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JP7558334B2 - ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 - Google Patents
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JP7558334B2 - ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ホスホイノシチド３キナーゼ－ガンマ（ＰＩ３Ｋγ）の活性を調節し、例えば、自己免疫疾患、がん、心血管疾患、及び神経変性疾患を含めたＰＩ３Ｋγの活性に関連する疾患の処置において有用な、アミノピラジンジオール化合物を提供する。
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位でホスホイノシチドをリン酸化する脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７３）：１６５５－７）。ＰＩ３Ｋは、それらの構造、調節、及び基質特異性に応じて３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、及びＩＩＩ）に分類される。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδを含む、クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏ）－４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシト（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏ）－３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ３）を生じさせる二重特異性の脂質及びタンパク質キナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、増殖、生存、接着、及び遊走を含むいくつかの細胞プロセスを制御する第２のメッセンジャーとして機能する。４つのクラスＩ ＰＩ３Ｋアイソフォームは全て、触媒サブユニット（ｐ１１０）と、それらの発現、活性化、及び細胞内局在を制御する密接に会合した調節サブユニットとで構成される、ヘテロ二量体として存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として知られる調節サブユニットと会合し、チロシンキナーゼ依存性機構を介して成長因子及びサイトカインによって活性化されるが（Ｊｉｍｅｎｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７（４４）：４１５５６－６２）、一方で、ＰＩ３Ｋγは、２つの調節サブユニット（ｐ１０１及びｐ８４）と会合し、その活性化はＧタンパク質共役受容体の活性化によって駆動される（Ｂｒｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００３，１６０（１）：８９－９９）。ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは、遍在的に発現される。対照的に、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδは、主として白血球において発現される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．，２００５，３０（４）：１９４－２０４）。
ＰＩ３Ｋγの発現は主に造血系に限定されるが、それはまた内皮、心臓、及び脳においてもより低レベルで検出され得る。ＰＩ３Ｋγノックアウトまたはキナーゼデッド（ｋｉｎａｓｅ ｄｅａｄ）ノックインマウスは、正常かつ繁殖可能であり、いかなる顕性の有害な表現型も呈しない。細胞レベルでの分析では、ＰＩ３Ｋγが、好中球におけるＧＰＣＲリガンド誘導性のＰｔｄＩＮｓ（３，４，５）Ｐ３産生、走化性、及び呼吸バーストに必要とされることが示されている。ＰＩ３Ｋγ－ヌルマクロファージ及び樹状細胞は、種々の化学誘引物質への遊走の低減を示す。ＰＩ３Ｋγが欠損したＴ細胞は、抗ＣＤ３またはＣｏｎ Ａ刺激に応答したサイトカイン産生の障害を示す。アデノシンＡ３Ａ受容体の下流で働くＰＩ３Ｋγは、ＦＣεＲＩのＩｇＥとの架橋結合によって誘導される肥満細胞の持続的な脱顆粒に必要不可欠である。ＰＩ３Ｋγはまた、好酸球の生存にも必須である（Ｒｕｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，５，９０３－９１８）。
その固有の発現パターン及び細胞機能を考慮して、遺伝学的及び薬理学的ツールにより種々の自己免疫疾患及び炎症性疾患モデルにおけるＰＩ３Ｋγの潜在的な役割が調査されてきた。喘息モデル及びアレルギーモデルにおいて、ＰＩ３Ｋγ－／－マウスまたはＰＩ３Ｋγ阻害剤で処置されたマウスは、接触過敏症及び遅延型過敏症反応を開始する能力の欠陥を示した。これらのモデルにおいて、ＰＩ３Ｋγは、好中球及び好酸球の気道への動員、ならびに肥満細胞の脱顆粒に重要であることが示された（例えば、Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６，４４１－４５１、Ｐｒｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，２３，３５０５－３５１５、Ｐｉｎｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，７７，８００－８１０、Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，３５，１２８３－１２９１、Ｄｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００９，３２８，７５８－７６５を参照されたい）。
２つの異なる急性膵炎モデルにおいて、ＰＩ３Ｋγの遺伝的切除は、単離された膵臓腺房の秘密機能（ｓｅｃｒｅｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）にいかなる影響も及ぼすことなく、腺房細胞損傷／壊死及び好中球浸潤の程度を有意に低減した。（Ｌｕｐｉａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，１６５，２００３－２０１１）。ＰＩ３Ｋγ－／－マウスは、関節リウマチの４つの異なるモデル（ＣＩＡ、α－ＣＩＩ－ＩＡ、Ｋ／ＢｘＮ血清移行、及びＴＮＦトランスジェニック）において大部分が保護され、ＰＩ３Ｋγ阻害は、ＣＩＡ及びα－ＣＩＩ－ＩＡモデルにおいて関節炎症及び損傷の進行を抑制した（例えば、Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１，９３９－９４３、Ｒａｎｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，３８，１２１５－１２２４、Ｈａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＢ Ｊ．，２００９，４２８８－４２９８を参照されたい）。ヒト全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）のＭＲＬ－ｌｐｒマウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋγの阻害は、糸球体腎炎を低減し、寿命を延長した（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，９，９３３－９３５）。
骨髄由来細胞による浸潤に起因する慢性炎症が、アルツハイマー病（ＡＤ）等の神経変性疾患の進行における主要な要素であることを示唆する証拠がある（Ｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，２８９，Ｃ２６４－Ｃ２７６、Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００７，１３，４３２－４３８）。この示唆と一致するように、ＰＩ３Ｋγ阻害は、ＡＤのマウスモデルにおいて、海馬におけるＡβ（１－４０）誘導性の活性化星状細胞及びミクログリアの蓄積を減弱させ、当該ペプチド誘導性の認知障害及びシナプス機能障害を予防することが示された（Ｐａｓｓｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．２０１０，２４，４９３－５０１）。ＰＩ３Ｋγ欠損または阻害はまた、神経変性疾患の別の形態であるヒト多発性硬化症のマウスモデルであるマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎で発症を遅延させ、症状を緩和することも示された（例えば、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，２２２，９０－９４、Ｂｅｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，４１，８３３－８４４、Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ ｏｎｅ，２０１２，７，ｅ４５０９５、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，２５３，８９－９９を参照されたい）。
慢性炎症は、多くの異なる種類のがんの顕著な特徴のうちの１つとして正式に認識されている。したがって、選択的抗炎症薬は、新規のクラスの抗がん療法を表す（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４４，６４６－６７４）。ＰＩ３Ｋγは種々の炎症プロセスを媒介すると報告されるため、がん免疫療法の標的としてのその役割もまた調査されてきた。最近の研究では、ＰＩ３Ｋγ欠損が肺癌、膵臓癌、及び黒色腫の同系モデル（ＬＬＣ、ＰＡＮ０２、及びＢ１６）において腫瘍増殖を抑制すると報告された。ＰＩ３Ｋγ欠損または阻害はまた、自然発生乳癌モデルにおいても腫瘍増殖を阻害した（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１，１９，７１５－７２７）。さらなる研究では、ＰＩ３Ｋγ欠損が、大腸炎関連結腸癌を有するマウスにおいて炎症及び腫瘍増殖を改善させ得ると報告された（Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０，１３８，１３７３－１３８４）。詳細な機構的解析により、ＣＤ１１ｂ＋骨髄系細胞による腫瘍浸潤が、腫瘍部位において腫瘍形成促進性（ｐｒｏｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ）炎症を引き起こし得、骨髄系細胞におけるＰＩ３Ｋγが、細胞を腫瘍に向けさせる際の種々の化学誘引物質のシグナル伝達を媒介する上で必要不可欠であることが示される（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１，１９，７１５－７２７）。他の研究は、ＰＩ３Ｋγが、腫瘍部位においてナイーブ骨髄系細胞のＭ２マクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈｇｅ）への分化にも必要とされることを示唆する。Ｍ２マクロファージは、腫瘍微小環境からアルギニンを枯渇させ、それによってＴ細胞死及びＮＫ細胞阻害を促進する、アルギナーゼ１等の免疫抑制因子を分泌することによって、腫瘍の増殖及び進行を促進する（Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，７２（Ｓｕｐｐｌ １：Ａｂｓｔｒａｃｔ，４１１、Ｋａｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７４（Ｓｕｐｐｌ １９：Ａｂｓｔａｃｔ ３６５０））。
腫瘍形成促進性の微小環境を促進する上でのその潜在的な役割に加えて、ＰＩ３Ｋγは、がん細胞において直接的な役割を果たす可能性がある。ＰＩ３Ｋγは、肉腫のマウスモデルにおいて、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）によりコードされるｖＧＰＣＲ発がん遺伝子からのシグナル伝達、及び腫瘍増殖に必要とされると報告される（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１，１９，８０５－８１３）。ＰＩ３Ｋγはまた、Ｔ－ＡＬＬ（Ｓｕｂｒａｍａｎｊａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１２，２１，４５９－４７２）、ＰＤＡＣ及びＨＣＣ細胞（Ｆａｌａｓｃａ ａｎｄ Ｍａｆｆｕｃｃｉ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１４，５，１－１０）の増殖に必要とされることが示唆された。その上、膵臓癌におけるドライバー変異の調査では、ＰＩ３Ｋγ遺伝子は、膵臓癌におけるドライバーとして以前に同定されなかった遺伝子の組の中で２番目に高いスコア予測型駆動変異（ｓｃｏｒｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｄｒｉｖｅｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｒ８３９Ｃ）を含有することが判明した（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０，５８２－５８７）。
最後に、ＰＩ３Ｋγ欠損がまた、異なる心血管疾患モデルにおける実験動物に保護を提供することも報告されている。例えば、ＰＩ３Ｋγの欠如は、アンジオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏ）によって誘発される平滑筋の収縮を低減し、したがって、アンジオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏ）によって誘導される高血圧症からマウスを保護するであろう（Ｖｅｃｃｈｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５，２０１，１２１７－１２２８）。厳格な心筋梗塞動物モデルでは、ＰＩ３Ｋγ阻害は、梗塞の発症を低減し、心筋機能を維持して、強力な心保護を提供した（Ｄｏｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３，１９８６６－１９８７１）。
これらの理由で、がん、自己免疫障害、ならびに炎症性疾患及び心疾患等の疾患の処置に使用することができる新たなＰＩ３Ｋγ阻害剤を開発する必要性がある。本願は、この必要性及び他の必要性を対象とする。
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩に関し、ここで、構成メンバーは本明細書に定義される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ＰＩ３Ｋγキナーゼを式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性の阻害方法を提供する。
本発明はさらに、患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによる、患者における異常なＰＩ３Ｋγキナーゼ発現または活性に関連する疾患または障害の処置方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
化合物
本願は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１（ＯＲａ１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１Ｒｇ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、及びＢＲｊ１Ｒｋ１から選択され、ここで、Ｒ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｃｙが、Ｃ６－１４アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３（ＯＲａ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ３、及びＣ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の該Ｃ１－６ハロアルキルが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＹ置換基と置換され、
各Ｙが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換されるか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、
Ｒｃ及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各Ｒｅ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ１及びＲｇ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ１及びＲｉ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ１及びＲｋ１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１及びＲｋ１が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、
各Ｒｅ３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４Ｒｇ４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、及びＢＲｊ４Ｒｋ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＢが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２（ＯＲｂ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ２Ｒｇ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、及びＢＲｊ２Ｒｋ２から選択され、ここで、ＲＢの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒｅ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ２及びＲｇ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ２及びＲｉ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ２及びＲｋ２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ２及びＲｋ２が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｅ４が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ４及びＲｇ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ４及びＲｉ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ４及びＲｋ４が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４及びＲｋ４が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＤが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲｂ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、ここで、ＲＤの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒｅ５が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ５及びＲｇ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ５及びＲｉ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ５及びＲｋ５が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＥが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、ＮＨＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６（ＯＲｂ６）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ６Ｒｇ６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、及びＢＲｊ６Ｒｋ６から選択され、ここで、ＲＥの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ６及びＲｇ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ６及びＲｉ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ６及びＲｋ６が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ６及びＲｋ６が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＧが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキルから選択され、
各ＲＭが独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１（ＯＲａ１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１Ｒｇ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、及びＢＲｊ１Ｒｋ１から選択され、ここで、Ｒ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｃｙが、Ｃ６－１４アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され得、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３（ＯＲａ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ３、及びＣ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の該Ｃ１－６ハロアルキルが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＹ置換基と置換され、
各Ｙが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換されるか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、
Ｒｃ及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各Ｒｅ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ１及びＲｇ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ１及びＲｉ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ１及びＲｋ１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１及びＲｋ１が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、
各Ｒｅ３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４Ｒｇ４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、及びＢＲｊ４Ｒｋ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＢが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２（ＯＲｂ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ２Ｒｇ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、及びＢＲｊ２Ｒｋ２から選択され、ここで、ＲＢの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒｅ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ２及びＲｇ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ２及びＲｉ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ２及びＲｋ２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ２及びＲｋ２が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｅ４が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ４及びＲｇ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ４及びＲｉ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ４及びＲｋ４が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４及びＲｋ４が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＤが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲｂ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、ここで、ＲＤの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒｅ５が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ５及びＲｇ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ５及びＲｉ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ５及びＲｋ５が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＥが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、ＮＨＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６（ＯＲｂ６）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ６Ｒｇ６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、及びＢＲｊ６Ｒｋ６から選択され、ここで、ＲＥの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ６及びＲｇ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ６及びＲｉ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ６及びＲｋ６が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ６及びＲｋ６が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＧが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキルから選択され、
各ＲＭが独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１（ＯＲａ１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ１Ｒｇ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ１）（ＯＲｉ１）、及びＢＲｊ１Ｒｋ１から選択され、ここで、Ｒ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｃｙが、Ｃ６－１４アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、
Ｒｃ及びＲｄが、各々独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各Ｒｅ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ１及びＲｇ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ１及びＲｉ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ１及びＲｋ１が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ１及びＲｋ１が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４Ｒｇ４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、及びＢＲｊ４Ｒｋ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＢが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２（ＯＲｂ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ２Ｒｇ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、及びＢＲｊ２Ｒｋ２から選択され、ここで、ＲＢの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒｅ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ２及びＲｇ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ２及びＲｉ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ２及びＲｋ２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ２及びＲｋ２が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｅ４が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ４及びＲｇ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ４及びＲｉ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ４及びＲｋ４が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４及びＲｋ４が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＤが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲｂ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、ここで、ＲＤの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒｅ５が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ５及びＲｇ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ５及びＲｉ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ５及びＲｋ５が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＥが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、ＮＨＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６（ＯＲｂ６）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ６Ｒｇ６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、及びＢＲｊ６Ｒｋ６から選択され、ここで、ＲＥの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ６及びＲｇ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ６及びＲｉ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ６及びＲｋ６が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ６及びＲｋ６が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＧが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキルから選択され、
各ＲＭが独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、またはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１４シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｒ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１４シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｒ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１４シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１４員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１４員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１から選択され、Ｃｙは、Ｃ３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１またはＣ（Ｏ）ＯＲａ１である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃｙである。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１であり、ここで、Ｒｃ１が、Ｈであり、Ｒｂ１及びＲｄ１が、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、ここで、Ｒｃ１が、Ｈであり、Ｒｄ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、各Ｒｃ１及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、各Ｒｃ１及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、各Ｒｃ１及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で置換されるＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり、
各ＲＤが、ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル－、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル－、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－が、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒｄ１の該エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒｄ１の該エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル－、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－４アルキル－、及びＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル－が、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒｄ１の該エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、オキソ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、及びＯＨから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒｄ１の該エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、オキソ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、及びＯＨから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、Ｒｃ１は、Ｈであり、Ｒｄ１は、４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１であり、ここで、Ｒｃ１が、Ｈであり、Ｒｂ１及びＲｄ１が、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基と置換される。
一部の実施形態では、各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒｃ１及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、Ｃ３－１４シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、Ｃ３－１０シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、Ｃ３－６シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、５～１４員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、５～１０員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、５～６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、５員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、５～１４員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、４～１４員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、４～１０員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、４～６員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、任意選択で１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される、５員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｃｙは、
から選択され、それらの各々は、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の部分から選択される。
一部の実施形態では、Ｃｙは、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イソオキサゾール－５－イル、イソチアゾール－４－イル、イソチゾール（ｉｓｏｔｈｉｚｏｌ）－５－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、及び１，２，４－トリアゾール－１－イルから選択され、それらの各々は、１つのＲＡ置換基と置換される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、メチル及びＣＤ３から選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡは、メチルである。
一部の実施形態では、各ＲＡは、ＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、これは任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、プロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２－６アルケニルであり、これは任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２－６アルケニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、プロペニルまたはブテニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、プロプ－１－エニルまたはブト－１－エニルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２－６アルキニルであり、これは任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルであり、ここで、該エチニルが、任意選択で、ＲＡと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、エチニル、プロプ－１－イニル、ブト－１－イニル、及びペント－１－イニルから選択され、ここで、該エチニルは、ＲＡと置換され、該プロプ－１－イニル、ブト－１－イニル、及びペント－１－イニルは、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、プロプ－１－イニル、ブト－１－イニル、及びペント－１－イニルから選択され、ここで、該プロプ－１－イニル、ブト－１－イニル、及びペント－１－イニルは、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、エチニルであり、ここで、該エチニルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１２員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１２シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１２シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１２シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、または５つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－基、Ｃ３－１２シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－基、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－基、及び（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－基の、Ｒ２（例えば、Ｒ２のアルキニル基）への接続が、上述の環または該Ｃ１－６アルキル基を通して生じ得る。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換される。
一部の実施形態では、各Ｒａ４は独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、
各Ｒａ４が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、ＲＡの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換される。
一部の実施形態では、各ＲＤは独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、及びＯＲａ５から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒａ５は独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＤが独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、及びＯＲａ５から選択され、
各Ｒａ５が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、各ＲＤが独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、及びＯＲａ５から選択される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、ＲＡの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、各ＲＤが独立して、メチル、シアノ、シアノメチル、及びメトキシから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４及びＲｂ４の該Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、同じＮ原子に結合したＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各ＲＤは独立して、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３－１２シクロアルキル及び４～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ３－１２シクロアルキル及び４～１２員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ２の該Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
同じＮ原子に結合したＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、アゼチジニル及びシクロブチルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル及びシクロブチルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、オキソ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、オキソ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２が、アゼチジニル及びシクロブチルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル及びシクロブチルが、各々任意選択で、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル、カルボン酸エチル、オキソ、シクロプロピル、ブチル、アセチル、シクロプロパンカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、チアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル、シアノエチル、オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、フラン－２－カルボニル、シアノピラジニル、及びエトキシフェニルから独立して選択される、１、２、または３つのＲＡ置換基で置換される。
一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。
一部の実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｄである。
一部の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｄである。
一部の実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１－６ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Ｆであり、該ハロアルキルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＹ置換基で置換され、ここで、各Ｙが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。他の実施形態では、各Ｙは独立して、ハロ及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｙ、ＣＣｌ２Ｙ、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＦＨＹ、ＣＣｌＨＹ、ＣＦ（Ｙ）２、及びＣＣｌ（Ｙ）２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｙ、ＣＦＨ２、ＣＦＨＹ、及びＣＦ（Ｙ）２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンは、Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンは、Ｃｌである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨＦ２である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ２ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルまたはエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、ＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｄである。
一部の実施形態では、Ｒ８が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ８が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ８が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される。
一部の実施形態では、Ｒ８は、メチルまたはエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、ＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｄである。
一部の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合した該Ｃ原子と一緒に、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合した該Ｃ原子と一緒に、シクロプロピルを形成する。
一部の実施形態では、各ＲＤが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲｂ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、ここで、ＲＤの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各ＲＥが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、ＮＨＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６（ＯＲｂ６）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ６Ｒｇ６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、及びＢＲｊ６Ｒｋ６から選択され、ここで、ＲＥの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換される。
一部の実施形態では、各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＩＶ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１であり、
Ｃｙが、５～１４員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、Ｃｙである。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１である。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１であり、
Ｃｙが、５～６員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、Ｃｙである。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１である。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
各Ｒｃ１及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨと置換され、
各ＲＤが、ＯＨであり、
各Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
各Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり、
Ｒｃ１が、Ｈであり、
Ｒｄ１が、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒｄ１の該エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、オキソ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、及びＣＤ３から選択され、
Ｒ４及びＲ５が各々、Ｈであり、
Ｒ６が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ７及びＲ８が各々、Ｈである。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、
各Ｒａ４が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
各ＲＤが独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、及びＯＲａ５から選択され、
各Ｒａ５が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
各Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、
各Ｒａ４が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
各ＲＤが独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、及びＯＲａ５から選択され、
各Ｒａ５が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ５が、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ６が、Ｃ１－３ハロアルキルであり、ここで、該Ｃ１－３ハロアルキルの各ハロゲンが独立して、Ｆ及びＣｌから選択され、
各Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｒ２が、トリフルオロメチル、プロピル、プロペニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルから選択され、ここで、該エチニルが、任意選択で、ＲＡと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換され、
各ＲＡが独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、及びＯＲａ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、
各Ｒａ４が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
各ＲＤが独立して、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、及びＯＲａ５から選択され、
各Ｒａ５が独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｃ１－３ハロアルキルであり、ここで、該Ｃ１－３ハロアルキルの各ハロゲンが独立して、Ｆ及びＣｌから選択され、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ８が、Ｈである。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｒ２が、トリフルオロメチル、プロピル、プロペニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルから選択され、ここで、該エチニルが、任意選択で、ＲＡと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ基と置換され、
各ＲＡが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、ＲＡの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ基と置換され、
各ＲＤが独立して、メチル、シアノ、シアノメチル、及びメトキシから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ８が、Ｈである。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ３－１２シクロアルキル及び４～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ３－１２シクロアルキル及び４～１２員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－６シクロアルキル、及び５～１０員ヘテロアリールが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４及びＲｂ４の該Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ１－３ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
各Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２が、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ３－６シクロアルキル及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１、２、または３つのＲＡ置換基で置換され、
各ＲＡが独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－３アルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～７員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びフェニルから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、及びＣＤ３から選択され、
Ｒ４及びＲ５が各々、Ｈであり、
Ｒ６が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ７及びＲ８が各々、Ｈである。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｒ２が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ２の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルが、各々任意選択で、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル、カルボン酸エチル、オキソ、シクロプロピル、ブチル、アセチル、シクロプロパンカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、チアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル、シアノエチル、オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、フラン－２－カルボニル、シアノピラジニル、及びエトキシフェニルから独立して選択される、１、２、または３つのＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、及びＣＤ３から選択され、
Ｒ４及びＲ５が各々、Ｈであり、
Ｒ６が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ７及びＲ８が各々、Ｈである。
一部の実施形態では、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、またはＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１であり、
Ｃｙが、５員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、Ｃｙである。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
一部の実施形態では、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｃｙ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、及びＲＤが、上記に定義される通りであり、Ｒ２が、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｃｙが、５～１４員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｃｙが、５～６員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｃｙが、５員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｃｙが、５員ヘテロアリールから選択され、これが任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、これが任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Ｆであり、該ハロアルキルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＹ置換基で置換され、各Ｙ置換基が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｃｙが、５員ヘテロアリールから選択され、これが任意選択で、１、２、または３つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、これが任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Ｆであり、該ハロアルキルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＹ置換基で置換され、各Ｙ置換基が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、またはＣ１－６アルキルであり、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ４、及びＮＲｃ４Ｒｄ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＤが独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｖ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｃｙが、
から選択され、それらの各々が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲＡ置換基と置換され、
Ｒ３が、メチルまたはＣＤ３であり、
Ｒ４及びＲ５が各々、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｃ１－６ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Ｆであり、
Ｒ７及びＲ８が各々、Ｈであり、
各ＲＡが、メチルまたはＣＤ３である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩ）、（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩｂ）、または（ＶＩＩＩｃ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩である。
一部の実施形態では、該化合物は、
２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（イソチアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（イソチアゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（オキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
（２－（３－（５－アミノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール、
２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール、
３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
２－（３－（５－アミノ－６－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
（３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロブチル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン、
３－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－シアノシクロブチル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（トランス）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン、
（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、及び
２－（３－（５－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、
またはそれらのエナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｎｍｅｒ）、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、該化合物は、前述の化合物のうちの１つの（Ｓ）－エナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、該化合物は、前述の化合物のうちの１つの（Ｒ）－エナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明は、上述の化合物の全ての立体異性体を含む。
一部の実施形態では、該化合物は、式（Ｉ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され、
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここで、該Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３（ＯＲａ３）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ３、及びＣ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の該Ｃ１－６ハロアルキルが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＹ置換基と置換され、
各Ｙが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換されるか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、Ｃ３－１０シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、
Ｒｃ及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒｃ１及びＲｄ１が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒｃ１及びＲｄ１の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＡ置換基で置換され、
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ３及びＲｄ３が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＢ置換基で置換され、
各Ｒｅ３が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各ＲＡが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、ＮＨＯＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４（ＯＲｂ４）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ４Ｒｇ４、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ４）（ＯＲｉ４）、及びＢＲｊ４Ｒｋ４から選択され、ここで、ＲＡの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各ＲＢが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２（ＯＲｂ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ２Ｒｇ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ２）（ＯＲｉ２）、及びＢＲｊ２Ｒｋ２から選択され、ここで、ＲＢの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＭ置換基で置換され、
各Ｒｅ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ２及びＲｇ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ２及びＲｉ２が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ２及びＲｋ２が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ２及びＲｋ２が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ４及びＲｄ４が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＤ置換基で置換され、
各Ｒｅ４が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ４及びＲｇ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ４及びＲｉ４が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ４及びＲｋ４が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ４及びＲｋ４が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＤが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、ＮＨＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５（ＯＲｂ５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ５Ｒｇ５、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ５）（ＯＲｉ５）、及びＢＲｊ５Ｒｋ５から選択され、ここで、ＲＤの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ５及びＲｄ５が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲＥ置換基で置換され、
各Ｒｅ５が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ５及びＲｇ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ５及びＲｉ５が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ５及びＲｋ５が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ５及びＲｋ５が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＥが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ６、ＳＲａ６、ＮＨＯＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６（ＯＲｂ６）、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒｂ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲｅ６）Ｒｂ６、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＳＦ５、Ｐ（Ｏ）Ｒｆ６Ｒｇ６、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ６）（ＯＲｉ６）、及びＢＲｊ６Ｒｋ６から選択され、ここで、ＲＥの該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－から選択され、ここで、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６の該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲｃ６及びＲｄ６が、それらが結合した該Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲＧ置換基で置換され、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｆ６及びＲｇ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｈ６及びＲｉ６が独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ１－６アルキル－から選択され、
各Ｒｊ６及びＲｋ６が独立して、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲｊ６及びＲｋ６が、それらが結合した該Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各ＲＧが独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキルから選択され、
各ＲＭが独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ－Ｃ１－６アルキル、ＨＯ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１－６アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１－６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ１－６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することも可能であることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される、本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することも可能である。
本明細書の種々の箇所で、二価連結置換基が記載される。各二価連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが具体的に意図される。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－は、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－及び－（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ－の両方を含む。構造が連結基を明確に必要とする場合、その基に対して列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。
「ｎ員」（ここで、ｎは整数である）という用語は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を説明し、ここで、環形成原子の数がｎである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書で使用されるとき、「任意選択で置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は、任意の化学的に接近可能な位置にあってよい。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基と置き換えられていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。所与の原子における置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。
本明細書で使用されるとき、「各『変数』は独立して、～から選択される」という語句は、「各出現例で、『変数』は、～から選択される」というのと実質的に同じことを意味する。
定義全体を通して、「Ｃｎ－ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－６等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ－ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル等の化学基、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル等の高級同族体等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルケニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例となるアルケニル基には、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルケニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキニル」は、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有し、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ－ｍアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素を有する。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ）等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）であり得る、芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ－ｍアリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等が含まれる。一部の実施形態では、アリール基は、５～１４個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、５～１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。一部の実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。一部の実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、ハロは、Ｆである。一部の実施形態では、ハロは、Ｃｌである。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍハロアルコキシ」は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する式－Ｏ－ハロのアルキル基を指す。例となるハロアルコキシ基には、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が含まれる。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみである。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ－ｍハロアルキル」という用語は、１個のハロゲン原子～２ｓ＋１個のハロゲン原子（これらは同じであっても、異なってもよい）を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみである。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルボニル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃｎ－ｍアルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルカルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「チオ」という用語は、式－ＳＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルチオ」という用語は、式－Ｓ－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ－ｍアルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
本明細書で使用されるとき、「シアノ－Ｃ１－６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－６アルキレン）－ＣＮの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ＨＯ－Ｃ１－６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ＨＯ－Ｃ１－３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－３アルキレン）－ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－３アルキル」という用語は、式－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍ－アルキル）アミノ」という用語は、式－Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ－ｍ－アルキル）カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立して、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノカルボニルオキシ」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－３アルキル）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノカルボニルオキシ」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は各々、独立して、１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）基、スピロ環、及び架橋環（例えば、架橋ビシクロアルキル基）が含まれ得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択で、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））と置換され得る。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等の、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分もまた含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環形成炭素（すなわち、Ｃ３－１４）を有することができる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－１４単環式または二環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３－７単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４－７単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ４－１０スピロ環または架橋シクロアルキル（例えば、架橋ビシクロアルキル基）である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、クバン、アダマンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル等が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）芳香族複素環を指し、ここで、任意の環形成Ｎは、任意選択で、Ｎ－オキシド基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５～１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５～１４員の単環式、二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５～１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子環員を有する、５～６単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１４個、４～１４個、３～７個、または５～６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個の環形成ヘテロ原子、１～３個の環形成ヘテロ原子、１～２個の環形成ヘテロ原子、または１個の環形成ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が１つよりも多くのヘテロ原子環員を含有する場合、それらのヘテロ原子は、同じであっても、異なってもよい。例となるヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、イミダゾ［１、２－ｂ］チアゾール、プリン、トリアジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、１，５－ナフチリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン等が含まれるが、これらに限定されない。
５員ヘテロアリールは、環形成原子のうちの１個または複数（例えば、１、２、または３個）が独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＢから選択される、５個の環形成原子を有するヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、及び１，２－ジヒドロ－１，２－アザボリンである。
６員ヘテロアリールは、環形成原子のうちの１個または複数（例えば、１、２、または３個）が独立してＮ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択される、６個の環形成原子を有する環を含むヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの非芳香環（飽和または部分的に不飽和）を有する単環式または多環式複素環を指し、ここで、環形成炭素原子のうちの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択されるヘテロ原子と置き換えられ、環形成炭素原子及びヘテロ原子が、任意選択で、１つまたは複数のオキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２等）と置換され得る。ヘテロシクロアルキル基には、単環及び多環（例えば、２、３、または４つの縮合環を有する）系が含まれる。ヘテロシクロアルキルには、単環式及び多環式３～１４員もしくは４～１４員、または３～１２員もしくは４～１２員、または３～１０員もしくは４～１０員、または３～７員もしくは４～７員、または５～６員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはまた、スピロ環及び架橋環（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子で任意選択で置換される、５～１４員架橋ビヘテロシクロアルキル環）も含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３つの二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２つの二重結合を含有する。
ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾまたはチエニル誘導体等の、非芳香族複素環式環に縮合した（すなわち、それと共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分もまた含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１４個の環形成原子、４～１４個の環形成原子、３～７個の環形成原子、または５～６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、１つまたは複数の酸化された環員を有する、単環式４～６員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し、１つまたは複数の酸化された環員を有する、単環式または二環式４～１０員ヘテロシクロアルキルである。
例となるヘテロシクロアルキル基には、ピロリジン－２－オン、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロピラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンズアザペン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザアダマンタニル、ジアザアダマンタニル、オキサ－アダマンタニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、ジアザスピロ［３．４］オクタニル、オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、ジアザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ－アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．５］デカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、オキサ－ジアザスピロ［４．４］ノナニル等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｏ－ｐシクロアルキル－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式シクロアルキル－アルキレン－の基を指し、式中、シクロアルキルは、ｏ～ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｏ－ｐアリール－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式アリール－アルキレン－の基を指し、式中、アリールは、ｏ～ｐ個の炭素原子を有し、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式ヘテロアリール－アルキレン－の基を指し、式中、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル－Ｃｎ－ｍアルキル－」は、式ヘテロシクロアルキル－アルキレン－の基を指し、式中、アルキレン連結基は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有する。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、具体的な環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を指す。別途指示されない限り、これらの環は、当該原子の原子価を超えない限り、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合していてもよいが、一方で、ピリジン－３－イル環は、３位で結合している。
本明細書で使用されるとき、「オキソ」という用語は、炭素に結合している場合はカルボニル基（例えば、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｏ））を形成する、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合して、ニトロソ、スルフィニル、もしくはスルホニル基を形成する、二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用されるとき、「～から独立して選択される」という用語は、変数または置換基の各出現例、例えば、ＲＭまたはＲＡが独立して、各出現例毎に、該当するリストから選択されることを意味する。
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。別途指示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離されてもよい。一部の実施形態では、該化合物は、（Ｒ）配置を有する。一部の実施形態では、該化合物は、（Ｓ）配置を有する。本明細書に提供される式（例えば、式（Ｉ）等）は、該化合物の立体異性体を含む。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれによっても実行することができる。例となる方法には、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が含まれる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ体及びＬ体等の光学活性な酸、またはβ－カンファースルホン酸等の種々の光学活性なカンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ体及びＲ体、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が含まれる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によっても実行することができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者により決定され得る。
本明細書に提供される化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との交換と、それに付随するプロトンの移動からもたらされる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例となるプロトトロピック互変異性体には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、２－ヒドロキシピリジン及び２－ピリドン、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換により１つの型に立体的に固定され得る。
全ての化合物、及びその医薬的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用、または酸付加塩等の塩形態の形成に影響を及ぼすための、酸または塩基の付加を伴い得る。
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、組成物が本明細書に提供される化合物中に濃縮されることを含み得る。実質的な分離は、本明細書に提供される化合物、またはその塩を、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当該技術分野で通例のことである。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図する。本明細書において１つの特定の互変異性形態として名称または構造によって識別される化合物は、別途明記されない限り、他の互変異性形態を含むことを意図する。
「医薬的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指して用いられる。
本願はまた、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。本開示はまた、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ－プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
合成
当業者には理解されようが、本明細書に提供される化合物は、その塩及び立体異性体を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように調製することができる。好適な出発物質１－１（ここで、Ｙ１及びＹ２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）を、標準条件下で（例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン等のジボロン試薬、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び酢酸カリウム等の塩基の存在下で）、適切な置換金属１－２（例えば、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換し、次いで、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩）の存在下で）、または標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、または標準的な根岸条件下で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、１－３（ここで、Ｙ６は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）にカップリングして、化合物１－４を得ることができる。
中間体１－４を、ジヒドロキシル化用の試薬（例えば、四酸化オスミウム、及びＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド、またはＡＤミックスαもしくはＡＤミックスβ等の再酸化剤）に曝露することによって、ジオール含有中間体１－５に変換することができる。中間体１－５を、標準条件下で（例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン等のジボロン試薬、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、またはＰｄ２（ｄｂａ）３及びリガンド（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソ－プロピル－１，１’－ビフェニル等）、ならびに酢酸カリウム等の塩基の存在下で）、適切な置換金属１－６（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）に変換し、次いで、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩）の存在下で）、または標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、または標準的な根岸条件下で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、１－７（ここで、Ｙ３及びＹ７は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）にカップリングして、化合物１－８を得ることができる。
中間体１－８を、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩）の存在下で）、または標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、または標準的な根岸条件下で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、適切な金属Ｒ２－Ｍ（ここで、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）とのクロスカップリングによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。代替として、式（Ｉ）の化合物は、ＳＮＡｒ条件下で（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基性炭酸塩の存在下で加熱することにより）求核剤と反応させることによって、中間体１－８から調製することができる。
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物が、スキーム１の最後の２つのステップの順序を逆にすることによっても調製され得ることを認識しよう。好適に置換された中間体１－７（ここで、Ｙ３及びＹ７は独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）から開始して、中間体１－６とのカップリング前に、Ｒ２を導入するためのカップリングを行って、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示されるように調製することができる。適切に置換された１，４－ジブロモベンゼン２－１から開始して、低温（例えば、－７８℃）での強塩基（例えば、ｎＢｕＬｉ）との連続反応、続いてエステル（メチルまたはエチルエステル）（例えば、トリフルオロ酢酸メチルまたはトリフルオロ酢酸エチル）等のカルボン酸誘導体Ｒ６Ｃ（Ｏ）－Ｌ１、またはワインレブアミド（例えば、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）との反応、続いて低温（例えば、－７８℃）での第２の当量の強塩基（例えば、ｎＢｕＬｉ）、続いて第２の求電子剤Ｒ３－Ｌ２（ここで、Ｌ２は、好適な脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ等のハロゲンまたはメシラートもしくはトシラート）である）でのインサイチュ処理により、ケトン中間体２－２を得る。当業者には、これら２つのステップの順序を逆にすることができ、またこれら２つのステップを別個に段階的に行うこともできることが理解されよう。中間体２－２を、Ｙ２を導入するためのハロゲン化条件（例えば、ＡｌＣｌ３及び穏やかな加熱の存在下での臭素）、または高温（例えば、８０℃）でのＮ－ハロ－スクシンイミド（例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド）及び酢酸中の硫酸）に曝露することによってハロゲン化して、中間体２－３を得ることができる。中間体２－３を、オレフィン化のための標準条件（例えば、ホスホニウム塩を強塩基（例えば、ｎ－ＢｕＬｉ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはＮａＨＭＤＳ）と反応させることによって生み出されるか、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１０，１６７１－１６７４，２００２に見出される方法（例えば、トリフェニルホスフィン及び２－プロパノールの存在下でのトリメチルシリルジアゾメタンのロジウム（Ｉ）触媒での分解によるメチレントリフェニルホスホランのインサイチュ生成）と同様の方法によって生み出される、２－４（ここで、Ｙ９はフェニルであり得る）等の、イリドとのウィッティヒ条件）下でオレフィン化して、中間体２－５を得ることができる。中間体オレフィン２－５を、スキーム１に概説される方法によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に示されるように調製することもできる。適切な出発物質３－１（ここで、Ｙ３は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）を、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩）の存在下で）、または標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、または標準的な根岸条件下で（例えば、任意選択でヨウ化銅（Ｉ）等の付加物の存在下での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、適切に置換された金属Ｒ２－Ｍ（ここで、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、Ｚｎ、またはＺｎＸ（ここで、Ｘは、ヨウ化物等のハロゲンである）である）とカップリングして、中間体３－２を得ることができる。次いで、中間体３－２を、ハロゲンＹ７を導入するのに好適な試薬（例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、またはＮ－クロロスクシンイミド等のＮ－ハロスクシンイミド）との反応によってハロゲン化することができる。好適なハロゲンＹ７（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を担持する中間体３－３を、スキーム１に示されるように変化させて、式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、アミドまたは複素環である）はまた、スキーム４に示されるように調製することもできる。ハロ置換中間体４－１の基Ｙ３（ここで、Ｙ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）を、シアン化物供給源による求核置換（例えば、ＮａＣＮの存在下での加熱）を介して、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒の存在下での、Ｚｎ（ＣＮ）２との加熱）でのシアン化物供給源とのカップリングによってニトリル基に変換して、中間体４－２を得ることができる。中間体４－２のニトリル置換基を、当業者に既知の方法（例えば、アルコール溶媒中のアルコキシド塩基（例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅまたはＥｔＯＨ中ＮａＯＥｔ）の存在下で、適切に置換されたアシルヒドラジドを加熱して、トリアゾールを形成させること；ＮａＮ３等のアジド供給源との加熱により、テトラゾールを形成させること）によって、式（Ｉ）の複素環置換化合物に変換することができる。ニトリル含有中間体４－２はまた、加水分解（例えば、酸水溶液の存在下での加熱；またはｔＢｕＯＨ中のＫＯＨにより）、続いて、標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）を用いた、結果として得られた酸とＲｃ１Ｒｄ１ＮＨとのカップリングによって、アミド中間体４－４（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、アミド基である））に変換することができる。
ハロ置換中間体４－１の基Ｙ３（ここで、Ｙ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）を、カルボニル化のための標準条件下で（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒、一酸化炭素、及びメタノールまたはエタノール等のアルコールＲａ１ＯＨの存在下で）、エステル中間体４－３に変換することができる。エステル４－３を、アミノ化条件を用いて（例えば、ＡｌＭｅ３の存在下でＲｃ１Ｒｄ１ＮＨ等のアミンと反応させることによって）、アミド４－４（式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、アミド基である））に変換することができる。代替として、エステル４－３を、塩基性水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ水溶液、及びＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ等の共溶媒）への曝露等の、加水分解のための標準条件下でのカルボン酸の供給、続いて、標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）を用いた、結果として得られた酸とＲｃ１Ｒｄ１ＮＨとのカップリングにより、アミド４－４に変換することができる。代替として、ハロ置換中間体４－１の基Ｙ３を、カルボニル化のための標準条件下で（例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒、一酸化炭素、及びアミンＲｃ１Ｒｄ１ＮＨの存在下で）、アミド４－４に直接変換することができる。好適なアミド４－４を、当業者に既知の方法によって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、複素環である）に変換することができる（例えば、アミド４－４がヒドラジドである場合、それをＮ－（トリフェニルホスホラニリデン）イソシアナミドと、またはｐ－トルエンスルホン酸及びオルトエステル（例えば、オルトギ酸トリエチル）と反応させて、１，３，４－オキサジアゾールを形成させてもよい；適切に置換されたアミドをα－ハロカルボニル化合物（例えば、クロロアセトアルデヒド）と反応させて、オキサゾールを得ることができる；適切に置換されたアミドを１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン及びヒドロキシルアミンと反応させて、１，２，４－オキサジアゾールを形成することができる；上述の試薬に供する前にアミドをチオアミドに変換すると（例えば、Ｐ２Ｓ５またはローソン試薬を用いて）、オキサジアゾール及びオキサゾールではなく対応するチアジアゾールまたはチアゾールがもたらされる）。
スキーム５に示されるように、スキーム４のステップは、スキーム１からの中間体１－６とのカップリング前に、適切な出発物質５－１に対して行うことができる。これにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、アミドまたは複素環である）の調製において有用な中間体が得られる。カルボン酸中間体５－４（例えば、Ｒａ１はＨであり、Ｙ７はＣｌ、Ｂｒ、またはＩ等の適切なハロゲンである）を、アミド形成のための標準条件下で（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬を用いて）、アミン（Ｒｃ１Ｒｄ１ＮＨ）と反応させることによって、アミド中間体５－５に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示されるように調製することができる。好適な出発物質６－１（ここで、Ｙ３及びＹ７は、好適なハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）を、標準的な根岸条件下で（例えば、Ｚｎ（これは１，２－ジブロモエタン及びＴＭＳＣｌ等の薬剤によって活性化され得る）の存在下、及び好適なパラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物及びヨウ化銅（Ｉ））の存在下で）、任意選択で保護された好適なハロゲン化物６－２（ここで、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である）から形成された有機亜鉛種とのカップリングによって、中間体６－３に変換することができる。中間体６－３（ここで、Ｙ７は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）を、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩）の存在下で）、または標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、または標準的な根岸条件下で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、適切に置換された金属６－４（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）とカップリングして、化合物６－５を得ることができ、これ自体が式（Ｉ）の化合物であり得るか、または（保護基Ｐ、例えば、Ｂｏｃにより）保護されている場合、当該分子に存在し得る他の官能基との適合性の点からも好適である、保護基の除去に好適な条件を用いて脱保護して、化合物６－６を得てもよい。中間体６－６を、任意選択で、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、求電子剤ＲＡ－Ｌ１（ここで、Ｌ１は、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ等のハロゲンまたはメシラートもしくはトシラート）であるか、またはＲＡ－Ｌ１は、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、またはＨＡＴＵ）への曝露によって活性化されたカルボン酸であり得る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を供給してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製することができる。好適な出発物質７－１（ここで、Ｙ７は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓ）である）を、標準的な鈴木条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩）の存在下で）、または標準的なスティル条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、または標準的な根岸条件下で（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等のパラジウム（０）触媒の存在下で）、適切に置換された金属７－２（例えば、Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ（Ｂｕ）３、またはＺｎである）とのカップリングによって、中間体７－３に変換することができる。中間体７－３を、ハロゲンＹ３を導入するのに好適な試薬（例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、またはＮ－クロロスクシンイミド等のＮ－ハロスクシンイミド）と反応させることによって、ハロゲン含有中間体７－４を調製することができる。好適なハロゲンＹ３（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を担持する中間体７－４を、標準的な根岸条件下で（例えば、Ｚｎ（これは１，２－ジブロモエタン及びＴＭＳＣｌ等の薬剤によって活性化され得る）の存在下、及び好適なパラジウム触媒（例えば、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）の存在下で）、好適な出発物質７－５（ここで、Ｙ１は、好適なハロゲン（例えば、ＢｒまたはＩ）である）からもたらされた有機亜鉛とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を供給することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に示されるように調製することができる。エステルを含有する中間体８－１（例えば、Ｒは、メチルまたはエチルである）を、塩基性水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ水溶液、及びＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ等の共溶媒）への曝露によって加水分解して、カルボン酸中間体８－２を供給することができる。カルボン酸含有中間体を、アミドカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ及びＨＡＴＵ）の存在下、及び好適な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、アミン８－３とカップリングして、式（Ｉ）の化合物を供給することができる。代替として、エステル含有中間体を、ルイス酸触媒（例えば、ＡｌＭｅ３）の存在下で、アミン８－３との高温（例えば、８０℃）での反応によって、式（Ｉ）のアミド含有化合物に直接変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に示されるように調製することができる。ジオール含有中間体９－４を、好適な酸化剤（例えば、酸素との反応またはＰｔ等の金属を空気に触れされることによって）との反応によって、カルボン酸中間体９－１に変化させることができる。カルボン酸含有中間体９－１を、エステル化のための条件（例えば、硫酸等の酸の存在下での、メタノールまたはエタノール等のアルコール溶媒中での還流）に供して、エステル中間体９－２をもたらすことができる。有機金属試薬Ｒ７－Ｍ１（例えば、臭化メチルマグネシウム等のグリニャール試薬）への９－２の曝露により、置換ジオール中間体９－３をもたらすことができる。代替として、ジオール含有中間体９－４を、適切な酸化剤（例えば、三酸化硫黄－ピリジン錯体またはデス・マーチンペルヨージナン）での処理によって、アルデヒド中間体９－５に変換することができる。適切な求核剤（例えば、グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウム）等の有機金属試薬Ｒ７－Ｍ１またはフッ素化炭素求核剤の供給源を提供する試薬（例えば、ＴＢＡＦの存在下での、トリメチル（トリフルオロメチル）シランまたはトリメチル（ジフルオロメチル）シラン等の適切に置換されたシラン））へのアルデヒド９－５の曝露により、置換ジオール中間体９－６をもたらすことができる。中間体９－６を、適切な酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨージナンまたはＰＣＣ）との反応によって、ケトン９－７に酸化することができ、生成物ケトン９－７を、適切な求核剤（例えば、グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウム）等の有機金属試薬Ｒ８－Ｍ２またはフッ素化炭素求核剤の供給源を提供する試薬（例えば、ＴＢＡＦの存在下での、トリメチル（トリフルオロメチル）シランまたはトリメチル（ジフルオロメチル）シラン等の適切に置換されたシラン））と反応させて、置換ジオール含有中間体９－８をもたらすことができる。中間体９－３、９－６、及び９－８は、スキーム１の方法に従った式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１０に示されるように調製することができる。適切な出発物質１０－１（ここで、Ｙ１及びＹ２は独立して、好適なハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）または擬ハロゲン（例えば、ＯＴｆ）である）を、グリニャール試薬の形成（例えば、ジブロモエタンの存在下で、１０－１をマグネシウムと反応させることによる）、及びグリニャール試薬と好適な求電子剤（Ｒ６ＣＯ－Ｌ１）（ここで、Ｌ１は、好適な脱離基である）（例えば、Ｒ６ＣＯ－Ｌ１は、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド等のワインレブアミド（Ｌ１は－ＮＭｅＯＭｅである））との反応によって、ケトン中間体１０－２に変換することができる。中間体１０－２を、既知の方法を介して（例えば、２－プロパノールを含有する混合物中、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド及びトリフェニルホスフィン等の触媒の存在下での、トリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって；またはピーターソンオレフィン化、例えば、（（トリメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリドとの反応、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）との反応を介して））、適切に置換されたオレフィン１０－３に変換することができる。中間体１０－３を、スキーム１に示されるように式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
本明細書に記載される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度）で出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つよりも多くの溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本明細書で使用される「周囲温度」または「室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」もしくは「室温（ｒｔ）」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を一般に指す。
本明細書に記載される化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学作用については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）等の分光手段、質量分析法によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分光法（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフ方法によって監視することができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び順相シリカクロマトグラフィーを含めた様々な方法によって、当業者により精製され得る。
使用方法
本明細書に記載される化合物、その塩または立体異性体は、ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性を阻害する。したがって、本明細書に記載される化合物、塩または立体異性体は、ＰＩ３Ｋγキナーゼを本明細書に記載される化合物、塩、または組成物のうちのいずれか１つまたは複数と接触させることによって、ＰＩ３Ｋγキナーゼを阻害する方法において使用することができる。一部の実施形態では、該化合物または塩は、有効量の本明細書に記載される化合物または塩を投与することによって、ＰＩ３Ｋγの活性の阻害を必要とする個体／患者においてＰＩ３Ｋγの活性を阻害する方法において使用することができる。一部の実施形態では、調節は、阻害である。一部の実施形態では、接触は、インビボである。一部の実施形態では、接触は、エクスビボである。有利なことに、本明細書に記載されるような化合物は、動物研究においてより優れた有効性ならびに有利な安全性及び毒性プロファイルを示す。
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋγは、変異を含む。変異は、１つのアミノ酸の別のアミノ酸との置き換え、または１つもしくは複数のアミノ酸の欠失であり得る。かかる実施形態では、変異は、ＰＩ３Ｋγのキナーゼドメインに存在し得る。
一部の実施形態では、該化合物または塩はさらに、ＰＩ３Ｋδを阻害する。
本明細書に記載される化合物または塩は、選択的であり得る。「選択的」とは、化合物が、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、それぞれ、より大きい親和性または効力でＰＩ３Ｋγに結合するか、またはそれを阻害することを意味する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、及びＰＩ３ＫβよりもＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３ＫβよりもＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。一部の実施形態では、選択性は、本明細書に記載されるアッセイによって測定するとき、ＰＩ３Ｋδを少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、または２０倍上回り得る。一部の実施形態では、選択性は、各酵素の２μＭのＡＴＰ濃度で試験することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性に関連する細胞アッセイによって決定することができる。
本開示の別の態様は、キナーゼＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害の処置を必要とする個体に、治療上有効量または用量の本開示の１つもしくは複数の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、個体（例えば、患者）におけるキナーゼＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害の処置方法に関する。ＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害には、過剰発現及び／または異常な活性レベルを含めた、ＰＩ３Ｋγの発現または活性に直接または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害、または病態が含まれ得る。
一部の実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫、膵臓癌、乳癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌（ｃｏｌｏｒ ｃａｎｃｅｒ）、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、または肉腫である。一部の実施形態では、肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、中皮腫または副腎癌である。一部の実施形態では、疾患または障害は、中皮腫である。一部の実施形態では、疾患または障害は、副腎癌である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、小リンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｃｔｉｃ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性（ａｃｔｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｉｃ）白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である。一部の実施形態では、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化（ｎａｐｌａｓｔｉｃ）大細胞型リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである。
一部の実施形態では、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ＭＤＳＣ（骨髄系由来抑制細胞）は、骨髄系列（骨髄幹細胞を起源とする細胞のファミリー）からの不均一な免疫細胞の群である。ＭＤＳＣは、変化した造血の結果として、慢性感染症及びがん等の病的状況で強力に増殖する。ＭＤＳＣは、それらが免疫刺激特性ではなく強力な免疫抑制活性をもつ、他の骨髄系細胞型とは区別される。他の骨髄系細胞と同様に、ＭＤＳＣは、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞を含めた他の免疫細胞型と相互作用して、それらの機能を調節する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物等は、マクロファージ及び／またはＭＤＳＣ浸潤の基底レベルが高い固形腫瘍を含めた、ＭＤＳＣの浸潤が高いがん組織（例えば、腫瘍）に関連する方法において、使用することができる。
一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性（ｒｅｃｕｃｕｒｒｅｎｔ）濾胞性ＮＨＬ、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵攻性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である。
一部の実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、バーキットリンパ腫は、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）、喘息、アレルギー（例えば、アレルギー性鼻炎）、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血）、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血）、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である。
一部の実施形態では、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、再発性ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである。
一部の実施形態では、脈管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性脈管炎（ＡＡＳＶ）である。
本開示はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための医薬を調製するための、本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にまとめることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本開示の化合物と「接触させること」は、本開示の化合物を、ＰＩ３Ｋを有するヒト等の個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本開示の化合物を、ＰＩ３Ｋを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩）またはその実施形態のうちのいずれも、毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態特性、溶解度、ならびに透過性等の、満足のいく薬理学的プロファイル及び有望な生物製剤特性をもつ可能性があると考えられる。適切な生物製剤特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性、または潜在的な毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されよう。
本明細書で使用されるとき、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求めている生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを呈している個体において疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または総体症状のさらなる進展を停止させること）、及び（２）疾患を改善させること、例えば、疾患の重症度を減少させる等、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを呈している個体において疾患、病態、または障害を改善させること（すなわち、病状及び／または総体症状を好転させること）、のうちの１つまたは複数を指すことができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のうちのいずれかを発症するリスクを防止するかまたは低減する、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、疾患の病状または総体症状を未だ経験していないかまたはそれを呈していない個体において疾患、病態、または障害を発症するリスクを防止するかまたは低減する上で有用である。
併用療法
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。故に、活性を調節する標的の異なる選好を示す、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせて、かかる病態を処置することは有用である。１つよりも多くのシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つよりも多くの生体分子）を標的とすることにより、細胞集団において生じる薬物耐性の可能性が低減され、及び／または処置の毒性が低減され得る。
本開示の化合物は、がん等の疾患の処置のために、１つもしくは複数の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つもしくは複数の療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で処置可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されるようなものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍、及び血液癌等の液性腫瘍が挙げられる。
例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤等の、１つまたは複数の追加の医薬品、ならびに、例えばＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるもの等の、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤等の標的療法。治療用抗体等の他の薬剤を、疾患、障害、または病態、特にＰＩ３Ｋ関連疾患、障害、または病態の処置のために、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の追加の医薬品は、患者に同時または順次に投与することができる。
例えば、本明細書に開示されるような化合物は、がん及び本明細書に記載される他の疾患または障害の処置のために、以下のキナーゼの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。がんならびに本明細書に記載される他の疾患及び障害の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、ＨＤＡＣ８阻害剤等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３等のブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、ＪＡＫ２に対するよりも選択的であるＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。
併用療法において使用するための例となる抗体には、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ベバシズマブ（商標名Ａｖａｓｔｉｎ、例えば、抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴに向けられた抗体が含まれるが、これらに限定されない。
以下の薬剤のうちの１つまたは複数が、本開示の化合物と併用されてもよく、非限定的なリストとして提示される：細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩）、イントロン、Ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ．－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（ヒ素トリオキシド）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド（ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、キャンパス（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。
本開示の化合物はさらに、がんを処置する他の方法、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によるものと組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、トール受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤を含めた免疫調節性小分子等が挙げられる。化合物は、化学療法薬等の１つまたは複数の抗がん薬と組み合わせて投与することができる。例となる化学療法薬には、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、ヒ素トリオキシド、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのうちのいずれかが含まれる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。
例となるＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤には、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、及び医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国第６０／５７８，４９１号に開示される属及び種の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＦｌｔ－３阻害剤には、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレアート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンデュチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＦｌｔ－３阻害剤には、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されるような化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＲＡＦ阻害剤には、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＲＡＦ阻害剤には、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されるような化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＦＡＫ阻害剤には、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＦＡＫ阻害剤には、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されるような化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性のある患者を処置するために、イマチニブを含めた１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して処置の応答を改善し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に提供される化学療法薬と組み合わせて使用することができる。例えば、多発性骨髄腫の処置において使用される追加の医薬品には、限定されないが、メルファラン、メルファランとプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）が含まれ得る。多発性骨髄腫の処置において使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示のＰＩ３Ｋ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、本明細書に記載されるようながんの処置のために、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるような１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを、黒色腫の処置のために使用することができる。本開示の化合物は、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（別名、４－１ＢＢ）、ＩＣＯＳ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２等の免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（別名、４－１ＢＢ）の１つまたは複数のアゴニストと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（別名、ＭＫ－３４７５）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ－２２４である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＭＧＡ０１２である。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん薬剤（複数可）には、４－１ＢＢ等の抗体治療薬（例えば、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（別名、ＲＧ７４４６）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、黒色腫（ＰＤ－１不応性）、ＮＳＣＬＣ（ＰＤ－１不応性）、ＨＮＳＣＣ（ＰＤ－１不応性）、トリプルネガティブ乳癌（ＰＤ－１ナイーブ）、中皮腫、副腎癌、または高レベルのＭＤＳＣを有する腫瘍の処置のために、単独で、または抗ＰＤ－１と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、ＭＣＬＡ－１３６である。
一部の実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。一部の実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ－９８６１７８である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの一方は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤は、１つまたは複数の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、ＬＹ３３８１９６、及びＮＧＬ９１９が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＪＡＫまたはＰＩ３Ｋδの阻害剤と組み合わせて使用することができる。
薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続した剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時もしくは順次に投与することができる。
本開示の化合物は、感染症の処置のために、１つもしくは複数の他の阻害剤または１つもしくは複数の療法と組み合わせて使用することができる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。
一部の実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドが、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、がん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞等の別の免疫原性物質と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼ等の黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、がんの処置のために、ワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。一部の実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）等の、ヒトがんに関係があるとされるウイルスからのタンパク質を含む。一部の実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質等の腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、強力な抗腫瘍応答を活性化するための樹状細胞の免疫化と組み合わせることができる。
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
一部のさらなる実施形態では、本開示の化合物と他の治療剤との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、及び／または後に患者に投与することができる。本開示の化合物は、造血系起源の様々な腫瘍の処置のために、骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療方策が特に有用であり得る病原体の例としては、現在のところ有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンの有効性が完全に満たない病原体が挙げられる。これらには、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスには、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス（ｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ、及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒症、炭疽菌、疫病、レプトスピラ症、及びライム病の細菌が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ等）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ等）、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ属（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ種属、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ種属、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが含まれるが、これらに限定されない。
これらの化学療法剤のうちのほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与が、標準文献に記載される。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６年版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載され、その開示は、参照によりあたかもその全体が記載されたかのように本明細書に援用される。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、本化合物と単一のもしくは連続した剤形で組み合わせることができるか、またはそれらは、別個の剤形として同時もしくは順次に投与することができる。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所処置が所望されるか、または全身処置が所望されるか、及び処置対象となる領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。
本開示はまた、１つまたは複数の医薬的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分として本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物も含む。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物を作製する際、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を提供するように粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒径まで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって、調整することができる。
本開示の化合物は、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を用いて粉砕されて、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得てもよい。本開示の化合物の微細分割（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で既知のプロセスによって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに風味剤を含むことができる。本開示の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量が約５～約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００～約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５～約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、または約４５～約５０ｍｇの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５０～約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０～約１００、約１００～約１５０、約１５０～約２００、約２００～約２５０、約２５０～約３００、約３５０～約４００、または約４５０～約５００ｍｇの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約５００～約１０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００～約５５０、約５５０～約６００、約６００～約６５０、約６５０～約７００、約７００～約７５０、約７５０～約８００、約８００～約８５０、約８５０～約９００、約９００～約９５０、または約９５０～約１０００ｍｇの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
本開示の方法及び使用において、本明細書に記載される化合物の同様の投薬量が使用されてもよい。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に医薬的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置対象となる病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含めた関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物を調製する場合、主活性成分が医薬的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に一様に分散している。次いで、この固体予備製剤は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含有する、上述のタイプの単位剤形に細分される。
本開示の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または別様に配合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ）及び外側投薬量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。これら２つの構成成分は、腸溶層によって隔てられ得、この腸溶層は胃内での崩壊に耐え、内側構成成分が無傷で十二指腸の中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように機能する。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
経口投与または注射による投与用に本開示の化合物及び組成物が組み込まれ得る液体形態は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油等の食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬的ビヒクルを含む。
吸入または吹送用の組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記に記載されるような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された液剤は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または鼻腔投与することができる。
局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含有することができる。一部の実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つまたは複数の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、水をグリセロールならびに１つまたは複数の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ－モノステアリン酸グリセリン、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせたものに基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等といった他の構成成分と好適に組み合わせて用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含有する。局所製剤は、例えば１００ｇのチューブに好適に包装され得、これは任意選択で、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の処置に関する説明書に関連付けられる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療といった投与の目的、患者の状態、投与様式等に応じて様々であろう。治療用途では、組成物は、疾患をすでに患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、処置されている病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等といった要因に応じた担当臨床医の判断に左右されよう。
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過され得る。水性液剤は、そのままで使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物が、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。配合調製物のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８であろう。上述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、医薬品の塩の形成をもたらすことが理解されよう。
本開示の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断により様々であり得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与用に、約０．１～約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の製剤形態、ならびにその投与経路のような可変要素に左右される可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から外挿することができる。
本開示の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つまたは複数の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例が本明細書に列挙される。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含めた組織試料中でＰＩ３Ｋの位置を特定して、それを定量するため、及びＰＩ３Ｋリガンドを特定するために、画像化技法のみならず、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいても有用であろう本開示の標識化合物（放射標識、蛍光標識等）に関する。本開示の化合物の原子のうちの１個または複数の置換もまた、差異化されたＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝、及び排泄）を生み出す上で有用であり得る。したがって、本開示は、かかる標識または置換化合物を含有するＰＩ３Ｋアッセイを含む。
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射標識」化合物とは、本開示の化合物において、１個または複数の原子が、典型的に自然界で見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えまたは置換されているものである。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（ジュウテリウムを表してＤとも記述される）、３Ｈ（トリチウムを表してＴとも記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物における１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子と置き換えられ得る（例えば、－ＣＤ３で－ＣＨ３を置換する等、式（Ｉ）のＣ１－６アルキル基の１個または複数の水素原子が任意選択で、ジュウテリウム原子で置換され得る）。一部の実施形態では、開示される式のアルキル基が、全て重水素化され（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）得る。
本明細書に提示される化合物の１個または複数の構成原子が、天然または非天然で豊富な原子の同位体で置き換えまたは置換され得る。一部の実施形態では、該化合物は、少なくとも１個のジュウテリウム原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物における１個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子と置き換えまたは置換され得る（例えば、－ＣＤ３で－ＣＨ３を置換する等、Ｃ１－６アルキル基の１個または複数の水素原子がジュウテリウム原子と置き換えられ得る）。一部の実施形態では、該化合物は、２個以上のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、該化合物は、１、１～２、１～３、１～４、１～５、または１～６個のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物における水素原子の全てが、ジュウテリウム原子と置き換えまたは置換され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるような、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール置換基、または－Ｃ１－６アルキル－連結基の炭素原子に結合した、１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子が、各々任意選択で、ジュウテリウム原子と置き換えられる。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイ等の種々の研究で使用することができる。
ジュウテリウム等のより重い同位体での置換は、代謝安定性がより大きいことから生じるある特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減された必要投薬量をもたらし得、それ故、一部の状況で好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照されたい）。特に、１つまたは複数の代謝部位での置換は、治療上の利点のうちの１つまたは複数をもたらし得る。
本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に左右されよう。例えば、インビトロＰＩ３Ｋ標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が有用であり得る。放射線を用いた画像化用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
「放射標識」または「標識化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識しよう。
本開示の標識化合物をスクリーニングアッセイで用いて、化合物を特定する／評価することができる。例えば、新たに合成されたか、または特定された、標識されている化合物（すなわち、試験化合物）は、ＰＩ３Ｋと接触させたときのその濃度変動を、標識の追跡を通して監視することによって、ＰＩ３Ｋに結合するその能力に関して評価することができる。例えば、試験化合物（標識）は、ＰＩ３Ｋに結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力に関して評価することができる。したがって、ＰＩ３Ｋへの結合を標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関がある。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識されており、試験化合物は標識されていない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、試験化合物の相対的な結合親和性がそのようにして確認される。
キット
本開示はまた、例えば、がん等のＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の処置または予防において有用な、医薬キットも含み、これは、治療上有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を収容する１つまたは複数の容器を含む。当業者には容易に明らかとなろうが、かかるキットは、所望であれば、例えば、１つまたは複数の医薬的に許容される担体を含む容器、追加の容器等といった、種々の従来の医薬キットの構成要素のうちの１つまたは複数をさらに含むことができる。投与される構成成分の分量を示す、添付文書もしくはラベルのいずれかとしての説明書、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分の混合のためのガイドラインもまた、キットに含まれ得る。
本発明は、具体的な実施例を用いてより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提示されるものであり、本発明をいかなる様式でも限定することは意図しない。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、重要性の低い様々なパラメータを容易に認識しよう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＰＩ３Ｋγ阻害剤であることが見出された。
調製した化合物の一部の分取ＬＣ－ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量指向分別システムで行った。これらのシステムの動作に関する基本的な設備の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている（例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。
精製した化合物は、典型的には、純度分析のために、以下の条件の一方または両方の下で分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：機器＝Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ／ＭＳＤ；ｐＨ２法：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、粒径５μｍ、２．１×５０ｍｍ、移動相：Ａ＝０．０２５％ＴＦＡ水溶液及びＢ＝アセトニトリル、勾配＝流量２．０ｍＬ／分を用いて、４分間でＢを２％から９０％；ｐＨ１０法：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、粒径５μｍ、２．１×５０ｍｍ、移動相：Ａ＝０．０５％ ＮＨ４ＯＨ水溶液及びＢ＝アセトニトリル、勾配＝流量２．０ｍＬ／分を用いて、４分間でＢを２％から９０％。
調製した化合物の一部はまた、実施例に示されるように、ＭＳ検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって分取スケールで分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）カラム条件は、以下の通りである：
ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて各化合物に対して最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。
ｐＨ＝１０での精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて各化合物に対して最適化した（例えば、Ｂｌｏｍらを参照されたい）。
立体化学の理論的根拠
オレフィンのシャープレス不斉ジヒドロキシル化は広範に研究されており、エナンチオ選択性のモデルとしてのその基礎は十分に確立されている（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．、Ａｍｂｅｒｇ，Ｗ．、Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙ．Ｌ．、Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，Ｇ．Ａ．、Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｊ．、Ｊｅｏｎｇ，Ｋ．－Ｓ．、Ｋｗｏｎｇ，Ｈ．－Ｌ．、Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．、Ｗａｎｇ，Ｚ．－Ｍ．、Ｘｕ，Ｄ．、Ｚｈａｎｇ，Ｘ．－Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，２７６８－２７７１、及びＫｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．、ＶａｎＮｉｅｕｗｅｎｈｚｅ，Ｍ．Ｓ．、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９４，９４，２４８３－２５４７。簡潔に述べると、プロプ－１－エン－２－イルベンゼンのジヒドロキシル化におけるＡＤ－ｍｉｘ－α（（ＤＨＱ）２－ＰＨＡＬを含有する）の適用は、（Ｓ）－２－フェニルプロパン－１，２－ジオールをもたらす。プロプ－１－エン－２－イルベンゼンのジヒドロキシル化におけるＡＤ－ｍｉｘ－β（（ＤＨＱＤ）２－ＰＨＡＬを含有する）の適用は、（Ｒ）－２－フェニルプロパン－１，２－ジオールをもたらす（上記のＳｈａｒｐｌｅｓｓ及びＫｏｌｂ）。Ｍｏｒｅｎｏ－Ｄｏｒａｄｏらは、この方法をトリフルオロメチルの実例に拡張し（例えば、（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼンは、ＡＤ－ｍｉｘ－αで処理したときに（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－フェニルプロパン－１，２－ジオールをもたらし、ＡＤ－ｍｉｘ－βで処理したときに（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－フェニルプロパン－１，２－ジオールをもたらす）、比旋光度が文献における値と一致することが見出された周知の化合物へのその後の変換によって立体化学的結果が検証された（Ｍｏｒｅｎｏ－Ｄｏｒａｄｏ，Ｆ．Ｊ．、Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｍ．、Ｏｒｔｅｇａ，Ｍ．Ｊ．、Ｚｕｂｉａ，Ｅ．、Ｍａｓｓａｎｅｔ，Ｇ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４，５０３－５１０）。いかなる１つの理論にも拘束されることを望むものではないが、実施例においてビニルアレーンに対して行ったジヒドロキシル化では、ＡＤ－ｍｉｘ－αを用いて（Ｓ）－配置、及びＡＤ－ｍｉｘ－βを用いて（Ｒ）－配置が得られることが予想される。
実施例１ａ．２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが単離）
ステップ１．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－１－メチルベンゼン（１２．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸カリウム（１７．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．９１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を７５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中０～５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を白色の固体として得た（１１．７ｇ、８０％）。Ｃ１３Ｈ１９ＢＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝２５３．１；実測値２５３．０。
ステップ２．２－クロロ－１－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン（１１．４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０Ｍ水溶液、１４０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の脱気した混合物をＮ２下で、６５℃で３時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を黄色の油として得た（８．５６ｇ、８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．００ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －６４．９３ （ｓ）。
ステップ３．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
０℃の水（１００ｍＬ）中のＡＤ－ｍｉｘ－α（５４．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－１－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（８．５６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、混合物を６℃で４６時間撹拌した。反応物を氷浴中で０℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（１８ｇ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブタノールを真空で除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を無色の油として得た（８．７ｇ、８８％）。ＡＤ－ｍｉｘ－αの使用に起因して、生成物は（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていたと考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －７７．２５ （ｓ）。
ステップ４．３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ジオキサン（１２ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（ステップ３からのもの、一方の異性体が濃縮（（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる）、１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソ－プロピル－１，１’－ビフェニル（０．３７４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に保持した油浴中の密封バイアル中で２時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を油として得た（１．０ｇ、７３％）。Ｃ１６Ｈ２６ＢＦ３ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３６４．２；実測値３６４．２（ｐＨ１０の分析条件）。
ステップ５．２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（単一のエナンチオマーが単離）
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（０．１６３ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（０．３００ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、ステップ４からの一方の異性体が濃縮（（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる））、Ｎａ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、二相混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。層を分離させ、水層を別の分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を油として得た。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３４８．１；実測値３４８．１。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：５．０ｍＬのＥｔＯＨ中７５ｍｇ、ヘキサン中４５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で１０分間溶出）。ピーク１の保持時間：６．５分間、ピーク２の保持時間：８．９分間。ピーク１は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられた一方で、ピーク２は（Ｒ）－エナンチオマーであると考えられた。ピーク１をステップ６で使用した。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ステップ６．２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ水溶液、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３．０ｍＬ）中の２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（０．１２０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、ステップ５からのピーク１）、１－（メチル－ｄ３）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２０１２），５５（１３），ｐｐ．４６７－４６９にあるように調製）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃まで５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製した。溶離液の凍結乾燥により、生成物を白色の固体として得た（０．２００ｇ、４４％）。生成物は、上記に詳述した根拠から、（Ｓ）－エナンチオマーである、（Ｓ）－２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールと考えられた。Ｃ１８Ｈ１６Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９７．２、実測値：３９７．１。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１ｂ．２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが単離）
実施例１ａ、ステップ５からのピーク２を用いて、実施例１ａ、ステップ６の手順に従った。ジオキサン（２ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、０．１７３ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）中の２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ５からのピーク２）及び１－（メチル－ｄ３）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３６．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２０１２），５５（１３），ｐｐ．４６７－４６９にあるように調製）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．７ｍｇ、５．７μｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃まで５時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）を介して精製して、生成物を白色の固体として得た（８．０ｍｇ、２７％）。生成物は、実施例１ａ、ステップ５において上記に詳述した根拠から、（Ｒ）－エナンチオマーである、（Ｒ）－２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールと考えられた。Ｃ１８Ｈ１６Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９７．２、実測値：３９７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２～７．別途指示されない限り、表１にある化合物は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を利用して、実施例１ａに関して記載される手順に従って合成した。上記に詳述したように、単一のエナンチオマーが単離され、それは（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられた（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。
実施例９．２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、トリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（ラセミ混合物が調製）
アセトン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２－クロロ－１－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ２にあるように調製）の溶液に、ＮＭＯ（２．０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（４％水溶液、５．１９ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を追加の２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を油として得た（２．８６ｇ、７６％）。
ステップ２．３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（ラセミ混合物が調製）
ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（ステップ１からのラセミ混合物、１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソ－プロピル－１，１’－ビフェニル（０．３７４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃の油浴中の密封バイアル中で１．５時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を油として得た（１．０ｇ、７３％）。Ｃ１６Ｈ２６ＢＦ３ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３６４．２；実測値３６４．２（ｐＨ１０の分析条件）。
ステップ３．（Ｓ）－２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール及び（Ｒ）－２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（単一のエナンチオマーが単離）
バイアルに、５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（０．３７９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、及び３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（０．７００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン（３０ｍＬ）を充填した。反応物を脱気し、水（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．６４３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の混合物、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気した。反応物を１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を薄黄色の油として得た（５０６ｍｇ、７２％）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：１．８ｍＬのＥｔＯＨ中４５ｍｇ、ヘキサン中４５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で１０分間溶出）。ピーク１の保持時間：６．０分間、ピーク２の保持時間：７．７分間。ピーク１をステップ４で使用した。実施例１ａ、ステップ５で使用した同じ分離条件に基づいて、ピーク１は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられた。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３４８．１；実測値３４８．１。
ステップ４．２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ジオキサン（３ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ水溶液、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）中の２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、ステップ３からのピーク１）、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（０．１８０ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に一晩保持した油浴中の密封バイアル中で加熱した。ステップ３における決定に基づいて、生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる。分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）により、生成物を薄黄色の固体として得た（０．０８０ｇ、５４％）。生成物は、（Ｓ）－エナンチオマーである、（Ｓ）－２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールと考えられる。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９５．１、実測値：３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０及び１１．別途指示されない限り、表２にある化合物は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を利用して、実施例９に関して記載される手順に従って合成した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、下記の化合物は（Ｓ）－エナンチオマーと考えられる。
実施例１２．２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、トリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（１７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ５からのピーク１；実施例１ａ、ステップ５のピーク１を後に生成した実施例１ａのステップ３におけるＡＤ－ｍｉｘ－αの使用に起因して、ここでの反応物は、２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールの（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）、１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に保持した油浴中で一晩加熱した。室温まで冷却すると、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２）を介した精製により、所望の生成物を白色の固体として得た（５．０ｍｇ、２０％）。生成物は、（Ｓ）－エナンチオマーである、（Ｓ）－２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールと考えられる。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８０．１、実測値：３８０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７４．７９ （ｓ）， －７５．５４ （ｓ）。
実施例１３～１５．別途指示されない限り、表３にある化合物は、適切な複素環を利用して、実施例１２に関して記載される手順に従って合成した。上記に詳述したように、実施例１ａ、ステップ５のピーク１を後に生成した実施例１ａのステップ３におけるＡＤ－ｍｉｘ－αの使用に起因して、下記の表にある生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる。
実施例１６．２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（メチル－ｄ３）フェニル）エタン－１－オン
－７８℃のＴＨＦ（９４ｍＬ）及びジエチルエーテル（９４ｍＬ）中の１，４－ジブロモベンゼン（１０．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２６．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。次いで、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（６．０２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。さらなる分量のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２６．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ヨードメタン－ｄ３（６．７６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。３０分間撹拌した後、予め冷却したＥｔＯＨ（６．２５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１２．５ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注いだ。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。収率：７．２ｇ、８９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －７１．３３ （ｓ）。
ステップ２．１－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（メチル－ｄ３）フェニル）エタン－１－オン（７．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を３５℃まで加熱し、５分間撹拌した。次いで、臭素（１．９４ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を、加熱した混合物に滴加した。反応物を３５℃で１．５時間、次いで４５℃で７時間撹拌した。室温まで冷却すると、反応物を氷冷ＤＣＭ及び１ＮのＨＣｌの混合物にゆっくりと注ぐことによって反応停止処理した。層を分離させ、水層をさらなる２分量のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。（収率：９．９ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －７１．５０ （ｓ）。
ステップ３．２－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）の滴加により処理し、反応物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（７．５０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、冷却浴を取り外した。混合物を室温に到達させ、２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを介した精製（ヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃの緩やかな勾配で溶出）により、生成物を黄色の油として得た（２．３ｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｑ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －６４．９３ （ｓ）。
ステップ４．２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
０℃の水（３６ｍＬ）中のＡＤ－ｍｉｘ－α（１８．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔＢｕＯＨ（３６ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（メチル－ｄ３）－４－（３，３，３－トリフルオロプロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（３．４６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６℃で８８時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、亜硫酸ナトリウム（６．０ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、ｔＢｕＯＨを真空で除去した。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を得た（３．２ｇ、８２％）。ＡＤ－ｍｉｘ－αの使用に起因して、生成物は（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －７７．２４ （ｓ）。
ステップ５．３，３，３－トリフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ＴＨＦ（６．１ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（上記に詳述したような（Ｓ）－異性体であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮）、ステップ４からのもの、０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９７５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（０．０７０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に保持した油浴中の密封バイアル中で３時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、濾過した。濾液の層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を得た（０．３９ｇ、６７％）。Ｃ１６Ｈ２３Ｄ３ＢＦ３ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３６７．２；実測値３６７．２（ｐＨ１０の分析条件）。Ｃ１６Ｈ１９Ｄ３ＢＦ３ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３７２．２；実測値３７２．１（ｐＨ１０の分析条件）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）。
ステップ６．２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ジオキサン（１６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（２９１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、及び３，３，３－トリフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（ステップ５からの（Ｓ）－異性体であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮された混合物、３９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再び脱気し、次いで１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。水層を追加の２分量のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を得た（０．２１７ｇ、５６％）。Ｃ１４Ｈ１１Ｄ３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３５１．１；実測値３５１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －７７．２７ （ｓ）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：１．９ｍＬのＥｔＯＨ中９０ｍｇ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で２０分間溶出）。ピーク１の保持時間：８．７分間、ピーク２の保持時間：１３．５分間。ピーク１をステップ７で使用した。ピーク１は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられた（先のステップを参照されたい）。
ステップ７．２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
表題化合物は、実施例１６のステップ６からのピーク１を用いて、実施例９、ステップ４の手順に従って調製した。Ｃ１８Ｈ１５Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３９８．１；実測値３９８．１。生成物は、（Ｓ）－エナンチオマーである、（Ｓ）－２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールと考えられる。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１７．３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．エチル３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキシレート
２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（０．２００ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ；実施例１６からのもの、ステップ６からのピーク１、（Ｓ）－異性体であると考えられる）、エタノール（３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を密封可能な反応槽中で合わせた。一酸化炭素を反応混合物の表面下に５分間吹き込み、次いで反応物を密封し、ＣＯのバルーンを取り付けた。反応混合物をＣＯの雰囲気下で、８０℃で２時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ中０～８０％の勾配で溶出）、生成物を無色の油として得た（０．１５ｇ、６７％）。Ｃ１７Ｈ１６Ｄ３Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３８９．１；実測値３８９．１。
ステップ２．３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボン酸
メタノール（３ｍＬ）中のエチル３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．０ｍＬ）中の水酸化リチウム（４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いでメタノールを真空で除去した。１．０ＮのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝７に到達させ、結果として得られた混合物を２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それをさらに精製することなく使用した（０．１４ｍｇ粗、１００％）。Ｃ１５Ｈ１２Ｄ３Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３６１．１；実測値３６１．１。
ステップ３．３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボン酸（０．０５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでそれを水で希釈し、２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、結果として得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）を介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た（０．０３０ｇ、３８％）。生成物は（Ｓ）－異性体であると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ２０Ｈ２１Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４４４．２；実測値４４４．４。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４１ － ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１８．３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．１－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）ベンゼン
－７８℃のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の１，４－ジブロモベンゼン（１５．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３９．７ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてヨードメタン－ｄ３（１０．１ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を水（２回）、続いてブライン（１回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の油として得、それをさらに精製することなく使用した（１０．３ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２．２，２－ジフルオロ－１－（４－（メチル－ｄ３）フェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（７２．０ｍＬ）中のＭｇ粉末（１．９ｇ、７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のよく撹拌した混合物に、１，２－ジブロモエタン（２滴）を添加した。１０分後、ＴＨＦ（５４．０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）ベンゼン（１２．４ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、ステップ１の方法によって調製）の溶液を滴加した。完全に添加した後、追加の１，２－ジブロモエタン（２滴）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで混合物を０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（９．０ｇ、６５ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を取り外した。４０分後、反応物を２．０ＮのＨＣｌ（３１５ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。反応停止処理した後、反応物を１５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、結果として得られた層を分離させた。水性部分をＥｔ２Ｏで１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を灰白色の固体として得た（８．８５ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ － ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ － ６．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ３．１－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン
２，２－ジフルオロ－１－（４－（メチル－ｄ３）フェニル）エタン－１－オン（８．４５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（２６．０ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で維持し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９．１２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加することにより処理し、１時間撹拌した。別個に、水及びＭＴＢＥの混合物（１：１）を０℃まで冷却し、次いで反応混合物に０℃でゆっくりと添加した。水層を分離させ、それを追加の２分量のＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を薄黄色の油として得た（１０．２ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ － ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ４．２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）ベンゼン
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１０，１６７１－１６７４，２００２に見出されるのと同様の手順に従って、Ｎ２下でのＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（３．１７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９．２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－プロパノール（５．６２ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ、分子ふるいで乾燥させた）、続いてＴＨＦ（４２ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン（１１．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ、３９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加した。１．５時間撹拌した後、混合物を酢酸（５．２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の滴加によって反応停止処理した。混合物を３０分間撹拌し、次いで揮発性物質を回転蒸発装置で蒸発させた。生成物を、１００％のヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物及びＰＰｈ３の混合物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィーを介してさらに精製して（１００％のヘキサンで溶出）、生成物を薄黄色の油として得た（５．８０ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ － ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ － ５．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ５．２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ｔＢｕＯＨ（６０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１－（メチル－ｄ３）ベンゼン（５．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、０℃の水（６０．０ｍＬ）中のＡＤ－ｍｉｘ－アルファ（３２．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。次いで、混合物を３～６℃で４８時間撹拌した。次いで、反応物を亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）の添加によって反応停止処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いでそれを、回転蒸発を介して濃縮して、ｔＢｕＯＨを除去した。水性混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を無色の油として得た（５．８ｇ、８７％）。生成物は、（Ｓ）－異性体が濃縮されていると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ１０Ｈ８Ｄ３ＢｒＦ２ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３０６．１；実測値３０６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ － ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ － ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．０８ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ６．３，３－ジフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．２２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に保持した油浴中の封管中で１．５時間加熱した。冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、それを濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色の油として得た（２．３ｇ、９９％）。Ｃ１６Ｈ１９Ｄ３ＢＦ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３１４．２；実測値３１４．２。
ステップ７．２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（（Ｓ）－異性体であると考えられる単一のエナンチオマーが単離）
Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（９０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（２．０１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（２．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ、ステップ６にあるように調製）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３５８ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、還流冷却器を装着したフラスコ中で１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離させ、水層をさらなる２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た（１．８４ｇ、５８％）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：９．０ｍＬのＥｔＯＨ中９０ｍｇ、ヘキサン中４５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で１６分間溶出）。ピーク１の保持時間：９．４分間、ピーク２の保持時間：１４．１分間。ピーク１は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられた一方で（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）、ピーク２は（Ｒ）－エナンチオマーであると考えられた。ピーク１（１．０１ｇが得られた）をステップ８で使用した。Ｃ１４Ｈ１２Ｄ３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３３３．１；実測値３３３．１。
ステップ８．３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）ピラジン－２－カルボン酸（単一のエナンチオマーが調製）
２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（０．５００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ステップ７からのピーク１）、エタノール（２０．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８３８ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を密封可能な槽中で合わせた。一酸化炭素を反応混合物の表面下に５分間吹き込み、次いで反応物を密封し、ＣＯのバルーンを取り付けた。反応混合物をＣＯの雰囲気下で、８０℃で３．５時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ中０～７０％の勾配で溶出）、所望の生成物をエステル油として得た（０．４４０ｇ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｄ３Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３７１．２；実測値３７１．１。次いで、エステルをＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．１８０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空で除去した。水性混合物を１．０ＮのＨＣｌで処理してｐＨ＝３に調整した。固体ＮａＣｌを添加して溶液を飽和させ、混合物をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を茶色の固体として得た（３８６ｍｇ、７５％）。Ｃ１５Ｈ１３Ｄ３Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３４３．１；実測値３４３．１。
ステップ９．３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）ピラジン－２－カルボン酸（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（２．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をアセトニトリル及びメタノールで希釈し、濾過し、生成物を、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）を介して精製した。生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。収率：６．６ｍｇ。Ｃ２２Ｈ２４Ｄ３Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４５２．２；実測値４５２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ － ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ － ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －７４．１５ （ｓ）， －１２９．１７ － －１３０．４８ （ｄ， ＪＦ－Ｆ ＝ ２７７．２ Ｈｚ）， －１３３．８０ － －１３５．４２ （ｄ， ＪＦ－Ｆ ＝ ２７７．４ Ｈｚ）。
実施例１９．３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一の異性体が調製）
ステップ１．２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパナール
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、実施例１６、ステップ４からのもの、キラル分離前（（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい））を、トリエチルアミン（２７．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（６７ｍＬ）中に溶解させた三酸化硫黄－ピリジン錯体（９．４８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、浴を取り外し、混合物を室温まで加温し、３．５時間撹拌した。次いで、混合物を、回転蒸発を介して濃縮して、ＤＣＭ及びトリエチルアミンを除去し、残りの水性混合物を水浴に浸し、ガス放散が止むまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、追加のブラインを添加した。混合物を１分量のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１００ｍＬのアセトニトリルと混合し、濾過して、少量の固体沈殿物を除去した。アセトニトリル濾液を、回転蒸発を介して濃縮して、５．２０ｇの粗生成物を薄茶色の泡沫として得た。理論収率を想定し、生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ２．２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１－トリフルオロブタン－２，３－ジオール（２つの別個のジアステレオマーが単離され、それらは各々、単一のエナンチオマーへとその後分離された）
臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２７．８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパナール（４．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温まで加温し、４．５時間撹拌した。次いで、混合物を氷水浴中で冷却し、１．０ＮのＨＣｌの添加によって反応停止処理した。ガス放散が止んだ後、浴を除去し、１．０ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝３に調整した。混合物を３０分間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、１００％のヘキサン、次いでヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、下記の２つのジアステレオマーを得た：ピーク１、主ジアステレオマー（最初に溶出）：１．８４ｇ。ピーク２、副ジアステレオマー（２番目に溶出）：０．６２ｇ。
各ジアステレオマー（各々、第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮（上記参照））を別個にキラル精製に供し、各キラル分離における主エナンチオマーのみ（第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる（上記参照））を収集した。
フラッシュクロマトグラフィー中に最初に溶出したジアステレオマーをキラルＨＰＬＣに供して、エナンチオマーを分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：１．０ｍＬのＥｔＯＨ中５０ｍｇ、ヘキサン中５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で１７分間溶出）。ピーク１の保持時間：１１．３分間、ピーク２の保持時間：１２．５分間。ピーク２は主エナンチオマーであり、故に、第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。その後、この単一のエナンチオマーをステップ３で使用した。
フラッシュクロマトグラフィー中に２番目に溶出したジアステレオマーをキラルＨＰＬＣに供して、エナンチオマーを分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：０．９ｍＬのＥｔＯＨ中３０ｍｇ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で１２分間溶出する）。ピーク１の保持時間：６．２５分間、ピーク２の保持時間：１０．５分間。ピーク１は主エナンチオマーであり、故に、第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。
ステップ３．１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２，３－ジオール（単一の異性体が調製）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１－トリフルオロブタン－２，３－ジオール（０．５００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ステップ２におけるフラッシュクロマトグラフィーから最初に溶出するジアステレオマーのキラル分離からのピーク２）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７２３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に保持した油浴中の封管中で１．５時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色の油として得た。理論収率を想定し、生成物をステップ４で使用した。
ステップ４．２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１－トリフルオロブタン－２，３－ジオール（単一の異性体が調製）
ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、４．７４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（３６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、１，１，１－トリフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２，３－ジオール（５７４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ステップ３からのもの）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を１００℃まで２時間加熱した。追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、次いで二相混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、固形物を除去した。濾液の層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た（４６６ｍｇ、８１％）。Ｃ１５Ｈ１３Ｄ３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝３６５．１；実測値３６５．２。
ステップ５．３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ３）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一の異性体が調製）
表題化合物は、ステップ４からの２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１－トリフルオロブタン－２，３－ジオールを用いて、実施例１７、ステップ１～３に見出される手順に従うことによって調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）を介して精製した。生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ２１Ｈ２３Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４５８．２；実測値４５８．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８ － ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ － ５．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５４ － ４．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ －６９．０３ － －７５．８８ （ｓ）。
実施例２０．２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール、トリフルオロ酢酸塩（一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された）
ステップ１．２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール（各々一方のエナンチオマーが濃縮された、２つのジアステレオマーが単離）
脱水ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパナール（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、実施例１９、ステップ１からのもの）の溶液を０℃まで冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の混合物を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応物を０℃で数分間撹拌し、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温まで加温しながら４０分間撹拌した。反応物を０℃まで再冷却し、水（０．１７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１．０ＮのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。生成物を、ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して（ｐｕｒｉｆｅｄ）、２つの別個のジアステレオマーを得た（各々、第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい））。ピーク１（最初に溶出）：９２ｍｇ、２９％。ピーク２（２番目に溶出）：６８ｍｇ、２２％。
ステップ２．１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２，３－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された）
表題生成物は、２－（３－ブロモ－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、ステップ１からのピーク１）を用いて、実施例１９、ステップ３の手順を用いて調製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。Ｃ１７Ｈ２３Ｄ３ＢＦ６ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４３５．２；実測値４３５．２。
ステップ３．５－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－アミン
フラスコに、３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｄ－Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（０．５３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を充填した。ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（６．１ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）を添加し、混合物を脱気し、６０℃まで１．５時間、次いで７０℃で一晩、次いで１００℃で１．５時間加熱した。冷却すると、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離させた。水層を追加の２分量のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体を得た（０．１４ｇ、５８％）。Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝２１０．１；実測値２１０．１。
ステップ４．２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール、トリフルオロ酢酸塩（一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された）
マイクロ波バイアルに、１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロ－２－（４－（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタン－２，３－ジオール（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、ステップ２からのもの、一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマー）、５－クロロ－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－アミン（９．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、ステップ３からのもの）、及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４．７ｍｇ、５．８μｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３溶液（１．０Ｍ、０．０８６ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素流を溶液に５分間吹き込むことによって反応混合物を脱気し、次いでそれをマイクロ波で、１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物をアセトニトリル及びメタノールで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）を介して精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た（３．７ｍｇ）。生成物は、第三級アルコールで（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ１９Ｈ１５Ｄ３Ｆ６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４６５．２；実測値４６５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０４ － ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －７２．１３ － －７２．４１ （ｓ）， －７５．５０ － －７５．７５ （ｓ）， －７７．２４ － －７７．６０ （ｓ）。
実施例２１．２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール、トリフルオロ酢酸塩（一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された）
表題生成物は、実施例２０、ステップ１からのピーク２を用いて、実施例２０、ステップ２～４の手順を用いて調製して、表題化合物を一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーとして得た。生成物は、第三級アルコールで（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ１９Ｈ１５Ｄ３Ｆ６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４６５．２；実測値４６５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０２ － ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －７２．７１ － －７３．１３ （ｓ）， －７７．３３ － －７７．５２ （ｓ）， －７７．５８ － －７８．０４ （ｓ）。
実施例２２．３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（一方のエナンチオマーが濃縮）
ステップ１．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（一方のエナンチオマーが濃縮）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．８，ｐｐ．１４１３－１４７６，１９９４に開示される手順と同様の手順を以下のように行った：水（５０．０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ３（（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい））、ＮａＨＣＯ３（０．３４６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、及び白金（炭素上５％、１．０７ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴のＡｎｔｉｆｏａｍ Ａ濃縮物、１００％（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ５６３３）を添加した。次いで、混合物を、穏やかな空気流（真空によって反応フラスコに引き込んだ）を溶液に吹き込みながら、７５℃で一晩加熱した。追加の白金（炭素上５％、０．６４４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ条件下で総計４０時間撹拌した。室温まで冷却すると、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水ですすいだ。１．０ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝２に到達させ、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、未反応のジオールが混入した薄黄色の固体を得た。
ステップ２．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸エチル（一方のエナンチオマーが濃縮）
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、ステップ１からの混合物）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．０７９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、添加した。混合物を密封し、８０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を無色の油として得た（０．３３ｇ、２ステップにわたって４２％）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝２７９．０；実測値２７８．９。
ステップ３．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２，３－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．８５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸エチル（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。次いで、混合物を周囲温度まで上昇させ、１．５時間撹拌した。追加の臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、０．１８５ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでそれを氷水浴で冷却し、１．０ＮのＨＣｌを注意深く添加することによって反応停止処理した。ガス放散が止んだとき、追加の１．０ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝３に調整した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を無色の油として得た（０．２２ｇ、７０％）。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝２６５．１；実測値２６５．０。
ステップ４．３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（一方のエナンチオマーが濃縮）
表題化合物は、２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１，１，１－トリフルオロ－３－メチルブタン－２，３－ジオール（（Ｓ）－であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）を用いて、実施例１ａ、ステップ４～５の手順、続いて実施例１７、ステップ１～３の手順に従うことによって調製した。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝４６９．２；実測値４６９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３６ － ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ － １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２３．２－（３－（５－アミノ－６－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
亜鉛末（ＷＯ２０１１／１４３３６５（その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される）に見出される手順によって活性化）（０．６２７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに充填し、ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中に懸濁した。１，２－ジブロモエタン（０．０３１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（０．０９２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５分間撹拌した。ＤＭＡ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を混合物にゆっくりと添加し、それを水浴に浸して、温度を６５℃未満に保った。混合物を１時間撹拌し、窒素流を混合物に５分間吹き込むことによって脱気した。
別個のフラスコに、３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミン（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、Ｄ－Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１１８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＡ（６．０ｍＬ）を添加し、混合物を、窒素流を混合物に５分間吹き込むことによって脱気した。ＤＭＡ中の有機亜鉛を含有する溶液を、あらゆる残りの亜鉛固体を除いて添加した。次いで、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を追加の２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（０．６２ｇ、９０％）。Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８５．１、実測値：２８５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９６ － ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ － １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（一方のエナンチオマーが濃縮）
ジオキサン（１０．８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０Ｍ水溶液、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．６１５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（０．７４８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、（Ｓ）－であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮（上記参照））、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に保持した油浴中の密封バイアル中で３時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び固体を溶解させるのに十分な水で希釈した。層を分離させ、水層をさらなる２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの緩やかな勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（収率：４００ｍｇ、４０％）。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２、実測値：４６９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ － ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３．２－（３－（５－アミノ－６－（アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、ＨＣｌ塩（一方のエナンチオマーが濃縮）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ（濃ＨＣｌ溶液をＭｅＯＨで希釈することによって生成した）、１０．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で４８時間撹拌した。追加のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１０．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、ＨＣｌ塩を得、生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ４．２－（３－（５－アミノ－６－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の２－（３－（５－アミノ－６－（アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオールヒドロクロリド塩（０．０１０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（４．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）で処理した。１時間後、反応物を少量の水及び水酸化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を、回転蒸発を介して濃縮して、ＤＣＭを除去し、混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）によって精製して、表題化合物を得た（（Ｓ）－であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）（５ｍｇ、４０％）。Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２、実測値：５１３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９３ － ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ － ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －７８．０８ － －７８．５９ （ｓ）。
実施例２４．（３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロブチル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．エチル３－（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物が調製）
ＤＭＡ（１８．２ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミン（５４５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、Ｄ－Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。
別個に、バイアルに亜鉛（ＷＯ２０１１／１４３３６５に見出される手順に従って新たに活性化し、乾燥させた、１．４９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を充填し、バイアルをＮ２でフラッシュし、ヒートガンで加熱し、次いで冷却した。脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。１，２－ジブロモエタン（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をヒートガンで加熱して還流させ、次いで室温まで冷却した。この加熱及び冷却サイクルを３回行った。ＴＭＳＣｌ（０．６０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を油浴中で５０℃まで加熱し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－ヨードシクロブタン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１４／２００８８２（その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されるように調製）を滴加した。混合物を５０℃に約１時間維持し、次いでそれを室温まで冷却し、窒素流を混合物に５分間吹き込むことによって脱気した。次いで、この混合物を、亜鉛固体を除いて、上記の３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミンの溶液に添加した。反応物を５０℃まで１．７５時間、次いで８０℃まで４５分間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～７５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を得た（０．３５ｇ、５２％）。シス異性体及びトランス異性体は部分的に分離可能であるが、生成物は混合物として次のステップに進めた。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２５６．１、実測値：２５６．０。
最初に溶出したジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ － ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２番目に溶出したジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ － ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３５ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ － １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２．３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（２つのジアステレオマーが単離；（シス及びトランス）；各々単一のエナンチオマーとして調製）
実施例１ａ、ステップ３の生成物である、（２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール）をキラルＨＰＬＣに供した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：１．０ｍＬのＥｔＯＨ中５５ｍｇ、ヘキサン中５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で２５分間溶出）。ピーク１の保持時間：１９．３分間、ピーク２の保持時間：２２．３分間。ピーク１は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられた一方で（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）、ピーク２は（Ｒ）－エナンチオマーであると考えられた。ピーク１を収集し、実施例１ａ、ステップ４の手順に従って、３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオールに変換した。ジオキサン（２．３ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０Ｍ水溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の、このようにして生成した３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（０．３２２ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、エチル３－（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（０．１１９ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、ステップ１からのシス及びトランス異性体の混合物）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃の油浴中に保持した密封バイアル中で３時間加熱した。追加の３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（同量）を、ジオキサン（２．３ｍＬ）中の脱気した溶液として添加し、加熱を３時間継続した。室温まで冷却すると、反応混合物を水及びＭｅＣＮで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳによって精製した（ｐＨ＝２、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、粒径５ｕＭ、６０ｍＬ／分、移動相Ａ：水溶液（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、１２分間でＢを１６．６～４２．２％）。カルボン酸生成物の２つのジアステレオマーが別個に単離された。その後、ピーク２をステップ３で使用した。
ピーク１（最初に溶出、保持時間：５．９分間）。Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１２．１、実測値：４１２．３。
ピーク２（２番目に溶出、保持時間：６．７分間）。Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１２．１、実測値：４１２．３。ピーク２をステップ３で使用した。
ステップ３．（３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロブチル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（単一のエナンチオマーが調製）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（０．０１１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、ステップ２のピーク２からのもの）、アゼチジン－３－オールヒドロクロリド（３．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．０１５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）によって精製した。生成物は、第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる（上記参照））。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２、実測値：４６７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９０ － ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －７７．２６ － －７７．６０ （ｓ）， －７８．１０ － －７８．３５ （ｓ）。
実施例２５．２－（３－（５－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、水性部分を３分量のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～２５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶性固体を得た（０．０１３ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ － ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ － ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －６５．０４ － －６９．６９ （ｓ）。
ステップ２．２－（３－（５－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール（単一のエナンチオマーが調製）
ジオキサン（０．６ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（１．０Ｍ水溶液、０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ステップ１にあるように調製）、３，３，３－トリフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（０．０４３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、実施例２４、ステップ２に記載されるようにして得た単一のエナンチオマー）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．０ｍｇ、６．２μｍｏｌ）の脱気した混合物を、１２０℃に保持した油浴中の密封バイアル中で３時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び固体を溶解させるのに十分な水で希釈した。層を分離させ、水層をさらなる２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）によって精製した。生成物は、第三級アルコールで（Ｓ）－配置であると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい））。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１、実測値：３８２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ － ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －６５．２０ － －７０．４１ （ｓ）， －７４．０１ － －８０．３４ （ｓ）。
実施例２６～３７．表４にある化合物は、ステップ３においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例１７の方法によって調製した。化合物がＴＦＡ塩として単離された場合、精製には分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）条件を使用した。化合物が遊離塩基として単離された場合、精製には分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）条件を使用した。
実施例３７の合成に必要とされるアミンは、ＷＯ２０１７／２２３４１４（その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されるように調製した。
表５にある化合物は、ステップ９において４－アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オールの代わりに適切なアミンを用いて、実施例１８の方法によって調製した。化合物がＴＦＡ塩として単離された場合、精製には分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）条件を使用した。化合物が遊離塩基として単離された場合、精製には分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）条件を使用した。
実施例４０．（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（４－カルバモイルビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバメート
－１５℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｍカタログ番号ＳＰＣ－ａ６４３）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１時間撹拌した。混合物に、水酸化アンモニウム（１５Ｍ、７．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をさらなる２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（２２０ｍｇ、８８％）。Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝２４１．２、実測値２４１．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバメート
トリクロロアセチルクロリド（０．５４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－カルバモイルビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ステップ１の方法に従って調製）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって反応停止処理し、水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２３０ｍｇ、８６％）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝２２３．１、実測値２２３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２．３５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３．４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボニトリル、塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）カルバメート（０．９９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、ステップ２の方法によって調製）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、揮発性物質を真空で除去して、表題化合物を白色の固体として得た（０．７ｇ、１００％）。Ｃ７Ｈ１１Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ計算値＝１２３．１、実測値１２３．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ４．３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）ピラジン－２－カルボン酸（（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１８、ステップ８からのもの）の溶液に、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボニトリル、ＨＣｌ塩（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機混合物を水（２回）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、最初の有機抽出物と合わせた。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ１０）を介して精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、３４％）。生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ２２Ｈ２１Ｄ３Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２、実測値：４４７．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４１．（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
一酸化炭素を、ジオキサン（９．６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例１８、ステップ７からのピーク１、（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．４０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ番号ＡＭ－１００４）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物に５分間吹き込んだ。反応物を１気圧のＣＯ下で、９０℃で一晩加熱した。
揮発性物質を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。１５分間撹拌した後、二相混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液の層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のＥｔＯＡｃ中０～１００％の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）を介してさらに精製して、表題化合物を得た（０．１３ｇ、６３％）。生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ２０Ｈ２２Ｄ３Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２、実測値：４２６．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．５， １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４２．（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン
１，２－ジブロモエタン（２滴）を、室温の水浴に浸したフラスコ中で、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のＭｇ粉末（１．２ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に添加した。１０分後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－１－メチルベンゼン（８．９ｇ、４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ ５２８８８９）を滴加した。完全に添加した後、さらに２滴の１，２－ジブロモエタンを添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ ０３４７５７）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温まで昇温させた。反応物を２．０ＮのＨＣｌ（１７０ｍＬ）の添加によって注意深く反応停止処理し、反応混合物を１５分間撹拌した。混合物の層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１．０ＮのＨＣｌ、水、及びブラインで順次に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０～５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た（７．０ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１２１．７２ （ｓ）。
ステップ２．２－クロロ－４－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１－メチルベンゼン
Ｎ２下でのＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１４ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、脱水２－プロパノール（４．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（４２ｍＬ）中の１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン（７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ、３４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸（３．９ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）の滴加によって反応停止処理し、混合物を３０分間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。１００％のヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た（３．８ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１１３．２０ （ｓ）。
ステップ３．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
０℃の水（５０．０ｍＬ）中のＡＤ－ｍｉｘ－アルファ（２６．３ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ－ＢｕＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１－メチルベンゼン（３．８０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３～６℃で４０時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム（８ｇ）の添加によって反応停止処理した。反応物を１０分間撹拌し、次いでそれを、回転蒸発を介して濃縮して、ｔ－ＢｕＯＨを除去した。水性混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た（３．８２ｇ、８６％）。生成物は（Ｓ）－異性体が濃縮されていると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１２８．２０ （ｄ， ＪＦ－Ｆ ＝ ２８４．４ Ｈｚ）， －１３２．４４ （ｄ， ＪＦ－Ｆ ＝ ２８４．３ Ｈｚ）。
ステップ４．３，３－ジフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ジオキサン（８０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（ステップ３からのもの、（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、２．４ｇ、１０．ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．７ｇ、３０．ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソ－プロピル－１，１’－ビフェニル（０．９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間スパージすることによって脱気した。反応混合物を密封バイアル中、１２０℃で３．５時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、回転蒸発下で濃縮した。ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た（４．０ｇ、理論収率を想定）。Ｃ１６Ｈ２７ＢＦ２ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．２、実測値：３４６．２。
ステップ５．２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（（Ｓ）－異性体であると考えられる単一のエナンチオマーが単離）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（ステップ４からのもの、（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、３．３ｇ、１０．ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間スパージすることによって脱気した。反応混合物に、Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０．ｍＬ、３０．ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２で２分間スパージすることによって脱気した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却すると、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、二相混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た（１．３ｇ、２ステップにわたって収率３８％）。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣを介して分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：１．４ｍＬのＥｔＯＨ中９０ｍｇ、ヘキサン中４５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で溶出）。ピーク１の保持時間：８．２分間、ピーク２の保持時間：１３．２分間。ピーク１は主エナンチオマーであり、（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられ（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）、それをステップ６で使用した（０．８０ｇ）。Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．１、実測値：３３０．０。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ６．３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボン酸（単一のエナンチオマーが調製）
トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（６．０ｍＬ）中の２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（ステップ５からのピーク１、（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一酸化炭素を溶液に１０分間吹き込んだ。反応混合物を１気圧のＣＯ下で、８０℃で１．５時間加熱した。揮発性物質を真空で除去した。ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、エチル３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１、実測値：３６８．１。
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のエチル３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を２５分間撹拌し、ＭｅＯＨを真空で除去した。水性混合物を１．０ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ＝３に酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した（９１ｍｇ、８７％）。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１、実測値：３４０．１。
ステップ７．３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボン酸（ステップ６からのもの、（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる、５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ番号ＡＭ－１００４）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン上０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、８０ｍｇの油を得た。分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）を介して油を精製し（ｐｕｒｉｆｅｄ）、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た（３６ｍｇ、５０％）。生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２、実測値：４２３．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表６にある化合物は、ステップ７においてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例４２の方法によって調製した。化合物がＴＦＡ塩として単離された場合、精製には分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２）条件を使用した。化合物が遊離塩基として単離された場合、精製には分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝１０）条件を使用した。
実施例４８．３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
ステップ１．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１，１－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）プロパン－２－オール
（（トリメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、６７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、０℃のジエチルエーテル（５６ｍｌ）中の１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オン（９．１ｇ、４５ｍｍｏｌ、実施例４２、ステップ１にあるように調製）に滴加した。有機マグネシウム溶液を完全に添加した後、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｎ、３６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の滴加によって反応停止処理した。混合物を室温まで加温し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離させ、それをＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機抽出物を２．０ＮのＨＣｌ、水、及びブラインで順次に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した（１３ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， －０．１４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２．２－クロロ－４－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１－メチルベンゼン
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１，１－ジフルオロ－３－（トリメチルシリル）プロパン－２－オール（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでそれを周囲温度まで昇温させ、１．５時間撹拌した。反応フラスコを水浴に浸し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）を導入した。混合物をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）で抽出した。水層を分離させ、追加のＭＴＢＥ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）、及びブライン（１４０ｍＬ）で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、１００％のヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た（８．３ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１１３．１９ （ｓ）。
ステップ３．２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ｔｅｒｔ－ブタノール（６４ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－２－イル）－１－メチルベンゼン（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の水（６３ｍＬ）中のＡＤ－ｍｉｘ－α（３３ｇ、７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ番号３９２７５８）の懸濁液に添加した。次いで、混合物を３℃で３日間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加し、結果として得られた混合物を１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離させ、水層を追加の２分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た（５．０ｇ、８９％）。生成物は（Ｓ）－異性体が濃縮されていると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１２８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２８４．２ Ｈｚ）， －１３２．４７ （ｄ， ＪＦ－Ｆ ＝ ２８４．２ Ｈｚ）。
ステップ４．３，３－ジフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（一方のエナンチオマーが濃縮）
ジオキサン（８０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（ステップ３からのもの、（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソ－プロピル－１，１’－ビフェニル（０．９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を密封バイアル中、１２０℃で３．５時間加熱した。冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得、それをさらに精製することなくステップ５で使用した。理論収率を想定した。Ｃ１６Ｈ２７ＢＦ２ＮＯ４（Ｍ＋ＮＨ４）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．２、実測値：３４６．２。
ステップ５．２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（（Ｓ）－異性体であると考えられる単一のエナンチオマーが単離）
還流冷却器を装着したフラスコに、５－ブロモ－３－クロロピラジン－２－アミン（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ番号ＡＫ－２５０９９）、３，３－ジフルオロ－２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－１，２－ジオール（ステップ４からのもの、（Ｓ）－エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を導入し、混合物をＮ２で２分間スパージした。反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却すると、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た．エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣを介して分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２１．２×２５０ｍｍ、５μＭ、負荷量：２．８ｍＬのＥｔＯＨ中１２８ｍｇ、ヘキサン中４５％のＥｔＯＨで、２０ｍＬ／分で溶出）。ピーク１の保持時間：８．３分間、ピーク２の保持時間：１３．７分間。ピーク１は主エナンチオマーであり、それをステップ６で使用した（１．１ｇ、３３％）。ピーク１は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：モノアイソトピックｍ／ｚ＝３３０．１、実測値：３３０．１。
ステップ６．３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボン酸（単一のエナンチオマーが調製）
エタノール（４４ｍＬ）中の２－（３－（５－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１，２－ジオール（ステップ５からのピーク１、（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる、１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。一酸化炭素を混合物に吹き込み、反応物をＣＯの雰囲気下で、７５℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却すると、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、エチル３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１、実測値：３６８．１。
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中のエチル３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．４０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、メタノールを真空で除去した。水性混合物を１．０ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ＝３に酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した（１．０ｇ、８８％）。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１、実測値：３４０．１。
ステップ７．３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキサミド（単一のエナンチオマーが調製）
ＤＭＦ（３１ｍＬ）中の３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボン酸（ステップ６からのもの、（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる、１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、４－アミノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボニトリル、ＨＣｌ塩（０．５９ｇ、３．７ｍｍｏｌ、実施例４０、ステップ３からのもの）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水（２回）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の油を得た（１．１ｇ）。この生成物を、分取ＨＰＬＣ－ＭＳ（ｐＨ１０）を介した精製に供し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（０．６８ｇ、５０％）。生成物は（Ｓ）－エナンチオマーであると考えられる（上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい）。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．２、実測値：４４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１２９．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７７．３， ５５．１ Ｈｚ）， －１３４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７７．４， ５６．１ Ｈｚ）。
実施例Ａ．ＴＨＰ－１ ＲＰＳ６ ＥＬＩＳＡアッセイ
細胞溶解物中のリン酸化リボソームタンパク質Ｓ６（ＲＰＳ６）を測定するために、ＴＨＰ－１細胞（ヒト急性単球性白血病）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含むＲＰＭＩ中で維持する。アッセイのために、ＴＨＰ－１細胞をＲＰＭＩ中で一晩血清飢餓処理し、次いで、ある濃度範囲の試験化合物の存在または不在下で、ＲＰＭＩ中（９０μＬ中、２×１０５細胞／ウェル）、９６ウェルの平底組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）にプレートする。カバーをかけたプレートを３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートし、次いで、１０ｎＭのＭＣＰ－１（ＭＹＢｉｏＳｏｕｒｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、または用いずに３７℃、５％ＣＯ２で１５分間処理する。プレートを１６００ＲＰＭで遠心分離し、上清を除去する。細胞を、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、ＨＡＬＴＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を含む溶解バッファー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）中に、ウェットアイス上で３０分間溶解させる。試験前に細胞溶解物を－８０℃で凍結させる。溶解物をヒト／マウス／ラットＰｈｏｓｐｈｏ－ＲＰＳ６ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．Ｍｉｎｎ，ＭＮ）で試験する。プレートは、波長補正を５４０として４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５－Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定する。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線を当てはめることによって行う。
実施例Ｂ．ＰＩ３Ｋ－γのシンチレーション近接アッセイ
材料：［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）及びコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質である、Ｄ－ｍｙｏ－ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）－ｓｎ－１，２－ジ－Ｏ－オクタノイルグリセリル、３－Ｏ－ホスホ結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８－５３－７は、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋγ（ｐ１１０γ）組換えヒトタンパク質は、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
キナーゼ反応は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのポリスチレン製３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ白色プレート中、２５μＬの最終体積で行った。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＰＩ３Ｋγアッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．７）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、及びＣＨＡＰＳ ０．０３％中で、室温で実行した。ＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終反応混合物は、２０μＭのＰＩＰ２、２μＭのＡＴＰ、０．５μＣｉの［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ、１３ｎＭのＰＩ３Ｋγからなっていた。反応物を１２０分間インキュベートし、１６３ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．８）、２０％グリセロール、２５ｍＭのＥＤＴＡの反応停止バッファー中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズの添加によって終了させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）でのシンチレーション計数によって決定した。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して溶媒制御活性のパーセントの曲線を当てはめることによって行った。
実施例Ｃ．ＰＩ３Ｋδのシンチレーション近接アッセイ
材料：［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）及びコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質である、Ｄ－ｍｙｏ－ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）－ｓｎ－１，２－ジ－Ｏ－オクタノイルグリセリル、３－Ｏ－ホスホ結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８－５３－７は、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）組換えヒトタンパク質は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（Ｓｔ Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
キナーゼ反応は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのポリスチレン製３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ白色プレート中、２５μＬの最終体積で行った。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＰＩ３Ｋδアッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．７）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、及びＣＨＡＰＳ ０．０３％中で、室温で実行した。ＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終反応混合物は、２０μＭのＰＩＰ２、２μＭのＡＴＰ、０．５μＣｉの［γ－３３Ｐ］ＡＴＰ、３．４ｎＭのＰＩ３Ｋδからなっていた。反応物を１２０分間インキュベートし、１６３ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．８）、２０％グリセロール、２５ｍＭのＥＤＴＡの反応停止バッファー中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズの添加によって終了させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でのシンチレーション計数によって決定した。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して溶媒制御活性のパーセントの曲線を当てはめることによって行った。
これらの実施例の化合物は、実施例Ａ、Ｂ、及びＣに記載されるアッセイにおいて試験し、表Ａに示されるＩＣ５０を有することが見出された。
＋は、≦１００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋は、≦５００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋＋は、＜２０００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋＋＋は、≧２０００ｎＭのＩＣ５０を指す。
＃は、≦１００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃は、≦５００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃＃は、＜１０００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃＃＃は、≧１０００ｎＭのＩＣ５０を指す。
ＮＡは、データ入手不可を指す。
上述の説明から、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
また、本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ １ が、ＮまたはＣＲ １ であり、
Ｒ １ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ ２ から選択され、
Ｒ ２ が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ１ Ｒ ｄ１ であり、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、シアノ－Ｃ １－６ アルキル、ＨＯ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－６ シクロアルキル、アミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ から選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ３ （ＯＲ ａ３ ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ３ ）Ｒ ｂ３ 、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ｂ３ 、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ ｂ３ 、及びＣ（＝ＮＲ ｅ３ ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ から選択され、ここで、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｂ 置換基で置換され、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、またはＲ ８ の前記Ｃ １－６ ハロアルキルが、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＹ置換基と置換され、
各Ｙが独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、及びＣ １－６ ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ ６ 及びＲ ７ 置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、Ｃ ３－１０ シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｂ 置換基で置換されるか、
あるいは、Ｒ ７ 及びＲ ８ 置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、Ｃ ３－１０ シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｂ 置換基で置換され、
Ｒ ｃ 及びＲ ｄ が、各々独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｍ 置換基で置換され、
各Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ３ 、Ｒ ｂ３ 、Ｒ ｃ３ 、及びＲ ｄ３ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ａ３ 、Ｒ ｂ３ 、Ｒ ｃ３ 、及びＲ ｄ３ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｂ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ３ 及びＲ ｄ３ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｂ 置換基で置換され、
各Ｒ ｅ３ が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ Ａ が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ４ 、ＳＲ ａ４ 、ＮＨＯＲ ａ４ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ （ＯＲ ｂ４ ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ４ ）Ｒ ｂ４ 、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ｂ４ 、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ ｂ４ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ４ ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（＝ＮＲ ｅ４ ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（＝ＮＲ ｅ４ ）Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲ ｅ４ ）Ｒ ｂ４ 、ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ 、ＳＦ ５ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ ｆ４ Ｒ ｇ４ 、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｈ４ ）（ＯＲ ｉ４ ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｈ４ ）（ＯＲ ｉ４ ）、及びＢＲ ｊ４ Ｒ ｋ４ から選択され、ここで、Ｒ Ａ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ Ｂ が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ２ 、ＳＲ ａ２ 、ＮＨＯＲ ａ２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ２ （ＯＲ ｂ２ ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ２ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ２ ）Ｒ ｂ２ 、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ｂ２ 、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ ｂ２ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ２ ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（＝ＮＲ ｅ２ ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（＝ＮＲ ｅ２ ）Ｒ ｂ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ２ 、ＮＲ ｃ２ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ２ 、Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ２ Ｒ ｄ２ 、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲ ｅ２ ）Ｒ ｂ２ 、ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ２ 、ＳＦ ５ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ ｆ２ Ｒ ｇ２ 、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｈ２ ）（ＯＲ ｉ２ ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｈ２ ）（ＯＲ ｉ２ ）、及びＢＲ ｊ２ Ｒ ｋ２ から選択され、ここで、Ｒ Ｂ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｍ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ２ 、Ｒ ｂ２ 、Ｒ ｃ２ 、及びＲ ｄ２ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ａ２ 、Ｒ ｂ２ 、Ｒ ｃ２ 、及びＲ ｄ２ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｍ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ２ 及びＲ ｄ２ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｍ 置換基で置換され、
各Ｒ ｅ２ が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｆ２ 及びＲ ｇ２ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｈ２ 及びＲ ｉ２ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｊ２ 及びＲ ｋ２ が独立して、ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシ、及びＣ １－６ ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲ ｊ２ 及びＲ ｋ２ が、それらが結合した前記Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ １－６ アルキル及びＣ １－６ ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ ａ４ 、Ｒ ｂ４ 、Ｒ ｃ４ 、及びＲ ｄ４ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ａ４ 、Ｒ ｂ４ 、Ｒ ｃ４ 、及びＲ ｄ４ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ４ 及びＲ ｄ４ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ ｅ４ が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｆ４ 及びＲ ｇ４ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｈ４ 及びＲ ｉ４ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｊ４ 及びＲ ｋ４ が独立して、ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシ、及びＣ １－６ ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲ ｊ４ 及びＲ ｋ４ が、それらが結合した前記Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ １－６ アルキル及びＣ １－６ ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ Ｄ が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ５ 、ＳＲ ａ５ 、ＮＨＯＲ ａ５ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ５ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ５ （ＯＲ ｂ５ ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ５ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ５ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ５ ）Ｒ ｂ５ 、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ｂ５ 、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ ｂ５ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ５ ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（＝ＮＲ ｅ５ ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（＝ＮＲ ｅ５ ）Ｒ ｂ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ５ 、ＮＲ ｃ５ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ５ 、Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ５ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ５ Ｒ ｄ５ 、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲ ｅ５ ）Ｒ ｂ５ 、ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ５ 、ＳＦ ５ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ ｆ５ Ｒ ｇ５ 、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｈ５ ）（ＯＲ ｉ５ ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｈ５ ）（ＯＲ ｉ５ ）、及びＢＲ ｊ５ Ｒ ｋ５ から選択され、ここで、Ｒ Ｄ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｅ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ５ 、Ｒ ｂ５ 、Ｒ ｃ５ 、及びＲ ｄ５ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ａ５ 、Ｒ ｂ５ 、Ｒ ｃ５ 、及びＲ ｄ５ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｅ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ５ 及びＲ ｄ５ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｅ 置換基で置換され、
各Ｒ ｅ５ が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｆ５ 及びＲ ｇ５ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｈ５ 及びＲ ｉ５ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｊ５ 及びＲ ｋ５ が独立して、ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシ、及びＣ １－６ ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲ ｊ５ 及びＲ ｋ５ が、それらが結合した前記Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ １－６ アルキル及びＣ １－６ ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ Ｅ が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ６ 、ＳＲ ａ６ 、ＮＨＯＲ ａ６ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ６ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ６ （ＯＲ ｂ６ ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ６ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ６ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ６ ）Ｒ ｂ６ 、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ｂ６ 、Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ ｂ６ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ６ ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（＝ＮＲ ｅ６ ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（＝ＮＲ ｅ６ ）Ｒ ｂ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ６ 、ＮＲ ｃ６ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ６ 、Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ６ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ６ Ｒ ｄ６ 、ＯＳ（Ｏ）（＝ＮＲ ｅ６ ）Ｒ ｂ６ 、ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ６ 、ＳＦ ５ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ ｆ６ Ｒ ｇ６ 、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｈ６ ）（ＯＲ ｉ６ ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｈ６ ）（ＯＲ ｉ６ ）、及びＢＲ ｊ６ Ｒ ｋ６ から選択され、ここで、Ｒ Ｅ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｇ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ６ 、Ｒ ｂ６ 、Ｒ ｃ６ 、及びＲ ｄ６ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ａ６ 、Ｒ ｂ６ 、Ｒ ｃ６ 、及びＲ ｄ６ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｇ 置換基で置換され、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ６ 及びＲ ｄ６ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｇ 置換基で置換され、
各Ｒ ｅ６ が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｆ６ 及びＲ ｇ６ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｈ６ 及びＲ ｉ６ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ））－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、
各Ｒ ｊ６ 及びＲ ｋ６ が独立して、ＯＨ、Ｃ １－６ アルコキシ、及びＣ １－６ ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じＢ原子に結合した任意のＲ ｊ６ 及びＲ ｋ６ が、それらが結合した前記Ｂ原子と一緒に、任意選択でＣ １－６ アルキル及びＣ １－６ ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換される、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒ Ｇ が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＳＦ ５ 、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキルから選択され、
各Ｒ Ｍ が独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、シアノ－Ｃ １－６ アルキル、ＨＯ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノ、チオ、Ｃ １－６ アルキルチオ、Ｃ １－６ アルキルスルフィニル、Ｃ １－６ アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ １－６ アルキルカルバミル、ジ（Ｃ １－６ アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ １－６ アルキルカルボニル、Ｃ １－４ アルコキシカルボニル、Ｃ １－６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ １－６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２］
Ｒ １ が、Ｈ、Ｄ、またはＣ １－６ アルキルである、態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３］
各Ｒ Ａ が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ４ 、ＳＲ ａ４ 、ＮＨＯＲ ａ４ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ （ＯＲ ｂ４ ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ 、ＮＲ ｃ４ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ４ 、Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ 、及びＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ から選択され、ここで、Ｒ Ａ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ４ 、Ｒ ｂ４ 、Ｒ ｃ４ 、及びＲ ｄ４ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、フェニル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ａ４ 、Ｒ ｂ４ 、Ｒ ｃ４ 、及びＲ ｄ４ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、フェニル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～６員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～７員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ４ 及びＲ ｄ４ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールまたは４員、５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、４、５、６、７、または８つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ Ｄ が独立して、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、シアノ－Ｃ １－６ アルキル、ＨＯ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノ、チオ、Ｃ １－６ アルキルチオ、Ｃ １－６ アルキルスルフィニル、Ｃ １－６ アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ １－６ アルキルカルバミル、ジ（Ｃ １－６ アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ １－６ アルキルカルボニル、Ｃ １－４ アルコキシカルボニル、Ｃ １－６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ １－６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される、態様１及び２のいずれか１つに記載の化合物。
［態様４］
各Ｒ Ａ が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ ａ４ 、及びＮＲ ｃ４ Ｒ ｄ４ から選択され、ここで、Ｒ Ａ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、及びＣ ２－６ アルキニルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ４ 、Ｒ ｃ４ 、及びＲ ｄ４ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、及びＣ １－６ ハロアルキルから選択され、ここで、Ｒ ａ４ 、Ｒ ｃ４ 、及びＲ ｄ４ の前記Ｃ １－６ アルキルが、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ Ｄ が独立して、Ｄ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １－６ アルキルアミノ、及びジ（Ｃ １－６ アルキル）アミノから選択される、態様１～３のいずれか１つに記載の化合物。
［態様５］
各Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換される、態様１及び２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様６］
各Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換され、
各Ｒ Ａ が独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、及びＣ ２－６ アルキニル、ＣＮ、ＮＯ ２ 及びＯＲ ａ４ から選択され、ここで、Ｒ Ａ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、及びＣ ２－６ アルキニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ４ が独立して、Ｈ及びＣ １－６ アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で置換されるＣＮ、ＮＯ ２ 、またはＯＨであり、
各Ｒ Ｄ が、ＯＨである、態様１及び２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様７］
Ｒ ｃ１ が、Ｈであり、
Ｒ ｄ１ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ １－４ アルキル－、及びＣ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－４ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、フェニル－Ｃ １－４ アルキル－、及びＣ ３－７ シクロアルキル－Ｃ １－４ アルキル－が、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換され、
各Ｒ Ａ が独立して、オキソ、メチル、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＮ、及びＯＨから選択される、態様１及び２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様８］
Ｒ ｃ１ が、Ｈであり、
Ｒ ｄ１ が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒ ｄ１ の前記エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換され、
各Ｒ Ａ が独立して、オキソ、メチル、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＮ、及びＯＨから選択される、態様１及び２のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様９］
Ｒ ３ が、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ ２ から選択され、ここで、Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１０］
Ｒ ３ が、Ｃ １－６ アルキルであり、これが任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１１］
Ｒ ３ が、メチルまたはＣＤ ３ である、態様１～８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１２］
Ｒ ３ が、メチルである、態様１～８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１３］
Ｒ ３ が、ＣＤ ３ である、態様１～８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１４］
Ｒ ４ が、Ｈ、Ｄ、またはＣ １－６ アルキルであり、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１５］
Ｒ ４ が、Ｈである、態様１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１６］
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｄ、またはＣ １－６ アルキルであり、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１７］
Ｒ ５ が、Ｈである、態様１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１８］
Ｒ ６ が、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ ２ から選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様１９］
Ｒ ６ が、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＮＨ ２ から選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２０］
Ｒ ６ が、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、またはＣ １－６ ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Ｆであり、前記ハロアルキルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＹ置換基で置換され、各Ｙ置換基が独立して、Ｄ、ハロ、Ｃ １－６ アルキル、及びＣ １－６ ハロアルキルから選択される、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２１］
Ｒ ６ が、Ｃ １－６ ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンがＦである、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２２］
Ｒ ６ が、Ｈ、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、またはＣＦ ３ である、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２３］
Ｒ ６ が、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、またはＣＦ ３ である、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２４］
Ｒ ６ が、ＣＦ ３ である、態様１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２５］
Ｒ ７ が、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～２４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２６］
Ｒ ７ が、Ｈ、Ｄ、またはＣ １－６ アルキルであり、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～２４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２７］
Ｒ ７ が、メチルまたはエチルである、態様１～２４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２８］
Ｒ ７ が、Ｈである、態様１～２４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様２９］
Ｒ ８ が、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール、Ｃ ３－７ シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～２８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３０］
Ｒ ８ が、Ｈ、Ｄ、またはＣ １－６ アルキルであり、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で、１、２、または３つのＤで置換される、態様１～２８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３１］
Ｒ ８ が、メチルまたはエチルである、態様１～２８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３２］
Ｒ ８ が、Ｈである、態様１～２８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３３］
Ｒ ７ 及びＲ ８ が、それらが結合した前記Ｃ原子と一緒に、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、態様１～３２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３４］
式（ＩＩ）、
を有する、態様１～３３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３５］
式（ＩＩＩ）、
を有する、態様１～３３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３６］
式（ＶＩ）、
を有する、態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３７］
式（ＶＩＩ）、
を有する、態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３８］
Ｘ １ が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ ２ が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ１ Ｒ ｄ１ であり、
各Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が独立して、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－から選択され、ここで、Ｒ ｃ１ 及びＲ ｄ１ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－１０ シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ ６－１０ アリール－Ｃ １－６ アルキル－、Ｃ ３－１０ シクロアルキル－Ｃ １－６ アルキル－、（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ １－６ アルキル－、及び（４～１０員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ １－６ アルキル－が、各々任意選択で、１、２、３、または４つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換され、
各Ｒ Ａ が独立して、Ｄ、ハロ、オキソ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、ＣＮ、ＮＯ ２ 、及びＯＲ ａ４ から選択され、ここで、Ｒ Ａ の前記Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、及びＣ ２－６ アルキニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ｄ 置換基で置換され、
各Ｒ ａ４ が独立して、Ｈ及びＣ １－６ アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ １－６ アルキルが、任意選択で置換されるＣＮ、ＮＯ ２ 、またはＯＨであり、
各Ｒ Ｄ が、ＯＨであり、
各Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ １－３ アルキル、及びＣ １－３ ハロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ １－３ アルキルが、任意選択で、１、２、３、４、５、または６つのＤと置換され、
各Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ が独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ １－６ アルキル、及びＣ １－６ ハロアルキルから選択される、態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様３９］
Ｘ １ が、Ｎであり、
Ｒ ２ が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ１ Ｒ ｄ１ であり、
Ｒ ｃ１ が、Ｈであり、
Ｒ ｄ１ が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Ｒ ｄ１ の前記エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロプブチル（ｃｙｃｌｏｐｂｕｔｙｌ）、メチル－フェニル、エチル－フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換されるか、
あるいは、同じＮ原子に結合した任意のＲ ｃ１ 及びＲ ｄ１ が、それらが結合した前記Ｎ原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、１つまたは２つの独立して選択されるＲ Ａ 置換基で置換され、
各Ｒ Ａ が独立して、オキソ、メチル、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＮ、及びＯＨから選択され、
Ｒ ３ が、Ｈ、メチル、及びＣＤ ３ から選択され、
Ｒ ４ 及びＲ ５ が各々、Ｈであり、
Ｒ ６ が、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、及びＣＦ ３ から選択され、
Ｒ ７ 及びＲ ８ が各々、Ｈである、態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様４０］
３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ ３ ）フェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－シアノシクロブチル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（トランス）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブチル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（２－（メチル－ｄ ３ ）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ ３ ）フェニル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ ３ ）フェニル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ ３ ）フェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メチル－ｄ３）フェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、
（３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－イル）（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン、
（Ｓ）－３－アミノ－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルピラジン－２－カルボキサミド、
３－アミノ－６－（５－（（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミド、及び
３－アミノ－Ｎ－（４－シアノビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）－６－（５－（１，１－ジフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピラジン－２－カルボキサミド、
またはそれらのエナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｎｍｅｒ）、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
から選択される、態様１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
［態様４１］
態様１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
［態様４２］
ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性の阻害方法であって、前記キナーゼを態様１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
［態様４３］
前記化合物、またはその医薬的に許容される塩が、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδのうちの１つまたは複数よりもＰＩ３Ｋγに対する選択的阻害剤である、態様４２に記載の方法。
［態様４４］
患者における疾患または障害の処置方法であって、治療上有効量の態様１～４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患または障害が、ＰＩ３Ｋγキナーゼの異常な発現または活性に関連する、前記方法。
［態様４５］
前記疾患または障害が、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である、態様４４に記載の方法。
［態様４６］
疾患または障害が、肺癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌（ｃｏｌｏｒ ｃａｎｃｅｒ）、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、態様４４に記載の方法。
［態様４７］
前記肉腫が、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である、態様４６に記載の方法。
［態様４８］
前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｃｔｉｃ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性（ａｃｔｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｉｃ）白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である、態様４４に記載の方法。
［態様４９］
前記成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）が、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化（ｎａｐｌａｓｔｉｃ）大細胞型リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、態様４８に記載の方法。
［態様５０］
前記未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである、態様４８に記載の方法。
［態様５１］
前記疾患または障害が、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、態様４４に記載の方法。
［態様５２］
前記非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性（ｒｅｃｕｃｕｒｒｅｎｔ）濾胞性ＮＨＬ、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵攻性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である、態様５１に記載の方法。
［態様５３］
前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、態様５１に記載の方法。
［態様５４］
前記バーキットリンパ腫が、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、態様５１に記載の方法。
［態様５５］
前記疾患または障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である、態様４４に記載の方法。
［態様５６］
前記疾患または障害が、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、態様４４に記載の方法。
［態様５７］
前記特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）が、再発性ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである、態様５６に記載の方法。
［態様５８］
前記脈管炎が、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性脈管炎（ＡＡＳＶ）である、態様５６に記載の方法。
［態様５９］
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である、態様４４に記載の方法。

Claims (18)

  1. ２－（３－（５－アミノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（イソチアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（イソチアゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチルイソチアゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（オキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（２－メチルオキサゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－４－（メチル－ｄ３）フェニル）－１，１，１，４，４，４－ヘキサフルオロブタン－２，３－ジオール；
    ２－（３－（５－アミノ－６－（１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    （３－（３－アミノ－６－（２－メチル－５－（１，１，１－トリフルオロ－２，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）シクロブチル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン；および
    ２－（３－（５－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール；
    から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
  3. 患者における疾患または障害の処置のための組成物であって、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含み、前記疾患または障害が、ＰＩ３Ｋγキナーゼの異常な発現または活性に関連する、前記組成物。
  4. 前記疾患または障害が、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である、請求項３に記載の組成物。
  5. 疾患または障害が、肺癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記肉腫が、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である、請求項３に記載の組成物。
  8. 前記成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）が、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである、請求項７に記載の組成物。
  10. 前記疾患または障害が、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３に記載の組成物。
  11. 前記非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性濾胞性ＮＨＬ、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵攻性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１０に記載の組成物。
  13. 前記バーキットリンパ腫が、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、請求項１０に記載の組成物。
  14. 前記疾患または障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項３に記載の組成物。
  15. 前記疾患または障害が、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、請求項３に記載の組成物。
  16. 前記特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）が、再発性ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記脈管炎が、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性脈管炎（ＡＡＳＶ）である、請求項１５に記載の組成物。
  18. 前記疾患または障害が、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である、請求項３に記載の組成物。
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