RS64156B1

RS64156B1 - Oksazinski inhibitori monoacilglicerol lipaze (magl)

Info

Publication number: RS64156B1
Application number: RS20230303A
Authority: RS
Inventors: Charles Bell; Joerg Benz; Luca Gobbi; Uwe Grether; Zbinden Katrin Groebke; Dennis Jul Hansen; Benoit Hornsperger; Buelent Kocer; Carsten Kroll; Bernd Kuhn; Fionn O`Hara; Hans Richter; Martin Ritter; Satoshi Tsuchiya; Rui Chen
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2023-05-31
Also published as: WO2019180185A8; US20210107920A1; TW202003525A; US20230117324A1; SI3768684T1; WO2019180185A1; LT3768684T; HUE061584T2; EP3768684B1; TWI818967B; BR112020014992A2; CL2020002423A1; AU2019238381B2; CR20200416A; AU2019238381A1; JP2021517575A; IL276031B2; DK3768684T3; CN111936503B; RU2020133991A

Description

OPIS

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju ili profilaksu kod sisara, a posebno na inhibitore monoacilglicerol lipaze (MAGL) za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka, mentalnih poremećaja, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene i/ili depresije kod sisara.

Osnove pronalaska

Endokanabinoidi (EC) su signalni lipidi koji vrše svoje biološko delovanje interakcijom sa kanabinoidnim receptorima (CBR), CB1 i CB2. Oni modulišu višestruke fiziološke procese, uključujući neuroinflamaciju, neurodegeneraciju i regeneraciju tkiva (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). U mozgu, glavni endokanabinoid, 2-arahidonoilglicerol (2-AG), proizvode diacilglicerol lipaze (DAGL) a hidrolizuje ga monoacilglicerol lipaza, MAGL. MAGL hidrolizuje 85% 2-AG; preostalih 15% hidrolizuje ABHD6 i ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL se eksprimira u celom mozgu i u većini tipova moždanih ćelija, uključujući neurone, astrocite, oligodendrocite i ćelije mikroglija (Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). Hidroliza 2-AG dovodi do formiranja arahidonske kiseline (AA), prekursora prostaglandina (PG) i leukotriena (LT). Oksidativni metabolizam AA se povećava u upaljenim tkivima. Postoje dva glavna enzimska puta oksigenacije arahidonske kiseline uključena u inflamatorne procese, ciklooksigenaza koja proizvodi PG-ove i 5-lipoksigenaza koja proizvodi LT-ove. Od različitih proizvoda ciklooksigenaze nastalih tokom upale, PGE2 je jedan od najvažnijih. Ovi proizvodi su otkriveni na mestima upale, npr. u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata koji pate od neurodegenerativnih poremećaja, i veruje se da doprinose inflamatornom odgovoru i progresiji bolesti. Miševi kojima nedostaje MAGL (Mgll-/-) pokazuju dramatično smanjenu aktivnost 2-AG hidrolaze i povišene nivoe 2-AG u nervnom sistemu, dok su druge vrste fosfo- i neutralnih lipida koje sadrže arahidonoil, uključujući anandamid (AEA), kao i druge slobodne masne kiseline, nepromenjene. Obrnuto, nivoi AA i prostaglandina izvedenih iz AA i drugih ikosanoida, uključujući prostaglandin E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) i tromboksan B2 (TXB2), jako su smanjeni. Enzimi fosfolipaze A2(PLA2) smatrani su glavnim izvorom AA, ali miševi sa nedostatkom cPLA2imaju nepromenjene nivoe AA u mozgu, ojačavajući ključnu ulogu MAGL u mozgu za proizvodnju AA i regulisanje inflamatornog procesa mozga.

Neuroinflamacija je česta patološka promena karakteristična za bolesti mozga uključujući, ali ne ograničavajući se na, neurodegenerativne bolesti (npr. multipla skleroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatska povreda mozga, neurotoksičnost, moždani udar, epilepsija i mentalni poremećaji kao što su anksioznost i migrena). Proizvodnja ikosanoida i prostaglandina u mozgu reguliše proces neuroinflamacije. Proinflamatorni agens lipopolisaharid (LPS) proizvodi robusno, vremenski zavisno povećanje ikosanoida u mozgu, koje je izrazito oslabljeno kod MglI−/− miševa. Tretman pomoću LPS takođe indukuje široko rasprostranjeno povećanje proinflamatornih citokina uključujući interleukin-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6, i faktor a nekroze tumora (TNF-a) koje je sprečeno kod MglL−/− miševa.

Neuroinflamaciju karakteriše aktivacija urođenih imunih ćelija centralnog nervnog sistema, mikroglija i astrocita. Prijavljeno je da antiinflamatorni lekovi mogu suzbiti aktivaciju ćelija glija i napredovanje bolesti na pretkliničkim modelima, uključujući Alchajmerovu bolest i mutiplu sklerozu (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). Važno je da genetski i/ili farmakološki poremećaj aktivnosti MAGL takođe blokira aktivaciju mikroglijalnih ćelija u mozgu izazvanu LPS-om (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

Pored toga, pokazalo se da genetski i/ili farmakološki poremećaj aktivnosti MAGL pruža zaštitu kod nekoliko životinjskih modela neurodegeneracije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest i multiplu sklerozu. Na primer, nepovratni MAGL inhibitor se široko koristi na pretkliničkim modelima neuroinflamacije i neurodegeneracije (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). Sistemska injekcija takvog inhibitora rekapitulira fenotip Mgll-/- miševa u mozgu, uključujući povećanje nivoa 2-AG, smanjenje nivoa AA i proizvodnju srodnih ikosanoida, kao i sprečavanje proizvodnje citokina i aktivacije mikroglija nakon neuroinflamacije izazvane LPS-om (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), što zajedno potvrđuje da je MAGL meta za lek.

Usled genetskog i/ili farmakološkog poremećaja aktivnosti MAGL, povećavaju se endogeni nivoi prirodnog supstrata MAGL u mozgu, 2-AG. Prijavljeno je da 2-AG pokazuje blagotvorne efekte na bol, na primer, sa antinociceptivnim efektima kod miševa (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.), i na mentalne poremećaje, poput depresije, na modelima hroničnog stresa (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

Štaviše, oligodendrociti (OL), mijelinizirajuće ćelije centralnog nervnog sistema i njihovi prekursori (OPC) eksprimiraju kanabinoidni receptor 2 (CB2) na membrani. 2-AG je endogeni ligand receptora CB1 i CB2. Prijavljeno je da i kanabinoidi i farmakološka inhibicija MAGL smanjuju osetljivost OL i OPC na ekscitotoksične povrede i stoga mogu biti neuroprotektivni (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Pored toga, farmakološka inhibicija MAGL povećava broj mijelinizirajućih OL u mozgu miševa, što sugeriše da inhibicija MAGL može promovisati diferencijaciju OPC u mijelinizirajućim OL in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). Inhibicija MAGL takođe je pokazala da promoviše remijelinizaciju i funkcionalni oporavak na mišjem modelu progresivne multiple skleroze (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).

Konačno, poslednjih godina se govori da je metabolizam veoma važan u istraživanju raka, a posebno metabolizam lipida. Istraživači veruju da de novo sinteza masnih kiselina igra važnu ulogu u razvoju tumora. Mnoge studije su ilustrovale da endokanabinoidi imaju antitumorigensko dejstvo, uključujući antiproliferaciju, indukciju apoptoze i antimetastatske efekte. MAGL kao važan razgradni enzim za metabolizam lipida i za sistem endokanabinoida, dodatno kao deo potpisa ekspresije gena, doprinosi različitim aspektima tumorigeneze (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys.2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol.2011, 18(7), 846-856).

Zaključno, suzbijanje delovanja i/ili aktivacije MAGL je nova obećavajuća terapijska strategija za lečenje ili prevenciju neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i mentalnih poremećaja. Nadalje, suzbijanje delovanja i/ili aktivacija MAGL je nova obećavajuća terapijska strategija za obezbeđivanje neuroprotekcije i regeneracije mijelina. Shodno tome, postoji velika nezadovoljena medicinska potreba za novim MAGL inhibitorima.

Sažetak pronalaska

U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic)

pri čemu su A, L, X, m, n, i R<20>do R<23>kao što je ovde definisano.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces proizvodnje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano, koji obuhvata:

reakciju 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (1),

sa heterocikličnim aminom 2a, pri čemu su A, L, X, m, n i R<20>do R<23>kao što je ovde definisano

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree,

radi formiranja spomenutih jedinjenja formule (Ic).

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, kada je proizvedeno u skladu sa procesima opisanim ovde.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je opisano ovde, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (Ic) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za inhibiranje monoacilglicerol lipaze (MAGL) kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije monoacilglicerol lipaze kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za inhibiranje monoacilglicerol lipaze kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

Treba shvatiti da se funkcije, celi brojevi, karakteristike, jedinjenja, hemijski ostaci ili grupe opisane u kombinaciji sa određenim aspektom, otelotvorenjem ili primerom pronalaska, mogu primeniti na bilo koji drugi aspekt, otelotvorenje ili primer opisan ovde, osim ako nisu kompatibilni. Sve karakteristike otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, apstrakte i crteže), i/ili svi koraci bilo kog postupka ili procesa koji su otkriveni na taj način, mogu se kombinovati u bilo koju kombinaciju, osim kombinacija gde se barem neke od takvih karakteristika i/ili koraka međusobno isključuju. Pronalazak nije ograničen na podatke iz bilo kog prethodnog otelotvorenja. Pronalazak se proširuje na bilo koji novi pronalazak ili bilo koju novu kombinaciju karakteristika otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, apstrakte i crteže), ili na bilo koji novi pronalazak ili bilo koju novu kombinaciju, koraka bilo koje metode ili postupka otkrivenih na taj način.

Termin „alkil“ se odnosi na jedno- ili multivalentnu, npr. jedno- ili dvovalentnu, linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu od 1 do 12 atoma ugljenika. U nekim poželjnim otelotvorenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, npr.1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. U drugim otelotvorenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika, npr.

1, 2 ili 3 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za alkil uključuju metil, etil, propil, 2-propil (izopropil), n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil i 2,2-dimetilpropil. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkil je metil. Alkil grupa može biti supstituisana. Shodno tome, termin „supstituisani alkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen supstituentom kako je ovde opisano, poželjno supstituentom odabranim od halogena, hidroksi, alkoksi, arilalkoksi, trialkilsililoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikla. Najpoželjnije, „supstituisani alkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika alkil grupe zamenjena supstituentom izabranim od halogena, hidroksi, alkoksi, arilalkoksi, trialkilsililoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila. Posebni, ali neograničavajući primeri za supstituisani alkil su 2-hidroksietil, 2-metoksietil, hidroksimetil, metoksimetil, trifluormetil, oksetan-3-il-metil, (1-tercbutoksikarbonilazetidin-3-il)metil, ciklopropilmetil, 1-(hlormetil)-2-hidroksi-etil, 2-[tercbutil(dimetil)silil]oksietil i benziloksimetil.

Termin „alkoksi“ se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za matični molekulski ostatak preko atoma kiseonika. Osim ako nije drugačije naznačeno, alkoksi grupa sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika. U nekim poželjnim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. U drugim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. U još drugim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za alkoksi grupu uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkoksi je metoksi.

Termin „halogen“ ili „halo“ se odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br), ili jod (I). Poželjno, termin „halogen“ ili „halo“ se odnosi na fluor (F), hlor (Cl) ili brom (Br). Posebno poželjni, ali neograničavajući primeri za „halogen“ ili „halo“ su fluor (F) i hlor (Cl).

Termin „cikloalkil“ kako se ovde koristi, označava zasićenu ili delimično nezasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U nekim poželjnim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je zasićena monociklična ugljovodonična grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. „Biciklični cikloalkil“ se odnosi na cikloalkil ostatke koji se sastoje od dva zasićena karbocikla koji imaju zajednička dva atoma ugljenika, tj. most koji razdvaja dva prstena je jedna veza ili lanac jednog ili dva atoma u prstenu, i na spirociklične ostatke, tj. dva prstena koja su povezana preko jednog zajedničkog atoma u prstenu. Poželjno, cikloalkil grupa je zasićena monociklična ugljovodonična grupa od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu, npr.3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za cikloalkil uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Termin „cikloalkiloksi“ se odnosi na grupu cikloalkil-O−, tj. cikloalkil grupu supstituisanu oksi grupom i vezanu za matični molekulski ostatak preko pomenute oksi grupe.

Termin „heterociklil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni mono ili biciklični, poželjno monociklični sistem prstena od 3 do 10 atoma u prstenu, poželjno od 3 do 8 atoma u prstenu, pri čemu su 1, 2 ili 3 od navedenih atoma u prstenu heteroatomi izabrani od N, O i S, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Poželjno, od 1 do 2 navedena atoma u prstenu su izabrani od N i O, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. „Biciklični heterocikl“ se odnosi na heterociklične ostatke koji se sastoje od dva cikla koji imaju zajednička dva atoma u prstenu, tj. most koji razdvaja dva prstena je jednostruka veza ili lanac jednog ili dva atoma u prstenu, i na spirociklične ostatke, tj. dva prstena koja su povezana preko jednog zajedničkog atoma u prstenu. Neki neograničavajući primeri za monociklične heterociklil grupe uključuju azetidin-3-il, azetidin-2-il, oksetan-3-il, oksetan-2-il, 2-oksopirolidin-1-il, 2-oksopirolidin-3-il, 5-oksopirolidin-2-il, 5-oksopirolidin-3-il, 2-okso-1-piperidil, 2-okso-3-piperidil, 2-okso-4-piperidil, 6-okso-2-piperidil, 6-okso-3-piperidil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, morfolino, morfolin-2-il i morfolin-3-il. Heterociklil grupa može biti supstituisana. Shodno tome, termin „supstituisani heterociklil“ se odnosi na heterociklil grupu gde je najmanje jedan od atoma vodonika heterociklil grupe zamenjen supstituentom kako je ovde opisano, poželjno supstituentom izabranim od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, halogena i alkoksi, pri čemu je navedeni supstituisani alkil supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od hidroksi, halogena, alkoksi, arilalkoksi i cikloalkil. Najpoželjnije, „supstituisani heterociklil“ se odnosi na heterociklil grupu pri čemu su 1-2 atoma vodonika heterociklil grupe zamenjena supstituentom izabranim od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, halogena i alkoksi, pri čemu je navedeni supstituisani alkil supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od hidroksi, halogena, alkoksi, arilalkoksi i cikloalkil. Posebni, ali neograničavajući primeri za supstituisani heterociklil su 2-metil-5-okso-pirolidin-1-il, 4,4-difluor-1-piperidil, 1-terc-butoksikarbonilazetidin-3-il i 1-tercbutoksikarbonilazetidin-2-il.

Termin „heterocikliloksi“ se odnosi na grupu heterociklil-O−, tj. heterociklil grupu supstituisanu oksi grupom i vezanu za matični molekulski ostatak preko pomenute oksi grupe. Neograničavajući primer za heterocikiloksi grupu je oksetaniloksi, kao što je oksetan-3-iloksi.

Termin „aril“ se odnosi na monociklični, biciklični ili triciklični karbociklični sistem prstena koji ima ukupno 6 do 14 članova u prstenu, poželjno od 6 do 12 članova u prstenu i poželjnije od 6 do 10 članova u prstenu, i pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan. Neki neograničavajući primeri arila uključuju fenil i 9H-fluorenil (npr. 9H-fluoren-9-il). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer arila je fenil. Aril grupa može biti supstituisana. Shodno tome, termin „supstituisani aril“ se odnosi na aril grupu pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika aril grupe zamenjen supstituentom kako je ovde opisano, na primer supstituentom odabranim od halogena, cijano, alkoksi, haloalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkiloksi, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkiloksialkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikliloksi, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog ariloksi. Poželjno, termin „supstituisani aril“ se odnosi na aril grupu pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika iz aril grupe zamenjen supstituentom izabranim od halogena i haloalkila. Najpoželjnije, „supstituisani aril“ se odnosi na aril grupu pri čemu su od 1-3 atoma vodonika aril grupe zamenjeni supstituentom izabranim od halogena i haloalkila. Posebni, ali neograničavajući primeri supstituisanog arila su 4-fluorfenil, 4-hlorfenil, 2-hlor-4-fluor-fenil, 4-(trifluormetil)fenil i 3,4-difluorfenil.

Termin „heteroaril“ se odnosi na jedno- ili multivalentni, monociklični, biciklični ili triciklični, poželjno biciklični sistem prstena koji ima ukupno od 5 do 14 članova u prstenu, poželjno od 5 do 12 članova u prstenu, i poželjnije od 5 do 10 članova u prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, i najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma. Poželjno, „heteroaril“ se odnosi na heteroaril sa 5-10 članova koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S i N. Najpoželjnije, „heteroaril“ se odnosi na heteroaril sa 5-10 članova koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O i N. Neki neograničavajući primeri heteroarila uključuju spiro[ciklopropan-1,3'-indolin] (npr., spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1'-il), 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, indol-1-il, 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-7-il, 1,2-benzoksazol-3-il, 1,2-benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2-benzoksazol-7-il, 1H-indazol-3-il, 1H-indazol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 1H-indazol-7-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, imidazol-1-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-imidazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il i oksazol-5-il. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer heteroarila je indolil, posebno 1H-indol-3-il. Heteroaril grupa može biti supstituisana. Shodno tome, termin „supstituisani heteroaril“ se odnosi na heteroaril grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika heteroaril grupe zamenjen supstituentom kako je ovde opisano, poželjno supstituentom izabranim od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, cikloalkila, heterociklila i heterociklila supstituisanog alkoksikarbonilom, pri čemu je supstituisani alkil supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od halogena, hidroksi, heterociklila, trialkilsililoksi, cikloalkila i heterociklila supstituisanog alkoksikarbonilom. Najpoželjnije, „supstituisani heteroaril“ se odnosi na heteroaril grupu pri čemu je 1-2 atoma vodonika heteroaril grupe zamenjeno supstituentom izabranim od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, cikloalkila, heterociklila i heterociklila supstituisanog alkoksikarbonilom, pri čemu je supstituisani alkil supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od halogena, hidroksi, heterocikla, trialkilsililoksi, cikloalkila i heterociklila supstituisanog alkoksikarbonilom. Posebni, ali neograničavajući primeri supstituisanog heteroarila su 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-fluor-1-metil-indol-3-il, 5-hlor-1-metil-indol-3-il, 5-hlor-1-ciklopropil-indol-3-il, 5-hlor-1-oksetanil-indol-3-il, 5-hlor-1-(oksetan-3-ilmetil)indol-3-il, 5-hlor-1-(2-hidroksietil)indol-3-il, 1-(1-tercbutoksikarbonilazetidin-3-il)-5-hlor-indol-3-il, 1-[(1-terc-butoksikarbonilazetidin-3-il)metil]-5-hlor-indol-3-il, 5-(trifluormetil)-2-piridil, 5-(trifluormetil)-3-piridil, 4-(trifluormetil)imidazol-1-il, 4-(trifluormetil)pirazol-1-il, 4-terc-butilpirazol-1-il, 4-tercbutiloksazol-2-il, 5-hlor-1-(ciklopropilmetil)indol-3-il, 6-fluor-1H-indol-3-il, 5-fluor-1,2-benzoksazol-3-il, 5-hlor-1H-indol-3-il, 1-metilindazol-5-il, 5-hlor-1-[1-(hlormetil)-2-hidroksietil]indol-3-il i 1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietil]-5-hlor-indol-3-il.

Termin „hidroksi“ se odnosi na −OH grupu.

Termin „cijano“ se odnosi na −CN (nitrilnu) grupu.

Termin „cikloalkilalkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkil grupom. Poželjno, „cikloalkilalkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkil grupe, zamenjeni cikloalkil grupom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer cikloalkilalkila je ciklopropilmetil.

Termin „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen atomom halogena, poželjno fluorom. Poželjno, „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika alkil grupe zamenjeni atomom halogena, najpoželjnije fluorom. Posebno poželjni, ali neograničavajući primeri haloalkila su trifluormetil i trifluoretil.

Termin „haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen atomom halogena, poželjno fluorom. Poželjno,

1

„haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika iz alkoksi grupe zamenjena atomom halogena, najpoželjnije fluorom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer haloalkoksi je trifluormetoksi (−OCF3).

Termin „cikloalkilalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen cikloalkil grupom. Poželjno, „cikloalkilalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkoksi grupe, zamenjeni cikloalkil grupom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za cikloalkilalkoksi je ciklopropilmetoksi.

Termin „cikloalkiloksialkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen cikloalkiloksi grupom kao što je ovde opisano. Poželjno, „cikloalkiloksialkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkil grupe, zamenjeni cikloalkiloksi grupom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer cikloalkiloksialkila je ciklopropoksimetil.

Termin „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen hidroksi grupom. Poželjno, „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkil grupe, zamenjeni hidroksi grupom. Poželjni, ali neograničavajući primeri hidroksialkila su hidroksimetil i hidroksietil (npr.2-hidroksietil). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer hidroksialkila je hidroksimetil.

Termin „arilalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkoksi grupe zamenjen aril grupom. Poželjno, „arilalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkoksi grupe, zamenjeni aril grupom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za arilalkoksi je benziloksi.

Izraz „arilalkoksialkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen arilalkoksi grupom kao što je ovde opisano. Poželjno, „arilalkoksialkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkil grupe, zamenjeni arilalkoksi grupom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer arilalkoksialkila je benziloksimetil.

Termin „alkoksialkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen alkoksi grupom. Poželjno, „alkoksialkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkil grupe, zamenjeni alkoksi grupom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer alkoksialkila je 2-metoksietil.

Termin „alkoksikarbonil“ se odnosi na grupu alkil-O-C (O)− (tj. alkilestar).

Termin „trialkilsililoksi“ se odnosi na grupu (alkil)3Si-O−. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za trialkilsililoksi je [terc-butil (dimetil)silil]oksi.

Termin „haloaril“ se odnosi na aril grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika aril grupe zamenjen atomom halogena. Poželjno, „haloaril“ se odnosi na aril grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, poželjnije 1 ili 2 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika aril grupe zamenjeni atomom halogena. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer haloarila je fluorfenil, posebno 4-fluorfenil.

Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein, i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole, i sl. Konkretne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su hidrohloridne soli.

Termin „farmaceutski prihvatljiv estar“ se odnosi na estre koji hidrolizuju in vivo i uključuju one koji se lako razgrađuju u ljudskom telu da bi napustili matično jedinjenje ili njegovu so. Pogodne estarske grupe uključuju, na primer, one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, naročito alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkandioinskih kiselina, u kojima svaki alkil ili alkenil ostatak povoljno ima najviše 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri pojedinih estara uključuju, ali nisu ograničeni na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate. Primere farmaceutski prihvatljivih vrsta prolekova opisali su Higuchi i Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, i Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Termin „zaštitna grupa“ (protective group, PG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivni centar u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može selektivno da se odigra na drugom nezaštićenom reaktivnom centru u smislu koji se tipično pripisuje u sintetskoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Specifične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje konkretne zaštitne grupe su tercbutoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Konkretnija zaštitna grupa je tercbutoksikarbonil (Boc). Primeri za zaštitne grupe i njihova primena u organskoj sintezi opisani su, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T.W. Greene i P. G. M. Wutts, 5. izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Termin „reagens za formiranje uree“ se odnosi na hemijsko jedinjenje koje je u stanju da prevede prvi amin u vrstu koja će reagovati sa drugim aminom, pri čemu se formira derivat uree. Neograničavajući primeri reagensa za formiranje uree uključuju bis(trihlormetil) karbonat, fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil)karbonat i 1,1'-karbonildiimidazol. Reagensi za formiranje uree opisani u G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140 su ovde uključeni referencom.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata.

Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R“ ili „S“.

Skraćenica „MAGL“ se odnosi na enzim monoacilglicerol lipazu. Termini „MAGL“ i „monoacilglicerol lipaza“ se ovde koriste naizmenično.

Termin „lečenje“ koji se ovde koristi uključuje: (1) inhibiranje statusa, poremećaja ili stanja (npr. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog recidiva u slučaju lečenja održavanja, najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma istog); i/ili (2) ublažavanje stanja (tj., izazivanje regresije statusa, poremećaja ili stanja ili bar jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma). Korist za pacijenta koji se leči je ili statistički značajna ili barem primetna za pacijenta ili lekara. Međutim, biće jasno da, kada se lek daje pacijentu za lečenje bolesti, ishod ne može uvek biti efikasno lečenje.

1

Termin „profilaksa“ kako se ovde koristi uključuje: sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma statusa, poremećaja ili stanja koje se razvija kod sisara, a posebno čoveka koji može biti pogođen ili predisponiran za status, poremećaj ili stanje, ali još uvek ne doživljava niti pokazuje kliničke ili subkliničke simptome statusa, poremećaja ili stanja.

Termin „neuroinflamacija“ kako se ovde koristi odnosi se na akutnu i hroničnu inflamaciju nervnog tkiva, koje je glavna tkivna komponenta dva dela nervnog sistema; mozga i kičmene moždine centralnog nervnog sistema (CNS) i grananja perifernih nerava perifernog nervnog sistema (PNS). Hronična neuroinflamacija je povezana sa neurodegenerativnim bolestima kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i multipla skleroza. Akutna neuroinflamacija obično odmah prati povrede centralnog nervnog sistema, npr., kao rezultat traumatske povrede mozga (traumatic brain injury, TBI).

Termin „traumatska povreda mozga“ („TBI“, takođe poznat kao „intrakranijalna povreda“) odnosi se na oštećenje mozga koje je posledica spoljne mehaničke sile, kao što su veliko ubrzanje ili usporavanje, udar, eksplozivni talasi ili penetracija projektilom.

Termin „neurodegenerativne bolesti“ se odnosi na bolesti koje su povezane sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, uključujući smrt neurona. Primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu.

Termin „mentalni poremećaji“ (koji se nazivaju i mentalne bolesti ili psihijatrijski poremećaji) odnosi se na ponašanja ili mentalne obrasce koji mogu prouzrokovati patnju ili lošu sposobnost funkcionisanja u životu. Takve karakteristike mogu biti uporne i mogu se ponovo pojaviti, ili se javljaju kao jedna epizoda. Primeri mentalnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na anksioznost i depresiju.

Termin „bol“ se odnosi na neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva. Primeri bola uključuju, ali nisu ograničeni na, nociceptivni bol, hronični bol (uključujući idiopatski bol), neuropatski bol uključujući neuropatiju izazvanu hemoterapijom, fantomski bol i psihogeni bol. Poseban primer bola je neuropatski bol, koji je uzrokovan oštećenjem ili bolešću koja pogađa bilo koji deo nervnog sistema koji je uključen u telesna osećanja (tj. somatosenzorni sistem). U jednom otelotvorenju, „bol“ je neuropatski bol koji je rezultat amputacije ili torakotomije. U jednom otelotvorenju, „bol“ je neuropatija indukovana hemoterapijom.

Termin „neurotoksičnost“ se odnosi na toksičnost u nervnom sistemu. Javlja se kada izlaganje prirodnim ili veštačkim toksičnim supstancama (neurotoksinima) menja normalnu aktivnost nervnog sistema na takav način da prouzrokuje oštećenje nervnog tkiva. Primeri neurotoksičnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, neurotoksičnost nastalu izlaganjem supstancama koje se koriste u hemoterapiji, lečenju zračenjem, terapijama lekovima, zloupotrebom droga i transplantacijom organa, kao i izlaganjem teškim metalima, određenim namirnicama i aditivima za hranu, pesticidima, industrijskim rastvaračima i/ili rastvaračima za čišćenje, kozmetici i nekim prirodnim supstancama.

Termin „kancer“ se odnosi na bolest koju karakteriše prisustvo neoplazme ili tumora koji je rezultat abnormalnog nekontrolisanog ćelijskog rasta (takve ćelije su „ćelije kancera“). Kao što se ovde koristi, termin kancer eksplicitno uključuje, ali nije ograničen na, hepatocelularni karcinom, karcinogenezu debelog creva i rak jajnika.

Termin „sisar“ koji se ovde koristi uključuje i ljude i živa bića koja nisu ljudi, i uključuje, ali nije ograničen na ljude, primate koji nisu ljudi, pse, mačke, miševe, goveda, kopitare i svinje. U posebno poželjnom otelotvorenju, termin „sisar“ se odnosi na ljude.

Jedinjenja iz pronalaska

Predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic)

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)p−, −(CH2)p-CR<1>R<2>−, −OCR<3>R<4>−, −CR<3>R<4>O− i kovalentne veze;

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili

m je 1, n je 1 ili 2 i X je CR<24>ili N;

p je 0, 1 ili 2;

R<1>je izabran od halogena, C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkila−, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi-C1−6-alkila−, cijano i grupe

,

a R<2>je izabran od vodonika, halogena i hidroksi; ili

R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil ili C2−9-heterociklil;

1

R<3>je izabran od C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, C3−12-cikloalkila i C6−14-arila; a R<4>je vodonik; ili

R<3>i R<4>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil ili C2−9-heterociklil;

R<20>je vodonik ili C1-6alkil;

R<21>, R<22>i R<23>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkil)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksikarbonil-C1−6-alkila−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-(C1−6-alkoksi)2-C1−6-alkil-C(O)-NH-C1−6-alkoksi−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi-C1−6-alkil-C(O)-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkil−, grupe

grupe

;

R<24>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, halo-C1−6-alkila i C1−6-alkila;

R<25>i R<26>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil-SO2− i C3−12-cikloalkila;

R<27>i R<28>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, halogena, hidroksi, C1−6-alkilsulfonila, karbamoila, cijano, cikloalkil-C1−6-alkoksi−, C1−6-alkil-NH-C(O)− i cikloalkila;

A, i B su nezavisno izabrani od C6-14-arila, C1−13-heteroarila, C3−12-cikloalkila, i C2−9-heterociklila;

C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil;

C<2>je C6−14-aril;

L<2>je izabran od kovalentne veze, −O−, −CH2O−, −CH2OCH2− i −CH2−;

L<3>je izabran od kovalentne veze, −O−, −CH2O−, −OCH2−, −CH2OCH2−, i −CH2−; i L<3a>je izabran od kovalentne veze, −CH2O−, −OCH2−, −CH2OCH2− i −CH2−.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje formule (Ic) jedinjenje formule (Id):

1

pri čemu su A, L, X, m, n, i R<20>- R<23>kao što je definisano u zahtevu 1.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje formule (Ic) jedinjenje formule (Ie):

pri čemu su A, L, X, m, n, i R<20>- R<23>kao što je definisano u zahtevu 1.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje formule (Ic) jedinjenje formule (If):

pri čemu su A, L, X, m, n, i R<20>- R<23>kao što je definisano u zahtevu 1.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje formule (Ic) jedinjenje formule (Ig):

pri čemu su A, L, X, m, n, i R<20>- R<23>kao što je definisano u zahtevu 1.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili

m je 1, n je 1 i X je CR<24>ili N.

1

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, p je 0 ili 1.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, p je 0.

,

i R<2>je izabran od vodonika, halogena i hidroksi; ili

R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil. U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<1>izabran od halogena, C1−6-alkila, hidroksi -C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−, halo-C1−6-alkoksi i grupe

i R<2>je vodonik ili halogen.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<1>izabran od 2-metoksietila, metila, 2,2,2-trifluoretoksi, fluora, 2-hidroksietila i grupe

i R<2>je vodonik ili fluor.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil; a R<4>je vodonik.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je C1−6-alkil; a R<4>

1

je vodonik.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je metil; a R<4>je vodonik.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<20>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<21>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkil)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksikarbonil-C1−6-alkila−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-(C1−6-alkoksi)2-C1−6-alkil-C(O)-NH-C1−6-alkoksi−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi-C1−6-alkil-C(O)-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkil−, grupe

grupe

,

pri čemu, R<27>, R<28>, C<1>, C<2>, L<3>i L<3a>su kao što je ovde definisano.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<21>je izabran od halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, SF5, C6−14-arila i grupe

,

pri čemu, R<27>, R<28>, C<1>i L<3>su kao što je ovde definisano.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<21>izabran od fluora, hlora, broma, metil, metoksi, terc-butil, propil, trifluormetoksi, 2-fluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1,1-difluoretil, SF5, fenil i grupe

1

pri čemu, R<27>, R<28>, C<1>i L<3>su kao što je ovde definisano.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila i cijano.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkoksi.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<22>je izabran od vodonika, fluora, hlora, metoksi, metil i trifluormetil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<23>je vodonik ili halogen.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<23>je vodonik ili fluor.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<24>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil-SO2− i C3−12-cikloalkil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i C3−12-cikloalkil.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<25>je izabran od vodonika, metoksi, fluora i ciklopropila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<26>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i C1−6-alkoksi.

2

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<26>je vodonik ili C1−6-alkoksi.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<26>je vodonik ili metoksi.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<27>je izabran od vodonika, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila i halogena.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<27>je izabran od metila, trifluormetoksi, trifluormetila, 2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi, 2,2,2-trifluor-1,1-dimetiletoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, fluora i hlora.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<28>je izabran od vodonika, metila, fluora i hlora.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je izabran od fenila, indol-3-ila, 2-piridila i 3-piridila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je fenil ili 1,2,4-oksadiazol-5-il.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)p−, −OCR<3>R<4>−, −CR<3>R<4>O− i kovalentne veze; pri čemu, R<1>do R<4>i p su kako je ovde definisano.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, L<2>je izabran od kovalentne veze, −O− i −CH2−.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je L<2>kovalentna veza.

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili

m je 1, n je 1 i X je CR<24>ili N;

L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)P−, −OCHR<3>−, −CHR<3>O− i kovalentne veze;

p je 0 ili 1;

i R<2>je izabran od vodonika, halogena i hidroksi; ili

R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil; R<3>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil;

R<20>je vodonik ili C1-6alkil;

R<21>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkila)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksikarbonil-C1−6-alkil−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkila−, grupe

i grupe

R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila i cijano;

R<23>je vodonik ili halogen;

R<24>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, i C1−6-alkila;

R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil-SO2− i C3−12-cikloalkila;

R<26>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i C1−6-alkoksi;

R<27>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, halogena, hidroksi, C1−6-alkilsulfonila, karbamoila, cijano, cikloalkil-C1−6-alkoksi− i cikloalkila;

R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena;

A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril;

B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril;

C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil;

C<2>je C6−14-aril;

L<2>je izabran od kovalentne veze, −O− i −CH2−;

L<3>je izabran od kovalentne veze, −CH2O− i −CH2−; i

L<3a>je kovalentna veza ili −CH2−.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CH; ili

m je 1, n je 1 i X je CH ili N;

L je izabran od −CR<1>R<2>−, −OCHR<3>−, −CHR<3>O− i kovalentne veze;

R<1>je izabran od halogena, C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkil, C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−, halo-C1−6-alkoksi i grupe

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je C1−6-alkil;

R<20>je vodonik;

R<21>je izabran od halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, SF5, C6−14-arila i grupe

2

R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkoksi;

R<23>je vodonik ili halogen;

R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i C3−12-cikloalkila;

R<26>je vodonik ili C1−6-alkoksi;

R<27>je izabran od vodonika, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila i halogena; R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena;

A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril;

B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril;

C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil;

L<3>je kovalentna veza ili −CH2−.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CH; ili

m je 1, n je 1 i X je CH ili N;

R<1>je izabran od 2-metoksietil, metil, 2,2,2-trifluoretoksi, fluora, 2-hidroksietil i grupe

;

R<2>predstavlja vodonik ili fluor;

R<3>je metil;

R<20>je vodonik;

R<21>je izabran od fluora, hlora, broma, metila, metoksi, terc-butila, propila, trifluormetoksi, 2-fluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 1,1-difluoretila, SF5, fenila i grupe

R<22>je izabran od vodonika, fluora, hlora, metoksi, metila i trifluormetila;

R<23>predstavlja vodonik ili fluor;

R<25>je izabran od vodonika, metoksi, fluora i ciklopropila;

R<26>je vodonik ili metoksi;

R<27>je izabran od metila, trifluormetoksi, trifluormetil, 2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi, 2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, fluora i hlora;

R<28>je izabran od vodonika, metila, fluora i hlora;

A je izabran od fenila, indol-3-il, 2-piridil i 3-piridil;

B je fenil ili 1,2,4-oksadiazol-5-il;

C<1>je izabran od azetidin-1-il, pirolidin-1-il, ciklopropil i oksetan-3-il; i

L<3>je kovalentna veza ili −CH2−.

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili

m je 1, n je 1 i X je CR<24>ili N; i

R<24>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, i C1−6-alkil.

m je 0, n je 0 ili 1 i X je CH; ili

m je 1, n je 1 i X je CH ili N.

p je 0 ili 1;

,

a R<2>je izabran od vodonika, halogena i hidroksi; ili

R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-

2

C1−6-alkoksi, C1−6-alkil-SO2− i C3−12-cikloalkila;

R<26>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i C1−6-alkoksi;

B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; i

L<2>je izabran od kovalentne veze, −O− i −CH2−.

R<1>je izabran od halogena, C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−, halo-C1−6-alkoksi i grupe

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je C1−6-alkil;

R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i C3−12-cikloalkila;

R<26>je vodonik ili C1−6-alkoksi; i

B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril.

R<2>predstavlja vodonik ili fluor;

R<3>je metil;

R<25>je izabran od vodonika, metoksi, fluora i ciklopropila;

R<26>je vodonik ili metoksi; i

B je fenil ili 1,2,4-oksadiazol-5-il.

R<21>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkil)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-

2

alkoksikarbonil-C1−6-alkil−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkila−, grupe

upe

R<23>je vodonik ili halogen;

R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena;

A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril;

C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil;

C<2>je C6−14-aril;

L<3>je izabran od kovalentne veze, −CH2O− i −CH2−; i

L<3a>je kovalentna veza ili −CH2−.

;

R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkoksi;

R<23>je vodonik ili halogen;

A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril;

2

C<1>je C3−12-cikloalkil ili C2−9-heterociklil; i

L<3>je kovalentna veza ili −CH2−.

R<22>je izabran od vodonika, fluora, hlora, metoksi, metila i trifluormetila;

R<23>predstavlja vodonik ili fluor;

R<28>je izabran od vodonika, metila, fluora i hlora;

A je izabran od fenila, indol-3-il, 2-piridil i 3-piridil;

C<1>je izabran od azetidin-1-il, pirolidin-1-il, ciklopropil i oksetan-3-il; i

L<3>je kovalentna veza ili −CH2−.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izabranu od jedinjenja predstavljenih u Tabeli 1 i Tabeli 3.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izabranu od jedinjenja predstavljenih u Tabeli 1.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Ic) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje formule (Ic) izabrano od sledećih:

rac-cis-6-(4-(5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

rac-cis-6-(4-(5-hlor-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

rac-cis-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-3-metoksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

rac-cis-6-(4-((4-hlorfenil)(fenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(+)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-ciklopropil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

rac-cis-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(+) ili (-)-cis-6-(4-((R ili S)-1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(+) ili (-)-cis-6-(4-((4-hlorfenil)difluormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(+) ili (-)-cis-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenil)difluormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(4-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

(4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(4-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-(2-fluoretoksi)fenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-trifluormetoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetil)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-hlor-2-fluor-fenil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-hlor-4-fluor-fenil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-trifluorpropan-2-il)oksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(terc-butil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-trifluor-2-metilpropan-2-il)oksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-difluoretil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetoksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-dihlorfenil)piridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S ili 1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R ili 1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-trifluoretoksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(pentafluor-16-sulfaneil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-difluor-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-dihlorfenil)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R ili S)-2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S ili R)-2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R ili S)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

1

(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S ili R)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-metil-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-difluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-((R ili S)-3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-((S ili R)-3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(terc-butil)-3-metoksifenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-propilfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(trifluormetoksi)-3-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R ili S)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S ili R)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R ili S)-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S ili R)-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-tetrahidropiran-3-ilfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-metoksi-4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; i

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(neopentiloksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.

2

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje farmaceutski prihvatljive soli ili estre jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano. U određenom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (Ic) kako je ovde opisano, posebno hidrohloridne soli. U daljem posebnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje farmaceutski prihvatljive estre jedinjenja prema formuli (Ic) kako je ovde opisano. U još jednom posebnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.

Procesi proizvodnje

Priprema jedinjenja formule (Ic) iz predmetnog pronalaska može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcije i prečišćavanja dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno.

Ako jedna od polaznih supstanci, intermedijera ili jedinjenja formule (Ic) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T. W. Greene i P. G. M. Wutts, 5. izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) mogu se uvesti pre kritičnog koraka, primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, koristeći standardne postupke opisane u literaturi.

Ako polazne supstance ili intermedijeri sadrže stereogene centre, jedinjenja formule (Ic) mogu da se dobiju kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti razdvojeni postupcima koje su dobro poznati u struci, npr, hiralne HPLC, hiralne SFC metode ili hiralna kristalizacija. Racemska jedinjenja, na primer, mogu biti, razdvojena na svoje antipode preko dijastereomernih soli putem kristalizacije pomoću optički čistih kiselina ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent. Jednako je moguće odvojiti polazne supstance i intermedijere koji sadrže stereogene centre kako bi se dobile dijastereomerno / enantiomerno obogaćene polazne supstance i intermedijeri. Korišćenje takvih dijastereomerno /enantiomerno obogaćenih polaznih supstanci i intermedijera u sintezi jedinjenja formule (Ic) tipično će dovesti do odgovarajućih dijastereomerno / enantiomerno obogaćenih jedinjenja formule (Ic). Stručnjak za ovu oblast će znati da će se u sintezi jedinjenja formule (I) - ukoliko se ne želi drugačije - primeniti „strategija ortogonalne zaštitne grupe“ koja omogućava cepanje nekoliko zaštitnih grupa jedne po jedne bez uticaja na druge zaštitne grupe u molekulu. Princip ortogonalne zaštite je dobro poznat u struci i takođe je opisan u literaturi (npr. Barany i R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1996, 35, 2056).

Stručnjak za ovu oblast znaće da redosled reakcija može varirati u zavisnosti od reaktivnosti i prirode intermedijera.

Detaljnije, jedinjenja formule (Ic) se mogu proizvoditi postupcima datim ispod, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi, koji utiču na opisane reakcije, videti na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Zaključeno je da je pogodno izvesti reakcije u prisustvu ili odsustvu rastvarača. Ne postoji konkretno ograničenje vezano za prirodu rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog uticaja na reakciju ili reagense koji su uključeni, i da može bar u određenoj meri da rastvori reagense. Opisane reakcije se mogu odvijati u širokom opsegu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritična za pronalazak. Pogodno je izvesti opisane reakcije u temperaturnom opsegu od -78 °C do refluksa. Vreme potrebno za reakciju može takođe da varira u velikoj meri, u zavisnosti od mnogih faktora, naročito temperature reakcije i prirode reagenasa. Međutim, tipično je od 0,5 sati do nekoliko dana dovoljno da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Redosled reakcija nije ograničen na onaj koji je prikazan na šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, redosled reakcionih koraka može biti slobodno izmenjen.

Ako polazne supstance ili intermedijeri nisu komercijalno dostupni ili njihova sinteza nije opisana u literaturi, mogu se pripremiti analogno postojećim procedurama za bliske analoge ili kako je navedeno u eksperimentalnom odeljku.

U predmetnom tekstu se koriste sledeće skraćenice:

AcOH = sirćetna kiselina, ACN = acetonitril, Boc = terc-butiloksikarbonil, CAS RN = registarski broj hemijskog apstrakta, Cbz = benziloksikarbonil, Cs2CO3 =cezijum karbonat, CO = ugljen monoksid, CuCl = bakar(I) hlorid, CuCN = bakar(I) cijanid, CuI = bakar(I) jodid, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, DME = dimetoksietan, DMEDA = N,N'-dimetiletilendiamin, DMF = N,N-dimetilformamid, DIPEA = N,N-diizopropiletilamin, dppf = 1,1 bis(difenil fosfino)ferocen, EDC.HCl = N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilkarbodiimid hidrohlorid, EI = uticaj elektrona, ESI = elektrosprej jonizacija, EtOAc = etil acetat, ETOH = etanol, h = sat(i), FA = mravlja kiselina, H2O = voda, H2SO4= sumporna kiselina, Hal = halogen, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfosfat, HBTU = O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat, HCl = vodonik

4

hlorid, HOBt = 1-hidroksi-1H-benzotriazol; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, iPrMgCI = izopropil magnezijum hlorid, I2= jod, IPA = 2-propanol, (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6= [4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridin-N1,N1'] bis[3,5-difluor-2-[5-(trifluormetil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridijum(III) heksafluorfosfat, ISP = jonski sprej pozitivan (režim), ISN = jonski sprej negativan (režim), K2CO3= kalijum karbonat, KHCO3= kalijum bikarbonat, KI = kalijum jodid, KOH = kalijum hidroksid, K3PO4= trobazni kalijum fosfat, LiAlH4ili LAH = litijum aluminijum hidrid, LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid, LiOH = litijum hidroksid, MgSO4= magnezijum sulfat, min = minut(i), ml = mililitar, MPLC = tečna hromatografija srednjeg pritiska, MS = maseni spektar, NaH = natrijum hidrid, NaHCO3= natrijum hidrogen karbonat, NaNO2= natrijum nitrit, NaOH = natrijum hidroksid, Na2CO3= natrijum karbonat, Na2SO4= natrijum sulfat, Na2S2O3= natrijum tiosulfat, NBS = N-bromsukcinimid, nBuLi = n-butil litijum, NEt3= trietilamin (TEA), NH4Cl = amonijum hlorid, NiCl2glim = nikl(II) hlorid etilen glikol dimetil etar kompleks, NMP = N-metil-2-pirolidon, OAc = acetoksi, T3P = propilfosfonski anhidrid, P2O5 = fosfor pentoksid, PE = petrol etar, PG = zaštitna grupa, Pd-C = paladijum na aktivnom uglju, PdCl2(dppf)-CH2Cl2= kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan, Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), Pd(OAc)2= paladijum(II) acetat, Pd(OH)2= paladijum hidroksid, Pd(PPH3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), PTSA = p-toluensulfonska kiselina, R = bilo koja grupa, RT = sobna temperatura, SFC = superkritična fluidna hromatografija, S-PHOS = 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, T3P = propilfosfonski anhidrid, TBAI = tetra butil amonijum jod, TEA = trietilamin, TFA = trifluorsirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, TMEDA = N,N,N',N'-tetrametil etilendiamin, ZnCl2= cink hlorid, ksantfos = 4,5-bis (difenilfosfin)-9,9-dimetilksanten.

Jedinjenja formule I pri čemu, A, L, X, n i m su kao što je ovde opisano, mogu se sintetizovati analogno literaturnim postupcima i/ili kao što je prikazano, na primer, na Šemi 1.

Šema 1

Shodno tome, 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-oni 1 reaguju sa intermedijerima 2 u prisustvu reagensa za formiranje uree kao što je bis(trihlormetil) karbonat koristeći odgovarajuću bazu i rastvarač kao što je, npr., natrijum bikarbonat u DCM-u, da bi se dobila jedinjenja formule I (korak a). Dalji reagensi za formiranje uree uključuju, ali nisu ograničeni na fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil) karbonat ili 1,1'-karbonil diimidazol. Reakcije ovog tipa i upotreba ovih reagensa su opširno opisani u literaturi (npr. G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Stručnjak za ovu oblast će znati da redosled dodavanja reagensa može biti važan u ovoj vrsti reakcija zbog reaktivnosti i stabilnosti intermedijerno formiranih karbamoil hlorida, kao i za izbegavanje stvaranja neželjenih simetričnih nusproizvoda uree.

Jedinjenja formule (Ic) opisana ovde mogu biti pripremljena analogno jedinjenjima formule (I), kao što je ovde opisano u šemama 1 do 18. Na primer, analogno postupku opisanom u Šemi 1 iznad, 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-oni 1 reaguju sa intermedijerima 2a dajući jedinjenja formule (Ic) (Šema 1A, korak a).

Šema 1A

Intermedijeri 1 se mogu sintetizovati kao što je prikazano, na primer, na Šemi 2 i/ili analogno metodama opisanim u literaturi.

Šema 2

Stoga, derivati 3-aminopiperidin-4-ola 3 u kojima „PG“ označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je Cbz ili Boc zaštitna grupa mogu biti acilovani, na primer, hlor- ili bromacetil hloridom 4, gde „LG“ označava odgovarajuću odlazeću grupu (npr. Cl ili Br), koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum ili kalijum karbonat, natrijum hidroksid ili natrijum acetat u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, voda, aceton ili njihova smeša, dajući intermedijere 5 (korak a).

Intermedijeri 5 se mogu ciklizovati u intermedijere 6 koristeći postupke dobro poznate u struci, na primer tretmanom 5 natrijum hidridom u THF-u ili kalijum terc-butoksidom u IPA i vodi (korak b). Reakcije tog tipa su opisane u literaturi (npr. Z. Rafinski et al., J. Org. Chem.

2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).

Uklanjanjem zaštitne grupe iz intermedijera 6, primenom metoda poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u na temperaturi od 0°C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihova smeša, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry” autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), dobijaju se intermedijeri 1 (korak c).

Intermedijeri 1 se mogu dobiti kao smeše dijastereomera, odnosno enantiomera, ili kao pojedinačni stereoizomeri, u zavisnosti od toga da li su racemske smeše ili enantiomerno čisti oblici cis- ili trans-3-aminopiperidin-4-ol derivata 3 korišćeni u sintezi. Intermedijeri 3 su komercijalno dostupni i njihova sinteza je takođe opisana u literaturi (npr. WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279).

Optički čisti cis-konfigurisani intermedijeri 1B i 1C mogu se dobiti, na primer, prema Šemi 3 hiralnim razdvajanjem komercijalno dostupnog (cis-rac)-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (1A) (opciono u obliku soli kao što je npr. hidrohlorid) koristeći postupke poznate u struci, npr. dijastereomernom kristalizacijom soli ili hiralnom hromatografijom (korak a).

Šema 3

U nekom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa B, C, D ili E. Intermedijeri tipa B, C, D ili E mogu se pripremiti, na primer, sintetičkim postupcima navedenim u šemama 4, 5, 6 i 7.

Intermedijeri tipa B u kojima je R<1>kako je ovde definisano, mogu se pripremiti u različitim uslovima, koji se mogu prikazati, na primer, opštim sintetičkim postupkom navedenim u Šemi 4.

Šema 4

Polazeći od aril ili heteroaril halida 7, pri čemu je X<1>izabran od Cl, Br ili I i A kao što je ovde definisano, reakcija izmene litijum halogen može se izvesti korišćenjem rastvora LiHMDS ili n-BuLi, poželjno n-BuLI u rastvaraču poput THF, dietil etra, n-pentana, n-heksana ili njihovih smeša, poželjno THF, i u temperaturnom opsegu od -20°C do -78°C, poželjno na -78°C, da bi se stvorio odgovarajući litirani aril ili heteroaril intermedijer. Nukleofilno dodavanje in situ pripremljenog litiranog aril ili heteroaril intermedijera ketonima tipa 8, pri čemu su R<1>, m i n kao što je definisano ovde, u rastvaraču kao što je THF i poželjno na temperaturi od -78°C, daje odgovarajuće tercijarne alkohole 9 (korak a).

Naknadna eliminacija tercijarne hidroksi grupe sa istovremenim uklanjanjem Boc zaštitne grupe koristeći kisele uslove kao što je 4 M HCl u dioksanu u rastvaraču kao što je MeOH, ili, poželjno, TFA u DCM-u, daje odgovarajuće olefine 10 (korak b).

Heterogena katalitička hidrogenacija olefina 10 korišćenjem katalizatora kao što je Pd(OH)2ili Pd/C u rastvaraču kao što je THF, MeOH, EtOH, EtOAc ili njihova smeša, poželjno Pd/C u THF-u npr. pod atmosferskim pritiskom vodonika, daje intermedijere tipa B (korak c).

Intermedijeri 8 su komercijalno dostupni i/ili se mogu pripremiti analogno metodama opisanim u literaturi, npr. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21(18), 5191, WO2012/155199, WO2016/180536, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(18), 5087, WO2007/117557, J. Am. Chem. Soc.2017, 139(33), 11353, J. Med. Chem.2017, 60(13), 5507.

Intermedijeri tipa C, pri čemu je A kao što je ovde definisano i n = 1, 2 ili 3, mogu biti pripremljeni pod različitim uslovima, koji se mogu prikazati, na primer, opštim sintetičkim procedurama opisanim u Šemi 5.

Šema 5

Tretiranje smeše aril ili heteroaril jedinjenja 11, pri čemu je A kako je ovde definisano, poželjno gde je A supstituisani heteroaril kako je ovde definisano, najpoželjnije supstituisani indolil kako je ovde definisano, i ketona 12, gde je n kako je ovde definisano, bazom kao što je NaOH ili KOH u rastvaraču kao što je EtOH ili MeOH i u temperaturnom opsegu od sobne temperature do 80°C, poželjno oko temperature refluksa smeše, daje olefine 13 (korak a).

Naknadna heterogena katalitička hidrogenacija korišćenjem katalizatora prelaznog metala, kao što je PTO2u polarnom rastvaraču poput MeOH, EtOH, AcOEt, AcOH ili njihove smeše, poželjno smeša EtOH/AcOH na sobnoj temperaturi od niskog do visokog pritiska, poželjno oko 5 bara pritiska gasovitog vodonika, daje intermedijere 14 (korak b).

Uklanjanje Boc zaštitne grupe korišćenjem kiselih uslova kao što je tretman sa TFA u DCM-u ili poželjno sa 4 M HCl u dioksanu u rastvaraču kao što je MeOH daje odgovarajuće intermedijere tipa C (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijer 14 je intermedijer formule 14a, pri čemu, prsten A je heteroaril koji sadrži sekundarnu amino grupu (tj. „-NH-“, kao što je indolil) i m i n kao što je ovde definisano. Intermedijeri 14a se mogu transformisati u intermedijere tipa D, pri čemu je A heteroaril koji sadrži najmanje jedan atom azota, m i n su kao što je ovde definisano i R<14>je izabran od alkila, cikloalkila, hidroksialkila, cikloalkil alkila, heterociklila i heterociklil alkila, poželjno od metila, ciklopropila, ciklopropilmetila, hidroksietila, oksetan-3-ila i oksetan-3-ilmetila, na primer, kako je navedeno u Šemi 6.

Šema 6

Shodno tome, intermedijeri 14a mogu biti N-funkcionalizovani tretmanom sa odgovarajućom bazom, kao što je NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS, LDA, poželjno sa NaH u pogodnom rastvaraču kao što su DMF, THF, dioksan ili njihova smeša, poželjno DMF, i u temperaturnom opsegu od -78°C do sobne temperature, poželjno na 0°C, nakon čega sledi dodavanje jedinjenja R<14>−LG u kojem LG označava odgovarajuću odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat)) da bi se dobila odgovarajuća N-funkcionalizovana jedinjenja 15, pri čemu je R<14>kao što je gore definisano za intermedijer D. Stručnjak za ovu oblast će znati da se u zavisnosti od prirode R<14>mogu primeniti dodatni ili različiti reagensi, kao što je upotreba ciklopropil boronske kiseline u prisustvu bakar(II)acetata i baze kao što je DMAP sa NaHMDS u rastvaraču kao što je toluen na temperaturi do tačke ključanja rastvarača ako R<14>označava ciklopropil grupu (korak a).

Deprotekcija jedinjenja 15 korišćenjem istih uslova kao što je gore opisano za jedinjenja 14 (pogledajte Šemu 5, korak c) daje intermedijere tipa D (korak b).

U jednom otelotvorenju, intermedijer D je derivat indazola tipa E, pri čemu su m, n i R<14>kako je ovde definisano. Pored postupka navedenog u Šemi 6, intermedijeri tipa E mogu se pripremiti pod različitim uslovima, posebno opštim sintetičkim postupkom navedenim u Šemi 7.

Šema 7

Shodno tome, kondenzacija intermedijera 16, pri čemu je PG zaštitna grupa kao što je Boc, Cbz ili Bn, i m i n su kao što je opisano ovde, sa derivatom hidrazina tipa R<14>NHNH2u kojem je R<14>kao što je opisano, u rastvaraču kao što je n-BuOH, DMA, DMF, DMSO, ili njihova smeša, poželjno u n-BuOH, u zatvorenom reakcionom sudu na povišenoj temperaturi, npr 120°C, daje jedinjenja indazola 17 (korak a).

Naknadno, uklanjanje zaštitne grupe, u slučaju Boc grupe koristeći, na primer, kisele uslove, kao što je tretman sa HCl u dioksanu ili TFA u DCM-u, poželjno sa 4 M HCl u dioksanu u rastvaraču kao što je MeOH, poželjno na sobnoj temperaturi, daje intermedijere tipa E (korak b).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa F, G, H, J, K, L i M. Intermedijeri tipa F, G, H, J, K, L i M u kojima su A, m i n kao što je ovde opisano, R<15>i R<16>su svaki nezavisno izabrani od alkila, cikloalkila, hidroksialkila, cikloalkil alkila, heterociklila i heterociklil alkila, poželjno od metila, ciklopropila, ciklopropil metila hidroksietila, oksetan-3-ila i oksetan-3-ilmetila; a R<17>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, mogu se pripremiti postupcima koji su dobro poznati stručnjaku za ovu oblast i kao što je pokazano primerom opštih sintetičkih procedura opisanih u Šemi 8.

4

Šema 8

Karbonilna grupa u intermedijerima 18, pri čemu su A, m i n kako je ovde opisano, a PG je pogodna zaštitna grupa kao što je Boc, Cbz ili Bn grupa, bilo komercijalno dostupna ili pripremljena prema metodama opisanim u literaturi (npr. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139(33), 11353, J. Med. Chem. 2017, 60(13), 5507, RSC Advances 2015, 5(61), 40964), može se redukovati postupcima dobro poznatim u struci, npr. korišćenjem NaBP4u MeOH, da bi se dobili intermedijeri 19 (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 19 primenom metoda poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u ili 4 M HCl u dioksanu na temperaturi od 0°C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihovoj smeši, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), daje intermedijere G (korak b).

Alkilovanje hidroksi grupe intermedijera 19 alkilujućim sredstvom tipa R<15>LG u kome je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat)) i R<15>je kako je ovde opisano, koristeći pogodnu bazu u odgovarajućem rastvaraču (npr. natrijum hidrid u DMF-u) na temperaturi od 0°C do temperature ključanja rastvarača daje intermedijere 20 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 20 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere F (korak d).

Intermedijeri 18 se mogu prevesti u intermedijere 21 u kojima R<a>predstavlja alkil, poželjno metil ili etil, korišćenjem reakcije olefinacije kao što je opširno opisana Vitigova ili Horner Emonsova reakcija, npr. korišćenjem etil 2-(dietoksifosforil)acetata i LiHMDS u dioksanu na temperaturi u rasponu od 0°C do tačke ključanja rastvarača (korak e).

Dvostruka veza u intermedijerima 21 može se redukovati, na primer, hidrogenacijom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd-C u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH ili EtOAc ili njihova smeša, da bi se dobili intermedijeri 22 (korak f).

Redukcija estarske funkcionalne grupe u intermedijerima 22 koristeći, na primer, LiBH4u THF-u na temperaturi u rasponu od 0°C do tačke ključanja rastvarača daje intermedijere 23 (korak g).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 23 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere G (korak h).

Alkilovanje hidroksi grupe intermedijera 23 alkilujućim agensom tipa R<16>LG u kome je LG pogodna odlazeća grupa i R<16>kako je ovde opisano, koristeći uslove kao što je gore opisano (korak c), daje intermedijere 24 (korak i).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 24 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere H (korak j).

Dodavanje organometalnog jedinjenja tipa R<17>M u kome je M, na primer, MgCl, MgCl ili Li i R<17>kako je ovde opisano, intermedijerima 18 daje intermedijere 25 (korak k). Reakcije ovog tipa su dobro poznate u struci i opisane u literaturi (J. Med. Chem.1989, 32(1), 105, J. Med. Chem.2014, 57(4), 1543, Bioorg. Med. Chem Lett.2015, 25(13), 2720).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 25 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere J (korak l).

Alkilovanje hidroksi grupe intermedijera 25 alkilujućim agensom tipa R<15>LG u kome je LG pogodna odlazeća grupa i R<15>kako je ovde opisano, koristeći uslove kao što je gore opisano (korak c), daje intermedijere 26 (korak m).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 26 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere K (korak n).

Intermedijeri 18 mogu se konvertovati u intermedijere 27 primenjujući postupke poznate u struci i opisane u literaturi (npr J. Med. Chem. 2003, 46(25), 5445; WO2016/205590), na primer Vitigovom olefinacijom koristeći, npr. metil trifenilfosfonijum bromid i kalijum terc-butoksid u toluenu ili LiHMDS u THF-u (korak o).

Redukcija dvostruke veze intermedijera 27 primenjujući, na primer, uslove hidrogenacije (npr. vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd-C ili PtO2) ili korišćenjem 9-borabiciklo(3.3.1)nonana u THF-u (analogno metodama iz literature, npr. WO2007/002057) daje intermedijere 28 (korak p).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 28 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere L (korak q).

Konverzija ketona intermedijera 18 primenjujući, na primer, uslove fluorovanja korišćenjem aminosulfuransa kao što je DAST, daje intermedijere 29 (korak r).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 29 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano (korak b) daje intermedijere M (korak s).

U nekom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa N i O u kojima su A, m, n i R<15>kao što je ovde opisano i mogu da se pripreme metodama dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 9.

Šema 9

Shodno tome, intermedijeri 30a u kojima su A, m i kako su ovde definisani, PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je Boc, Cbz ili Bn, i Y je formil grupa (komercijalno dostupna ili pripremljena literaturnim postupcima, npr. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(14), 3668; WO2013/179024) mogu se tretirati redukcionim sredstvom kao što je NaBH4u MeOH da bi se dobili intermedijeri 31. Reakcije ovog tipa su takođe opisane u literaturi (npr. WO2013/179024) (korak a).

4

Alternativno, intermedijeri 31 mogu biti pripremljeni od intermedijera 30b u kojima je Y karboksilna grupa (komercijalno dostupna ili pripremljena analogno metodama opisanim u literaturi, npr. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(15), 4600; WO2016/109501) korišćenjem odgovarajućeg redukcionog agensa kao što je kompleks boran tetrahidrofuran u rastvaraču kao što je THF. Reakcije ovog tipa su takođe opširno opisane u literaturi, npr. Bioorg. Med. Chem.

2013, 21(15), 4600) (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 31 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano daje intermedijere N (korak b).

Alkilovanje hidroksi grupe intermedijera 31 alkilujućim agensom tipa R<15>LG u kome je LG pogodna odlazeća grupa i R<15>je kako je ovde opisano, koristeći uslove kao što je gore opisano, daje intermedijere 32 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 32 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano u Šemi 8, korak b, daje intermedijere O (korak d).

U drugom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa P, u kojima je A definisano ovde, m je 1 ili 2, Ar označava aril grupu i HET označava heterociklil ili heteroaril grupu. Intermedijeri tog tipa mogu biti pripremljeni analogno literaturnim postupcima (npr. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21(7) 1756) ili kao što je prikazano sintetičkim postupkom navedenim u Šemi 10.

Šema 10

Karbonilna grupa u intermedijerima 33, pri čemu je Ar aril, a HET heteroaril ili heterociklil, može da se redukuje postupcima dobro poznatim u struci, npr. korišćenjem NaBH4u MeOH, da bi se dobili intermedijeri 34 (korak a).

Hidroksilna grupa intermedijera 34 se može prevesti u pogodnu odlazeću grupu kao što je hlor, brom, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat)), npr. hlorna grupa reakcijom sa tionil hloridom u toluenu, da bi se dobili intermedijeri 34 (korak b).

Intermedijeri 35 mogu reagovati sa komercijalno dostupnim monoprotektovanim piperazinima (m = 1) ili homopiperazinima (m = 2) 36, pri čemu je PG zaštitna grupa, kao što je Boc, Cbz ili Bn, opciono u prisustvu KI, koristeći pogodnu bazu i rastvarač kao što je TEA ili Hunigova baza u AcCN da bi se dobili intermedijeri 37 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 37 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano daje intermedijere P (korak d).

U drugom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa Q, u kojima je A kao što je definisano ovde, m je 1 ili 2, Ar označava aril grupu i HET označava heteroaril grupu. Intermedijeri tog tipa mogu biti pripremljeni analogno literaturnim postupcima (npr. Bioorg. Med. Chem. Lett.2006, 16(16), 4349; Bioorg. Med. Chem. Lett.2010, 20(12), 3788) i kao što je prikazano sintetičkim postupkom navedenim u Šemi 11.

Šema 11

Kondenzacija aril ili heteroaril aldehida 38 sa monoprotektovanim piperazinima (m = 1) ili homopiperazinima (m = 2) 36 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa kao što je Boc grupa i benzotriazol, na primer, u refluktovanom toluenu sa azeotropnim uklanjanjem H2O daje intermedijere 39 (korak a).

Intermedijeri 39 reaguju in situ sa benzilnim Grinjarovim ili cinkovim reagensima 40 tipa Ar/HETCH2MX, gde je MX grupa kao što su MgCl, MgBr, ZnCl ili ZnBr da bi se dobili intermedijeri 41 (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 41 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano daje intermedijere Q (korak c).

U drugom otelotvorenju, intermedijeri 2 u kojima X = N su intermedijeri tipa R i S pri čemu su m i R<14>kako su ovde definisani i R<18>i R<19>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, cijano, alkoksi i halogena, pri čemu je supstituisani alkil kako je ovde definisan. Intermedijeri tog tipa mogu biti pripremljeni analogno literaturnim postupcima (npr. WO2007/098418) i kao što je prikazano sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 12.

4

Šema 12

Indolni intermedijeri 42 mogu reagovati sa monoprotektovanim piperazinima (m = 1) ili homopiperazinima (m = 2) 36 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa kao što je Boc, Cbz ili Bn grupa, i LG je odgovarajuća odlazeća grupa kao što je −OAc ili jod, da bi se dobili intermedijeri 43 (korak a). Reakcije ovog tipa su opisane u literaturi (npr. WO2007/098418).

Istovremeno ili sekvencijalno uklanjanje zaštitnih grupa iz intermedijera 43 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano daje intermedijere R (korak b).

Selektivno uklanjanje indolne zaštitne grupe iz intermedijera 43 metodama poznatim u struci daje intermedijere 44 (korak c). Intermedijeri 44 mogu da se prevedu u intermedijere 45 koristeći jedinjenja tipa R<14>LG metodama koje su poznate u struci i kako je opisano u Šemi 6, korak a (korak d). Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 45 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano daje intermedijere S (korak e).

U drugom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa T, u kojima je A kako je ovde definisano, m je 1 ili 2 i R<1>je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila. Intermedijeri tog tipa mogu biti pripremljeni po analogiji sa literaturnim postupcima (npr. Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5547) ili kao što je pokazano primerom sintetičkog postupka opisanog u Šemi 13.

Karbonilna grupa u intermedijerima 46 reaguje reduktivnom aminacijom sa aminom 36 metodama dobro poznatim u struci, na primer koji su katalizovani kiselinom, kao što je TiCl4, što dovodi do imina, koji se zatim direktno redukuje in situ do odgovarajućeg intermedijernog amina 47 redukcionim sredstvom kao što je natrijum cijanoborohidrid (korak a).

4

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 47 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je ranije opisano daje intermedijere T (korak b).

Šema 13

U drugom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa U, u kojima je A pirazol supstituisan arilom i m je kao što je ovde opisano. Intermedijeri tog tipa mogu biti pripremljeni analogno metodama iz literature (npr. J. Med. Chem.2018, 61(7), 3008) ili kao što je prikazano sintetičkim postupkom navedenim u Šemi 14.

Šema 14

Keton u intermedijerima 48 reaguje sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom i hidrazin dihidrohloridom da bi se dobio pirazolski intermedijer 49 (korak a).

Zatim reaguje aril-boronska kiselina, koristeći reagense bakar(II)acetat i piridin da bi se olakšala reakcija, formirajući intermedijer 50 (korak b). Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 50 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je gore opisano daje intermedijere U (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa V u kojima su m i n kako je ovde opisano, A je opciono dodatno supstituisani aril ili heteroaril prsten i R<21>do R<23>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog (ciklo)alkila, (ciklo)alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, RR<c>N, cijano, heterocikla, metilsulfonila i halogena, pri čemu, supstituisani alkil, aril i heteroaril su kao što je ovde definisano. Intermedijeri tog tipa mogu se pripremiti metodama dobro poznatim u struci i, na primer, opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 15.

4

Šema 15

Komercijalno dostupni intermedijeri 51 u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu, a X je bromid ili jodid, mogu biti podvrgnuti reakcijama unakrsnog kuplovanja kao što je Negišijeva, Hekova, Stilova, Suzukijeva, Sonogaširina ili Buhvald-Hartvigova reakcija kuplovanja sa jedinjenjima 52, bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim metodama poznatim u struci, u kojima FG označava odgovarajuću funkcionalnu grupu kao što je, npr., hlor, brom, jod, -OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), -OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili −OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat) (korak a).

Reakcije ovog tipa su opširno opisane u literaturi i dobro poznate stručnjacima za ovu oblast.

Na primer, intermedijeri 51 mogu reagovati sa aril ili heteroaril boronskim kiselinama 52a (FG = B(OH)2) ili boronskim estrima 52b (FG = npr. 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioksaborolan (pinakol) estar) bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim prema literaturnim postupcima kako je opisano, na primer, u „Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” autora Dennis G. Hall (ed.) 1. izd., 2005, John Wiley & Sons, New York) koristeći odgovarajući katalizator (npr. adukt dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladijum(II) dihlormetan, tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0) ili paladijum(II)acetat sa trifenilfosfinom) u odgovarajućem rastvaraču (npr. dioksan, dimetoksietan, voda, toluen, DMF ili njihove smeše) i pogodnoj bazi (npr. Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3ili TEA) na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača, da bi se dobili intermedijeri 53 (korak a). Suzukijeve reakcije ovog tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki,

4

N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) i dobro su poznati stručnjacima za ovu oblast. Alternativno, aril- ili heteroaril-trifluorborati 52c (FG = BF3) mogu se koristiti u reakciji unakrsnog kuplovanja primenom paladijumovog katalizatora kao što je npr. tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0), paladijum(II) acetat ili adukt dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-paladijum(II) dihlormetana u prisustvu odgovarajuće baze kao što je cezijum karbonat ili kalijum fosfat u rastvaračima kao što su toluen, THF, dioksan, voda ili njihove smeše, na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača.

Alternativno, intermedijeri 51 mogu reagovati sa aril ili heteroaril stananima 52d u kojima je FG Sn(alkil)<3>i alkil je poželjno n-butil ili metil, koristeći odgovarajući katalizator i rastvarač kao što je npr. tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(0) u DMF-u na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača ili smeše rastvarača, dajući intermedijere 53 (korak a). Stilove reakcije tog tipa su dobro poznate u struci i opisane u literaturi, npr. Org. React. 1997, 50, 1-652, ACS Catal.2015, 5, 3040-3053.

Nadalje, intermedijeri 51 mogu reagovati sa aril ili heteroaril cink halogenidima 52e u kojima je FG ZnHal i Hal je poželjno bromid ili jodid, bilo komercijalno dostupan ili pripremljen metodama poznatim u literaturi, koristeći odgovarajući sistem katalizatora i rastvarača kao što su npr. [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) i bakar(I)jodid u DMA, ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) u THF-u ili DMF-u na temperaturi između sobne temperature i tačke ključanja rastvarača, dajući intermedijere 53. (korak a). Negišijeve reakcije tog tipa su dobro poznate u struci i takođe opisane u literaturi, npr. Org. Lett., 2005, 7, 4871, ACS Catal. 2016, 6 (3), 1540-1552. Ace. Chem. Res.1982, 15 (11), pp 340-348. Alternativno, intermedijeri 53 mogu se pripremiti konverzijom intermedijera 51 u kojima je X, na primer, jodid u odgovarajuća jedinjenja cinka primenom metoda poznatih u literaturi (npr. reakcija 51 sa Zn prahom u prisustvu hlortrimetilsilana i 1,2-dibrometana u pogodnom rastvaraču kao što je DMA) i kuplovanje jedinjenja cinka sa aril- ili heteroaril bromidima- ili jodidima pod prethodno pomenutim uslovima.

Alternativno, intermedijeri 51 u kojima je X poželjno bromid mogu biti podvrgnuti unakrsnom elektrofilnom kuplovanju sa aril- ili heteroaril bromidima 52f u kojima FG označava bromid pod zračenjem plavom svetlošću od 420 nm pomoću odgovarajućeg foto katalizatora kao što je [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6([4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridin-N1,N1']bis[3,5-difluor-2-[5-(trifluormetil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridijum(III) heksafluorfosfat), niklov katalizator kao NiCl2glim (dihlor(dimetoksietan)nikl), 4,4'-di-terc-

4

butil-2,2'-dipiridil i tris(trimetilsilil)silan, u prisustvu odgovarajuće baze kao što je anhidrovani natrijum karbonat u rastvaraču poput DME. Reakcije ovog tipa opisane su u literaturi, npr. J. Am. Chem. Soc.2016,138, 8084. (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 53 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 2, korak c, daje intermedijere V (korak b).

Intermedijeri 53 mogu alternativno biti pripremljeni od intermedijera 51 i aril ili heteroaril bromida 54, bilo komercijalno dostupnih ili pripremljenih metodama poznatim u struci, primenjujući transformacije opisane ranije u koraku a da bi se dobili intermedijeri 55 (korak c).

Intermedijeri 55 mogu dalje reagovati sa jedinjenjima 56 primenjujući iste sintetičke strategije kao što je opisano ranije u koraku a da bi se dobili intermedijeri 53 (korak d).

Intermedijeri 53 u kojima R<23>označava amino grupu tipa RR<c>N u kojoj je Rvodonik, alkil ili aril i R<c>je alkil ili aril ili u kojoj Ri R<c>, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju opciono dodatno supstituisani 4-11-člani, mono- ili biciklični heterociklični prsten, mogu da se sintetišu, na primer, u reakciji 55 sa primarnim ili sekundarnim aminima RR<c>NH i korišćenjem, na primer, pogodnog katalizatora (npr. Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), liganda (npr. BINAP, Xphos, BrettPhos, RuPhos), baze (npr. Cs2CO3, K2CO3, KOt-Bu, LiHMDS, K3PO4) i rastvarača (npr. toluena, THF, dioksana). Buhvald-Hartvigove reakcije tog tipa su poznate u struci i opisane u literaturi (npr. Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 6338; Chem. Rev.2008, 108, 3054, J. Organomet. Chem. 2018, 861, 17) (korak d).

U nekom otelotvorenju, jedinjenja za Formulu (I) su jedinjenja Id i le u kojima su m i n kao što je opisano ovde, R<21>i R<22>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog (ciklo)alkila, haloalkila, (ciklo)alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, RR<c>N, cijano, heterocikla, metilsulfonila i halogena, X je Hal, A je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril, C je opciono supstituisani aril ili 4-7-člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan atom azota za koji je povezan sa prstenom A. Intermedijeri tog tipa mogu se pripremiti metodama dobro poznatim u struci, i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 16.

Šema 16

Zaštitna grupa intermedijera 55 može se ukloniti primenom metoda dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 2, korak c, da bi se dobili intermedijeri 57 (korak a).

Intermedijeri 50 se mogu povezati sa intermedijerima 1 pod uslovima opisanim u Šemi 1, korak a, da bi se dobila jedinjenja 1d (korak b).

Supstituent brom ili jod u jedinjenjima 1d može se prevesti u boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline (npr. pinakol estar) prema metodama opisanim u literaturi ili kako je navedeno u Šemi 15, korak a, da bi se dobili intermedijeri 58 (korak c).

Intermedijeri 58 mogu reagovati sa jedinjenjima 59, bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim literaturnim metodama i u kojima je FG odgovarajuća funkcionalna grupa kao što je hlorid, bromid, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), -OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili -OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat) u Suzukijevom kuplovanju koristeći, na primer, reakcione uslove opisane u Šemi 15, korak a, da bi se dobila jedinjenja 1e (korak d).

Jedinjenja 1e u kojima je prsten C 4-7-člani heterocikl povezan preko azota za prsten A, mogu se pripremiti, na primer, Buhvald-Hartvigovom reakcijom kuplovanja jedinjenja 1d sa jedinjenjima 60 primenjujući, na primer, uslove opisane u Šemi 15, korak d (korak e).

U nekom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa W, X i Y u kojima su m i n kako je ovde opisano, L je kovalentna veza i A je 5-člani heteroaril prsten dodatno supstituisan opciono dodatno supstituisanim aril prstenom. Jedinjenja tog tipa mogu se pripremiti metodama dobro poznatim u struci ili metodama koje su prikazane u šemama 17, 18 i 19 ispod.

1

Intermedijeri tipa W, pri čemu je svaki Y nezavisno CH ili heteroatom, npr. heteroatom izabran od N, O i S, mogu se pripremiti pod različitim uslovima, koji mogu biti prikazani opštim sintetičkim postupkom navedenim u Šemi 17. Na primer, ako je 5-člani heteroaril prsten u jedinjenjima 62 brom-supstituisani 1H-pirol, 1H-imidazol, 1H-pirazol ili 1H-triazol, može se podvrgnuti Suzukijevoj reakciji kuplovanja sa opciono supstituisanim fenil-boronskim kiselinama 61a (B(OR<a>)2= B(OH)2) ili boronskim estrima 61b (npr. B(OR<a>)2= 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioksaborolan (pinakol) estar)) u kojima su R<27>i R<28>svaki nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog (ciklo)alkila, haloalkila, (ciklo)alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, RR<c>N, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, heterocikla, metilsulfonila i halogena primenom metoda poznatih u struci i kao što je opisano u Šemi 15, korak a, da bi se dobili intermedijeri 63 (korak a).

Intermedijeri 63 mogu reagovati sa jedinjenjima 64, bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim analogno literaturnim postupcima, na primer, primenom fotoredoks uslova kao što je opisano u Šemi 15, korak a, da bi se dobili intermedijeri 65 (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 65 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 2, korak c, daje intermedijere W (korak c).

Šema 17

Intermedijeri tipa X u kojima je 5-člani heteroaril prsten 1,2,4-oksadiazol dalje supstituisan na položaju-3 sa opciono dodatno supstituisanim fenil prstenom mogu se pripremiti, na primer, opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 18.

2

Šema 18

Benzonitrili 66, komercijalno dostupni ili sintetizovani metodama poznatim u ovoj struci, mogu reagovati sa hidroksilaminom, na primer, korišćenjem hidroksilamin hidrohlorida, i K2CO3u EtOH na temperaturi u rasponu od RT do tačke ključanja rastvarača da bi se dobili amidoksimi 67 (korak a).

Kuplovanje intermedijera 67 sa aktiviranim karboksilnim kiselinama 68a (X = H) ili hloridima karboksilne kiseline 68b (X = Cl), u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu, i naknadna ciklodehidracija daje intermedijere 69 (korak b). Amidna kuplovanja ovog tipa su opširno opisana u literaturi i mogu se postići upotrebom reagensa za kuplovanje kao što su CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, TBTU, T3P ili Mukaijamin reagens (Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.1979, 18, 707) u pogodnom rastvaraču npr. DMF, DMA, DCM ili dioksan, opciono u prisustvu baze (npr. NEt3, DIPEA (Hunigova baza) ili DMAP). Alternativno, karboksilne kiseline 68a se mogu prevesti u svoje kisele hloride 68b tretiranjem, npr. tionil hloridom ili oksalil hloridom, čistim ili opciono u rastvaraču kao što je DCM. Reakcija hlorida kiseline sa intermedijerima 68 u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM ili DMF i bazi, npr. NEt3, Hunigova baza, piridin, DMAP ili litijum bis(trimetilsilil)amid na temperaturi u rasponu od 0°C do temperature refluksa rastvarača ili smeše rastvarača daje acilovani oblik intermedijera 67 koji se može dehidrirati, na primer, na povišenoj temperaturi da bi se dobili intermedijeri 69 (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 69 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 2, korak c, daje intermedijere X (korak c).

Intermedijeri tipa Y u kojima je 5-člani heteroaril prsten 1,3,4-oksadiazol dodatno supstituisan na položaju-5 opciono dodatno supstituisanim fenil prstenom mogu se pripremiti postupcima opisanim u literaturi ili, na primer, opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 19.

Šema 19

Acilovanje acilhidrazida 70, bilo komercijalno dostupnih ili pripremljenih pomoću postupaka dobro poznatih u struci, sa aktiviranim karboksilnim kiselinama 68a (X = H) ili hloridima karboksilne kiseline 68b (X = Cl) primenom uslova opisanih u Šemi 18, korak b, daje intermedijere 71 (korak a).

Naknadna ciklodehidracija intermedijera 71, na primer zagrevanjem, daje intermedijere 72 (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 72 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 2, korak c, daje intermedijere Y (korak c).

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces proizvodnje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano, koji obuhvata:

reakciju 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (1),

sa heterocikličnim aminom 2, pri čemu su A, L, X, m i n kao što je ovde definisano

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formirala navedena jedinjenja formule (I).

reakciju 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (1),

4

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formirala navedena jedinjenja formule (Ic).

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak prema pronalasku, pri čemu je navedena baza natrijum bikarbonat.

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak prema pronalasku, pri čemu je navedeni reagens za formiranje uree izabran od bis(trihlormetil) karbonata, fosgena, trihlormetil hloroformata, (4-nitrofenil)karbonata i 1,1'-karbonildiimidazola, pri čemu je poželjno da je navedeni reagens za formiranje uree bis(trihlormetil) karbonat.

MAGL inhibitorna aktivnost

Jedinjenja ovog pronalaska su MAGL inhibitori. Shodno tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za inhibiranje MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za inhibiranje MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiranje MAGL kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru efikasne količine jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano.

Jedinjenja su profilisana za MAGL inhibitornu aktivnost merenjem enzimske aktivnosti MAGL prateći hidrolizu 4-nitrofenilacetata koja daje 4-nitrofenol, koji apsorbuje na 405-412 nm (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Ovaj test se u daljem tekstu skraćeno zove „4-NPA test“.

Test je izveden na pločama sa 384 bunarčića za testiranje (crne sa providnim dnom, površina tretirana protiv vezivanja, Corning Ref. 3655) u ukupnoj zapremini od 40 μl. Razblaženja jedinjenja napravljena su u 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) na polipropilenskoj ploči u 3-strukim koracima razblaživanja kako bi se dobio konačni opseg koncentracije u testu od 25 μM do 1,7 μM.1 μl razblaženja jedinjenja (100% DMSO) dodata su u 19 μl MAGL (rekombinantni divlji tip) u puferu za testiranje (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100mL)). Ploča je mućkana 1 min pri 2000 o/min (Variomag Teleshake), a zatim inkubirana 15 minuta na RT. Da bi reakcija započela, dodato je 20 μl 4-nitrofenilacetata (Sigma N-8130) u test puferu sa 6% EtOH. Konačne koncentracije u testu su bile 1 nM MAGL i 300 μM 4-nitrofenilacetata. Nakon mućkanja (1 min, 2000 o/min) i 5 min inkubacije na RT, apsorpcija na 405 nm merena je prvi put (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Zatim je izvršeno drugo merenje nakon inkubacije tokom 80 min na RT. Iz dva merenja, nagib je izračunat oduzimanjem prvog od drugog merenja.

Alternativno, jedinjenja su profilisana za MAGL inhibitornu aktivnost određivanjem enzimske aktivnosti praćenjem hidrolize prirodnog supstrata 2-arahidonoil glicerola (2-AG) što daje arahidonsku kiselinu, koja može biti praćena masenom spektrometrijom. Ovaj test se u daljem tekstu skraćeno zove „2-AG test“.

Test 2-AG je izveden na pločama za testiranje sa 384 bunarčića (PP, Greiner kat. br.

784201) u ukupnoj zapremini od 20 μl. Razblaženja jedinjenja napravljena su u 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) na polipropilenskoj ploči u 3-strukim koracima razblaživanja kako bi se dobio konačni opseg koncentracije u testu od 12,5 μM do 0,8 μM. 0,25 pl razblaženog jedinjenja (100% DMSO) dodato je u 9 μl MAGL u puferu za testiranje (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 mL), 0,01% (v/v) Tween. Nakon mućkanja, pločica je inkubirana 15 min na RT. Da bi reakcija započela, dodato je 10 μl 2-arahidonoil glicerola u puferu za testiranje. Konačne koncentracije u testu bile su 50 pM MAGL i 8 μM 2-arahidonoil glicerola. Nakon mućkanja i 30 min inkubacije na RT, reakcija je prekinuta dodavanjem 40 μl ACN koji sadrži 4 μM d8-arahidonske kiseline. Količina arahidonske kiseline praćena je SPE sistemom (Agilent Rapidfire) na mreži spojenim sa trostrukim četvoropolnim masenim spektrometrom (Agilent 6460). C18 SPE kertridž (G9205A) korišćen je za podešavanje tečnosti ACN/voda. Maseni spektrometar je radio u režimu negativnog elektrospreja nakon masenih prelaza 303,1 →259,1 za arahidonsku kiselinu i 311,1 → 267,0 za d8-arahidonsku kiselinu. Aktivnost jedinjenja izračunata je na osnovu odnosa intenziteta [arahidonska kiselina/d8-arahidonska kiselina].

Tabela 1

1

2

4

1

2

4

1

2

4

1

2

4

1

11

12

1

14

1

11

[a]: ako nije drugačije naznačeno (pogledajte [b]), aktivnost je izmerena u 4-NPA testu; [b]: mereno u 2-AG testu.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre kako je ovde opisano, pri čemu navedena jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri imaju IC50'S za inhibiciju MAGL ispod 25 μM, poželjno ispod 10 μM, poželjnije ispod 5 µM mereno u MAGL testu opisanom ovde.

U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednost IC50(MAGL inhibicija) između 0,000001 µM i 25 µM, posebna jedinjenja imaju vrednost IC50između 0,000005 µM i 10 µM, dalja konkretna jedinjenja imaju vrednost IC50između 0,00005 µM i 5 µM, kao što je mereno u MAGL testu koji je ovde opisan.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre kako je ovde opisano, pri čemu navedena jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri imaju IC50za MAGL ispod 25 μM, poželjno ispod 10 μM, poželjnije ispod 5 µM mereno u testu za MAGL koji se sastoji od od sledećih koraka:

a) dobijanje rastvora jedinjenja formule (Ic), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, u DMSO-u;

b) dobijanje rastvora MAGL (rekombinantnog divljeg tipa) u test puferu (50 mM tris(hidroksimetil)aminometan; 1 mM etilendiamin tetrasirćetna kiselina);

c) dodavanje 1 µl rastvora jedinjenja iz koraka a) u 19 µl rastvora MAGL iz koraka b); d) mućkanje smeše 1 min na 2000 o/min;

e) inkubiranje 15 minuta na RT;

f) dodavanje 20 µl rastvora 4-nitrofenliacetata u test puferu (50 mM tris(hidroksimetil)aminometan; 1 mM etilendiamin tetrasirćetna kiselina, 6% EtOH);

g) mućkanje smeše 1 min na 2000 o/min;

h) inkubiranje 5 minuta na RT;

i) merenje apsorbance smeše na 405 nm prvi put;

j) inkubiranje daljih 80 min na RT;

k) merenje apsorbance smeše na 405 nm drugi put;

l) oduzimanje apsorbance izmerene pod i) od apsorbance izmerene pod k) i izračunavanje nagiba apsorbance;

pri čemu:

i) koncentracija jedinjenja formule (Ic) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra u testu posle koraka f) je u opsegu od 25 µM do 1,7 nM;

ii) koncentracija MAGL u testu nakon koraka f) je 1 nM;

iii) koncentracija 4-nitrofenilacetata u testu nakon koraka f) je 300 µM; i

iv) koraci a) do 1) se ponavljaju najmanje 3 puta, svaki put sa različitom koncentracijom jedinjenja formule (Ic), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.

Korišćenje jedinjenja iz pronalaska

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano koja se koriste kao terapeutski aktivna supstanca.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu kancera kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije,

11

hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenjenju ili profilaksi multiple skleroze kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za upotrebu u pripremi leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu raka kod sisara.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Ic) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze kod sisara.

Farmaceutske kompozicije i primena

U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (Ic) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

Jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija i suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, primena takođe može da bude parentalna, npr. intramuskularna ili intravenozna (npr. u obliku injekcionih rastvora).

Jedinjenja formule (Ic) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.

Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli, itd.

Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.

Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, i slično.

Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli, i slično.

Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Oni mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance. Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.

U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (Ic) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom tipa 2 (kao što su, bez ograničenja, dijabetička retinopatija, dijabetička

11

neuropatija i dijabetička nefropatija), bolestima koronarnih arterija, gojaznosti i osnovnim inflamatornim bolestima, hroničnim inflamatornim i autoimunim/inflamatornim bolestima.

Primeri

Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede. Zahtevi, međutim, ne treba da se tumače kao ograničenje obima primera.

U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koji su poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom (npr. hiralni SFC) ili kristalizacijom.

Svi primeri reakcija i intermedijeri su pripremljeni u atmosferi argona, ako nije drugačije naznačeno.

Postupak A1

Primer 9101

rac-(4aR,8aS)-6-(4-benzhidrilpiperidin-1-karbonil)-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor 4-nitrofenil 4-benzhidrilpiperidin-1-karboksilata (40 mg, 96 μmol, BB1) u DMF-u (1 ml), dodat je TEA (19,4 mg, 26,8 µl, 192 μmol), rac-cis-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (15 mg, 96 μmol, ChemBridge Corporation) i rezultujuća reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 18 sati što dovodi do završetka reakcije. Reakciona smeša je razblažena pomoću H2O i NaHCO3i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni. Proizvod je prečišćen preparativnim HPLC (kolona Gemini NX) korišćenjem gradijenta ACN: H2O (sadrži 0,1% FA) (20: 80 do 98: 2), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,015 g, 36,5%). MS (ESI): m/z = 434,2 [M+H]<+>.

Postupak A2

Primer 2

rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U ledeno hladnu suspenziju bis(trihlormetil) karbonata (45,3 mg, 153 μmol, CAS RN 32315-10-9) i NaHCO3(73,3 mg, 873 μmol) u DCM-u (1 ml) dodat je 5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indol acetat format (76,1 mg, 218 μmol, BB2) u jednoj porciji i smeša je mešana na RT preko noći. Nakon hlađenja u ledenoj kupki dodati su rac-cisheksahidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorid (50 mg, 218 μmol, ChemBridge Corporation) i DIPEA (112 mg, 152 µl, 870 μmol). Reakciona suspenzija je mešana na RT tokom 6 sati. Reakciona smeša je sipana u H2O i DCM, i slojevi su odvojeni.

11

Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna smola (0,070 g, 68,1%). MS (ESI): m/z = 471,2 [M+H]<+>.

Postupak A3

Primer 22

(+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U ledeno hladni rastvor bis(trihlormetil) karbonata (26,6 mg, 89,6 μmol) u DCM-u (1 ml) dodati su NaHCO3(32,3 mg, 384 μmol) i rac-cis-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (20 mg, 128 μmol, ChemBridge Corporation) i smeša je mešana na RT preko noći. Suspenzija je ohlađena na 0°C, pa su dodati 5-hlor-1-(oksetan-3-il)-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (37,2 mg, 128 μmol, BB10) i DIPEA (49,7 mg, 67,1 µl, 384 μmol). Smeša je mešana na RT 1 sat. Reakciona smeša je sipana u vodu i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,025 g, 41,3%). MS (ESI): m/z = 473,2 [M+H]<+>.

Postupak A4

Primer 67

(4aR,8aS)-6-(4-((3-ciklopropil-1,2,-4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U suspenziju 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (50 mg, 156 μmol, BB15a) i DIPEA (50,3 mg, 68 µl, 389 μmol) u ACN-u (0,7 ml) dodat je rastvor 3-ciklopropil-5-((4-fluorfenil)(piperidin-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol hidrohlorida (55,2 mg, 163 µmol, BB39) u AC (0,7 ml) i rastvor je mešan na RT preko noći. Svetložuti rastvor je mešan na refluksu tokom 23 sata, a zatim uparen. Ostatak je rastvoren u 2M vodenom rastvoru Na2CO3i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su jednom isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silikagelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc/EtOH 3/1 (70: 30 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca

11

(0,022 g, 29,2%). MS (ESI): m/z = 484,2 [M+H]<+>.

Postupak A5

Primer 111

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Suspenzija (4-hlorfenil)boronske kiseline (15,9 mg, 101 μmol, CAS RN 1679-18-1), (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)azetidin-1-karbonil) heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (40 mg, 101 μmol, primer 110), kalijum karbonata (70,1 mg, 507 μmol), vode (100 µl) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (5,86 mg, 5,07 μmol, CAS RN 14221-01-3) u THF-u (1 ml) mešana je na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc/EtOH (3/1 v/v) (70: 30 do 10: 90), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,020 g, 46,3%). MS (ESI): m/z = 426,16 [M+H]<+>.

Postupak A6

Primer 128

(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-metoksiazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)azetidin-1-karbonil) heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (50 mg, 127 μmol, primer 110) u terc-butanolu (1 ml) pod argonom dodat je XPhos (5,44 mg, 11,4 μmol, CAS RN 564483-18-7), adukt tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) hloroform (3,94 mg, 3,8 μmol, CAS RN 52522-40-4), 3-metoksiazetidin hidrohlorid (23,5 mg, 190 μmol, CAS RN 148644-09-1) i cezijum karbonat (165 mg, 507 μmol) i smeša je zagrevana na 85°C tokom 21 h. Smeša je filtrirana i filtrat je uparen. Proizvod je prečišćen na preparativnom HPLC aparatu (kolona Gemini NX) korišćenjem gradijenta ACN: voda (koja sadrži 0,1% mravlje kiseline) (20: 80 do 98: 2), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,006 g, 11,8%). MS (ESI): m/z = 401,2 [M+H]<+>. Alternativno, reakcija se može izvesti i u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C.

Postupak A7

Primer 225

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(oksetan-3-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido]4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U bočicu od 5 ml opremljenu šipkom za mešanje dodat je (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6

11

(1,42 mg, 1,27 μmol, CAS RN 870987-63-6), 3-bromoksetan (17,4 mg, 127 μmol, CAS RN 39267-79-3), (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3 (4H)-on (50 mg, 127 μmol, primer 110), tris(trimetilsilil)silan (31,5 mg, 39,1 µl, 127 μmol, CAS RN 1873-77-4) i anhidrovani natrijum karbonat (26,9 mg, 254 μmol). Bočica je zaptivena i stavljena pod argon pre nego što je dodat DME (1 ml). U zasebnu bočicu je dodat kompleks nikl(II) hlorid etilen glikol dimetil etar (2,79 mg, 12,7 μmol, CAS RN 29046-78-4) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridin (3,4 mg, 12,7 µmol, CAS AN 72914-19-3). Bočica pretkatalizatora je zaptivena, pročišćena argonom, a zatim je dodat DME (0,4 ml). Bočica pretkatalizatora je sonifikovana tokom 5 min, nakon čega je uzeto 0,4 ml (0,5 mol% katalizatora, 0,01 ekv.) od toga i ubačeno špricom u reakcioni sud. Reakciona smeša je degasirana argonom. Reakcija je mešana i ozračena lampom od 420 nm tokom 4 sata. Reakcija je prekinuta izlaganjem vazduhu, filtrirana i isprana malom zapreminom EtOAc. Filtrat je tretiran silikagelom i uparen. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC (ISCO) sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc/EtOH 3/1 (v/v) (70: 30 do 10: 90), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (0,010 g, 21,2%). MS (ESI): m/z = 372,3 [M+H]<+>.

Postupak A8

Primer 159

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]-5-hlor-benzonitril

U rastvor [4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]boronske kiseline (100,0 mg, 0,280 mmol, BB38) i 2-brom-5-hlorbenzonitrila (120,5 mg, 0,560 mmol, CAS RN 57381-37-0) i CsF (127 mg, 0,840 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je Pd(dppf)Cl2(40,8 mg, 0,060 mmol), smeša je mešana na 90 °C pod atmosferom N2tokom 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je razblažen vodom (20 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (10 ml tri puta), kombinovana organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana, ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (FA) i liofilizovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (38,8 mg, 30,7%). MS (ESI): m/z = 451,1 [M+H]<+>.

Postupak A9

Primeri 75 i 76

(4aR,8aS)-6-(3-(R ili S)-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on i

(4aR,8aS)-6-(3-(S ili R)-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-

11

karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor 3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin 2,2,2-trifluoracetata (BB94) (133,5 mg, 207 μmol) u smeši CH3CN (517 μl) i 2-propanola (517 μl) dodat je DIPEA (66,8 mg, 90,3 µl, 517 μmol) i 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (66,5 mg, 207 μmol, BB15a). Reakciona bočica je mešana na 90°C tokom 21 h. Dodata je sledeća porcija 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (19,9 mg, 62,1 μmol, BB15a) i DIPEA (8,02 mg, 10,8 µl, 62,1 μmol) i smeša je zagrevana na 95°C tokom 23 h. Sirova supstanca je podvrgnuta reversno faznom prečišćavanju ahiralnom HPLC metodom da bi se dobio (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (88 mg, 92,1%) kao bela čvrsta supstanca. Epimeri su odvojeni hiralnim HPLC-om da bi se dobili primeri 75 (33,6 mg) i 76 (43,2 mg) kao žute čvrste supstance. MS (ESI): m/z = 462,2 [M+H]<+>za oba jedinjenja.

Postupak A10

Primeri 91, 96 i 97

(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on i

(4aR,8aS)-6-(3-((R ili S)-1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on i

(4aR,8aS)-6-(3-((S ili R)-1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor 3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin 2,2,2-trifluoracetata, BB97 (51,4 mg, 136 μmol) u CH3CN (681 µL) dodat je DIPEA (52,8 mg, 71,4 μl, 409 μmol) i 4-nitrofenil(4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (43,8 mg, 136 μmol, BB15a). Reakciona bočica je mešana na 95°C tokom 3 sata. Sirova supstanca je podvrgnuta prečišćavanju reversno fazom HPLC metodom da bi se dobio (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (primer 91; 31 mg, 51%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 446,3 [M+H]<+>. Ovaj racemski proizvod je podvrgnut hiralnom SFC razdvajanju da bi se dobili (4aR,8aS)-6-(3-((R ili S)-1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (15,9 mg, primer 96) i (4aR,8aS)-6-(3-((S ili R)-1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (15,2 mg, primer 97) kao bele supstance. MS (ESI): m/z = 446,2 [M+H]<+>za oba jedinjenja.

12

Postupak A11

Primer 55

(4aR,8aS)-6-(3-(fluorbis(4-fluorfenil)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U ledeno hladan rastvor trietilamin trihidrofluorida (31,8 mg, 32,1 μl, 197 μmol) u DCM-u (493 µl) pod argonom dodat je (dietilamino)difluorsulfonijum tetrafluoroborat (33,9 mg, 148 μmol, CAS RN 63517-29-3), a zatim (4aR,8aS)-6-(3-(bis(4-fluorfenil)(hidroksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3 (4H)-on (primer 54) (45,1 mg, 98,6 μmol) u DCM-u (493 µl), i smeša je mešana 70 min na 0°C, a zatim na RT tokom 25 min. Reakcija je prekinuta na 0°C zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i čuvana u frižideru preko noći. Faze su odvojene, i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani za dobijanje svetlog ulja. Sirova supstanca je podvrgnuta prečišćavanju reversno faznom HPLC metodom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 41,5%). MS (ESI): m/z = 504,18 [M+HCOO]-.

Postupak A12

Primer 224

(4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-(3-metilazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor (4aR,8aS)-6-(3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin-1-karbonil) heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (primer 132, 0,020 g, 0,047 mmol) u dioksanu (0,5 ml) dodat je Pd2(dba)3(0,004 g, 0,0047 mmol), ksantfos (0,003 g, 0,0047 mmol) i cezijum karbonat (0,030 g, 0,093 mmol). Smeša je degasirana argonom, zatim je dodat 3-metilazetidin hidrohlorid (CAS RN 1375472-05-1, 0,010 g, 0,093 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 sati. Nakon toga, dodati su 3-metilazetidin hidrohlorid (0,005 g, 0,047 mmol), Pd2(dba)3(0,004 g, 0,0047 mmol), ksantfos (0,003 g, 0,0047 mmol) i cezijum karbonat (0,015 g, 0,047 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C dodatnih 2h. Smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću H2O i zasićenim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,007 g, 36%) u obliku žute čvrste materije. MS (ESI): m/z = 419,3 [M+H]<+>.

Postupak B1

Primer 5

(+)-cis-6-]4-(6-fluor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido]4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Racemat (proizvod primera 7) odvojen je na preparativnom hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR kolona) korišćenjem izokratske smeše EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (60: 40). Frakcije su uparene da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (0,009 mg). MS (ESI): m/z = 401,2 [M+H]<+>.

Postupak B2

Primer 11

(+)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Enantiomeri iz primera 12 su razdvojeni na preparativnom hiralnom HPLC-u (Chiralcel OD kolona) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAC) : n-heptan (80: 20). Frakcije su uparene da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,014 g). MS (ESI): m/z = 471,3 [M+H]<+>.

Postupak B3

Primeri 31 i 32

(+)-cis-6-(4-((R ili S)-1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on i

(-)-cis-6-(4-((S ili R)-1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Enantiomeri iz racemskog primera 26 razdvojeni su na preparativnom hiralnom HPLC-u (Chiralpak AD kolona) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAC) : nheptan (40: 60). Frakcije su uparene. Ostatak je prenet u EtOH, DCM i n-heptan i ponovo uparen da bi se uklonio višak AcOH. Jedinjenja su prečišćena hromatografijom na koloni silika gela od 4 g korišćenjem sistema MPLC (ISCO) eluiranjem gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 80: 20) dajući željene proizvode kao bezbojne gume (0,004 g; 7,7% i 0,010 g, 19%). MS (ESI): m/z = 420,2 [M+H]<+>za svaki stereoizomer.

Postupak B4

Primer 94

(4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on Racemat iz primera 68 je odvojen preparativnim hiralnim SFC (IA, 12 nm, kolona 5 μm, 250 x 4,6 mm) koristeći izokratsku smešu MeOH : ugljen dioksid (25: 75). Frakcije koje sadrže su uparene da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (0,016 g, 40,0%). MS (ESI): m/z = 484,2 [M+H]<+>.

Postupak B5

Primeri 114 i 115

(4aR,8aS)-6-[3-[(1R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]etoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on i (4aR,8aS)-6-[3-[(1S)-[4-(trifluormetil)fenil]etoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Enantiomeri iz primera 90 razdvojeni su preparativnim hiralnim SFC (OZ-H, 220 nm, kolona 250 x 10 mm) koristeći izokratsku smešu MeOH : ugljen dioksid (20: 80). Frakcije su uparene da bi se dobili naslovni proizvodi kao bezbojne amorfne čvrste materije (0,005 g). MS (ESI): m/z = 428,4 [M+H]<+>za oba enantiomera.

Primer 25

(+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor (+)- ili (-)-cis-6-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (39 mg, 67,8 µmol, primer 24) u DCM-u (0,5 ml) dodata je TFA (77,3 mg, 52,2 µl, 678 µmol) i rastvor je mešan na RT tokom 1,5 sati. U svetložuti rastvor je dodat THF (0,1 ml) i H2O (0,1 ml) i mešanje je nastavljeno na RT tokom 96 sati. Reakciona smeša je uparena. Ostatak je sipan u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,014 g, 44,8%). MS (ESI): m/z = 461,2 [M+H]<+>.

Primer 173

(4aR,8aS)-6-(3-(4'-hlor-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Rastvor (4aR,8aS)-6-(3-(4'-hlor-2'-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (27 mg, 60,8 µmol, primer 133) u DMSO-u (0,5 ml) tretiran je natrijum metantiolatom (4,26 mg, 60,8 µmol) i mešan na 100 °C preko noći. Dodata je još jedna serija natrijum metantiolata (4,26 mg, 60,8 µmol) i mešanje je nastavljeno na 100 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, smeša je sipana u vodu i slojevi su odvojeni. Organski slojevi su dva puta ekstrahovani pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni. Dobijeni sirovi intermedijer (112 mg, svetložuto ulje) rastvoren je u DCM-u (0,7 ml) i dodata je m-hlorperbenzojeva kiselina (98,2 mg, 195 µmol)

12

na RT. Smeša je mešana na RT, i mešanje je nastavljeno na RT tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10) kako bi se dobio željeni intermedijer sulfoksid kao bezbojna guma (0,014 g). Rastvoren je u DCM-u (0,7 ml) i dodata je m-hlorperbenzojeva kiselina (43,6 mg, 195 µmol). Mešanje je nastavljeno na RT tokom 3 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,004 g, 13,0%). MS (ESI): m/z = 504,1 [M+H]<+>.

Primer 193

(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-dihlorfenil)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor (4aR,8aS)-6-(3-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (63 mg, 180 µmol, primer 181) u dioksanu (0,5 ml) pod argonom dodat je tricikloheksil fosfin (4,03 mg, 14,4 µmol, CAS RN 2622-14-2), adukt tris(dibenzildenaceton)dipaladijum (0) hloroform (7,44 mg, 7,18 µmol), (2,4-dihlorfenil)boronska kiselina (36 mg, 189 µmol, CAS RN 68716-47-2) i CS2CO3(70,2 mg, 216 µmol), i smeša je mešana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom (kolona Gemini NX) korišćenjem gradijenta ACN : voda (koja sadrži 0,1% TEA) (20: 80 do 98: 2), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (0,0038 g, 4,6%). MS (ESI): m/z = 461,1 [M+H]<+>.

Primer 218

(4aR,8aS)-6-[4-[fenil(piridazin-3-il)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 3-[fenil(4-piperidil)metil]piridazina (70 mg, 0,28 mmol, BB86) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (106 mg, 0,330 mmol) u piridinu (3 ml) mešan je na 80 °C tokom 16 h. Rastvor je filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (bazni uslovi) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[4-[fenil(piridazin-3-il)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (5,9 mg, 5%) kao siva čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 436,2 [M+H]<+>.

Primer 247

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor 3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidina (40 mg, 0,21 mmol, BB87) i DIPEA (0,07 ml, 0,41 mmol) u MeCN (0,9 ml) na 20 °C uz mešanje je dodat (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilat (66 mg, 0,210 mmol; BB15a). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslovi) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (16 mg, 17%, 84% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. Ova supstanca je kombinovana sa proizvodom dobijenim iz druge reakcije u sličnom obimu (0,23 mmol 3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin), i drugi put prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslovi) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 376,3 [M+H]<+>.

Primer 252

(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-aminoetoksi)fenil]-fenil-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor terc-butil (2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperidin-4-il)(fenil)metil)fenoksi)etil)karbamata (primer 237; 178 mg, 300 µmol) u DCM-u (2,5 ml) dodata je TFA (274 mg, 185 µl, 2,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodati su EtOAc i vodeni rastvor KHCO3. Slojevi su razdvojeni, a vodena faza ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (148 mg, kvant.) u obliku bledožute pene. MS (ESI): m/z = 493,3 [M+H]<+>.

Primer 255

terc-butil N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]-fenil-metil]fenoksi]etilamino]-3-okso-propoksi]etil] karbamat

DIPEA (52,5 mg, 70,9 µl, 406 µmol) dodat je u smešu (4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-aminoetoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (primer 252; 50 mg, 101 µmol), 3-(2-t-boc-aminoetoksi)propanske kiseline (CAS

12

RN 1260092-44-1; 23,7 mg, 101 µmol) i HATU (42,5 mg, 112 µmol) u DMF-u (203 µl). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodati su etil acetat i vodeni rastvor KHCO3. Slojevi su odvojeni, a organska faza je dva puta isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (71 mg, kvant.) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/z = 708,4 [M+H]<+>.

Primer 256

Terc-butil N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]-fenil-metil]fenoksi]etilamino]-3-okso-propoksi]etoksi]etil]karbamat

DIPEA (52,5 mg, 70,9 µl, 406 µmol) dodat je u smešu (4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-aminoetoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (primer 252; 50 mg, 101 µmol), 13,13-dimetil-11-okso-4-7,12-tioksa-10-azatetradekanske kiseline (CAS RN 1365655-91-9; 28,1 mg, 101 µmol) i HATU (42,5 mg, 112 µmol) u DMF-u (135 µl). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodati su etil acetat i vodeni rastvor KHCO3. Slojevi su odvojeni, a organska faza je dva puta isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (76 mg, kvant.) kao bezbojno ulje, MS (ESI) m/z = 774,4 [M+Na]<+>.

Primer 258

(4aR,8aS)-6-[3-(4-propoksifenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U suspenziju (4aR,8aS)-6-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0,032 g, 96,6 µmol, BB145) i kalijum karbonata (16 mg, 116 µmol) u DMF-u (0,4 ml) dodat je 1-jodpropan (19,7 mg, 11,3 µl, 116 µmol) i smeša je mešana na 50 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Smeša je filtrirana, i filter pogača je isprana sa nekoliko kapi DMF. Proizvod je prečišćen na preparativnom HPLC-u (kolona YMC Triart C18) korišćenjem gradijenta ACN : voda (sadrži 0,1% TEA) (20: 80 do 100: 0), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,013 g, 36,0%). MS (ESI): m/z = 374,3 [M+H]<+>.

Primer 260

2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]-N-etil-5-metil-benzamid

U rastvor (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (100,0 mg, 0,230 mmol, BBB91), Na2CO3(48,03 mg, 0,450 mmol) i 2-brom-N-etil-5-metil-

12

benzamida (54,86 mg, 0,230 mmol, BB92) u 1,4-dioksanu (4 ml) i vodi (1 ml) dodat je Pd(dppf)Cl2(16,58 mg, 0,020 mmol) i smeša je mešana na 100 °C u atmosferi N2. Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom 12 h, smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4, zatim su koncentrovani a ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (0,1% v/v FA), zatim prep-HPLC (0,225% v/v FA) da bi se dobio željeni proizvod (13,8 mg, 12,5%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 477,3 [M+H]<+>.

Ako nije drugačije naznačeno, sledeći primeri iz Tabele 2 su sintetisani iz odgovarajućih gradivnih blokova analogno sa ovde opisanim reakcionim postupcima.

Tabela 2

12

1

11

12

1

14

1

14

1

11

12

1

14

1

11

12

Sinteza gradivnih blokova

BB1

4-nitrofenil 4-benzhidrilpiperidin-1-karboksilat

U rastvor 4-benzhidrilpiperidina (50 mg, 199 µmol, CAS RN 19841-73-7) u DCM-u (1,2 ml) dodat je TEA (40,3 mg, 55,4 µl, 398 µmol). Nakon hlađenja na 0 °C, dodat je 4-nitrofenil karbonohloridat (44,1 mg, 219 µmol, CAS RN 7693-46-1), reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešana je 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM i zatim isprana sa H2O i zas. vodenim rastvorom NaHCO3, kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silikagel 10 g, eluiranjem smešom EtOAc/n-heptan 0-50%), da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (75 mg, 90,5%). MS (ESI): m/z = 417,4 [M+H]<+>.

BB2

5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (FA so)

Smeša terc-butil 4-[5-hlor-1-(ciklopropilmetil)indol-3-il]piperidin-1-karboksilata (400,0 mg, 1,03 mmol) u HCl/EtOAc (4 M, 15,0 ml) mešana je na 20 °C tokom 15 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je suspendovan u H2O (5 ml). Smeša je podešena na pH = 7 pomoću amonijaka, zatim je prečišćena pomoću prep-HPLC (0,1% FA u H2O i ACN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (215,9 mg, 62,6%). MS (ESI): m/z = 289,1 [M+H]<+>.

Intermedijer: terc-butil 4-(5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat

Smeša (brom metil)ciklopropana (0,17 ml, 1,79 mmol; CAS RN 7051-34-5), terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,49 mmol, BB9, intermedijer

1

korak b), 15-kruna-5 (0,06 ml, 0,300 mmol; CAS RN 33100-27-5) i natrijum terc-butoksida (287,01 mg, 2,99 mmol; CAS RN 865-48-5) u bezvodnom EtOH (5 ml) mešana je na 25 °C tokom 12 sati. Smeša je razblažena dodatkom H2O (20 ml), ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 40 ml) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem gradijenta PE : EtOAc (50: 1 do 20: 1), kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (400 mg, 68,8%). MS (ESI): m/z = 411,1 [M+Na]<+>.

BB3

5-hlor-1-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol

Smeša terc-butil 4-(5-hlor-1-metil-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (480,0 mg, 1,38 mmol) u HCl/EtOAc (20,0 ml, 6 M) mešana je na 20 °C tokom 15 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, podešena na pH ~ 7 korišćenjem vodenog rastvora amonijaka, a zatim koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojni prah (172,3 mg, 49,3%). MS (ESI): m/z = 249,2 [M+H]<+>.

Intermedijer: terc-butil 4-(5-hlor-1-metil-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat

U smešu 60% NaH u mineralnom ulju (119,46 mg, 2,99 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je rastvor terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,49 mmol, BB9, intermedijer korak b) u THF-u (5 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0,5 sata, zatim je dodat MeI (211,95 mg, 1,49 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata, sipana u H2O (5 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (480 mg, 92,1%). MS (ESI): m/z = 349,1 [M-Boc+H]<+>.

BB4

4-(9H-fluoren-9-il)piperidin

U rastvor 4-(9H-fluoren-9-il)piridina (70 mg, 288 µmol) u AcOH (1 ml) dodat je platina(IV) oksid (10 mg, 44 µmol). Reakciona smeša je mešana preko noći pod atmosferom vodonika od 20 bara na 40 °C. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je ispran pomoću AcOH. Tako dobijen rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM-u, a DCM je tri puta ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. (0,060 g; 83%). MS (ESI): m/z = 250,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 4-(9H-fluoren-9-il)piridin

1 4

U rastvor difenil(4-piridil)metanola (135 mg, 517 µmol) u FA (2 ml) dodata je sumporna kiselina (0,8 ml) kap po kap. Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 15 minuta, ohlađena na RT i sipana u 20 ml vodenog 5 N rastvora NaOH, što je prouzrokovalo da se proizvod taloži. Proizvod je sakupljen filtracijom, da bi se dobio proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (75 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 244,2 [M+H]<+>.

b) Difenil(4-piridil)metanol

U rastvor fenil(piridin-4-il)metanona (0,52 g, 2,84 mmol, CAS RN 14548-46-0) u THF-u (10 ml) dodat je kap po kap 1 M rastvor fenilmagnezijum bromida u THF-u (9 ml, 9 mmol, CAS RN 100-58-3) na RT tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,290 g, 39,0%). MS (ESI): m/z = 262,2 [M+H]<+>.

BB5

4-[1-(4-fluorfenil)-3-metoksi-propil]piperidin

U rastvor terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-3-metoksi-propil)piperidin-1-karboksilata (95 mg, 270 µmol) u dioksanu (0,3 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (338 µl, 1,35 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 2 h. Svetložuti rastvor je potpuno uparen. Ostatak je prebačen u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (0,057 g; 83,9%). MS (ESI): m/z = 252,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[1-(4-fluorfenil)-3-metoksi-propil]piperidin-1-karboksilat

U ledeno hladan rastvor terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil)piperidin-1-karboksilata (95 mg, 282 µmol) u THF-u (1 ml) dodat je 55% NaH u mineralnom ulju (13,5 mg, 310 µmol) i smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta pa je dodat jodmetan (47,9 mg, 21,1 µl, 337 µmol). Nakon mešanja na ovoj temperaturi tokom 30 minuta, zamućeni rastvor je ostavljen da se zagreje na RT. Nakon mešanja na RT tokom 4 sata, reakciona smeša je sipana u H2O i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (0,097 g; 98,0%). MS (ESI): m/z = 252 [M-Boc+H]<+>.

1

b) terc-butil 4-[1-(4-fluorfenil)-3-hidroksi-propil]piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 4-[3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-okso-propil]piperidin-1-karboksilata (148 mg, 390 µmol) u THF-u (1,5 ml) na 0 °C, dodat je litijum borohidrid (21,2 mg, 975 µmol) u jednoj porciji, i smeša je mešana u ledenoj kupki tokom 1,25 sati. Ledena kupka je uklonjena i mešanje nastavljeno na RT tokom 20 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 0: 100), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,097 g, 73,7%). MS (ESI): m/z = 282,3 [M-C4H8+H]<+>.

c) terc-butil 4-[3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-okso-propil]piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil (E) i (Z)-4-(3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilata (1,74 g, 4,63 mmol) u EtOAc (17,1 ml) dodat je. Pd/C 10% (175 mg) i suspenzija je mešana na RT pod atmosferom vodonika na 1,5 bara tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana preko mikrofiltera. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 24 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna tečnost (1,23 g, 69,8%). MS (ESI): m/z = 280 [M-Boc+H]<+>.

d) terc-butil 4-[(E) i (Z)-3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-okso-prop-1-enil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (2,1 g, 1,86 ml, 9,36 mmol, cas RN 867-13-0) u 1,4-dioksanu (9,73 ml) dodat je kap po kap 1,0 M LiHMDS u heksanima (15 ml, 15 mmol) i rastvor je mešan 15 minuta. Rastvor terc-butil 4-(4-fluorbenzoil)piperidin-1-karboksilata (2,878 g, 9,36 mmol, CAS RN 160296-40-2) u 1,4-dioksanu (9,73 ml) dodat je kap po kap u smešu i mešanje je nastavljeno uz refluks tokom dva dana. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su jednom isprani pomoću H2O, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 40 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna tečnost (1,74 g, 49,4%). MS (ESI): m/z = 278,2 [M-Boc+H]<+>.

BB6

4-[(4-fluorfenil)-metoksi-metil]piperidin

1

U rastvor terc-butil 4-[(4-fluorfenil)-metoksi-metil]piperidin-1-karboksilata (57 mg, 176 µmol) u dioksanu (200 µl) dodata je 4 M HCl u dioksanu (220 µl, 880 µmol) i smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Svetložuti rastvor je potpuno uparen. Ostatak je prebačen u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (0,036 g; 91,5%). MS (ESI): m/z = 224,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[(4-fluorfenil)-metoksi-metil]piperidin-1-karboksilat

U ledeno hladan rastvor terc-butil 4-((4-fluorfenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (60 mg, 194 µmol, CAS RN160296-41-3) u THF-u (1 ml) dodat je 55% NaH u mineralnom ulju (9,31 mg, 213 µmol) i smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta pa je dodat jodmetan (33,1 mg, 14,6 µl, 233 µmol). Nakon mešanja na ovoj temperaturi tokom 30 minuta, zamućeni rastvor je ostavljen da se zagreje na RT. Nakon mešanja tokom 2 sata na RT dodata je druga šarža jodmetana (33 mg, 14,6 µl, 233 µmol). Posle 4,5 sata, reakciona smeša je sipana u H2O i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (0,057 g; 90,9%). MS (ESI): m/z = 268,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB7

1-metil-5-(4-piperidil)indazol hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-(1-metil-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karboksilata (155 mg, 491 µmol) u dioksanu (0,5 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (614 µl, 2,46 mmol). Bezbojna reakciona suspenzija je mešana na RT tokom 3,5 sati. Etar (4 ml) je dodat i suspenzija je filtrirana. Filter pogača je isprana etrom da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (0,107 g; 86,5%). MS (ESI): m/z = 216,2 [M+-HCl+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(1-metilindazol-5-il)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidrpiridin-1(2H)-karboksilata (160 mg, 511 µmol) u MeOH (3 ml) i EtOAc (1 ml) dodat je 10% Pd-C pod argonom (16,3 mg, 15,3 µmol) i suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika na 1,7 bara u trajanju od 2,5 sata. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je uparen da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,156 g; 96,9%). MS (ESI): m/z = 316,3 [M+H]<+>.

b) terc-butil 4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

1

U smešu terc-butil 4-(((trifluormetil)sulfonil)oksi)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (200 mg, 604 µmol, CAS RN 138647-49-1) u DME (3 ml) i 2 M vodenog rastvora Na2CO3(770 µl, 1,54 mmol) dodat je paladijum (II) acetat (2,71 mg, 12,1 µmol), trifenilfosfin (7,92 mg, 30,2 µmol) i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (171 mg, 664 µmol, CAS RN 1235469-00-7), i bistra dvoslojna smeša je zagrevana na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u H2O i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 00: 100), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,163 g, 86,2%). MS (ESI): m/z = 314,3 [M+H]<+>.

BB8

(E ili Z)-2-fenil-3-piperazin-1-il-prop-2-en nitril hidrohlorid

(E ili Z)-terc-butil 4-[2-cijano-2-fenil-vinil]piperazin-1-karboksilat (300 mg, 951 µmol) tretiran je 4 M rastvorom HCl u dioksanu (3,6 g, 3 ml, 98,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 h, zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila svetložuta čvrsta supstanca (240 mg, 100%); MS (ESI): m/z = 214,2 [M+H]<+>.

Intermedijer: (E ili Z)-terc-butil 4-[2-cijano-2-fenil-vinil]piperazin-1-karboksilat Terc-butil piperazin-1-karboksilat (200 mg, 1,07 mmol, CAS RN 57260-71-6), 3-okso-2-fenilpropan nitril (156 mg, 1,07 mmol, CAS RN 5841-70-3) i natrijum triacetoksiborohidrid (228 mg, 1,07 mmol, CAS RN 56553-60-7) rastvoreni su u DCM-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 48 sati. Reakciona smeša je isprana pomoću H2O, NaHCO3i zasićenim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom, čime se dobija smeđa čvrsta supstanca (300 mg). MS (ESI); m/z = 314,2 [M+H]<+>.

BB9

5-hlor-1-ciklopropil-3-(4-piperidil)indol hidrohlorid

U smešu terc-butil 4-(5-hlor-1-ciklopropil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (275,0 mg, 0,730 mmol) u EtOAc (5 ml) dodata je HCl/EtOAc (4 M, 4 ml), i smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen dodatkom H2O (30 ml), ispran sa EtOAc (10 ml x 2). Vodeni sloj je liofilizovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (189,4 mg, 81,3%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 − 8,87 (m, 2H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 − 7,10 (m, 2H), 3,38 − 3,27 (m, 3H), 3,08 − 2,90 (m, 3H), 2,07 − 1,98 (m, 2H), 1,98 − 1,83 (m, 2H), 1,09 − 1,00 (m, 2H), 0,96 − 0,88 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 275,1 [M+H]<+>.

1

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(5-hlor-1-ciklopropil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,49 mmol), ciklopropilboronske kiseline (153,92 mg, 1,79 mmol; CAS RN 411235-57-9), 1 M rastvora NaHMDS u THF-u (3 ml, 2,99 mmol; CAS RN 1070-89-9), DMAP (0,22 ml, 1,79 mmol) i bakar (II) acetata (270,22 mg, 1,49 mmol; CAS RN 142-71-2) u toluenu (25 ml) mešana je na 95 °C tokom 12 sati (sa balonom kiseonika). Smeša je sipana u H2O (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela (100-200 meša) korišćenjem gradijenta PE : EtOAc (50: 1 do 20: 1), kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (275 mg, 0,730 mmol, 49,1%). MS (ESI): m/z = 275,1 [M-Boc+H]<+>.

b) terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilata (1,003 g, 3,01 mmol) i platina(IV) oksida (100,0 mg, 0,350 mmol; CAS RN 1314-15-4) u AcOH (10,0 ml) i EtOH (20 ml) mešana je na 40 °C tokom 15 h pod H2(1520 mm Hg). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je trituriran sa PE (50 ml) i filtriran. Filter pogača je sakupljena i osušena pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosiva čvrsta supstanca (780 mg, 77,3%). MS (ESI): m/z = 235,1 [M-Boc+H]<+>.

c) terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat

U smešu 5-hlorindola (1 g, 6,6 mmol; CAS RN 17422-32-1) u MeOH (20 ml) dodat je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (1,97 g, 9,9 mmol; CAS RN 79099-07-3). Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata, a zatim je dodat kalijum hidroksid (1,48 g, 26,39 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 15 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je trituriran smešom PE i EtOAc (5:1, 50 ml) i filtriran. Filter pogača je sakupljena i osušena pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (2 g, 91,3%). MS (ESI): m/z = 227,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB10

5-hlor-1-(oksetan-3-il)-3-(4-piperidil)indol

U smešu terc-butil 4-[5-hlor-1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il]piperidin-1-karboksilata (1 g, 2,56 mmol) u DCM-u (20 ml) dodata je TFA (5,0 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, prečišćena pomoću prep-HPLC (0,1% FA u H2O i ACN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (311,3 mg, 37,3%).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz,

1

1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 5,73 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,38 (br d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 − 3,00 (m, 3H), 2,07 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,96 − 1,78 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 291,1 [M+H]<+>.

Intermedijer: terc-butil 4-(5-hlor-1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilat

U smešu terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (1 g, 2,99 mmol, BB9, intermedijer korak b) u DMF-u (20 ml) dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (143,35 mg, 3,58 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C 1 sat a zatim je dodat oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonat (1022,55 mg, 4,48 mmol; CAS RN 26156-48-9) i smeša je mešana na 85 °C tokom 12 sati. Smeša je sipana u H2O (60 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (1,1 g, 2,81 mmol, 94,2%). MS (ESI): m/z = 291,1 [M-Boc+H]<+>.

BB11

4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperidin so mravlje kiseline

U rastvor 4-[bis(4-fluorfenil)metilen]piperidina (700,0 mg, 1,75 mmol) u AcOH (50,0 ml) dodat je Pd/C (1,0 g), reakcija je tri puta pročišćena vodonikom i mešana na 90 °C (pod balonom vodonika) tokom 48 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (0,1% FA u vodi i MeCN) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlosiva čvrsta supstanca (263,5 mg, 32,1%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 8,39 (s, 1H), 7,45 − 7,37 (m, 4H), 7,15 − 7,07 (m, 4H), 3,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,17 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,80 − 2,68 (m, 1H), 2,46 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,54 − 1,32 (m, 2H), 1,27 − 1,09 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 288,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 4-[bis(4-fluorfenil)metilen]piperidin

U rastvor bis(4-fluorfenil)(piperidin-4-il)metanola (900,0 mg, 2,59 mmol) u DCM-u (30 ml) dodata je TFA (10,0 ml) i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 286,1 [M+H]<+>.

b) bis(4-fluorfenil)(piperidin-4-il)metanol

Smeša Mg (1,4 g, 58,29 mmol) i I2(20,0 mg, 0,080 mmol) suspendovana je u THF-u (40 ml) na 10 °C. U gorenavedeni žuti rastvor dodat je 1-brom-4-fluor benzen (1,0 g, 5,75 mmol, CAS RN 460-00-4), i reakciona smeša je zagrevana na 45 °C dok rastvor nije postao bistar. Dodata je još jedna šarža 1-brom-4-fluor benzena (9,14 g, 52,54 mmol, CAS RN 460-

1

00-4) (rastvoren u 10 ml THF). Reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom 30 minuta. Dodat je etil N-BOC-piperidin-4-karboksilat (1,5 g, 5,83 mmol, CAS RN 142851-03-4) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati. Smeša je sipana u zas. vodeni rastvor NH4CI (50 ml), smeša je estrahovana dva puta sa EtOAc (po 50 ml), kombinovani organski sloj je ispran vodom (30 ml x 2) i zasićenim rastvorom soli (30 ml), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (900 mg, 38,2%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (brs, 1H), 7,57 − 7,47 (m, 4H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 5,73 (s, 1H), 3,23 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,92 − 2,79 (m, 3H), 1,68 − 1,54 (m, 2H), 1,39 (br d, J = 13,6 Hz, 2H). MS (ESI): m/z = 304,1 [M+H]<+>.

BB12

5-hlor-1-(oksetan-3-ilmetil)-3-(4-piperidil)indol

U rastvor terc-butil 4-[5-hlor-1-(oksetan-3-ilmetil)indol-3-il]piperidin-1-karboksilata (700,0 mg, 1,73 mmol) u DCM-u (20 ml) dodata je TFA (3,38 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom., prečišćena pomoću prep-HPLC (0,1% FA u H2O i ACN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (154,57 mg, 29,0%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 6,2, 7,6 Hz, 2H), 4,47 − 4,33 (m, 4H), 3,43 − 3,37 (m, 3H), 3,08 − 2,99 (m, 3H), 2,04 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,89 − 1,76 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 305,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[5-hlor-1-(oksetan-3-ilmetil)indol-3-il]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il) piperidin-1-karboksilata (400,0 mg, 1,19 mmol, BB9, intermedijer korak b) u DMF-u (8 ml) dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (57,34 mg, 2,39 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana 1 sat na 20 °C. Zatim je dodat oksetan-3-ilmetil 4-metilbenzen sulfonat (434,16 mg, 1,79 mmol) i smeša je mešana na 85 °C tokom 12 sati. Smeša je sipana u H2O (60 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (629 mg, sirovo). MS (ESI): m/z = 305,0 [M-Boc+H]<+>.

b) Oksetan-3-ilmetil 4-metilbenzensulfonat

U rastvor 3-oksetan metanola (500,0 mg, 5,67 mmol; CAS RN 6246-06-6) u DCM-u (10 ml) dodat je TEA (1,19 ml, 8,51 mmol), DMAP (69,33 mg, 0,570 mmol) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (1293,77 mg, 6,81 mmol; CAS RN 98-59-9). Smeša je mešana na 20 °C tokom 6 sati. Smeša je razblažena smešom EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NH4CI (1:1, 20 ml).

1 1

Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (40 ml × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeđa čvrsta supstanca (1,25 g, 5,16 mmol, 78,7%). MS (ESI): m/z = 243,1 [M+H]<+>.

BB13

1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-hlor-3-(piperidin-4-il)-1H-indol

U rastvor 2-[5-hlor-3-(4-piperidil)indol-1-il]etanola (600,0 mg, 1,39 mmol) u piridinu (5 ml) dodat je t-butildimetilhlorsilan (251,35 mg, 1,67 mmol; CAS RN 18162-48-6) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 sati. Smeša je sipana u H2O (10 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je trituriran sa PE (10 ml) i filtriran. Filter pogača je isprana pomoću PE (5 ml x 2, čvrsta supstanca sakupljena i osušena pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (164,7 mg, 29,8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 4,22 (br t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,44 − 3,32 (m, 2H), 3,12 − 2,94 (m, 3H), 2,08 − 1,96 (m, 2H), 1,95 − 1,81 (m, 2H), 0,73 (s, 9H), -0,24 (s, 6H). MS (ESI): m/z = 393,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 2-[5-hlor-3-(4-piperidil)indol-1-il]etanol

U smešu terc-butil 4-[5-hlor-1-(2-hidroksietil)indol-3-il]piperidin-1-karboksilata (1,1 g, 2,9 mmol) u EtOAc (10 ml) dodata je HCI/ETOAC (4 M, 0,73 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 3 sata, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen dodatkom DCM (20 ml) i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM : MeOH (5: 1 v/v; 20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (750 mg, 59,8%). MS (ESI): m/z = 279,1 [M+H]<+>.

b) terc-butil 4-[5-hlor-1-(2-hidroksietil)indol-3-il]piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karboksilata (1 g, 2,99 mmol, intermedijer BB9, korak b), 2-brom etanola (0,32 ml, 4,48 mmol; CAS RN 540-51-2) i kalijum hidroksida (335,12 mg, 5,97 mmol) u DMF-u (10 ml) mešana je na 100 °C tokom 12 sati. Smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC (0,1% amonijak u H2O i ACN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (1,1 g, 97,2%). MS (ESI): m/z = 323,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB14a i BB14b

(+)-4a, 5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

1 2

(-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Enantiomeri rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorida (500 mg, 2,18 mmol, ChemBridge Corporation) odvojeni su preparativnom hiralnom HPLC tehnikom (kolona ReprosilChiral NR) korišćenjem izokratske smeše EtOH (koji sadrži 0,05% NE4OAc) : n-heptan (30: 70).

Prvi enantiomer koji se eluira: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8A-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on. Žuta čvrsta supstanca (0,150 g; 44,0%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]<+>.

Drugi enantiomer koji se eluira: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8A-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on. Žuta čvrsta supstanca (0,152 g; 44,6%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]<+>.

BB15a i BB15b

4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (BB15a)

i

4-nitrofenil (4aS,8aR)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (BB15b)

U suspenziju rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; dihidrohlorida (4,5 g, 19,6 mmol, BB1) u suvom DCM-u (125 ml) na 0 °C dodat je DIPEA (6,35 g, 8,58 ml, 49,1 mmol), zatim 4-nitrofenil karbonohloridat (4,35 g, 21,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min i na RT tokom 2 h. Čvrsta reakcija je razblažena dodatkom DCM i prebačena u levak za odvajanje da se ekstrahuje. zas. vod. rastvorom Na2CO3. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene do suva da bi se dobilo 6,62 g sirovog racemskog proizvoda (BB7) kao žute čvrste supstance. Sirova supstanca je direktno dostavljena na hiralno SFC razdvajanje kako bi se dobio enantiomer BB15b (2,72 g, drugi eluirajući enantiomer) kao žuta čvrsta supstanca, i enantiomer BB15a (3,25 g, prvi eluirajući enantiomer) kao svetlobež čvrsta supstanca, ali kontaminirana sa BB15b. Dalje SFC hiralno odvajanje je izvršeno da bi se dobilo 2,71 g BB15a. MS (ESI): m/z = 322,2 [M+H]<+>za oba enantiomera.

BB16

3-(4-fluorfenil)-3-(piperidin-4-il)propan-1-ol hidrohlorid

Rastvor terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata (119 mg, 353 µmol, BB5, intermedijer b) u 2 M HCl u dietil etru (1,76 ml, 3,52 mmol) mešan je na RT tokom 4,5 h pre druge šarže 2 M HCl u dietil etru (1,76 mL, 3,53 mmol). Mešanje je

1

nastavljeno na RT preko noći. Suspenzija je homogenizovana u ledeno hladnom ultrazvučnom kupatilu i filtrirana. Filter pogača je isprana malom zapreminom dietil etra da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,067 g; 69,4%). MS (ESI): m/z = 238,2 [M+H]<+>.

BB17

4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperidin format

Rastvor terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperidin-1-karboksilata (1,5 g, 4,2 mmol) u smeši HCl/dioksan (50,0 ml, 1/1 v/v) mešan je na 20 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (FA) i liofilizovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (838,4 mg, 77,1%). MS (ESI): m/z = 258,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]piperidin-1-karboksilata (2,0 g, 5,63 mmol) u EtOAc (100 ml) dodat je Pd/C (1,0 g, 5,63 mmol), smeša je mešana na 20 °C pod atmosferom H2(balon) tokom 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da se dobije željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1,8 g, 89,5%). MS (ESI): m/z = 302,2 [M-C4H8+H]<+>. b) terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (10,0 g, 27,98 mmol, CAS RN 1779-49-3) u THF-u (250 ml) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid u THF-u (41,97 ml, 41,97 mmol) kap po kap na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je dodat terc-butil 4-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-1-karboksilat (10,0 g, 27,98 mmol, CAS RN 725229-27-6) u THF-u (50 ml) i smeša je ostavljena da se zagreje na 20 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u vod. rastvor NH4CI (500 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 200 ml). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli i osušena iznad Na2SO4, filtrirana i filtrat je prečišćen na koloni silika gela (PE : EtOAc = 20:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje. (5,1 g, 51,3%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 7,61 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 2H), 2,77 (br t, J=12,3 Hz, 2H), 2,58 (br t, J=11,6 Hz, 1H), 1,78 (br d, J=13,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 - 1,32 (m, 2H).

BB18

6-hlor-1-metil-3-(4-piperidil)indazol

Smeša 1-[4-(6-hlor-1-metil-indazol-3-il)-1-piperidil]etanona (3,95 g, 14 mmol) refluktovana je u 25% vodenom rastvoru HCl (25,75 ml) tokom 4 h. Nakon hlađenja na RT smeša je zalužena pomoću koncentrovanog vodenog rastvora NaOH. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni da bi

1 4

se dobilo željeno jedinjenje kao svetlocrveno ulje (3,6 g, 98,2%). MS (ESI): m/z = 250,2 [M+H]<+>. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer:

1-[4-(6-hlor-1-metil-indazol-3-il)-1-piperidil]etanon

U zaptivenoj epruveti su pomešani 1-[4-(4-hlor-2-fluor-benzoil)-1-piperidil]etanon (3,9 g, 14 mmol; Novel Chemical Solutions) i metilhidrazin (0,94 ml, 18 mmol) i smeša je zagrevana na 120 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja, smeša je zalužena korišćenjem koncentrovanog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (3,97 g, 100%). MS (ESI): m/z = 292,3 [M+H]<+>. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB19

2-(4-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)acetonitril hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-(cijano (4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karboksilata (MFCD28112711, A Chemtek) kao svetložuta čvrsta supstanca. (0,101 g; 87,1%). MS (ESI): m/z = 219,1 [M+H]<+>.

BB20

4-((4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-((4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil) piperidin-1-karboksilata kao bezbojna pena (0,151 g; 100,0%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-((4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin-1-karboksilat

U žuti rastvor tri-n-butilfosfina (262 mg, 319 µl, 1,29 mmol) i azodikarboksilnog dipiperidida (326 mg, 1,29 mmol) u toluenu (10 ml) dodat je terc-butil 4-((4-fluorfenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 646 µmol, CAS RN 160296-41-3) i smeša je mešana na RT tokom 10 min. Dodavanje 2,2,2-trifluoretanola (711 mg, 514 µl, 7,11 mmol) dalo je suspenziju. Nakon zagrevanja na refluksu tokom 20 h, reakciona smeša je rashlađena na RT. Dodat je silika gel i smeša je uparena. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPLC (ISCO) sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,180 g, 71,1%). MS (ESI): m/z = 391,1 [M+H]<+>.

BB21

5-(2-(4-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)etil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol hidrohlorid

1

Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)piperidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca (0,051 g; 98,3%). MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)piperidin-1-karboksilat

U smešu terc-butil 4-(3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-oksopropil)piperidin-1-karboksilata (100 mg, 264 µmol) i (Z)-N'-hidroksiacetimidamida (39 mg, 527 µmol) u toluenu (2,5 ml) dodat je K2CO3(72,8 mg, 527 µmol) i reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 14 dana. Reakcija nije završena pa su dodati (Z)-N'-hidroksiacetimidamid (39 mg, 527 µmol) i K2CO3(72,8 mg, 527 µmol) i reakciona smeša je mešana tokom vikenda na 130 °C. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 0: 100), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 290,3 [M-Boc+H]<+>.

b) terc-butil 4-(3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-oksopropil)piperidin-1-karboksilat

U balonu sa okruglim dnom od 25 ml, terc-butil (E)-4-(3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilat (1,747 g, 4,63 mmol) kombinovan je sa EtOAc (17,1 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Dodat je 10% Pd/C (175 mg, 4,63 mmol) pod argonom. Suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika na 1,5 bar tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 24 g koristeći MPLC (ISCO) sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1,22 g, 69,8%). MS (ESI): m/z = 280 [M-Boc+H]<+>.

c) terc-butil (E)-4-(3-etoksi-1-(4-fluorfenil)-3-oksoprop-1-en-1-il)piperidin-1-karboksilat

U rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (2,1 g, 1,86 ml, 9,36 mmol) u 1,4-dioksanu (9,73 ml) dodat je kap po kap 1,0 M LiHMDS u heksanima (15 ml, 15 mmol) i rastvor je mešan 15 min. Terc-butil 4-(4-fluorbenzoil)piperididin-1-karboksilat (2,878 g, 9,36 mmol, CAS RN 160296-40-2) rastvoren u 1,4-dioksanu (9,73 ml) dodat je kap po kap u smešu, i mešanje je nastavljeno pod refluksom tokom dva dana. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću

1

EtOAc. Organski slojevi su jednom isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silikagelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 40 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna tečnost (1,74 g, 49,4%). MS (ESI): m/z = 278,2 [M-Boc+H]<+>.

BB22

4-(1-(4-(trifluormetil)fenil) ciklopropil)piperidin format

U rastvor terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]ciklopropil]piperidin-1-karboksilata (250,0 mg, 0,680 mmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (1,0 ml, 0,680 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (FA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (181 mg, 81,5%). MS (ESI): m/z = 270,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]ciklopropil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[2,2-dibrom-1-[4-(trifluormetil)fenil]ciklopropil]piperidin-1-karboksilata (800,0 mg, 1,52 mmol) i titanijum(IV) izopropoksida (862,56 mg, 3,03 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je 3 M rastvor EtMgBr u THF-u (5,06 ml, 15,17 mmol) kap po kap na 0 °C. Smeša je zagrejana na 20 °C tokom 16 h. Smeša je sipana u NH4CI (vod. 100 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 30 ml). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli i osušena iznad Na2SO4, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (FA) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (250 mg, 44,6%). MS (ESI): m/z = 314,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 4-[2,2-dibrom-1-[4-(trifluormetil)fenil]ciklopropil]piperidin-1-karboksilat

U snažno mešanu smešu terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]piperidin-1-karboksilata (1,2 g, 3,38 mmol, BB17, intermedijer b), bromoforma (2,56 g, 10,13 mmol, CAS RN 75-25-2) i cetrimida (0,37 g, 1,01 mmol, CAS RN 57-09-0) u DCM-u (10 ml) dodat je 50% vod. NaOH (1,35 ml, 16,88 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je snažno mešana na 50 °C tokom 16 h, a zatim je dodata H2O (20 ml). Organska faza je odvojena a vodena faza je ekstrahovana tri puta pomoću DCM (po 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane pomoću H2O, 2% HCl i zasićenim rastvorom soli, i osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE : EtOAc = 20: 1) kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (900 mg, 50,5%). MS (ESI): m/z = 471,9 [M-C4H8+H]<+>BB23

1

4-(1-(4-fluorfenil)-2-(2,2,2-trifluoretoksi)etil)piperidin hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-2-(2,2,2-trifluoretoksi)etil)piperidin-1-karboksilata kao bezbojna pena (0,173 g; 97,7%). MS (ESI): m/z = 306,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-2-(2,2,2-trifluoretoksi)etil)piperidin-1-karboksilat U žuti rastvor tri-n-butilfosfina (273 mg, 333 µl, 1,35 mmol) i azodikarboksilnog dipiperidida (340 mg, 1,35 mmol) u toluenu (11,1 ml) dodat je terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-2-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (218 mg, 674 µmol, BB5, intermedijer b) i smeša je mešana na RT tokom 10 minuta. Dodavanje 2,2,2-trifluoretanola (742 mg, 536 µl, 7,42 mmol) dalo je suspenziju. Nakon zagrevanja na 65 °C ponovo je formiran žuti rastvor. Posle zagrevanja pod refluksom tokom 17 sati, reakciona smeša je ohlađena na RT. Dodat je silika gel i smeša je uparena.

Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPLC (ISCO) sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,211 g, 77,2%). MS (ESI): m/z = 350,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB24

3-(1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)azetidin format

Proizvod je dobijen analogno BB22 iz terc-butil 3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilata kao svetložuto ulje (151,5 mg, 27,4%). MS (ESI): m/z = 230,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB17, intermedijer a, od terc-butil 3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilata kao bezbojno ulje (1 g, 99,4%). MS (ESI): m/z = 274,0 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (1952,56 mg, 5,47 mmol, CAS RN 1779-49-3) u THF-u (25 ml) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid/THF (9,11 mL, 9,11 mmol) kap po kap na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, a zatim je dodat terc-butil 3-[4-(trifluormetil)benzoil]azetidin-1-karboksilat (1500,0 mg, 4,55 mmol, MFCD24368873, FCH grupa) u THF-u (5 ml) kap po kap, i smeša je zagrejana na 20 °C tokom 2 sata. Smeša je sipana u vod. rastvor NH4CI (100 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 50 ml), organska faza je

1

isprana zasićenim rastvorom soli i osušena iznad Na2SO4, filtrirana i filtrat je prečišćen na koloni silika gela (PE : EtOAc = 20:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (1000 mg, 67,0%).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 7,61 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,89 (br s, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

BB25

5-((4-fluorfenil)(piperidin-4-il)metil)-3-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol hidrohlorid Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-((4-fluorfenil)(3-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)piperidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca (0,119 g; 90,1%). MS (ESI): m/z = 330,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-((4-fluorfenil)(3-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor 2-(1-(terc-butoksikarbonil) piperidin-4-il)-2-(4-fluorfenil)sirćetne kiseline (250 mg, 741 µmol, MFCD17214722, A Chemtek) u DMF-u (2 ml) dodat je CDI (120 mg, 741 µmol) i smeša je mešana na RT tokom 30 minuta. U bistri rastvor je dodat rastvor (Z)-2,2,2-trifluor-N'-hidroksiacetimidamida (94,9 mg, 741 µmol) u DMF-u (0,5 ml) i mešanje je nastavljeno na R tokom 1 sata. Reakciona smeša je zagrejana u mikrotalasnoj pećnici na 120 °C tokom 30 minuta, nakon čega je sledilo zagrevanje na 150 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPEC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 0: 100), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna pena (0,155 g; 48,7%). MS (ESI): m/z = 428,3 [M-H]-.

BB26

(4aR,8aS)-6-[3-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Proizvod je dobijen analogno postupku A4 koristeći 3-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin 2,2,2-trifluoracetat da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 446,2 [M-C4H8+H]<+>. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijeri:

a) 3-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin 2,2,2-trifluoracetat

1

U rastvor terc-butil 3-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin-1-karboksilata (1000,0 mg, 2,75 mmol) u DCM-u (20 ml) dodata je TFA (2,0 ml, 2,75 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana, ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (608,8 mg, 57,6%). MS (ESI): m/z = 264,1 [M+H]<+>.

b) terc-butil 3-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-[(4-fluorfenil)-hidroksi-metil]azetidin-1-karboksilata (3000,0 mg, 10,66 mmol), 2,2,2-trifluoretanola (1,55 ml, 21,33 mmol) i trifenilfosfina (4195,52 mg, 16 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (3,15 ml, 16 mmol) i smeša je mešana na 80 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (FA) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (1 g, 25,8%). MS (ESI): m/z = 308,1 [M-C4H8+H]<+>.

c) terc-butil 3-[(4-fluorfenil)-hidroksi-metil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-(4-fluorbenzoil)azetidin-1-karboksilata (2 g, 7,16 mmol, MFCD24368873, FCH grupa) u MeOH (30 ml) dodat je NaBH4 (541,33 mg, 14,32 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana i rastvorena u EtOAc (100 ml), isprana vod. NH4CI i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (2 mg, 99,3%). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB27

(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2-hlor-4-fluor-fenil)etoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Proizvod je dobijen analogno postupku A4 koristeći 3-[1-(2-hlor-4-fluorfenil)etoksi]azetidin 2,2,2-trifluoracetat da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (230 mg, 59,8%). MS (ESI): m/z = 412,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 3-[1-(2-hlor-4-fluor-fenil)etoksi]azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, koristeći terc-butil 3-[1-(2-hlor-4-fluor-fenil)etoksi]azetidin-1-karboksilat da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta guma (1,4 g, 67,2%). MS (ESI): m/z = 230,1 [M+H]<+>.

b) terc-butil 3-[1-(2-hlor-4-fluor-fenil)etoksi]azetidin-1-karboksilat

U smešu terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (5,34 g, 30,82 mmol, CAS RN 141699-55-0) u DMF-u (60 ml) dodat je natrijum hidrid (1,54 g, 38,53 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sat. Zatim je dodat 1-(1-brometil)-2-hlor-4-fluor-benzen (6,1 g,

1

25,68 mmol, CAS RN 1341821-29-1) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (200 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (FA) i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (2 g, 23,6%). MS (ESI): m/z = 230 [M+H-Boc]<+>.

BB28

3-(2-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin 4-metilbenzensulfonat

U rastvor terc-butil 3-(2-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karboksilata (60 mg, 174 µmol) u EtOAc (2 ml) dodat je hidrat 4-metilbenzensulfonske kiseline (39,8 mg, 209 µmol) i smeša je zagrevana pod refluksom tokom 1 sata. Prozirni, bezbojni rastvor je uparen da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (0,10 g; 100%). MS (ESI): m/z = 244,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(2-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A5 iz fenilboronske kiseline (CAS RN 98-80-6) i terc-butil 3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 2222937-56-4 kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 288,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB29

3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 2222937-56-4) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 248,1 [M+H]<+>.

BB30

3-(3-bromfenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(3-bromfenil)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 1203681-54-2) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 212,1 [M+H]<+>.

BB31

3-(4-terc-butilfenil)azetidin; 4-metilbenzensulfonska kiselina

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(terc-butil)fenil)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 1629889-13-9) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 190,2 [M+H]<+>.

BB32

5-(azetidin-3-il)-2-hlorpiridin 4-metilbenzensulfonat

1 1

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(6-hlorpiridin-3-il)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 870689-19-3) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 169,1 [M+H]<+>.

BB33

3-(4-(trifluormetil)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 1638255-66-9) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 202,2 [M+H]<+>.

BB34

3-((1,1,1-trifluor-2-metilpropan-2-il)oksi)azetidin hidrohlorid

U rastvor 1-benzhidril-3-((1,1,1-trifluor-2-metilpropan-2-il)oksi)azetidina (114 mg, 326 µmol) u etanolu (0,5 ml) i EtOAc (0,5 ml) dodati su 1 M HCl u H20 (326 µl, 326 µmol) i 10% Pd/C (20 mg, 326 µmol) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na 1,7 bar tokom 5 h. Suspenzija je filtrirana preko mikrofiltera i filtrat je uparen da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna amorfna supstanca (0,105 g). MS (ESI): m/z = 184,2 [M+H]<+>. Korišćeno je bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Intermedijer:

Benzhidril-3-((1,1,1-trifluor-2-metilpropan-2-il)oksi)azetidin

U rastvor 1,1,1-trifluor-2-metil-propan-2-ola (807 mg, 690 µl, 6,3 mmol, CAS RN 507-52-8) u DMF-u (5 ml) pod argonom je dodat 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (252 mg, 6,3 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 30 minuta. Nakon dodavanja (1-benzhidrilazetidin-3-il) metansulfonata (1 g, 3,15 mmol, CAS RN 33301-41-6) reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 130 °C tokom 60 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su jednom isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0,324 g, 29,4%). MS (ESI): m/z = 350,3 [M+H]<+>.

BB35

3-(4-(1,1-difluoretil)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(1,1-difluoretil)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca (0,050 g; 35,9%). MS (ESI): m/z = 198,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-(1,1-difluoretil)fenil)azetidin-1-karboksilat

U suspenziju 2-(4-(1,1-difluoretil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (568

1 2

mg, 2,12 mmol, CAS RN 1000994-94-4) u 2-propanolu (1,5 ml) uz mešanje je dodat rastvor terc-butil 3-jodazetidin-1-karboksilata (300 mg, 1,06 mmol, CAS RN 254454-54-1) u 2-propanolu (1,5 ml) na RT, da bi se dobio rastvor. U smešu je dodat rac-(1R, 2R)-2-aminokloheksan-1-ol (7,32 mg, 63,6 µmol, CAS RN 13374-31-7), nikl(II) jodid (19,9 mg, 63,6 µmol) i natrijum bis(trimetilsilil)amid (1,06 ml, 2,12 mmol) pod argonom. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C tokom 30 minuta.

Reakciona smeša je sipana u vodu i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 70: 30), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,0112 g, 35,5%). MS (ESI): m/z = 242,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB36

5-(4-(azetidin-3-il)fenil)-1-metil-1H-pirazol 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-karboksilata kao svetlosmeđa guma koja je korišćena u. MS (ESI): m/z = 214,1 [M+H]<+>. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB35, intermedijeru, iz (4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)boronske kiseline (CAS RN 1487353-57-0) kao svetlosmeđa guma. MS (ESI): m/z = 314,3 [M+H]<+>. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB37

3-[4-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]azetidin trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]azetidin-1-karboksilata kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 232,1 [M+H]<+>. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer:

terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor 1-brom-4-(2,2,2-trifluoretoksi)benzena (0,45 g, 1,77 mmol, CAS RN 106854-77-7), 1-BOC-3-jodazetidina (0,5 g, 1,77 mmol, CAS RN 254454-54-1), 1,10-fenantrolina (63,65 mg, 0,350 mmol, CAS RN 5144-89-8), NaBF4 (96,95 mg, 0,880 mmol, CAS RN 13755-29-8), NiCl2glima (38,8 mg, 0,180 mmol, CAS RN 29046-78-4) i praha Mn (194,06 mg, 3,53 mmol) u MeOH (10 ml) dodat je 4-etilpiridin (94,62 mg, 0,880 mmol, CAS RN 536-

1

75-4). Smeša je mešana na 60 °C pod atmosferom N2 tokom 16 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (FA) da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta pena (60 mg, 10,2%). MS (ESI): m/z = 276,0 [M-C4H8+H]<+>.

BB38

[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]boronska kiselina

U rastvor (4aR,8aS)-6-[3-(4-bromfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (300,0 mg, 0,760 mmol, primer 110) i PdCl2(dppf).CH2Cl2(53,34 mg, 0,080 mmol) dodat je kalijum acetat (224,04 mg, 2,28 mmol) i bis(pinakolato)dibor (289,84 mg, 1,14 mmol, CAS RN 73183-34-3), reakcija je pročišćena azotom i mešana na 90 °C tokom 12 h. Reakcija je razblažena vodom i tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc, kombinovani organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio žuti ostatak, koji je prečišćen reversno faznom hromatografijom (FA) da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (230 mg, 84,1%). MS (ESI): m/z = 360,5 [M+H]<+>.

BB39

3-ciklopropil-5-((4-fluorfenil)(piperidin-4-il)metil)-1,2,4-oksadiazol hidrohlorid Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-((3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karboksilata kao bezbojna pena (0,170 g; 84,7%). MS (ESI): m/z = 302,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-((3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB25, intermedijeru, iz 2-(1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il)-2-(4-fluorfenil)sirćetne kiseline i N'-hidroksiciklopropankarboksamidina kao bezbojna pena (0,240 g; 80,7%). MS (ESI): m/z = 346,2 [M-C4H8+H]<+>.

b) 2-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)-2-(4-fluorfenil)sirćetna kiselina

U mutni rastvor hidrobromida 2-(4-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)sirćetne kiseline (535 mg, 1,55 mmol) u 1 M NaOH u H2O (3,09 ml, 3,09 mmol) dodat je kap po kap rastvor di-tercbutil dikarbonata (368 mg, 391 µl, 1,68 mmol) u DME (5 ml) i smeša je mešana na RT tokom 3 h. DME je uparen. Ostatak je prenet u oko 1,2 ml 10% limunske kiseline u vodi (pH oko 4) i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlosmeđa

1 4

čvrsta supstanca (0,520 g; 99,6%). MS (ESI): m/z = 336,3 [M-H]-.

c) 2-(4-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il) sirćetna kiselina hidrobromid

Rastvor terc-butil 4-(cijano(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karboksilata (555 mg, 1,74 mmol, CAS RN 1824014-64-3) u 48% HBr u vodi (8,27 g, 5,55 ml, 49,1 mmol) mešan je uz refluks 4,5 sati. Smeša je uparena. Svetlosmeđa čvrsta supstanca je supendovana u 2-propanolu (2 ml), homogenizovana i filtrirana. Filter pogača je isprana tri puta 2-propanolom (po 1 ml). Matični lug je potpuno uparen i sušen 2 sata pod visokim vakuumom u prisustvu P2O5da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđa čvrsta supstanca (0,535 g; 96,5%). MS (ESI): m/z = 238,2 [M-HBr+H]<+>.

BB40

3-(3-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(3-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata (CAS RN 2222044-21-3) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 218,1 [M+H]<+>.

BB41

[4-(azetidin-3-il)fenil]-pentafluor-lambda6-sulfan 4-metilbenzensulfonat Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(pentafluor-16-sulfaneil)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 260,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-(pentafluor-16-sulfaneil)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB35, intermedijeru, iz (4-(pentafluor-16-sulfaneil)fenil)boronske kiseline (CAS RN 871507-70-9) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 304,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB42

2-(azetidin-3-il)-5-hlorpiridin bis(4-metilbenzensulfonat)

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-1-karboksilata i dvostruke količine p-TsOH kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 169,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru, iz (5-hlorpiridin-2-il)boronske kiseline i terc-butil 3-jodazetidin-1-karboksilata kao bezbojno ulje (0,045 g; 11,2%). MS (ESI): m/z, = 213,1 [M-C4H8+H]<+>.

1

3-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 236,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB35, intermedijeru iz (2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)boronske kiseline (CAS RN 503309-10-2) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 280,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB44

3-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karboksilata kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 216,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru a, iz 1-brom-4-(2,2,2-trifluoretil)benzena (CAS RN 155820-88-5) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 260,0 [M-C4H8+H]<+>.

BB45

3-[4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]fenil]azetidin ttrifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]fenil]azetidin-1-karboksilata kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 242,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]fenil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru, iz 1-brom-4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]benzena (CAS RN 1227160-18-0) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 286,0 [M-C4H8+H]<+>.

BB46

3-(3-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 a, iz terc-butil 3-(3-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 236,1 [M+H]<+>.

1

Intermedijer:

terc-butil 3-(3-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru, iz 4-brom-2-fluor-1-(trifluormetoksi)benzena (CAS RN 105529-58-6) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 280,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB47

3-(3-metil-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 a, iz terc-butil 3-(3-metil-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 232,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(3-metil-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru, iz 4-brom-2-metil-1-(trifluormetoksi)benzena (CAS RN 887268-26-0) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z, = 276,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB48

3-(3,5-difluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 a, iz terc-butil 3-(3,5-difluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 254,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(3,5-difluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru a, iz 5-brom-1,3-difluor-2-(trifluormetoksi)benzena (CAS RN 115467-07-7) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 298,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB49

3-(2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 a, iz terc-butil 3-(2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 252,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru a, iz 1-brom-2-hlor-4-(trifluormetoksi)benzena (CAS RN 892845-59-9) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 296,1

1

[M-C4H8+H]<+>.

BB50

3-(4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 a, iz terc-butil 3-(4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 200,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru a, iz 1-(4-bromfenil) biciklo[1.1.1]pentana (CAS RN 1823935-76-7) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 244,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB51

5-(azetidin-3-il)-2-(trifluormetoksi)benzonitril 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28, iz terc-butil 3-(3-cijano-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao svetlosmeđa guma. MS (ESI): m/z = 243,1 [M+H]<+>. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer:

terc-butil 3-(3-cijano-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru a, iz 5-brom-2-(trifluormetoksi)benzonitrila (CAS RN 1210906-15-2) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 287,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB52

(1-(4-(azetidin-3-il)fenil)ciklopropil)metanol hidrohlorid

U rastvor terc-butil 3-(4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)azetidin-1-karboksilata (40 mg, 132 µmol) u DCM-u (0,7 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (330 µl, 1,32 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 3 sata. U svetložutu suspenziju je dodat dietil etar (2 ml) i uljasta smeša je uparena da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]<+>. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-(4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)azetidin-1-karboksilat

U ledeno hladan rastvor terc-butil 3-(4-(1-(metoksikarbonil)ciklopropil)fenil)azetidin-1-karboksilata (238 mg, 718 µmol) u THF-u (2 ml) dodat je, kap po kap, 1 M rastvor LAH u THF-u (718 µl, 718 µmol). Rastvor je mešan na 0 °C tokom 1,25 sati, a zatim je sipan u poluzasićeni vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani

1

silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,151 g, 69,3%). MS (ESI): m/z = 248,2 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 3-(4-(1-(metoksikarbonil)ciklopropil)fenil)azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz metil 1-(4-bromfenil)ciklopropan-1-karboksilata (CAS RN 638220-35-6) i terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilata (CAS RN 1064194-10-0) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 276,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB53

4-(azetidin-3-il)-1-metil-1H-indazol hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BB52 a, iz terc-butil 3-(1-metil-1H-indazol-4-il)azetidin-1-karboksilata kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 188,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-(1-metil-1H-indazol-4-il)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 4-brom-1-metil-1H-indazola (CAS RN 365427-30-1) i terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilata (CAS RN 1064194-10-0) kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 232,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB54

3-[4-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karboksilata kao svetlosmeđa čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 232,6 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-[4-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB17, intermedijeru a, od terc-butil 3-[4-(trifluormetoksi)fenil]-2,5-dihidropirol-1-karboksilata kao svetložuto ulje (200 mg, 66,3%). MS (ESI): m/z = 276,5 [M- C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 3-[4-(trifluormetoksi)fenil]-2,5-dihidropirol-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-(((trifluormetil)sulfonil)oksi)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (1 g, 3,15 mmol, CAS RN 630121-86-7) i 4-(trifluormetoksi)fenilboronske kiseline (973,57 mg, 4,73 mmol, CAS RN 139301-27-2), Na2CO3 (668,1 mg, 6,3 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i vodi (5 ml) dodat je [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (461,24 mg, 0,630 mmol) i smeša je mešana na 100 °C pod atmosferom N2 tokom 12 h. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 20:1) da

1

bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (320 mg, 30,8%). MS (ESI): m/z = 274,5 [M-C4H8+H]<+>.

BB55

Tributil-(3-hlor-2-piridil)stanan

U rastvor 2-brom-3-hlorpiridina (576,0 mg, 2,99 mmol, CAS RN 96424-68-9) u toluenu (20 ml) pod N2 dodat je, kap po kap, 2,5 M n-BuLi u heksanu (1,32 ml, 3,29 mmol) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 2 h, nakon čega je dodat tributilkalaj hlorid (1071,73 mg, 3,29 mmol, CAS RN 1461-22-9). Reakciona smeša je mešana 2 h na -78 °C, zagrejana na RT i mešana još 12 h, a zatim ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (50 ml). Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml, tri puta), i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli (15 ml), osušeni (Na2SO4) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom do željenog proizvoda dobijenog kao svetložuto ulje (1,1 g, 91,3%). MS (ESI): m/z = 404,1 [M+H]<+>.

BB56

6-(azetidin-3-il)-1-metil-1H-indazol hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BB52 a, iz terc-butil 3-(1-metil-1H-indazol-6-il)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 188,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-(1-metil-1H-indazol-6-il)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 6-brom-1-metil-1H-indazola (CAS RN 365427-30-1) i terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilata (CAS RN 1064194-10-0) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 288,2 [M+H]<+>.

BB57

(4aR,8aS)-6-[3-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Proizvod je dobijen analogno postupku A4 koristeći 3-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin 2,2,2-trifluoracetat da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 414,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 3-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru, a iz terc-butil 3-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karboksilata kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 232,6 [M+H]<+>.

b) terc-butil 3-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karboksilat

1

Proizvod je dobijen analogno BB54, intermedijeru a, od terc-butil 3-[3-(trifluormetoksi)fenil]-2,5-dihidropirol-1-karboksilata da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 276,5 [M-C4H8+H]<+>.

c) terc-butil 3-[3-(trifluormetoksi)fenil]-2,5-dihidropirol-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB54, intermedijeru b, iz 3-(trifluormetoksi)fenilboronske kiseline (CAS RN 179113-90-7) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 274,5 [M-C4H8+H]<+>.

BB58

2-metil-3-(4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a iz terc-butil 2-metil-3-(4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata kao sirova supstanca. MS (ESI): m/z = 232,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 2-metil-3-(4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

U epruvetu za mikrotalasnu pećnicu dodat je rastvor terc-butil (Z)-3-(2-((4-metoksifenil)sulfonil)hidraziniliden)-2-metilazetidin-1-karboksilata (265,5 mg, 719 µmol) i (4-(trifluormetoksi)fenil)boronske kiseline (222 mg, 1,08 mmol, CAS RN 139301-27-2) u dioksanu (2,87 ml). U rastvor je dodat cezijum karbonat (351 mg, 1,08 mmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, bočica je zaptivena i zagrevana uz mešanje na 110 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT pa je ugašena sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana tri puta pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom dajući željeni proizvod kao žuto ulje (71,1 mg; 29,9%). MS (ESI): m/z = 276,2 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil (Z)-3-(2-((4-metoksifenil)sulfonil)hidraziniliden)-2-metilazetidin-1-karboksilat

Rastvor 4-metoksibenzensulfonohidrazida (180 mg, 890 µmol, CAS RN 1950-68-1) i terc-butil 2-metil-3-oksoazetidin-1-karboksilata (165 mg, 890 µmol, CAS RN 1408076-36-7) u DMSO d6 (593 µl) zagrevan je na 60 °C uz mešanje tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT i sipana uz mešanje H2O, oslobađajući beli talog. Talog je filtriran i ponovo rastvoren u MeOH. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom dajući željeni proizvod kao žuto ulje (265,5 mg; 80,7%). MS (ESI): m/z = 368,3 [M-H]-.

BB59

3-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)azetidin 4-metilbenzensulfonat Proizvod je dobijen analogno BB28, iz terc-butil 3-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-

1 1

6-il)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]<+>. Intermedijer:

terc-butil 3-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 6-brom-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofurana (CAS RN 140896-85-1) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 248,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB60

3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28, iz terc-butil 3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karboksilata kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 1-brom-3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)benzena kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 324,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) 1-brom-3-hlor-5-(2,2,2-trifluroetoksi)benzen

U rastvor 3-brom-5-hlorfenola (330 mg, 1,59 mmol, CAS RN 56962-04-0) i 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonata (554 mg, 2,39 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je kalijum karbonat (440 mg, 3,18 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom vikenda. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u vodu i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,484 g; 100%). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB61

Metil 2-(4-(azetidin-3-il)fenil)-2-metilpropanoat 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(1-metoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)fenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna guma. MS (ESI): m/z = 234,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7, iz metil 2-(4-bromfenil)-2-metilpropanoata (CAS RN 154825-97-5) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 278,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB62

3-(3,5-dihlorfenil)pirolidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(3,5-dihlorfenil)pirolidin-1-

1 2

karboksilata kao smeđe ulje. MS (ESI): m/z = 216,0 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(3,5-dihlorfenil)pirolidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 1-brom-3,5-dihlorbenzena (CAS RN 19752-55-7) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 260,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB63

2-[4-(azetidin-3-il)fenil]-5-(2,2-dimetilpropil)-1,3,4-oksadiazol 2,2,2-trifluoracetat Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-[5-(2,2-dimetilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]azetidin-1-karboksilata kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 272,6 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-[4-[5-(2,2-dimetilpropil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]fenil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 2-(4-bromfenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-1,3,4-oksadiazola kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 372,5 [M+H]<+>.

b) 2-(4-bromfenil)-5-(2,2-dimetilpropil)-1,3,4-oksadiazol

U rastvor 4-brom-N'-(3,3-dimetilbutanoil)benzohidrazida (5 g, 15,96 mmol) u toluenu (102 ml) dodata je p-toluensulfonska kiselina (5,5 g, 31,93 mmol), zatim je mešana na 110 °C tokom 12 h. LCMS je pokazao da je reakcija završena, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa PE : EtOAc = 10: 1 da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (1 g, 21,2%). MS (ESI): m/z = 295,4 [M+H]<+>.

c) 4-brom-N'-(3,3-dimetilbutanoil)benzohidrazid

U rastvor 4-brombenzohidrazida (5,0 g, 23,25 mmol, CAS RN 5933-32-4) i DIPEA (12,39 ml, 69,75 mmol) u DCM-u (50 ml) dodat je 3,3-dimetilbutiril hlorid (3,76 g, 27,9 mmol, CAS RN 7065-46-5) na 0 °C, smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (200 ml, 3 puta) i vode (100 ml, 3 puta). Odvojeni organski sloj je ispran vodom, osušen iznad Na2SO4i uparen da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (7 g, 96,1%). MS (ESI): m/z = 315,4 [M+H]<+>.

BB64

3-(4-(terc-butil)-3-metoksifenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(terc-butil)-3-metoksifenil)azetidin-1-karboksilata kao sirova supstanca. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-(terc-butil)-3-metoksifenil)azetidin-1-karboksilat

1

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 4-brom-1-(terc-butil)-2-metoksibenzena (CAS RN 30788-02-4) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 264,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB65

5-(azetidin-3-il)-1-metil-1H-indazol 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(1-metil-1H-indazol-5-il)azetidin-1-karboksilata kao sirova supstanca. MS (ESI): m/z = 188,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(1-metil-1 H-indazol-5-il)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 5-brom-1-metil-1H-indazola (CAS RN 465529-57-1) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 288,2 [M+H]<+>.

BB66

3-(4-propilfenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-propilfenil)azetidin-1-karboksilata kao sirova supstanca. MS (ESI): m/z = 176,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-propilfenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 1-brom-4-propilbenzena (CAS RN 588-93-2) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 220,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB67

3-(4-(trifluormetoksi)-3-(trifluormetil)fenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(4-(trifluormetoksi)-3-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karboksilata kao sirova supstanca. MS (ESI): m/z = 286,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(4-(trifluormetoksi)-3-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 4-brom-1-(trifluormetoksi)-2-(trifluormetil)benzen (CAS RN 933674-89-6) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 330,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB68

3-[4-[[1-(trifluormetil)ciklopropil]metoksi]fenil]azetidin 4-2,2,2-trifluoracetat Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-[[1-(trifluormetil)ciklopropil]metoksi]fenil]azetidin-1-karboksilata kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 272,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

1 4

terc-butil 3-[4-[[1-(trifluormetil)ciklopropil]metoksi]fenil]azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 1-brom-4-[[1-(trifluormetil)ciklopropil]metoksi]benzena (CAS RN 1594130-28-5) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 316,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB69

3-[4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)fenil]azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)fenil]azetidin-1-karboksilata kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 244,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)fenil]azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 1-brom-4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetiletil)benzena (CAS RN 1225380-05-1) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 288,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB70

3-[4-(azetidin-3-il)fenil]-5-(2,2-dimetilpropil)-1,2,4-oksadiazol 2,2,2-trifluoracetat Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-[5-(2,2-dimetilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil]azetidin-1-karboksilata kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 272,6 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-[4-[5-(2,2-dimetilpropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-[4-(N-hidroksikarbamimidoil)fenil]azetidin-1-karboksilata (770,0 mg, 2,64 mmol) i DIPEA (1,41 ml, 7,93 mmol) u toluenu (6 ml) dodat je 3,3-dimetilbutil hlorid (426,88 mg, 3,17 mmol, CAS RN 7065-46-5) na 0, smeša je mešana na 25 °C tokom 10 min, zatim je temperatura povećana na 80 °C i smeša je mešana tokom 12 h. Smeša je uparena i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE : EtOAc = 10: 1) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđe ulje (620 mg, 63,2%). MS (ESI): m/z = 316,5 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 3-[4-(N-hidroksikarbamimidoil)fenil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (349,71 mg, 5,03 mmol) u etanolu (8 ml) dodat je natrijum karbonat (266,69 mg, 2,52 mmol) u vodi (2 ml) i mešan na 20 °C tokom 25 min. Zatim je dodat terc-butil 3-(4-cijanofenil)azetidin-1-karboksilat (1000,0 mg, 3,87 mmol, CAS RN 206446-41-5) i smeša je mešana na 95 °C tokom 12 h.

Smeša je razblažena vodom, koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio EtOH, ostatak je podeljen između EtOAc (100 ml) sa vodom (100 ml x3), zatim zasićeni natrijum

1

hlorid (50 ml), smeša je osušena iznad natrijum sulfata i uparena da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (773 mg, 68,5%). MS (ESI): m/z = 292,5 [M+H]<+>.

BB71

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Proizvod je dobijen analogno postupku A4 iz 3-[4-(2,2,2-trifluor-1-metiletoksi)fenil]azetidin 2,2,2-trifluoracetata kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 428,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 3-[4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)fenil]azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Proizvod je dobijen analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)fenil]azetidin-1-karboksilata kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 246,1 [M+H]<+>.

b) terc-butil 3-[4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 1-brom-4-(2,2,2-trifluor-1-metiletoksi)benzena (CAS RN 1239611-43-8) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 290,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB72

3-(3-metoksi-4-metilfenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28 iz terc-butil 3-(3-metoksi-4-metilfenil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 178,1[M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(3-metoksi-4-metilfenil)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno postupku A7 iz 4-brom-2-metoksi-1-metilbenzena (CAS RN 67868-73-9) kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 222,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB73

4-((4-fluorfenil)((1-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)oksi)metil)piperidin hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BB16 iz terc-butil 4-((4-fluorfenil)((1-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata kao bezbojna pena (0,194 g; 98,0%). MS (ESI): m/z = 358,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-((4-fluorfenil)((1-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat

1

U žuti rastvor tri-n-butilfosfina (327 mg, 399 µl, 1,62 mmol) i azodikarboksilnog dipiperidida (408 mg, 1,62 mmol) u toluenu (12,5 ml) dodat je terc-butil 4-((4-fluorfenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (250 mg, 808 µmol, CAS RN 160296-41-3) i smeša je mešana na RT tokom 20 min. To je dovelo do bledožutog rastvora. Dodavanje 1-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-ola (268 mg, 1,62 mmol, CAS RN 119022-51-4) dalo je suspenziju. Nakon mešanja na RT tokom 75 minuta, započeto je grejanje. Nakon mešanja na 65 °C tokom 19 h, reakciona smeša je ohlađena na RT. Dodat je silika gel i smeša je uparena. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPLC (ISCO) sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan : EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna smola (0,230 g, 62,2%). MS (ESI): m/z = 358,2 [M-Boc+H]<+>.

BB74

3-[1-[4-trifluormetil)fenil]etoksi]azetidin

U rastvor terc-butil 3-(1-(4-(trifluormetil)fenil)etoksi)azetidin-1-karboksilata (0,04 g, 0,116 mmol) u DCM-u (0,6 ml) dodata je TFA (0,178 ml, 2,32 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prenet u EtOAc, sipan u zas. vod. rastvor Na2CO3(5 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (0,025 g, 88%) kao bezbojnu gumu; MS (ESI) m/e = 246,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etoksi]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (0,1 g, 0,577 mmol) u DMF-u (5 ml) ohlađen na 0 °C ledenom kupkom, dodat je NaH (60% u mineralnom ulju; 0,023 g, 0,577 mmol) i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 15 min. Zatim je dodat 1-(1-brometil)-4-(trifluormetil)benzen (0,161 g, 0,635 mmol, CAS RN 68120-42-3) i smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešanje je nastavljeno preko noći. Smeša je sipana u zas. vod. rastvor amonijum hlorida (15 ml) i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc (po 20 ml svaki). Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem gradijentom EtOAc u n-heptanu (0% do 70%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,045 g, 22,6%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 290,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB75

4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etoksi]piperidin hidrohlorid

Proizvod je dobijen analogno BH1, koristeći terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-

1

karboksilat (CAS RN 109384-19-2) u koraku intermedijera, a zatim rastvor 4 M HCl/dioksan u MeOH umesto TFA/DCM za korak deprotekcije. Bezbojna čvrsta supstanca; MS (ESI): 274,1 [M+H]<+>.

BB76

5-(azetidin-3-il)-2-metoksi-piridin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28, koristeći terc-butil 3-(6-metoksipiridin-3-il)azetidin-1-karboksilat. Bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) = 165,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-(6-metoksipiridin-3-il)azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB35, intermedijeru, koristeći (6-metoksipiridin-3-il)boronsku kiselinu (CAS RN 163105-89-3), kao bezbojno ulje. MS (ESI) = 265,2 [M+H]<+>.

BB77

3-[3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28, koristeći terc-butil 3-[3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat, kao bezbojnu čvrstu supstancu; MS (ESI)= 252,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB35, intermedijeru, koristeći (3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)boronsku kiselinu (CAS RN 870822-79-0), kao bezbojnu tečnost. MS (ESI) = 296,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB78

(4aR,8aS)-6-[3-[3-brom-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Proizvod je dobijen analogno primeru 132, koristeći 3-[3-brom-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin 4-metilbenzensulfonat, kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (ESI) = 480,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 3-[3-brom-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28, koristeći terc-butil 3-[3-brom-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat, kao bezbojnu čvrstu supstancu. MS (ESI) = 296,0 [M+H]<+>.

b) terc-butil 3-[3-brom-4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB35, intermedijeru, koristeći (3-brom-4-

1

(trifluormetoksi)fenil)boronsku kiselinu (MFCD22580724; Apollo Scientific), kao bezbojno viskozno ulje. MS (ESI) = 342,0 [M-C4H8+H]<+>.

BB79

3-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil]azetidin 4-metilbenzensulfonat

Proizvod je dobijen analogno BB28, koristeći terc-butil 3-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil]azetidin-1-karboksilat. Bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): 220,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil]azetidin-1-karboksilat

Proizvod je dobijen analogno BB37, intermedijeru, koristeći 4-brom-2-fluor-1-(trifluormetil)benzen, kao bezbojno viskozno ulje. MS (ESI): 264,1 [M-C4H8H]<+>.

BB80

(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-dimetoksifenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 2-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridina (101 mg, 0,320 mmol), cezijum karbonata (97 mg, 0,30 mmol) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (80 mg, 0,25 mmol) u DMF-u (5 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h. Rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli (10 ml) i ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-dimetoksifenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (60 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 495,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(3,4-dimetoksibenzoil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor 4-bromveratrola (12,4 g, 57,3 mmol) na -78 °C u THF-u (200 ml) dodat je rastvor butillitijuma (28,6 ml, 71,6 mmol) i rastvor je mešan na -78 °C tokom 1 h. Zatim je dodat terc-butil 4-[metoksi (metil)karbamoil]piperidin-1-karboksilat (CAS br. 139290-70-3) (13,0 g, 47,7 mmol) na -78 °C, i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 5 h. Rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli (20 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE: EtOAc = 2: 1), kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 372,1 [M+Na]<+>.

b) terc-butil 4-[C-(3,4-dimetoksifenil)-N-(p-

1

tolilsulfonilamino)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilat

Rastvor 4-metilbenzensulfonhidrazida (6,40 g, 34,3 mmol) i terc-butil 4-(3,4-dimetoksibenzoil)piperidin-1-karboksilata (10,0 g, 28,6 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml) mešan je na 80 °C tokom 24 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 2: 1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,0 g, 54%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI): m/z = 540,2 [M+Na]<+>.

c) terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(2-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat Smeša 2-brompiridina (1,11 ml, 11,6 mmol), terc-butil 4-[C-(3,4-dimetoksifenil)-N-(ptolilsulfonilamino)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilata (3,00 g, 5,8 mmol), litijum tercbutoksida (557 mg, 6,95 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (407 mg, 0,580 mmol) u 1,4-dioksanu (37 ml) mešana je na 90 °C tokom 16 h pod N2. Čvrste supstance su filtrirane i rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli (30 ml) a zatim ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 1: 1) kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (280 mg, 12%). MS (ESI): m/z = 411,3 [M+H]<+>.

d) 2-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridin

Rastvor terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(2-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilata (280 mg, 0,680 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (0,53 ml, 6,82 mmol) u DCM-u (10 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (200 mg, 94%). MS (ESI): m/z = 311,1 [M+H]<+>.

e) 2-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridin

Rastvor 2-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridina (200 mg, 0,640 mmol) i Pd/C (69 mg, 0,060 mmol) u DMF-u (5 ml) mešan je na 25 °C tokom 6 h pod H2(760 mmHg). Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobilo jedinjenje kao bezbojno ulje (150 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 313,3 [M+H]<+>.

BB81

d) (4Ar,8AS)-6-[4-[(3,4-dimetoksifenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 3-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridina (126 mg, 0,400 mmol), cezijum karbonata (122 mg, 0,370 mmol) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (100 mg, 0,310 mmol) u DMF-u (5 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h. Rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli

2

(10 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 495,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(3-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[C-(3,4-dimetoksifenil)-N-(ptolilsulfonilamino)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilata (intermedijer b, primeri 118/119) (2,00 g, 3,86 mmol), 3-brompiridina (0,56 ml, 5,8 mmol), litijum terc-butoksida (464 mg, 5,8 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (271 mg, 0,390 mmol) u DMF-u (30 ml) mešana je na 90 °C tokom 16 h pod N2. Smeša je filtrirana i filtrat je sipan u zasićeni rastvor soli (50 ml), a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (2 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 2: 1). terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(3-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat je dobijen kao bezbojno ulje (600 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 411,2 [M+H]<+>.

b) 3-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridin trifluoracetat

Rastvor terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(3-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilata (600 mg, 1,46 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (1,13 ml, 15 mmol) u DCM-u (10 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi 3-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridin (450 mg, 49%, kao TFA so) kao smeđe ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 311,1 [M+H]<+>.

c) 3-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridin

Smeša 3-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridina (450 mg, 0,710 mmol) i Pd/C (38 mg, 0,040 mmol) u DMF-u (10 ml) mešana je na 25 °C tokom 16 h pod H2(760 mmHg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (220 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]<+>.

BB82

(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridina (100 mg, 0,320 mmol), cezijum karbonata (97 mg, 0,30 mmol) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (80 mg, 0,25 mmol)

2 1

u DMF-u (4 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h. Rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli (10 ml) i dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (60 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 495,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat Smeša 4-brompiridina (0,56 ml, 5,8 mmol), terc-butil 4-[C-(3,4-dimetoksifenil)-N-(ptolilsulfonilamino)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilata (intermedijer b, primeri 118/119) (2,00 g, 3,86 mmol), litijum terc-butoksi (464 mg, 5,8 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (271 mg, 0,390 mmol) u DMF-u (30 ml) mešana je pod N2na 90 °C tokom 16 h. Smeša je filtrirana i filtrat je sipan u zasićeni rastvor soli (30 ml), a zatim ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 2:1). terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat (400 mg, 25%) dobijen je kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 411,3[M+H]<+>.

b) 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridin

Rastvor terc-butil 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0,970 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (0,75 ml, 9,7 mmol) u DCM-u (15 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridin (kao TFA so; 250 mg, 83%) kao smeđe ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 311,2 [M+H]<+>.

c) 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridin

Smeša 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidiliden)metil]piridina (250 mg, 0,810 mmol) i Pd/C (43 mg, 0,040 mmol) u DMF-u (6 ml) mešana je na 25 °C tokom 16 h pod H2(760 mmHg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio 4-[(3,4-dimetoksifenil)-(4-piperidil)metil]piridin (200 mg, 79%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]<+>.

BB83

(4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 3-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piperidil)metil]piridina (110 mg, 0,330 mmol) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (160 mg, 0,500 mmol) u piridinu (5,5 ml) mešan je na 90 °C tokom 16

2 2

h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (95 mg, 61%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 513,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[N-(p-tolilsulfonilamino)-C-(3-piridil)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilat

Rastvor 4-metilbenzensulfonhidrazida (1,54 g, 8,27 mmol) i terc-butil 4-(piridin-3-karbonil)piperidin-1-karboksilata (CAS br.148148-35-0) (2,00 g, 6,89 mmol) u 1,4-dioksanu (200 ml) mešan je na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 2:1) da bi se dobio terc-butil 4-[N-(p-tolilsulfonilamino)-C-(3-piridil)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilat (2,0 g, 63%) kao svetložuta čvrsta supstanca MS (ESI): m/z = 403,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat Rastvor 3-bromfenilmetilsulfona (1,54 g, 6,54 mmol), terc-butil 4-[N-(ptolilsulfonilamino)-C-(3-piridil)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilata (2,00 g, 4,36 mmol), litijum terc-butoksida (524 mg, 6,54 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (918 mg, 1,31 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) mešan je na 90 °C tokom 16 h. Reakcija je razblažena dodatkom EtOAc (20 ml) i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar : EtOAc = 20:1 do 1:1) da bi se dobio terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat (400 mg, 21%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 429,2 [M+H]<+>.

c) terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilata (350 mg, 0,820 mmol) i Pd/C (43 mg, 0,410 mmol) u DMF-u (10 ml) mešana je na 25 °C tokom 16 h pod H2(760 mmHg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (bazni uslov) da bi se dobio terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karboksilat (80 mg, 23%) kao bezbojno ulje i regenerisana polazna supstanca (300 mg), Regenerisana polazna supstanca je ponovo podvrgnuta hidrogenovanju koristeći iste uslove kao gore, dajući drugu šaržu proizvoda (110 mg, 31%) kao bezbojno ulje. Ukupni prinos 190 mg (54%). MS (ESI): m/z = 375,0 [M-C4H8+H]<+>.

d) 3-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin

2

Rastvor terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karboksilata (220,0 mg, 0,510 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (0,2 ml, 2,55 mmol) u DCM-u (4,4 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 3-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin (kao TFA so; 160 mg, kvant.) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB84

(4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piperidil)metil]piridina (150 mg, 0,450 mmol) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (219 mg, 0,680 mmol) u piridinu (6 ml) mešan je na 90 °C tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (60 mg, 26%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 513,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[N-(p-tolilsulfonilamino)-C-(4-piridil)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilat

Rastvor 4-metilbenzensulfonhidrazida (1,31 g, 7,03 mmol) i terc-butil 4-(piridin-4-karbonil)piperidin-1-karboksilata (CAS br.1334415-27-8) (1,70 g, 5,85 mmol) u 1,4-dioksanu (170 ml) mešan je na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 2:1) da bi se dobio terc-butil 4-[N-(p-tolilsulfonilamino)-C-(4-piridil)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilat (1,60 g, 60%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 459,2 [M+H]<+>. b) terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat Rastvor 3-bromfenilmetilsulfona (1,23 g, 5,23 mmol), terc-butil 4-[N-(ptolilsulfonilamino)-C-(4-piridil)karbonimidoil]piperidin-1-karboksilata (1,60 g, 3,49 mmol), litijum terc-butoksida (419 mg, 5,23 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (735 mg, 1,05 mmol) u 1,4-dioksanu (32 ml) mešan je na 90 °C tokom 16 h. Reakcija je razblažena dodatkom EtOAc (5 ml), zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar : EtOAc = 20:1 do 1:1) da bi se dobio terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilat (420 mg, 28%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 429,2 [M+H]<+>.

2 4

c) terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metilen]piperidin-1-karboksilata (320 mg, 0,750 mmol) i Pd/C (795 mg, 0,750 mmol) u DMF-u (6,4 ml) mešana je na 25 °C tokom 16 h pod H2(760 mmHg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karboksilat (280 mg, 87%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 431,2 [M+H]<+>.

d) 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin

Rastvor terc-butil 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karboksilata (280 mg, 0,650 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (0,25 ml, 3,2 mmol) u DCM-u (6 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (bazni uslovi) da bi se dobio 4-[(3-metilsulfonilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin (150 mg, 61%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 331,2 [M+H]<+>.

BB85

(4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfonilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor oksona (256 mg, 0,420 mmol) i (4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfanilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (100 mg, 0,210 mmol) u vodi (5 ml) i MeCN (5 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h. Rastvor je sipan u zas. vod. Na2CO3(10 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfonilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropiridol4,3-b][1,4]oksazin-3-on (60 mg, 56%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 513,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-[hidroksi-(3-metilsulfanilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karboksilat U rastvor 3-bromtioanizola (1,00 mg, 4,92 mmol) na -78 °C u THF (30 ml) dodat je tokom 0,5 sati rastvor butillitijuma (2,36 ml, 5,91 mmol). Zatim je dodat terc-butil 4-(piridin-2-karbonil)piperidin-1-karboksilat (CAS br. 416852-19-2) (1,43 g, 4,92 mmol) i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 4,5 h. Rastvor je ugašen zas. vod. rastvorom NH4Cl (50 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio terc-butil 4-[hidroksi-(3-metilsulfanilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karboksilat (1,40 g, 69%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 415,2 [M+H]<+>.

b) 2-[hlor-(3-metilsulfanilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin

2

Smeša terc-butil 4-[hidroksi-(3-metilsulfanilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karboksilata (300 mg, 0,720 mmol), sumpor dihlorida (86 mg, 0,72 mmol) i u Tol (5 ml) mešana je na 25 °C tokom 6 h pod N2. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2-[hlor-(3-metilsulfanilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin (220 mg, 91%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena kao sirova supstanca u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 333,1 [M+H]<+>.

c) 2-[(3-metilsulfanilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin

Smeša 2-[hlor-(3-metilsulfanilfenil)-(4-piperidil)metil]piridina (220 mg, 0,660 mmol), amonijum hlorida (35 mg, 0,66 mmol) i cinka (238 mg, 3,64 mmol) u MeOH (6 ml) mešana je na 25 °C tokom 0,5 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (bazni uslov) da bi se dobio 2-[(3-metilsulfanilfenil)-(4-piperidil)metil]piridin (160 mg, 81%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 299,1 [M+H]<+>. d) (4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfanilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 2-[(3-metilsulfanilfenil)-(4-piperidil)metil]piridina (160 mg, 0,540 mmol) i (4-nitrofenil) (4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karboksilata (intermedijer BB15a) (207 mg, 0,640 mmol) u piridinu (10 ml) mešan je na 90 °C tokom 16 h. Rastvor je filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[4-[(3-metilsulfanilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (200 mg, 78%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 481,2 [M+H]<+>.

BB86

3-[fenil(4-piperidil)metil]piridazin hidrohlorid

Rastvor terc-butil 4-[fenil(piridazin-3-il)metil]piperidin-1-karboksilata (150 mg, 0,420 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (0,1 ml, 1,3 mmol) u DCM-u (3 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (HCl uslov) da bi se dobio 3-[fenil (4-piperidil)metil]piridazin (kao HCl so, 70 mg, kvant.) kao siva čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 254,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

terc-butil 4-(hlor-fenil-piridazin-3-il-metil)piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-(piridazin-3-karbonil)piperidin-1-karboksilata (CAS br.2044281-15-2) (250 mg, 0,860 mmol) i fenilmagnezijum bromida (3 M, 0,34 ml, 1,03 mmol) u THF-u (6 ml) mešan je na 0 °C tokom 3 h pod N2. Rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli (20 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml). Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se

2

dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio terc-butil 4-(hidroksi-fenil-piridazin-3-il-metil)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 63%) kao siva čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 314,1 [M-C4H8+H]<+>.

terc-butil 4-(hlor-fenil-piridazin-3-il-metil)piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-(hidroksi-fenil-piridazin-3-il-metil)piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,520 mmol) i sumpor dihlorida (306 mg, 2,59 mmol) u Tol (10 ml) mešana je na 25 °C tokom 6 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 4-(hlorfenil-piridazin-3-il-metil)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 99%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena kao sirova supstanca u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 410,2 [M+Na]<+>.

terc-butil 4-[fenil(piridazin-3-il)metil]piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-(hlor-fenil-piridazin-3-il-metil)piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,52 mmol), amonijum hlorida (28 mg, 0,52 mmol,) i cinka (185 mg, 2,84 mmol) u MeOH (4,7 ml) mešan je na 25 °C tokom 0,5 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio terc-butil 4-[fenil(piridazin-3-il)metil]piperidin-1-karboksilat (150 mg, 82%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 298,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB87

3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin

Rastvor terc-butil 3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin-1-karboksilata (80 mg, 0,27 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (0,07 ml, 0,85 mmol) u DCM-u (2 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin (40 mg, 76%) kao bezbojno ulje, koje je kao takvo korišćeno u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 194,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 2-[4-(3-fluorpropil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

Rastvor 1-brom-4-(3-fluorpropil)benzena (CAS br.168104-62-9) (1,00 g, 4,61 mmol), bis(pinakolato)dibora (2,34 g, 9,21 mmol), [Pd(dppf)Cl2]·CH2Cl2(376 mg, 0,460 mmol) i KOAc (1,35 g, 13,8 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) mešan je na 100 °C tokom 16 h pod N2. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen fleš romatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc = 10:1) da bi se dobio 2-[4-(3-fluorpropil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,2 g, 99%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 265,1 [M+H]<+>.

b) [4-(3-fluorpropil)fenil]boronska kiselina

U rastvor 2-[4-(3-fluorpropil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (600 mg, 2.27 mmol) u H2O (12 ml) i acetona (60 ml) dodata je HCl (1 M, 1 ml). Rastvor je mešan na

2

25 ° C tokom 16 h. Rastvor je sipan u zasićeni rastvor soli (40 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila [4-(3-fluorpropil)fenil]boronska kiselina (300 mg, 73%) kao svetložuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 8,19 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 2H), 4,52 (dt, J=47,2, 5,9 Hz, 2H), 2,87 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 2H).

c) terc-butil 3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin-1-karboksilat

Rastvor [4-(3-fluorpropil)fenil]boronske kiseline (145 mg, 0,790 mmol), terc-butil 3-jodazetidin-1-karboksilata (CAS br.254454-54-1) (150 mg, 0,530 mmol), nikl(II) jodida (99 mg, 0,32 mmol) (1S,2S)-2-aminocikloheksanola (37 mg, 0,32 mmol) i natrijum bis(trimetilsilil)amida (1,06 ml, 1,06 mmol) u 2-propanolu (4 ml) mešan je na 80 °C tokom 1 h u zatvorenoj epruveti. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslov) da bi se dobio terc-butil 3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin-1-karboksilat (82 mg, 46%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 238,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB88

2-(azetidin-3-il)-5-(2,4-dihlorfenil)-1,3,4-oksadiazol

Jedinjenje terc-butil 3-[[(2,4-dihlorbenzoil)amino]karbamoil]azetidin-1-karboksilat (800,0 mg, 2,06 mmol) suspendovano je u polifosfornoj kiselini (5 ml), smeša je mešana na 180 °C tokom 2 h. Smeša je sipana u ledeni amonijak (100 ml), mešana 10 min, zatim ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 100 ml), kombinovana organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom na koloni (0,1% v/v FA), čime je dobijen željeni proizvod (130 mg, 17%) kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 270,4 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 3-[[(2,4-dihlorbenzoil)amino]karbamoil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor 1-Boc-azetidin-3-karboksilne kiseline (490,68 mg, 2,44 mmol, CAS RN 142253-55-2) i 2,4-dihlorbenzhidrazida (500,0 mg, 2,44 mmol, CAS RN 5814-06-2), DIPEA (1,27 ml, 7,32 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je T3P (1122,42 mg, 4,88 mmol, 50% u EtOAc) i smeša je mešana na 80 °C tokom 12 h. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (50 ml), isprana pomoću NaHCO3(100 ml) i zasićenog rastvora soli, zatim osušena iznad Na2SO4i uparena da bi se dobio sirovi proizvod (800 mg, 84,5%) kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 332,4 [M-C4H8+H]<+>.

BB89

3-(azetidin-3-il)-1-(2,4-dihlorfenil)pirazol, so trifluorsirćetne kiseline

2

U rastvor terc-butil 3-[1-(2,4-dihlorfenil)pirazol-3-il]azetidin-1-karboksilata (350,0 mg, 0,950 mmol) u DCM-u (5 ml) dodat je TFA (1,0 ml, 0,950 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (350 mg, 96,4%). MS (ESI): m/z = 268,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 3-[metoksi(metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor 1-BOC-azetidin-3-karboksilne kiseline (10,0 g, 49,7 mmol, CAS RN 142253-55-2) u DCM-u (200 ml) dodat je CDI (8,06 g, 49,7 mmol), smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h, zatim je dodat TEA (13,85 ml, 99,39 mmol) i O,N-dimetilhidroksilamin HCl so (5,82 g, 59,64 mmol, CAS RN 6638-79-5), smeša je mešana na 20 °C tokom 15 h, zatim je isprana vodenim rastvorom Na2CO3i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, filtrirana, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuto ulje (12 g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

b) terc-butil 3-acetilazetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-[metoksi(metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilata (1000,0 mg, 4,09 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je MeMgBr/THF (1,77 ml, 3 M) na 0 °C, smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h, a zatim sipana u zas. rastvor NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml tri puta), kombinovana organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (810 mg, 99,3%).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 4,05 (br d, J = 7,4 Hz, 4H), 3,48 -3,34 (m, 1H), 2,18 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 2,0 Hz, 9H).

c) terc-butil 3-[(E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]azetidin-1-karboksilat Rastvor terc-butil 3-acetilazetidin-1-karboksilata (500,0 mg, 2,51 mmol) u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (10,0 ml) mešan je na 110 °C tokom 12 h, smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (640 mg, 2,52 mmol). MS (ESI): m/z = 199,2 [M-C4H8+H]<+>.

d) terc-butil 3-[1-(2,4-dihlorfenil)pirazol-3-il]azetidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 3-[(E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]azetidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,97 mmol) i 2,4-dihlorbenzohidrazid hidrohlorida (474,78 mg, 1,97 mmol) u EtOH (30 ml) mešan je na 80 °C tokom 12 h, smeša je koncentrovana, ostatak je prečišćen na koloni silika gela (PE : EtOAc = 20: 1 do 3: 1) kako bi se dobio željeni proizvod (450 mg, 62,2%) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 368,1 [M+H]<+>.

BB90

3-[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]azetidin, so trifluorsirćetne kiseline

2

U rastvor terc-butil 3-[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]azetidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,65 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (2,0 ml) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuto ulje (520 mg). MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 1-brom-4-(2,2-dimetilpropil)benzen

U rastvor 2,2-dimetilpropilbenzena (500,0 mg, 3,37 mmol, CAS RN 1007-26-7) u sirćetnoj kiselini (10 ml) dodat je brom (0,17 ml, 3,37 mmol). Smeša je mešana na 20 °C u mraku tokom 12 h, a zatim je sipana u zas. vod. rastvor Na2SO3(30 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom soli, osušene iznad Na2SO4i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuto ulje (600 mg, 78,3%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

b) terc-butil 3-[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]azetidin-1-karboksilat

U bočicu od 40 ml opremljenu šipkom za mešanje dodat je terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilat (519,75 mg, 2,2 mmol, CAS RN 1064194-10-0), 1-brom-4-(2,2-dimetilpropil)benzen (500,0 mg, 2,2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(24,68 mg, 0,020 mmol, CAS RN 870987-63-6), NiCl2glim (2,42 mg, 0,010 mmol, CAS RN 29046-78-4), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridin (3,54 mg, 0,010 mmol, CAS RN 69641-93-6), bis(trimetilsilil)silil-trimetil-silan (547,37 mg, 2,2 mmol, CAS RN 1873-77-4) i Na2CO3(466,63 mg, 4,4 mmol) zatim DME (20 ml). Bočica je zaptivena i stavljena pod azot. Reakciona smeša je mešana i ozračena plavom LED lampom od 34 W (rastojanje 7 cm), sa ventilatorom za hlađenje kako bi se temperatura reakcije održala na 25 °C tokom 14 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (0,1% v/v FA) da bi se dobio željeni proizvod (500 mg, 74,8%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 248,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB91

(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[ 4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor (4aR,8aS)-6-[3-(4-bromfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (200,0 mg, 0,510 mmol, primer 110) i PdCl2(dppf)·DCM (35,56 mg, 0,050 mmol) dodat je kalijum acetat (149,36 mg, 1,52 mmol) i bis(pinakolato)dibor (193,23 mg, 0,760 mmol), reakciona smeša je pročišćena azotom i mešana na 90 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i tri puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli, osušeni

21

iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio žuti ostatak, koji je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (0,1% v/v FA) kako bi se dobio željeni proizvod (140 mg, 0,320 mmol, 62,5%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 442,3 [M+H]<+>.

BB92

2-brom-N-etil-5-metil-benzamid

U rastvor 2-brom-5-metilbenzojeve kiseline (500,0 mg, 2,33 mmol, CAS RN 6967-82-4) i HOBT (534,11 mg, 3,49 mmol), EDCI (541,43 mg, 3,49 mmol) i DIPEA (1,21 ml, 6,98 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je etilamin hidrohlorid (227,51 mg, 2,79 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Zatim je smeša sipana u zas. vod. rastvor Na2CO3(50 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (450 mg, 79,9%). MS (ESI): m/z = 242,0 [M+H]<+>.

BB93

Azetidin-3-ilbis(4-fluorfenil)metanol

U osušeni balon sa okruglim dnom od 100 ml opremljen refluksnim kondenzatorom pod argonom dodati su THF (18,6 ml) i 1-(terc-butil) 3-metil azetidin-1,3-dikarboksilat (800 mg, 746 µl, 3,72 mmol, CAS RN 610791-05-4). Smeša je pročišćena argonom tokom 5 min i ohlađena na 0 °C. Zatim je dodat (4-fluorfenil)magnezijum bromid, 0,8 M rastvor u THF-u (18,6 ml, 14,9 mmol) tokom 10 min. Po završetku dodavanja reakciona smeša je zagrevana na 85 °C (uljana kupka) tokom 17 h. Reakcija je prekinuta vodom (5 ml), razblažena dodatkom EtOAc (10 ml) i dobijena suspenzija je mešana tokom 15 min. Dodata je voda i smeša je zakiseljena pomoću 2 M HCl (20 ml) dok vod. faza nije postala bezbojni rastvor. Faze su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml). pH je podešen na 7, i vodena faza je četiri puta ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani na oko 50 ml. Formiran je talog, i balon je ohlađen na 4 °C. Talog je filtriran i bela čvrsta supstanca je isprana malim porcijama EtOAc da bi se dobilo naslovno jedinjenje (317 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 276,2 [M+H]<+>.

BB94

3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat Trifluorsirćetna kiselina (400 mg, 270 µl, 3,51 mmol) dodata je u rastvoru terc-butil 3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karboksilata (78,4 mg, 206 µmol) u DCM-u (1,03 ml) i rastvor je mešan na RT tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje kao svetložuto ulje (134 mg, 100%. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karboksilat

U rastvor 2-hlor-4-(trifluormetil)fenola (500 mg, 340 µl, 2,54 mmol), terc-butil 3-(1-hidroksietil)azetidin-1-karboksilata (512 mg, 2,54 mmol, CAS RN 1138331-90-4) i trifenilfosfina (734 mg, 2,8 mmol) u DCM-u (12,7 ml) dodat je DIAD (566 mg, 544 µl, 2,8 mmol) kap po kap na 0 °C i reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min i na RT tokom 6 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3(20 ml). Faze su odvojene i vod. faza je dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i čuvani na 4 °C tokom četiri dana. Sirovi proizvod je koncentrovan do suva, imobilisan na Isolute® i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0 do 30% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo ulje (497 mg, 48,9%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB95

4-(1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2,2,2-trifluoretil)piperidin hidrohlorid Hlorovodonična kiselina (4 M u dioksanu) (174 µl, 695 µmol) dodata je u rastvor tercbutil 4-(1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2,2,2-trifluoretil)piperidin-1-karboksilata (17,9 mg, 43,5 µmol) u dioksanu (435 µl) i rastvor je mešan tokom 2 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (15 mg, 95%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil 4-(1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2,2,2-trifluoretil)piperidin-1-karboksilat Terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-(((trifluormetil)sulfonil)oksi)etil)piperidin-1-karboksilat (126 mg, 303 µmol), 2-hlor-4-fluorfenol (48,9 mg, 36,4 µl, 334 µmol) i cezijum karbonat (109 mg, 334 µmol) suspendovani su u DMF-u (1,52 ml) i mešani na RT tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane vodom i zasićenim rastvorom soli, osušene iznad MgSO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan na Isolute® i prečišćen fleš hromatografijom na koloni pomoću (0 do 30% EtOAc u n-heptanu) radi dobijanja naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja (20 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 356,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-(((trifluormetil)sulfonil)oksi)etil)piperidin-1-karboksilat

U bočicu za mikrotalasnu pećnicu dodat je terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-hidroksietil)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 353 µmol, CAS RN 184042-83-9). Bočica je stavljena pod argon, dodat je DCM (1,76 ml) i ohlađen na 0 °C. Dodat je piridin (33,5 mg, 34,3 µl, 424 µmol), zatim anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (110 mg, 65,6 µl, 388 µmol). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 1 h, a zatim je ugašena vodom. Smeša je odvojena i organska faza je isprana vodom i ekstrahovana tri puta pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom dajući željeno jedinjenje kao žuto ulje (126 mg, 85,9%). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB96

3-(bis(4-fluorfenil)metil)azetidin

Rastvor 3-(bis (4-fluorfenil)metilen)azetidina (20 mg, 77,7 µmol) u MeOH (777 µl) evakuisan je i ponovo napunjen argonom pet puta. Pod atmosferom argona dodat je Pd-C (4,14 mg, 3,89 µmol), a atmosfera je tri puta zamenjena vodonikom. Reakcija je mešana pod atmosferom vodonika (balon) na 1 bar tokom 19 h. Atmosfera je zamenjena argonom i reakciona smeša je filtrirana preko sloja dikalita. Filter pogača je isprana pomoću MeOH. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući željeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (20,1 mg, 94,7%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 260,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

3-(bis(4-fluorfenil)metilen)azetidin

U suspenziju azetidin-3-ilbis(4-fluorfenil)metanola (244 mg, 886 µmol, BB93) u DCM-u (2,22 ml) dodata je TFA (2,22 ml) i smeša je mešana 3,5 h. Dobijen je homogen rastvor. Reakcija je uparena do suva, rezultujući ostatak razblažen je pomoću EtOAc, ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom do suva, a ostatak je trituriran smešom EtOAc/n-heptan i filtriran. Na ovaj način je dobijeno naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 8,3%). MS (ESI): m/z = 258,2 [M+H]<+>.

BB97

3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karboksilata (93 mg, 256 µmol) u DCM-u (1 ml) dodata je 2,2,2-trifluorsirćetna kiselina (467 mg, 316 µl, 4.1 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 20 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (112,8 mg, 99%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 264,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

21

a) terc-butil 3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karboksilat

U rastvor 2-fluor-4-(trifluormetil)fenola (100 mg, 69,9 µl, CAS RN 77227-78-2), tercbutil 3-(1-hidroksietil)azetidin-1-karboksilata (112 mg, 555 µmol, CAS RN 1138331-90-4) i trifenilfosfina (160 mg, 611 µmol) u DCM-u (2,8 ml) dodat je DIAD (124 mg, 119 µl, 611 µmol) kap po kap, i reakcija je mešana na RT tokom 1,5 h.

Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3. Faze su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan na Isolute i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0 do 20% EtOAc u n-heptanu) radi dobijanja željenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja (93 mg, 43,8%). MS (ESI): m/z = 308,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB98

3-(1-(4-trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Analogno BB97, BB98 je generisan iz 4-(trifluormetil)fenola i terc-butil 3-(1-hidroksietil)azetidin-1-karboksilata. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB99

(S ili R)-4-((4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidina (760 mg, 2,54 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je odvajanjem SFC da bi se dobio 4-[(S ili R)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin (128 mg, 0,43 mmol, 17%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>; i 4-[(R ili S)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin (170 mg, 0,57 mmol, 22%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil 4-[(4-fluorfenil)(hidroksi)(3-metoksifenil)metil]piperidin-1-karboksilat U rastvor 3-bromanizola (487 mg, 2,6 mmol) u THF-u (40 ml) dodat je butillitijum (1,5 ml, 3,75 mmol, 2,5 M) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 1 h, terc-butil 4-(4-fluorbenzoil)piperidin-1-karboksilat (CAS RN 160296-40-2; 800 mg, 2,6 mg, mmol) je dodat u smešu i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 1 h. Zatim je reakcija zagrejana na 25 °C i mešana još 13 h. Reakcija je prekinuta pomoću NH4Cl (zas. vod., 50 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (1100 mg, 63%) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 438,1 [M+Na]<+>.

b) 4-[(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metilen]piperidin trifluoracetat

Rastvor terc-butil 4-[(4-fluorfenil)(hidroksi)(3-metoksifenil)metil]piperidin-1-karboksilata (1,1 g, 1,64 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (5,0 ml, 65 mmol) u DCM-u (10 ml) mešan je na 25 °C tokom 5 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 ml) i ispran sa Na2CO3(vod., 10%, 50 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeno ulje je prečišćeno preparativnom HPLC (TFA kao aditiv) da bi se dobio 4-[(4-fluorfenil) (3-metoksifenil)metilen]piperidin (TFA so, 430 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 298,1 [M+H]<+>.

c) 4-[(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil]piperidin trifluoracetat

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metilen]piperidina (410 mg, 1,38 mmol) i Pd/C (100 mg, 1,38 mmol) u THF-u (10 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h pod H2(760 mm Hg). Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 4-[(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil]piperidin (TFA so, 260 mg, 59%) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>.

BB100

(R ili S)-4-((4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidina (BB99, intermedijer c, 760 mg, 2,54 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio 4-[(S ili R)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin (128 mg, 17%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; LCMS: 300,1 [M+H]<+>; i 4-[(R ili S)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin ili 4-[(S)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin (170 mg, 22%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>.

BB101

(S ili R)-4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(3-metoksifenil)-fenil-metil]piperidina (960 mg, 3,41 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je preparativnom HPLC koristeći TFA kao dodatak da bi se dobio 4-[-(3-metoksifenil)-fenil-metil]piperidin kao TFA so (1260 mg). 4-[-(3-metoksifenil)-fenilmetil]piperidin TFA so (1260 mg) prečišćena je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin (443 mg, 45%) kao svetložuta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin (383 mg, 39%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), počev od 3-bromanizola i terc-butil 4-

21

benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta polučvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 282,1 [M+H]<+>.

BB102

(R ili S)-4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(3-metoksifenil)-fenil-metil]piperidina (BB101, intermedijer, 960 mg, 3,41 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je preparativnim HPLC koristeći TFA kao dodatak da bi se dobio 4-[-(3-metoksifenil)-fenil-metil]piperidin kao TFA so (1260 mg).4-[-(3-metoksifenil)-fenil-metil]piperidin TFA so (1260 mg) prečišćena je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin (443 mg, 45%) kao svetložuta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-((3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin (383 mg, 39%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]<+>.

BB103

(S ili R)-4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[[3-(2-fluoretoksi)fenil]-fenil-metil]piperidina (800 mg, 2,55 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin (214 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin (305 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 1-brom-3-(2-fluoretoksi)benzena (CAS RN 132837-02-6) i terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

BB104

(S ili R)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-fenil-metil]piperidina TFA soli (690 mg, 1,8 mmol) u MeOH (10 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin (172 mg, 35%) kao svetložuta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 270,1 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin. (R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin je rastvoren u EtOAc (15 ml) i ispran sa Na2CO3(5 ml, vod., 30%) i vodom (5 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je liofilizovan da bi se dobio (R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin (227 mg, 46%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z

21

= 270,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil 4-[(4-fluorfenil)-hidroksi-fenil-metil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor 4-bromfluorbenzena (2 g, 11,4 mmol) u THF-u (20 ml) ohlađen na -78 °C, dodat je n-butillitijum kap po kap (5,81 ml, 14,51 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Zatim je u smešu koja je mešana na -78 °C tokom 2 sata dodat rastvor terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6; 3 g, 10,37 mmol) u THF-u (15 ml). Smeša je ostavljena da se zagreje na RT, sipana u zas. vodeni rastvor NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC tehnikom (kolona Gemini NX) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,18 g, 29%) u obliku bezbojne čvrste materije. MS: 312,1 [M- C4H8-H2O+H]<+>.

b) 4-[(4-fluorfenil)-fenil-metilen]piperidin

U rastvor terc-butil 4-[(4-fluorfenil)-hidroksi-fenil-metil]piperidin-1-karboksilata (0,7 g, 1,82 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (1,4 ml, 18,16 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 8 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (0,3 g, 62%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS: 268,0 [M+H]<+>.

c) 4-[(4-fluorfenil)-fenil-metil]piperidin trifluoracetat

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-fenil-metilen]piperidina (1600 mg, 5,98 mmol) i Pd/C (300 mg, 5,98 mmol) u THF-u (100 ml) mešan je na RT tokom 16 h u atmosferi H2(760 mm Hg). Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnim HPLC korišćenjem TFA kao aditiva da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (700 mg, 29%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 270,1 [M+H]<+>.

BB 105

(S ili R)-4-((4-fluorfenil)(p-tolil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(p-tolil)metil]piperidina (870 mg, 3,07 mmol) razdvojen je pomoću SFC (metoda: kolona DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm* 30 mm, 5 µm, kond.0,1% NH3●H2O IPA, početak B 35, kraj B 35, gradijentno vreme (min) 4,9 min; 110 min, 100% B Vreme zadržavanja (min) 0; protok (ml/min) 60) da bi se dobio (R ili S)-4-[(4-fluorfenil)(ptolil)metil]piperidin (253 mg, 28%; MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]<+>) i (S ili R)-4-[(4-fluorfenil)(p-tolil)metil]piperidin (356 mg, prinos 40%; MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]<+>).

Intermedijeri

a) terc-butil 4-((4-fluorfenil)(hidroksi)(p-tolil)metil)piperidin-1-karboksilat

21

U rastvor 4-bromtoluena (1,70 g, 9,94 mmol) na -78 °C u THF-u (40 ml) uz mešanje je dodat rastvor butillitijuma (5,57 ml, 13,9 mmol). Nakon mešanja tokom 1 h, terc-butil 4-(4-fluorbenzoil)piperidin-1-karboksilat (CAS RN 160296-40-2; 3,05 g, 9,94 mg, mmol) je dodat u smešu i mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 1 h. Zatim je reakcija zagrejana na 25 °C i mešana još 13 h. Reakcija je prekinuta sa NH4Cl (zas. vod., 50 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (2,85 g, 71%). MS (ESI): m/z = 422,1 [M+Na]<+>.

b) 4-[(4-fluorfenil)-(p-tolil)metilen]piperidin

Rastvor terc-butil 4-[(4-fluorfenil)-hidroksi-(p-tolil)metil]piperidin-1-karboksilata (2,83 g, 7,08 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (11 ml, 142 mmol) u DCM-u (20 ml) mešan je na 25 °C tokom 3 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA kao aditiv) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta polučvrsta supstanca (1,36 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 282,1 [M+H]<+>.

c) 4-[(4-fluorfenil)-(p-tolil)metil]piperidin trifluoracetat

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(p-tolil)metilen]piperidina (1,36 g, 4,83 mmol) i Pd/C (300 mg) u DMF-u (50 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h pod H2(2280 mm Hg). Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA kao aditiv) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela polučvrsta supstanca (TFA so, 870 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]<+>.

BB106

(R ili S)-4-((4-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenil-metil]piperidina (800 mg, 2,55 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su odvojeni pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenil-metil]piperidin (279 mg, 0,89 mmol, 35%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 314,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenilmetil]piperidin (373 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-((4-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 1-brom-4-(2-fluoretoksi)benzena (CAS RN 332-47-8) i terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

BB107

21

(S ili R)-4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidina (930 mg, 3,11 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin (277 mg, 0,93 mmol, 27%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin (291 mg, 30%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 1-brom-4-metoksi-benzena (CAS RN 104-92-7) i terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna polučvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>.

BB108

(R ili S)-4-((4-fluorfenil)(p-tolil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(p-tolil)metil]piperidina (870 mg, 3,07 mmol, BB105, intermedijer c) razdvojen je pomoću SFC (metoda: kolona DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm* 30 mm, 5 µm, kond. 0,1% NH3●H2O IPA, početak B 35, kraj B 35, gradijentno vreme (min) 4,9 min; 110 min, 100% B Vreme zadržavanja (min) 0; protok (ml/min) 60) da bi se dobio (R ili S)-4-[(4-fluorfenil)(p-tolil)metil]piperidin (253 mg, 28%); MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]<+>i (S ili R)-4-[(4-fluorfenil)(p-tolil)metil]piperidin (356 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]<+>.

BB109

(S ili R)-4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin

4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (900 mg) razdvojen je pomoću SFC (metoda: kolona DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm *50 mm, 10 µm), kond. 0,1% NH3●H2O MeOH, početak B 25, kraj B 25 gradijentno vreme (min) 5,5 min: 900 min, 100% B vreme zadržavanja (min) 0, protok (ml/min) 50 g/min) da bi se dobio (S ili R)-4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (278 mg, 29%d). MS (ESI): m/z = 330,3 [M+H]<+>i (R ili S)-4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (426 mg, 44%; MS (ESI): m/z = 330,1 [M+H]<+>) kao beličaste čvrste supstance.

Intermedijeri

a) terc-butil 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat

21

U rastvor 4-bromveratrola (CAS RN 2859-78-1; 1,27 g, 5,86 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je butillitijum kap po kap (3,28 ml, 8,2 mmol) uz mešanje na -78 °C. Mešanje je nastavljeno na -78 °C tokom 1 h. Zatim je dodat terc-butil 4-(4-fluorbenzoil)piperidin-1-karboksilat (CAS RN 160296-40-2; 1,80 g, 5,86 mmol) i smeša je mešana na -78 °C tokom 5 h. Smeša je sipana u zasićeni rastvor soli (50 ml) i dva puta ekstrahovana sa EtOAc (po 30 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (2,4 g, 91%). MS (ESI): m/z = 468,4 [M+Na]<+>.

b) 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metilen)piperidin trifluoracetat

Smeša terc-butil 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (2,4 g, 5,4 mmol) i trifluorsirćetne kiseline (4,15 ml, 53,87 mmol) u DCM-u (20 ml) mešana je na 25 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metilen)piperidin (TFA so, 1,7 g, 96%) kao smeđe ulje. MS (ESI): m/z = 328,3 [M+H]<+>.

c) 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin

Smeša 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metilen)piperidina (1,7 g, 5,2 mmol, BB109, intermedijer b) i Pd/C (276 mg, 0,260 mmol) u THF-u (10 ml) mešana je na 25 °C tokom 16 h pod H2(760 mm Hg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen preparativnim HPLC (TFA uslovi) da bi se dobio 4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (900 mg, 52%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 330,3 [M+H]<+>.

BB110

(R ili S)-4-((3,4-dimetoksifenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(3,4-dimetoksifenil)-fenil-metil]piperidina (900 mg, 2,89 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)-fenil-metil]piperidin (326 mg, 36%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 312,3 [M+H]<+>; i (R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)-fenil-metil] piperidin (222 mg, 24%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 312,3 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-[(3,4-dimetoksifenil)-fenil-metil]piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 4-brom-1,2-dimetoksi-benzena (CAS RN 2859-78-1) i terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 312,3 [M+H]<+>.

BB111

22

(R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-fenil-metil]piperidina TFA soli (690 mg, 1,8 mmol) u MeOH (10 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin (172 mg, 35%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 270,1 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin. (R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin je rastvoren u EtOAc (15 ml) i ispran vodenim rastvorom Na2CO3(5 ml, 30%) i vodom (5 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je liofilizovan da bi se dobio (R ili S)-4-((4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin (227 mg, 0,84 mmol, 46%) kao svetložuta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 270,1 [M+H]<+>.

BB112

(S ili R)-4-(fenil(m-tolil)metil)piperidin

Rastvor 4-(fenil(m-tolil)metil)piperidina (730 mg, 2,75 mmol) u MeOH (5 ml) prečišćen je razdvajanjem pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-(fenil(m-tolil)metil)piperidin (221 mg, 0,83 mmol, 30%) kao žuta polučvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-(fenil(m-tolil)metil)piperidin (228 mg, 31%) kao žuta polučvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-(fenil(m-tolil)metil)piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 1-brom-3-metil-benzena (CAS RN 591-17-3) i terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]<+>.

BB113

(S ili R)-4-((4-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenil-metil]piperidina (BB106, intermedijer; 800 mg, 2,55 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenil-metil]piperidin (279 mg, 35%) kao bela čvrsta supstanca, MS (ESI): m/z = 314,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-[(S)-[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenilmetil]piperidin (373 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

BB114

(R ili S)-4-(fenil(m-tolil)metil)piperidin

Rastvor 4-(fenil(m-tolil)metil)piperidina (BB112, intermedijer, 730 mg, 2,75 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4(fenil(m-tolil)metil)piperidin (221 mg, 30%) kao žuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-(fenil(m-tolil)metil)piperidin (228 mg, 31%) kao žuta polučvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

BB115

(S ili R)-4-(fenil(p-tolil)metil)piperidin

Rastvor 4-(fenil(p-tolil)metil)piperidina (720 mg, 2,71 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio ((S ili R)-4-(fenil(ptolil)metil)piperidin (277 mg, 35%) kao beličasta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-(fenil (p-tolil)metil)piperidin (313 mg, 43%) kao beličasta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-(fenil(p-tolil)metil)piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 1-brom-4-metil-benzena (CAS RN 106-38-7) i terc-butil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (CAS RN 922504-27-6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

BB116

(R ili S)-4-(fenil(p-tolil)metil)piperidin

Rastvor 4-(fenil(p-tolil)metil)piperidina (BB117, intermedijer, 720 mg, 2,71 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio ((S ili R)-4-(fenil (p-tolil)metil)piperidin (277 mg, 1,04 mmol, 35%) kao beličasta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-(fenil(p-tolil)metil)piperidin (313 mg, 1,18 mmol, 43%) kao beličasta čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

BB117

3-benzhidrilazetidin

Rastvor 3-(difenilmetilen)azetidina (800 mg, 3,62 mmol) i Pd/C (1923 mg) u THF-u (20 ml) mešan je na 25 °C u atmosferi H2(760 mm Hg) tokom 5 h. Rastvor je filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen preparativnim HPLC (TFA uslov) da bi se dobio 3-benzhidrilazetidin (315 mg, 37%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil 3-[metoksi(metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat

Smeša 1-boc-azetidin-3-karboksilne kiseline (CAS RN 142253-55-2; 50 g, 248 mmol), trietilamina (69,3 ml, 497 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (33,5 g, 248 mmol) i EDCl (47,6 g, 248 mmol) i O,N-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (24,24 g, 248,5 mmol) u DMF-u (1000 ml) mešana je na 25 °C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je neutralisan pomoću HCl (1 M) do pH = 7 i ekstrahovan tri puta sa EtOAc (po 200 ml). Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani sa 200 ml vodenog rastvora NaHCO3, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio terc-butil 3-[metoksi(metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (55 g, 72%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 189,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 3-benzoilazetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-[metoksi(metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilata (55 g, 225 mmol) u THF-u (600 ml) dodat je fenilmagnezijum bromid (82 ml, 248 mmol) uz mešanje na 0 °C, a zatim je mešan na 0 °C tokom 3 h. Rastvor je sipan u zas. vod. rastvor NH4Cl (300 ml) i ekstrahovan dva puta sa EtOAc (po 150 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar : EtOAc 10: 1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (28 g, 46%). MS (ESI): m/z = 206,1 [M- C4H8+H]<+>.

c) terc-butil 3-(hidroksidifenilmetil)azetidin-1-karboksilat

Rastvor fenilmagnezijum bromida (3,06 ml, 9,18 mmol) i terc-butil 3-benzoilazetidin-1-karboksilata (2,0 g, 7,65 mmol) u THF-u (20 ml) mešan je na 0 °C tokom 2 h. Rastvor je ugašen dodavanjem zas. vod. rastvora NH4Cl (50 ml) i ekstrahovan dva puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE : EtOAc 5: 1), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1,03 g, 39%). MS (ESI): m/z = 362,2 [M+Na]<+>.

d) 3-(difenilmetilen)azetidin trifluoracetat

Rastvor terc-butil 3-(hidroksidifenilmetil)azetidin-1-karboksilata (1,00 g, 2,95 mmol) i TFA (2,27 ml, 29,5 mmol) u DCM-u (15 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje kao smeđe ulje (TFA so, 650 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 222,1 [M+H]<+>.

BB118

(S ili R)-4-((3,4-dimetoksifenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[(3,4-dimetoksifenil)-fenil-metil]piperidina (BB110, intermedijer; 900 mg, 2,89 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)-fenil-metil]piperidin (326 mg, 1,05 mmol, 36%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 312,3 [M+H]<+>; i (R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)-fenilmetil]piperidin (222 mg, 0,71 mmol, 24%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 312,3

22

[M+H]<+>.

BB119

(R ili S)-4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin

4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (BB109, intermedijer c; 900 mg) je razdvojen pomoću SFC (metoda: kolona DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*50 mm,10 µm), kondicioniranje 0,1% NH3●H2O MeOH, početak B 25, kraj B 25 gradijentno vreme (min) 5,5 min: 900 min, 100% B vreme zadržavanja (min) 0, protok (ml/min) 50 g/min) da bi se dobili (S ili R)-4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (278 mg, 29%; MS (ESI): m/z = 330,3 [M+H]<+>) i (R ili S)-4-((3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin (426 mg, 44%; MS (ESI): m/z = 330,1 [M+H]<+>) kao beličaste čvrste supstance.

BB120

(R ili S)-4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin

Rastvor 4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidina (BB107, intermedijer; 930 mg, 3,11 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin (277 mg, 27%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-[(4-fluorfenil)-(4-metoksifenil)metil]piperidin (291 mg, 30%) kao svetložuta polučvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 300,1 [M+H]<+>.

BB121

(R ili S)-4-((4-(2-fluoretoksi)fenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidina (700 mg, 2,11 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen, i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (R ili S)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidin (203 mg, 29%) kao bezbojno ulje; MS (ESI): m/z = 332,2 [M+H]<+>; i (S ili R)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidin (160 mg, 23%) kao bezbojno ulje; MS (ESI): m/z = 332,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidin

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru 1-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazinu (CAS RN 27064-89-7), polazeći od 1-brom-4-(2-fluoretoksi)benzena (CAS RN 332-47-8) i terc-butil 4-(4-fluorbenzoil)piperidin-1-karboksilata (CAS RN 160296-40-2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 332,1 [M+H]<+>.

BB122

(R ili S)-4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[[3-(2-fluoretoksi)fenil]-fenil-metil]piperidina (BB103, intermedijer; 800 mg, 2,55 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (S ili R)-4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin (214 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>; i (R ili S)-4-((3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin (305 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

BB123

(S ili R)-4-((4-(2-fluoretoksi)fenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin

Rastvor 4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidina (BB121, intermedijer; 700 mg, 2,11 mmol) u MeOH (5 ml) je prečišćen i enantiomeri su razdvojeni pomoću SFC da bi se dobio (R ili S)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidin (203 mg, 29%) kao bezbojno ulje; MS (ESI): m/z = 332,2 [M+H]<+>; i (S ili R)-4-[[4-(2-fluoretoksi)fenil]-(4-fluorfenil)metil]piperidin (160 mg, 23%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 332,2 [M+H]<+>.

BB124

Terc-butil (2-(3-(fenil(piperidin-4-il)metil)fenoksi)etil)karbamat

U smešu benzil 4-((3-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)etoksi)fenil)(fenil)metilen)piperidin-1-karboksilata (60 mg, 111 µmol), metanola (3 ml) i ACOH (60 µl) dodat je Pt-Pd/C (60 mg, 2,5%+2,5%, 63% H2O) i stavljena je u atmosferu gasovitog vodonika (50 bar). Smeša je mućkana na 50 °C tokom 2 h, razblažena pomoću EtOAc i filtrirana. Filtrat je ispran pomoću KHCO3 i organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (33 mg, 68%) kao bela pena koja je korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 411,3 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) Benzil (Z)-4-(fenil(2-tozilhidraziniliden)metil)piperidin-1-karboksilat

Rastvor 4-metilbenzensulfonhidrazida (1,54 g, 8,29 mmol, CAS RN 1576-35-8;) i tercbutil 4-benzoilpiperidin-1-karboksilata (2 g, 6,91 mmol, CAS RN 922504-27-6) u 1,4-dioksanu (150 ml) mešan je na 100 °C tokom 16 h. Dodati su EtOAc i voda. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (25 g silika gela; gradijent EtOAc (0-30%) u n-heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,55 g, 82%) kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 492,2 [M+H]<+>.

b) 4-((3-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)fenil)(fenil)metilen)piperidin-1-karboksilat

Smeša benzil (Z)-4-(fenil(2-tozilhidraziniliden)metil)piperidin-1-karboksilata (1 g mg,

22

2,03 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (143 mg, 203 µmol), litijum terc-butoksida (246 mg, 3,05 mmol) i N-boc-2-(3-bromfenoksi)etilamina (CAS RN 1098107-26-6; 772 mg, 2,44 µmol) u 1,4-dioksanu (65 ml) je mešana na 80 °C tokom 12 h. Dodati su EtOAc i voda. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (80 g silika gela; gradijent EtOAc u nheptanu 0-30%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg, 22%) kao svetložuta pena. MS (ESI): m/z = 443,2 [M-Boc+H]<+>.

BB125

5-hlor-2-(piperidin-4-il)izoindolin hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno analogno BB52 iz terc-butil 4-(5-hlorizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlozelena čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 237,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(5-hlorizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB148, intermedijeru, iz 5-hlorizoindolin hidrohlorida (CAS RN 912999-79-2) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlosmeđa čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 337,3 [M+H]<+>.

BB126

(4aS,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on hidrohlorid

Bela suspenzija terc-butil (4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (330 mg, 1,29 mmol) u 2 M hlorovodoniku u etru (6,44 ml, 12,9 mmol) mešana je na RT tokom 22 sata. Bezbojna suspenzija je filtrirana i isprana dietil etrom da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (0,172 g; 69,3%). MS (ESI): m/z = 157,0990 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil (4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat

U ledeno hladni rastvor terc-butil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (436 mg, 1,49 mmol) u DCM-u (7 ml) dodat je kap po kap rastvor kalijum tercbutoksida (668 mg, 5,96 mmol) u 2-propanolu (18 ml). Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana na RT tokom 24 sata dok se dobija bela suspenzija. Smeša je uparena. Ostatak je prenet u etil acetat i vodu, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 40 g koristeći MPLC sistem za eluiranje

22

sa gradijentom DCM : MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna pena (330 mg, 86,5% prinosa). MS (ESI): m/z = 201,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat

U ledeno hladnu suspenziju terc-butil (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (500 mg, 2,31 mmol, CAS RN 1312812-78-4) i natrijum acetat trihidrata (629 mg, 4,62 mmol) u acetonu (4 ml) i vodi (300 µl) dodat je kap po kap rastvor 2-hloracetil hlorida (261 mg, 184 µl, 2,31 mmol) u acetonu (500 µl). Smeša je mešana na RT tokom 3 sata, pa je dodat silika gel. Suspenzija je uparena. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni od 12 g silika gela korišćenjem sistema MPLC (ISCO) i eluiranjem gradijentom n-heptan: etil acetat (100: 0 do 0: 100), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna pena (436 mg; 64,4%). MS (ESI): m/z = 291,3 [M-H]-.

BB127

4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperidin format

Rastvor terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperidin-1-karboksilata (1500,0 mg, 4,2 mmol) u HCl u dioksanu (50,0 ml, 200 mmol) mešan je na 20 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (FA) i liofilizovan da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (838,4 mg, 77,1%). MS (ESI): m/z = 258,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor metiltrifenilfosfonijum bromida (499,8 mg, 1,4 mmol, CAS RN 1779-49-3) u THF-u (10 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (235,5 mg, 2,1 mmol) u porcijama na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Terc-butil 4-[4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-1-karboksilat (500,0 mg, 1,4 mmol, CAS RN 725229-27-6) u THF-u (5 ml) dodat je kap po kap i smeša je zagrejana na 20 °C i mešana na RT tokom 12 sati. Smeša je sipana u zas. vod. rastvor NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Slojevi su razdvojeni, organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i filtrirana. Filtrat je prečišćen na koloni silika gela (PE : EtOAc = 20:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (200 mg, 40,2%). MS: MS (ESI): m/z = 300,0 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]vinil]piperidin-1-karboksilata (2,0 g, 5,63 mmol) u EtOAc (100 ml) dodat je Pd/C (1,0 g, 5,63 mmol) i smeša je mešana na 20 °C u atmosferi vodonika tokom 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (1,8 g, 89,5%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 302,2 [M-C4H8+H]<+>.

22

3-(piperidin-4-il)-5-(trifluormetil)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (110 mg, 333 µmol) je rastvoren u DCM-u (1 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2 ml, 4 mmol). Reakcija je mešana 6 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao bela pena, 100 mg (99%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 231,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cink u prahu (172 mg, 2,63 mmol) kombinovan je sa 1 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (688 mg, 2,21 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 minuta bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 3-brom-5-(trifluormetil)piridin (250 mg, 1,11 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (21,1 mg, 111 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (45,2 mg, 55,3 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasiran argonom, i reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc 0 do 80% za 35 minuta, dalo je željeni proizvod kao svetložuto ulje (112 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 331,2 [M+H]<+>.

BB129

4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin hidrohlorid

Terc-butil 4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karboksilat (0,338 g, 891 µmol) rastvoren je u DCM-u (1 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (4,45 ml, 8,91 mmol). Reakcija je mešana 16 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao beličasta čvrsta supstanca, 246 mg (82%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI):

22

m/z = 280,11 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(4-(trifluormetil)benzoil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor piperidin-4-il(4-(trifluormetil)fenil)metanon hidrohlorida (0,500 g, 1,7 mmol), trietilamina (345 mg, 475 µl, 3,4 mmol) i DMAP (62,4 mg, 511 µmol) u acetonitrilu (10 ml), dodat je Boc2O (446 mg, 2,04 mmol) pod argonom na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 15 ml zas. NaHCO3i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (po 25 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je triturirana nheptanom da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (354 mg, 58%), koja se koristi direktno za sledeći korak. MS (ESI): m/z = 302,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(4-(trifluormetil)benzoil)piperidin-1-karboksilata (0,350 g, 979 µmol) u DCM-u (3 ml), dodat je DAST (5,53 g, 34,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom tri dana. Reakciona smeša je sipana u 15 ml H2O i leda i ekstrahovana dva puta pomoću DCM (po 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 20% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (341 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 379,1 [M+H]<+>.

BB130

3-metoksi-5-(piperidin-4-il)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-metoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (150 mg, 513 µmol) je rastvoren u DCM-u (1 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2,57 ml, 5,13 mmol). Reakcija je mešana 3 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta pena, 136 mg (100%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 193,1 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-(5-metoksipiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cink u prahu (232 mg, 3,54 mmol) kombinovan je sa 1 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (927 mg, 2,98 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je

22

zatim mešana tokom 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 minuta bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 3-brom-5-metoksipiridin (280 mg, 1,49 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (28,4 mg, 149 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (60,8 mg, 74,5 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasirana argonom, i reakciona smeša je mešana 6 h na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. NH4Cl i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc 0 do 100% za 35 minuta, dalo je željeni proizvod kao svetložuto ulje (150 mg, 34,5%). MS (ESI): m/z = 293,2 [M+H]<+>.

BB131

4-((4-hlorfenil)difluormetil)piperidin hidrohlorid

terc-butil 4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karboksilat (440 mg, 1,27 mmol) je rastvoren u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (6,36 ml, 12,7 mmol). Reakcija je mešana 64 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao beličasta čvrsta supstanca, 323 mg (90%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 246,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(4-hlorbenzoil)piperidin-1-karboksilata (0,500 g, 1,54 mmol) u DCM-u (3 ml), dodat je DAST (8,71 g, 54 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom osam dana. Reakciona smeša je sipana u 15 ml H2O i leda i ekstrahovana dva puta pomoću DCM (po 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 20% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (440 mg, 82%). MS (ESI): m/z = 345,1 [M+H]<+>.

BB132

2-(piperidin-4-il)-5-(trifluormetoksi)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-(trifluormetoksi)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (380 mg, 1,1 mmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (3,29 ml, 6,58 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta pena (349 mg, 99%) koja je korišćena u sledećem

2

koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 246,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-(5-(trifluormetoksi)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (193 mg, 2,38 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (771 mg, 2,48 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 minuta bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 2-brom-5-(trifluormetoksi)piridin (300 mg, 172 µl, 1,24 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (23,6 mg, 124 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (50,6 mg, 62 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasirana argonom, i reakciona smeša je mešana 6 h na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. NH4Cl i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc 0 do 50% za 35 minuta, dalo je željeni proizvod kao svetložuto ulje (387 mg, 90,1%). MS (ESI): m/z = 347,1 [M+H]<+>.

BB133

4-((2-hlor-4-fluorfenil)difluormetil)piperidin hidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-((2-hlor-4-fluorfenil)difluormetil)piperidin-1-karboksilat (0,363 g, 998 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (4,99 ml, 9,98 mmol). Reakcija je mešana na RT preko noći. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetlosmeđa čvrsta supstanca, 296 mg (99%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 264,08 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-((2-hlor-4-fluorfenil)difluormetil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(2-hlor-4-fluorbenzoil)piperidin-1-karboksilata (0,48 g, 1,4 mmol) u DCM-u (4 ml), dodat je DAST (7,92 g, 49,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom deset dana. Reakciona smeša je sipana u 15 ml H2O i leda, i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni

2 1

iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 20% EtOAc u n-heptanu): 363 mg (71%), svetlosmeđe ulje, željeni proizvod. MS (ESI): m/z = 363,1 [M+H]<+>.

BB134

3-etil-5-(piperidin-4-il)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-etilpiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (295 mg, 1,02 mmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (3,05 ml, 6,09 mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca, 266 mg (99%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 191,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(5-etilpiridin-3-il)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (234 mg, 3,58 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (937 mg, 3,01 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 minuta bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 3-brom-5-etilpiridin (280 mg, 1,5 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (28,7 mg, 150 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (61,5 mg, 75,2 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cinkreagensa, ponovo degasiran argonom, i reakciona smeša je mešana 2,5 h na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. vodenog NH4Cl rastvora i ekstrahovana pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc od 0 do 60% za 40 min, dalo je željeni proizvod kao svetložuto ulje (299 mg, 68,4%). MS (ESI): m/z = 291,2 [M+H]<+>.

BB135

5-(1,1-difluoretil)-2-(piperidin-4-il)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat (416 mg, 1,27 mmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (3,82 ml, 7,65

2 2

mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca, 381 mg (99%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 227,2 [M+H]<+>.

Intermedijer:

terc-butil 4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (210 mg, 3,22 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (841 mg, 2,7 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 minuta bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 2-brom-5-(1,1,-difluoretil)piridin (300 mg, 1,35 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (25,7 mg, 135 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (55,2 mg, 67,6 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasirana argonom, i reakciona smeša je mešana 2,5 h na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. NH4Cl i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc (po 40 ml), organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc od 0 do 50% za 40 min, dalo je željeni proizvod kao žuto ulje (419 mg, 85%). MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]<+>.

BB136

(4aR,8aS)-6-(4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno postupku A2 iz BB14a i 5-(1,1-difluoretil)-2-(3-metil-4-piperidil)piridin dihidrohlorida. MS (ESI): m/z = 423,4 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) 5-(1,1-difluoretil)-2-(3-metil-4-piperidil)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (265 mg, 778 µmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodata je 2 M HCI u etru (3,11 ml, 6,23 mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (242 mg, 99%). Korišćen je bez daljeg

2

prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 241,2 [M+H]<+>.

b) terc-butil 4-[5-(1,1-difluoretil)-2-piridil]-3-metil-piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (140 mg, 2,14 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jod-3-metilpiperidin-1-karboksilata (586 mg, 1,8 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 minuta bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 2-brom-5-(1,1,-difluoretil)piridin (200 mg, 901 µmol, CAS RN 1211521-60-6) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (17,2 mg, 90,1 µmol) i [1,1’-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (36,8 mg, 45 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasiran argonom, i reakciona smeša je mešana 3 h na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. NH4CI i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc (0 do 50% tokom 35 min), dalo je željeni proizvod kao žuto ulje (266 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 341,2 [M+H]<+>.

BB137

1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)piperazin hidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-feniletil)piperazin-1-karboksilat (155 mg, 450 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (1,8 ml, 3,6 mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetlosmeđa čvrsta supstanca, 127 mg (100%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 245,3 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)piperazin-1-karboksilat

U suvu bočicu od 100 ml sa septumom i mehurićima N2dodat je terc-butil piperazin-1-karboksilat (1000 mg, 5,37 mmol), trietilamin (1,63 g, 2,25 ml, 16,1 mmol), 2,2,2-trifluor-1-feniletan-1-on (935 mg, 754 µl, 5,37 mmol) i DCM (33 ml).1 M titanijum tetrahlorid u DCM-u (2,68 ml, 2,68 mmol) dodat je putem šprica. Reakcija je mešana 18 h, pažljivo prekinuta

2 4

metanolnim rastvorom NaCNBH3(natrijum cijanoborohidrid (1,01 g, 16,1 mmol) u metanolu (12,8 ml, 316 mmol) i mešana 15 min. Reakcija je zalužena na pH 13 pomoću 5 M NaOH (0,5 ml), ekstrahovana pomoću DCM (2x 60 ml), osušena (Na2SO4) i uparena da bi se dobilo žuto ulje (2 g). Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem gradijenta EtOAc u nheptanu (0 do 30% tokom 40 min), dalo je željeni proizvod kao svetložuto ulje (156 mg, 8,4%). MS (ESI): m/z = 345,2 [M+H]<+>.

BB138

1-[1-(2,4-difluorfenil)-2,2,2-trifluor-etil]piperazin; hidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-feniletil)piperazin-1-karboksilat (330 mg, 868 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2,6 ml, 5,1 mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao smeđe viskozno ulje, 266 mg (97%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 282,3 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-[1-(2,4-difluorfenil)-2,2,2-trifluor-etil]piperazin-1-karboksilat

U suvu bočicu od 100 ml sa septumom i mehurićima N2dodat je terc-butil piperazin-1-karboksilat (1000 mg, 5,37 mmol), trietilamin (1,63 g, 2,25 ml, 16,1 mmol), 1-(2,4-difluorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-on (1,13 g, 5,37 mmol) i DCM (33 ml). 1 M titanijum tetrahlorid u DCM-u (2,68 ml, 2,68 mmol) dodat je putem šprica. Reakcija je mešana tokom 18 h, pažljivo prekinuta metanolnim rastvorom NaCNBH3(natrijum cijanoborohidrid (1,01 g, 16,1 mmol) u metanolu (4,3 ml, 107 mmol) i mešana 6 h. Reakcija je zalužena pomoću zas. NaHCO3(10 ml). Dobijena nerastvorljiva supstanca je filtrirana pomoću celita, filtrat je ekstrahovan pomoću DCM (2x 60 ml), osušen (Na2SO4) i uparen da bi se dobilo žuto ulje (2,1 g).

Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2smešom n-heptan / EtOAc 0 do 20% za 40 min, dalo je željeni proizvod kao žuto ulje (340 mg, 13,3%). MS (ESI): m/z = 381,1 [M+H]<+>.

BB139

2-ciklopropil-4-(4-piperidil)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(2-ciklopropilpiridin-4-il)piperidin-1-karboksilat (278 mg, 919 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2,76 ml, 5,52 mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca, 250 mg (99%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 202,4 [M+H]<+>.

Intermedijer

2

terc-butil 4-(2-ciklopropil-4-piridil)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (196 mg, 3 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (786 mg, 2,52 mmol) u 2 mL DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 min bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 4-brom-2-ciklopropilpiridin (250 mg, 1,26 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (24 mg, 126 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (51,1 mg, 63,1 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasiran argonom, i reakciona smeša je mešana 3 h na 80 °C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem n-heptana / 0 do 60% za 45 min, dalo je željeni proizvod kao svetložuto ulje (278 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 303,2 [M+H]<+>.

BB140

3-metil-5-(4-piperidil)-2-(trifluormetil)piridin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)piperidin-1-karboksilat (360 mg, 1,05 mmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2,61 ml, 5,23 mmol). Reakcija je mešana 4 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca, 314 mg (95%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 245,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-[5-metil-6-(trifluormetil)-3-piridil]piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (182 mg, 2,78 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (726 mg, 2,33 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je

2

zatim mešana 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 min bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 5-brom-3-metil-2-(trifluormetil)piridin (280 mg, 1,17 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (22,2 mg, 117 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (48 mg, 58 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasirana argonom, i reakciona smeša je mešana 2,5 h na 70°C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. NH4Cl i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem smeše n-heptan / EtOAc 0 do 50% za 40 minuta, dalo je željeni proizvod kao belu, kristalnu čvrstu supstancu (360 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 345,2 [M+H]<+>.

BB141

4-(4-piperidil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-4-il)piperidin-1-karboksilat (255 mg, 806 µmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2,01 ml, 4,03 mmol). Reakcija je mešana 8 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca, 230 mg (99%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 217,4 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-4-il)piperidin-1-karboksilat

U osušenom trogrlom balonu od 25 ml, cinkov prah (177 mg, 2,71 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA (iznad molekulskih sita) da bi se dobila siva suspenzija. Smeša je mešana na RT dok je smeša 7:5 v/v hlortrimetilsilana (32 ul) i 1,2-dibrometana (22 ul) kao rastvora u DMA (1 ml) brzo dodata da bi se održala temperatura ispod 65 °C (blago egzotermna). Dobijena suspenzija je mešana 20 minuta. U smešu je polako dodat rastvor terc-butil 4-jodpiperidin-1-karboksilata (734 mg, 2,36 mmol) u 2 ml DMA. Dobijena reakciona smeša je zatim mešana 30 minuta na RT. Reakcija je ostavljena da stoji 15 min bez mešanja radi dekantovanja.

U trogrlom balonu od 25 ml, 4-brom-5,6,7,8-tetrahidrohinolin (250 mg, 1,18 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml DMA da bi se dobio bezbojni rastvor, dodati su bakar (I) jodid (22,4 mg, 118 µmol) i [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom (48 mg, 58 µmol). Reakciona smeša je degasirana argonom, dodat je sveže

2

pripremljen rastvor cink-reagensa, ponovo degasirana argonom, i reakciona smeša je mešana 2,5 h na 75°C. Reakciona smeša je ugašena sa 10 ml zas. NH4Cl i dva puta ekstrahovana pomoću EtOAc (po 40 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2korišćenjem gradijenta EtOAc u n-heptanu / (0 do 70% tokom 40 min), dalo je željeni proizvod kao bezbojno, viskozno ulje (255 mg, 68,4%). MS (ESI): m/z = 317,3 [M+H]<+>.

BB142

3-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karboksilata (0,078 g, 244 µmol) u DCM-u (2 ml) dodata je TFA (94,1 µl, 1,22 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom (zajedničkim uparavanjem sa toluolom) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (85 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 220,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 3-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]azetidin-1-karboksilat

U bočicu od 20 ml opremljenu šipkom za mešanje dodat je fotokatalizator (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (6,93 mg, 6,17 µmol), 1-brom-2-fluor-4-(trifluormetil)benzen (150 mg, 88,5 µl, 617 µmol), terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilat (219 mg, 152 µl, 926 µmol), tris(trimetilsilil)silan (153 mg, 617 µmol) i anhidrovani natrijum karbonat (131 mg, 1,23 mmol). Bočica je zaptivena i stavljena pod argon pre nego što je dodat DME (5 ml). U zasebnu bočicu je dodat NiCl2glim (1,36 mg, 6,17 µmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil (1,66 mg, 6,17 µmol). Bočica pretkatalizatora je zaptivena, pročišćena argonom, a zatim je dodat DME (2 ml). Bočica pretkatalizatora je sonifikovana tokom 5 min, nakon čega je 1 ml (0,5 mol% katalizatora, 0,005 ekv.) špricem ubačen u reakcioni sud. Rastvor je degasiran produvavanjem argona. Reakcija je mešana i ozračena lampom od 420 nm tokom 5 sati. Reakcija je prekinuta izlaganjem vazduhu i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, gradijent od 0% do 50% EtOAc u nheptanu) i drugom fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0 do 20% EtOAc u n-heptanu). Proizvod je dobijen kao bezbojna tečnost (197 mg, 44%). MS (ESI): m/z = 264,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB143

4-(1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il)piperidin hidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-il)piperidin-1-

2

karboksilat (100 mg, 290 µmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodata je 2M HCl u etru (1,16 ml, 2,23 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 6 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (81 mg, 99%). Jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 246,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri:

a) terc-butil 4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-karboksilat

Terc-butil 4-acetilpiperidin-1-karboksilat (620 mg, 2,73 mmol) je kombinovan sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom (6,7 g, 54,6 mmol) i zagrejan na 100 °C tokom 15 h. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je direktno koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je kombinovan sa EtOH (8 ml) i hidrazin dihidrohloridom (344 mg, 3,27 mmol). Smeša je mešana na refluksu tokom 1,5 h. LCMS je ponovo pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (650 mg, 95%). Korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. b) terc-butil 4-[1-(4-fluorfenil)pirazol-3-il]piperidin-1-karboksilat

U balonu od 100 ml pročišćenom argonom, terc-butil 4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-karboksilat (300 mg, 1,19 mmol) suspendovan je u DMF-u (8 ml) i dodati su piridin (386 µl, 4,77 mmol), (4-fluorfenil) boronska kiselina (217 mg, 1,55 mmol) i bakar (II) acetat (325 mg, 1,79 mmol). Dobijeni zeleni rastvor je mešan 60 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je ekstrahovan etil acetatom/vodom/zas. NaCl, osušen iznad MgSO4, filtriran i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, gradijent od 0% do 40% EtOAc u n-heptanu tokom 40 minuta). Proizvod je dobijen kao bezbojno, viskozno ulje (290 mg, 70%). MS (ESI): m/z = 290,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB144

4-(4-piperidil)-3-(trifluormetil)piridazin hidrohlorid

U 25 ml terc-butil 4-(3-(trifluormetil)piridazin-4-il)piperidin-1-karboksilata (180 mg, 543 µmol) rastvoren je u DCM-u (1 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (2,72 ml, 5,43 mmol). Reakcija je mešana 6 h na RT. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca, 145 mg (100%). Korišćen je bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 232,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(3-(trifluormetil)piridazin-4-il)piperidin-1-karboksilat

Kalijum (1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)trifluorborat (649 mg, 2,23 mmol), srebro nitrat (68,8 mg, 405 µmol) i kalijum persulfat (2,74 g, 10,1 mmol) dodati su u reakcionu

2

epruvetu opremljenu šipkom za mešanje. Uzastopno su dodavani 1,2-dihloretan (2 ml), voda (2 ml), 3-(trifluormetil) piridazin (300 mg, 2,03 mmol) i TFA (462 mg, 312 µl, 4,05 mmol), i epruveta je zaptivena. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 24 h.

Zatim je reakciona smeša sipana u 20 ml 1/1 v/v smeše zas. vod. NaHCO3i 5% vod. NAS2O3i dobijeni rastvor je ekstrahovan tri puta pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanje fleš hromatografijom na SiO2smešom n-heptan / EtOAc 0 do 80% za 35 min, dalo je željeni proizvod kao žuto viskozno ulje (180 mg, 80% čistoće, 21,5%). Regioizomer potvrđen putem NMR. MS (ESI): m/z = 332,2 [M+H]<+>.

BB145

(4aR,8aS)-6-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Jedinjenje je dobijeno analogno postupku A4, iz 3-(4-hidroksifenil)azetidin 4-metilbenzensulfonata. Svetlosmeđa čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 332,2 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) 3-(4-hidroksifenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Smeša terc-butil 3-(4-(terc-butoksi)fenil)azetidin-1-karboksilata (70 mg, 229 µmol) i hidrata 4-metilbenzensulfonske kiseline (52,3 mg, 275 µmol) u EtOAc (1 ml) mešana je na refluksu tokom 30 minuta. Smeša je uparena da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

b) terc-butil 3-(4-(terc-butoksi)fenil)azetidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno postupku A7, iz 1-brom-4-(terc-butoksi)benzena (CAS RN 60876-70-2) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 250,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB146

3-(3,4-dimetilfenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB28, iz terc-butil 3-(3,4-dimetilfenil)azetidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 162,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 3-(3,4-dimetilfenil)azetidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB35, intermedijeru, iz (3,4-dimetilfenil)boronske kiseline da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 206,1 [M-C4H8+H]<+>.

24

3-(4-terc-butoksifenil)azetidin 4-metilbenzensulfonat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB28, iz terc-butil 3-(4-terc-butoksifenil)azetidin-1-karboksilata (BB145, intermedijer b) na RT kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 206,2 [M+H]<+>.

BB148

5-hlor-1-(4-piperidil)indolin

Jedinjenje je dobijeno analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 4-(5-hlorindolin-1-il)piperidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao siva čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 237,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(5-hlorindolin-1-il)piperidin-1-karboksilat

U rastvor 1-Boc-4-piperidona (972,84 mg, 4,88 mmol, CAS RN 79099-07-3) u MeOH (13 ml) dodati su AcOH (605,43 mg, 9,76 mmol), 5-hlorindolin (500,0 mg, 3,25 mmol, CAS RN 25658-80-4) i NaBH3(CN) (613,63 mg, 9,76 mmol) na 25 °C, i reakciona smeša je mešana 2 h. Reakcija je sipana u zas. vodeni rastvor NH4Cl (20 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su tri puta isprani vodom (po 20 ml) i zasićenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1 g, 118,3%). MS (ESI): m/z = 337,1 [M+H]<+>. Sirovi proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB149

4-hlor-2-(piperidin-4-il)izoindolin hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno analogno BB52, iz terc-butil 4-(4-hlorizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje. MS (ESI): m/z = 237,2 [M+H]<+>. Korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer

terc-butil 4-(4-hlorizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB148, intermedijeru, iz 4-hlorizoindolina (CAS RN 123594-04-7) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao sivo ulje. MS (ESI): m/z = 337,3 [M+H]<+>.

BB150

5'-hlor-1'-(4-piperidil)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]

Jedinjenje je dobijeno analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 4-(5'-hlorspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1'-il)piperidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 263,1 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 4-(5'-hlorspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1'-il)piperidin-1-karboksilat Jedinjenje je dobijeno analogno BB148, intermedijeru, od 5'-hlorspiro[ciklopropan-1,3'-indolina] (CAS RN 1538359-43-1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 307,1 [M-C4H8+H]<+>.

BB151

2-(azetidin-3-il)-4-hlorizoindolin hidrohlorid

Jedinjenje je dobijeno analogno BB52 iz terc-butil 3-(4-hlorizoindolin-2-il)azetidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlozelena čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 209,2 [M+H]<+>.

Intermedijer

terc-butil 3-(4-hlorizoindolin-2-il)azetidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB148, intermedijeru, iz 4-hlorizoindolin hidrohlorida (CAS RN 924304-73-4) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 309,2 [M+H]<+>.

BB152

3-[2-metoksi-4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB26, intermedijeru a, iz terc-butil 3-[2-metoksi-4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 246,1 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) terc-butil 3-[2-metoksi-4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-[2-metoksi-4-[2,2,2-trifluor-1-(ptolilsulfoniloksi)etil]fenil]azetidin-1-karboksilata (480,0 mg, 0,930 mmol) u EtOH (24 ml) dodat je Pd/C (120,0 mg, 0,930 mmol) i smeša je mešana na 20 °C u atmosferi H2(balon) tokom 24 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc (30 ml) i ispran vodenim rastvorom Na2CO3(20 ml) i zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta pena. (300 mg, 93,3%). MS (ESI): m/z = 290,1 [M-C4H8+H]<+>.

b) terc-butil 3-[2-metoksi-4-[2,2,2-trifluor-1-(p-tolilsulfoniloksi)etil]fenil]azetidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno postupku A7 iz [1-(4-brom-3-metoksi-fenil)-2,2,2-trifluor-etil]4-metilbenzensulfonata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 460,1 [M-C4H8+H]<+>.

c) [1-(4-brom-3-metoksi-fenil)-2,2,2-trifluor-etil]4-metilbenzensulfonat U rastvor 1-(4-brom-3-metoksi-fenil)-2,2,2-trifluor-etanola (1000,0 mg, 3,51 mmol), ptoluensulfonil hlorida (668,81 mg, 3,51 mmol) i DMAP (20,0 mg, 0,180 mmol) u DCM-u (20 ml) dodat je TEA (708,62 mg, 7,02 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je isprana vodom i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (1,5 g, 97,4%). Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

d) 1-(4-brom-3-metoksi-fenil)-2,2,2-trifluor-etanol

U rastvor 4-brom-3-metoksi-benzaldehida (2,0 g, 9,3 mmol, CAS RN 43192-34-3) i trifluormetiltrimetilsilana (1586,94 mg, 11,16 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je TBAF/THF (0,09 ml, 0,090 mmol) na 0 °C, smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h, zatim je polako dodata 1 M vod. HCl (18,6 ml, 18,6 mmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom dodatna 2 h. Smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 30 ml). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (2,5 g, 94,3%). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,01 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).

BB153

3-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]azetidin 4-metilbenzensulfonat

Jedinjenje je dobijeno analogno BB28 na RT tokom 5 sati iz terc-butil 3-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]azetidin-1-karboksilata da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Koristi se u takvom stanju za sledeći korak.

Intermedijer

terc-butil 3-[4-(2,2-dimetilpropoksi)fenil]azetidin-1-karboksilat

Jedinjenje je dobijeno analogno postupku A7 iz 1-brom-4-(neopentiloksi)benzena (CAS RN 528528-58-7) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 264,2 [M-C4H8+H]<+>.

BB154

rac-(4aS,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Rac-benzil (4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (125 mg, 431 µmol) rastvoren je u MeOH (5 ml). Reakcioni rastvor je degasiran pod vakuumom i napunjen argonom. Pd-C (20 mg, 188 µmol) dodat je pod atmosferom argona. Argon je evakuisan iz reakcione smeše i reakciona bočica je napunjena vodonikom. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 h u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz

24

filter za špric i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (62 mg, 92,2%). MS (ESI): m/z = 157,098 [M+H]<+>.

Intermedijeri

a) rac-benzil (4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat

U rastvor rac-benzil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (385 mg, 1,18 mmol) u suvom THF-u (4 ml) uz mešanje je dodat NaH (67,9 mg, 1,7 mmol) na 0 °C. Smeša je ostavljena da dostigne RT, a zatim mešana 90 minuta pod atmosferom argona. Dodata je H2O (5 ml), i mešanje je nastavljeno na RT tokom 10 min. THF je uklonjen iz reakcione smeše pod vakuumom. Ostatak je tretiran pomoću DCM i organska faza je isprana sa H2O i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (reversno fazna kolona od 12 g, gradijent 0-100% ACN (0,1% FA) u vodi (0,1% FA) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (133 mg, 38,9%). MS (ESI): m/z = 291,3 [M+H]<+>.

b) rac-benzil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat

U suspenziju rac-benzil (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (317 mg, 1,27 mmol, sintetisanog prema US patentu 2011/59118 A1) i natrijum acetata (208 mg, 2,53 mmol, CAS RN 127-09-3) u smeši acetona (4 ml)/H2O (0,5 ml) uz mešanje je, kap po kap, dodat rastvor hloracetil hlorida (150 mg, 107 µl, 1,33 mmol, CAS RN 79-04-9) u acetonu (3 ml) na temperaturi od 0-5°C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h i nakon toga je uparena do suva dajući žutu gumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (385 mg, 93%). MS (ESI): m /z = 325,2 [M-H]-.

Tabela 3

24

Primer A

Jedinjenje formule (Ic)

može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:

Po tableti

Aktivni sastojak 200 mg

Mikrokristalna celuloza 155 mg

Kukuruzni skrob 25 mg

Talk 25 mg Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg

425 mg

Primer B

Jedinjenje formule (Ic)

24

može da se koristi na način poznat sam po sebi kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:

Po kapsuli

Aktivni sastojak 100,0 mg

Kukuruzni skrob 20,0 mg

Laktoza 95,0 mg

Talk 4,5 mg

Magnezijum stearat 0,5 mg

220,0 mg

24

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (Ic)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)P−, −(CH2)P-CR<1>R<2>−, −OCR<3>R<4>−, −CR<3>R<4>O− i kovalentne veze; m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili m je 1, n je 1 ili 2 i X je CR<24>ili N; p je 0, 1 ili 2; R<1>je izabran od halogena, C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−, cijano i grupe

i R<2>je izabrano od vodonika, halogena i hidroksi; ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3-12-cikloalkil ili C2−9-heterociklil; R<3>je izabran od C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, C3−12-cikloalkila i C6−14-arila; i R<4>je vodonik; ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil ili C2−9-heterociklil; R<20>je vodonik ili C1-6alkil; R<21>, R<22>i R<23>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, cijano, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, amino-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkil)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksikarbonil-C1−6-alkila−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1-6-alkoksi-, C1−6-alkoksikarbonil-NH-(C1−6-alkoksi)2-C1−6-alkil−C(O)-NH-C1−6-alkoksi-, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−C(O)-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkila−, grupe 2

i grupe

R<24>je izabrano od vodonika, halogena, hidroksi, halo-C1−6-alkila i C1−6-alkila; R<25>i R<26>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil−SO2−, i C3−12-cikloalkila; R<27>i R<28>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1− 6-alkoksi, halo-C1− 6-alkoksi, C1− 6-alkila, halo-C1− 6-alkila, hidroksi-C1− 6-alkila, halogena, hidroksi, C1− 6-alkilsulfonila, karbamoila, cijano, cikloalkil-C1− 6-alkoksi−, C1−6-alkil−NH-C(O)−, i cikloalkila; A, i B su nezavisno izabrani od C6-14-arila, C1−13-heteroarila, C3−12-cikloalkila, i C2−9-heterociklila; C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil; C<2>je C6−14-aril; L<2>je izabran od kovalentne veze, −O−, −CH2O−, −CH2OCH2− i −CH2−; L<3>je izabran od kovalentne veze, −O−, −CH2O−, −OCH2−, −CH2OCH2−, i −CH2−; i L<3a>je izabran od kovalentne veze, −CH2O−, −OCH2−, −CH2OCH2−, i −CH2−.
2. Jedinjenje formule (Ic) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili m je 1, n je 1 i X je CR<24>ili N; i R<20>i R<24>su oba vodonik.
3. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 i 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)P−, −OCR<3>R<4>−, −CR<3>R<4>O− i kovalentne veze; p je 0 ili 1; R<1>je izabran od halogena, C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkila−, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi-C1−6-alkila−, cijano i grupe

i R<2>je izabran od vodonika, halogena i hidroksi; ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil; R<3>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil; R<4>je vodonik; R<21>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkila)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksikarbonil-C1−6-alkil−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkila−, grupe

i grupe

R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila i cijano; R<23>je vodonik ili halogen; R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil−SO2−, i C3−12-cikloalkila; R<26>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i C1−6-alkoksi; R<27>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, halogena, hidroksi, C1−6-alkilsulfonila, karbamoila, cijano, cikloalkil-C1−6-alkoksi-, i cikloalkila; R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena; 2 2 A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; L<2>je izabran od kovalentne veze, −O− i −CH2−; L<3>je izabran od kovalentne veze, −CH2O− i −CH2−; i L<3a>je kovalentna veza ili −CH2−.
4. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)P−, −OCR<3>R<4>−, −CR<3>R<4>O− i kovalentne veze; p je 0; R<1>je izabran od halogena, C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkil−, halo-C1−6-alkoksi i grupe

R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je C1−6-alkil; R<4>je vodonik; R<21>je izabran od halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, SF5, C6−14-arila i grupe

R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkoksi; R<23>je vodonik ili halogen; R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi i C3−12-cikloalkila; R<26>je vodonik ili C1−6-alkoksi; R<27>je izabran od vodonika, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, C1−6-alkil-NH-C(O)−, i halogena; R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena; 2 A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil; L<2>je kovalentna veza; i L<3>je kovalentna veza ili −CH2−.
5. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)P−, −OCR<3>R<4>−, −CR<3>R<4>O− i kovalentne veze; p je 0; R<1>je izabrano od 2-metoksimetil, metil, 2,2,2-trifluoretoksi, fluora, 2-hidroksietil i grupe

; R<2>predstavlja vodonik ili fluor; R<3>je metil; R<4>je vodonik; R<21>je izabrano od fluora, hlora, broma, metil, metoksi, terc-butil, propil, trifluormetoksi, 2-fluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1,1-difluoretil, SF5, fenil i grupe

, pri čemu, R<27>, R<28>, C<1>i L<3>su kao što je ovde opisano; R<22>je izabran od vodonika, fluora, hlora, metoksi, metila i trifluormetila; R<23>predstavlja vodonik ili fluor; R<25>je izabran od vodonika, metoksi, fluora i ciklopropila; R<26>je vodonik ili metoksi; R<27>je izabran od metila, trifluormetoksi, trifluormetil, 2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi, 2 4 2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, fluora i hlora; R<28>je izabran od vodonika, metila, fluora i hlora; A je izabrano od fenila, indol-3-il, 2-piridil i 3-piridil; B je fenil ili 1,2,4-oksadiazol-5-il; C<1>je izabrano od azetidin-1-il, pirolidin-1-il, ciklopropil i oksetan-3-il; L<2>je kovalentna veza; i L<3>je kovalentna veza ili −CH2−.
6. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, C<2>je fenil.
7. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, L<3a>je kovalentna veza.
8. Jedinjenje formule (Ic) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: m je 0, n je 0 ili 1 i X je CR<24>; ili m je 1, n je 1 i X je CR<24>ili N; L je izabran od −CR<1>R<2>-(CH2)P−, −OCHR<3>−, −CHR<3>O− i kovalentne veze; p je 0 ili 1; R<1>je izabrano od halogena, C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkil, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi-C1−6-alkila−, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi-C1−6-alkila−, cijano i grupe

i R<2>je izabrano od vodonika, halogena i hidroksi; ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−12-cikloalkil; R<3>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil; R<20>je vodonik ili C1-6alkil; R<21>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, (halo-C1−6-alkila)-hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkoksikarbonil-C1−6-alkil−, C1−6-alkoksikarbonil-NH-C1−6-alkoksi−, SF5, (C1−6-alkil)3Si-O-C1−6-alkila−, grupe 2

i grupe

R<22>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila i cijano; R<23>je vodonik ili halogen; R<24>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, i C1−6-alkila; R<25>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkil-SO2− i C3−12-cikloalkila; R<26>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i C1−6-alkoksi; R<27>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, halogena, hidroksi, C1−6-alkilsulfonila, karbamoila, cijano, cikloalkil-C1−6-alkoksi− i cikloalkila; R<28>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena; A je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; B je C6−14-aril ili C1−13-heteroaril; C<1>je C3-12-cikloalkil ili C2-9-heterociklil; C<2>je C6−14-aril; L<2>je izabran od kovalentne veze, −O− i −CH2−; L<3>je izabran od kovalentne veze, −CH2O− i −CH2−; i L<3a>je kovalentna veza ili −CH2−.
9. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odabrano od sledećih: rac-(4aR,8aS)-6-(4-benzhidrilpiperidin-1-karbonil)-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-hlor-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(9H-fluoren-9-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)-cis-6-[4-(6-fluor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-3-metoksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-(6-fluor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorfenil)(metoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; cis-6-(4-((4-hlorfenil)(fenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[bis(4-fluorfenil)metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (-)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-hlor-1H-indol-3-il)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-fluorfenil)-fenilmetil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-ciklopropil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(5-hlor-1-(1-hlor-3-hidroksipropan-2-il)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-prirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (+)- ili (-)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(oksetan-3-ilmetil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)- ili (-)-cis-6-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-hlor-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)- ili (-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-cis-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (-)-(4aR,8aS)--6-(4-((S ili R)-1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((S ili R)-1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((R ili S)-1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-(5-metoksipiridin-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((4-hlorfenil)difluormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (+) ili (-)-cis-6-(4-(5-(trifluormetoksi)piridin-2-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenil)difluormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-(5-etilpiridin-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-(6-hlor-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-((3R ili 3 S)-4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-((3S ili 3R)-4-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-((4R ili 4S)-(5-(1,1-difluoretil)piridin-2-il)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2-(4-fluorfenil)-2-(1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oksazin-6-karbonil)piperidin-4-il)acetonitril; (4aR,8aS)-6-(4-(2,2,2-trifluor-1-feniletil)piperazin-1-karbonil)haksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-(trifluormetil)fenil)ciklopropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(1-(2,4-difluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(Bis(4-fluorfenil)(hidroksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(fluorbis(4-fluorfenil)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(1(4-fluorfenil)-2-(2,2,2-trifluoretoksi)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-1-(4-fluorfenil)-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-1-(4-fluorfenil)-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(2-ciklopropilpiridin-4-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(3-metoksifenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S)-(4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(4-fluorfenil)-(4-metilfenil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenilmetil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(4-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(p-tolil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-fenil(m-tolil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-[4-(2-fluoretoksi)fenil]-fenilmetil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-((S)-3-metilcikloheksa-2,4-dien-1-il)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2,2,2-trifluoretil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(bis(4-fluorfenil)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-fenil(p-tolil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-fenil(p-tolil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-benzhidrilazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 1 (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(4-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((R ili S)-1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((S ili R)-1-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((R ili S)-1-(4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((S ili R)-1-(4-(trifluormetil)fenoksi)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-(2-fluoretoksi)fenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorfenil)(3-(trifluormetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((S ili R)-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((R ili S)-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-(S ili R)-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 2 (4aR,8aS)-6-[3-(R ili S)-[(4-fluorfenil)-(2,2,2-trifluoretoksi)metil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-4-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-(2-fluoretoksi)fenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4'-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-dihlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-(R ili S)-(4-(trifluormetil)fenil)etoksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-(S ili R)-(4-(trifluormetil)fenil)etoksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-(S ili R)-[1-(2-hlor-4-fluor-fenil)etoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(R ili S)-[1-(2-hlor-4-fluor-fenil)etoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(trifluormetoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)-3-fluorazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)-3-hidroksiazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)-3-metilazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 4'-(1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)azetidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-2-karbonitril; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-metoksiazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetil)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]benzamid; (4aR,8aS)-6-(3-(2-hlor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-hlor-2-fluor-fenil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-hlor-4-fluor-fenil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-trifluorpropan-2-il)oksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-bromfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 4 (4aR,8aS)-6-(3-(4-(terc-butil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-(4-fenilfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(dilfuormetil)fenil]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(6-hlorpiridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-trifluor-2-metilpropan-2-il)oksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-difluoretil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-(3,4-dimetoksifenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-metilazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetoksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-dihlorfenil)piridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-hlor-4'-(metilsfulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(4-(4-bromfenil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]-5-hlor-benzonitril; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S ili 1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R ili 1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-bromfenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-etilpirolidin-1-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]-3-hlor-benzonitril; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-ciklopropilpirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(4-bromfenil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(2',4'-dihlor-[1,1'-bifenil]-4-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-trifluoretoksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4'-hlor-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(3-metilsulfonilfenil)-(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(3-metilsulfonilfenil)-(4-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(pentafluor-16-sulfaneil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-(6-metoksipiridin-3-il)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-bromfenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-fenilazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-fenilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(R ili S)-(3-metilsulfonilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(3-metilsulfonilfenil)-(2-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-difluor-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-dihlorfenil)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R ili S)-2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S ili R)-2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-piperidil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R ili S)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S ili R)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-fluor-3-metil-azetidin-1-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-fluorazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-metil-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-difluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(5-fluor-1H-indol-3-il)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-benzil-5-hlor-1H-indol-3-il)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-(ciklopropilmetoksi)azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 5-(1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)azetidin-3-il)-2-(trifluormetoksi)benzonitril; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1-(hidroksimetil)ciklopropil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-metil-1H-indazol-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-fluorpirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-metilazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[fenil(piridazin-3-il)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-metil-1H-indazol-6-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-(S ili R)-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(R ili S)-[3-(trifluormetoksi)fenil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-hidroksifenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-(3-metilazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(oksetan-3-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-metilazetidin-1-il)-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[(3S ili R)-3-(3-bromfenil)pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[(3R ili S)-3-(3-bromfenil)pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(2-metil-3-(4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; Metil 2-metil-2-(4-(1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)azetidin-3-il)fenil)propanoat; (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-dihlorfenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-metoksi-3-metilazetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; terc-butil (2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperidin-4-il)(fenil)metil)fenoksi)etil)karbamat; (4aR,8aS)-6-((R ili S)-3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-((S ili R)-3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(terc-butil)-3-metoksifenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(1-metil-1H-indazol-5-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(4-propilfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(trifluormetoksi)-3-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[[1-(trifluormetil)ciklopropil]metoksi]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(R ili S)-[4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-fluorpropil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(S ili R)-[4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(4-ciklobutilfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(3-metoksi-4-metil-fenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8ahaksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorfenil)((1-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2-aminoetoksi)fenil]-fenil-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-dihlorfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; terc-butil N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]-fenil-metil]fenoksi]etilamino]-3-oksopropoksi]etil]karbamat; terc-butil N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]-fenil-metil]fenoksi]etilamino]-3-oksopropoksi]etoksi]etil]karbamat; (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-dihlorfenil)pirazol-3-il]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 1 (4aR,8aS)-6-[3-(4-propoksifenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(3,4-dimetilfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2-[4-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]fenil]-N-etil-5-metil-benzamid; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(4-butoksifenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-(5-hlorindolin-1-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-(4-hlorizoindolin-2-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-(5'-hlorspiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-1'-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(4-hlorizoindolin-2-il)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[4-(5-hlorizoindolin-2-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aS,8aS)-6-[4-[1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietil]-5-hlor-indol-3-il]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aS,8aS)-6-[4-[5-hlor-1-(2-hidroksietil)indol-3-il]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R ili S)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S ili R)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R ili S)-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 2 (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3S-ili 3R-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(4-tetrahidropiran-3-ilfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[2-metoksi-4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(neopentiloksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-(3-metoksi-1-fenil-propil)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[fenil(3-piridil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-fenil-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-(5-fluor-1-metil-indol-3-il)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; terc-butil 3-[5-hlor-3-[1-[rac-(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]indol-1-il]azetidin-1-karboksilat; terc-butil 3-[5-hlor-3-[1-[rac-(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]indol-1-il]azetidin-1-karboksilat; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(2-hlor-4-fluor-fenoksi)propil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)-ciklopropil-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-fluorfenoksi)-fenil-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[5-(trifluormetil)-2-piridil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[ciklopropilmetoksi-[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-fluorfenil)-2-hidroksi-etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-fluorfenil)-2-metoksi-etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(3,4-difluorfenil)-2-hidroksi-etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(3,4-difluorfenil)-2-metoksi-etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4,4-difluor-1-piperidil)ciklopropil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(trifluormetil)imidazol-1-il]etil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(trifluormetil)pirazol-1-il]ciklopropil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-terc-buzilpirazol-1-il)-(4-fluorfenil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[3-[4-(trifluormetil)fenil]oksetan-3-il]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(trifluormetil)benzonil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(trifluormetil)pirazol-1-il]etil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-fluorfenil)-morfolino-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-terc-butiloksazol-2-il)-difluor-metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-hlorfenil)-2-hidroksi-etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-hlorfenil)-2-metoksi-etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2-hidroksi-1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2-metoksi-1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-(1-cikloheksil-2-metoksi-etil)piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-(1-cikloheksil-2-hidroksi-etil)piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 4 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-fluorfenil)ciklopropil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(4-fluorfenil)ciklopropil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-(4-fluorfenil)ciklobutil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[ciklopropil-(4-fluorfenil)metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[cikloheksil-(4-fluorfenil)metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-fluorfenil)-(4-piridil)metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[2,2,2-trifluor-1-(4-fluorfenil)etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-fluorfenil)-oksazol-5-il-metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[bis(4-hlorfenil)metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aS,8aS)-6-[4-[5-hlor-1-(ciklopropilmetil)indol-3-il]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aS,8aS)-6-[4-[5-hlor-1-(ciklopropilmetil)indol-3-il]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aR)-6-[4-[5-hlor-1-(ciklopropilmetil)indol-3-il]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-hlorfenil)-(4-fluorfenil)metil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-benzhidrilpiperazin-1-karbonil)-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[3-(2,2,2-trifluoretil)fenil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 rac-(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(trifluormetil)fenil]etil]piperazin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; rac-(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2-hlor-4-fluor-fenoksi)etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; i rac-(4aR,8aS)-6-[3-[5-hlor-1-(ciklopropilmetil)indol-3-il]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on.
10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kojem od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odabrano od sledećih: rac-cis-6-(4-(5-hlor-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-cis-6-(4-(5-hlor-1-metil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-cis-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-3-metoksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-cis-6-(4-((4-hlorfenil)(fenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)-cis-6-(4-(bis(4-fluorfenil)metil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)-ili(-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-ciklopropil-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+)-ili(-)-cis-6-(4-(5-hlor-1-(oksetan-3-il)-1H-indol-3-il)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-cis-6-(4-(1-(4-fluorfenil)-3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-(difluor(4-(trifluormetil)fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((R ili S)-1-(2-hlor-4-fluorfenoksi)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((4-hlorfenil)difluormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (+) ili (-)-cis-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenil)difluorometil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(2,2,2-trifluoretoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[4-[(S ili R)-(4-fluorfenil)-(3-metoksifenil)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(3-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3-(2-fluoretoksi)fenil)(fenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-fluorfenil)(4-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(3,4-dimetoksifenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((R ili S)-(4-fluorfenil)(4-metoksifenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(4-((S ili R)-(4-(2-fluoretoksi)fenil)(4-fluorfenil)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(trifluormetoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-trifluormetoksi)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-difluor-[1,1'-bifenil]-4-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetil)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-brom-3-hlorfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-hlor-2-fluor-fenil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-hlor-4-fluor-fenil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-trifluorpropan-2-il)oksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(terc-butil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-trifluor-2-metilpropan-2-il)oksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-difluoretil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetoksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-dihlorfenil)piridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S ili 1R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R ili 1S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoksi]azetidin-1-il]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-trifluoretoksi)azetidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-3-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(pentafluor-I6-sulfaneil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(trifluormetil)ciklopropil]fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-difluor-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-dihlorfenil)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R ili S)-2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S ili R)-2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R ili S)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S ili R)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-fluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-metil-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-difluor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(3-hlor-4-(trifluormetoksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-((R ili S)-3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-((S ili R)-3-(3-hlor-5-(2,2,2-trifluoretoksi)fenil)pirolidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(terc-butil)-3-metoksifenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-propilfenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(4-(trifluormetoksi)-3-(trifluormetil)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2 (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R ili S)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S ili R)-3-(trifluormetil)pirolidin-1-il)piridin-2-il)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R ili S)-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S ili R)-(trifluormetil)pirolidin-1-il]-3-piridil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-(4-tetrahidropiran-3-ilfenil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[2-metoksi-4-(2,2,2-trifluoretil)fenil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; i (4aR,8aS)-6-(3-(4-(neopentiloksi)fenil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.
11. Proces proizvodnje jedinjenja formule (Ic) prema bilo kojem od zahteva 1 do 10, koji obuhvata: reakciju 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (1),

sa heterocikličnim aminom 2a, pri čemu, A, L, X, m, n i R<20>do R<23>su kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 10

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formiralo navedeno jedinjenje formule (Ic).
12. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kom od zahteva 1 do 10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (Ic) prema bilo kom od zahteva 1 do 10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i terapeutski inertni nosač.
14. Jedinjenje formule (Ic) prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara. 2
15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu su navedena neuroinflamacija, neurodegenerativne bolesti, bol, kancer i/ili mentalni poremećaji izabrani od multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije izazvane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 1