ili formiranje oblika soli kao što su kisele adicione soli.
[0270] U nekim realizacijama, jedinjenja koja su ovde data, ili njihove soli, su uglavnom izolovani. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili otkriveno. Delimično odvajanje može uključivati, na primer, kompoziciju obogaćenu ovde navedenim jedinjenjima. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50% najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po masi ovde navedenih jedinjenja, ili njihove soli. Metode za izdvajanje jedinjenja i njihovih soli su rutinske u struci.
[0271] Termin "jedinjenje" kako se ovde koristi podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik treba da uključuju i druge tautomerne oblike osim ako nije drugačije naznačeno.
[0272] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da označi jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0273] Ova prijava takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojeće kisele ili bazne grupe u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina i baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog otkrića uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli iz ovog otkrića se mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo molekula konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u mešavini ova dva; generalno su poželjni nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izopropanol ili butanol) ili acetonitril (ACN). Liste pogodnih soli se nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, str. 1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Sinteza
[0274] Kao što će proceniti stručnjaci u ovoj oblasti, ovde navedena jedinjenja, uključujući njihove soli i stereoizomere se mogu pripremiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetisati na bilo koji od brojnih mogućih sintetičkih načina.
[0275] Jedinjenja Formule (I) se mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi 1. Pogodni polazni materijali 1-1, gde su Y1 i Y2 nezavisno halogen (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM), se mogu konvertovati u odgovarajući supstituisani metal 1-2 (npr. M1 je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ili Zn) u standardnim uslovima (npr., u prisustvu diboronskog reagensa kao što je bis(pinakolato)diboron, paladijum katalizator, kao što je dihloronbis(trifenilfosfin)paladijum (II) ili bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i baze, kao što je kalijum acetat) i zatim kuplovani u1-3gde je Y6 halogen (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM) pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum (II) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i bazom ( npr. karbonatna baza, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardni Stille uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum(0)) ili standardni Negiši uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenil-fosfin )paladijum (0) ili [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II)) da bi se dobilo jedinjenje 1-4.
[0276] Intermedijer 1-4 može biti konvertovan u intermedijer 1-5 koji sadrži diol izlaganjem reagensima za dihidroksilaciju (npr. osmijum tetroksid i reoksidans kao što je N-metilmorfolin-N-oksid, ili AD-mix α ili AD-miks β). Intermedijer 1-5 može biti konvertovan u odgovarajući supstituisani metal1-6(npr. M2 je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu diboronskog reagensa kao što je bis(pinakolato)diboron, paladijum katalizator, kao što je dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II) bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom, ili P<d2>(dba)3 i ligandom (kao što je 2-diciklo-heksilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1, 1'-bifenil) i baze, kao što je kalijum acetat) i zatim kuplovani u 1-7 gde su Y3 i Y7 nezavisno halogen (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs) pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijumovog katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom i bazom (npr. karbonatna baza, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardni Stilleovi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0)) ili standardni Negiši uslovi (npr. prisustvo paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)) da se dobije jedinjenje 1-8.
[0277] Intermedijer 1-8 može biti konvertovan u jedinjenja Formule (I) unakrsnim spajanjem sa odgovarajućim metalom R2-M (gde M je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ili Zn) u standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatna baza kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat) ili standardni Stille-ovi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0)) ili standardni Negishi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II)). Alternativno, jedinjenja Formule (I) se mogu pripremiti iz intermedijera 1-8 reakcijom sa nukleofilom pod SN Ar uslovima (npr. zagrevanjem u prisustvu karbonatne baze, kao što je CS2CO3).
[0278] Stručnjak bi prepoznao da se jedinjenja Formule (I) takođe mogu pripremiti obrnutim redosledom poslednja dva koraka iz Šeme 1. Počevši od odgovarajuće supstituisanog intermedijera 1-7, gde su Y3 i Y7 nezavisno halogeni (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogeni (npr. OTf ili OM), kuplovanje za ugradnju R2 mogu biti izvedene pre kuplovanja sa intermedijerom1-6, da bi se dobila jedinjenja Formule (I).
[0279] Jedinjenja Formule (I) se mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi 2. Počevši od odgovarajuće supstituisanog 1,4-dibromobenzena 2-1, sekvencijalna reakcija sa jakom bazom (npr. nBuLi) na niskoj temperaturi (npr. -78). °C), nakon čega sledi reakcija s derivatom karboksilne kiseline R6C(O)-L1, kao što je estar (metil ili etil estar) (npr. metil trifluoracetat ili etil trifluoracetat) ili Weinreb amid (npr. 2,2-difluoro-N-metoksi-N-metilacetamid), nakon čega sledi in situ tretman sa drugim ekvivalentom jake baze (npr. nBuLi) na niskoj temperaturi (npr. -78 °C), nakon čega sledi drugi elektrofil R3-L2 (gde je L2 pogodna odlazeća grupa (npr. halogen, kao što je Cl, Br ili J ili mezilat ili tozilat)) daje ketonski intermedijer 2-2. Stručnjak će shvatiti da redosled dva koraka može biti obrnut i da se dva koraka mogu izvoditi odvojeno, postupno. Intermedijer 2-2 može biti halogenovan izlaganjem uslovima halogenizacije radi uvođenja Y2 (npr. broma u prisustvu AlCl3 i blagog zagrevanja), ili N-halo-sukcinimida (npr. N-bromosukcinimida) i sumporne kiseline u sirćetnoj kiselini na povišenoj temperaturi. temperatura (npr. 80 °C)) da bi se dobio intermedijer 2-3. Intermedijer 2-3 može biti olefiniran da bi se dobio intermedijer 2-5 pod standardnim uslovima za olefinaciju (npr. Wittigovi uslovi sa ilidom, kao što je 2-4, gde Y9 može biti fenil, nastao reakcijom fosfonijumove soli sa jakom bazom (npr. n-BuLi, kalijum terc-butoksid ili NaHMDS) ili generisan metodom sličnom onoj pronađenoj u Organic Letters, Vol.4, br. 10, 1671-1674, 2002 (npr. in situ generisanje metilentrifenilfosforana iz rodijum(I) trimetilsilil-diazometanom katalizovane dekompozicije trimetilsilildiazometana u prisustvu trifenilfosfina i 2-propanola). Intermedijer olefin 2-5 se može konvertovati u jedinjenja Formule (I) metodama navedenim u Šemi 1.
[0280] Jedinjenja Formule (I) se takođe mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi 3. Odgovarajući polazni materijali 3-1, gde Y3 je halogen (npr. Cl, Br, ili J) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM), mogu biti kuplovani sa odgovarajuće supstituisanim metalom R2-M (gde M je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, Zn ili ZnX (gde je X halogen kao što je jodid)) u standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum(II) ili [1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom i bazom (npr. karbonatna baza kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardni Stille-ovi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni Negishi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) opciono u prisustvu aditiva kao što je bakar(I)jodid) da se dobije srednji 3-2. Intermedijer 3-2 zatim može biti halogenovan reakcijom sa reagensom pogodnim za uvođenje halogena Y7 (npr. N-halosukcinimid kao što je N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-hlorosukcinimid). Intermedijer 3-3 koji nosi odgovarajući halogen Y7 (npr. Cl, Br ili J) može biti elaboriran da se dobiju jedinjenja Formule (I) kao što je prikazano na Šemi 1.
[0281] Jedinjenja Formule (I) u kojima R2 je amid ili heterocikl se takođe mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi 4. Grupa Y3 halo-supstituisanog intermedijera 4-1 (gde je Y3 Cl, Br ili J) se može konvertovati u nitrilnu grupu putem nukleofilnog izmeštanja sa izvorom cijanida (npr. zagrevanje u prisustvu NaCN) ili kuplovanjem sa izvorom cijanida pod standardnim Negishi uslovima (npr. zagrevanje sa Zn(CN)2 u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)) da bi se dobio intermedijer 4-2. Nitrilni supstituent intermedijera 4-2 se može konvertovati u heterociklom supstituisana jedinjenja Formule (I) metodama poznatim stručnjacima (npr. zagrevanjem odgovarajuće supstituisanog acil hidrazida u prisustvu alkoksidne baze u alkoholnom rastvaraču (npr. NaOMe u MeOH ili NaOEt u EtOH) da bi se formirao triazol; zagrevanje sa izvorom azida kao što je NaN3 da bi se formirao tetrazol). Intermedijeri 4-2 koji sadrže nitril se takođe mogu pretvoriti u amidne intermedijere 4-4 (jedinjenja Formule (I) gde je R2 amid grupa) hidrolizom (npr. zagrevanje u prisustvu vodene kiseline; ili sa KOH u tBuOH) nakon čega sledi kuplovanje rezultujuće kiseline sa R<c1>R<d1>NH korišćenjem standardnih uslova kuplovanja amida (npr. HATU).
[0282] Grupa Y3 halo-supstituisanog intermedijera 4-1 (gde je Y3 Cl, Br ili J) može biti konvertovana u estarski intermedijer 4-3 pod standardnim uslovima za karbonilaciju (npr. u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlaropaladijum, ugljen-monoksid i alkohol R<a1>OH kao što je metanol ili etanol). Estar 4-3 se može konvertovati u amid 4-4 (jedinjenja Formule (I) u kojoj je R2 amidna grupa) korišćenjem uslova animacije (npr. reakcijom sa aminom kao što je R<c1>R<d1>NH u prisustvu AlM<e3>). Alternativno, estar 4-3 može biti konvertovan u amid 4-4 pod standardnim uslovima za hidrolizu, kao što je izlaganje hidroksidnoj bazi (npr. LiOH, NaOH, KOH u vodi i korastvaraču kao što je THF, MeOH ili EtOH) da bi se dobila karboksilna kiselina, nakon čega sledi kuplovanje rezultujuće kiseline sa R<c1>R<d1>NH korišćenjem standardnih uslova kuplovanja amida (npr. HATU). Alternativno, grupa Y3 halosupstituisanog intermedijera 4-1 se može direktno konvertovati u amid 4-4 pod standardnim uslovima za karbonilaciju (npr. u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum, ugljen-monoksid i amin R<c1>R<d1>NH). Pogodni amidi 4-4 mogu biti konvertovani u jedinjenja Formule (I) u kojima je R2 heterocikl metodama poznatim stručnjacima (npr. kada je amid 4-4 hidrazid, može reagovati sa N-(trifenilfosforaniliden)izocijanamidom ili sa p-toluensulfonskom kiselinom i ortoestrom (npr. trietilortoformijatom) da bi se formirao 1,3,4-oksadiazol; prikladno supstituisani amid može reagovati sa α-halokarbonil jedinjenjem (npr. hloracetaldehid) da bi se dobio oksazol; prikladno supstituisani amid može reagovati sa 1,1-dimetoksiN,N-dimetilmetanaminom i hidroksilaminom da bi se formirao 1,2,4-oksadiazol; konverzija amida u tioamid (npr. upotrebom P2S5 ili Lawesson-ovog reagensa) pre podvrgavanja gore navedenim reagensima, rezultirala bi odgovarajućim tiadiazolima ili tiazolima umesto oksadiazolima i oksazolima).
[0283] Kao što je prikazano u Šemi 5, koraci Sheme 4 se mogu izvesti na odgovarajućim početnim materijalima 5-1 pre kuplovanja sa intermedijerom1-6iz Šeme 1. Ovo takođe daje intermedijere korisne u pripremi jedinjenja Formule (I) pri čemu je R2 amid ili heterocikl. Intermedijer karboksilne kiseline 5-4 (npr. R<a1>=H i Y7=an odgovarajući halogen kao što je Cl, Br ili J) mogu biti konvertovani u amidni intermedijer 5-5 reakcijom sa aminom (R<c1>R<d1>NH) pod standardnim uslovima za formiranje amida (npr. korišćenjem reagensa za kuplovanje kao što je HATU, u prisustvu baze, kao što je diizopropiletilamin).
[0284] Jedinjenja Formule (I) se mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi 6. Pogodni polazni materijali 6-1, pri čemu su Y3 i Y7 pogodni atomi halogena (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogeni (npr. OTf ili OMs), mogu biti konvertovani u intermedijer 6-3 kuplovanjem sa organocinkom formiranim od odgovarajućeg opciono zaštićenog halida 6-2 pri čemu je Y1 halogen (npr. Cl, Br ili J) pod standardnim Negishi uslovima (npr. prisustvo Zn (koji se može aktivirati agensima kao što su 1,2-dibromoetan i TMSCl) i u prisustvu odgovarajućeg paladijumskog katalizatora (npr. dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]paladijum (II) dihlorometanski adukt i bakar (I)jodid)). Intermedijer 6-3 u kojem je Y7 halogen (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs) može biti kuplovani sa odgovarajuće supstituisanim metalom 6-4 (npr. M2 je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom i bazom (npr. karbonatnom bazom kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim Stille-ovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili standardni Negishi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II)) da bi se dobila jedinjenja 6-5, koja mogu biti jedinjenja Formule (I), ili ako su zaštićena (sa zaštitnom grupom P, npr. Boc), mogu biti deprotektovana da bi se dobila jedinjenja 6-6 korišćenjem uslova pogodnih za uklanjanje zaštitne grupe koji su takođe pogodni u smislu kompatibilnosti sa drugim funkcionalnim grupama koje mogu biti prisutne u molekulu. Intermedijeri 6-6 mogu opciono reagovati sa elektrofilom RA-L1 (gde je L1 odlazeća grupa (npr. halogen, kao što je Cl, Br ili J ili mezilat ili tozilat), ili RA-L1 može biti aktiviran karboksilnom kiselinom izlaganjem reagensu za kuplovanje (npr. DCC, EDC ili HATU)) u prisustvu baze (npr. diizopropiletilamin ili trietilamin) za dobijanje jedinjenja Formule (I).
[0285] Jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti kao što je prikazano na Šemi 7. Pogodni polazni materijali 7-1, pri čemu (Y7 je halogen Cl, Br, ili J) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM), se mogu konvertovati u intermedijere 7-3 kuplovanjem sa odgovarajuće supstituisanim metalom 7-2 (npr. M2 je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ili Zn) u standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) ili [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatnom bazom, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim Stilleovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni Negishi uslovi (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II)). Intermedijer 7-4 koji sadrži halogen se može pripremiti reakcijom intermedijera 7-3 sa reagensom pogodnim za uvođenje halogena Y3 (npr. N-halosukcinimid kao što je N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-hlorosukcinimid). Intermedijer 7-4 koji nosi odgovarajući halogen Y3 (npr. Cl, Br ili J) se može kuplovati sa organocinkom izvedenim iz odgovarajućeg polaznog materijala 7-5 pri čemu je Y1 odgovarajući halogen (npr. Br ili J) pod standardnim Negishi uslovima (npr. u prisustvu Zn (koji se može aktivirati agensima kao što je 1, 2-dibromoetan i TMSCl) i u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora, (npr. [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil) paladijum (II) dihlorid)) da se dobiju jedinjenja Formule (I).
[0286] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Shemi 8. Intermedijeri 8-1 koji sadrže estar (npr. R je metil etil) se može hidrolizovati izlaganjem hidroksidnoj bazi (npr. LiOH, NaOH, KOH u vodi i korastvaraču kao što je THF, MeOH ili EtOH) da bi se dobili intermedijeri karboksilne kiseline 8-2. Intermedijeri koji sadrže karboksilnu kiselinu se mogu kuplovati sa aminom 8-3 u prisustvu reagensa za kuplovanje amida (npr. DCC, EDC i HATU) i u prisustvu odgovarajuće baze (npr. diizopropiletilamin ili trietilamin) da bi se dobila jedinjenja Formule (I). Alternativno, intermedijeri koji sadrže estar se mogu direktno konvertovati u jedinjenja Formule (I) koja sadrže amid reakcijom na povišenoj temperaturi (npr. 80 °C) sa aminom 8-3 u prisustvu katalizatora Lewis-ove kiseline (npr. AlM<e3>).
[0287] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena kao što je prikazano na Šemi 9. Intermedijer 9-4 koji sadrži diol može biti elaboriran u intermedijeru 9-1 karboksilne kiseline, reakcijom sa odgovarajućim oksidacionim sredstvom (npr. reakcijom s kiseonikom ili vazduhom preko metala, kao što je Pt). Karboksilna kiselina koja sadrži intermedijer 9-1 može biti podvrgnuta uslovima za esterifikaciju (npr. refluksovanje u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol u prisustvu kiseline, kao što je sumporna kiselina) da bi se dobio estarski intermedijer 9-2. Izlaganje 9-2 organometalnom reagensu R7-M1 (npr. Grignardovom reagensu kao što je metilmagnezijum bromid) može dati supstituisani diolni intermedijer 9-3. Alternativno, intermedijer 9-4 koji sadrži diol može biti konvertovan u aldehidni intermedijer 9-5 tretmanom sa odgovarajućim oksidacionim agensom (npr. sumpor trioksidpiridin kompleksom ili Dess-Martin perjodinanom). Izlaganje aldehida 9-5 odgovarajućem nukleofilu (npr. organometalni reagens R7-M1 kao što je Grignardov reagens (npr. metilmagnezijum bromid) ili reagensi koji obezbeđuju izvor fluorovanog ugljeničnog nukleofila (npr. odgovarajuće supstituisani silan kao što je trimetil (trifluorometil)silan ili trimetil(difluorometil)silan u prisustvu TBAF)) može obezbediti supstituisani diol intermedijer 9-6. Intermedijer 9-6 može bizi oksidovan u keton 9-7 reakcijom sa odgovarajućim oksidacionim sredstvom (npr. Dess Martin perjodinan ili PCC), a produkt keton 9-7 može reagovati sa odgovarajućim nukleofilom (npr. organometalnim reagensom R8 -M2 kao što je Grignardov reagens (npr. metilmagnezijum bromid) ili reagensima koji obezbeđuju izvor fluorovanog ugljeničnog nukleofila (npr. prikladno supstituisani silan kao što je trimetil(trifluorometil)silan ili trimetil(difluorometil)silan u prisustvu TBAF)) da se obezbedi supstituisani intermedijer 9-8 koji sadrži diol. Intermedijeri 9-3, 9-6 i 9-8 su korisni za sintezu jedinjenja Formule (I) prema metodama Šeme 1.
[0288] Jedinjenja Formule (I) se mogu pripremiti kao što je prikazano na Šemi 10. Odgovarajući polazni materijal 10-1, u kojima Y1 i Y2 su nezavisno pogodni halogeni (npr. Cl, Br ili J) ili pseudohalogeni (npr. OTf), se mogu pretvoriti u ketonski intermedijer 10-2 formiranjem Grignardovog reagensa (npr. reakcijom 10-1 sa magnezijumom u prisustvu dibrometana) i reakcijom Grignardovog reagensa sa odgovarajućim elektrofilom (R6CO-L1), u kojem je L1 odgovarajuća odlazeća grupa (npr. R6CO-L1 je Weinreb amid (L1 = -NMeOMe), kao što je 2,2-difluoro-N-metoksi-N-metilacetamid). Intermedijer 10-2 se može konvertovati u odgovarajuće supstituisani olefin 10-3 poznatim metodama (npr. reakcijom sa trimetilsilildiazometanom u prisustvu katalizatora kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum(I)hlorid i trifenilfosfin u smeši koja sadrži 2-propanol; ili putem Petersonove olefinacije, npr. reakcija sa ((trimetilsilil)metil)magnezijum hloridom praćena reakcijom sa trimetilsilil trifluorometansulfonatom)). Intermedijer 10-3 se može konvertovati u jedinjenja Formule (I) kao što je prikazano na Šemi 1.
[0289] Reakcije za pripremu jedinjenja se mogu izvesti ovde u odgovarajućim rastvaračima koje može lako izabrati stručnjak iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u osnovi nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), međuproduktima ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode (npr. temperature koje mogu varirati od temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača). Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, kvalifikovani stručnjak može izabrati pogodan rastvarač za određeni korak reakcije.
[0290] Izrazi, "ambijentalna temperatura " ili "sobna temperatura" ili "rt" kako se ovde koriste, su razumljive u struci i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, koja je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija odvija, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0291] Priprema jedinjenja opisanih ovde može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, kao i odabir odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitnih grupa se može naći, na primer, u TW Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0292] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kojoj pogodnoj metodi poznatoj u struci. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr. 1H ili 13C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), tečna hromatografija-masena spektroskopija (LCMS) ili tankoslojna hromatografija (TLC). Stručnjaci mogu prečistiti jedinjenja različitim metodama, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) i hromatografiju normalne faze.
Metode upotrebe
[0293] Ovde opisana jedinjenja, soli ili njihovi stereoizomeri inhibiraju aktivnost PI3Kγ kinaze. Shodno tome, ovde opisana jedinjenja, soli ili stereoizomeri se mogu koristiti u metodama inhibicije PI3Kγ kinaze dovođenjem u kontakt kinaze sa bilo kojim ili više ovde opisanih jedinjenja, soli ili kompozicija. U nekim realizacijama, jedinjenja ili soli se mogu koristiti u postupcima inhibicije aktivnosti PI3Kγ kod pojedinca/pacijenta kome je potrebna inhibicija administriranjem efikasne količine jedinjenja ili soli koje su ovde opisane. U nekim realizacijama, modulacija je inhibicija. U nekim realizacijama, kontakt je in vivo. U nekim realizacijama, kontakt je ex vivo. Prednost je što jedinjenja kako su ovde opisana pokazuju bolju efikasnost i povoljne profile sigurnosti i toksičnosti u studijama na životinjama.
[0294] U nekim realizacijama, PI3Kγ uključuje mutaciju. Mutacija može biti zamena jedne aminokiseline drugom, ili delecija jedne ili više aminokiselina. U takvim realizacijama, mutacija može biti prisutna u domenu kinaze PI3Kγ.
[0295] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so dalje inhibiraju PI3Kδ.
[0296] Jedinjenja ili soli koji su ovde opisani mogu biti selektivni. Pod "selektivnim" se podrazumeva da se jedinjenje vezuje za ili inhibira PI3Kγ sa većim afinitetom ili potencijom, respektivno, u poređenju sa najmanje jednom drugom kinazom. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića su selektivni inhibitori PI3Kγ u odnosu na PI3Kδ, PI3Kα i PI3Kβ. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića su selektivni inhibitori PI3Kγ u odnosu na PI3Kα i PI3Kβ. U nekim realizacijama, selektivnost može biti najmanje 2-struka, 3-struka, 5-tostruka, 10-tostruka, na ili 20 puta više od PI3Kδ kao što je izmjereno ovde opisanim testovima. U nekim realizacijama, selektivnost se može testirati pri koncentraciji ATP-a od 2 mM svakog enzima. U nekim realizacijama, selektivnost jedinjenja iz ovog otkrića može se odrediti ćelijskim testovima povezanim sa određenom aktivnošću PI3K kinaze.
[0297] Drugi aspekt ovog otkrića odnosi se na jedinjenja iz ovog otkrića ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremećaja povezanih s kinazom PI3Ky kod pojedinca (npr. pacijenta) administriranjem pojedincu kome je to potrebno takvog tretmana terapeutski efikasnu količinu ili dozu jednog ili više jedinjenja ovog otkrića ili njihove farmaceutske kompozicije. Bolest ili poremećaj povezan sa PI3Kγ može uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću PI3Kγ, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti.
[0298] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je autoimuna bolest ili poremećaj, rak, kardiovaskularna bolest ili neurodegenerativna bolest.
[0299] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je karcinom pluća (npr. karcinom ne-malih ćelija pluća), melanom, rak gušterače, rak dojke, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rak prostate, rak jetre, rak boje, rak endometrijuma, rak mokraćne bešike, rak kože, rak materice, rak bubrega, rak želuca ili sarkom. U nekim realizacijama, sarkom je Askinov tumor, botrioidni sarkom, hondrosarkom, Ewingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, alveolarni sarkom mekih tkiva, angiosarkom, cistosarkom filodes, dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, epiteloidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, lejomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom ili nediferencirani pleomorfni sarkom. U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je mezoteliom ili adrenokarcinom. U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je mezoteliom. U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je adrenokarcinom.
[0300] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je akutna mijeloidna leukemija (npr. akutna monocitna leukemija), mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipli mijelom, T-ćelijska aktutna limfoblastna leukemija (T-ALL), kutani T-ćelijski limfom, velika granularna limfocitna leukemija, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL), anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastni limfom. U nekim realizacijama, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL) je T-ćelijska prolimfocitna leukemija, T-ćelijska granularna limfocitna leukemija, agresivna leukemija NK-ćelija, fungoidna mikoza/Sezary sindrom, anaplastični limfom velikih ćelija (T-ćelijski), limfom T-ćelija (crevnih) tip enteropatije, T-ćelijska leukemija/limfom odraslih, ili angioimunoblastni T-ćelijski limfom. U nekim realizacijama, anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kutani ALCL.
[0301] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, leukemija dlakavih ćelija, limfom mantle ćelija, mali limfocitni limfom, folikularni limfom, kseroderma pigmentozum, keratoktantom, limfoplazmacitni limfom, limfom ekstranodalne marginalne zone, Waldenstrom makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva udružen sa mukozom (MALT), medijastinalni (timusni) limfom velikih B-ćelija, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezine, primarni efuzioni limfom, intravaskularni limfom velikih B-ćelija, leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), mijelopatomatski mijelopatični znak MGUS), ili difuzna velika B ćelija.
[0302] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, leukemija dlakavih ćelija, dlakavoćelijska leukemija, mantle-ćelijska leukemija, limfoma limfoma malih ćelija limfom marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva povezanog sa sluzokožom (MALT), medijastinalna (timusa), velika B-ćelijska limfomamatoza, primarna granulotravmatska limfomaza B-ćelijski limfom, leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonska gamopatija neodređenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velikih B ćelija.
[0303] MDSC (supresorske ćelije izvedene iz mijeloida) su heterogena grupa imunih ćelija iz mijeloidne loze (familije ćelija koje potiču od matičnih ćelija koštane srži). MDSC se snažno šire u patološkim situacijama kao što su hronične infekcije i rak, kao rezultat izmenjene hematopoeze. MDSC se razlikuju od drugih tipova mijeloidnih ćelija u kojima poseduju snažne imunosupresivne aktivnosti, a ne imunostimulatorna svojstva. Slično drugim mijeloidnim ćelijama, MDSC su u interakciji sa drugim tipovima imunih ćelija uključujući T ćelije, dendritske ćelije, makrofage i ćelije prirodne ubice kako bi regulisale svoje funkcije. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja, itd. se mogu koristiti u metodama koje se odnose na tkivo raka (npr. tumori) sa visokom infiltracijom MDSC-a, uključujući solidne tumore sa visokim bazalnim nivoom makrofaga i/ili infiltracijom MDSC.
[0304] U nekim realizacijama, ne-Hočkinov limfom (NHL) je relapsni NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL).
[0305] U nekim realizacijama, difuzni limfom velikih B ćelija je difuzni limfom aktiviranih B ćelija (ABC), ili difuzni limfom velikih B ćelija germinalnog centra (GCB). U nekim realizacijama, Burkittov limfom je endemski Burkittov limfom, sporadični Burkittov limfom ili Burkitu sličan limfom.
[0306] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, astma, alergija (npr. alergijski rinitis), pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva (npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis), tromboza, meningitis, encefalitis, dijabetička retinopatija, benigna hipertrofija prostate, mijastenija gravis, Sjögrenov sindrom, osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza.
[0307] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je hipertropija srca, disfunkcija srčanih miocita, akutni koronarni sindrom, hronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), kronični bronhitis, povišen krvni pritisak, ishemija, ishemijareperfuzija, vazokonstrikcija, anemija (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija ili čista anemija crvenih krvnih zrnaca), bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje transplantata, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest kalem protiv domaćina, alogena bolest ili ksenogena transplantacija, glomeruloskleroza, progresivna renalna fibroza, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), idiopatska plućna fibroza, autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, lupus nefritis, pemfigus ili membranska nefropatija.
[0308] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je hipertropija srca, disfunkcija srčanih miocita, hronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija ili čista anemija crvenih krvnih zrnaca), bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje transplantata, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, odbacivanje transplantata, glomeruloskleroza, progresivna renalna fibroza, idiopatska purumbocitopatska tromboza hemolitička anemija, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, lupus nefritis, pemfigus, ili membranozna nefropatija.
[0309] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema ili moždani udar.
[0310] U nekim realizacijama, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP) je relapsirani ITP ili refraktorni ITP.
[0311] U nekim realizacijama, vaskulitis je Behčetova bolest, Coganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, reumatska polimijalgija (PMR), Takajašjev arteritis, Bergerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, nodozni poliarteritis, Churg-Straussov sindrom, vaskulitis mešovite krioglobulinemije (esencijalnim ili indukovan virusom hepatitisa C (HCV), Henoch-Schenlein purpura (HSP), hipersenzitivni vaskulitis, mikroskopski poliangiitis, Wegener-ova granulomatoza, ili sistemski vaskulitis (AASV) povezan sa anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA).
[0312] Ovo otkriće dalje obezbeđuje jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.
[0313] Ovo otkriće dalje obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.
[0314] Kako se ovde koristi, izraz "kontaktiranje" se odnosi na spajanje naznačenih delova molekula u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "kontaktiranje" PI3K sa jedinjenjem iz ovog otkrića uključuje administraciju jedinjenja iz ovog otkrića pojedincu ili pacijentu, kao što je čovjek, koji ima PI3K, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja iz ovog otkrića u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži P13K.
[0315] Veruje se da jedinjenja koja su ovde navedena (npr. jedinjenja Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) ili bilo koja od njihovih realizacija mogu posedovati zadovoljavajući farmakološki profil i obećavajuća biofarmaceutska svojstva, kao što su toksikološki profil, metabolizam i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost i permeabilnost. Podrazumeva se da je određivanje odgovarajućih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja osobe verzirane u struci, npr. određivanje citotoksičnosti u ćelijama ili inhibicija određenih ciljeva ili kanala za određivanje potencijalne toksičnosti.
[0316] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije ljude.
[0317] Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, traži istraživač veterinar, doktor medicine ili drugi kliničar.
[0318] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se može odnositi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. poništavanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0319] U nekim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; npr. prevencija ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane Terapije
[0320] Na rast i preživljavanje ćelija raka može uticati više signalnih puteva.
[0321] Stoga je korisno kombinovati različite inhibitore enzima/proteina/receptora, koji pokazuju različite prednosti u ciljevima čije aktivnosti modulišu, za lečenje takvih stanja. Usmeravanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoću pojave rezistencije na lekove u ćelijskoj populaciji i/ili smanjiti toksičnost lečenja.
[0322] Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora enzima/proteina/receptora ili jednom ili više terapija za lečenje bolesti, kao što je rak. Primeri bolesti i indikacija koje se mogu lečiti kombinovanim terapijama uključuju one kako je ovde opisano. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i tečne tumore, kao što je rak krvi.
[0323] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapeutici, anti-inflammatorni agensi, steroidi, imunosupresivi, imunoonkološki agensi, inhibitori metaboličkih enzima, inhibitori hemokinskih receptora i inhibitori fosfataze, kao i ciljane terapije Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF i FAK inhibitori kinaze kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399. Drugi agensi kao što su terapeutska antitela se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog otkrića za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja, posebno bolesti, poremećaja ili stanja povezanih s PI3K. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa se mogu administrirati pacijentu istovremeno ili sekvencijalno.
[0324] Na primer, jedinjenja kako su ovde otkrivena se mogu kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje raka i drugih ovde opisanih bolesti ili poremećaja: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaza, fosforilaza kinaza, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR -1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, More, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4 , Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. Neograničavajući primeri inhibitora koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog otkrića za lečenje raka i drugih bolesti i poremećaja opisanih ovde uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr. INCB54828, INCB62079 i INCB63904), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr. ruksolitinib, baricitinib ili INCB39110, npr., inhibitor IDOLGaca99) ili BMS-986205), LSD1 inhibitor (npr. INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (npr. INCB50797 i INCB50465), Pim inhibitor, CSF1R inhibitor, TAM receptor tirozin kinaze (Tiro- 3, Akl i Mer), inhibitor histon deacetilaze (HDAC) kao što je inhibitor HDAC8, inhibitor angiogeneze, inhibitor receptora interleukina, inhibitori bromo i ekstra terminalnih članova porodice (na primer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitori kao što su INCB54329 i INCB57643) i antagonist receptora adenozina ili njihove kombinacije.
[0325] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so ovde opisani se primenjuju sa inhibitorom PI3Kδ. U nekim realizacijama, jedinjenje ili so ovde opisani se daju sa JAK inhibitorom. U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje ili so se primenjuju sa JAK1 ili JAK2 inhibitorom (npr. baricitinib ili ruksolitinib). U nekim realizacijama, jedinjenje ili so ovde opisani se daju sa JAK1 inhibitorom. U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje ili so se primenjuju sa inhibitorom JAK1, koji je selektivan u odnosu na JAK2.
[0326] Primeri antitela za upotrebu u kombinovanoj terapiji uključuju, ali nisu ograničeni na, trastuzumab (npr. anti-HER2), ranibizumab (npr. anti-VEGF-A), bevacizumab (trgovački naziv Avastin, npr. anti-VEGF, Panitumumab (npr. anti- EGFR), Cetuksimab (npr. anti-EGFR), Rituksan (anti-CD20) i antitela usmerena na c-MET.
[0327] Jedan ili više od sledećih agenasa mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog otkrića i predstavljeni su kao neograničavajuća lista: citostatik agens, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotilones, tamoxifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), antitela za EGFR, GLEEVEC™ (imatinib mezilat), intron, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabine, uracil mustard, chlormethine, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, oksaliplatin, leukovirin, ELOXATIN™ (oksaliplatin), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindezin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin, deoksikoformicin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposide 17 alfa-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterone, Prednisone, Fluoxymesterone, Dromostanolon propionat, testolakton, megestrolacetat, methylprednisolone, methyltestosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisene, hydroxyprogesterone, aminoglutethimide, estramustine, medroxyprogesteroneacetate, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamisol, navelbene, anastrazol, letrazinbietil, kapsulokamin, kapsulokamin, restuafinetil, hestuazin, esterokabin ™ (tositumomab), VELCADE™ (bortezomib), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuksetan), TRISENOKS™ (arsen trioksid), XELODA™ (kapecitabin), vinorelbin, porfimer, ERBITUKS™ (cetuksimab), tiotepa, altretamine, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, C225 (cetuximab), Campath (alemtuzumab), klofarabin, kladribin, aphidicolon, rituksan, sunitinib, dasatinib, tezacitabin, Sm11, fludarabin, pentostatin, triapin, didoks, trimidoks, amidoks, 3-AP i MDL-101,731.
[0328] Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju lečenje citokinom (npr. interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapiju CRS-207, vakcinu protiv raka, monoklonska antitela, adoptivni prenos T ćelija, agoniste Toll receptora, STING agoniste, onkolitičku viroterapiju i imunomodulirajuće male molekule, uključujući talidomid ili JAK1/2 inhibitor i slično. Jedinjenja se mogu administrirati u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenozni, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dekarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, senileukin, diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomusametin mezilat, lomusametin, acetat, lomusametin, acetat, lomustin, mekloretamin, megastrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen,mitomucin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, olaparib, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburkaze, rituksimab, ruksolitinib, rukaparib, sorafenib,
Straptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib i zoledronat.
[0329] Dodatni primeri hemoterapeutika uključuju inhibitore proteozoma (npr. bortezomib), talidomid, revlimid i agense koji oštećuju DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin i slično.
[0330] Primeri steroida uključuju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.
[0331] Primeri Bcr-Abl inhibitora uključuju imatinib mezilat (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib i ponatinib, i farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primeri pogodnih inhibitora Bcr-Abl uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz rodova i vrsta otkrivenih u US Pat. br. 5,521,184, WO 04/005281, i US Ser. br. 60/578,491.
[0332] Primeri prikladnih inhibitora Flt-3 uključuju midostaurin, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleat, sorafenib, kvizartinib, krenolanib, pacritinib, tandutinib, PLX3397 i ASP2215, i njihove pharmaceutically prihvatljive soli. Drugi primer pogodnih inhibitora Flt-3 uključuje jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
[0333] Primeri pogodnih inhibitora RAF-a uključuju dabrafenib, sorafenib i vemurafenib, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primeri pogodnih RAF inhibitora uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0334] Primeri pogodnih inhibitora FAK uključuju VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, B1853520 i GSK2256098, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primeri pogodnih inhibitora FAK uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/0535041/01042.
[0335] U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaza uključujući imatinib, posebno za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaza.
[0336] U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutikom u lečenju raka, i mogu poboljšati odgovor na lečenje u poređenju s odgovorom na samo hemoterapeutsko sredstvo, bez pogoršanja njegovih toksičnih efekata. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutikom koji je ovde dat. Na primer, dodatna farmaceutska sredstva koja se koriste u lečenju multiplog mijeloma mogu uključivati, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i Velcade (bortezomib). Daljnji dodatni agensi koji se koriste u lečenju multiplog mijeloma uključuju inhibitore Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaze. U nekim realizacijama, agens je alkilirajući agens, inhibitor proteasoma, kortikosteroid ili imunomodulatorno sredstvo. Primeri agensa za alkilaciju uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL) i bendamustin. U nekim realizacijama, inhibitor proteasoma je karfilzomib. U nekim realizacijama, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim realizacijama, imunomodulatorno sredstvo je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM). Dodatni ili sinergistički efekti su poželjni ishodi kombinovanja PI3K inhibitora iz ovog otkrića sa dodatnim agensom.
[0337] U nekim realizacijama, inhibitori PI3Kγ koji su ovde dati mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka za lečenje raka kao što je ovde opisano. U jednoj varijanti, kombinacija sa jednim ili više inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka kako je ovde opisano se može koristiti za lečenje melanoma. Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka. Primeri inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke kao što su CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, HPK1, poznatiji kao CD3 -1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT i VISTA. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0338] U nekim realizacijama, inhibitori PI3Kγ koji su ovde dati se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agonista molekula imunoloških kontrolnih tačaka, npr. OX40, CD27, OX40, GITR i CD137 (takođe poznat kao 4-1BB).
[0339] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PD1 antitelo, anti-PD-Ll antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0340] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr. antiPD-1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (također poznat kao MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 ili AMP224. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je MGA012, nivolumab ili pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je MGA012. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je nivolumab. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PD1 antitelo je SHR-1210. Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapijske antitela kao što je 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab).
[0341] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr. antiPD-L1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznato kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0342] U nekim realizacijama, ovde navedeni inhibitori PI3Kγ mogu se koristiti sami, ili u kombinaciji sa anti-PD1, za lečenje melanoma (PD-1 refraktorni), NSCLC (PD-1 refraktorni), HNSCC (PD-1 refraktorni), trostruko negativni karcinom dojke (PD-1 naivan), mezoteliom, adrenokarcinom ili tumori sa visokim nivoom MDSC.
[0343] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1 i PD-L1, npr. anti-PD-1/PD-L1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1/PD-L1 je MCLA-136.
[0344] U nekim realizacijama, inhibitor je MCLA-145.
[0345] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr. antiCTLA-4 antitela. U nekim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab, tremelimumab AGEN1884 ili CP675,206.
[0346] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr. antiLAG3 antitela. U nekim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525 ili INCAGN2385.
[0347] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr. antiTIM3 antitelo. U nekim realizacijama, anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453 ili TSR-022.
[0348] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr. antiGITR antitelo. U nekim realizacijama, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 ili MEDI1873.
[0349] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je agonist OX40, npr. antitelo agonista OX40 ili fuzioni protein OX40L. U nekim realizacijama, anti-OX40 antitelo je MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 ili BMS-986178. U nekim realizacijama, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.
[0350] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD20, npr. antiCD20 antitelo. U nekim realizacijama, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.
[0351] Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim realizacijama, jedan od domena bispecifičnog antitela cilja na PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor.
[0352] U nekim realizacijama, PI3K-gama inhibitori koji su ovde obezbeđeni se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora metaboličkih enzima. U nekim realizacijama, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDO1, TDO ili arginaze. Primeri IDO1 inhibitora uključuju epacadostat, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099, LY338196, i NGL919.
[0353] U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa inhibitorom JAK ili PI3Kδ.
[0354] Sredstva se mogu kombinovati sa ovim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom obliku doze, ili se agensi mogu davati istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni dozni oblici.
[0355] Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora ili jednom ili više terapija za lečenje infekcija. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima.
[0356] U nekim realizacijama, kortikosteroid kao što je deksametazon se daje pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjima iz otkrića gde se deksametazon primjenjuje intermitentno, a ne kontinuirano.
[0357] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje Formule kako je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kojem od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli se mogu kombinovati sa drugim imunogenim agensom, kao što su ćelije raka, prečišćeni tumorski antigeni (uključujući rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ćelije, i ćelije transfektirane genima koji kodiraju imunostimulišuće citokine. Neograničavajući primeri vakcina protiv tumora koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ćelije transfektirane da eksprimiraju citokin GM-CSF.
[0358] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje Formule kako su ovde opisane, jedinjenje kako je navedeno u bilo kojem od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli se mogu koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje raka. U nekim realizacijama, tumorske ćelije se transduciraju da eksprimiraju GM-CSF. U nekim realizacijama, vakcine protiv tumora uključuju proteine iz virusa koji su uključeni u karcinom kod ljudi, kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (I) ili bilo koje Formule kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kojem od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli se mogu kombinovati sa imunizacijom dendritskih ćelija kako bi se aktivirali moćni antitumorski odgovori.
[0359] Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličkim peptidima koji ciljaju efektorske ćelije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor u tumorske ćelije. Jedinjenja iz ovog otkrića se takođe mogu kombinovati sa makrocikličkim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domaćina.
[0360] U nekim daljim realizacijama, kombinacije jedinjenja iz ovog otkrića sa drugim terapeutskim agensima se mogu davati pacijentu pre, tokom i/ili posle transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija. Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.
[0361] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje Formule kako je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kojem od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli se mogu koristiti u kombinaciji sa vakcinama, za stimulaciju imunološkog odgovora na patogene, toksine i autoantigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno koristan uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), grip, herpes, giardiju, malariju, lišmaniju, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0362] Virusi koji uzrokuju infekcije koje se mogu lečiti metodama ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus, grip, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, poksvirus, herpes simplex viruse, humani citomegalovirus, teški akutni respiratorni sindrom virus, virus ebole, virus boginja, virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijski virus, virus zaušaka, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, molluscum virus, poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arboviralnog encefalitisa.
[0363] Patogene bakterije koje uzrokuju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecijske bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumon-okoke, meningokoke i conococci, klebsiella, selleruatheria pro, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije Lajmske bolesti.
[0364] Patogene gljivice koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, Candida (albikans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptokokus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum. Patogeni paraziti koji uzrokuju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toksoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.
[0365] Metode za sigurnu i efikasnu administraciju većine ovih hemoterapeutskih agenasa su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Osim toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih agensa je opisana u "Physicians' Desk Reference" (PDR, npr. Izdanje iz 1996., Medical Economics Company, Montvale, NJ).
[0366] Kao što je navedeno u celom tekstu, dodatna jedinjenja, inhibitori, agensi, itd. mogu se kombinovati sa ovim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom obliku doze, ili se mogu davati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doze.
Farmaceutske Formulacije i Dozni Oblici
[0367] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti administrirana u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu biti administrirane na različite načine, u zavisnosti od toga da li se želi lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Administracija može biti lokalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku i u mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonalna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealna ili intranazalna), oralna ili parenteralna. Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu, administraciju. Parenteralna administracija može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, ugušćivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0368] Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz ovog otkrića ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu primenu. Prilikom izrade kompozicija iz otkrića, aktivni sastojak se obično pomeša sa ekscipijentom, razredi ekscipijenstm ili zatvori unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, vrećice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijenat služi kao diluent, on može biti čvrsta, polučvrsta ili tečna materija, koja deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praškova, pastila, vrećica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% masenog udela aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno upakovanih praškova.
[0369] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti kako bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje uglavnom rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem kako bi se obezbedila suštinski ujednačena raspodela u formulaciji, npr. oko 40 mesh.
[0370] Jedinjenja iz ovog otkrića se mogu samleti korištenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica pogodna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino usitnjeni (nanopartikulatni) preparati jedinjenja iz ovog otkrića se mogu pripremiti postupcima poznatim u struci, npr. videti Međunarodnu prijavu. Br. WO 2002/000196.
[0371] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumi akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon,celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i arome. Kompozicije iz ovog otkrića mogu biti formulisana tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon administracije pacijentu primenom postupaka poznatih u struci.
[0372] Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), češće oko 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Izraz "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno s odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom.
[0373] U nekim realizacijama, kompozicije iz ovog otkrića sadrže od oko 5 do oko 50 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak će ceniti da ovo obuhvata kompozicije koje sadrže oko 5 do oko 10, oko 10 do oko 15, oko 15 do oko 20, oko 20 do oko 25, oko 25 do oko 30, oko 30 do oko 35, oko 35 do oko 40, oko 40 do oko 45, ili oko 45 do oko 50 mg aktivnog sastojka.
[0374] U nekim realizacijama, kompozicije iz otkrića sadrže od oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak će ceniti da ovo obuhvata kompozicije koje sadrže oko 50 do oko 100, oko 100 do oko 150, oko 150 do oko 200, oko 200 do oko 250, oko 250 do oko 300, oko 350 do oko 400, ili oko 450 do oko 500 mg aktivnog sastojka.
[0375] U nekim realizacijama, kompozicije iz otkrića sadrže od oko 500 do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak će ceniti da ovo obuhvata kompozicije koje sadrže oko 500 do oko 550, oko 550 do oko 600, oko 600 do oko 650, oko 650 do oko 700, oko 700 do oko 750, oko 750 do oko 800, oko 800 do oko 850, oko 850 do oko 900, oko 900 do oko 950, ili oko 950 do oko 1000 mg aktivnog sastojka.
[0376] Slične doze se mogu koristiti za jedinjenja koja su ovde opisana u metodama i upotrebama iz ovog otkrića.
[0377] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doza i generalno se primjenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu stvarno primenjenog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu s relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani put administracije, konkretno administrirano jedinjenje, starost, težinu i odgovor pojedinca pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.
[0378] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se pomeša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja iz ovog otkrića. Kada se ove preformulacijske kompozicije smatraju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno raspoređen po celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na jednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa opisanog iznad koji sadrže od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog otkrića.
[0379] Tablete ili pilule iz ovog otkrića mogu biti obložene ili na drugi način kompaktirane kako bi se dobio dozni oblik koji daje prednost produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može sadržati unutrašnju i spoljnu komponentu doze, pri čemu je ova poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dopušta unutrašnjoj komponenti da netaknuta prođe u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključujući brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0380] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije iz ovog otkrića mogu inkorporirati za administraciju oralno ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe s odgovarajućim ukusom, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje semenki pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0381] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove mešavine, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati prikladne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. U nekim realizacijama, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu biti nebulizovane upotrebom inertnih gasova. Rastvori za Nebulizovane solucije se mogu udisati direktno iz uređaja za nebulizaciju ili se uređaj za nebulizaciju može pričvrstiti na masku za lice, šator ili aparat za disanje sa naizmeničnim pozitivnim pritiskom. Rastvori, suspenzije ili kompozicije u prahu mogu biti administrirani oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
[0382] Lokalne formulacije mogu sadržati jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim realizacijama, masti mogu sadržati vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etera, propilen glikola, belog vazelina i slično. Noseće kompozicije krema mogu biti na bazi vode u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr. glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearatm i cetilstearil alkohol. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, prikladno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim realizacijama, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0.1, najmanje oko 0.25, najmanje oko 0.5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 težinskih % jedinjenja iz otkrića. Formulacije za lokalnu primenu se mogu pogodno pakovati u tube od, na primer, od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje izabranih indikacija, npr. psorijaze ili drugog stanja kože.
[0383] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se administrira pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se administrira, svrhe administracije, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu administrirati pacijentu koji već boluje od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koje se leči kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0384] Kompozicije koje se administriraju pacijentu mogu biti u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre administriranja. pH preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8.
[0385] Podrazumeva se da će upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati u formiranju farmaceutskih soli.
[0386] Terapijska doza jedinjenja iz ovog otkrića može varirati u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju se tretman vrši, načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i odluke lekara koji je prepisao lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja iz otkrića u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način administracije. Na primer, jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti administrirana u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, raspon doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su vrsta i stepen progresije bolesti ili poremećaja, ukupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i načina njegove administracije. Efektivne doze se mogu ekstrapolirati iz krivih doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili sistema testiranja u životinjskim modelima.
[0387] Kompozicije iz ovog otkrića mogu dalje uključivati jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutik, steroid, antiinflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri ovde navedeni.
Obeležena Jedinjenja i Metode Ispitivanja
[0388] Drugi aspekt ovog otkrića se odnosi na obeležena jedinjenja iz otkrića (radio-obeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već i u testovima, in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju PI3K u uzorcima tkiva, uključujući ljudske, i za identifikaciju PI3K liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Supstitucija jednog ili više atoma jedinjenja iz ovog otkrića takođe može biti korisna u stvaranju diferenciranog ADME (Adsorpcija, Distribucija, Metabolizam i Ekskrecija). Prema tome, ovo otkriće uključuje PI3K testove koji sadrže takva obeležena ili supstituisana jedinjenja.
[0389] Ovo otkriće dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja iz otkrića. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje prema otkriću u kojem je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj., koji se javlja u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja iz ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na<2>H (takođe se obeležava kao D za deuterijum), 3H (takođe se obeležava kao T za tricijum),<11>C,<13>C<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O ,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>J,<124>J,<125>J i<131>J. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju iz ovog otkrića mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma (npr. jedan ili više atoma vodonika C1-6alkil grupe Formule (I) može biti opciono supstituisan sa atomima deuterijuma, kao što je -CD3 koji je supstituisan sa -CH3). U nekim realizacijama, alkil grupe otkrivenih Formula mogu biti perdeuterisane.
[0390] Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja koja su ovde predstavljena mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma koji jesu ili nisu zastupljeni u prirodi. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u ovde predstavljenom jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani deuterijumom (npr. jedan ili više atoma vodonika iz C1-6alkil grupe mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma, kao što je -CH3 supstituisan sa -CD3). U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje 1, 1-2,1-3, 1-4, 1-5, ili l-6 atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani atomima deuterijuma.
[0391] U nekim realizacijama, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma vodonika, vezanih za atome ugljenika bilo kojeg alkil, alkenil, alkinil, aril, fenil, cikloalkil, heterocikloalkil ili supstituenti heteroarila, ili -C1-6alkil- vezujuće grupe, kako je ovde opisano, su svaki opciono zamenjeni atomom deuterijuma.
[0392] Sintetičke metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u struci (Deuterium Labeling in Organic Chemistry od Alana F. Thomasa (New York, NY, Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey i Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labeling James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011.). Izotopski obeležena jedinjenja se koriste u raznim studijama kao što su NMR spektroskopija, eksperimenti i/ili testovi metabolizma.
[0393] Supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, može dati određene terapeutske prednosti koje proizlaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženog poluživota in vivo ili smanjene potrebe za dozom, i stoga može biti poželjan u nekim okolnostima (vidi npr. A. Kerekes et.al. J. Med Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Konkretno, supstitucija na jednom ili više mesta metabolizma može pružiti jednu ili više terapeutskih prednosti.
[0394] Radionuklid koji je ugrađen u trenutna radioaktivno obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro PI3K obeležavanje i testove kompeticije, mogu biti korisna jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>J,<131>J ili<35>S. Za primene radio-imidžinga mogu biti korisni<11>C,<18>F,<125>J,<123>J,<124>J,<131>J,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.
[0395] Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" ili "obleženo jedinjenje" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U nekim realizacijama radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>J,<35>S i<82>Br.
[0396] Ovo otkriće može dalje uključivati sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u jedinjenja iz ovog otkrića. Sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u struci, a prosečan stručnjak će lako prepoznati metode primenjive na jedinjenja koja su otkrivena.
[0397] Obeleženo jedinjenje iz otkrića se može koristiti u skrining testu za identifikaciju/evaluaciju jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testno jedinjenje) koje je obeleženo se može oceniti za njegovu sposobnosti da veže PI3K praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktu sa P13K, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, testno jedinjenje (obeleženo) se može se ocijeniti za njegovu sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje se zna da se vezuje za P13K (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost testnog jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PI3K direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim skrining testovima, standardno jedinjenje je obeleženo, a testna jedinjenja su neobeležena. U skladu s tim, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i testnog jedinjenja, i na taj način se utvrđuje relativni afinitet vezivanja testnog jedinjenja.
Kompleti
[0398] Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih s PI3K, kao što je rak, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog otkrića. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, ako se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenata farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što će biti jasno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao nalepnice, koja ukazuju na količine komponenti koje treba primeniti, smernice za primenu i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključene u komplet.
[0399] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju za cilj ograničavanje pronalaska na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori PI3Kγ prema najmanje jednom ovde opisanom testu.
PRIMERI
[0400] Preparativna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja su izvedena na maseno usmerenim Waters sistemima frakcionacije. Osnovna postavka opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi (vidi npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0401] Prečišćena jedinjenja su tipično bila podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji i masenoj spektrometriji (LCMS) radi analize čistoće pod jednim ili oba sledeća uslova: Instrument = Agilent 1260 LC/MSD; pH 2 metoda: kolona = Waters Sunfire C18, veličina čestica 5 µm, 2,1 x 50 mm, mobilna faza: A = 0,025% TFA u vodi i B = acetonitril, gradijent = 2% do 90% B za 4 minuta sa protokom 2,0 ml/minuta; Metoda pH 10: kolona = Waters XBridge C18, veličina čestica 5 µm, 2,1350 mm, mobilna faza: A = 0,05% NH4OH u vodi i B = acetonitril, gradijent = 2% do 90% B za 4 minuta sa protokom od 2,0 mL /minutu.
[0402] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverzno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je navedeno u Primerima. Tipični uslovi reverzno fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) na koloni su sledeći:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ C185 µm, 30 x 100 mm ili Waters XBridge™ C185 mm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 60 mL/min, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode za jedinjenje kao što je opisano u literaturi (vidi npr. " Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge™ C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 60 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode za jedinjenje kao što je opisano u literaturi (videti npr. Blom et al.).
Stereohemijsko Obrazloženje
[0403] Sharplessova asimetrična dihidroksilacija olefina je opširno proučavana, a njena osnova kao modela za enantioselektivnost je dobro utvrđena (Sharpless, K.B.; Amberg, W.; Bennani, Y.L.; Crispino, G.A.; Hartung, J.; Jeong, K.-S.; Kwong, H.-L.; Morikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771; i Kolb, H.C.; VanNieuwenhze, M.S.; Sharpless, K.B. Chem. Rev., 1994, 94, 2483-2547. Ukratko, primena AD-mix-a (koji sadrži (DHK)2-PHAL) u dihidroksilaciji prop-1-en-2-ilbenzena daje (S)-2-fenilpropan-1,2-diol. Primena AD-mix-b (koji sadrži (DHKD)2-PHAL) u dihidroksilaciji prop-1-en-2-ilbenzena daje (R)-2-fenilpropan-1,2-diol (Sharples i Kolb, supra) . Moreno-Dorado et al. su proširili metodu na trifluorometil slučaj (npr. (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen daje (S)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropan-1,2-diol kada se tretira sa ADmix-a i daje (R)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropan-1,2-diol kada se tretira sa AD-mix-β), a stereohemijski ishod je verifikovan naknadnom konverzijom u dobro poznata jedinjenja čije su specifične rotacije u skladu sa literaturnim vrednostima (Moreno-Dorado, FJ; Guerra, FM; Ortega, MJ; Zubia, E.; Massanet, GM Tetrahedron: Asimmetry, 2003, 14, 503-510). Iako ne želimo da se vezujemo ni za jednu teoriju, u dihidroksilacijama izvedenim na vinil arenima u Primerima, očekujemo da dobijemo (S)-konfiguraciju sa AD-mix-a i (R)-konfiguraciju sa AD-mix-β. 14, 503-510). Iako ne želimo da budemo vezani ni za jednu teoriju, u dihidroksilacijama izvedenim na vinil arenima u Primerima, očekujemo da dobijemo (S)-konfiguraciju sa AD-mix-a i (R)-konfiguraciju sa AD-mix-β.
Referentni primer 1a. 2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-<d3>)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1 ,2-diol trifluoroacetatna so (izolovani pojedinačni enantiomer)
[0404]
Korak 1. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-doksaborolan
[0405]
[0406] Degazirana smeša 4-bromo-2-hloro-1-metilbenzena (12.0 g, 58.4 mmol, Aldrich), kalijum acetata (17,2 g, 175 mmol ), bis(pinakolato)diboron (16,3 g, 64,2 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (1.91 g, 2.34 mmol) u dioksanu (120 mL) su zagrevani na 75 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-5% EtOAc u heksanima, dalo je proizvod u obliku bele čvrste supstance (11,7 g, 80%). LCMS za C13H19BClO2 (M+H)+: izračunato m/z = 253,1; pronađeno 253.0.
Korak 2. 2-Hloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen
[0407]
[0408] Degazirana smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolana (11,7 g, 46,6 mmol), 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-ena (11,4 g, 65,2 mmol, Aldrich), K2CO3 (1,0 M u vodi, 140 mL, 140 mmol), i Pd(PPh3)2Cl2 (1,63 g, 2,33 mmol) u THF (300 mL) je zagrevana na 65 °C u struji N2 tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, a zatim slanim rastvorom, osušen preko N<a2>SO4, filtriran i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem heksanom, dalo je proizvod u obliku žutog ulja (8,56 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,00 - 5,96 (m, 1H), 5,81 - 5,76 (m, 1H), 2,42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64,93 (s).
Korak 3. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1, 2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0410] U suspenziju AD-mix-α (54,4 g, 116 mmol) u vodi (100 mL) na 0 °C je dodat rastvor 2-hloro-1- metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzena (8,56 g, 38,8 mmol) u t-BuOH (100 mL). Smeša je zatim mešana na 6 °C tokom 46 sati. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu do 0 °C i dodat je natrijum sulfit (18 g). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta. terc-Butanol je uklonjen in vacuo i vodena smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima je dalo proizvod u obliku bezbojnog ulja (8,7 g, 88%). Zbog upotrebe AD-mix-a, veruje se da je proizvod obogaćen na (S)-enantiomeru (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz). , 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77,25 (s). Korak 4. 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2 -diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0411]
[0412] Degazirana smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (iz koraka 3, obogaćena na jednom izomeru (veruje se (S)-enantiomeru), 1,00 g, 3,93 mmol), bis(pinakolato)diboron (2,99 g, 11,8 mmol), kalijum acetat (2,31 g, 23,6 mmol), P<d2>(dba)3 (0,180 g, 0,196 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenil (0,374 g, 0,785 mmol) u dioksanu (12 mL) je zagrejan u zatvorenom vijalu u uljnom kupatilu održavanom na 120 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite®, a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku ulja (1,0 g, 73%). LCMS za C16H26BF3NO4 (M+NH4)+: izračunato m/z = 364,2; nađeno 364,2 (analitičko stanje pH 10).
Korak 5. 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1.2-diol (izolovani pojedinačni enantiomeri)
[0413]
[0414] A degazirana smeša 5-bromo-3-hloropirazin-2-amina (0,163 g, 0,780 mmol, Ark Pharm), 3,3,3-trifluoro2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola (0,300 g, 0,867 mmol obogaćena na jednom izomeru (za koji se veruje da je (S)-enantiomer) iz koraka 4), N<a2>CO3 (0,276 g, 2,60 mmol ) i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,035 g, 0,043 mmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) su zagrevani na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i EtOAc, i dvofazna smeša je filtrirana kroz Celite®. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa drugim delom EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc/heksani dalo je proizvod u obliku ulja. LCMS za C14H14ClF3N3O2 (M+H) : izračunato m/z = 348,1; pronađeno 348.1. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom (Phenomenex Lux Amylose-1, 21.2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 75 mg u 5.0 mL EtOH, eluiranje sa 45% EtOH u heksanima pri 20 mL/min tokom 10 min). Retenciono vreme pika 1: 6,5 min, retenciono vreme pika 2: 8,9 min. Verovalo se da je pik 1 (S)-enantiomer, i verovalo se da je pik 2 (R)-enantiomer. Pik 1 je korišćen u Koraku 6.
[0415] Pik 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H). Pik 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H). ), 5,09 (br s, 2H), 4,28 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,84 (br s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (br s, 1H).
Korak 6. 2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-<d3>)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1 ,2-diol trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0416] Degasirana smeša 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (0,120 g, 0,345 mmol, Pik 1 iz Koraka 5), 1-(metil-<d3>)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)-1H-pirazol (219 mg, 1,04 mmol, pripremljen kao u Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (2012), 55(13), str. 467-469) i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (28 mg, 0,035 mmol) u rastvoru N<a2>CO3 (1,0 M u vodi, 1,04 mL, 1,04 mmol) i dioksana (3,0 mL) je zagrevan na 100 °C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC-MS (pH = 2). Liofilizacija eluenta je dala proizvod u obliku bele čvrste supstance (0,200 g, 44%). Verovalo se da je proizvod (S)-enantiomer, (S)-2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-<d3>)-1H-pirazol-5-il)pirazin2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, iz gore navedenih razloga. LCMS izračunato za C18H16D3F3N5O2 (M+H)+: m/z = 397,2, nađeno: 397,1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,20 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,39 (br s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Referentni primer 1b. 2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-<d3>)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol trifluoroacetatna so (izolovani pojedinačni enantiomer)
[0417]
[0418] Procedura iz Primera 1a, Korak 6, je praćena korićenjem Pik-a 2 iz Primera 1a, Korak 5. Degazirana smeša 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3, 3,3-trifluoropropan-1,2-diola (0,020 g, 0,058 mmol, Pik 2 iz Primera 1a, Korak 5) i 1-(metil-<d3>)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (36,4 mg, 0,173 mmol, pripremljen kao u Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (2012), 55(13), str.467-469) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (4,7 mg, 5,7 mmol) u dioksanu (2 mL) i rastvoru N<a2>CO3 (1,0 M, 0,173 mL, 0,173 mmol) je zagrevan na 100 °C tokom 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću preparativne HPLC-MS (pH = 2) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (8,0 mg, 27%). Verovalo se da je proizvod (R)-enantiomer, (R)-2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-<d3>)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2- il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, iz razloga koji su gore navedeni u Primeru 1a, Korak 5. LCMS izračunato za C18H16D3F3N5O2 (M+H)+: m/z = 397,2, nađeno: 397,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,37 (br s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,39 (s, 3H ).
[0419] Referentni primeri 2-7. Osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja u Tabeli 1 su sintetizovana u skladu sa procedurom opisanom za Primer 1a, korišćenjem odgovarajućih estara bora ili bornih kiselina. Kao što je gore navedeno, jedan enantiomer je izolovan i verovalo se da je (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra).
Tabela 1
Referentni Primer 9. 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, trifluoroacetatna so (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0420]
Korak 1. 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (pripremljena racemska smeša)
[0421]
[0422] U rastvor 2-hloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzena (3,00 g, 13,6 mmol, pripremljen kao u Primeru 1a, Korak 2 ) u acetonu (30 mL) i vodi (30 mL) su dodati NMO (2,07 g, 17,7 mmol) i OsO4 (4% u vodi, 5,19 mL, 0,816 mmol). Reakcija je mešana 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dodatne porcije EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima je dalo proizvod u obliku ulja (2,86 g, 76%).
Korak 2. 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2 -diol (pripremljena racemska smeša)
[0423]
[0424] Degazirana smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (racemska smeša iz Koraka 1, 1.00 g, 3,93 mmol), bis(pinakolato)diborona (2,99 g, 11,8 mmol), kalijum acetata (2,31 g, 23,6 mmol), P<d2>(dba)3 (0,180 g, 0,196 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-4 ',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenila (0,374 g, 0. 785 mmol) u dioksanu (12,0 mL) je zagrevana u zatvorenom vijalu u uljnom kupatilu na 120 °C tokom 1,5 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite®, a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku ulja (1,0 g, 73%). LCMS za C16H26BF3NO4 (M+NH4)+: izračunato m/z = 364,2; nađeno 364,2 (analitičko stanje pH 10).
Korak 3. (S)-2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol i (R)-2 -(3-(5-Amino6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (izolovani pojedinačni enantiomeri)
[0425]
[0426] Vijal je napunjen sa 5-bromo-3-hloropirazin-2-aminom (0,379 g, 1,82 mmol, Ark Pharm) i 3,3,3-trifluoro2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diolom (0,700 g, 2,02 mmol) i dioksanom (30 mL). Reakcija je degazirana, dodata je smeša N<a2>CO3 (0,643 g, 6,07 mmol) u vodi (10 mL), a zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (0,083 g, 0,101 mmol), i smeša je ponovo degazirana. Reakcija je zagrevana na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu.
[0427] Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima dalo je proizvod kao svetlo žuto ulje (506 mg, 72%). Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom (Phenomenex Lux Amylos<e1>, 21,2 3 250 mm, 5 mM, punjenje: 45 mg u 1,8 mL EtOH, eluiranje sa 45% EtOH u heksanima pri 20 mL/min tokom 10 minuta). Retenciono vreme pika 1: 6,0 min, Retenciono vreme pika 2: 7,7 min. Pik 1 je korišten u Koraku 4. Verovalo se da je pik 1 (S)-enantiomer, na osnovu istih uslova razdvajanja koji su korišćeni u Primeru 1a, Korak 5. LCMS za C14H14ClF3N3O2 (M+H)+: izračunato m/ z = 348,1; nađeno 348.1.
Korak 4. 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0428] Degazirana smeša 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (100 mg, 0,288 mmol, Pik 1 iz Koraka 3), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazol (0,180 g, 0,863 mmol , Ark Pharm) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukta (23,5 mg, 0,029 mmol) u dioksanu (3 mL) i rastvoru N<a2>CO3 (1.0 M u vodi, 0,86 mL, 0,86 mmol) je zagrevan u zatvorenom vijalu u uljnom kupatilu održavanom preko noći na 120 °C. Na osnovu određivanja u Koraku 3, veruje se da je proizvod (S)-enantiomer. Preparativna HPLC-MS (pH = 2) je dala proizvod u obliku svetlo žute čvrste supstance (0,080 g, 54%). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer, (S)-2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol. LCMS izračunato za C18H18F3N4O3 (M+H)+: m/z = 395,1, nađeno: 395,1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,15 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
[0429] Referentni Primeri 10 i 11. Osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja u Tabeli 2 su sintetizovana prema proceduri opisanoj za Primer 9, korišćenjem odgovarajućih estara bora ili bornih kiselina. Iako ne želimo da budemo vezani za bilo koju teoriju, smatra se da su jedinjenja ispod (S)-enantiomeri.
Tabela 2.
Referentni primer 12. 2-(3-(5-Amino-6-(lH-pirazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0430]
[0431] Smeša 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (17 mg, 0,049 mmol, Pik 1 iz Primera 1a, Korak 5; zbog upotrebe AD-mix-a u koraku 3 Primera 1a koji je kasnije proizveo Pik 1 u Primeru 1a, Korak 5, veruje se da je reaktant ovde (S)-enantiomer 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metil-fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (videti stereohemijsko obrazloženje supra), 1H-pirazol (10,0 mg, 0,147 mmol) i cezijum karbonat (48 mg, 0,15 mmol) u dioksanu (1 mL) su zagrevani u uljnom kupatilu održavanom na 120 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana. Prečišćavanje preparativnom HPLC-MS (pH 2) je dalo željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (5.0 mg, 20%). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer, (S)-2-(3- (5-amino-6-(1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol. LCMS izračunato za C17H17F3N5O2 (M+H )+: m/z = 380,1, nađeno: 380,1 1H NMR (400 MHz, DMSO-<d6>) d 8,63 (dd, J = 2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,5, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-<d6>) 8 -74,79 (s), -75,54 (s).
[0432] Referentni primeri 13-15. Osim ako nije drugačije naznačeno, jedinjenja u Tabeli 3 su sintetizovana prema proceduri opisanoj za Primer 12, korišćenjem odgovarajućih heterocikla. Kao što je gore detaljno objašnjeno, zbog upotrebe AD-mix-a u koraku 3 Primera 1a koji je kasnije proizveo Pik 1 Primera 1a, korak 5, veruje se da su proizvodi u donjoj tabeli (S)-enantiomeri.
Tabela 3
Referentni primer 16. 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan- 1,2-diol trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0433]
Korak 1. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(metil-<d3>)fenil)etan-1-on
[0434]
[0435] 1,4-Dibromobenzen (10,0 g, 42,4 mmol, Aldrich) u THF (94 mL) i dietil etru (94 mL) na -78 °C tretiran je kap po kap sa n-butillitijumom (1,6 M u heksanu, 26,5 mL) 42,4 mmol). Zatim je dodat etil 2,2,2-trifluoroacetat (6,02 g, 42,4 mmol, Aldrich) i reakcija je mešana 30 minuta. Dodat je još jedan deo n-butillitijuma (1,6 M u heksanu, 26,5 mL, 42,4 mmol) i posle mešanja tokom 10 minuta, dodat je jodometan-<d3>(6,76 g, 46,6 mmol, Aldrich). Posle mešanja od 30 minuta, prethodno je dodat ohlađeni rastvor konc. HCl (12,5 mL) u EtOH (6,25 mL). Reakciona smeša je zatim sipana u 2 N HCl (250 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 7,2 g, 89%. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 88,00 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -71,33 (s).
Korak 2. 1-(3-Bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on
[0436]
[0437] Rastvor 2,2,2-trifluoro-1-(4-(metil-<d3>)fenil)etan-1-ona (7,20 g, 37,7 mmol) u 1 ,2-dihloretanu (10 mL) je dodavan polako u kapima u smešu aluminijum hlorida (11,0 g, 82,9 mmol) u 1,2-dihloretanu (25 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana na 35 °C i mešana 5 minuta. Brom (1,94 mL, 37,7 mmol) je zatim dodavan kap po kap u zagrejanu smešu. Reakcija je mešana na 35 °C tokom 1,5 sata, zatim na 45 °C tokom 7 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je ugašena laganim izlivanjem u mešavinu ledeno hladnog DCM i 1 N HCl. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa još dva dela DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zas. rastvorom NaHCO3, zatim slanim rastvorom, osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. (Prinos: 9,9 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,22 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71,50 (s).
Korak 3. 2-Bromo-1-(metil-<d3>)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen
[0438]
[0439] Mešavina metiltrifenilfosfonijum bromida (12,4 g, 34,7 mmol) u THF (30 mL) na 0 °C je tretirana nbutillitijumom (1,6 M u heksanu, 20,8 mL, 33,3 mmol) koji je dodavan u kapima, i reakcija je mešana 20 minuta. U kapima je dodavan rastvor 1-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (7,50 g, 27,8 mmol) u THF (15 mL) i rashladno kupatilo je uklonjeno. Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 2,5 sata. Reakciona smeša je razređena vodom i ekstrahovana tri puta sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (eluiranje sa sporim gradijentom od 0-10% EtOAc u heksanima) je dalo proizvod u obliku žutog ulja (2,3 g, 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (q, J = 1,2 Hz , 1H), 5,78 (q, J = 1,5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64,93 (s).
Korak 4. 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1, 2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0440]
[0441] U suspenziju AD-mix-a (18,1 g, 38,7 mmol) u vodi (36 mL) na 0 °C dodat je rastvor 2-bromo1- (metil-<d3>)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen (3,46 g, 12,9 mmol) u tBuOH (36 mL). Smeša je mešana na 6 °C 88 sati. Reakcija je zagrijana do sobne temperature i dodan je natrijum sulfit (6,0 g). Nakon 15 minuta mešanja, tBuOH je uklonjen u vakuumu. Vodena smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima, dalo je proizvod (3,2 g, 82%). Zbog upotrebe AD-mix-α, veruje se da je proizvod obogaćen na (S)-enantiomeru (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 3,91 -3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,00 (t, J = 6,7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77,24 (s).
Korak 5. 3,3,3-trifluoro-2-(4-(metil-<d3>)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan -1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0443] Degazirana smeša 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2 -diol (obogaćen na jednom enantiomeru, za koji se veruje da je (S)-izomer kao što je gore navedeno) iz koraka 4, 0,50 g, 1,6 mmol), bis(pinakolato)diboron (1,05 g, 4,14 mmol), kalijum acetat (0,975 g , 9,93 mmol) i trifenilfosfin paladijum hlorid (0,070 g, 0,099 mmol) u THF (6,1 mL) je zagrevan u zatvorenom vijalu u uljnom kupatilu održavanom na 120 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom i filtrirana. Slojevi filtrata su odvojeni, a organski sloj je osušen preko N<a2>SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc/heksani je dalo proizvod (0,39 g, 67%). LCMS za C16H23D3BF3NO4 (M+NH4)+: izračunato m/z = 367,2; nađeno 367,2 (analitički uslov pH 10). LCMS za C16H19D3BF3NaO4 (M+Na)+: izračunato m/z = 372,2; nađeno 372,1 (analitički uslov pH 10). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,31 (d , J = 11,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,37 (s, 12H).
Korak 6. 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1, 2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0444]
[0445] Degazirana smesa 5-bromo-3-hloropirazin-2-amina (291 mg, 1,40 mmol, Ark Pharm) i 3,3,3-trifluoro2-(4-(metil-<d3>)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola (mešavina obogaćena jednim enantiomerom, za koji se veruje da je (S)-izomer iz Koraka 5, 390 mg, 1,11 mmol) u dioksanu (16 mL) je tretirana rastvorom N<a2>CO3 (1,0 M, 4,2 mL, 4,2 mmol) i aduktom PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (57 mg, 0,070 mmol). Smeša je ponovo degazirana i zatim zagrevana na 100 °C 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dodatne porcije EtOAc, a kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-80% EtOAc/heksani je dalo proizvod (0,217 g, 56%). LCMS za C14H11D3ClF3N3O2 (M+H)+: izračunato m/z = 351,1; nađeno 351.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 5,25 (s, 2H), 4,21 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,9 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77,27 (s). Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 90 mg u 1,9 mL EtOH, eluiranje sa 30% EtOH u heksanu pri 20 mL/min tokom 20 minuta). Retenciono vreme vrha 1: 8,7 min, retenciono vreme Pika 2: 13,5 min. Pik 1 je korišćen u Koraku 7. Verovalo se da je Pik 1 (S)-enantiomer (vidi prethodne korake).
Korak 7. 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2- diol trifluoroacetatna so (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0446] Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 9, Korak 4, koristeći Pik 1 iz Koraka 6 Primera 16. LCMS za C18H15D3F3N4O3 (M+H)+: izračunato m/ z = 398,1; nađeno 398.1. Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer, (S)-2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,14 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Primer 17. 3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid, trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0447]
Korak 1. Etil 3-amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksilat [0448]
[0449] 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (0,200 g, 0,570 mmol; iz Primera 16, Pik 1 iz Koraka 6, za koji se veruje da je (S)-izomer), etanol (3 mL), trietilamin (0,32 mL, 2,3 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (47 mg, 0,057 mmol) je kombinovan u reakcionoj posudi koja se može zadihtovati. Ugljen monoksid je propuštan kroz reakcionu smešu ispod površine 5 minuta, zatim je reakcija zatvorena i fiksiran je balon CO. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u atmosferi CO 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa gradijentom od 0-80% u EtOAc u heksanima) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (0,15 g, 67%). LCMS za C17H16D3F3N3O4 (M+H)+: izračunato m/z = 389,1; pronađeno 389.1.
Korak 2. 3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0451] U rastvor etil 3-amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2- karboksilata (0,150 g, 0,386 mmol) u metanolu (3 mL) je dodat litijum hidroksid (46 mg, 1,9 mmol) u vodi (3,0 mL). Reakciona smeša je mešana 2 sata, a zatim je metanol uklonjen u vakuumu. Dodat je 1,0 N rastvor HCl da bi se postigao pH = 7 i nastala smeša je ekstrahovana sa dve porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (0,14 mg sirovog, 100%). LCMS za C15H12D3F3N3O4 (M+H)+: izračunato m/z = 361,1; pronađeno 361.1.
Korak 3. 3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran -4-il)pirazin-2-karboksamid, trifluoroacetatna so
[0452] U rastvor 3-amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (0,050 mg, 0,14 mmol) u DMF (4 mL) su dodati HATU (79 mg, 0,21 mmol) i DIEA (0,048 mL, 0,28 mmol). Ovoj mešavini je dodat tetrahidro-2H-piran-4-amin (17 mg, 0,17 mmol, Combi-Blocks). Reakciona smeša je mešana 1 sat, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa dve porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su upareni i rezultujući ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC-MS (pH = 2) da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,030 g, 38%). Veruje se da je proizvod (S)-izomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C20H21D3F3N4O4 (M+H)+: izračunato m/z = 444,2; pronađeno 444.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,41 - 8,37 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,515 (7,515 - dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,88 - 3,81 (m 2H), 3,44 - 3,35 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (qd, J = 11,3, 4,3 Hz, 2H).
Primer 18. 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(4-hidroksibiciklo [2.2.1]heptan-1-il)pirazin-2-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0453]
Korak 1. 1-Bromo-4-(metil-<d3>)benzen
[0455] 1,4-Dibromobenzen (15,0 g, 63,6 mmol, Aldrich) u THF (280 mL) na -78 °C je tretiran u kapima sa nbutillitijumom (1,6 M u heksanu, 39,7 mL, 63,6 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta, a zatim je dodat jodometan-da (10,1 g, 69,9 mmol, Oakwood). Posle mešanja tokom 30 minuta, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i razblažena dietil etrom. Smeša je isprana vodom (2x), a zatim slanim rastvorom (1x). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije proizvod u obliku žutog ulja, koji je korišten bez daljeg prečišćavanja (10,3 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 - 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Korak 2. 2,2-Difluoro-1-(4-(metil-<d3>)fenil)etan-1-on
[0456]
[0457] U dobro izmešanu mešavinu Mg praha (1,9 g, 78 mmol, Aldrich) u THF (72,0) mL) je dodat 1,2-dibromoetan (dve kapi). Nakon 10 minuta, u kapima je dodavan rastvor 1-bromo-4-(metil-<d3>)benzena (12,4 g, 71,2 mmol, pripremljen metodom iz Koraka 1) u THF (54,0 mL). Nakon kompletnog dodavanja, dodat je i 1,2-dibromoetan (dve kapi). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sata, i smeša je zatim ohlađena na 0 °C. 2,2- Difluoro-N-metoksi-N-metilacetamid (9,0 g, 65 mmol, Oakwood) u THF (36,0 mL) je dodavan u kapima i nakon mešanja smeše na 0 °C tokom 10 minuta, ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 40 minuta, reakcija je ugašena dodatkom 2,0 N HCl (315 mL). Nakon gašenja, reakcija je mešana 15 minuta. Dodat je Et2O i nastali slojevi su razdvojeni. Vodeni deo je ekstrahovan jednom sa Et2O. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod kao sivobela čvrsta supstanca (8,85 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,45 - 6,02 (t, J = 53,6 Hz) .
Korak 3. 1-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-2,2-fluoroetan-1-on
[0458]
[0459] 2,2-difluoro-1-(4-(metil-<d3>) )fenil)etan-1-on (8,45 g, 48,8 mmol) je ohlađen na 0 °C i polako je dodavana koncentrovana H2SO4 (26,0 mL, 488 mmol). Reakciona smeša je održavana na 0 °C i tretirana sa N-bromosukcinimidom (9,12 g, 51,2 mmol) koji je dodavan u porcijama, i mešana je 1 sat. Odvojeno, mešavina vode i MTBE (1:1) je ohlađena na 0°C, a zatim je polako dodana u reakcionu smešu na 0°C. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa dve dodatne porcije MTBE. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 10% N<a2>S2O3 i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-5% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod kao svetlo žuto ulje (10,2 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,23 (s, 1H), 7,97 - 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (6,41 t, J= 53,4 Hz, 1H).
Korak 4. 2-bromo-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-(metil-<d3>)benzen
[0460]
Prateći sličan postupak pronađen u Organic Letters Vol.4, br. .10, 1671-1674, 2002, u rastvor tris(trifenilfosfin)rodijum(I) hlorida (3,17 g, 3. 42 mmol) i trifenilfosfina (19,2 g, 73,0 mmol) u THF (140 mL) pod N2 je dodat 2-propanol (5,62 mL, 73,0 mmol, osušen preko molekularnih sita), a zatim 1-(3-bromo-4-( metil-<d3>)fenil)-2,2-difluoroetan-1-on (11,5 g, 45,6 mmol) u THF (42 mL). Zatim je u smešu polako dodavan trimetilsilildiazometan (2,0 M u etru, 39 mL, 78 mmol). Nakon 1,5 h mešanja, smeša je ugašena dodavanjem sirćetne kiseline u kapima (5,2 mL, 91 mmol). Smeša je mešana 30 minuta i volatili su zatim upareni na rotacionom uparivaču. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 100% heksana, da bi se dobila mešavina proizvoda i PPh3, koja je dalje prečišćena fleš hromatografijom (eluiranje sa 100% heksana) da bi se dobio proizvod kao svetlo žuto ulje (5,80 g, 51). %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 - 7,62 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (dd, J = 8,0,1,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,55 - 6,19 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 5,725 - 5,725 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,69 - 5,64 (t, J = 2,3 Hz, 1H).
Korak 5. 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0461]
[0462] 2-bromo-4-( 3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-(metil-<d3>)benzen (5,8 g, 23 mmol) u t BuOH (60,0 mL) je dodat u suspenziju AD-mix-alfa (32,5) g, 69,6 mmol) u vodi (60,0 mL) na 0 °C. Smeša je zatim mešana na3-6°C 48 sati. Reakcija je zatim ugašena dodatkom natrijum sulfita (10 g). Smeša je mešana 10 minuta, zatim je koncentrovana rotacionim uparavanjem da se ukloni t BuOH. Vodena smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima, da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (5,8 g, 87%). Veruje se da je proizvod obogaćen na (S)-izomeru (vidi stereohemijsko obrazloženje gore). LCMS za C10H8D3BrF2NaO2 (M+Na)+: izračunato m/z = 306,1; nađeno 306.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 - 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (5,08) t, J = 55,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,15 (dd, J = 12,1, 4,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,08 Hz (s, 1H) .
Korak 6. 3,3-Difluoro-2-(4-(metil-<d3>)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1 ,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0463]
[0464] Degazirana smeša 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diola (2.0 g, 7,0 mmol), bis(pinakolato)diborona (3,22 g, 12.7 mmol), kalijum acetata (2,07 g, 21,1 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (0,395 g, 0,563 mmol) u THF (40,0 mL) je zagrevana u zatvorenoj epruveti u uljnom kupatilu na 120° C 1,5 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razređena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite® i koncentrovana. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod kao svetlo žuto ulje (2,3 g, 99%). LCMS za C16H19D3BF2O3 (M+H-H2O)+: izračunato m/z = 314,2; nađeno 314.2.
Korak 7. 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (izolovan jedan enantiomer, za koji se veruje da je (S)-izomer)
[0465]
[0466] Degazirana smeša 5-bromo-3-hloropirazin-2-amina (2,01 g, 9,63 mmol), 3,3-difluoro-2-(4-(metil) -<d3>)- 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola (2,9 g, 8,7 mmol, pripremljena kao u Koraku 6) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (0,358 g, 0,438 mmol) u rastvoru N<a2>CO3 (1,0 M, 26,3 mL, 26,3 mmol) i dioksana (90,0 mL) su zagrevani na 100 °C u tikvici opremljenoj refluks kondenzatorom 1 sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još dva dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima, da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1,84 g, 58%). Enantiomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 90 mg u 9.0 mL EtOH, eluiranje sa 45% EtOH u heksanima pri 20 mL/min tokom 16 minuta). Retenciono vreme Pika 1: 9,4 min, Retenciono vreme Pika 2: 14,1 min. Verovalo se da je pik 1 (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra), dok se verovalo da je pik 2 (R)-enantiomer. Pik 1 (dobijeno 1,01 g) je korišćen u Koraku 8. LCMS za C14H12D3ClF2N3Q2 (M+H)+: izračunato m/z = 333,1; nađeno 333.1.
Korak 8. 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina (pripremljen jedan enantiomer)
[0467]
[0468] 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (0,500 g, 1,50 mmol, pik 1 iz koraka 7), etanol (20,0 mL), trietilamin (0,838 mL, 6,01 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (123 mg . 150 mmol) su sjedinjeni u posudi koja se može zadihtovati. Ugljen monoksid je propuštan kroz reakcionu smešu ispod površine 5 minuta, zatim je reakcija zadihtovana i fiksiran je balon CO. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u atmosferi CO 3,5 sata. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i rezultujući ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa gradijentom od 0-70% u EtOAc u heksanima) da bi se dobio željeni estar proizvoda kao ulje (0,440 g). LCMS za C17H17D3F2N3O4 (M+H)+: izračunato m/z = 371,2; nađeno 371.1. Estar je zatim rastvoren u MeOH (10,0 mL) i dodat je LiOH (0,180 g, 7,51 mmol) u vodi (10,0 mL). Nakon mešanja tokom 1,5 sata, MeOH je uklonjen u vakuumu. Vodena smeša je tretirana sa 1,0 N HCl da se podesi na pH = 3. Dodat je čvrsti NaCl da se zasiti rastvor, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao smeđa čvrsta supstanca (386 mg, 75%). LCMS za C15H13D3F2N3O4 (M+H)+: izračunato m/z = 343,1; nađeno 343.1.
Korak 9. 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(4-hidroksibiciklo [2.2.1 ]heptan1-il)pirazin-2-karboksamid trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0469] U rastvor 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il) -2-(metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksilna kiselina (5,0 mg, 0,015 mmol) u DMF (0,20 mL) dodana je HATU (8,3 mg, 0,022 mmol) i DIEA (0,013 mL, 0,073 mmol). Ovoj smeši je dodat 4-aminobiciklo[2.2.1]heptan-1-ol (2,2 mg, 0,018 mmol). Nakon 30 minuta mešanja, reakciona smeša je razređena acetonitrilom i metanolom, filtrirana, i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 2). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje gore). Prinos: 6,6 mg. LCMS za C22H24D3F2N4O4 (M+H)+: izračunato m/z = 452,2; pronađeno 452.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,41 - 8,38 (s, 1H), 8,23 - 8,20 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (dd, 7,43). = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 - 5,99 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3. (d, J= 11,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 2H).<19>F{1H} NMR (376 MHz, DMSO-<d6>) δ -74,15 (s), -129,17 - -130,48 (d, JF-F = 277,2 Hz), -133,80 - -135,42 (d, JF-F = 277,4 Hz ).
Primer 19.3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksibutan-2,-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni izomer)
[0470]
Korak 1. 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanal
[0471]
[0472] 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (5,0 g, 14,9 mmol, iz Primera 16, Korak 4, pre hiralnog odvajanja (obogaćen jednim enantiomerom, za koji se veruje da je (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra)) u DCM (80 mL) je tretiran trietil-aminom (27,0 mL, 194 mmol) i smeša je ohlađena na 0 °C Dodat je sumpor trioksid Piridin kompleks (9,48 g, 59,6 mmol) rastvoren u DMSO (67 mL). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, kupatilo je uklonjeno, smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 3,5 sata. Smeša je zatim koncentrovana rotacionim uparavanjem da bi se uklonili DCM i trietilamin, a preostala vodena smeša je potopljena u vodeno kupatilo i tretirana zasićenim rastvorom NaHCO3 dok nije prestalo razvijanje gasa. Smeša je zasićena čvrstim NaCl i dodat je dodatni rastvor soli. Smeša je ekstrahovana jednom porcijom EtOAc (300 mL). Ekstrakcija EtOAc je isprana slanim rastvorom, osušena preko N<a2>SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je pomešan sa 100 mL acetonitrila i filtriran da bi se uklonila mala količina čvrstog taloga. Filtrat acetonitrila je koncentrovan rotacionim uparavanjem da bi se dobilo 5.20 g sirovog proizvoda kao svetlo braon pena. Pretpostavljen je teoretski prinos i proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2, 3-diol (izolovana su dva odvojena dijastereomera koji su svaki kasnije odvojeni u pojedinačne enantiomere)
[0473]
[0474] Metilmagnezijum bromid (3,0 M u Et2O, 27,8 mL, 83 mmol) je dodavan u kapima u rastvor 2-(3- bromo4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanala (4,9 g, 14 mmol) u THF (100 mL) na 0 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 4,5 sata. Smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu i ugašena dodavanjem 1,0 N HCl. Nakon što je prestalo razvijanje gasa, kupka je uklonjena i dodat je 1,0 N HCl da se podesi pH = 3. Smeša je mešana 30 minuta, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 100% heksana, zatim sa gradijentom od 0-15% EtOAc u heksanima da bi se dobila dva dijastereomera: Pik 1, glavni dijastereomer (prvi eluiran): 1,84 g. Pik 2, manji dijastereomer (drugi eluiran): 0,62 g.
[0475] Svaki dijastereomer (svaki obogaćen na jednom enantiomeru za koji se veruje da je (S)-konfiguracija na tercijarnom alkoholu, supra) je podvrgnut odvojeno hiralnom prečišćavanju, a sakupljen je samo glavni enatiomer u svakom hiralnom odvajanju (veruje se da je (S)-konfiguracija na tercijarnom alkoholu, supra).
[0476] Prvi dijastereomer koji je eluiran tokom fleš hromatografije je podvrgnut hiralnoj HPLC da bi se odvojili enantiomeri (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 50 mg u 1,0 mL EtOH, eluiranje sa elutom u heksanima pri 20 mL/min tokom 17 minuta). Retenciono vreme pika 1: 11,3 min, retenciono vreme pika 2: 12,5 min. Pik 2 je bio glavni enantiomer, i stoga se veruje da je (S)-konfiguracija na tercijarnom alkoholu (vidi stereohemijsko obrazloženje gore). Ovaj pojedinačni enantiomer je kasnije korišćen u Koraku 3.
[0477] Drugi dijastereomer koji je eluiran tokom fleš hromatografije je podvrgnut hiralnoj HPLC da bi se odvojili enantiomeri (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 30 mg u 0,9 mL EtOH, eluiranjem sa 30% EtOH u heksanima pri 20 mL/min tokom 12 minuta). Retenciono vreme pika 1: 6,25 min, retenciono vreme pika 2: 10,5 min. Pik 1 je bio glavni enantiomer, i stoga se veruje da je (S)-konfiguracija na tercijarnom alkoholu (vidi stereohemijsko obrazloženje supra).
Korak 3. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(metil-<d3>)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diol (pripremljen jedan izomer)
[0478]
[0479] Degazirana smeša 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diola (0,500 g, 1,58 mmol, pik 2 iz hiralnog odvajanja prvog eluiranog dijastereomera iz fleš hromatografije u koraku 2), bis(pinakolato)diboron (723 mg, 2,85 mmol), kalijum acetat (466 mg, 4,74 mmol) i trifenilfosfin paladijum hlorid 89 mg, 0,13 mmol) u THF (10,0 mL) je zagrejana u zatvorenoj epruveti u uljnom kupatilu održavanom na 120 °C tokom 1,5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite® i koncentrovana. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-20% EtOAc u heksanima da se dobije proizvod kao svetlo žuto ulje. Pretpostavljen je teoretski prinos i proizvod je korišten u Koraku 4.
Korak 4. 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diol (pripremljen jedan izomer)
[0480]
[0481] Degazirana smeša 5-bromo-3-hloropirazin-2-amina (362 mg, 1,74 mmol, Ark Pharm), 1,1,1-trifluoro2-(4-(metil-<d3>)-3-(4) ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diol (574 mg, 1,58 mmol, iz koraka 3) i adukta PdCl2(dppf)-CH2Cl2 ( 64 mg, 0,079 mmol) u dioksanu (15,0 mL) i rastvoru N<a2>CO3 (1,0 M, 4,74 mL, 4,74 mmol) zagrevano je na 100 °C tokom 2 sata. Dodat je dodatni PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt (64 mg, 0,079 mmol) i smeša je zagrevana 1,5 sati na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, a zatim je dvofazna smeša filtrirana kroz Celite® da bi se uklonile čvrste materije. Slojevi filtrata su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanima, da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (466 mg, 81%). LCMS za C15H13D3ClF3N3O2 (M+H)+: izračunato m/z = 365,1; pronađeno 365.2.
Korak 5. 3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran -4-il)pirazin-2-karboksamid (pripremljen jedan izomer)
[0482] Naslovno jedinjenje je pripremljeno sledeći procedure nađene u Primeru 17, Koraci 1 do 3, korištenjem 2-(3-(5-amino-6-) hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diola iz Koraka 4. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 10). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje gore). LCMS za C21H23D3F3N4O4 (M+H)+: izračunato m/z = 458,2; nađeno 458.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,38 -8,35 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (br s, 1H), 7,57 - 7,54 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,39 - 5,77 (br s, 1H), 5,54 - 4 br s, 1H), 4,45 - 4,37 (q, J= 6,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (dt, J= 11,4, 3,6 Hz, 2H), 3,47 - 3,366 (td 3,36). , J= 11,5, 2,3 Hz, 2H), 1,80 -1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 0,90 - 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -69,03 - -75,88 (s).
Referentni primer 20. 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1, 1,4,4,4-heksafluorobutan-2,3-diol, trifluoroacetatna so, (pripremljen je jedan dijastereomer obogaćen na jednom enantiomeru)
[0483]
Korak 1. 2-(3-bromo-4-(melhil-<d3>)fenil)-1,1,1,4,4,4-heksafluorobutan-2, 3-diol (izdvojena dva dijastereomera, svaki obogaćen na jednom enantiomeru)
[0484]
[0485] Rastvor 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroksipropanala (0,30 g, 0,85 mmol, iz Primera 19, Korak 1) u suvom THF (1,7 mL) je ohlađen na 0 °C i dodat je trimetil(trifluorometil)silan (0,31 mL, 2,1 mmol). Žuta smeša je tretirana sa TBAF (1,0 M u THF, 0,017 mL, 0,017 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana nekoliko minuta na 0 °C, ledeno kupatilo je uklonjeno, a rezultujuća reakciona smeša mešana 40 minuta, uz zagrevanje na sobnu temperaturu. Reakcija je ponovo ohlađena na 0 °C i dodati su voda (0,17 mL, 9,4 mmol) i TBAF (1,0 M u THF, 0,17 mL, 0,17 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena slanim rastvorom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran sa 1,0 N HCl (2 x 25 mL), a zatim sa slanim rastvorom, osušen preko N<a2>SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-15% EtOAc u heksanima da bi se dobila dva odvojena dijastereomera (svaki obogaćen na jednom enantiomeru za koji se veruje da je (S)-konfiguracija na tercijarnom alkoholu (vidi stereohemijsko obrazloženje gore). Pik 1 (prvi koji se eluira): 92 mg, 29%. Pik 2 (drugi koji se eluira): 68 mg, 22%.
Korak 2. 1,1,1,4,4,4-heksafluoro-2-(4-(metil-<d3>)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) butan-2, 3-diol (pripremljen je jedan dijastereomer obogaćen na jednom enantiomeru)
[0486]
[0487] Naslovni proizvod je pripremljen postupkom iz Primera 19, Korak 3, korišćenjem 2-(3-bromo-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1,4,4,4-heksaflurobutan-2,3-diola (92 mg, 0,20 mmol, Pik 1 iz Koraka 1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg). LCMS za C17H23D3BF6NO4 (M+NH4)+: izračunato m/z = 435,2; nađeno 435.2.
Korak 3. 5-Hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amin
[0488]
[0489] Balon je napunjen 3-bromo-5-hloropirazin-2-aminom (0,24 g, 1,2 mmol, D-L Chiral Chemicals), 3-metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (0,24 g, 1,2 mmol, Aldrich ), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijumom(II) (0,041 g, 0,058 mmol) i cezijum fluoridom (0,53 g, 3,5 mmol). Dodati su terc-butil alkohol (6,1 mL) i voda (1,6 mL), i smeša je degazirana i zagrevana na 60 °C tokom 1,5 sati, zatim na 70 °C preko noći, zatim na 100 °C tokom 1,5 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dodatne porcije EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-10% MeOH u DCM da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (0,14 g, 58%). LCMS za C8H9ClN5 (M+H)+: izračunato m/z = 210,1; nađeno 210.1.
Korak 4. 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1,1,1,4,4,4-heksa-fluorobutan2,3-diol, trifluoroacetatna so (pripremljen je jedan dijastereomer obogaćen na jednom enantiomeru)
[0490] Mikrotalasni vijal je napunjen sa 1,1,1,4, 4,4-heksafluoro-2-(4-(metil-<d3>)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diolom (15 mg, 0,029 mmol, iz Koraka 2, jedan dijastereomer obogaćen na jednom enantiomeru), 5-hloro-3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-aminom (9,1 mg, 0,043 mmol, iz Koraka 3) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan aduktom (4,7 mg, 5,8 mmol). Dodat je THF (0,5 mL), a zatim rastvor K2CO3 (1,0 M, 0,086 mL, 0,086 mmol). Reakciona smeša je degazirana propuštanjem struje azota kroz rastvor tokom 5 minuta, a zatim je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 130 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena acetonitrilom i metanolom, filtrirana i prečišćena pomoću preparativne HPLC-MS (pH = 2) da bi se dobio proizvod kao TFA so (3,7 mg). Veruje se da je proizvod obogaćen (S)-enantiomerom u tercijarnom alkoholu (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C19H15D3F6N5O2 (M+H)+: izračunato m/z = 465,2; nađeno 465.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,04 - 8,00 (s, 1H), 7,95 - 7,92 (s, 1H), 7,74 - 7,70 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,38 - 7,34 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,83 - 4,76 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -72,13 - -72,41 (s), -75,50 - -75,75 (s), -77,24 - -77,60 (s).
Referentni primer 21. 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1-H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-<d3>)fenil)-1, 1,1,4,4,4-heksafluorobutan-2,3-diol, trifluoroacetatna so (pripremljen je jedan dijastereomer obogaćen na jednom enantiomeru)
Naslovni proizvod je pripremljen postupkom iz Primera 20, Koraci 2-4 , korišćenjem Pika 2 iz Primera 20, Korak 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao jedan dijastereomer obogaćen na jednom enantiomeru. Veruje se da je proizvod obogaćen (S)-enantiomerom u tercijarnom alkoholu (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C19H15D3F6N5O2 (M+H)+: izračunato m/z = 465,2; nađeno 465.1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,02 - 8,01 (s, 1H), 7,95 - 7,94 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (d, J= 8,1 Hz, 1H) 7,34 - 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70 - 4,47 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 2,55 - 2,33 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ - 72,71 - -73,13 (s), -77,33 - -77,52 (s), -77,58 - -78,04 (s).
Primer 22. 3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid, trifluoroacetatna so, (obogaćena jednim enantiomerom) [0492]
Korak 1. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3, 3-trifluoro-2-hidroksipropanska kiselina (obogaćena na jednom enantiomeru)
[0493]
[0494] Postupak sličan onom otkrivenom u Tetrahedron: Asymmetry Vol. 5, br. 8, str. 1413-1476, 1994. je izveden na sledeći način: u mešavinu 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (0,70 g, 2,8 mmol, Primer la, Korak 3 (obogaćen na jednom enantiomeru, za koji se veruje da je (S)-enantiomer, vidi stereohemijsko obrazloženje supra)), NaHCO3 (0,346 g, 4,12 mmol) i platina (5% na ugljeniku, 1,07 g, 0,275 mmol) u vodi (50,0 mL) je dodata jedna kap antifoam A koncentrata, 100% (Aldrich katalog # A5633). Smeša je zatim zagrevana na 75 °C preko noći dok je blagi protok vazduha (uvučen u reakcionu tikvicu vakuumom) propuštan kroz rastvor. Dodatna platina (5% na ugljeniku, 0,644 g, 0.165 mmol) je dodata i smeša je mešana pod istim uslovima ukupno 40 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana kroz Celite® i isprana vodom. Dodata je 1,0 N HCl da se postigne pH = 2, a vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, a zatim slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i upareni. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca kontaminirana neizreagovanim diolom.
Korak 2. Etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoat (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0495]
[0496] 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroksipropanska kiselina (0,50 g, 1,5 mmol, smeša iz Koraka 1) u EtOH (4. 0 mL) je tretirana sa koncentrovanom H2SO4 (0,079 mL, 1,5 mmol). Smeša je zatvorena i zagrevana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je neutralisana dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je osušen preko N<a2>SO4, filtriran i koncentrovan. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-15% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (0,33 g, 42% u dva koraka). LCMS za C12H11ClF3O2 (M+H-H2O)+: izračunato m/z = 279,0; nađeno 278.9.
Korak 3. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0497]
[0498] Metilmagnezijum bromid (3,0 M u Et2O, 1,85 mL, 5,56 mmol) je u kapima dodavan u rastvor etil 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3, 3-trifluoro-2-hidroksipropanoata (0,33 g, 1,1 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C. Smeša je zatim podignuta na sobnu temperaturu i mešana 1,5 sat. Dodat je metilmagnezijum bromid (3,0 M u Et2O, 0,185 mL, 0,556 mmol). Smeša je mešana 30 minuta, zatim je ohlađena u ledenom kupatilu i ugašena opreznim dodavanjem 1,0 N HCl. Kada je prestalo razvijanje gasa, dodato je još 1,0 N HCl da se podesi na pH = 3. Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-20% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (0,22 g, 70%). LCMS za C12H13ClF3O (M+H-H2O)+: izračunato m/z = 265,1; nađeno 265.0.
Korak 4. 3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid, trifluoroacetatna so (obogaćena jednim enantiomerom)
[0499] Naslovno jedinjenje je pripremljeno praćenjem procedure iz Primera la, Koraci 4-5, nakon čega sledi postupak iz Primera 17, Koraci1-3, korišćenjem 2-(3-hloro-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diola (obogaćenog jednim enantiomerom, za koji se veruje da je (S)-, vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C22H28F3N4O4 (M+H)+: izračunato m/z = 469,2; nađeno 469.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,36 - 8,30 (s, 1H), 7,80 - 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H - 7), 77,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (dt, J = 11,8, 3,5 Hz, 2H), 3,62 - 3,51 (td, J = 11,6 Hz, 2H), 2,46 - 2,38 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1. 60 (m, 2H), 1,31 - 1,28 (s, 3H), 1,28 - 1,24 (s, 3H).
Referentni Primer 23. 2-(3-(5-Amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4- metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0500]
Korak 1. terc-butil 3-(3-amino-6-hloropirazin-2-il)azetidin-1- karboksilat
[0501]
[0502] Cinkova prašina (aktivirana postupkom pronađenim u WO2011/143365) (0,627 g, 9,59 mmol) je napunjena u suvu tikvicu i suspendovana u DMA (2,5 mL). Dodati su 1,2-dibromoetan (0,031 mL, 0,36 mmol) i TMSCl (0,092 mL, 0,72 mmol) i reakcija je mešana 25 min. terc-Butil 3-jodoazetidin-1-karboksilat (2,04 g, 7,20 mmol, Oakwood)) u DMA (6,0 mL) je polako dodat u smešu koja je uronjena u vodeno kupatilo da bi se temperatura održala ispod 65 °C. Smeša je mešana 1 sat i degazirana je propuštanjem struje azota kroz smešu tokom 5 minuta.
[0503] Zasebna tikvica je napunjena sa 3-bromo-5-hloropirazin-2-aminom (0,50 g, 2,4 mmol, DL Chiral Chemicals), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (0,118 g, 0,144 mmol) i bakar(I)jodidom (0,057 g, 0,30 mmol). Dodat je DMA (6,0 mL) i smeša je degazirana propuštanjem struje azota kroz smešu tokom 5 minuta. Dodat je rastvor koji sadrži organocink u DMA, bez bilo kakvih zaostalih čvrstih čestica cinka. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80 °C 30 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dodatne porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije proizvod (0,62 g, 90%). LCMS izračunato za C12H18ClN4O2 (M+H)+: m/z = 285,1, nađeno: 285,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 - 7,90 (s, 1H), 4,78 - 4,65 (s, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 4H), 3,79 - 3,69 (p, J = 7,4 Hz), Hz 1,48 - 1,44 (s, 9H).
Korak 2. terc-butil 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il) azetidin -1-karboksilat (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0504]
Degazirana smeša terc-butil 3-(3-amino-6-hloropirazin-2-il)azetidin-1-karboksilata (0,615 g, 2,16 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propon-1,2-diola (0,748 g, 2.16 mmol, obogaćenog jednim enantiomerom za koji se veruje da je (S)-, supra) i aduktom PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,088 g, 0,11 mmol) u dioksanu (10,8 mL) i N<a2>CO3 (1,0 M u vodi, 6,5 mL, 6,5 mmol) je zagrevana u zatvorenom vijalu u uljnom kupatilu održavanom na 120 °C 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i dovoljno vode da se rastvori čvrsta supstanca. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još dva dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa sporim gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima (prinos: 400 mg, 40%). LCMS izračunato za C22H28F3N4O4 (M+H)+: m/z = 469,2, nađeno: 469,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 - 7,99 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (s, 1H), 7,53 - 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7. 33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,56 (s, 2H), 4,45 - 4,25 (m, 4H), 4,07 - 3,93 (m, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,48 - 2,40 (s, 3H), 1,49 - 1,41 (s, 9H).
Korak 3. 2-(3-(5-Amino-6-(azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, HCl so (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0505]
[0506] Rastvor terc-butil 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2)-il)fenil) pirazin-2-il)azetidin-1-karboksilata (0,32 g, 0,68 mmol) je tretiran sa HCl (1,25 M u MeOH (generisan razblaživanjem rastvora c.HCl sa MeOH), 10,0 mL, 12,5 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Dodata je HCl (1,25 M u MeOH, 10,0 mL, 12,5 mmol) i reakcija je mešana 72 sata. Volatili su upareni da se dobije HCl so, a proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. 2-(3-(5-Amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3 ,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0507] 2-(3-(5-Amino-6-(azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol hidro-hloridna so (0,010 g, 0,025 mmol) u DCM (0,25 mL) je tretirana sa DIPEA (0,026 mL, 0,15 mmol) i 1-metil-1H-pirazol- 3-sulfonil hloridom (4,5 mg, 0,025 mmol, Maybridge). Nakon 1 sat, reakcija je ugašena dodatkom male količine vode i rastvora amonijum hidroksida. Smeša je koncentrovana rotacionim uparavanjem da bi se uklonio DCM i smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena preparativnom HPLC-MS (pH = 10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (obogaćeno na jednom enantiomeru za koji se veruje da je (S)-, vidi stereohemijsko obrazloženje supra) (5 mg, 40%). LCMS izračunato za C21H24F3N6O4S (M+H)+: m/z = 513,2, nađeno: 513,1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,93 - 7,90 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - m, 2H), 6,84 - 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 4H), 4,14 - 4,09 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,09 - 4,05 (d, J = ). 11,8 Hz, 1H), 4,03 - 3,94 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,46 (s, 3H), 2,36 - 2,14 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -78,08 - -78,59 (s).
Referentni primer 24. (3-(3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil) pirazin-2-il)ciklobutil)(3-hidroksiazetidin-1-il)metanon trifluoroacetatna so (pripremljen jedan enantiomer)
[0508]
Korak 1. Etil 3-(3-amino-6-hloropirazin-2-il)ciklobutan-1-karboksilat (mešavina pripremljenih cis i trans izomera)
[0509]
[0510] Smeša 3-bromo-5-hloropirazin-2-amina (545 mg, 2,61 mmol, DL Chiral Chemicals) i [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II) dihlorida (178 mg, 0,261 mmol) u DMA (18,2 mL) je degazirana.
[0511] Odvojeno, vijal je napunjen cinkom (sveže aktiviran i osušen prema proceduri koja je nađena u WO2011/143365, 1,49 g, 22,8 mmol) i vijal je produvan sa N2 i zagrejan toplotnim pištoljem, a zatim ohlađen. Dodat je suvi THF (20 mL). Dodat je 1,2-dibromoetan (0,20 mL, 2,4 mmol) i smeša je zagrejana toplotnim pištoljem do refluksa, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Ovaj ciklus grejanja i hlađenja je izveden tri puta. Dodat je TMSCl (0,60 mL, 4,7 mmol). Smeša je zagrejana do 50 °C u uljnom kupatilu, i etil 3-jodociklobutan-1-karboksilat (2,0 g, 7,9 mmol, pripremljen kako je opisano u WO2014/200882) u THF (10 mL) je dodavan u kapima. Smeša je održavana na 50 °C oko 1 sat, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i degazirana propuštanjem struje vodonika kroz smešu 5 minuta. Ova smeša je zatim dodata u gornji rastvor 3-bromo-5-hloropirazin-2-amina, bez čvrstih čestica cinka. Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 1,75 sati, zatim na 80 °C tokom 45 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-75% EtOAc u heksanima da bi se dobio proizvod (0,35 g, 52%). Cis- i trans-izomeri su delimično odvojivi, međutim proizvod je prenet kao mešavina u sledeći korak. LCMS izračunato za C11H15ClN3O2 (M+H)+: m/z = 256,1, nađeno: 256,0.
[0512] Prvi dijastereomer koji se eluira: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,73 (s, 1H), 4,64 - 4,32 (s, 2H), 4,29 -4,14 (q, J = 72,1 Hz), Hz - 3,52 (m, 1H), 3,27 - 3,10 (m, 1H), 2,80 - 2,51 (m, 4H), 1,35 - 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0513] Drugi dijastereomer koji se eluira: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 - 7,78 (s, 1H), 4,59 - 4,45 (s, 2H), 4,21 -4,12 (q, J = 47,1 Hz), Hz. - 3,35 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 4H), 1,31 - 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak 2. 3-(3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)ciklobutan-1-karboksilna kiselina (izolovana dva dijastereomera; (cis & trans); svaki pripremljen kao pojedinaččni enantiomer)
[0514]
[0515] Proizvod iz Primera la, Korak 3 (2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) je podvrgnut hiralnoj HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 55 mg u 1,0 mL EtOH, eluiranje sa 5% EtOH u heksanu/20 mL min 25 minuta). Retenciono vreme Pika 1: 19,3 min., retenciono vreme Pika 2: 22,3 min. Verovalo se da je Pik 1 (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra), dok se verovalo da je Pik 2 (R)-enantiomer. Pik 1 je sakupljen i konvertovan u 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol prema proceduri iz Primera la, Korak 4. Degazirana smeša 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1),3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola tako proizvedenog (0,322 g, 0,931 mmol), etil 3-(3-amino-6-hloropirazin-2-il)ciklobutan-1- karboksilata (0,119 g, 0,465 mmol, smeša cis i trans izomera iz Koraka 1) i adukta PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,019 g, 0,023 mmol) u dioksanu (2,3 mL) i N<a2>CO3 (1,0 M u vodi, 1,4 mL, 1,4 mmol) je zagrevana u zatvorenom vijalu držanom u uljnom kupatilu na 120 °C 3 sata. Dodatni 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (iste količine) su dodati kao degazirani rastvor u dioksanu (2,3 mL) i zagrevanje je nastavljeno 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razređena vodom i MeCN, filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC-MS (pH = 2, Waters Xbridge C18, 30 x 100 mm, veličina čestica 5 uM, 60 mL/min, mobilna faza A: Aq (0,1% TFA), Mobilna faza B: MeCN, 16,6 -42,2% B za 12 minuta). Dva dijastereomera produkta karboksilne kiseline su izdvojena zasebno. Pik 2 je naknadno korišćen u Koraku 3.
[0516] Pik 1 (prvi je eluiran, retenciono vreme: 5,9 min). LCMS izračunato za C19H21F3N3O4 (M+H)+: m/z = 412,1, nađeno: 412,3.
[0517] Pik 2 (drugi eluiran, retenciono vreme: 6,7 min). LCMS izračunato za C19H21F3N3O4 (M+H)+: m/z = 412,1, nađeno: 412,3. Pik 2 je korišćen u Koraku 3.
Korak 3. (3-(3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin -2-il)ciklobutil) (3-hidroksiazetidin-1-il)metanon (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0518] U 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro)-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il) ciklobutan-1-karboksilnu kiselinu (0,011 g, 0,027 mmol, iz vrha 2 koraka 2), azetidin-3-ol hidrohlorid (3,6 mg, 0,053 mmol, Oakwood)) i DIPEA (0,023 mL, 0,13 mmol) u DMF (1,0 mL) je dodat HATU (0,015 g, 0,040 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta, razblažena sa MeOH i prečišćena preparativnom HPLC-MS (pH = 2). Veruje se da je proizvod (S)-konfiguracije na tercijarnom alkoholu, supra). LCMS izračunato za C22H26F3N4O4 (M+H)+: m/z = 467,2, nađeno: 467,1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,90 - 7,82 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (s, 1H), 7,62 - 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (d, J = Hz, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,06 d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 4H), 2,50 - 2,46 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -77,26 - - 77,60 (s), -78,10 - -78,35 (s).
Referentni primer 25. 2-(3-(5-Amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0519]
Korak 1. 5-bromo-3-(trifluorometil)pirazin-2-amin
[0520]
[0521] U 3-(trifluorometil)pirazin-2-amin (0,020 g, 0,12 mmol, Oakwood)) u CH2Cl2 (0,5 mL) je dodat N-bromosukcinimid (0,022 g, 0,12 mmol) i reakcija je mešana preko noći. Reakciona smeša je podeljena između DCM i vode, a vodeni deo je ekstrahovan sa tri porcije DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-25% EtOAc u heksanima da bi se dobila bela kristalna čvrsta supstanca (0,013 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 - 8,23 (s, 1H), 5,22 - 4,98 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65,04 - -69,69 (s).
Korak 2. 2-(3-(5-Amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0522] Degazirana smeša 5-bromo-3-(trifluorometil)pirazin-2-amina (0,030 g, 0,12 mmol, pripremljena kao u Koraku 1), 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propon-1,2-diol (0,043 g, 0,124 mmol, pojedinačni enantiomer dobijen kao što je opisano u Primeru 24, Korak 2) i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,0 mg, 6,2 mmol) u dioksanu (0,6 mL) i N<a2>CO3, (1,0 M u vodi, 0,37 mL, 0,37 mmol) je zagrevan u zatvorenom vijslu u uljnom kupatilu držanom na 120 °C 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom dovoljno da se rastvori čvrsta supstanca. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još dva dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 10). Veruje se da je proizvod (S)-konfiguracija na tercijarnom alkoholu (vidi stereohemijsko obrazloženje supra)). LCMS za C15H14F6N3O2 (M+H)+: m/z = 382,1, nađeno: 382,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 - 8,37 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (d, 1H) Hz, 1H), 5,19 - 5,08 (s, 2H), 4,38 - 4,28 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,63 (br s, 1H) ), 2,49 -2,30 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65,20 - -70,41 (s), -74,01 - -80,34 (s).
[0523] Primeri 26-37. Jedinjenja u Tabeli 4 su pripremljena metodom iz Primera 17, korišćenjem odgovarajućih amina umesto tetrahidro-2H-piran-4-amina u Koraku 3. Kada je jedinjenje izolovano kao TFA so, za prečišćavanje su korišćeni uslovi preparativne HPLC-MS (pH = 2).
Tabela 4.
[0524] Amin potreban za sintezu Primera 37 je pripremljen kako je opisano u WO2017/223414.
[0525] Jedinjenja u Tabeli 5 su pripremljena metodom iz Primera 18, korišćenjem odgovarajućih amina umesto 4-aminobiciklo[2.2.1]heptan-1-ola u koraku 9. Kada je jedinjenje izdvojeno kao TFA so, za prečišćavanje su korišćeni uslovi za preparativnu HPLC-MS (pH = 2). Kada je jedinjenje izdvojeno kao slobodna baza, za prečišćavanje su korišćeni uslovi za preparativnu HPLCMS (pH = 10).
Tabela 5
Primer 40. (S)-3-Amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0526]
Korak 1. terc-Butil (4-karbamoilbiciklo[2.1.1]heksan-1-il)karbamat
[0528] Rastvor 4-((terc-butoksikarbonil)amino)biciklo[2.1.1]heksan-1-karboksilne kiseline (250 mg, 1,0 mmol) (Spirochem katalog # SPC-<a6>43) i trietilamina (0,17 mL, 1,2) mmol) u THF (5,0 mL) na -15 °C je tretiran etil hloroformatom (0,11 mL, 1,1 mmol) i reakcija je mešana 1 sat. U smešu je dodat amonijum hidroksid (15 M, 7,0 mL, 52 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još dva dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (220 mg, 88%). LCMS za C12H21N2O3 (M+H)+: izračunato m/z = 241,2, nađeno 241,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-<d6>) δ 7,30 (br s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,93 (br, 2H), 1,70 (s, 4H), 1,49 (s , 2H), 1,38 (s, 9H).
Korak 2. terc-Butil (4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)karbamat
[0529]
[0530] Trihloroacetil hlorid (0,54 mL, 4,8 mmol) je dodat u rastvor terc-butil (4-karbamoilbiciklo) [2.1.1]heksan-1-il)karbamata (290 mg, 1,2 mmol, pripremljen prema metodi iz Koraka 1) i trietilamina (1,4 mL, 9,7 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C. Nakon 40 minuta, reakcija je ugašena dodatkom zasićenog rastvora NaHC03, i vodena smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa gradijentom od 0-20% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (230 mg, 86%). LCMS za C12H19N2O2 (M+H)+: izračunato m/z = 223,1, nađeno 223,1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,35 (br, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Korak 3. 4-Aminobiciklo [2.1.1]heksan-1-karbonitril, so hlorovodonične kiseline
[0531]
[0532] terc-Butil (4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)karbamat (0,99 g, 4,5 mmol, pripremljen metodom iz Koraka 2) je rastvoren u DCM (50 mL) i dodata je HCl u dioksanu (4,0 M, 11 mL, 44 mmol). Smeša je mešana preko noći i volatili su uklonjeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (0,7 g, 100%). LCMS za C7H11N2 (M+H)+: izračunato m/z = 123,1, nađeno 123,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 9,03 (s, 3H), 2,26 -2,20 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 2H), 1,89 - 1,82 (m, 4H).
Korak 4. 3-Amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2- (metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0533] U rastvor 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (za koju se veruje da je (S)-enantiomer, 50 mg, 0,15 mmol, iz Primera 18, Korak 8) u DMF (1,5 mL) je dodat HATU (72 mg, 0,19 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,10 mL, 0,58 mmol). Ovoj smeši je dodat 4-aminobiciklo[2.1.1]heksan-1-karbonitril, HCl so (28 mg, 0,18 mmol), i reakciona smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i organska smeša je isprana vodom (2x). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (2x) i kombinovani sa početnim organskim ekstraktom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLCMS (pH 10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 34%). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje vide supra). LCMS za C22H21D3F2N5O3 (M+H)+: m/z = 447,2, nađeno: 447,1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,93 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,66 - 7,50 (br s, 2H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd , J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,09 (t, J = 6,0 Hz , 1H), 3,78 (dd, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 2H), 1,96 -1,90 (m, 2H).
Primer 41. (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0534]
[0535] Ugljen monoksid je propuštan kroz smešu (S)-2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-(metil-<d3>) fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diola (160 mg, 0,48 mmol, Pik 1 iz Primera 18, Korak 7 za koji se veruje da je (S)-enantiomer), tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,40 mL, 3,9 mmol, Combi-Blocks #AM-1004), trietilamina (0,54 mL, 3,9 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlormetan adukta (79 mg, 0,096 mmol) u dioksanu (9,6 mL) tokom 5 minuta. Reakcija je zagrevana na 90 °C pod pritiskom od 1 atm CO preko noći.
[0536] Volatili su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je razblažen sa EtOAc i zasićenim rastvorom NH4Cl. Nakon mešanja 15 minuta, dvofazna smeša je filtrirana kroz Celite®, a slojevi filtrata su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Fleš hromatografija, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% u EtOAc u heksanima, je dala željeni proizvod. Proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,13 g, 63%). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C20H22D3F2N4O4 (M+H)+: m/z = 426,2, nađeno: 426,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,52 (br s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ), 7,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,09 (s , 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 11,4, 3,5 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,40 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,64 (qd, J = 12,5, 11,9, 4,4 Hz, 2H).
Primer 42. (S)-3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran4-il) pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
Korak 1. 1-(3-Hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-on
[0538]
[0539] 1,2-Dibromoetan (2 kapi) je dodat u snažno mešanu smešu Mg praha (1,2 g, 0,050 mol) u THF (40,0 mL) u tikvici koja je uronjena u vodeno kupatilo na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta, 4-bromo-2-hloro-1-metilbenzen (8,9 g, 43 mmol, Aldrich 528889) u THF (30 mL) je dodavan u kapima. Nakon kompletnog dodavanja dodate su još dve kapi 1,2-dibrometana. Nakon 2 h mešanja, reakciona smeša je ohlađena na 0°C, mešana 5 min, a zatim je u kapima dodat rastvor 2,2-difluoro-N-metoksi-N-metilacetamida (5,0 g, 36 mmol, Oakwood 034757) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je pažljivo ugašena dodatkom 2,0 N HCl (170 mL), i reakciona smeša je mešana 15 min. Slojevi smeše su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (3 x 120 mL). Kombinovani organski ekstrakti su uzastopno ispirani sa 1,0 N HCl, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko N<a2>SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-5% EtOAc u heksanima je dalo jedinjenje iz naslova (7,0 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,93 - 7. 84 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H). 19F{1H) NMR (376 MHz, CDCl3) δ -121,72 (s).
Korak 2. 2-Hloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzen
[0540]
[0541] U rastvor tris(trifenilfosfin)rodijum(I) hlorida (2,4 g , 2,6 mmol) i trifenilfosfina (14 g, 55 mmol) u THF (140 mL) pod N2, dodat je suvi 2-propanol (4,2 mL, 55 mmol), a zatim rastvor 1-(3-hloro4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1ona (7,0 g, 34 mmol) u THF (42 mL). U smešu je dodat trimetilsilildiazometan (2,0 M u etru, 34 mL, 68 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je ugašena dodatkom sirćetne kiseline u kapima (3,9 mL, 68 mmol), i smeša je mešana 30 min. Volatili su uklonjeni u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa 100% heksanima, dobijeno je jedinjenje iz naslova (3,8 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (t , J = 55,2 Hz, 1H), 5,74 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H). 19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113,20 (s).
Korak 3. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (obogaćen pojedinačnim enantiomerom)
[0542]
[0543] U suspenziju AD-mix-alfa (26,3 g , 56,3 mmol) u vodi (50,0 mL) na 0 °C je dodat rastvor 2-hloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzena (3,80 g, 18,8 mmol) u t-BuOH (50,0 mL). Reakcija je mešana na 3-6 °C tokom 40 h. Reakcija je ugašena dodatkom natrijum sulfita (8 g). Reakcija je mešana 10 min, a zatim je koncentrovana rotacionim uparavanjem da se ukloni t-BuOH. Vodena smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,82 g, 86%). Veruje se da je proizvod obogaćen (S)-izomerom (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,91 (t , J = 55,8 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J = 11,6, 6,4, 1,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,88 ( t, J = 6,3 Hz, 1H). 19F{1H) NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128,20 (d, JF-F = 284,4 Hz), -132,44 (d, JF-F = 284,3 Hz).
Korak 4. 3,3-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0544]
[0545] Smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diola (iz Koraka 3, za koju se veruje da je obogaćena na (S)-enantiomeru, 2,4 g, 10, mmol), bis(pinakolato)diboron (7,7 g, 30, mmol), kalijum acetata (6,0 g, 61 mmol), P<d2>(dba)3 (0,46 g, 0,51) mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenila (0,97 g, 2,0 mmol) u dioksanu (80 mL) je degasirana pomoću N2 tokom 5 min. Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenom vijalu na 120 °C tokom 3,5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite®, i koncentrovana uz rotaciono uparavanje. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima, dalo je jedinjenje iz naslova (4,0 g, pretpostavljen teoretski prinos). LCMS za C16H27BF2NO4 (M+NH4)+: m/z = 346,2, nađeno: 346,2.
Korak 5. 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (izdvojen pojedinačni enantiomer, za koji se veruje da je (S) - izomer)
[0546]
[0547] Smeša 5-bromo-3-hloropirazin-2-amina (2,3 g, 11 mmol) i 3,3-difluoro-2-(4-metil-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola (iz Koraka 4, za koji se veruje da je obogaćen (S)-enantiomerom, 3,3 g, 10 mmol) u dioksanu (100 mL) je degazirana pomoću N2 tokom 5 min. Reakcionoj smeši je dodat rastvor N<a2>CO3 (30. mL, 30. mmol) i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0.41 g, 0.51 mmol), i smeša je degazirana pomoću N2 tokom 2 min. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, a dvofazna smeša je filtrirana kroz CeliteR. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima je dalo jedinjenje iz naslova (1,3 g, prinos 38% u dva koraka). Enantiomeri su razdvojeni pomoću hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 90 mg u 1,4 mL EtOH, eluiranje sa 45% EtOH u heksanima pri 20 mL/min). Retenciono vreme pika 1: 8,2 min, Retenciono vreme Pika 2: 13,2 min. Pik 1 je bio glavni enantiomer i verovalo se da je (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra) i korišćen je u Koraku 6 (0,80 g). LCMS za C14H15ClF2N3O2 (M+H)+: m/z = 330,1, nađeno: 330,0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,12 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,19 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
Korak 6. 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksilna kiselina (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0548]
[0549] Trietilamin (0,17 mL, 1,2 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometan adukt (25 mg, 0,031 mmol) su dodati u rastvor 2-(3-(5-) amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diola (Pik 1 iz Koraka 5, za koji se veruje da je (S)-enantiomer, 0,10 g, 0,31 mmol) u etanolu (6,0 mL). Ugljenmonoksid je propuštan kroz rastvor 10 min. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C pod pritiskom od 1 atm CO tokom 1,5 h. Volatili su uklonjeni u vakuumu. Fleš hromatografija, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima je dala etil 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dibidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksilat (0,10 g). LCMS za C17H20F2N3O4(M+H)+: m/z = 368,1, nađeno: 368,1.
[0550] Rastvor etil 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksilata (0,10 g, 0,28 mmol) u MeOH (2,0 mL) je tretiran rastvorom LiOH (37 mg, 1,5 mmol) u vodi (2,0 mL). Smeša je mešana 25 min, a MeOH je uklonjen u vakuumu. Vodena smeša je zakišeljena do pH = 3 dodatkom 1,0 N HCl, zasićena sa NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (4x). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (91 mg, 87%). LCMS za C13H16F2N3O4 (M+H)+: m/z = 340,1, nađeno: 340,1.
Korak 7. 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin- 2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0551] U rastvor 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2- karboksilne kiseline (iz Koraka 6, za koju se veruje da je (S)-enantiomer, 58 mg, 0,17 mmol) u DMF (2,0 mL) je dodat HATU (84 mg, 0,22 mmol), diizopropiletilamin (0,090 mL, 0,51 mmol) i tetrahidro-2H-piran-4-amin (21 mg, 0,21 mmol, CombiBlocks #AM-1004). Reakciona smeša je mešana 30 min, razblažena sa EtOAc, i isprana dva puta vodom. Vodeni slojevi su kombinovani i ekstrahovani sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Fleš hromatografija, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc na heksanima je dala 80 mg ulja. Ulje je prečišćeno preparativnom HPLC-MS (pH = 10) i liofilizovano da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prah (36 mg, 50%). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C20H25F2N4O4 (M+H)+: m/z = 423,2, nađeno: 423,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,50 (br s, 2H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ), 7,46 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,09 (s , 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,37 m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1. 64 (qd, J = 11,4, 4,3 Hz, 2H).
[0552] Jedinjenja u Tabeli 6 su pripremljena metodom iz Primera 42, korišćenjem odgovarajućih amina umesto tetrahidro-2H-piran-4-amina u Koraku 7. Kada je jedinjenje izolovano kao TFA so, za prečišćavanje su korišćeni uslovi preparativne HPLC-MS (pH = 2). Kada je jedinjenje izolovano kao slobodna baza, za prečišćavanje su korišćeni uslovi preparativne HPLC-MS (pH = 10).
Tabela 6.
Primer 48. 3-Amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2 -metilfenil)pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0553]
Korak 1. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-1,1-difluoro 3-(trimetilsilil)propan-2-ol
[0554]
[0555] Rastvor ((trimetilsilil)metil)magnezijum hlorida (1,0 M u Et2O, 67 mL, 67 mmol, Aldrich) je dodavan u kapima u 1-(3- hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-on (9,1 g, 45 mmol, pripremljen kao u Primeru 42, Korak 1) u dietil etru (56 ml) na 0 °C. Nakon potpunog dodavanja rastvora organomagnezijuma, smeša je mešana 10 minuta na 0 °C, zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 1,5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena dodatkom aq. rastvora HCl (2,0 N, 36 mL, 72 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa MTBE (100 mL). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan sa MTBE (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su uzastopno ispirani sa 2,0 N HCl, vodom i slanim rastvorom, zatim osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja (13 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 57,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,40 (dt, J= 15,0, 1,2 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 15,1 Hz, 1H), -0,14 (s, 9H).
Korak 2. 2-Hloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzen
[0556]
[0557] Trimetilsilil trifluorometansulfonat (1,2 mL, 6,7 mmol) je dodavan u kapima u rastvor 2-(3-hloro4-metilfenil)-1,1-difluoro-3-(trimetilsilil)propan-2-ola (13 g, 45 mmol) u DCM (220 mL) na 0 °C. Smeša je mešana 10 minuta na 0 °C, zatim je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana 1,5 sat. Reakciona boca je uronjena u vodeno kupatilo i uveden je zasićeni rastvor NaHCO3 (120 mL). Smeša je ekstrahovana sa MTBE (180 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa dodatnim MTBE (3 x 60 mL). Kombinovani organski ekstrakti su ispirani sukcesivno sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (120 mL), vodom (120 mL) i slanim rastvorom (140 mL), osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 100% heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,3 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,35 (t , J = 55,2 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,66 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H). 19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113,19 (s).
Korak 3. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0558]
[0559] Rastvor 2-hloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzena (4,8 g, 24 mmol) u terc-butanolu (64 mL) je dodat u suspenziju AD-mix-a (33 g, 72 mmol, Aldrich #392758) u vodi (63 mL) na 0 °C. Smeša je zatim mešana na 3°C 3 dana. Dodat je natrijum sulfit (10 g) i dobijena smeša je mešana 10 minuta. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dve dodatne porcije EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani. Fleš kolonska hromatografija, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima je dala naslovno jedinjenje (5,0 g, 89%). Veruje se da je proizvod obogaćen na (S)-izomeru (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,91 (t , J = 55,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 2. 40 (s, 3H), 1,92 (t, J = 6,4 Hz, 1H). 19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128,19 (d, J = 284,2 Hz), -132,47 (d, JF-F = 284,2 Hz).
Korak 4. 3,3-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (obogaćen na jednom enantiomeru)
[0560]
[0561] Degazirana smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil1)-3,3-difluoropropan-1,2-diola (iz Koraka 3, za koju se veruje da je obogaćena na (S)-enantiomeru, 2.4 g, 10 mmol), bis(pinakolato)diborona (7,7 g, 30 mmol), kalijum acetata (6,0 g, 61 mmol), P<d2>(dba)3 (0,46 g, 0,51 mmol) i 2 -dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenila (0,97 g, 2,0 mmol) u dioksanu (80 mL) je zagrevana u zatvorenom vijalu na 120 °C 3,5 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite® i koncentrovana. Produkt je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u Koraku 5. Pretpostavljen je teoretski prinos. LCMS za C16H27BF2NO4 (M+NH4)+: m/z = 346,2, nađeno: 346,2.
Korak 5. 2-(3-(5-Amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (izolovan pojedinačni enantiomer, za koji se veruje da je (S) - izomer)
[0563] U tikvicu opremljenu refluksnim kondenzatorom je dodat 5-bromo-3-hloropirazin-2-amin (2,3 g, 11 mmol, Ark Pharm #AK-25099), 3,3-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (iz Koraka 4, za koji se veruje da je obogaćen na (S)-enantiomeru, 3,3 g, 10 mmol) i dioksanu (100 mL). Uveden je rastvor natrijum karbonata (30 mL, 30 mmol) i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,41 g, 0,51 mmol), i smeša je produvavana sa N2 tokom 2 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C 1 sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je zasićeni rastvor NH4Cl (100 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Enantiomeri su razdvojeni pomoću hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1, 21.2 3 250 mm, 5 µM, punjenje: 128 mg u 2.8 mL EtOH, eluiranje sa 45% EtOH u heksanima pri 20 mL/min). Retenciono vreme Pika 1: 8,3 min, retenciono vreme Pika 2: 13,7 min. Pik 1 je bio glavni enantiomer i korišten je u Koraku 6 (1,1 g, 33%). Veruje se da je Pik 1 (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C14H15ClF2N3O2 (M+H)+: monoizotopski m/z = 330,1, nađeno: 330,1.
Korak 6. 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksilna kiselina (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0564]
[0565] Rastvor 2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diola (Pik 1 iz Koraka 5, za koji se veruje da je (S)-enantiomer, 1,1 g, 3,3 mmol) u etanolu (44 mL) je tretiran trietilaminom (1,9 mL, 13 mmol) i aduktom PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,27 g, 0,33 mmol). Ugljenmonoksid je propuštan kroz smešu i reakcija je zagrevana na 75 °C u atmosferi CO tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je uklonjen u vakuumu. Produkt je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima, da bi se dobio etil 3-amino-6-(5- (1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il) -2-metilfenil) pirazin-2-karboksilat (1,0g). LCMS za C17H20F2N3O4(M+H)+: m/z = 368,1, nađeno: 368,1.
[0566] U rastvor etil 3-mino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksilata (1,0 g, 2,7 mmol) ) u MeOH (22 mL) je dodat rastvor litijum hidroksida (0,40 g, 17 mmol) u vodi (22 mL). Reakciona smeša je mešana 1,5 sati i metanol je uklonjen u vakuumu. Vodena smeša je zakišeljena do pH = 3 dodatkom 1,0 N HCl, zasićena sa NaCl i ekstrahovana sa EtOAc (4x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko N<a2>SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (1,0 g, 88%). LCMS za C15H16F2N3O (M+H)+: m/z = 340,1, nađeno: 340,1.
Korak 7. 3-Amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksamid (pripremljen pojedinačni enantiomer)
[0567] U rastvor 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksilne kiseline (iz Koraka 6, za koju se veruje da je (S)-enantiomer, 1,0 g, 2,9 mmol) u DMF (31 mL) je dodat HATU (1,5 g, 4,0 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (2,2 mL, 12 mmol) Ovoj smeši je dodat 4-aminobiciklo[2.1.1]heksan-1-karbonitril, HCl so (0,59 g, 3,7 mmol, iz Primera 40, Korak 3). Reakcija je mešana 30 minuta i smeša je razređena sa EtOAc.Organski rastvor je ispran vodom (2x). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (2x).Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo žuto ulje (1,1 g). Ovaj proizvod je podvrgnut prečišćavanju pomoću preparativne HPLC-MS (pH 10) i liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,68 g, 50%). Veruje se da je proizvod (S)-enantiomer (vidi stereohemijsko obrazloženje supra). LCMS za C22H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 444,2, nađeno: 444,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-<d6>) δ 8,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,57 (br s, 2H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,77 (d , J = 11,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,35 - 2,33 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,95 m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-<d6>) δ -129,72 (dd, J = 277,3, 55,1 Hz), -134,28 (dd, J = 277,4, 56,1 Hz).
Primer A. THP-1 RPS6 ELISA Test
[0568] Za merenje fosforilisanog ribozomalnog proteina S6 (RPS6) u ćelijskim lizatima, THP-1 ćelije (humana akutna monocitna leukemija) su nabavljene kod ATCC (Manassas, VA) i održavane u 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Za test, THP-1 ćelije su bile bez seruma preko noći u RPMI, a zatim su stavljene u RPMI (2x10<5>ćelija/velu u 90 µL) na ploče sa 96 velova, sa ravnim dnom, tretirane kulturom tkiva (Corning, Corning, NY), u prisustvu ili odsustvu raspona koncentracija ispitivanih jedinjenja. Prekrivene ploče su inkubirane 2 sata na 37 °C, 5% CO2, a zatim tretirane sa ili bez 10 nM MCP-1 (MYBioSource, San Diego, CA) 15 minuta na 37 °C, 5% CO2. Ploče su centrifugirane na 1600 RPM i supernatanti su uklonjeni. Ćelije su lizirane u puferu za lizu (Cell Signaling, Danvers, MA) sa inhibitorom proteaze (Calbiochem/EMD, Nemačka), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) 30 minuta na mokrom ledu. Ćelijski lizati su zamrznuti na -80 °C pre testiranja. Lizati su testirani na Humanom/Mišjem/Pacovskom Phospho-RPS6 ELISA testu (R&D Systems, Inc. Minn, MN). Ploča je merena pomoću čitača mikroploča (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) podešenom na 450 nm sa korekcijom talasne dužine od 540. Određivanje IC50se vrši prilagođavanjem krive procenta inhibicije inhibitora u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoću softvera GraphPad Prism 5.0.
Primer B. PI3K-γ test blizine scintilacije
[0569] Materijali: [γ<-33>P]ATP (10 mCi/mL) i aglutinin Pšeničnih Klica (WGA) YSi SPA Scintilacione Perle su kupljene kod Perkin Elmera (Waltham, MA). Supstrat lipid kinaze, D-mio-fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezani (PIP2), CAS 204858-53-7, je kupljen kod Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). PI3Kγ (pl10γ) Rekombinantni Humani Protein je kupljen kod Life technology (Grand Island, NY). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni kod Sigma Aldrich (St. Louis, MO).
[0570] Reakcija kinaze je izvedena u polistirenskoj Greiner Bio-one beloj ploči sa 384 vela Thermo Fisher Scientific u finalnoj zapremini od 25 µL, inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u velove ploče pre dodavanja druge reakcione komponente. Finalna koncentracija DMSO u testu je bila 2%. PI3Kγ test je izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0,03%. Reakcije su pokrenute dodatkom ATP-a, finalna reakciona smeša se sastojala od 20 µM PIP2, 2 µM ATP-a, 0,5 µCi [γ<-33>P] ATP-a, 13 nM PI3Kγ. Reakcije su inkubirane 120 minuta i prekinute dodatkom 40 µL SPA kuglica suspendovanih u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7,8, 20% glicerola, 25 mM EDTA. Finalna koncentracija SPA kuglica je 1,0 mg/mL. Nakon zatvaranja, ploče su mućkane preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm tokom 10 minuta, radioaktivnost proizvoda je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (Perkin-Elmer). Određivanje IC50je izvršeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoću softvera GraphPad Prism 6.0.
Primer C. PI3Kδ test blizine scintilacije
[0571] Materijali: [γ-33P]ATP (10 mCi/mL) i Aglutinin Pšeničnih Klica (WGA) YSi SPA Scintilacione Kuglice kupljene su kod Perkin Elmer (Waltham, MA). Supstrat lipid kinaze, D-mio-fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezan (PIP2), CAS 204858-53-7, je kupljen kod Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). PI3Kδ (p110δ/p85a) Rekombinantni ljudski protein je kupljen kod Eurofins-a (St Charles, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma Aldrich (St. Louis, MO).
[0572] Reakcija kinaze je izvedena u polistirenskoj Greiner Bio-one beloj ploči sa 384 vela Thermo Fisher Scientific u finalnoj zapremini od 25 µL, inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u velove ploče pre dodavanja druge reakcione komponente. Konačna koncentracija DMSO u testu je bila 2%. PI3Kδ test je izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0,03%. Reakcije su pokrenute dodatkom ATP, finalna reakciona smeša se sastojala od 20 mM PIP2, 2 µM ATP-a, 0,5 µCi [γ<-33>P] ATP-a, 3,4 nM PI3Kδ. Reakcije su inkubirane 120 minuta i prekinute dodatkom 40 µL SPA kuglica suspendovanih u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7.8, 20% glicerola, 25 mM EDTA. Finalna koncentracija SPA kuglica je 1,0 mg/mL. Nakon zatvaranja, ploče su mućkane preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm tokom 10 minuta, radioaktivnost proizvoda je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (PerkinElmer). Određivanje IC50je izvršeno prilagođavanjem krive procenta aktivnosti kontrole rastvarača u odnosu na log koncentracije inhibitora pomoću softvera GraphPad Prism 6.0.
[0573] Jedinjenja iz Primera su testirana u testovima opisanim u Primerima A, B i C i utvrđeno je da imaju IC50prikazane u Tabeli A.
Tabela A.

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje Formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kojoj: X<1>je N ili CR<1>; <R1 je izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>1-6<haloalkil, C>1-6haloalkoksi, CN, OH i NH2; R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>; <R3, R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani između H, D, halo, CN, OH, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6alkinil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, cijano-C1-6alkil, HO-C1-6alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C3-6 cikloalkil, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino i C(O)NRcRd, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D; <R6, R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani između H, D, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril,>C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NOH)R<b3>, C(=NCN)R<b3>i C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani hetero-cikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R6, R7 i R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RB supstituenata; i pri čemu je C1-6haloalkil iz R6, R7 ili R8 opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Y supstituenta; svaki Y je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkila i C1-6haloalkila; ili R<6>i R<7>supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<B>supstituenta; ili R<7>i R<8>supstituenti, zajedno sa atomima u prstenu za koje su vezani, formiraju C3-10cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<B>supstituenta; <Rc i Rd su svaki nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz Rc i Rd, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R<M>supstituenata; <svaki Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>3-10<cikloalkil,>4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkili (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2 -6 alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkili (4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil- iz R<c1>i R<d1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih R<A>supstituenata; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, u kojoj 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R<A>supstituenata; <svaki Ra3, Rb3, Rc3 i Rd3 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a3>, R<b3>, R<c3>i R<d3>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R<B>supstituenata; ili, bilo koji R<c3>i R<d3>, koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R<B>supstituenata; <svaki Re3 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil) -C1-6alkil-;<svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)N-R<c4>(OR<b4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NRe4)R<b4>, C(=NOH)R<b4>, C(=NCN)R<b4>, CNR4C(=NRed), NR<c4>C(=NRe4) NR<c4>R<d4>, NR<c4>C (=NRe4)R<b4>, NR<c4>C(=NOH)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NCN)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O) NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)NR<c4>NR<c4>R<d4>)2 NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2 NR<c4>R<d4>, OS(O)(=NRe4)R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)R<f4>R<g4>, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4(ORi4) i BR<j4>Rk4 pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<A>opciono supstituisani sa 1, 2 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; <svaki RB je nezavisno izabran od D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C>3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, NHR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)NR<c2>(OR<b2>), C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NRe2)R<b2>, C(=NOH)R<b2>, C(=NCN)R<b2>, C(=NCN)R<b2>, C(=NRRe2), NR<c2>C(=NRe2)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NRe2)R<b2>, NR<c2>C(=NOH)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NCN)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>) 2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, OS(O)(=NRe2)R<b2>, OS(O)2R<b2>, SF5, P(O)R<f2>R<g2>, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) i<BRj2Rk2, pri čemu su C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C3- 7 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10->točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil- iz R<B>opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RM supstituenata; <svaki Ra2, Rb2, Rc2 i Rd2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a2>, R<b2>, R<c2>i R<d2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R<M>supstituenata; ili, bilo koji R<c2>i R<d2>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih R<M>supstituenata; svaki Re2 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf2 i Rg2 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh2 i Ri2 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterociklo-alkil)-C1-6alkil-; svaki R<h2>i R<i2>se nezavisno bira između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6 alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-6 alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j2>i R<k2>je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji R<j2>i R<k2>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkil i C1-6haloalkil; <svaki Ra4, Rb4, Rc4 i Rd4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril , 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a4>, R<b4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; ili, bilo koji R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu su 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RD supstituenata; svaki Re4 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf4 i Rg4 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10)- 1-točlani C heteroaril 6 alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh4 i Ri4 je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j4>i Rk4 je nezavisno izabran između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji R<j4>i Rk4 vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkil i C1-6haloalkil; <svaki RD je nezavisno izabran između H, D, halo, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril,>C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1- 6 alkil-, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, NHOR<A>5, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)NR<c5>(oR<b5>), C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NOH)R<b5>, C(=NCN)R<b5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>) R<b5>, NR<c5>C(=NOH)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NCN)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)N R<c5>R<d5>, NR<c5>S (O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<c5>, S(O)2NR<c5>R<d5>, OS(O) (=NR<e5>) R<b5>, OS(O)2R<b5>, SF5, P(O)R<f5>R<g5>, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) i BR<j5>R<k5>, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RD opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta ;<svaki Ra5, Rb5, Rc5 i Rd5 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1- 6 alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta; ili, bilo koji R<c5>i R<d5>vezan za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RE supstituenta; <svaki Re5 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf5 i Rg5 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki Rh5 i Ri5 su nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j5>i R<k5>su nezavisno izabrani između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji Rjs i R<k5>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana od C1- 6 alkil i C1-6haloalkil; svaki RE je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10 heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a6>, SR<a6>, NHORA6, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)NR<c6>(OR<b6>), C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O) NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, C(=NR<e6>)R<b6>, C(=NOH)R<b6>, C(=NCN)=NR<e6>, C(=NCN)=NR<e6>NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)R<b6>, NR<c6>C(=NOH)NRC6R<d6>, NR<c6>C(=NCN) NR<c6>R<d6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S (O)R<b6>, NR<c6>S(O)R<b6>, NR<c6>S(O)NcNR6S (O,)NRcNR6S(O,) NRcNR6S(O,)NR<c6>R<d6>O)2NR<c6>R<d6>, S (O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<c6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, OS (O)(=NR<e6>)R<b6>, OS(O)2R<b6>, SF5, P(O) R<f6>R<g6>, OP(O)(OR<h6>)(OR<i6>),<P(O)(ORh6)(ORi6) i BRj6Rk6, pri čemu su C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10<aril, C3 -7 cikloalkil, 5-10->točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz RE opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata; <svaki Ra6, Rb6, Rc6 i Rd6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)- C1-6alkil-, pri čemu je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<a6>, R<b6>, R<c6>i R<d6>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata; ili, bilo koji R<c6>i R<d6>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-točlani heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu je 5- ili 6-člana heteroaril ili 4-, 5-, 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 nezavisno izabranih RG supstituenata;<svaki Re6 je nezavisno izabran između H, OH, CN, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rf6 i Rg6 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>1-6<alkoksi, C>1-6<haloalkil, C>1-6<haloalkoksi, C>2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;<svaki Rh6 i Ri6 su nezavisno izabrani između H, C>1-6<alkila, C>1-6<haloalkila, C>2-6<alkenila, C>2-6<alkinila, C>6-10arila, C3-7cikloalkil, 5-10-članog heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani hetero-cikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j6>i R<k6>su nezavisno izabrani između OH, C1-6alkoksi i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji R<j6>i R<k6>vezan za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana između C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki RG je nezavisno izabran između H, D, halo, CN, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3- 7 cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil;<i svaki RM je nezavisno izabran između H, D, OH, NO2, CN, halo, C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>1-6haloalkil, cijano-C1-6alkil, HO-C1- 6 alkil, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di (C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-6alkil-karbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil) aminosulfonilamino, C1-6alkil) aminosulfonilamino -6 alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil) amino-sulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilamino-karbonilamino i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R<1>je H, D ili C1-6alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 2, naznačeno time što je svaki R<A>nezavisno izabran između D, halo,<C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, CN, ORa4 i NRc4Rd4; pri čemu su C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil i C>2-6<alkinil RA svaki opciono>supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta; svaki R<a4>, R<c4>i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil i C1-6haloalkil, pri čemu je svaki C1-6alkil iz R<a4>, R<c4>i R<d4>opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana RD supstituenta; i svaki RD je nezavisno izabran između D, OH, CN, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino i di(C1-6alkil) amino.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 i 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je svaki R<c1>i R<d1>nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani) heterociklo-Ciklo-10-točlani 6 alkil- iz R<c1>i R<d1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<A>supstituenta; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 4-, 5- , 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<A>supstituenta.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R<4>je H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R<5>je H, D ili C1-6alkil, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R5 je H.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R6 je H, D, C1-6alkil ili C1-6haloalkil, u kojem svaki halogen je F, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y supstituenta, pri čemu svaki Y supstituent je nezavisno izabran između D, halo, C1-6alkil, i C1-6haloalkil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je R7 izabran između H, D, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj je R8 izabran između H, D, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-7cikloalkil, 5-10-točlani heteroaril, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 D.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem zahtevu 1-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj R<8>jeste H.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-11, koje ima formulu (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X<1>je N ili CH; R<2>je C(O)NR<c1>R<d1>; <svaki Rc1 i Rd1 je nezavisno izabran između H, C>1-6<alkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, C>3-10<cikloalkil, 4-10->točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, 4-10-točlani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10-točlani heteroaril)-C1-6alkil- i (4-10-točlani heterocikloalkil)-C1-6alkil- iz R<c1>i R<d1>su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<A>supstituenta; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 4-, 5- 6- ili 7-člana heterocikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<A>supstituenta; <svaki RA je nezavisno izabran između D, halo, okso, C>1-6<alkil, C>1-6<haloalkil, C>2-6<alkenil, C>2-6<alkinil, CN,>NO2 i OR<a4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil iz R<A>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana RD supstituenta; svaki R<a4>je nezavisno izabran između H i C1-6alkila, pri čemu je C1-6alkil opciono supstituisan sa CN, NO2ili OH; svaki RD je OH; svaki R3, R4 i R5 je nezavisno izabran između H, D, halo, CN, OH, C1-3alkil i C1-3haloalkil, pri čemu je C1-3alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 D; i svaki R6, R7 i R8 je nezavisno izabran između H, D, C1-6alkil i C1-6haloalkil.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X1 je N; R2 je C(O)NR<c1>R<d1>; R<c1>je H; R<d1>je izabran između etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil-ciklopropil, metil- ciklobutil, metil-fenil, etil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil, pri čemu etil, propil, izopropil, terc-butil, ciklobutil, cikloheksil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, metil ciklopropil, metil-ciklobutil, metil-fenil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil i tianil iz R<d1>je opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<A>supstituenta; ili, bilo koji R<c1>i R<d1>, vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju azetidinil ili pirolidinil, pri čemu je azetidinil ili pirolidinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<A>supstituenta; svaki R<A>je nezavisno izabran između okso, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -CH2OH, CN i OH; R3 je izabran između H, metil i CD3; R4 i R5 su svaki H; R6 je izabran između CH2F, CHF2 i CF3; i R7 i R8 su svaki H.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od: 3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-karboksamid; 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(4-hidroksibiciklo [2.2.1]heptan1-il)pirazin-2-karboksamid; 3-Amino-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirazin-2-karboksamid; 3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((1s,3R)-3-cijanociklobutil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan- 2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-propan- 2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((trans)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi propan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroksi-1-metilciklobutil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-N-(4-(hidroksimetil)biciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro -2,3-dihidroksipropan-2-il) fenil)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-N-(3-(hidroksimetil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((S)-1-hidroksipropan-2-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il) fenil)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-N-(2-cijano-2-metilpropil)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksipropan-2- il)fenil)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-N-(4-hidroksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-propan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-N-((R)-1-hidroksipropan-2-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3- dihidroksipropan-2-il) fenil)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-N-(4-hidroksibiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(2-(metil-<d3>)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroksi-propan-2-il)fenil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-((1S, 2S)-2-hidroksicikloheksil)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroksiciklo-heksil) pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2 -(metil<d3>)fenil)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)pirazin-2-karboksamid; (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-((S)-1-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamid; 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-hidroksibiciklo [2.2.1] heptan-1-il) pirazin -2-karboksamid; (3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)((R)-2-(hidroksimetil) pirolidin-1-il)metanon; (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-izopropilpirazin-2-karboksamid; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il) pirazin-2 -karboksamid; i 3-Amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-karboksamid; ili njihov enantiomer, dijastereomer ili tautomer; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (S)-3-amino-N-(4-cijanobiciklo[2.1.1]heksan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-(metil-<d3>)fenil)pirazin-2-karboksamid; ili njegov enantiomer, dijastereomer ili tautomer; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-karboksamid; ili njegov enantiomer, dijastereomer ili tautomer; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja kod pacijenta, pri čemu je bolest ili poremećaj povezan s abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću PI3Kγ kinaze, metoda koja se sastoji od administriranja pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je bolest ili poremećaj izabran od: (a) autoimuna bolest ili poremećaj, kancer, kardiovaskularna bolest ili neurodegenerativna bolest; ili (b) rak pluća, melanom, rak pankreasa, rak dojke, rak prostate, rak jetre, rak debelog creva, rak endometrijuma, rak mokraćne bešike, rak kože, rak materice, rak bubrega, rak želuca, seminom, teratokarcinom, astrocitom, neuroblastom, gliom ili sarkom; ili (c) Askinov tumor, botrioidni sarkom, hondrosarkom, Ewingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, sarkom mekog alveolarnog tkiva, angiosarkom, filodes tumor, dermatofibrosarkom protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, epiteloidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kaposijev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom ili nediferencirani pleomorfni sarkom; ili (d) akutna mijeloidna leukemija, akutna monocitna leukemija, mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipli mijelom, akutna limfoblastna leukemija T-ćelija (T-ALL), kutani T-ćelijski limfom, velika granularna limfocitna leukemija, zrela (periferna) t-ćelijska neoplazma (PTCL), anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) ili limfoblastni limfom; ili (e) T-ćelijska prolimfocitna leukemija, T-ćelijska granularna limfocitna leukemija, agresivna leukemija NK-ćelija, fungoidna mikoza/Sezarijev sindrom, anaplastni limfom velikih ćelija (T-ćelijski tip), limfom T-ćelija tip enteropatije, T-ćelijska leukemija/limfom odraslih, ili angio-imunoblastni T-ćelijski limfom; ili (f) sistemski ALCL ili primarni kožni ALCL; ili (g) Burkittov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hočkinov limfom, Hočkinov limfom, leukemija dlakavih ćelija, mantle ćelijski limfom, limfom malih limfocita, folikularni limfom, pigmentna kseroderma, keratoakantom, limfoplazmacitni limfom, ekstranodalni limfom marginalne zone, Waldenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva povezanog sa mukozom (MALT), medijastinalni limfom velikih B-ćelija, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezine, primarni efuzijski limfom, intravaskularni limfom velikih B-ćelija, leukemija plazma ćelija, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (asimptomatski mijelom), monoklonska gamopatija neodređenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velikih B-ćelija; ili (h) relapsni NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL); ili (i) aktiviranim B-ćelijama sličan (ABC) difuzni B-krupnoćelijski limfom, ili difuzni limfom Germinalno centarskih (GCB) B-ćelija; ili (j) endemski Burkittov limfom, sporadični Burkittov limfom ili Burkitt-sličan limfom; ili (k) reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritematozni lupus, astma, alergija, alergijski rinitis, pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva, tromboza, meningitis, encephalitis, dijabetička retinopatija, benigna hipertrofija prostate, mijastenija gravis, Sjögrenov sindrom, osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza; ili (l) hipertrofija srca, disfunkcija srčanih miocita, akutni koronarni sindrom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPB), hronični bronhitis, povišen krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija, bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje transplantata bolest, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest transplantata protiv domaćina, alogena ili ksenogena transplantacija, glomeruloskleroza, progresivna fibroza bubrega, idiopatska trombocitopeničnapurpura (ITP), autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, lupus nefritis, pemfigus ili membranska nefropatija; ili (m) relapsirani ITP ili refraktorni ITP; ili (n) Behčetova bolest, Coganov sindrom, arteritis gigantskih ćelija, reumatska polimijalgija (PMR), Takajaši arteritis, Buergerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza, Churg-Straussov sindrom, vaskulitis mešovite krioglobulinemije (esencijalni ili indukovan virusom hepatitisa C), Henoch-Schenlein purpura (HSP), vaskulitis preosetljivosti, mikroskopski poliangiitis, Vegenerova bolest granulomatoza, ili sistemski vaskulitis povezan sa anti-neutrofilnim citoplazmom (ANCA) (AASV); ili (o) Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema ili moždani udar. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220324A 2018-03-08 2019-03-07 Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori RS63124B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862640276P 2018-03-08 2018-03-08
US201862702230P 2018-07-23 2018-07-23
US201862745873P 2018-10-15 2018-10-15
PCT/US2019/021186 WO2019226213A2 (en) 2018-03-08 2019-03-07 AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
EP19768926.8A EP3762368B1 (en) 2018-03-08 2019-03-07 Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63124B1 true RS63124B1 (sr) 2022-05-31

Family

ID=67844335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220324A RS63124B1 (sr) 2018-03-08 2019-03-07 Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori

Country Status (33)

Country Link
US (5) US10669262B2 (sr)
EP (2) EP3762368B1 (sr)
JP (2) JP7268049B2 (sr)
KR (1) KR102828717B1 (sr)
CN (2) CN118290402A (sr)
AU (2) AU2019272342B2 (sr)
BR (1) BR112020018094A2 (sr)
CA (1) CA3093445A1 (sr)
CL (1) CL2020002275A1 (sr)
CO (1) CO2020012169A2 (sr)
CR (2) CR20240101A (sr)
CY (1) CY1125169T1 (sr)
DK (1) DK3762368T3 (sr)
EC (1) ECSP20061378A (sr)
ES (1) ES2910071T3 (sr)
HR (1) HRP20220331T1 (sr)
HU (1) HUE057970T2 (sr)
IL (2) IL302529B2 (sr)
LT (1) LT3762368T (sr)
MA (1) MA54133B1 (sr)
MD (1) MD3762368T2 (sr)
MX (2) MX2020009228A (sr)
PE (2) PE20210641A1 (sr)
PH (1) PH12020551390A1 (sr)
PL (1) PL3762368T3 (sr)
PT (1) PT3762368T (sr)
RS (1) RS63124B1 (sr)
SG (1) SG11202008560VA (sr)
SI (1) SI3762368T1 (sr)
SM (1) SMT202200134T1 (sr)
TW (2) TWI827583B (sr)
UA (1) UA128288C2 (sr)
WO (1) WO2019226213A2 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021219418A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Basf Se Preparation of aromatic carboxyamides by palladium-catalyzed carbonylation reaction
CN112341437A (zh) * 2020-12-21 2021-02-09 李寒 一种取代的吡嗪衍生物及其应用
CN117083275A (zh) 2021-03-04 2023-11-17 赛特凯恩蒂克公司 心脏肌节抑制剂

Family Cites Families (818)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2190837B1 (sr) 1972-06-29 1974-12-27 Rhone Progil
US4705853A (en) 1982-09-30 1987-11-10 A. H. Robins Company, Inc. Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5025096A (en) 1985-08-22 1991-06-18 Mine Safety Appliances Company Preparation of indole and indole derivatives
US4861884A (en) 1985-10-15 1989-08-29 The Dow Chemical Company Compositions prepared from amino substituted pyrazines and carboxylic acids, carboxylic acid anhydrides, carboxylic acid esters or carboxylic acid halides
US4735321A (en) 1986-05-02 1988-04-05 The Coca-Cola Company Mobile extra display module
GB8718445D0 (en) 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
JP2691986B2 (ja) 1987-08-28 1997-12-17 チッソ株式会社 ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法
JPH0782249B2 (ja) 1989-11-09 1995-09-06 キヤノン株式会社 トナー
JPH061776Y2 (ja) 1990-02-14 1994-01-19 関東自動車工業株式会社 樹脂成形用型締装置の上型回転装置
NL9001162A (nl) 1990-05-18 1991-12-16 Stamicarbon Werkwijze ter bereiding van 2-n-acylaminopyridines en 2-aminopyridines uit 5-oxoalkaannitriloximmen alsmede deze 5-oxoalkaannitriloximmen, 2-n-acylaminopyridines en 2-aminopyridines.
US5155117A (en) 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
JPH0558997A (ja) 1991-09-04 1993-03-09 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
EP0553009B1 (fr) 1992-01-23 1997-06-04 Institut Francais Du Petrole Catalyseur d'alkylation de paraffines
US5315043A (en) 1992-02-05 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aromatic nucleophilic fluorination
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5252737A (en) 1992-05-22 1993-10-12 Monsanto Company Process for preparing N-aliphatic substituted p-phenylenediamines
JPH061776A (ja) 1992-06-18 1994-01-11 Nippon Soda Co Ltd 置換ピラジンカルボニトリルの製造方法
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
JPH06256327A (ja) 1993-03-03 1994-09-13 Nippon Soda Co Ltd ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法
JP4327911B2 (ja) 1993-03-03 2009-09-09 日本曹達株式会社 イミド化合物の製造方法
ZA942125B (en) 1993-03-26 1994-11-10 Shell Res Ltd Herbicidal heterocyclic compounds.
US5436134A (en) 1993-04-13 1995-07-25 Molecular Probes, Inc. Cyclic-substituted unsymmetrical cyanine dyes
US5534416A (en) 1993-04-13 1996-07-09 Molecular Probes, Inc. Fluorescent viability assay using cyclic-substituted unsymmetrical cyanine dyes
US5545535A (en) 1993-04-13 1996-08-13 Molecular Probes, Inc. Fluorescent assay for bacterial gram reaction
US5451702A (en) 1993-04-26 1995-09-19 Monsanto Company Process for preparing substituted aromatic amines
TW266206B (sr) 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH0782249A (ja) 1993-06-30 1995-03-28 Nippon Soda Co Ltd ４−置換アゼチジノン誘導体の製造法
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5393860A (en) 1994-02-04 1995-02-28 Hoechst Celanese Corporation Polymer compositions containing substituted pyrazines
US5430123A (en) 1994-02-04 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Polymer compositions containing substituted pyrazines
US5459266A (en) 1994-02-04 1995-10-17 Hoechst Celanese Corporation Substituted pyrazines
US5863903A (en) 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
ATE243196T1 (de) 1994-03-09 2003-07-15 Novo Nordisk As Piperidine und pyrrolidine
DE19509353A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag 4-Aminopiperidine
SE9401353D0 (sv) 1994-04-21 1994-04-21 Pharmacia Ab Novel antitumour compounds with antimitotic activity
DE4417746A1 (de) 1994-05-20 1995-11-23 Bayer Ag Neue Farbstoffe zum Massefärben von Kunststoffen
KR0151819B1 (ko) 1994-06-11 1998-10-15 강박광 신규의 피리딜 n-옥사이드로 치환된 피디딜이미다졸 유도체 및 그의 제조방법
GB9412522D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Ici Plc Optical recording media
DE4427529A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazin-3,5-dionen
FR2725718B1 (fr) 1994-10-14 1997-01-24 Virbac Lab Bis-2-aminopyridines, leur procede de preparation et leurs applications
US5883106A (en) 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
SK281577B6 (sk) 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
JPH08175994A (ja) 1994-10-27 1996-07-09 Takeda Chem Ind Ltd 脂質代謝改善剤
DE122007000005I2 (de) 1994-10-27 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Apolipoprotein-b syntheseinhibitoren
US5677459A (en) 1994-11-10 1997-10-14 Sibia Neurosciences, Inc. Methods for the preparation of modulators of acetylcholine receptors
US5705512A (en) 1994-11-10 1998-01-06 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US5703100A (en) 1994-11-10 1997-12-30 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US5723477A (en) 1994-11-10 1998-03-03 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5521056A (en) 1995-01-10 1996-05-28 Eastman Kodak Company Photographic peracid bleaching composition and processing method using ternary iron carboxylate complexes as catalysts in peracid bleaching solutions
US5639776A (en) 1995-01-12 1997-06-17 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha 4, 5-dihydropyrazole-5-thione derivatives and miticides comprising the same
US5656449A (en) 1995-03-06 1997-08-12 Molecular Probes, Inc. Neutral unsymmetrical cyanine dyes
JPH08337583A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
GB9520355D0 (en) 1995-10-05 1995-12-06 Zeneca Ltd Chemical process
ATE208766T1 (de) 1995-05-23 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivate
WO1997001538A1 (en) 1995-06-28 1997-01-16 Zeneca Limited Process for the preparation of 2-(6-substituted pyrid-2-yloxymethyl)phenylacetate
WO1997011943A1 (en) 1995-09-26 1997-04-03 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole compounds, process for preparing the same, and agrohorticultural bactericide
AU7528696A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
WO1997016187A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US5756508A (en) 1995-10-31 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MY117098A (en) 1996-01-15 2004-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
GB9605331D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5880137A (en) 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
EP0914318A1 (en) 1996-05-11 1999-05-12 Kings College London Pyrazines
DE19620508A1 (de) 1996-05-22 1997-11-27 Hoechst Ag Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
FR2751969B1 (fr) 1996-08-01 1998-12-04 Centre Nat Rech Scient Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
US6340682B1 (en) 1996-08-23 2002-01-22 Kowa Co., Ltd. Diamide compound and drugs containing the same
TW382127B (en) 1996-08-30 2000-02-11 Sony Corp Magnetic recording medium and cleaning tape
US6294504B1 (en) 1996-09-26 2001-09-25 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal composition
ES2203790T3 (es) 1996-10-02 2004-04-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxacin-2-onas 4,4-disustituidas utiles como inhibidores de la transcriptasa reversa del hiv e intermedios y procedimientos para su preparacion.
US5869487A (en) 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
ATE234091T1 (de) 1996-10-24 2003-03-15 Merck & Co Inc Thrombin inhibitoren
US20020115678A1 (en) 1996-10-28 2002-08-22 Ellis William Y. Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US5965572A (en) 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
US6274598B1 (en) 1996-10-28 2001-08-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JPH10188264A (ja) 1996-12-24 1998-07-21 Sony Corp 磁気記録媒体及びその製造方法
WO1998029114A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Bar-Ilan University Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
AU6161198A (en) 1997-02-18 1998-09-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal tetrazolinones
JPH10324687A (ja) 1997-02-19 1998-12-08 Nippon Soda Co Ltd ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
US5811442A (en) 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
DE19718742A1 (de) 1997-05-02 1998-11-05 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aldehyden durch katalytische Gasphasenhydrierung der Carbonsäuren
FR2763334A1 (fr) 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
GB9711753D0 (en) 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6172084B1 (en) 1997-06-19 2001-01-09 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
WO1999001453A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of optically active chromanylpyridine derivatives
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AU740447B2 (en) 1997-09-23 2001-11-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1039907A4 (en) 1997-12-01 2001-09-19 Merck & Co Inc THROMBIN HEMMER
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PT1056725E (pt) 1997-12-22 2006-09-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da raf-quinase usando ureias heterociclicas substituidas com arilo e heteroarilo
AU1685999A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Pyridyloxy(thio)alkanoic acid amide derivatives and agricultural/horticultural bactericides
EP0930302B1 (en) 1998-01-16 2003-04-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
ID24959A (id) 1998-01-28 2000-08-31 Shionogi & Co Senyawa-senyawa trisiklik yang baru
US7517884B2 (en) 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
JPH11292883A (ja) 1998-04-07 1999-10-26 Yoshitomi Fine Chemical Kk トリフェニルボロンアミン付加化合物の製造方法
PL358909A1 (en) 1998-04-27 2004-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer
DE69921994T2 (de) 1998-05-02 2005-12-01 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
EP1085879A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CO5090829A1 (es) 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
TR200100431T2 (tr) 1998-08-10 2001-06-21 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs & Jai Moo Proton pompalama önleyici ilaçlar
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000073094A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Lion Corp カビ取り剤組成物
JP2000076640A (ja) 1998-08-31 2000-03-14 Sony Corp 磁気記録再生装置
JP2000076642A (ja) 1998-08-31 2000-03-14 Sony Corp 磁気記録再生装置
JP2000076643A (ja) 1998-08-31 2000-03-14 Sony Corp 磁気ディスク装置
EP1114030B1 (en) 1998-09-15 2005-06-01 Syngenta Participations AG Pyridine ketones useful as herbicides
JP2002528723A (ja) 1998-10-27 2002-09-03 モレキュラー・プロウブズ・インコーポレーテッド 遷移金属錯体を含有する発光タンパク質染色剤
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2350888A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 John Anthony Butera 4-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and use for influencing smooth muscle contraction
HK1044154A1 (zh) 1998-12-04 2002-10-11 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US20020103141A1 (en) 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
AR023071A1 (es) 1998-12-23 2002-09-04 Syngenta Participations Ag Compuestos de piridincetona, compuestos intermediarios, composicion herbicida e inhibidora del crecimiento de plantas, metodo para controlar la vegetacion indeseada, metodo para inhibir el crecimiento de las plantas, y uso de la composicion para controlar el crecimiento indeseado de plantas.
GB9901253D0 (en) 1999-01-20 1999-03-10 Isis Innovation Bis-terpyridine-platinum(II) complexes
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19932571A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
AU6371900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
JP2003508391A (ja) 1999-08-31 2003-03-04 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに糖尿病の治療におけるその使用
JP2001072660A (ja) 1999-09-08 2001-03-21 Welfide Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤
JP4523093B2 (ja) 1999-09-20 2010-08-11 広栄化学工業株式会社 ２−アミノ−ブロモピラジン類の製造方法
AU1053501A (en) 1999-11-02 2001-05-14 Ajinomoto Co., Inc. Polyazanaphthalene compound and medicinal use thereof
KR20020058023A (ko) 1999-11-18 2002-07-12 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 살충성 아미노헤테로시클릴아미드 화합물
US6664272B2 (en) 1999-12-03 2003-12-16 Emory University Curcumin analogs with anti-tumor and anti-angiogenic properties
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4388189B2 (ja) 2000-03-08 2009-12-24 独立行政法人科学技術振興機構 ピリジン誘導体及びその製造方法
JP2003531200A (ja) 2000-04-24 2003-10-21 アリックス セラピューティクス 糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療のための材料と方法
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
WO2001087853A1 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Universite Catholique De Louvain Aryl-substituted n,n-heterocyclic compounds, method for their preparation and their use in therapeutics and diagnostics
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002000648A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Ssp Co., Ltd. Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts
MXPA03000504A (es) 2000-07-19 2003-06-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina.
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
ATE338566T1 (de) 2000-07-27 2006-09-15 Pharmacia Corp Aldosteronantagonist und cyclooxygenase-2 hemmer- kombinationstherapie zur verhinderung oder behandlung von entzündungsverwandten kardiovaskulären krankheiten
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
WO2002024689A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis
EP1334139A2 (en) 2000-11-07 2003-08-13 Symyx Technologies, Inc. Substituted pyridyl amine ligands, complexes and catalysts therefrom. processes for producing polyolefins therewith
MXPA03004458A (es) 2000-11-20 2005-01-25 Pharmacia Corp Arilpiridinas y heteroarilpiridinas sustituidas utiles para inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
FR2816942B1 (fr) 2000-11-23 2003-05-09 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
KR100844062B1 (ko) 2001-02-21 2008-07-07 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 올레핀 중합용 촉매 및 이 촉매를 사용하는 올레핀중합체의 제조방법
DE60210058T2 (de) 2001-03-02 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkoxycarbonylamino-heteroaryl-carbonsäurederivate als ip-antagonisten
FR2821718B1 (fr) 2001-03-08 2003-06-13 Aventis Cropscience Sa Nouvelles compositions fongicides a base de derives de pyridylmethylbenzamide et d'imidazoline ou d'oxazolidine
JP2004523571A (ja) 2001-03-08 2004-08-05 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｒｘｒ活性化分子
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
IL157009A0 (en) 2001-03-28 2004-02-08 Pfizer N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
JP2002338837A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Fuji Photo Film Co Ltd 新規化合物、色素、インク組成物、インクジェット用インク、インクジェット記録方法、及び熱転写色素
JP4026768B2 (ja) 2001-06-08 2007-12-26 日本たばこ産業株式会社 流動体の塗布装置及びその塗布ノズル
JP4180254B2 (ja) 2001-06-29 2008-11-12 独立行政法人科学技術振興機構 窒素含有６員環の製造方法
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP4340404B2 (ja) 2001-07-23 2009-10-07 独立行政法人科学技術振興機構 不飽和６員環の製造方法
EP2168576A3 (en) 2001-09-14 2010-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds for treating dyslipidemia and arteriosclerotic diseases
JP4339881B2 (ja) 2001-09-19 2009-10-07 ソフトバンクモバイル株式会社 ベアラ選択方法および移動通信端末
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
FR2830194B1 (fr) 2001-09-28 2003-12-19 Oreal Composition contenant un derive de pyrazine et utilisation pour la teinture directe ou d'oxydation et/ou l'eclaircissement optique des fibres keratiniques
FR2831022B1 (fr) 2001-10-23 2004-01-23 Aventis Cropscience Sa Composition fongicide a base d'au moins un derive de pyridylmethylbenzamide et d'au moins un derive dithiocarbamate
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
US7166368B2 (en) 2001-11-07 2007-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electroluminescent platinum compounds and devices made with such compounds
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
JP4416998B2 (ja) 2001-11-19 2010-02-17 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US7091357B2 (en) 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
CA2471566A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of mtp inhibitors or apob-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals
AU2002357084A1 (en) 2002-01-11 2003-07-30 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
EP1470108B1 (en) 2002-01-18 2016-08-24 Vittal Mallya Scientific Research Foundation 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
EP1467981A1 (en) 2002-01-25 2004-10-20 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
JP4467307B2 (ja) 2002-02-22 2010-05-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ５−ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのピリジルスルホン誘導体
AU2003213642A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Rensselaer Polytechnic Institute High-affinity, low-molecular-mass displacers for ion-exchange chromatography
US20050069551A1 (en) 2002-03-08 2005-03-31 Emory University Cytotoxic compound-protein conjugates as suppressors of tumor growth and angiogenesis
US20040127719A1 (en) 2002-03-08 2004-07-01 Kexin Yang Alpha-isocyanocarboxylate solid support templates, method of preparation and for using the same
US20090011991A1 (en) 2002-03-08 2009-01-08 Emory University Novel Curcuminoid-Factor VIIA Constructs as Suppressors of Tumor Growth and Angiogenesis
CN1374306A (zh) 2002-03-27 2002-10-16 江苏省农药研究所 改良的杀虫剂中间体制备方法
JP2005320249A (ja) 2002-05-01 2005-11-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−アミノピラジン誘導体の製造方法
US20060089400A1 (en) 2002-05-03 2006-04-27 The Vernalis Group Of Companies Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases
US6806265B2 (en) 2002-05-16 2004-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
AU2003218176A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Asymetric synthesis of amino-pyrrolidinones
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4178008B2 (ja) 2002-08-02 2008-11-12 日本エンバイロケミカルズ株式会社 藻類防除剤および藻類防除方法
BR0313204A (pt) 2002-08-02 2005-06-28 Pharmacia Corp Métodos para tratamento e prevenção de condições gastrointestinais
JP2003292408A (ja) 2002-08-13 2003-10-15 Takeda Chem Ind Ltd 微生物防除剤
SE0202429D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1542948A4 (en) 2002-08-23 2008-12-17 Univ Connecticut NEW BIPHENYL AND BIPHENYLENE CANNABINOIDS
EP1551369A4 (en) 2002-08-28 2007-05-09 Intermune Inc COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
WO2004020413A1 (ja) 2002-08-29 2004-03-11 Zeon Corporation 遷移金属化合物、共役ジエン重合用触媒、共役ジエン重合体の製造方法、ならびにポリイソプレンとその環化物およびそれらの製造方法
JP2004123617A (ja) 2002-10-03 2004-04-22 Japan Enviro Chemicals Ltd 微生物防除剤
JP4566540B2 (ja) 2002-10-03 2010-10-20 日本エンバイロケミカルズ株式会社 工業用殺菌剤、塗料、インク、樹脂エマルション、金属加工油剤、湿し水
CN1720243A (zh) 2002-10-07 2006-01-11 瓦卡尔治疗公司 具有同时阻滞l－型钙通道和抑制3型磷酸二酯酶活性能力的二氢吡啶化合物
US20070066619A1 (en) 2002-10-07 2007-03-22 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
JP3587839B2 (ja) 2002-10-23 2004-11-10 日本エンバイロケミカルズ株式会社 ビス四級アンモニウム塩化合物の安定化方法
US20040082641A1 (en) 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
FR2846657B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ITMI20022389A1 (it) 2002-11-12 2004-05-13 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
DE10254596A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
AU2003294442A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Bristol-Myers Squibb Company 3-heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
US20040127519A1 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
MXPA05006367A (es) 2002-12-12 2005-08-29 Pharmacia Corp Metodo de uso de compuestos de aminocianopiridina como inhibidores de cinasa-2 de proteina activada de cinasa de proteina activada por mitogeno.
US20040142978A1 (en) 2002-12-12 2004-07-22 Pharmacia Corporation Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
JP4473503B2 (ja) 2002-12-16 2010-06-02 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP3502629B1 (ja) 2002-12-26 2004-03-02 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤および安定化方法
GB0300783D0 (en) 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
GB0301350D0 (en) 2003-01-21 2003-02-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
WO2004069160A2 (en) 2003-01-28 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US20060160864A1 (en) 2003-02-07 2006-07-20 Mitsuru Shiraishi Acrylamide derivative, process for producing the same, and use
CA2515235A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Bayer Healthcare Ag Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CA2464604A1 (en) 2003-04-17 2004-10-17 Queen's University At Kingston Organic luminescent compounds and methods of making and using same
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
EP1837330B1 (en) 2003-05-12 2012-10-24 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
GB0311081D0 (en) 2003-05-14 2003-06-18 Btg Internat Limted Treatment of neurodegenerative conditions
US7507782B2 (en) 2003-05-21 2009-03-24 Basell Polyolefine Gmbh Transition-metal complexes with tridentate, nitrogen-containing ligands
AU2003902860A0 (en) 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
CA2526506A1 (en) 2003-06-09 2004-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus
WO2004113258A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
EP1644325A2 (en) 2003-06-23 2006-04-12 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
WO2005005382A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP4363098B2 (ja) 2003-07-11 2009-11-11 三菱化学株式会社 ビスイミダゾピラジノン誘導体及びビスアミノピラジン誘導体
WO2005025623A2 (en) 2003-07-28 2005-03-24 Emory University Ef-24-factor vii conjugates
JP2005058997A (ja) 2003-07-30 2005-03-10 Mitsubishi Motors Corp 排気浄化触媒装置
JP2007500178A (ja) 2003-07-30 2007-01-11 サイクラセル・リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリジニルアミノ−ピリミジン誘導体
US7198730B2 (en) 2003-08-28 2007-04-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phosphorescent material
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2005026166A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Physiologically active composition, pharmaceutical composition, substituted 1,2-dihydro[2,7] naphthyridines, method for the production and use thereof
PL1664041T3 (pl) 2003-09-22 2008-12-31 Euro Celtique Sa Przydatne do leczenia bólu związki fenylowo-karboksyamidowe
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
JP2005126586A (ja) 2003-10-24 2005-05-19 Konica Minolta Holdings Inc ポリメチン色素、光電変換材料用半導体、光電変換素子及び太陽電池
AU2004289652B8 (en) 2003-11-07 2011-01-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Processes for preparing bicyclo [3.1.0] hexane derivatives, and intermediates thereto
FR2862304A1 (fr) 2003-11-14 2005-05-20 Centre Nat Rech Scient Molecules duales racemiques ou achirales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080194574A1 (en) 2003-12-16 2008-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrazine Derivatives As Effective Compounds Against Infectious Diseases
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
CA2554050A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators
DE102004005785A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
AR048523A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
EP1732541A4 (en) 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
US20050239826A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TWI326282B (en) 2004-04-28 2010-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Heterocyclic compound
TWI355380B (en) 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
RU2006144075A (ru) 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ
BRPI0512213A (pt) 2004-06-16 2008-02-19 Wyeth Corp método para tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto; e uso de um composto
JP4413087B2 (ja) 2004-06-16 2010-02-10 新日本製鐵株式会社 スラグ砕石の製造方法
EP1841460A2 (en) 2004-06-18 2007-10-10 Neurochem (International) Limited Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
DE102004032651A1 (de) 2004-07-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
JP5050312B2 (ja) 2004-07-23 2012-10-17 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP1789041B1 (en) 2004-07-28 2008-07-09 F. Hoffmann-Roche AG Aryl-pyridine derivatives as 11-beta-hsd1 inhibitors
EP1798224A1 (en) 2004-10-05 2007-06-20 Shionogi Co., Ltd. Biaryl derivative
CA2584794A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Third-Order Nanotechnologies, Inc. Tricyclic spacer systems for nonlinear optical devices
CA2585172C (en) 2004-10-29 2014-08-12 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
WO2006051704A1 (ja) 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
JPWO2006051937A1 (ja) 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
JP2008520693A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤としての置換アミノ酸
JP2008520645A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ファイザー・プロダクツ・インク ジベンジルアミン化合物および誘導体
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US20080015223A1 (en) 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
CA2591738A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Merck & Co., Inc. Process for making substituted piperidines
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
MX2007008008A (es) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
WO2006080884A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Astrazeneca Ab Novel biaromatic compounds, inhibitors of the p2x7-receptor
DE602006010665D1 (en) 2005-02-07 2010-01-07 Hoffmann La Roche Heterocyclsche substituierte phenylmethanone als inhibitoren des glycintransporters 1
JP2008530048A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ピリジルメチルベンズアミド誘導体及びチアゾールカルボキサミド誘導体を含んでいる殺菌剤組成物
MX2007010068A (es) 2005-02-16 2007-10-10 Schering Corp Piperazino-piperidinas con actividad antagonista de cxcr3.
WO2006103254A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Clariant International Ltd Betaines of squaric acid for use in optical layers for optical data recording
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
DE102005025315A1 (de) 2005-06-02 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Ionische Flüssigkeiten mit niedriger Viskosität
US7312331B2 (en) 2005-06-17 2007-12-25 The Regents Of The University Of California Stable cyclic (alkyl)(amino) carbenes as ligands for transition metal catalysts
DE102005030400A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylaminen, Arylethern und Arylthioethern
DE102005032332A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
WO2007009083A2 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
WO2007011721A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
AU2006275403A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors
JP4799073B2 (ja) 2005-08-04 2011-10-19 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤
KR100696636B1 (ko) 2005-08-18 2007-03-19 삼성에스디아이 주식회사 염료감응 태양 전지용 염료 및 이로부터 제조된 염료감응태양 전지
JP2009506068A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 エモリー・ユニバーシティ Ｈｉｆ阻害剤
US8071597B2 (en) 2005-08-26 2011-12-06 Merck Serono Sa Pyrazine compounds and uses as PI3K inhibitors
US8044173B2 (en) 2005-09-13 2011-10-25 University Of Reading Asymmetric synthesis of peptides
US20090215857A1 (en) 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
DE102005045132A1 (de) 2005-09-22 2007-03-29 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Arylcarbonylverbindungen, 2-Arylestern und 2-Arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen Analoga
US20080255149A1 (en) 2005-09-27 2008-10-16 Novartis Ag Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2007145819A (ja) 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
TW200732320A (en) 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
TW200734304A (en) 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
US7531008B2 (en) 2005-11-30 2009-05-12 L'oreal S.A. Use of at least one cationic cyanin derivative for dyeing the hair, composition containing it, process for treating keratin fibers using the composition, and device therefor
AR057959A1 (es) 2005-12-01 2007-12-26 Elan Pharm Inc 5-pirazolpiperidinas-(sustituidas)
WO2007063935A1 (ja) 2005-12-02 2007-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 芳香族化合物
JP2007161674A (ja) 2005-12-16 2007-06-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピペリジン化合物およびその製法
WO2007073855A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006000649A1 (de) 2006-01-03 2007-07-05 Degussa Gmbh Universell einsetzbare Zusammensetzungen
DE102006000651A1 (de) 2006-01-03 2007-07-12 Degussa Gmbh Präparation aus Ionischen Flüssigkeiten und Harzen
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
HUP0600101A2 (en) 2006-02-09 2007-09-28 Univ Szegedi Resolution process for the preparation of cyclic beta-amino acids esters there of
US8227093B2 (en) 2006-02-11 2012-07-24 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Cyclometalated transition metal complex and organic electroluminescence device using the same
CN101384586A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 诺华公司 Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
DE102006009813A1 (de) 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
CN101460482B (zh) 2006-03-21 2013-03-27 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的杂环取代的吡啶化合物
JP2009533327A (ja) 2006-03-22 2009-09-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 増殖性疾患を処置するためのｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤
US8232298B2 (en) 2006-03-22 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007113258A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3. 1. o] hexane derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
CN101466698A (zh) 2006-04-14 2009-06-24 默克公司 作为缩胆囊素-1受体调节剂的取代的咪唑4-甲酰胺类化合物
WO2007120718A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
CN101058577A (zh) 2006-04-18 2007-10-24 中国科学院化学研究所 1,4－二氢吡啶类化合物及其制备方法
WO2007125061A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Glaxo Group Limited Spirocompounds useful as modulators for dopamine d3 receptors
BRPI0710946A2 (pt) 2006-04-27 2012-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh inibidores dos canais de Íon task-1 e task-3
WO2007129664A1 (ja) 2006-05-02 2007-11-15 National University Corporation Nagoya University 不斉触媒作用用キラル四座配位子並びにその使用
ITMI20060895A1 (it) 2006-05-08 2007-11-09 Kemon S P A Intermedi primari per la colorazione ossidativa dei capelli
DE102006025316A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate und ihre Verwendung
US20080039450A1 (en) 2006-06-22 2008-02-14 Jensen Annika J Compounds
EP2038261A2 (en) 2006-06-22 2009-03-25 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP5564251B2 (ja) 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
ES2500165T3 (es) 2006-06-29 2014-09-30 Kinex Pharmaceuticals, Llc Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas
WO2008005937A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90
US20080032992A1 (en) 2006-07-04 2008-02-07 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues V
JP5054770B2 (ja) 2006-07-11 2012-10-24 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規のビアリールベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含む医薬組成物
ITMI20061368A1 (it) 2006-07-14 2008-01-15 Acraf Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
MX2009000577A (es) 2006-07-14 2009-03-09 Schering Corp Compuestos de piperazina sustituida heterociclica con actividad antagonista de cxcr3.
KR101403887B1 (ko) 2006-08-03 2014-06-20 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 홍조화를 유발하지 않는 니아신 유사체, 및 이의 사용 방법
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
CA2662359A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Novartis Ag Pyrrole derivatives useful for the treatment of cytokine-mediated diseases
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
JPWO2008044713A1 (ja) 2006-10-10 2010-02-18 日本農薬株式会社 置換ピリジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
DE102006048042A1 (de) 2006-10-11 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Acylaminoimidazole und Acylaminothiazole
DE102006048924A1 (de) 2006-10-17 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Acylaminopyrazole
US7820605B2 (en) 2006-10-27 2010-10-26 Chevron Oronite Company Llc Lubricating oil additive composition and method of making the same
MX2009004623A (es) 2006-10-30 2009-05-15 Novartis Ag Imidazopiridazinas como inhibidores de la lipido cinasa pi3k.
KR101146875B1 (ko) 2006-11-01 2012-05-16 에스케이이노베이션 주식회사 전이금속 촉매계 및 이를 이용한 에틸렌 단독중합체 또는에틸렌과 올레핀의 공중합체 제조방법
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
WO2008073480A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
GB0624689D0 (en) 2006-12-11 2007-01-17 Glaxo Group Ltd Novel fluorescent kinase ligands and methods employing the same
US8466163B2 (en) 2006-12-11 2013-06-18 Bionomics Limited Furo[2,3-d]pyrimidines and related compounds and methods for treating disease states by inhibiting tubulin polymerization
UA99270C2 (en) 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
FR2910298A1 (fr) 2006-12-20 2008-06-27 Oreal Composition tinctoriale contenant une silicone reactive, un colorant fluorescent ou azurant optique, procede de coloration utilisant la composition
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
TW200840566A (en) 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1938686A1 (de) 2006-12-29 2008-07-02 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(3-Pyridinyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
FR2911876B1 (fr) 2007-01-29 2009-03-06 Rhodia Recherches & Tech Nouveaux complexes organometalliques mixtes a base de carbenes a motif alkyllaminocyclique.
AU2008210455A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
US20080269241A1 (en) 2007-02-15 2008-10-30 Darin Allen Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP1975159A1 (en) 2007-03-27 2008-10-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-carbazoles
EP1974729A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
WO2008124092A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzene fungicides
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US7482492B2 (en) 2007-04-12 2009-01-27 Xerox Corporation Cost effective method for synthesis of triarylamine compounds
WO2008127727A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1985445B1 (en) 2007-04-27 2011-07-20 Agfa Graphics N.V. A lithographic printing plate precursor
EP2146702A2 (en) 2007-05-03 2010-01-27 NorthEastern University Methods of treating fungal infections
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
CN101679150B (zh) 2007-05-17 2013-05-15 Lg化学株式会社 蒽衍生物和使用该蒽衍生物的有机电子器件
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP1997493A1 (en) 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
TW200846319A (en) 2007-05-28 2008-12-01 China Petrochemical Dev Corp Method for preparing carbonate diester
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
US20100176380A1 (en) 2007-05-30 2010-07-15 Ho Kuk Jung Organic photoelectric device and material used therein
JP2009007342A (ja) 2007-06-01 2009-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
AU2008259804B2 (en) 2007-06-05 2013-04-18 Sanofi-Aventis Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds
JP5104060B2 (ja) 2007-06-25 2012-12-19 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP2170335A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
MY150032A (en) 2007-07-19 2013-11-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
BRPI0813629A2 (pt) 2007-07-26 2018-07-10 Novartis Ag derivados de pirimidina úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas
TWI388566B (zh) 2007-08-29 2013-03-11 Nat Univ Tsing Hua 含有碳烯配位基之過渡金屬錯合物及其在有機電激發光元件之應用
WO2009039181A2 (en) 2007-09-17 2009-03-26 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Or. State Univ. Sulfonamide-based organocatalysts and method for their use
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
EP2211620B1 (en) 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES
KR100957620B1 (ko) 2007-11-01 2010-05-13 제일모직주식회사 유기광전소자용 재료, 및 이를 이용한 유기광전소자
US7960547B2 (en) 2007-12-03 2011-06-14 Chien-Hong Cheng Transition metal complexes with carbene ligands and their application
CN101450939B (zh) 2007-12-05 2013-06-19 沈阳药科大学 新型苯并咪唑类化合物
WO2009073246A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Universal Display Corporation Method for the synthesis of iridium (iii) complexes with sterically demanding ligands
CA2707989A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Novartis Ag Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2009185020A (ja) 2008-01-11 2009-08-20 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジルアミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
US20100311582A1 (en) 2008-01-25 2010-12-09 Syngenta Crop Protection, Inc. Chemical compounds
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
AU2009215033A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyridone M1 receptor positive allosteric modulators
JP2011513233A (ja) 2008-02-22 2011-04-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
GB0804067D0 (en) 2008-03-04 2008-04-09 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2718241A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Neurosearch A/S Novel triaryl derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
GB0804702D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
JP5509104B2 (ja) 2008-03-14 2014-06-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド １１β−ＨＳＤ１モジュレータとしてのアザビシクロ［３．２．１］オクチル誘導体
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US8236446B2 (en) 2008-03-26 2012-08-07 Ada Technologies, Inc. High performance batteries with carbon nanomaterials and ionic liquids
EP2272822A4 (en) 2008-03-31 2012-01-18 Renascience Co Ltd PLASMINOG ACTIVATOR-1 HEMMER
GB2472554B (en) 2008-05-05 2012-12-05 Ada Technologies Inc High performance carbon nanocomposites for ultracapacitors
PT2303270T (pt) 2008-05-05 2017-08-25 Sanofi Sa Derivados fundidos do ácido ciclopentanocarboxílico substituídos por acilamino e sua utilização como produtos farmacêuticos
FR2930939B1 (fr) 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2009252615B2 (en) 2008-05-29 2013-08-15 Kowa Company, Ltd. Substituted carbinol compound having cyclic linker
CN101591332B (zh) 2008-05-30 2014-04-16 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
CN102056897B (zh) 2008-06-05 2014-05-07 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其用途
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
JP2011526294A (ja) 2008-06-25 2011-10-06 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としての二置換フェニル化合物
KR101015858B1 (ko) 2008-06-26 2011-02-23 제일모직주식회사 유기 화합물, 및 이를 포함하는 유기 광전 소자
TW201002202A (en) 2008-06-27 2010-01-16 Du Pont Fungicidal pyridines
CN101619056B (zh) 2008-07-02 2013-07-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
TWI436973B (zh) 2008-08-07 2014-05-11 China Petrochemical Dev Corp 碳氫化合物之液相氧化方法
JP2012500223A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 ローカス ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼインヒビターとしての尿素誘導体
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
WO2010027583A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Universal Display Corporation Phosphorescent materials
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
WO2010029300A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use in the treatment of inflammation
JP5608655B2 (ja) 2008-09-18 2014-10-15 エヴォテック アーゲー Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
EP2168965A1 (en) 2008-09-25 2010-03-31 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine and imidazopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor antagonists
WO2010042500A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Emory University Heat shock protein 90 inhibitors, methods of preparing same, and methods for their use
EP2344636B1 (en) 2008-10-09 2017-12-06 Howard Hughes Medical Institute Novel chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof
US8435911B2 (en) 2008-10-16 2013-05-07 Basell Polyolefine Gmbh Hybrid catalyst composition for polymerization of olefins
FR2937262B1 (fr) 2008-10-17 2010-11-05 Inst Francais Du Petrole Procede de preparation d'une composition catalytique pour la dimerisation, la co-dimerisation et l'oligomerisation des olefines.
JP2012506381A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤
AU2008363274A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
CA2743134A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2010056992A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating low bone mass diseases
WO2010061903A1 (ja) * 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
WO2010065333A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
JP2010143829A (ja) 2008-12-16 2010-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規なイミダゾキノリン誘導体
KR20110099740A (ko) 2008-12-18 2011-09-08 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 글루타로니트릴로부터 다이아미노피리딘의 합성을 위한 연속 액체상 방법
DE102009055828A1 (de) 2008-12-19 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung metallbeschichteter Partikel
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
TW201024259A (en) 2008-12-24 2010-07-01 China Petrochemical Dev Corp Method for preparing organic carboxylic acid ester
CN101781200B (zh) 2009-01-20 2013-04-03 中国石油化学工业开发股份有限公司 有机羧酸酯的制造方法
WO2010091384A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Georgetown University Cadherin-11 inhibitors and methods of use thereof
SI2396307T1 (sl) 2009-02-11 2015-02-27 Merck Patent Gmbh Novi amino azaheterockliäśni karboksamidi
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
CN101513584B (zh) 2009-03-04 2011-11-09 中国科学院过程工程研究所 一种基于碱性离子液体催化剂的氧化脱硫方法
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
BRPI1014572B8 (pt) * 2009-04-16 2022-07-19 Fundacion Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
JP2012162460A (ja) 2009-05-27 2012-08-30 Nippon Soda Co Ltd 含窒素ヘテロアリール誘導体および農園芸用殺菌剤
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
WO2010148351A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
EP2445879A1 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl) sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
ES2354550B1 (es) 2009-06-26 2011-11-15 Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. Biblioteca de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos.
ES2354551B1 (es) 2009-07-01 2011-11-15 Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
US20140004565A1 (en) 2009-07-06 2014-01-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cell-based bioprocessing
JP2014501097A (ja) 2009-07-06 2014-01-20 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 生物由来物質の産生を高めるための組成物及び方法
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
JP4590020B1 (ja) 2009-07-31 2010-12-01 富士フイルム株式会社 電荷輸送材料及び有機電界発光素子
JP4599469B1 (ja) 2009-08-31 2010-12-15 富士フイルム株式会社 有機電界発光素子用材料及び有機電界発光素子
FR2949465B1 (fr) 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
EP2473041B1 (en) 2009-09-04 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
WO2011032034A2 (en) 2009-09-10 2011-03-17 University Of Idaho Nucleobase-functionalized conformationally restricted nucleotides and oligonucleotides for targeting nucleic acids
US20110230465A1 (en) 2009-09-18 2011-09-22 Boehringer Ingleheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20130029967A1 (en) 2009-09-24 2013-01-31 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Fused Imidazo [3,2 - D] Pyrazines as P13 Kinase Inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
CN102639495A (zh) 2009-10-06 2012-08-15 百时美施贵宝公司 吡咯烷gpr40调节剂
WO2011050323A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 The Washington University Compounds and methods for treating bacterial infections
WO2011049150A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrone compound and its use for pest control
CN101712809A (zh) 2009-10-30 2010-05-26 上海拓引数码技术有限公司 一种有机染料、其制备方法及含该有机染料的可录式光学信息记录介质
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
WO2011072064A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Array Biopharma Inc. S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors
JPWO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
WO2011081945A2 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Cornell University Activation and activators of sirt6
MX2012006776A (es) 2009-12-14 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa.
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
US20110190267A1 (en) 2010-01-05 2011-08-04 Shire Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of opioids and uses thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
JP5735986B2 (ja) 2010-01-18 2015-06-17 エムエムヴィ メディシンズ フォア マラリア ヴェンチャーＭｍｖ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｆｏｒ Ｍａｌａｒｉａ Ｖｅｎｔｕｒｅ 新規抗マラリア剤
GEP20146177B (en) 2010-01-27 2014-10-10 Boehringer Ingelheim Int Pyrazole compounds as crth2 antagonists
BR112012018954A2 (pt) 2010-02-05 2016-04-12 Merck Patent Gmbh derivados de hetaril-[1,8]naftiridina
MX2012010035A (es) 2010-03-16 2012-10-01 Aventis Pharma Inc Pirimidinas sustituidas como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
JP6161537B2 (ja) 2010-04-07 2017-07-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
FR2959944B1 (fr) 2010-05-12 2012-06-08 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyridine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux.
CA2798760A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143365A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
TWI428343B (zh) 2010-05-14 2014-03-01 Nat Univ Tsing Hua 無硫氰酸根配基的光敏錯合物及敏化染料太陽能電池
CA2836175A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Heterocyclyl-pyridinyl-based biphosphonic acid, pharmaceutically acceptable salt thereof, composition thereof and method of use thereof
US8889768B2 (en) 2010-06-11 2014-11-18 Basf Se Laser-transparent PBT with organic additives
ES2539379T3 (es) 2010-06-22 2015-06-30 Basf Se Procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas
UY33469A (es) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
US8846931B2 (en) 2010-07-05 2014-09-30 Merck Patent Gmbh Bipyridyl derivatives
JP2013531030A (ja) 2010-07-12 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤としてのｎ−スルホニルベンズアミド
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2550939T3 (es) 2010-07-16 2015-11-13 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de dihidropiridin-2-(1H)-ona como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa y antagonistas del receptor de la neurocinina-3
JP5587701B2 (ja) 2010-08-06 2014-09-10 日本エンバイロケミカルズ株式会社 実験用水循環／収容装置用微生物防除剤、および実験用水循環／収容装置の微生物防除方法
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012036278A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
ES2379919B1 (es) 2010-10-06 2013-03-19 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) SÍNTESIS DE PIRIDONAS BICÍCLICAS QUE CONTIENEN EL SISTEMA HETEROCÍCLICO DE IMIDAZOL(1,2-a)PIRIDINA, A PARTIR DE 2-AMINO-6-(PROP-2-IN-1-IL AMINO) PIRIDINAS.
JP2013544827A (ja) 2010-11-24 2013-12-19 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピン類ならびにそれらの使用法および製造法
GB201020161D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
IT1402842B1 (it) 2010-11-30 2013-09-27 Annunziato 7-nitro-5-fenil-1(pirrolidin-1-ilmetil)-1h-benzo[e][1,4] diazepin-2(3h)-one ed altri composti derivati delle benzodiazepine.
KR101728898B1 (ko) 2010-12-07 2017-04-21 광주과학기술원 신규한 하이드라진 유도체 및 이의 용도
DE102010054892A1 (de) 2010-12-17 2012-06-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zur Herstellung eines Polyesters sowie Zusammensetzung und Formkörper umfassend einen derartigen Polyester
CN102125875B (zh) 2011-01-20 2012-09-05 郑州大学 二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用
US20130306962A1 (en) 2011-02-11 2013-11-21 Universal Display Corporation Organic light emitting device and materials for use in same
IT1404379B1 (it) 2011-02-11 2013-11-22 Lembo Eterocicli ad attivita' antiipertensiva
JP5964328B2 (ja) 2011-02-11 2016-08-03 ユニバーサル ディスプレイ コーポレイション 有機発光素子及び該有機発光素子に使用されるための材料
WO2012112958A2 (en) 2011-02-19 2012-08-23 The Broad Institute, Inc High-throughput assays to probe leukemia within the stromal niche
US20140171525A1 (en) 2011-02-21 2014-06-19 Honeywell International Inc. Polyurethane foam premixes containing halogenated olefin blowing agents and foams made from same
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
US8962623B2 (en) 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
US9108984B2 (en) * 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012136111A1 (zh) 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
HRP20170422T1 (hr) 2011-04-12 2017-06-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 3-(2-aril-cikloalkenilmetil)-oksazolidin-2-on derivati kao inhibitori transportnog proteina estera kolesterola (cetp)
CA2834928C (en) 2011-05-03 2017-10-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20120289481A1 (en) 2011-05-13 2012-11-15 O'neil Jennifer Compositions and methods for treating cancer
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
AR086539A1 (es) 2011-05-24 2014-01-08 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE LA PRODUCCION DE b-AMILOIDE
EP2714698B1 (en) 2011-05-31 2016-11-09 Merck Patent GmbH Compounds containing hydrido-tricyano-borate anions
AR086653A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE PRODUCCION DE b-AMILOIDE
CN102260218B (zh) 2011-06-07 2013-05-08 北京理工大学 一种胺基吡嗪香料的合成方法
ITMI20110208U1 (it) 2011-06-17 2012-12-18 Masterlab S R L Unipersonale Dispositivo per il collegamento a un profilato per telai di serramenti con canale aperto di una piastra di copertura di detto canale e kit di copertura di un canale aperto di un profilato per telai di serramenti
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
WO2012177639A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines
US8822469B2 (en) 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
KR101502500B1 (ko) 2011-07-01 2015-03-16 주식회사 엘지화학 비수 전해액 및 이를 이용한 리튬 이차전지
CN102850328B (zh) 2011-07-01 2014-12-24 苏州东南药业股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP2543673A1 (de) 2011-07-08 2013-01-09 cynora GmbH Kupfer(I)komplexe für opto-elektronische Vorrichtungen
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
JP2014522873A (ja) 2011-08-12 2014-09-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア アントラニルアミド化合物および殺虫剤としてのその使用
WO2013024003A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
SI2744330T1 (sl) 2011-08-15 2020-11-30 University Of Utah Research Foundation Substituirani (E)-N'-(1-feniletiliden) benzohidrazidni analogi kot inhibitorji histon-demetilaze
US20140243196A1 (en) 2011-08-18 2014-08-28 Basf Se Carbamoylmethoxy- and Carbamoylmethylthio- and Carbamoylmethylamino Benzamides for Combating Invertebrate Pests
CL2014000498A1 (es) 2011-08-29 2014-12-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos, inhibidores selectivos de isoformas de pi3k de clase i; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar un trastorno selccionado de cancer, una enfermedad antiinflamaoria o una enfermedad autoinmune.
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
US9518217B2 (en) 2011-09-06 2016-12-13 E Ink Holdings Inc. Transition metal carbene complexes and the electroluminescent application thereof
WO2013040276A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 California Institute Of Technology Multi-metallic organometallic complexes, and related polymers, compositions, methods and systems
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CN104024267A (zh) 2011-09-20 2014-09-03 道康宁公司 含铁硅氢加成催化剂及含有该催化剂的组合物
WO2013043846A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Metal containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
US20140182483A1 (en) 2011-09-20 2014-07-03 Dow Corning Corporation Titanium Containing Hydrosilylation Catalysts And Compositions Containing The Catalysts
US20140228573A1 (en) 2011-09-20 2014-08-14 Dow Corning Corporation Zirconium Containing Hydrosilylation Catalysts and Compositions Containing the Catalysts
WO2013043765A2 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Hafnium containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
CN103857685A (zh) 2011-09-20 2014-06-11 道康宁公司 含钒硅氢加成催化剂及含有该催化剂的组合物
CN103814037A (zh) 2011-09-20 2014-05-21 道康宁公司 含锰硅氢加成催化剂及含有该催化剂的组合物
US20140225027A1 (en) 2011-09-20 2014-08-14 Dow Corning Corporation Silver Containing Hydrosilylation Catalysts And Compositions Containing The Catalysts
WO2013043767A2 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Rhenium containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
CN106496173A (zh) 2011-09-30 2017-03-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备可用作atr激酶抑制剂的化合物的方法
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9123897B2 (en) 2011-10-14 2015-09-01 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Benzotriazole derivatives and organic electroluminescent devices using the derivatives
JP6177246B2 (ja) 2011-10-17 2017-08-09 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ ヒドロキシルアミンで置換された、ｈｎｏ供与体としてのメルドラム酸、バルビツール酸、及びピラゾロンの誘導体
SG11201401856VA (en) 2011-10-26 2014-05-29 Kempharm Inc Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof
US9586964B2 (en) 2011-10-28 2017-03-07 Vanderbilt University Substituted 2-(4-heterocyclylbenzyl)isoindolin-1-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
CN103087050A (zh) 2011-10-28 2013-05-08 山东轩竹医药科技有限公司 芳基激酶抑制剂
JPWO2013069242A1 (ja) 2011-11-07 2015-04-02 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846918B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
ES2565821T3 (es) 2011-11-21 2016-04-07 Basf Se Proceso para preparar compuestos 1H-pirazol-5-carboxilato N-sustituidos y derivados de los mismos
JP2013129653A (ja) 2011-11-22 2013-07-04 Nissan Chem Ind Ltd トリアゾ−ル誘導体および有害生物防除剤
JP2013129651A (ja) 2011-11-22 2013-07-04 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール誘導体および有害生物防除剤
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
WO2013088315A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103159738B (zh) 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
WO2013092936A2 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Galderma Research & Development Use of 5-aminolevulinic acid and esters, in combination with a vitamin d derivative or analog in photochemotherapy, and their uses in treating acne
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
JP2014015447A (ja) 2011-12-22 2014-01-30 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
US20150001516A1 (en) 2011-12-27 2015-01-01 Konica Minolta, Inc. Transparent electrode, electronic device, organic electroluminescence element, and method for manufacturing organic electroluminescence elements
US20150291514A1 (en) 2012-01-04 2015-10-15 Pfizer Limted N-Aminosulfonyl Benzamides
IN2012DE00110A (sr) 2012-01-11 2015-05-08 Syngenta Ltd
DK2810937T3 (en) 2012-01-31 2017-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVES
WO2013117649A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Galapagos Nv Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US9138492B2 (en) 2012-02-23 2015-09-22 Canon Kabushiki Kaisha Particle containing hydrophobic dye having cyanine structure, and contrast agent containing the particle
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
US20150119394A1 (en) 2012-03-28 2015-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE102012006896A1 (de) 2012-04-05 2013-10-10 Merck Patent Gmbh Silikate mit organischen Kationen
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101749611B1 (ko) 2012-04-12 2017-06-21 벌시테크 리미티드 유기발광다이오드용 백금(ⅱ) 착화합물
WO2013161929A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2013162061A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 第一三共株式会社 二環性ピリミジン化合物
KR101383239B1 (ko) 2012-04-30 2014-04-10 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
CA2871270A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
JP2014001205A (ja) 2012-05-22 2014-01-09 Nissan Chem Ind Ltd 動物の寄生虫防除剤
GB201209670D0 (en) 2012-05-31 2012-07-18 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
US20150150935A1 (en) 2012-06-05 2015-06-04 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation
EP2676947A1 (de) 2012-06-18 2013-12-25 LANXESS Deutschland GmbH Verfahren zur Isomerisierung von subsituierten Aromaten unter Verwendung einer Salzschmelze
CN103524372B (zh) 2012-07-03 2015-06-10 南京圣和药业股份有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂
JP2014111559A (ja) 2012-07-04 2014-06-19 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
WO2014007395A1 (ja) 2012-07-06 2014-01-09 日産化学工業株式会社 ピラゾール若しくはチアゾール誘導体又はその塩及び有害生物防除剤
JP2015003895A (ja) 2012-07-06 2015-01-08 日産化学工業株式会社 チアゾール誘導体および有害生物防除剤
WO2014011768A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Adispell, Inc. Anti-anxiety treatment
WO2014018741A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
JP2015524483A (ja) 2012-08-09 2015-08-24 ニューロポア セラピーズ，インコーポレイティド Ｐｉ３−キナーゼシグナリング経路の調節因子としてのアリール及びヘテロアリールで置換されたベンゼン誘導体
JP2014037382A (ja) 2012-08-17 2014-02-27 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア剤組成物及び病害虫の防除方法
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
AU2013322736A1 (en) 2012-09-26 2015-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
JP6127436B2 (ja) 2012-10-10 2017-05-17 コニカミノルタ株式会社 白色エレクトロルミネッセンスデバイス及び白色エレクトロルミネッセンスデバイスの製造方法
JP5994551B2 (ja) 2012-10-10 2016-09-21 コニカミノルタ株式会社 エレクトロルミネッセンスデバイス
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
JP6015765B2 (ja) 2012-10-22 2016-10-26 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイスおよび有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2014065236A1 (ja) 2012-10-22 2014-05-01 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイスおよび有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2014065209A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 日本曹達株式会社 ピリジン化合物またはその塩、有害生物防除剤、殺虫剤または殺ダニ剤、および外部寄生虫防除剤
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
UA117359C2 (uk) 2012-11-14 2018-07-25 Тейдзін Фарма Лімітед Похідне піридину
WO2014079805A1 (en) 2012-11-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds for treating hairloss
WO2014090147A1 (zh) 2012-12-14 2014-06-19 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
US9475784B2 (en) 2012-12-19 2016-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as BACE1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
WO2014099834A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
KR20140083620A (ko) 2012-12-26 2014-07-04 제일모직주식회사 차광층용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 차광층
JP5911419B2 (ja) 2012-12-27 2016-04-27 キヤノン株式会社 有機発光素子及び表示装置
CN103896946B (zh) 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
RU2671212C2 (ru) 2013-02-02 2018-10-30 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд Замещенный 2-аминопиридин в качестве ингибитора протеинкиназы
US9840471B2 (en) 2013-02-19 2017-12-12 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
GEP201606600B (en) 2013-02-22 2017-01-10 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
CN103923085B (zh) 2013-02-25 2016-08-24 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的吡啶杂环化合物及其用途
TWI687220B (zh) 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
EP2774919A1 (en) 2013-03-06 2014-09-10 Pharmeste S.R.L. In Liquidazione Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
JP6279358B2 (ja) 2013-03-12 2018-02-14 花王株式会社 酸化性組成物
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
JP6362367B2 (ja) 2013-03-12 2018-07-25 花王株式会社 酸化性組成物
JP2014198841A (ja) 2013-03-12 2014-10-23 花王株式会社 酸化性組成物
WO2014164543A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
WO2014160185A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
JP2016519674A (ja) 2013-03-20 2016-07-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖障害を治療または予防するための３−アセチルアミノ−１−（フェニル−ヘテロアリール−アミノカルボニルまたはフェニル−ヘテロアリール−カルボニルアミノ）ベンゼン誘導体
KR101599009B1 (ko) 2013-03-29 2016-03-14 동아에스티 주식회사 Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
AR096022A1 (es) 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales
CN103193702B (zh) 2013-04-18 2014-12-24 陕西师范大学 含氮杂环化合物官能团化的方法
ITMI20130647A1 (it) 2013-04-19 2014-10-20 Univ Bologna Alma Mater Composti con attività inibente sulle sirtuine
US9783550B2 (en) 2013-05-14 2017-10-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Highly potent inhibitors of porcupine
WO2014184343A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Basf Se Process for preparing n-substituted 1h-pyrazole-5-carboxylic acid compounds and derivatives thereof
JP6375697B2 (ja) 2013-05-31 2018-08-22 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイス及び有機エレクトロルミネッセンス素子
US9193736B2 (en) 2013-06-11 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica, Nv PDE 10a inhibitors for the treatment of type II diabetes
JP6184830B2 (ja) 2013-06-14 2017-08-23 花王株式会社 漂白洗浄剤組成物
EP3013796B9 (en) 2013-06-27 2020-07-01 LG Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
WO2015004029A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Technische Universität München 18f-labeling of aromatic and heteroaromatic molecules with unprotected carboxylic acid groups
WO2015014900A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
JPWO2015015993A1 (ja) 2013-08-01 2017-03-02 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2015023664A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Adispell, Inc. Therapeutic treatment for drug poisoning and addiction
WO2015025172A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Mark David Charles 5-aryl-thiazol-2-yl-amine compounds and their therapeutic use
WO2015025962A1 (ja) 2013-08-23 2015-02-26 富山化学工業株式会社 アミジン化合物またはその塩
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031561A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Bp Corporation North America Inc. Catalytic conversion of alcohols
JP2016540725A (ja) 2013-10-04 2016-12-28 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 炭化水素の酸化を触媒することのできる分子触媒および炭化水素を酸化する方法
DE102013016324A1 (de) 2013-10-04 2015-04-09 Merck Patent Gmbh Perfluoralkylfluor- oder Perfluoralkylchlorgermanate
AP2016009099A0 (en) 2013-11-01 2016-03-31 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
WO2015066697A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
US10033000B2 (en) 2013-11-15 2018-07-24 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9708278B2 (en) 2013-11-27 2017-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[B][1,4]oxazine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor M1
EP3076968B1 (en) 2013-12-02 2019-04-17 ChemoCentryx, Inc. Ccr6 compounds
US10355227B2 (en) 2013-12-16 2019-07-16 Universal Display Corporation Metal complex for phosphorescent OLED
GB201322334D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
MX2016008130A (es) 2013-12-20 2016-10-13 Esteve Labor Dr Derivados de piperidina con actividad multimodal contra el dolor.
EP3082805B1 (en) 2013-12-20 2020-02-05 Institute for Drug Discovery, LLC Substituted amino triazoles, and methods using same
JP6340788B2 (ja) 2013-12-25 2018-06-13 コニカミノルタ株式会社 透明電極及び電子デバイス
JP2015125845A (ja) 2013-12-26 2015-07-06 コニカミノルタ株式会社 透明電極及び電子デバイス
CA2935683A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
CN103848838A (zh) 2014-01-23 2014-06-11 中国药科大学 一类c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂、其制备方法及其医疗用途
JP2015141806A (ja) 2014-01-28 2015-08-03 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子の製造方法、組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子、および電子機器
CN103804312B (zh) 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
US9673407B2 (en) 2014-02-28 2017-06-06 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
WO2015138273A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015142903A2 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
MA39749A (fr) 2014-03-17 2017-01-25 Hoffmann La Roche Dérivés de pipéridine-dione
WO2015139621A1 (zh) 2014-03-18 2015-09-24 北京韩美药品有限公司 4-杂芳基取代的苯甲酸或苯甲酰胺类化合物
AU2015231239B2 (en) 2014-03-19 2018-11-29 Amydis, Inc. Amyloid targeting agents and methods of using the same
CN104926801B (zh) 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
JP6269260B2 (ja) 2014-03-31 2018-01-31 宇部興産株式会社 ビアリール化合物の製造方法
EP2933849A1 (de) 2014-04-15 2015-10-21 cynora GmbH Hostmaterialien für OLEDs
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
US9862711B2 (en) * 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2945212A1 (en) * 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3137124B1 (en) 2014-04-29 2019-01-09 Microvention, Inc. Polymers including active agents
WO2015179563A2 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Abide Therapeutics, Inc. N-hydroxy bicyclic hydantoin carbamates as tools for identification of serine hydrolase targets
CN105461738B (zh) 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途
CN104004026A (zh) 2014-06-09 2014-08-27 江西冠能光电材料有限公司 一种电负性磷光材料
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
US20170121322A1 (en) 2014-06-18 2017-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-protein inhibiting 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinones with meta-substituted aromatic amino- or ether groups
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201411239D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN106463273B (zh) 2014-07-07 2019-01-15 富士胶片株式会社 光电转换元件、色素增感太阳能电池、金属络合物色素、色素溶液、以及三联吡啶化合物或其酯化物
WO2016006512A1 (ja) 2014-07-07 2016-01-14 富士フイルム株式会社 光電変換素子、色素増感太陽電池、金属錯体色素、色素溶液、およびターピリジン化合物またはそのエステル化物
JP6362235B2 (ja) 2014-07-14 2018-07-25 ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピリジン誘導体およびその抗マイコバクテリウムにおける使用
CN105315199B (zh) 2014-07-14 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 N-吡啶芳氧苯氧羧酸衍生物及其制备方法与应用
CA2954328A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
AU2015293541B2 (en) 2014-07-25 2019-11-21 Piramal Enterprises Limited Substituted phenyl alkanoic acid compounds as GPR120 agonists and uses thereof
PE20170673A1 (es) 2014-08-05 2017-05-22 Alios Biopharma Inc Terapia de combinacion para tratar una paramixovirus
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR101887213B1 (ko) 2014-08-12 2018-08-09 삼성에스디아이 주식회사 화합물, 이를 포함하는 유기 광전자 소자 및 표시장치
CA2958193C (en) 2014-08-18 2024-02-27 Hudson Biopharma Inc. Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
US20170290806A1 (en) 2014-09-08 2017-10-12 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education PCSK9 Inhibitors and Methods of Use Thereof
US10669635B2 (en) 2014-09-18 2020-06-02 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Methods of coating substrates with composite coatings of diamond nanoparticles and metal
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
JP2017536411A (ja) 2014-10-01 2017-12-07 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． Ｂｍｐ阻害用組成物及びｂｍｐ阻害方法
JP6100745B2 (ja) 2014-10-01 2017-03-22 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
KR102525131B1 (ko) 2014-10-08 2023-04-24 레드엑스 파마 피엘씨 Wnt 신호 경로의 억제제로서의 N-피리디닐 아세트아미드 유도체
PT3204381T (pt) 2014-10-08 2022-07-18 Redx Pharma Plc Derivados de n-piridinil acetamida como inibidores da via de sinalização wnt
US10174012B2 (en) 2014-11-04 2019-01-08 The University Of Kansas LKB1-AMPK activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
WO2016073623A2 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
WO2016074757A1 (de) 2014-11-11 2016-05-19 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von mono- und bis(perfluoralkyl)fluorophosphatsalzen und deren säuren
WO2016088354A1 (ja) 2014-12-05 2016-06-09 出光興産株式会社 金属錯体化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子及び電子機器
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
CN104557863B (zh) 2014-12-18 2017-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
TWI703133B (zh) 2014-12-23 2020-09-01 美商艾克斯基製藥公司 ３,５-二胺基吡唑激酶抑制劑
JP6502091B2 (ja) 2014-12-26 2019-04-17 国立研究開発法人産業技術総合研究所 高圧水素製造法および製造システム
WO2016116517A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Pyridine und deren derivate als bausteine zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
US10230053B2 (en) 2015-01-30 2019-03-12 Samsung Display Co., Ltd. Organic light-emitting device
CN107207958B (zh) 2015-02-03 2018-11-16 住友化学株式会社 组合物和使用该组合物的发光元件
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
CN104744348B (zh) 2015-02-13 2018-01-09 华侨大学 多取代吡啶衍生物及其制备方法
US9701671B2 (en) 2015-02-20 2017-07-11 Canon Kabushiki Kaisha Organic compound, electrochromic element containing the same, optical filter, lens unit, imaging device, and window component
SG10201907576SA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US10577349B2 (en) 2015-03-02 2020-03-03 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Quinolinones as inhibitors of translation initiation complex
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
WO2016161145A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stk4 inhibitors for treatment of hematologic malignancies
EP3283479B1 (en) 2015-04-01 2022-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-beta inhibitors
UA120389C2 (uk) 2015-04-08 2019-11-25 Торрент Фармасьютікалз Лімітед Нові сполуки піридинію
KR101953175B1 (ko) 2015-04-24 2019-02-28 주식회사 엘지화학 함질소 다환 화합물 및 이를 이용하는 유기 발광 소자
WO2016173557A1 (zh) 2015-04-30 2016-11-03 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
GB201507753D0 (en) 2015-05-06 2015-06-17 Biolipox Ab New compounds and uses
WO2016181772A1 (ja) 2015-05-08 2016-11-17 コニカミノルタ株式会社 π共役系化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、発光性薄膜、有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
US20160340311A1 (en) 2015-05-22 2016-11-24 Dow Agrosciences Llc Recovery and/or reuse of palladium catalyst after a suzuki coupling
US11925102B2 (en) 2015-06-04 2024-03-05 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
CN104927742B (zh) 2015-06-23 2017-05-17 上海东和胶粘剂有限公司 聚氨酯木结构胶及其制备方法
JP2017019789A (ja) 2015-07-13 2017-01-26 大阪ガスケミカル株式会社 微生物防除剤
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CN105175202B (zh) 2015-07-14 2018-09-07 绍兴文理学院 由芳香肼制备联芳烃的方法
TWI608132B (zh) 2015-08-06 2017-12-11 羅門哈斯電子材料有限公司 自含有吡啶基烷基胺及雙環氧化物之反應產物的銅電鍍覆浴液電鍍覆光阻劑限定之特徵的方法
KR101735687B1 (ko) 2015-09-23 2017-05-15 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계 및 이를 이용한 올레핀 올리고머화 방법
KR101832448B1 (ko) 2015-09-24 2018-02-26 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계, 및 이를 이용한 올레핀 올리고머화 방법
US20170092880A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
WO2017059434A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Esanex, Inc. Use of tetrahydroindazolylbenzamide and tetrahydroindolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer
US9890149B2 (en) 2015-10-07 2018-02-13 NuBridge BioSciences Isothiazole derivatives as CFTR modulators
US9981945B2 (en) 2015-10-07 2018-05-29 NuBridge BioSciences Pyrimidine derivatives as CFTR modulators
US10174002B2 (en) 2015-10-07 2019-01-08 NuBridge BioSciences Pyridine derivatives as CFTR modulators
WO2017061581A1 (ja) 2015-10-08 2017-04-13 株式会社神鋼環境ソリューション ビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法
BR112018007068B1 (pt) 2015-10-09 2024-01-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3kbeta, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2017070003A1 (en) 2015-10-20 2017-04-27 Kiacta Sárl Use of prodrugs of 1,3-propanedisulfonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of sarcoidosis
BR112018008630A2 (pt) 2015-11-06 2018-10-30 Neurocrine Biosciences Inc derivados de n-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazina-1-carboxamida, seus usos, composição farmacêutica
CN120204220A (zh) 2015-11-17 2025-06-27 博蔚医药生物科技股份有限公司 治疗及/或预防纤维性疾病的胺基萘醌化合物
EP3388428B1 (en) 2015-12-07 2021-08-04 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Company Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
AU2016366523A1 (en) 2015-12-09 2018-07-05 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
KR102419178B1 (ko) 2015-12-29 2022-07-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
KR102396293B1 (ko) 2015-12-29 2022-05-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2017118734A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Inhibitors of ataxia-telangiectasia mutated and rad3-related protein kinase (atr) for use in methods of treating cancer
KR102813707B1 (ko) 2016-01-22 2025-05-28 셰브런 오로나이트 컴퍼니 엘엘씨 올레핀 공중합체 분산제-유형 점도 향상제 및 아민 화합물의 혼합물을 함유하는 시너지 윤활유 조성물
EP3410828B1 (en) 2016-01-28 2021-02-24 Sumitomo Chemical Company Limited Method for producing film
KR20170093273A (ko) 2016-02-03 2017-08-16 주식회사 동진쎄미켐 유기발광소자
WO2017170765A1 (ja) 2016-03-30 2017-10-05 田辺三菱製薬株式会社 新規含窒素複素環化合物
US10236456B2 (en) 2016-04-11 2019-03-19 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
US10865205B2 (en) 2016-04-22 2020-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) by conjugation of CDK8 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US20170305861A1 (en) 2016-04-25 2017-10-26 Immunomet Therapeutics, Inc Heteroaryl compounds comprising nitrogen and use thereof
WO2017189569A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Trustees Of Tufts College Multimediator dpp4 and fap inhibitors, and uses related thereto
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
KR102482673B1 (ko) 2016-07-05 2022-12-30 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
CN107759614B (zh) 2016-08-16 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类噁唑并吡啶季铵盐类化合物、其制备方法及用途
CN109863142B (zh) 2016-08-24 2022-06-10 豪夫迈·罗氏有限公司 2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法
SMT202000554T1 (it) 2016-09-02 2020-11-10 Suven Life Sciences Ltd Modulatori allosterici positivi del recettore muscarinico m1
WO2018056644A1 (ko) 2016-09-21 2018-03-29 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계 및 이를 이용한 올레핀 올리고머 제조방법
WO2018056643A1 (ko) 2016-09-21 2018-03-29 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계 및 이를 이용한 올레핀 올리고머 제조방법
JP6812542B2 (ja) 2016-09-28 2021-01-13 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド テトラヒドロピリジン誘導体および抗菌剤としてのその使用
TWI734861B (zh) 2016-12-19 2021-08-01 瑞典商指紋卡公司 包括顯示功能之電容式指紋感測裝置
CN106831735B (zh) 2017-01-23 2019-10-11 牡丹江医学院 一种治疗骨质疏松的杂环化合物及其制备方法和用途
CN106905299B (zh) 2017-02-28 2019-04-02 牡丹江医学院 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法
KR102717072B1 (ko) 2017-10-18 2024-10-15 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20220213065A1 (en) 2022-07-07
IL277071A (en) 2020-10-29
IL277071B2 (en) 2024-07-01
PH12020551390A1 (en) 2021-11-22
US20250313550A1 (en) 2025-10-09
SI3762368T1 (sl) 2022-06-30
AU2019272342B2 (en) 2024-03-07
MA54133A (fr) 2021-01-13
CN112074505A (zh) 2020-12-11
EP3762368A2 (en) 2021-01-13
HRP20220331T1 (hr) 2022-05-13
IL302529B2 (en) 2025-03-01
UA128288C2 (uk) 2024-05-29
CR20240101A (es) 2024-05-24
AU2024203916A1 (en) 2024-06-27
MX2023000100A (es) 2023-02-09
ES2910071T3 (es) 2022-05-11
BR112020018094A2 (pt) 2020-12-22
HUE057970T2 (hu) 2022-06-28
US20200339542A1 (en) 2020-10-29
LT3762368T (lt) 2022-06-10
WO2019226213A2 (en) 2019-11-28
MX2020009228A (es) 2021-01-08
JP7268049B2 (ja) 2023-05-02
IL302529B1 (en) 2024-11-01
US12365668B2 (en) 2025-07-22
DK3762368T3 (da) 2022-03-28
SG11202008560VA (en) 2020-10-29
PT3762368T (pt) 2022-05-06
CR20200464A (es) 2021-04-14
AU2019272342A1 (en) 2020-09-24
SMT202200134T1 (it) 2022-05-12
KR20200142508A (ko) 2020-12-22
JP7558334B2 (ja) 2024-09-30
EP3762368B1 (en) 2022-01-26
TW202413336A (zh) 2024-04-01
KR20250103804A (ko) 2025-07-07
MA54133B1 (fr) 2022-01-31
IL302529A (en) 2023-07-01
MD3762368T2 (ro) 2022-07-31
JP2023099049A (ja) 2023-07-11
ECSP20061378A (es) 2021-04-29
PE20210641A1 (es) 2021-03-23
CY1125169T1 (el) 2024-02-16
PL3762368T3 (pl) 2022-06-06
JP2021515773A (ja) 2021-06-24
CL2020002275A1 (es) 2021-02-19
CN112074505B (zh) 2024-04-05
WO2019226213A3 (en) 2020-01-02
US20240400541A1 (en) 2024-12-05
CN118290402A (zh) 2024-07-05
TWI827583B (zh) 2024-01-01
IL277071B1 (en) 2024-03-01
US20190276435A1 (en) 2019-09-12
TW201938542A (zh) 2019-10-01
TWI903299B (zh) 2025-11-01
US11926616B2 (en) 2024-03-12
PE20251292A1 (es) 2025-05-14
KR102828717B1 (ko) 2025-07-07
CO2020012169A2 (es) 2020-12-21
US10669262B2 (en) 2020-06-02
CA3093445A1 (en) 2019-11-28
EP4056560A1 (en) 2022-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7558334B2 (ja) ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US12516065B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
HK40080900A (en) Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
BR122025015788A2 (pt) Compostos de aminopirazina diol, seus usos como inibidores de pi3k- gama e composição farmacêutica dos mesmos
HK40044960B (en) Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
HK40044960A (en) Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
EA045434B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ АМИНОПИРАЗИНДИОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ PI3Kγ
EA043981B1 (ru) ТРЕТИЧНЫЕ СПИРТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-γ