RS63270B1 - Jedinjenja za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bola, inflamacije i/ili autoimuniteta - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfni oblik (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamida ili pod sinonimnim nazivom N-[2-(4-Hidroksi-fenil)-1-(2-hidroksi-propoksimetil)-etil]-3-fenil-propionamid i na tretman ili profilaksu bola, inflamacije i/ili autoimuniteta i daje postupak za lečenje ili prevenciju bola, inflamacije i/ili autoimuniteta kao i upotrebu ovog polimorfnog oblika u proizvodnji medikamenata za tretman ili profilaksu bola (preferirano nociceptivnog ili neuropatičnog bola), inflamacije i/ili autoimuniteta kod ljudi i/ili životinja.

Osnova pronalaska

[0002] Jedinjenje 2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid je otkriveno u US 7,754,771 a njegova upotreba u tretmanu ili profilaksi bola i inflamacije je opisana u WO 2009/1099850, WO 2011/030105, US 2011/0086910 i WO 2013/084238. Prethodna otkrića ovog jedinjenja se odnose na racemat koji sadrži sva četiri enantiomera i diastereomera, to jest (S,S), (S,R), (R,R) i (R,S). WO 2013/084238 navodi da racemat koji sadrži E enantiomere na asimetričnom položaju susednom sa amidom, ispoljava osobine sa posebnim prednostima.

[0003] Bol je višeznačajni ili multidimenzionalni, iskustveni odgovor na različita stimulativna stanja. Bol je definisalo Međunarodno Udruženje za studiju bola (IASP) kao "neprijatan osećaj i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva ili opisan u smislu takvog oštećenja".

[0004] Bol kod životinja je često rezultat nocicepcije, to jest aktivnosti u nervnom sistemu koja je rezultat stimulacije nociceptora. Neuropatični bol se razlikuje od nociceptivnog bola po tome što uključuje oštećenje nerva što dovodi do osećanja bola. Kod centralnog bola, bol je generisan u mozgu od nekih oblika lezije. Povremeni bol može da bude psihogenični, to jest, izazvan mentalnim bolestima.

[0005] Bol može da bude akutni ili hronični. Između drugi uzroka, akutni bol je obično izazvan oštećenjem mekog tkiva, infekcijom i/ili inflamacijom. Akutni bol služi kao upozorenje nakon povrede ili poremećaja organizma. Hronični bol ne mora da ima očigledan uzrok ili može da bude izazvan napredovanjem bolesti ili poremećaja. Hronični bol se definiše kao bolest bola; njegov uzrok, trajanje, intenzitet i specifični simptomi mogu da variraju.

[0006] Uzroci fiziološkog bola mogu da budu grupisani u skladu sa izvorom i povezanim nociceptorima. Kutanozni bol je izazvan povredom kože ili površinskih tkiva. Kutanozni nociceptori se nalaze neposredno ispod kože, i zbog velike koncentracije nervnih završetaka dovode do dobro definisanog lokalizovanog bola kratkog trajanja. Primeri povreda koje izazivaju kutanozni bol uključuju posekotine od papira, male posekotine, male (prvi stepen) opekotine i laceracije. Somatski bol potiče od ligamenata, tetiva, kostiju, krvnih sudova i nerava. On se detektuje somatskim nociceptorima. Nedostatak receptora za bol u ovim oblastima dovodi do tupog, slabo lokalizovanog bola dužeg trajanja od kutanoznog bola, a primeri uključuju iščašenja i slomljene kosti. Miofacijalni bol je obično izazvan aktiviranjem određenih tačaka u mišićima, tetivama i fasciji i može da bude lokalni ili rašireni. Visceralni bol potiče od viscere ili organa tela. Visceralni nociceptori se nalaze unutar telesnih organa i unutrašnjih šupljina. Čak i veći nedostatak nociceptora u ovim oblastima dovodi do bola koji je obično mnogo jači i dutotrajniji nego somatski bol. Visceralni bol je izuzetno teško lokalizovati a više povreda visceralnog tkiva ispoljava "opšti" bol, gde je osećaj lokalizovan na oblast koja je potpuno nepovezana sa mestom povrede. Fantomski bol ekstremiteta, tip raširenog bola, je osećaj bola u ekstremitetu koga nema ili iz koga osoba više ne prima fizičke signale. Neuropatični bol može da se javi kao rezultat oštećenja ili bolesti samog nervnog tkiva. Ovo može da poremeti sposobnost senzornih nerava da prenose tačnu informaciju do talamusa, i stoga mozak tumači bolni stimulans čak i kada ne postoji očigledan fiziološki uzrok za bol.

[0007] Akutni bol se obično tretira istovremeno sa lekovima ili odgovarajućim tehnikama za uklanjanje uzroka i lekovima ili odgovarajućim tehnikama za kontrolu osećaja bola, obično analgeticima.

[0008] Analgetici se dele u tri kategorije: opioidni (narkotični) analgetici, ne-opioidni analgetici i adjuvantni analgetici. Opioidni analgetici su jaki analgetici koji su hemijski povezani sa morfinom. Međutim, opioidi imaju brojna neželjena dejstva, koja se mnogo češće javljaju kod ljudi sa određenim poremećajima: insuficijencijom bubrega, oboljenjem jetre, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), demencijom ili drugim poremećajem mozga. Pospanost, konstipacija, mučnina, povraćanje i osip su česti na početku primene opioida. Osim morfina, poznati opioidni analgetici u ovo vreme su kodein, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, oksikodon, oksimorfon, pentazocin i propoksifen.

[0009] U vreme ovog pisanja takođe su raspoloživi različiti ne-opioidni analgetici. Oni su često efikasni za blag do umeren bol. Većina ne-opioidnih analgetika je klasifikovana kao nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIDi). Primer analgetika koji nije NSAID je acetaminofen, koji je obično poznat kao paracetamol. Acetaminofen u suštini nema antiinflamatorne osobine.

[0010] NSAIDi se koriste za lečenje blagog do umerenog bola i mogu da se kombinuju sa opioidima za lečenje umerenog do jakog bola. NSAIDi ne samo da otklanjaju bol, već takođe smanjuju inflamaciju koja često prati i pogoršava bol. Mada se široko primenjuju, NSAIDi takođe imaju neželjena dejstva, ponekad vrlo ozbiljna, uključujući probleme u digestivnom traktu, probleme sa krvavljenjem, probleme sa zadržavanjem tečnosti i povećanjem rizika od oboljenja srca i krvnih sudova. Savremeni NSAIDi uključujuću aspirin, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, koks-2 inhibitore kao što je celekoksib, holin magnezijum trisalicilat, diflunizal, salsalat, diklofenak, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, ketorolak, meklofenamat, mefenamitnu kiselinu, meloksikam, nabumeton, oksaprozin, piroksikam, sulindak i tolmetin.

[0011] Adjuvansi analgetika uključuju antidepresante, kao što su na primer, imipramin, imitriptilin, bupropion, dezipramin, fluoksetin i venlafaksin; antikonvulzante (kao što su karbamazepin, gapapentin i pregabalin) i oralne i topične lokalne anestetika.

[0012] U tretmanu hroničnog bola, često se koristi "trostepena analgetska lestvica" koju je dala Svetska Zdravstvena organizacija. Za blagi bol, mogu da se koriste acetaminofen, aspirin i drugi NSAIDi. Za blagi do umereni bol mogu da se koriste blagi opioidi kao što su kodein i dihidrokodein, u kombinaciji sa acetaminofenom, aspirinom ili drugim NSAIDima. U slučaju umerenog do jakog bola, mogu da se prepišu jaki opioidi kao što su mofin, diamorfin ili fentanil, hidromorfon, metadon, oksikodon ili fenazocin u kombinaciji sa acetaminofenom, aspirinom ili drugim NSAIDom.

[0013] Savremeni raspoloživi tretmani za neuropatični bol imaju samo malu do umerenu efikasnost, i ostavljaju mnoge pacijente bez značajnijeg ublažavanja bola. Nedostatak adekvatnog ublažavanja bola za milione ljudi sa neuropatičnim bolom, kao i onih sa drugim tipovima bola predstavlja veliku nezadovoljenu medicinsku potrebu i ovaj pronalazak je usmeren na tu potrebu.

Kratak sadržaj pronalaska

[0014] Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfni oblik (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamida i na tretman ili profilaksu bola, inflamacije i/ili autoimuniteta i daje postupak za lečenje ili prevenciju bola, inflamacije i/ili autoimuniteta kao i upotrebu ovog polimorfnog oblika u proizvodnji medikamenata za tretman ili profilaksu bola (preferirano nociceptivnog ili neuropatičnog), inflamacije i/ili autoimuniteta kod ljudi i/ili životinja. Još preciznije, jedinjenje korišćeno u ovom pronalasku je jedinjenje koje ima sledeću hemijsku formulu:

koje je (S,S)-izomer 2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamida.

[0015] Ovaj pronalazak se odnosi na polimorf ovog jedinjenja. Polimorf ovog jedinjenja se koristi u ovom pronalasku. Ovaj polimorf, u daljem tekstu takođe označen kao polimorf 2, može da se karakteriše postupcima kao što su X-zraci, DSC i/ili Raman spektroskopija.

[0016] Sa iznenađenjem je otkriveno da je polimorf 2 manje higroskopan, mnogo stabilniji i ima mnogo veću bioraspoloživost nego drugi kristalni oblici, kao što je polimorf 1, kako je kasnije razmatrano.

Opis slika

[0017]

Slika 1: model difrakcije X-zraka praška polimorfa 2

Slika 2: SEM slika polimorfa 2

Slika 3: Raman spektar polimorfa 2, mereno na Bruker RFS 100/S pri 1064 nm Slika 4: TGA/DTA rezultati za polimorf 2

Slika 5 Lista analitičkih rezultata za polimorf 1

Slika 6 Lista analitičkih rezultata za polimorf 2

Slika 7 Telesne težine pre doze i izračunate doze za NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) nakon oralne primene NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) na mužjacima Beagle pasa pri ciljanoj vrednosti doze od 60 mg/kg

Slika 8 Stvarno vreme uzimanja krvi nakon oralne primene NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) pri ciljanoj vrednosti doze od 60 mg/kg u Nedelji 2

Slika 9 Prosečne i pojedinačne koncentracije NRD135S.E1 u plazmi nakon oralne primene NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) pri ciljanoj vrednosti doze od 60 mg/kg

Slika 10 Prosečni i pojedinačni farmakokinetički parametri za NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) u plazmi mužjaka Beagle pasa nakon oralne primene u nominalnoj dozi od 60 mg/kg u Nedelji 1

Slika 11 Prosečni i pojedinačni farmakokinetički parametri za NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) u plazmi mužjaka Beagle pasa nakon oralne primene u nominalnoj dozi od 60 mg/kg u Nedelji 2

Slika 12 Prosečne koncentracije NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) i Oblik 2 (COEN4-091-M) kod mujžjaka Beagle pasa nakon oralne primene nominalne doze od 60 mg/kg

Slika 13 Pojedinačne koncentracije NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) u plazmi mužjaka Beagle pasa nakon oralne primene nominalne doze od 60 mg/kg (Odeljak 1-1 staro)

Slika 14 Pojedinačne koncentracije NRD135S.E1 Oblik 2 (141232) u plazmi mužjaka Beagle pasa nakon oralne primene nominalne doze od 60 mg/kg (Odeljak 2-1 novo)

Slika 15 Pojedinačne koncentracije NRD135S.E1 Oblik 2 (141232) u plazmi mužjaka Beagle pasa nakon oralne primene nominalne doze od 60 mg/kg (Odeljak 1-2 novo)

Slika 16 Pojedinačne koncentracije NRD135S.E1 Oblik 1 (141232) u plazmi mužjaka Beagle pasa nakon oralne primene nominalne doze od 60 mg/kg (Odeljak 2-2 staro)

Slika 171H-NMR spektar za (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid

Detaljan opis pronalaska

[0018] Ovaj pronalazak se odnosi na polimorfni oblik navedenog jedinjenja i na tretman ili profilaksu bola, inflamacije i/ili autoimuniteta i dalje na postupak za lečenje ili prevenciju bola, inflamacije i/ili autoimuniteta kao i na upotrebu ovog polimorfnog oblika u proizvodnji medikamenata za tretman ili profilaksu bola (preferirano nociceptivnog ili neuropatičnog), inflamacije i/ili autoimuniteta kod ljudi i/ili životinja. Još preciznije, jedinjenje korišćeno u ovom pronalasku je jedinjenje koje ima sledeću hemijsku formulu:

[0019] Ovo jedinjenje ((S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid), uključujući njegove enantiomere i diastereomere, može da se izradi kako je opisano u WO 2013/084238, koji je ovde inkorporiran kao referenca, posebno njegovi Primeri 1 i 2.

[0020] ((S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid) korišćen u ovom pronalasku je enantiomer preferirano potpuno bez drugih stereoizomernih oblika ovog jedinjenja. Reprezentativni skoro potpuno čist enantiomer uključuje više od 90% težine jedan enantiomer jedinjenja i manje od 10% težine druge stereoizomerne oblike jedinjenja, poželjno je više od 95% težine jedan enantiomer jedinjenja a manje od 5% težine druge stereoizomerne oblike jedinjenja, čak još poželjnije više od 98% težine jedan enantiomerni oblik jedinjenja a manje od 2% težine druge stereoizomerne oblike jedinjenja. Naziv "drugi stereoizomerni oblici" se obično odnosi na (S,R), (R,S) i (R,R) enantiomerne ili diastereomerne oblike jedinjenja 2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamida. Skoro potpuno čist (S,S)-enantiomer je sposoban da aktivira BLK i LynA tirozin kinaze, ali bez ili skoro bez efekta na aktivnost LynB tirozin kinaze.

[0021] Polimorf ovog jedinjenja se koristi u ovom pronalasku. Ovaj polimorf, u daljem tekstu takođe označen kao polimorf 2, može da se karakteriše postupcima kao što su X-zraci, DSC i/ili Raman spektroskopija.

[0022] Naši pronalazači su sa iznenađenjem otkrili da je polimorf 2 manje higroskopan a mnogo stabilniji od drugih kristalnih oblika, kao što je polimorf 1, kako je kasnije razmatrano. Osim toga, za polimorf 2 je sa iznenađenjem nađeno da ima bolju bioraspoloživost u poređenju sa polimorfom 1. Ovo je posebno iznenađujuće kada se ima u vidu njegova veća stabilnost. Term,ičke analize polimorfa 2 pokazuju tačku topljenja sa početkom od 104.5°C a pik tačke topljenja na 107.2°C. Entalpija topljenja ΔHmelt je približno 121 J/g.

[0023] Termičke analize za određivanje tačke topljenja i entalpije topljenja za traženi polimorf mogu da se izvedu na TGA/DTA analajzeru (kao što je Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA analajzer) na temperaturi od 25 °C, uz brzinu topljenja uzorka od 10°C/min, obično od 25°C do 300°C, za koje vreme se prati promena težine kao i signal diferencijalne termalne analize (DTA), dok se kao gas za prečišćavanje koristi azot pri brzini protoka od 20 cm<3>/min.

[0024] Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) pokazuje da polimorf 2 ima regularnu rektangularnu blok karakteristiku sa česticama u rasponu veličine od 2 do 10 µm dužine i 2 do 5 µm širine. Veličina čestica se obično izražava kao D50 dijametra zapremine prosečne čestice mereno pomoću laser difrakcije.

[0025] Gravimetrijska sorpcija pare (GVS) pokazuje da je polimorf 2 samo blago higroskopan sa samo 0.6% povećanja težine pri 80% RH.

[0026] Polimorf 2 iz pronalaska može da se izoluje izradom suspenzije u vodi i kristalizacijom iz 50/50 težinske smeše metanola i vode. Takođe može da se izradi naglim hlađenjem rastvora u hloroformu i izopropil acetatu.

[0027] Polimorf 2 iz pronalaska obično ima model difrakcije X-zraka praška (CuKa) koji uključuje pik za 19.0 ± 0.2 °2θ, još poželjnije 19.0 ± 0.1 °2θ a čak još poželjnije 19.0 ± 0.05 °2θ. Još poželjnije, polimorfni oblik ima model difrakcije X-zraka praška (CuKa) koji dalje uključuje jedan ili više pikova izabranih od pikova 11.25 ± 0.2, 17.38 ± 0.2, 17.57 ± 0.2, 20.74 ± 0.2, 20.91 ± 0.2, 22.42 ± 0.2 i 23.30 ± 0.2 °2θ. Naredni pikovi su čak još poželjniji i izabrani su od 11.25 ± 0.1, 17.38 ± 0.1, 17.57 ± 0.1, 20.74 ± 0.1, 20.91 ± 0.1, 22.42 ± 0.1 i 23.30 ± 0.1 °2θ. Čak još poželjnije, pikovi su izabrani od 11.25 ± 0.05, 17.38 ± 0.05, 17.57 ± 0.05, 20.74 ± 0.05, 20.91 ± 0.05, 22.42 ± 0.05 i 23.30 ± 0.05 °2θ. Preferirano, pik za 19.0 ± 0.2 °2θ, još poželjnije za 19.0 ± 0.1 °2θ, je pik sa najvećim relativnim intenzitetom u modelu difrakcije X-zraka praška (CuKa) polimorfa 2 (posebno u rasponu od 5 do 40 °2θ)

[0028] Polimorf 2 preferirano ne sadrži bilo kakve pikove u rasponu od 15 ± 0.3 °2θ i 16.5 ± 0.2 °2θ. Još poželjnije, polimorf 2 ne sadrži bilo kakve pikove u rasponima od 15 ± 0.5 °2θ i 16.5 ± 0.3 °2θ.

[0029] Čak još poželjnije, model difrakcije X-zraka praška (CuKa) Polimorfa 2 iz pronalaska je u potpunosti kako je pokazano na Slici 1.

[0030] Polimorf 2 obično ima tačku topljenja u rasponu od približno 105 °C do približno 110 °C. Još poželjnije, tačka topljenja je u rasponu od približno 106 °C do približno 109 °C, preferirano priblžno 107 °C do približno 108 °C.

[0031] Kao dodatak prethodno navedenom, sa velikim iznenađenjem je u testovima bioraspoloživosti na psima, kako je opisano u eksperimentalnim ovde opisanim rezultatima, nađeno da je bioraspoloživost polimorfa 2 iz pronalaska izuzetno visoka a posebno veća od bioraspoloživosti polimorfa 1.

[0032] Nasuprot tome, karakteristike polimorfa 1 pokazuju veću higroskopnost i manju stabilnost nego inventivni polimorf 2.

[0033] Ukratko, termičke analize polimorfa 1 pokazuju tačku topljenja sa početkom od 119.6°C a pik tačke topljenja na 125.6°C. Entalpija topljenja ΔHmelt je približno 19 J/g.

[0034] Rezultati istovremene termičke analize (STA) polimorfa 1 dalje pokazuju mali gubitak težine od samo ispod 1% između 90 i 115°C nakon topljenja sa početkom od ~ 119.5°C u pojedinačnom termičkom slučaju. Prema tome, polimorf 1 može da bude parcijalni hidrat.

[0035] Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) pokazuje da polimorf 1 ima uglavnom nepravilne oblike čestica manjih od 10 µm po širini.

[0036] Gravimetrijska sorpcija pare (GVS) pokazuje da je polimorf 1 higroskopan sa porastom težine od ~ 1.3% pri 70% RH. Međutim, mnogo je brže preuzimanje vlage od ovog između 70% i 80% RH za 5.6% i postoji histereza (gap) između ciklusa adsorpcije i desorpcije što nagoveštava promenu oblika. Ovaj različit oblik ukazuje na veću higroskopnost, sa drugim ciklusom adsorpcije koji pokazuje povećanje težine mnogo iznad zadovoljavajuće granice od 2% pri RH od samo 40%.

[0037] Polimorf 1 može da se izradi rekristalizacijom iz različitih rastvarača, kao što su metanol, etanol, 2-propanol, acetonitril, aceton, 1,4-dioksan i dimetil formamid.

Upotrebe u medicini

[0038] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na polimorf 2 za upotrebu kao medikamenta i na polimorf 2 za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti izabranih od bola, inflamacije i autoimuniteta. Bolest je preferirano bol.

[0039] Pored toga, ovim pronalaskom je obuhvaćena farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bola, inflamacije i/ili autoimuniteta, pri čemu kompozicija sadrži farmaceutski efektivnu količinu polimorfa 2 opciono zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga. Farmaceutska kompozicija iz pronalaska je dodatno ili alternativno data za upotrebu u tretmanu ili profilaksi inflamacije.

[0040] Farmaceutska kompozicija je preferirano formulisana kao jedinični dozni oblik.

Jedinični dozni oblik preferirano sadrži od 0.1 do približno 500 mg polimorfa 2.

[0041] Polimorf iz ovog pronalaska može da se koristi u tretmanu ili profilaksi akutnog ili hroničnog bola. Na primer, polimorf može da se koristi za tretman nociceptivnog bola, kao što su na primer, kutanozni bol, somatski bol, miofacijalni bol, visceralni bol, bol fantomskog ekstremiteta ili neuropatični bol. Polimorf iz pronalaska može takođe da se koristi u tretmanu glavobolja ili migrene. Polimorf može da se koristi sam ili u kombinaciji sa acetaminofenom ili drugim NSAID za tretman blagog hroničnog bola ili zajedno sa slabim ili jakim opioidima za tretman umerenog do jakog bola.

[0042] Polimorf iz pronalaska može takođe da se koristi u tretmanu ili profilaksi neuropatičnog bola i može da se koristi zajedno sa jednim ili više antidepresanata ili antiepileptičkih lekova kao što su, na primer, gabapentin ili pregabalin. U skladu sa narednim aspektom ovog pronalaska, ovde je takođe dat postupak za lečenje ili prevenciju bola, inflamacije i/ili autoimuniteta kod humanih ili živitinjskih pacijenata, pri čemu postupak uključuje primenu terapeutski efektivne količine polimorfa iz pronalaska na pacijentu kome je to potrebno. Za ljude, dnevna doza od 1.0 mg do 15 g navedenog polimorfa u čistom, skoro

1

potpuno čistom ili delimično čistom obliku, kako je mnogo detaljnije opisano u daljem tekstu, može da bude pogodna za primenu. Polimorf može da se pod nadzorom medicinskog stručnjaka primeni u količini dovoljnoj da se postigne efikasna kontrola bola. U nekim ostvarenjima, dnevna doza navedenog polimorfa može da se titrira da se odredi ova efektivna količina. Navedena dnevna doza može da bude približno 5.0 mg do 1 g, uobičajeno približno 5 mg do 500 mg. U nekim ostvarenjima, navedena doza može da sadrži 10 mg do 100 mg polimorfa po danu. Polimorf može da se primeni u režimu od jedan do četiri puta dnevno. Navedeni polimorf može da se primeni parenteralno, transdermalno, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, intranazalno, subkutano, intraperitonealno, intraventrikularno, intratekalno ili rektalno, Preferirano, polimorf se primenjuje oralno. Opciono, polimorf iz ovog pronalaska može da se primeni istovremeno, po redu ili odvojeno od najmanje jednog opioidnog analgetika, antidepresanta ili antiepileptičkog leka. Alternativno, polimorf iz pronalaska može da se primeni istovremeno, po redu ili odvojeno sa jednim ili više drugih NSAIDa ili acemaninofenom.

[0043] Polimorf iz ovog pronalaska može da se koristi za tretman ili profilaksu autoimuniteta, to jest, autoimune bolesti. U preferiranom ostvarenju pronalaska, autoimuna bolest je celijačna bolest, dijabetes melitus tip 1, sarkoidoza, sistemski eritematozni lupus (SLE), Sjogrenov sindrom, eozinofilna granulomatoza sa poliangitisom, Hašimotov tiroiditis, Gravesova bolest, idiopatska trombocitopenična purpura, Adisonova bolest, reumatoidni artritis (RA), ankilozni spondilitis, polimiozitis (PM), dermatomiozitis (DM) ili multiple skleroza (MS).

[0044] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu polimorfa iz pronalaska u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bola, inflamacije i/ili autoimuniteta. Takav medikament može da bude proizveden za ko-primenu sa jednim ili više od acetaminofena, drugog NSAIDa, opioida, antiepileptika ili antidepresanta. U narednom ostvarenju, pronalazak daje upotrebu polimorfa iz pronalaska u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu ili profilaksi inflamacije.

[0045] Kao korisno je nađeno da je polimorf iz ovog pronalaska efikasan za smanjenje ili prevenciju inflamacije. Takođe je nađeno da polimorf iz pronalaska nema ili skoro u potpunosti nema (to jest, u okviru prihvatljivih granica) štetan efekat na centralni nervni sistem.

[0046] U još jednom aspektu ovog pronalaska, data je farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bola, inflamacije i/ili autoimuniteta, pri čemu navedena kompozicija sadrži farmaceutski efikasnu količinu polimorfa iz pronalaska. Navedena kompozicija može dalje da uključi jednu ili više farmaceutski prihvatljivih podloga. U nekim ostvarenjima, ova kompozicija može takođe da uključi acetaminofen, jedan ili više drugih NSAIDa, jedan ili više slabih ili jakih opioida, antidepresant ili antiepileptičko sredstvo.

[0047] Farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da sadrži polimorf iz pronalaska u čistom, skoro potpuno čistom ili delimično čistom obliku. U nekim ostvarenjima, navedeni skoro potpuno čist oblik može da sadrži najmanje 95% mt navedenog polimorfa, na primer, 96% mt., 97% mt., 98% mt ili više od 99% mt navedenog polimorfa.

[0048] Kompozicija može da bude formulisana kao tableta, pilula, kapsula, prašak, granule, sterilan parenteralni rastvor ili suspenzija, odmereni aerosol ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjektorno sredstvo, supozitorije, krem ili gel. Navedena kompozicija može da bude prilagođena za oralnu, enteralnu parenteralnu, intratekalnu, intranazalnu, sublingvalnu, rektalnu ili topičnu primenu, ili za primenu inhalacijom ili insuflacijom. Posebno su preferirane oralne kompozicije kao što su tablete, pilule, kapsule ili pločice.

[0049] Za izradu čvrstog doznog oblika kao što je tableta, navedeni polimorf može da bude izmešan sa jednom ili više farmaceutskih podloga, na primer, uobičajenim sastojcima tableta kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili gume ili drugim farmaceutskim rabzlaživačima, na primer, vodom, da se formira čvrsta, preformulaciona kompozicija koja sadrži skoro potpuno homogenu smešu datog polimorfa, tako da je navedni polimorf ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da kompozicija može lako da se podeli u jednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.

[0050] Navedena čvrsta pre-formulaciona kompozicija se nakon toga podeli u jedinične dozne oblike koji su prethodno navedeni, od kojih svaki treba da sadrži od 0.1 do približno 500 mg polimorfa iz ovog pronalaska. Poželjniji jedinični dozni oblici sadrže od 1 do 500 mg, na primer, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 300 ili 500 mg, polimorfa iz ovog pronalaska.

[0051] Kada je formulacija u obliku tablete ili pilule, ta tableta ili pilula može da bude obložena ili na drugi način izrađena da se dobije dozni oblik koji obezbeđuje prednost produženog delovanja. Na primer, navedena tableta ili pilula može da se sastoji od unutrašnje dozne i spoljašnje dozne komponente, ova druga je u obliku omotača oko prve komponente. Ove dve komponente mogu da budu razdvojene enteričkim slojem koji služi da spreči raspadanje u želucu i omogućava unutrašnjoj komponenti da neometano prođe u duodenum ili da se kasnije oslobodi. Poznati su različiti materijali za upotrebu u ovakvim enteričkim slojevima ili omotačima koji uključuju brojne polimerne kiseline ili smeše polimernih kiselina sa ovakvim materijalima kao što su šelak, celit alkohol i celuloza acetat.

[0052] Alternativno, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može da bude formulisana kao tečni dozni oblik za oralnu primenu ili injekcijom; na primer kao vodeni rastvor, pogodan aromatični sirup, vodena ili uljana suspenzija ili aromatizovana emulzija sa jestivim uljima kao što su, na primer, ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksir ili slični farmaceutski vehikulum. Pogodna sredstva za disperziju ili suspendovanje za vodenu suspenziju uključuju sintetske i prirodne gume, na primer, tragakantu, akaciju, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilicelulozu, metilcelulozu, polivinilpirolidon ili želatin.

[0053] Pored toga, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju bola, inflamacije i/ili autoimuniteta kod ljudi ili životinja kojima je to potrebno, pri čemu postupak uključuje primenu na tom pacijentu terapeutski efektivne količine polimorfa 2 ili farmaceutske kompozicije koja sadrži polimorf 2. U ovom postupku, primenjuje se dnevna doza od 0.1 mg do 15 g polimorfa 2. Polimorf 2 se preferirana primenjuje oralno.

[0054] Niže date definicije se primenjuju kroz celu ovu specifikaciju, izuzev ukoliko nije drugačije navedeno.

[0055] "Tretman" poremećaja ili bolesti treba, na primer, da dovede do zaustavljanja progresije poremećaja ili bolesti (na primer, bez pogoršanja simptoma) ili odlaganja progresije, poremećaja ili bolesti (u slučaju kada je zaustavljanje progresije samo prolazne prirode). "Tretman" poremećaja ili bolesti može takođe da dovede do parcijalnog odgovora (na primer, poboljšanja simptoma) ili potpunog odgovora (na primer, nestanka simptoma) subjekta/pacijenta koji boluje od poremećaja ili bolesti. U skladu sa tim, "tretman" poremećaja ili bolesti može takođe da se odnosi na poboljšanje poremećaja ili bolesti, što može, na primer, da dovede do zaustavljanja progresije poremećaja ili bolesti ili odlaganja progresije poremećaja ili bolesti. Ovaka parcijalni ili potpuni odgovor može da bude praćen povraćajem. Treba razumeti da subjekt/pacijent može da iskusi širok stepen odgovora na tretman (kao što su primeri odgovora kako je ovde prethodno opisano). Tretman poremećaja ili bolesti može, između ostalog, da uključi kurativni tretman (na primer, izmenu bolesti, što preferirano dovodi do potpunog odgovora ili eventualno do izlečenja poremećaja ili bolesti) i palijativni tretman (uključujući olakšanje simptoma).

[0056] Naziv "prevencija" ili "profilaksa" poremećaja ili bolesti, kako se ovde koristi, je takođe dobro poznat u praksi. Na primer, pacijent/subjekt za koga su sumnja da je sklon

1

oboljevanju od poremećaja ili bolesti može da ima određenu korist od prevencije poremećaja ili bolesti. Subjekt/pacijent može da bude osetljiv ili da ima predispoziciju za poremećaj ili bolest, uključujući ali bez ograničenja na naslednu predispoziciju. Ovakva predispozicija može da se odredi standardnim postupcima ili analizama, koristeći na primer, genetičke markere ili fenotipne indikatore. Treba razumeti da poremećaj ili bolest koju treba prevenirati u skladu sa ovim pronalaskom nije dijagnostikovana ili ne može da bude dijagnostikovana kod pacijenta/subjekta (na primer, pacijent/subjekt ne ispoljava bilo kakve kliničke ili patoloćke simptome). Prema tome, naziv "prevencija" ili "profilaksa" uključuje upotrebu polimorfa iz ovog pronalaska pre nego što se bilo koji klinički i/ili patološki simptomi dijagnostikuju ili odrede ili koje može da dijagnostikuje ili odredi ordinirajući lekar.

[0057] Naziv "približno" se preferirano odnosi na ±10% od navedene numeričke vrednosti, još poželjnije na ±5% navdene numeričke vrednosti, a posebo na tačnu navedenu numeričku vrednosti. Na primer, izraz "približno 100" se preferirano odnosi na 100 ± 10% (to jest, 90 do 110), još poželjnije na 100 ±5% (to jest, 95 do 105), a čak još poželjnije, na navedenu vrednost od 100. Ukoliko se naziv "približno" koristi u vezi sa graničnim vrednostima, preferirano se odnosi na raspon od donje krajnje tačke 10% od njene navedene numeričke vrednosti, do gornje krajnje tačke 10% od njene navedene numeričke vrednosti, još poželjnije na raspon od donje krajnje tačke 5% do gornje krajnje tačke 5%, a čak još poželjnije na raspon definisan tačnim numeričkim vrednostima donje krajnje tačke i gornje krajnje tačke. Prema tome, izraz "približno 10 do približno 20" se preferirano odnosi na raspon od 9 do 22, još poželjnije na raspon od 9.5 do 21 a čak još poželjnije na raspon od 10 do 20. Ukoliko se naziv "približno" koristi u vezi sa krajnjom tačkom nedefinisanog raspona, preferirano se odnosi na odgovarajući raspon počevši od donje krajnje tačke 10% ili od gornje krajnje tačke 10%, još poželjnije na raspon koji počinje od donje krajnje tačke 5% ili od gornje krajnje tačke 5%, a čak još poželjnije na otvoreni opseg definisan tačnom numeričkom vrednošću odgovarajuće krajnje tačke. Na primer, izraz "za najmanje približno 10%" se preferirano odnosi za najmanje 9%, još poželjnije za 9.5%, a čak još poželjnije na najmanje 10%.

[0058] Nazivi "opciono", "opcionalno" i "može" označavaju da navedene karakteristike mogu da budu prisutne ali takođe može da ih nema. Kad god se koristi naziv "opciono", "opcionalno" ili "može", ovaj pronalazak se posebno odnosi na obe mogućnosti, to jest, odgovarajuća karakteristika je prisutna ili, alternativno, odgovarajuće karakteristike nema. Na primer, ukoliko je za komponentu kompozicije navedeno da je "opciona", pronalazak se posebno odnosi na obe mogućnosti, to jest, da je odgovarajuća komponenta prisutna (nalazi se u kompoziciji) ili te odgovarajuće komponente nema u kompoziciji.

[0059] Naziv "uključujući" (ili "uključuje", "uključuju", "sadrži", "sadrže", ili "sadržavajuće"), ukoliko nije eksplicitno drugačije navedeno ili je kontraindikovano u odnosu na sadržaj, ima značenje "sadrži između ostalog", to jest, "sadrži, pored drugih opcionih elemenata, ...". Pored ovoga, ovaj naziv takođe uključuje uža značenja "koji se u suštini sastoji od" i "sastoji se od". Na primer, naziv "A koji uključuje B i C" ima značenje da "A sadrži, između ostalog, B i C", pri čemu A koji može da sadrži druge opcione elemente (na primer, "A koji sadrži B, C i D" takođe treba da bude obuhvaćen), ali ovaj naziv takođe uključuje značenja za "A koji se u suštini sastoji do B i C" i značenje za "A koji se sastoji od B i C" (to jest, u A se ne nalaze druge komponente izuzev B i C).

[0060] Bilo koji parametri koji se na ovo odnose (uključujući, na primer, bilo koje količine/koncentracije naznačene u "mg/ml" ili u "% (v/v)", i bilo koje pH vrednosti) su prefererirano određene na standardnoj temperaturi sredine i uslovima pritiska, preciznije na temperaturi od 25°C (298.15 K) i na apsolutnom pritisku od 1 atm (101.325 kPa).

[0061] Jasno je da se ovaj pronalazak posebno odnosi na svaku i bilo koju kombinaciju karakteristika i ostvarenja koji su ovde opisani, uključujući bilo koju kombinaciju opštih i/ili preferiranih karakteristika/ostvarenja.

[0062] U ovoj specifikaciji su navedeni brojni dokumenti uključujući patentne prijave i naučnu literaturu. Otkrića ovih dokumenata, iako se ne smatraju relevantnim za patentabilnost ovog pronalaska, su ovde u celini uključena kao referenca. Još preciznije, sva referentna dokumenta su referencom uključena u istoj meri kao da je za svaki pojedinačni dokument posebno ili pojedinačno navedeno da je uključen referencom.

Primeri

[0063] Primeri iz ovog pronalaska su dati samo u ilustrativne i neograničavajuće svrhe.

Primer 1 - Izrada (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamida

[0064] (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid se izrađuje kako je opisano u WO 2013/084238 i US 2011/0086910.

1

[0065] U prvoj fazi, 2 g metil laktata reaguje sa benzil bromidom u višku da se dobije 880 mg (S)-benziloksimetil laktata. Reakcija se izvodi suspendovanjem natrijum hidrida u THF i hlađenjem do približno -15°C. Reaktivna smeša se nakon toga ostavi da se polako zagreje na sobnu temperaturu i meša približno 1 do 2 sata. Reakcija se neutrališe sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje dva puta sa MTBE a nakon toga se rastvarač ukloni na rotacionom evaporatoru da se dobije sirovo ulje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije čist (S)-2-benziloksimetil laktat. (R)-2-benziloksimetil laktat izomer je prisutan samo u 0.93%. Prinos ove faze može da se poveća izbegavanjem prisustva vlage u reaktivnom rastvoru.

[0066] U drugoj fazi, 880 mg (S)-2-benziloksimetil laktata dobijenog u fazi 1 se redukuje litijum aluminijum hidridom da se dobije (S)-2-benziloksipropilene glikol u prinosu od 83.8% sa 98.7% čistoće. Rastvor čistog (S)-2-benziloksi laktata u metilen hloridu se meša i u njega se na približno 5°C polako dodaje rastvor litijum aluminijum hidrida. Reakcija se prati pomoću TLC i veoma pažljivo neutrališe sa USP-PW vodom. U ovoj fazi ne dolazi do racemizacije.

[0067] U trećoj fazi, (S)-2-benziloksipropilen glikol nakon toga reaguje sa metan sulfonil hloridom u metilen hloridu u prisustvu trietil amina da se dobije mesilat u prinosu 88%.

Rastvor iz faze 2 se meša u metilen hloridu i u kapima se doda metan sulfonil hlorid na <5°C. Nakon završenog dodavanja, napredovanje reakcije se prati pomoću TLC. Reakcija se neutrališe sa USP-PW vodom. Nakon što se slojevi razdvoje, vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa metilen hloridom. Slojevi metilen hlorida se nakon toga kombinuju i isperu tri puta sa USP-PW vodom da se ukloni najveći deo metan sulfonske kiseline. U ovoj fazi ne dolazi do racemizacije.

[0068] U četvrtoj fazi, mesilat (iz faze 3) se udvoji sa S-O-benzil tirosinolom da se formira bis-zaštićeni produkt u prinosu od 22.7%, sa 97.4% čistoće. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi korišćenjem kombinacije DMF kao rastvarača i natrijum hidrida kao baze.

Reakcija je završena nakon mešanja od najmanje 12 sati na sobnoj temperaturi.

[0069] U petoj fazi, 340 mg produkta iz faze 4 se redukuje hidrogenacijom u prisustvu katalizatora 10% paladijum na ugljeniku i hlorovodonične kiseline koristeći metilen hlorid kao rastvarač, na 50°C. Reakcija se završava za približno 4 sata bez racemizacije, da se dobije traženi produkt u prinosu od 84.3% i 98.9% čistoće. Još preciznije, katalizator se ukloni filtriranjem a filtrat se nakon toga koncentruje na 33°C. Dobijena smeša čvrstog produkta i ulja se meša sa etil acetatom. Dobijena žitka masa se filtrira a čvrsti produkti isperu sa etil

1

acetatom i suše pod vakuumom na 40 do 45°C da se dobije traženi produkt.

Primer 2 - Izrada Polimorfa 2

[0070] (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid (500 mg) se suspenduje u vodi (5 mL) i dobijena suspenzija se mućka i podvrgne temperaturnom ciklusu između 40°C i 25°C svaka 4 sata u toku 72 sata. Višak vode se odliva sve dok je to praktično moguće koristeći špric i iglu. Prema tome, produkt se suši, u početku evaporacijom vode na sobnoj temperaturi a nakon toga na 50°C pod vakuumom sve dok se ne postigne konstantna težina.

Postupak korišćen za analizu polimorfa

Didfrakcija X-zraka praška (XRPD)

[0071] Približno 5 mg uzorka se pažljivo komprimuje na XRPD nulto pozadinskom jednostruko koso sečenim silikonskom nosaču uzorka. Uzorak se nakon toga prenese u Philips X-Pert MPD difraktometar i analizira pod sledećim eksperimentalnim uslovima.

Anodna cev: Cu

snaga generatora: 40 kV

Struja cevi: 40 mA

Talasna dužina alfa1: 1.5406 Å

Talasna dužina alfa2: 1.5444 Å

Početni ugao [2 teta]: 5

Krajnji ugao [2 teta]: 50

Kontinuirano skeniranje

[0072] Rezultat reprezentativnog X-zraka je dobijen na manjoj brzini skeniranja u rasponu od 4 - 40°2θ.

Raman spektroskopija

1

Raman

[0073] Raman spektri su dobijeni na Bruker RFS 100/S koristeći talasnu dužinu ekscitacije od 1064 nm. Uzorci se pripreme za analizu stavljanjem materijala u nosač uzorka i njegovim postvljanjem u spektrometar.

Simultane termičke analize (STA)

[0074] Simultane termičke analize (STA) u ovom kontekstu se odnose na simultanu aplikaciju termogravimetrije (TGA) i diferencijalne termičke analize (DTA) za jedan i isti uzorak u jednom instrumentu.

[0075] Približno 5 mg uzorka se precizno izmeri u keramičkom lončiću i lončić stavi komoru Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA analajzera na temperaturu sredine (25°C). Uzorak se nakon toga zagreva brzinom od 10°C/min, obično od 25°C do 300°C, za koje vreme se prati promena težine kao i DTA signal. Korišćeni gas za prečišćavanje je azot pri brzini protoka od 20 cm<3>/min.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0076] DSC se ispituje sa Netzsch-DSC 204 F1 Phoenix. Približno 5-6 mg uzorka se stavi u DSC posudu. Analiza se izvodi u zatvorenoj aluminijumskoj posudi sa rupičastim zatvaračem. Uzorak se zagreva u atmosferi azota na temperaturi od 25 do 125 °C pri brzini od 10 K/min.

Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM)

[0077] Skenirajuća elektronska mikroskopija se izvodi pomoću Tescan Vega3 skenirajućeg elektronskog mikroskopa koji radi na 15KV i pod blagim nagibom od 15°.

[0078] Pre analize, uzorci se pripreme držanjem uzorka na SEM talonu koristeći dvostrane lepljive zaliske impregnirane karbonom nabavljene od Agar Scientific.

[0079] Pripremljeni taloni se nakon toga oblože sa 15 nm zlata koristeći Quorum Q150ES raspršivač.

Gravimetrijska sorpcija pare (GVS)

1

[0080] Približno 10 mg uzorka se stavi u tacnu sa žičanom mrežom za balansiranu sorpciju pare i prenese u ’IgaSorp’ za uravnoteženu sorpciju pare (Hiden Analytical Instruments). Uzorak se nakon toga suši održavajući vlažnost sredine na 0% sve dok ne bude zabeležena dalja promena težine. Nako toga, uzorak se podvrgne rastućem profilu od 0 - 90 % RH sa povećanjem RH od 10%, zadržavajući uzorak u svakoj fazi sve dok se ne postigne ravnoteža (99% završene faze) Nakon postizanja ravnoteže, % RH u aparatu se podigne do sledeće faze i procedura uravnoteženja se ponavlja. Nakon završenog ciklusa sorpcije, uzorak se nakon toga suši po istoj proceduri. Nakon toga se prati promena težine u toku ciklusa sorpcija/desorpcija, što omogućava da se odredi higroskopna priroda uzorka.

Rezultati analiza polimorfa

[0081] Dobijeni XRPD je kako je pokazano na Slici 1. Niže je dat listing uočenih pikova.

Tabela 1

1

(nastavlja se)

[0082]<1>H-NMR spektri su mereni za (S,S)-2-N(3-O-(propan-2-ol)-1-propil-4-hidroksibenzen)-3-fenilpropilamid pre i nakon kristalizacije za dobijanje polimorfa 2. Ovi spektri su međusobno konzistentni što ukazuje da nije došlo do bilo kakvih hemijskih

2

konverzija.

[0083] STA rezultati pokazuju da nema gubitka težine, što ukazuje da uzorak nije hidratisan ili solvatisan. DTA termogram (videti Sliku 4) pokazuje naglo topljenje sa početkom na približno 104.5 °C.

[0084] Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) (videti Sliku 2) pokazuje da ovaj oblik ima regularne karakteristike pravouganog bloka sa dijametrima čestica u rasponu od 2 do 10 µm dužine i 2 do 5 µm širine.

[0085] GVS pokazuje da je uzorak samo blago higroskopan sa povećanjem težine od 0.6% za 80%RH što ukazuje da je Oblik 2 manje higroskopan od Oblika 1. Javlja se nagli gubitak težine pri 90% RH za oba ciklusa što može da bude rezultat dalje kristalizacije amorfnog sadržaja. Ovo dovodi do ukupnog gubitka težine od ~ 1% do kraja dva ciklusa adsorpcije/desorpcije, ali XRPD ukazuje da nema promene polimorfnog oblika.

Primer 3 - bioraspoloživost polimorfa 1 i 2

[0086] Ova studija je osmišljena da se dobiju uzorci krvne plazme koji će da omoguće poređenje bioraspoloživosti i farmakokinetike dva različita polimorfa 1 i 2 nakon oralne primene pojedinačne doze na šest pasa. Korišćena je "cross-over studija" sa tri psa tretirana u skladu sa sekvencom 1 (polimorf 2 nakon 1) i tri psa u skladu sa sekvencom 2 (polimorf 1 nakon 2) sa periodom ispiranja između tretmana od jedne nedelje.

[0087] Profili koncentracija-vreme za oba polimorfa se karakterišu brzom apsorpcijom i naglim padom koncentracije nakon pika koncentracija; sekundarni pikovi u profilima za 4 sata, i posle toga, ukazuju na entero-hepatičnu recirkulaciju.

[0088] Čini se da su rezultati merenja izloženosti leku, uočeni maksimum koncentracije (Cmax) i oblast ispod krive koncentracija u plazmi-vreme (AUC) veći za polimorf 2 nego za polimorf 1. Najmanji kvadrat (LS) geometrijske sredine utvrđen za AUC(0-∞) (korigovano na dozu od 60.0 mg) za polimorf 1 je 13170 h.ng/mL, za polimorf 2 je 20064 h.ng/mL (p = 0.0016). Odgovarajuće Cmax vrednosti (korigovane na dozu od 60.0-mg) su 4986 ng/mL (polimorf 1) i 11088 ng/mL (polimorf 2) (p = 0.0009) tim redom. Zato su dobijeni prosečni geometrijski odnosi (polimorf 2/ polimorf 1) od 1.52 (90%Cl: 1.35, 1.71) za AUC merenja i 2.22 (90%Cl: 1.84; 2.70) za merenja Cmax. Rezultati i zaključci iz analiza se ne razlikuju ukoliko respektivni parametri nisu korigovani za razlike u dozi ili ukoliko su analizirane neekstrapolirane AUC vrednosti. Ove razlike između polimorfa pokazuju veću raspoloživost polimorfa 2.

[0089] Polimorf 1 je nabavljen od Quay Pharmaceuticals kao beli prašak i čuvan na temperaturi sredine na mestu ispitivanja. Kopija liste sa analitičkim rezultatima za NRD 135S.E1 Oblik 1 je predstavljena na Slici 5.

[0090] Polimorf 2 je izrađen kako je prethodno opisano. Kopija liste sa analitičkim rezultatima za NRD 135S.E1 Oblik 1 je predstavljena na Slici 6.

[0091] Svaki polimorf je izrađen kao suspenzija u vehikulumu od 0.5% m/v HPMC K15M/0.5% m/v Tween 80 u sterilnoj vodi.

[0092] U ovoj studiji je korišćeno šest mužjaka Bigl pasa (Tattoo brojevi: 4986, 0964, 3611, 2380, 5002 i 1122 brojevi životinja tokom ispitivanja: 001M, 002M, 003M, 004M, 005M i 006M, tim redom) telesne težine 9.5-11.5 kg, starosti 2-7 godina u vreme doziranja, odgajanih kao deo kolonije životinja (broj kolonije: 190431). Psi su nabavljeni od Marshall Farms USA Inc. (NY, USA) ili Envigo RMS, i uzgajani za korišćenje u naučnim procedurama. U toku pre-ispitivanja i periodima studije, životinje su bile zajedno smeštene u kavezima koji odgovaraju vrstama. Pre nego što su prihvaćene za studiju, životinje su podvrgnute veterinarskom pregledu i dobijeni rezultati su bili zadovoljavajući. Prostor za čuvanje i studiju je imao automatsku kontrolu ciklusa svetlosti i temperature. Vreme svetla je bilo od 0700-1900 h. Opsezi temperature i vlage mereni u toku studije su bili 17.0-21.8°C i 23.4-83.07%, tim redom. Sve životinje su merene pre primene svake doze i beležena je telesna težina. Izuzev perioda u toku noći pre doze sve do četiri sata nakon doze bez hrane, dnevno su dobijali 200-300 g standardne laboratorijske hrane poznate formulacije (SDS D3 (E) SQC). Kvalitetna voda iz vodovoda im je bila raspoloživa po želji.

[0093] Formulacija je uvek pripremana ujutru na dan primene. Svaki polimorf je izrađen kao suspenzija u koncentraciji od 12mg/mL u vehikulumu od 0.5% m/v HPMC K15M/0.5% m/v Tween 80 u sterilnoj vodi za injekcije. Potrebna zapremina vehikuluma je dodata u odgovarajuću ambalažu za formulacije.

[0094] Potrebna zapremina vehikuluma je izračunata na sledeći način:

V = (K x D) x 1.25

[0095] pri čemu:

V = Finalna zapremina

K = broj kg koji se dozira

D = Zapremina doze (mL/kg)

1.25 = Višak formulacije

[0096] Potrebna količina test uzorka je precizno izmerena. Test uzorak je izmeren korišćenjem odgovarajućih faktora konverzije i sledeće jednačine:

W = (C x V x 100) / P

[0097] Gde je:

W = potrebna količina (mg)

C = Ciljana koncentracija formulacije (mg/mL kao slobodna baza)

V = Finalna zapremina

P = Čistoća kao slobodne baze (Polimorf 1 = 98.1% Polimorf 2 = 98.7%)

[0098] Nakon toga se test uzorak u malim količinama (uz magnetnu mešalicu) doda u istu ambalažu kao odmereni vehikulum. Formulacije se nakon toga ostave 15 minuta uz mešanje magnetnom mešalicom. Nakon toga se koristi Ultraturrax homogenizator u toku 15 minuta pri prosečnoj brzini da se dobije homogena suspenzija. Zatim se formulacija ostavi uz mešanje magnetnom mešalicom sve dok se ne dobije homogena suspenzija. Izmeri se pH formulacije i vrednost zabeleži. Ukoliko je pH ispod 3 podesi se na iznad 3 dodavanjem 1M rastvora NaOH. Po završetku formulacije, uzmu se 3x100 µl alikvota doze. Alikvoti doze i preostala količina formulacije se čuvaju na -80° do otpreme.

[0099] Sažetak svake formulacije je prikazan u niže datoj tabeli:

2

Tabela 2

[0100] Svaka grupa od 3 odrasla psa je primila jednu oralnu dozu polimorfa u ciljanoj vrednosti doze od 60 mg/kg. Nakon perioda ispiranja od 1 nedelje, svaka grupa od 3 odrasla psa je primila alternativni polimorf.

[0101] Životinjama su date doze u skladu sa niže datom tabelom:

Tabela 3

[0102] Za svaku grupu su uzeti uzorci krvi ( ca 1.0 mL) iz jugularne vene u NaF/EDTA epruvete po sledećim vremenskim tačkama:

Pre doze, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 25 h posle doze.

[0103] Prethodno data vremena su ciljana vremena koja su se poštovala što je preciznije moguće. Beležena su tačna vremena uzimanja uzorka (i doziranja) (Tabela 2) i korišćena u proceni farmakokinetičkih parametara. Neposredno nakon uzorkovanja, uzorci krvi se stave na vlažan led. Čim je to praktično moguće, uzorci krvi se centrifugiraju (+4°C, 1500 g, 10 min). Dobijena plazma se podeli u dve alikvote (posuda A: 100 µl plazma, posuda B: preostala zapremina) i ostavi u odgovarajuće označenim polipropilenskim epruvetama u zamrzivaču podešenom da održava temperaturu od -80°C sve do upotrebe. Svi uzorci plazme, preostala doza formulacije i alikvote doze se čuvaju u zamrzivaču podešenom da održava temperaturu na -80°C do upotrebe.

[0104] Farmakokinetički (PK) parametri se utvrđuju pomoću Phoenix farmakokinetičkog softvera koristeći ne-kompartmentalni pristup konzistentnim sa oralnim načinom doziranja. Svi parametri se generišu iz pojedinačnih koncentracija polimorfa 1 i 2 u plazmi. Parametri se procenjuju koristeći nominalna vremena uzorkovanja u odnosu na početak primene svake doze u okviru prihvatljivog stepena devijacije (±10%). Za PK analize se pretpostavilo da su uzorci pre doze ispod granice kvantifikacije (0.5 ng/mL) jednaki 0.

[0105] Oblast ispod krive (AUC) koncentracija polimorfa 1 i 2 u plazmi u odnosu na vreme se

2

izračunava koristeći linearni trapezoidalni postupak za linearnu interpolaciju. Kriva faze terminalne eliminacije za svaku koncentraciju u odnosu na vreme se identifikuje vizuelnim pregledom semilogaritamskog koncentracijskog-vremenskog dijagrama. Zbog neregularnosti u profilima izazvanim enteropatičnom recirkulacijom leka u većini slučajeva, samo vrednosti dve poslednje uočene koncentracije mogu da se koriste u ovom izračunavanju. Nagib terminalne eliminacione faze se određuje koristeći logaritam linearne regresije za rezultate neponderisane koncentracije. Parametri koji se oslanjaju na određivanje faze terminalne eliminacije nisu zabeleženi (NR) ukoliko je koeficijent određivanja manji od 0.800 i/ili ukoliko ekstrapolacija AUC do beskonačno predstavlja više od 20% ukupne oblasti. Parametri opisani u Tekst Tabeli 1 su zabeleženi za 3 značajna grafika sa izuzetkom za Tmax za koji je zabeleženo da nema veći značaj osim potrebe da opiše vreme. Dodatni parametri su automatski generisani od strane Phoenix, koji nisu zahtevani protokolom, ali su zadržani u prvobitnim vrednostima.

Tabela 4

[0106] Izvedena je statistička analiza relativne bioraspoloživosti polimorfa. Izračunavanja su izvršena u skladu sa dokumentom FDA Guidance: statistički pristup utvrđivanju bioekvivalence je kako sledi: nakon prirodne logaritamske transformacije, AUC(0-~), AUC(0-t) i Cmax vrednosti bez i uz normalizaciju za razlike u dozi su podvrgnute

2

procedurama analize modela linearno mešovitih efekata, uključujući nazive za sekvencu, subjekt smešten unutar sekvence, period i tretman (polimorf). Pored toga, konstanta brzine terminalne eliminacije i polu-život povezan sa njom, klirens (CL/F) i zapremina distribucije (V/F) su statistički upoređivani koristeći iste modalitete analize. Sve statističke analize su izršene koristeći SAS® v9.4; SAS kod su obezbeđene iz Appendix 3A a rezultat procedure je obezbeđen iz appendix 3B. Utvrđena je razlika srednjeg najmanjeg kvadrata i njihova 90% Cl novog polimorfa prema starom koristeći varijancu greške dobijenu iz modela.

[0107] Tačka i interval procena su ponovo transformisani da se dobiju procene geometrijske sredine odnosa Novog i Starog. Za Tmax izračunata je prosečna razlika za 1 u odnosu na 2 polimorf i njegova 90% Cl.

[0108] Sve oralne primene polimorfa 1 i 2 su izvedene bez incidenta. Ni kod jedne dozirane životinje nisu uočene negativne reakcije na oralnu primenu. Telesne težine i detalji primenjene doze su predstavljeni na Slici 7. Svi uzorci krvi su sakupljeni u ili blizu (± 6 min) određenog vremena uzorkovanja. Tačna vremena uzorkovanja krvi su pokazana na Slici 8. Rezultati generisani iz uzoraka plazme sakupljenih na mestu uzorkovanja a nakon toga prenetih u predstavništvo sponzora za bioanalize su korišćeni za generisanje farmakokinetičkih parametara polimorfa 1 i 2. Rezultati analiza plazme uzoraka kontrole kvaliteta su dali potvrdu rezultata dobijenih za uzorke iz studije.

[0109] Pojedinačni rezultati koncentracije u plazmi za oblike 1 i 2 su dati na Slici 9.

[0110] Prosečni pojedinačni rezultati farmakokinetičkih parametara za oblike 1 i 2 su predstavljeni na Slici 10 i Slici 11. Profili prosečne koncentracije u odnosu na vreme nakon oralne primene oblika 1 i 2 su predstavljeni na Slici 12. Profili pojedinačne koncentracije u odnosu na vreme za oblike 1 i 2 su predstavljeni na Slikama 13 do 16.

[0111] Nakon topljenja alikvota sačuvanih od doznih formulacija i od svake pojedinačne finalne dozne suspenzije, više nisu mogle da se dobiju homogene suspenzije tako da iz njih nisu mogli da se dobiju validni rezultati koncentracije.

[0112] Ukupan model profila koncentracije u odnosu na vreme je sličan između dva polimorfa. Nakon primene bilo kog polimorfa, apsorpcija NRD135S.E1 je brza. Pikovi koncentracija u plazmi se u brojnim slučajevima dostižu već ranije ili pri prvom uzimanju uzorka (0.25 h) i ni u jednom slučaju Tmax nije duži od 0.5 h. Nakon toga, koncentracije naglo padaju da se za približno 4 sata dostigne početna koncentracija koja je najviše 1/10 početno dostignute koncentracije. Nakon ove vremenske tačke - koja se poklapa sa vremenom ponovnog hranjenja pasa - koncentracije ponovo rastu da se formira sekundarni (nizak) pik

2

pre ponovnog opadanja. Sekundarni rast koncentracije ukazuje na enterohepatičku recirkulaciju leka i već je ranije zabeležena kod pacova (videti, na primer, Study 12NVMDP1R1), pasa (videti Study VPT1468), i ljudi (videti Study NRD135S.E1.101).

Nepravilnosti u opadanju koncentracije onemogućavaju tačnu procenu polu-života eliminacije. Međutim, ova terminalna opadanja su često vrlo slična za oba polimorfa kod iste životinje što pruža podršku za procenu prosečnog polu-života za NRD135S.E1 od približno 3-4 sata. Kako je ekstrapolisani deo za AUC(0-~) mali (ne više od 6%), AUC(0-~) i parametri povezani sa njom CL/F i V/F još uvek mogu pouzdano da se procene. Izgleda da su oba merenja izloženosti leku veća nakon polimorfa 2 nego nakon polimorfa 1. Procena najmanjeg kvadrata (LS) geometrijske sredine za AUC(0-~) (korigovan na dozu od 60.0 mg) za polimorf 1 (141232) je 13170 h.ng/mL, za polimorf 2 (COEN4-91-M) 20064 h.ng/mL. Vrednosti odgovarajućeg Cmax (korigovano na dozu od 60.0-mg) su 4986 ng/mL (polimorf 1) i 11088 ng/mL (polimorf 2) ovim redom. Ove razlike između polimorfa su indikacija veće raspoloživosti NRD135S.E1 kada je dat polimorf 2. Polimorf 2 je termodinamički mnogo stabilniji nego polimorf 1 i ovaj rezultat se nije mogao očekivati.

[0113] Rezultati statističkih analiza su dati u Tabeli 6. Veća izloženost je nađena za NOVI (polimorf 2) nego sa STARI polimorf (polimorf 1). Procenjeni najmanji kvadrat geometrijske sredine za AUC ekstrapoliran do beskonačno (korigovan za dozu) < AUCINF_obs_D> za NOVI je 1.52 puta veća nego za STARI polimorf (90%Cl: 1.35, 1.71); ova razlika je statistički značajna (p=0.0016). Razlika za maksimum koncentracija je čak veća sa tačkom procene za vrednost Cmax (korigovano za razluku doza) za NOVI 2.22 puta (90%Cl: 1.84; 2.70) veća nego za STARI polimorf. Rezultati i zaključci iz analiza se ne razlikuju, ukoliko odgovarajući parametri nisu korigovani za razliku u dozi ili ukoliko su analizirane neekstrapolirane AUC vrednosti.

[0114] Iako postoji jasna razlika u stepenu apsorpcije, nema razlike u brzini apsorpcije između dva polimorfa kako je procenjeno prema vremenu potrebnom da se dostigne maksimalna kncentracija (Tmax). Nisu uočene razlike između konstante brzine eliminacije ili polu-života između dva polimorfa.

[0115] Profili koncentracija-vreme za NRD135S.E1 za oba polimorfa se karakterišu brzom apsorpcijom i oštrim padom koncentracije nakon pika koncentracije; sekundarni pik u profilima nakon 4 sata više ukazuje na entero-hepatičnu recirkulaciju.

[0116] Čini se da su merenja izloženosti leku, maksimum uočene koncentracije (Cmax) i oblasti ispod krive koncentracija-vreme (AUC), veća nakon polimorfa 2 nego nakon

2

polimorfa 1. Dobijeni su rezultati odnosa geometrijske sredine (polimorf 2/ polimorf 1) za 1.52 (90%Cl: 1.35, 1.71) za AUC merenja i 2.22 (90%Cl: 1.84; 2.70) za Cmax merenja. Rezultati i zaključci iz analiza se ne razlikuju, ukoliko odgovarajući parametri nisu korgovani za razlike u dozi ili ukoliko su analizirane neekstrapolisane AUC vrednosti. Ove razlike između polimorfa su indikativne za veću raspoloživost NRD135S.E1 kada je dat polimorf 2.

[0117] Iako postoji jasna razlika u stepenu apsorpcije, nema razlike u brzini apsorpcije između dva polimorfa kako je procenjeno prema vremenu potrebnom da se dostigne maksimalna kncentracija (Tmax) i nisu uočene razlike između konstante brzine eliminacije ili polu-života između dva polimorfa.

[0118] Relevantan, ali bez značajnog statističkog značaja, uočen je efekat sekvence Cmax za odnos sekvenca 1 prema sekvenci 2 koji je procenjen kao 1.38 (90%Cl: 1.06, 1.79). Ovaj efekat sekvence umanjuje preciznost sa kojom mogu da se procene razlike između dva polimorfa.

2

Claims (11)

1. Patentni zahtevi 1. Polimorfni oblik jedinjenja koje ima formulu:

   naznačen time što polimorfni oblik ima tačku topljenja u rasponu od približno 105 °C do približno 110 °C.
2. 2. Polimorfni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što polimorfni oblik ima model difrakcije X-zraka praška (CuKa) koji uključuje pik za približno 19.0 ± 0.2 °2θ.
3. 3. Polimorfni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačen time što model difrakcije X-zraka praška (CuKα) dalje uključuje jedan ili više pikova izabranih od pikova za 11.25 ± 0.2, 17.38 ± 0.2, 17.57 ± 0.2, 20.74 ± 0.2, 20.91 ± 0.2, 22.42 ± 0.2 i 23.30 ± 0.2 °2θ.
4. 4. Polimorfni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što polimorfni oblik ima tačku topljenja u rasponu od približno 106 °C do približno 109 °C, poželjno je približno 107 °C do približno 108 °C.
5. 5. Polimorfni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što polimorfni oblik ima entalpiju topljenja u rasponu od 100 J/g do 140 J/g, poželjno je 110 J/g do 130 J/g a još poželjnije 115 do 125 J/g.
6. 6. Polimorfni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je za upotrebu kao medikament.
7. 7. Polimorfni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bola.
8. 8. Polimorfni oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je za upotrebu u tretmanu ili profilaksi inflamacije i/ili autoimuniteta.
9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bola, inflamacije i/ili autoimuniteta, naznačena time što farmaceutska kompozicija uključuje farmaceutski efektivnu količinu jednog ili više jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentih zahteva 1 do 5, opciono zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačena time što je navedena kompozicija formulisana kao jedinični dozni oblik koji preferirano sadrži od 0.1 do približno 500 mg jednog ili više jedinjenja.
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9 ili 10, naznačena time što je za oralnu primenu. 1