RS64579B1

RS64579B1 - Nova heterociklična jedinjenja

Info

Publication number: RS64579B1
Application number: RS20230788A
Authority: RS
Inventors: Bernd Kuhn; Uwe Grether; Benoit Hornsperger; Hans Richter; Carsten Kroll; Zbinden Katrin Groebke; Fionn O`Hara; Didier Rombach; Marius Daniel Rinaldo Lutz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2018-11-22
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2023-10-31
Also published as: PE20211870A1; CL2021001330A1; WO2020104494A1; NZ775640A; MA55131B1; UA128505C2; MX2021005714A; LT3883936T; ES2955037T3; CO2021007056A2; SG11202104206SA; US20210387999A1; HUE062913T2; HRP20231083T1; KR20210094540A; PL3883936T3; CA3119506A1; AU2019383500B2; JP2022507919A; DK3883936T3

Description

OPIS

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju ili profilaksu kod sisara, a posebno na inhibitore monoacilglicerol lipaze (MAGL) za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka, mentalnih poremećaja, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene i/ili depresije kod sisara.

Osnova pronalaska

Endokanabinoidi (EC) su signalni lipidi koji vrše svoje biološko delovanje interakcijom sa kanabinoidnim receptorima (CBR), CB1 i CB2. Oni modulišu višestruke fiziološke procese, uključujući neuroinflamaciju, neurodegeneraciju i regeneraciju tkiva (Iannotti, F.A., et al, Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). U mozgu, glavni endokanabinoid, 2-arahidonoilglicerol (2-AG), proizvode diacilglicerol lipaze (DAGL) a hidrolizuje ga monoacilglicerol lipaza, MAGL. MAGL hidrolizuje 85% 2-AG; preostalih 15% hidrolizuje ABHD6 i ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL se eksprimira u celom mozgu i u većini tipova moždanih ćelija, uključujući neurone, astrocite, oligodendrocite i ćelije mikroglija (Chanda, P.K., et al, Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). Hidroliza 2-AG dovodi do formiranja arahidonske kiseline (AA), prekursora prostaglandina (PG) i leukotriena (LT). Oksidativni metabolizam AA se povećava u upaljenim tkivima. Postoje dva glavna enzimska puta oksigenacije arahidonske kiseline uključena u inflamatorne procese, ciklooksigenaza koja proizvodi PG-ove i 5-lipoksigenaza koja proizvodi LT-ove. Od različitih proizvoda ciklooksigenaze nastalih tokom upale, PGE2 je jedan od najvažnijih. Ovi proizvodi su otkriveni na mestima upale, npr. u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata koji pate od neurodegenerativnih poremećaja, i veruje se da doprinose inflamatornom odgovoru i progresiji bolesti. Miševi kojima nedostaje MAGL (Mgll-/-) pokazuju dramatično smanjenu aktivnost 2-AG hidrolaze i povišene nivoe 2-AG u nervnom sistemu, dok su druge vrste fosfo- i neutralnih lipida koje sadrže arahidonoil, uključujući anandamid (AEA), kao i druge slobodne masne kiseline, nepromenjene. Obrnuto, nivoi AA i prostaglandina izvedenih iz AA i drugih ikosanoida, uključujući prostaglandin E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) i tromboksan B2 (TXB2), jako su smanjeni. Enzimi fosfolipaze A2(PLA2) smatrani su glavnim izvorom AA, ali miševi sa nedostatkom cPLA2imaju nepromenjene nivoe AA u mozgu, ojačavajući ključnu ulogu MAGL u mozgu za proizvodnju AA i regulisanje inflamatornog procesa mozga.

Neuroinflamacija je česta patološka promena karakteristična za bolesti mozga uključujući, ali ne ograničavajući se na, neurodegenerativne bolesti (npr. multipla skleroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatska povreda mozga, neurotoksičnost, moždani udar, epilepsija i mentalni poremećaji kao što su anksioznost i migrena). Proizvodnja ikosanoida i prostaglandina u mozgu reguliše proces neuroinflamacije. Proinflamatorni agens lipopolisaharid (LPS) proizvodi robusno, vremenski zavisno povećanje ikosanoida u mozgu, koje je izrazito oslabljeno kod MglI−/− miševa. Tretman pomoću LPS takođe indukuje široko rasprostranjeno povećanje proinflamatornih citokina uključujući interleukin-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6, i faktor a nekroze tumora (TNF-a) koje je sprečeno kod Mgll−/− miševa.

Neuroinflamaciju karakteriše aktivacija urođenih imunih ćelija centralnog nervnog sistema, mikroglija i astrocita. Prijavljeno je da antiinflamatorni lekovi mogu suzbiti aktivaciju ćelija glija i napredovanje bolesti na pretkliničkim modelima, uključujući Alchajmerovu bolest i mutiplu sklerozu (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). Važno je da genetski i/ili farmakološki poremećaj aktivnosti MAGL takođe blokira aktivaciju mikroglijalnih ćelija u mozgu izazvanu LPS-om (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

Pored toga, pokazalo se da genetski i/ili farmakološki poremećaj aktivnosti MAGL pruža zaštitu kod nekoliko životinjskih modela neurodegeneracije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest i multiplu sklerozu. Na primer, nepovratni MAGL inhibitor se široko koristi na pretkliničkim modelima neuroinflamacije i neurodegeneracije (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). Sistemska injekcija takvog inhibitora rekapitulira fenotip Mgll-/- miševa u mozgu, uključujući povećanje nivoa 2-AG, smanjenje nivoa AA i proizvodnju srodnih ikosanoida, kao i sprečavanje proizvodnje citokina i aktivacije mikroglija nakon neuroinflamacije izazvane LPS-om (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), što zajedno potvrđuje da je MAGL meta za lek.

Usled genetskog i/ili farmakološkog poremećaja aktivnosti MAGL, povećavaju se endogeni nivoi prirodnog supstrata MAGL u mozgu, 2-AG. Prijavljeno je da 2-AG pokazuje blagotvorne efekte na bol, na primer, sa antinociceptivnim efektima kod miševa (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.), i na mentalne poremećaje, poput depresije, na modelima hroničnog stresa (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

Štaviše, oligodendrociti (OL), mijelinizirajuće ćelije centralnog nervnog sistema i njihovi prekursori (OPC) eksprimiraju kanabinoidni receptor 2 (CB2) na membrani. 2-AG je endogeni ligand receptora CB1 i CB2. Prijavljeno je da i kanabinoidi i farmakološka inhibicija MAGL smanjuju osetljivost OL i OPC na ekscitotoksične povrede i stoga mogu biti neuroprotektivni (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Pored toga, farmakološka inhibicija MAGL povećava broj mijelinizirajućih OL u mozgu miševa, što sugeriše da inhibicija MAGL može promovisati diferencijaciju OPC u mijelinizirajućim OL in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). Inhibicija MAGL takođe je pokazala da promoviše remijelinizaciju i funkcionalni oporavak na mišjem modelu progresivne multiple skleroze (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).

Konačno, poslednjih godina se govori da je metabolizam veoma važan u istraživanju raka, a posebno metabolizam lipida. Istraživači veruju da de novo sinteza masnih kiselina igra važnu ulogu u razvoju tumora. Mnoge studije su ilustrovale da endokanabinoidi imaju antitumorigensko dejstvo, uključujući antiproliferaciju, indukciju apoptoze i antimetastatske efekte. MAGL kao važan razgradni enzim za metabolizam lipida i za sistem endokanabinoida, dodatno kao deo potpisa ekspresije gena, doprinosi različitim aspektima tumorigeneze (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys.2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol.2011, 18(7), 846-856).

Zaključno, suzbijanje delovanja i/ili aktivacije MAGL je nova obećavajuća terapijska strategija za lečenje ili prevenciju neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i mentalnih poremećaja. Nadalje, suzbijanje delovanja i/ili aktivacija MAGL je nova obećavajuća terapijska strategija za obezbeđivanje neuroprotekcije i regeneracije mijelina. Shodno tome, postoji velika nezadovoljena medicinska potreba za novim MAGL inhibitorima.

Rezime pronalaska

U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)

naznačeno time što su A, B, L, X, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što je ovde opisano.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces proizvodnje jedinjenja uree formule (I) kako je ovde opisano, i njene farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata:

(a) reakciju prvog amina formule 1, pri čemu su R<1>i R<2>kako je ovde opisano, poželjno gde su R<1>i R<2>vodonik,

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formiralo navedeno jedinjenje formule (I); i opciono

(b) transformaciju pomenutog jedinjenja formule (I) u njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, kada je proizvedeno u skladu sa procesima opisanim ovde.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je opisano ovde, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije monoacilglicerol lipaze kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

Treba shvatiti da se funkcije, celi brojevi, karakteristike, jedinjenja, hemijski ostaci ili grupe opisane u kombinaciji sa određenim aspektom, otelotvorenjem ili primerom pronalaska, mogu primeniti na bilo koji drugi aspekt, otelotvorenje ili primer opisan ovde, osim ako nisu kompatibilni. Sve karakteristike otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, apstrakte i crteže), i/ili svi koraci bilo kog postupka ili procesa koji su otkriveni na taj način, mogu se kombinovati u bilo koju kombinaciju, osim kombinacija gde se barem neke od takvih karakteristika i/ili koraka međusobno isključuju. Pronalazak nije ograničen na podatke iz bilo kog prethodnog otelotvorenja. Pronalazak se proširuje na bilo koji novi pronalazak ili bilo koju novu kombinaciju karakteristika otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, apstrakte i crteže), ili na bilo koji novi pronalazak ili bilo koju novu kombinaciju, koraka bilo koje metode ili postupka otkrivenih na taj način.

Termin „alkil“ se odnosi na jedno- ili multivalentnu, npr. jedno- ili dvovalentnu, linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu od 1 do 6 atoma ugljenika („C1-C6-alkil“), npr.1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. U nekim otelotvorenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika, npr. 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za alkil uključuju metil, etil, propil, 2-propil (izopropil), n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil i 2,2-dimetilpropil. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkil je metil.

Termin „alkoksi“ se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za matični molekulski ostatak preko atoma kiseonika. Osim ako nije drugačije naznačeno, alkoksi grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika („C1-C6-alkoksi“). U nekim poželjnim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. U još drugim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za alkoksi grupu uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkoksi je metoksi.

Termin „halogen“ ili „halo“ se odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br), ili jod (I). Poželjno, termin „halogen“ ili „halo“ se odnosi na fluor (F), hlor (Cl) ili brom (Br). Posebno poželjni, ali neograničavajući primeri za „halogen“ ili „halo“ su fluor (F) i hlor (Cl).

Termin „biciklični spirocikl“ odnosi se na hemijski entitet koji se sastoji od dva heterociklil ili dva cikloalkil dela kako je ovde definisano, ili na kombinaciju jednog heterociklil i jednog cikloalkil dela, koji imaju jedan zajednički atom prstena, tj. dva prstena su povezana preko jednog zajedničkog atoma prstena. Neki poželjni, ali neograničavajući primeri za biciklične spirocikle uključuju 2-azaspiro[3.3]heptan, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan, 7-azaspiro[3.5]nonan, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan i 2,7-diazaspiro[3.4]oktan.

Termin „heterociklil“ odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični sistem prstena od 3 do 14 atoma u prstenu, poželjno od 3 do 10 atoma u prstenu, poželjnije od 3 do 8 atoma u prstenu, pri čemu su 1, 2 ili 3 od navedenih atoma u prstenu heteroatomi izabrani od N, O i S, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Poželjno, od 1 do 2 navedena atoma u prstenu su izabrani od N i O, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Neki neograničavajući primeri za heterociklil grupe uključuju azetidin-3-il, azetidin-2-il, oksetan-3-il, oksetan-2-il, 2-oksopirolidin-1-il, 2-oksopirolidin-3-il, 5-soksopirolidin-2-il, 5-oksopirolidin-3-il, 2-okso-1-piperidil, 2-okso-3-piperidil, 2-okso-4-piperidil, 6-okso-2-piperidil, 6-okso-3-piperidil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, morfolino, morfolin-2-il, morfolin-3-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il i pirolidin-3-il.

Termin „cikloalkil“ kako se ovde koristi, označava zasićenu ili delimično nezasićenu monocikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu

U nekim poželjnim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je zasićena monociklična ugljovodonična grupa sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Poželjno, cikloalkil grupa je zasićena monociklična ugljovodonična grupa od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu, npr.3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za cikloalkil uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Poželjan, ali neograničavajući primer za cikloalkil je ciklopropil.

Termin „aril“ se odnosi na monociklični, biciklični ili triciklični karbociklični sistem prstena koji ima ukupno 6 do 14 članova u prstenu („C6−14-aril“), poželjno od 6 do 12 članova u prstenu i poželjnije od 6 do 10 članova u prstenu, i pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer arila je fenil.

Termin „heteroaril“ se odnosi na jedno- ili multivalentni, monociklični ili biciklični, poželjno biciklični sistem prstena koji ima ukupno od 5 do 14 članova u prstenu, poželjno od 5 do 12 članova u prstenu, i poželjnije od 5 do 10 članova u prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, i najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma. Poželjno, „heteroaril“ se odnosi na heteroaril sa 5-10 članova koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S i N. Najpoželjnije, „heteroaril“ se odnosi na heteroaril sa 5-10 članova koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O i N. Neki neograničavajući primeri heteroarila uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, indol-1-il, 1H-indol-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indol-7-il, 1,2-benzoksazol-3-il, 1,2- benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2benzoksazol-7-il, 1H-indazol-3-il, 1H-indazol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 1H-indazol-7-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, imidazol-1-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-imidazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il i oksazol-5-il. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer heteroarila je indolil, posebno 1H-indo 1-3-il.

Termin „hidroksi“ se odnosi na −OH grupu.

Termin „cijano“ se odnosi na −CN (nitrilnu) grupu.

Termin „karbonil“ označava C(O) grupu.

Termin „okso“ se odnosi na atom kiseonika vezan za roditeljski molekul preko dvostruke veze (=O).

Termin „alkoksikarbonil“ odnosi se na −C(O)-O-alkil grupu (tj. alkil estar). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer alkoksikarbonila je terc-butoksikarbonil.

Termin „ariloksikarbonil“ odnosi se na −C(O)-O-aril grupu (tj. aril estar). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkoksikarbonil je fenoksikarbonil.

Termin „heteroariloksikarbonil“ odnosi se na −C(O)-O-heteroaril grupu (tj. heteroaril estar). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkoksikarbonil je piridiloksikarbonil.

Termin „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen atomom halogena, poželjno fluorom. Poželjno, „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika alkil grupe zamenjeni atomom halogena, najpoželjnije fluorom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer haloalkila je trifluormetil (CF3).

Termin „haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen atomom halogena, poželjno fluorom. Poželjno,

„haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika iz alkoksi grupe zamenjena atomom halogena, najpoželjnije fluorom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer haloalkoksi je trifluormetoksi (−OCF3).

Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično.

Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Konkretne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su hidrohloridne soli.

Termin „zaštitna grupa“ (protective group, PG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivni centar u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može selektivno da se odigra na drugom nezaštićenom reaktivnom centru u smislu koji se tipično pripisuje u sintetskoj hemiji. Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Specifične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje konkretne zaštitne grupe su tercbutoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Konkretnija zaštitna grupa je tercbutoksikarbonil (Boc). Primeri za zaštitne grupe i njihova primena u organskoj sintezi opisani su, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ čiji su autori T. W. Greene i P. G. M. Wutts, 5. izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Termin „reagens za formiranje uree“ se odnosi na hemijsko jedinjenje koje je u stanju da prevede prvi amin u vrstu koja će reagovati sa drugim aminom, pri čemu se formira derivat uree. Neograničavajući primeri reagensa za formiranje uree uključuju bis(trihlormetil) karbonat, fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil)karbonat i 1,1'-karbonildiimidazol. Reagensi za formiranje uree opisani u G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) prema pronalasku je cis-enantiomer formule (Ia), odnosno (Ib), kako je ovde opisano.

Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R“ ili „S“.

Skraćenica „MAGL“ se odnosi na enzim monoacilglicerol lipazu. Termini „MAGL“ i

„monoacilglicerol lipaza“ se ovde koriste naizmenično.

Termin „lečenje“ koji se ovde koristi uključuje: (1) inhibiranje statusa, poremećaja ili stanja (npr. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog recidiva u slučaju lečenja održavanja, najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma istog); i/ili (2) ublažavanje stanja (tj., izazivanje regresije statusa, poremećaja ili stanja ili bar jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma). Korist za pacijenta koji se leči je ili statistički značajna ili barem primetna za pacijenta ili lekara. Međutim, biće jasno da, kada se lek daje pacijentu za lečenje bolesti, ishod ne može uvek biti efikasno lečenje.

Termin „profilaksa“ kako se ovde koristi uključuje: sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma statusa, poremećaja ili stanja koje se razvija kod sisara, a posebno čoveka koji može biti pogođen ili predisponiran za status, poremećaj ili stanje, ali još uvek ne doživljava niti pokazuje kliničke ili subkliničke simptome statusa, poremećaja ili stanja. Termin „neuroinflamacija“ kako se ovde koristi odnosi se na akutnu i hroničnu inflamaciju nervnog tkiva, koje je glavna tkivna komponenta dva dela nervnog sistema; mozga i kičmene moždine centralnog nervnog sistema (CNS) i grananja perifernih nerava perifernog nervnog sistema (PNS). Hronična neuroinflamacija je povezana sa neurodegenerativnim bolestima kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i multipla skleroza. Akutna neuroinflamacija obično odmah prati povrede centralnog nervnog sistema, npr., kao rezultat traumatske povrede mozga (traumatic brain injury, TBI).

Termin „traumatska povreda mozga“ („TBI“, takođe poznat kao „intrakranijalna povreda“) odnosi se na oštećenje mozga koje je posledica spoljne mehaničke sile, kao što su veliko ubrzanje ili usporavanje, udar, eksplozivni talasi ili penetracija projektilom.

Termin „neurodegenerativne bolesti“ se odnosi na bolesti koje su povezane sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, uključujući smrt neurona. Primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu.

Termin „mentalni poremećaji“ (koji se nazivaju i mentalne bolesti ili psihijatrijski poremećaji) odnosi se na ponašanja ili mentalne obrasce koji mogu prouzrokovati patnju ili lošu sposobnost funkcionisanja u životu. Takve karakteristike mogu biti uporne i mogu se ponovo pojaviti, ili se javljaju kao jedna epizoda. Primeri mentalnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, anksioznost i depresiju.

Termin „bol“ se odnosi na neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva. Primeri bola uključuju, ali nisu ograničeni na, nociceptivni bol, hronični bol (uključujući idiopatski bol), neuropatski bol uključujući neuropatiju izazvanu hemoterapijom, fantomski bol i phsihogeni bol. Poseban primer bola je neuropatski bol, koji je uzrokovan oštećenjem ili bolešću koja pogađa bilo koji deo nervnog

1

sistema koji je uključen u telesna osećanja (tj. somatosenzorni sistem). U jednom otelotvorenju, „bol“ je neuropatski bol koji je rezultat amputacije ili torakotomije. U jednom otelotvorenju, „bol“ je neuropatija indukovana hemoterapijom.

Termin „neurotoksičnost“ se odnosi na toksičnost u nervnom sistemu. Javlja se kada izlaganje prirodnim ili veštačkim toksičnim supstancama (neurotoksinima) menja normalnu aktivnost nervnog sistema na takav način da prouzrokuje oštećenje nervnog tkiva. Primeri neurotoksičnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, neurotoksičnost nastalu izlaganjem supstancama koje se koriste u hemoterapiji, lečenju zračenjem, terapijama lekovima, zloupotrebom droga i transplantacijom organa, kao i izlaganjem teškim metalima, određenim namirnicama i aditivima za hranu, pesticidima, industrijskim rastvaračima i/ili rastvaračima za čišćenje, kozmetici i nekim prirodnim supstancama.

Termin „kancer“ se odnosi na bolest koju karakteriše prisustvo neoplazme ili tumora koji je rezultat abnormalnog nekontrolisanog ćelijskog rasta (takve ćelije su „ćelije kancera“). Kao što se ovde koristi, termin kancer eksplicitno uključuje, ali nije ograničen na, hepatocelularni karcinom, karcinogenezu debelog creva i rak jajnika.

Termin „sisar“ koji se ovde koristi uključuje i ljude i živa bića koja nisu ljudi, i uključuje, ali nije ograničen na ljude, primate koji nisu ljudi, pse, mačke, miševe, goveda, kopitare i svinje. U posebno poželjnom otelotvorenju, termin „sisar“ se odnosi na ljude.

Jedinjenja iz pronalaska

U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

(i) X je C-R<5>;

L je kovalentna veza, −(CH2)n-N(C1−6-alkil)−, −(CH2)n-NH−, −N(C1−6-alkil)-(CH2)p−, −NH-(CH2)p−, −(CH2)n-O−, −O-(CH2)p−, −SO2-N(C1−6-alkil)−, −SO2-NH−, −N(C1−6-alkil)-SO2−, −NH-SO2−, karbonil, −(CH2)n−, −CHR<6>−, −CF2-(CH2)n−, −(CH2)p-CF2−, −(CH2)n-S−, −S-(CH2)p−, −SO2−, −C(O)-NH−, −C(O)-N(C1−6-alkil)−, −NH-C(O)− ili −N(C1−6-alkil)-C(O)−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je kovalentna veza, −(CH2)n−, −CHR<6>−, −SO2−, karbonil, −N(C1−6-alkil)-(CH2)P−, −NH-(CH2)P−, −O-(CH2)P−, −CF2-CH2−, −N(C1−6-alkil)-SO2−, −NH-SO2−, −NH-C(O) − ili −N(C1−6-alkil)-C(O)−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(iii) X je N;

L je C1−6-alkoksikarbonil, C6−14-ariloksikarbonil ili 5-14-člani

heteroariloksikarbonil; i

A je odsutan;

B je biciklični spirocikl;

R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil;

R<6>je C6−14-aril ili 5-14-člani heteroaril;

R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>su prilikom svakog pojavljivanja nezavisno vodonik, hidroksi, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5, C1−6−

alkilsulfonil, cijano ili grupa

C je 5-14-člani heteroaril, 3-14-člani heterociklil ili C3−10-cikloalkil;

R<C1>, R<C2>i R<C3>su nezavisno vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, okso, halogen, hidroksi, C1−6-alkoksi ili halo-C1−6-alkoksi;

svaka pojava n je nezavisno 0, 1, 2 ili 3;

svaka pojava p je nezavisno 1, 2 ili 3; i

q je 0, 1 ili 2.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

(i) X je C-R<5>;

L je −(CH2)n-N(C1−6-alkil)−, −(CH2)n-NH−, −N(C1−6-alkil)-(CH2)p−, −NH-(CH2)p−, −(CH2)n-O−, −O-(CH2)p−, −SO2-N(C1−6-alkil)−, −SO2-NH−, −N(C1−6-alkil)-SO2−, −NHSO2−, karbonil, −(CH2)n−, −CHR<6>−, −CF2-(CH2)n−, −(CH2)p-CF2−, −(CH2)n-S−, −S-(CH2)p−, −SO2−, −C(O)-NH−, −C(O)-N(C1−6-alkil)−, −NH-C(O)− ili−N(C1−6-alkil)-C(O)−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je −(CH2)n−, −CHR<6>−, −SO2− karbonil, −N(C1−6-alkil)-(CH2)p−, −NH-(CH2)P− −O-(CH2)P−, −CF2-CH2−, −N(C1−6-alkil)-SO2−, −NH-SO2−, −NH-C(O)− ili −N(C1−6-alkil)-C(O)−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(iii) X je N;

L je C1−6-alkoksikarbonil, C6−14-ariloksikarbonil ili 5-14-člani heteroariloksikarbonil; i A je odsutan;

B je biciklični spirocikl;

R<1>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<2>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<3>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen ili hidroksi;

R<4>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen ili hidroksi;

R<5>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen ili hidroksi;

R<6>je C6−14-aril ili 5-14-člani heteroaril;

R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>su prilikom svakog pojavljivanja nezavisno vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5, SO2CH3, cijano,

grupa , grupa , grupa ili grupa ; R<13>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, hidroksi ili C1−6-alkoksi; i R<14>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, hidroksi, C1−6-alkoksi; ili R<13>i R<14>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-6-člani prsten koji sadrži 0, 1 ili 2 heteroatoma odabrana od kiseonika i NR<18>;

R<15>je vodonik, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil;

R<16>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, hidroksi ili cijano;

1

R<17>je vodonik, hidroksi, cijano, halo-C1−6-alkil ili C1−6-alkil;

R<18>je vodonik ili C1−6-alkil;

svaka pojava n je nezavisno 0, 1, 2 ili 3;

svaka pojava p je nezavisno 1, 2 ili 3; i

q je 0, 1 ili 2.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<1>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<2>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<1>i R<2>su vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>i R<4>su vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je vodonik ili halo-C1−6-alkil.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<6>je C1−6-aril.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je vodonik, hidroksi, C1−6− alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5ili grupa

pri čemu

C je 5-14-člani heteroaril ili 3-14-člani heterociklil;

R<C1>je C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil ili okso; i

R<C2>i R<C3>su vodonik.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi ili SF5.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je vodonik, fluor, hlor, CF3, metil, metoksi, trifluormetoksi ili SF5.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi ili halo-C1−6-alkoksi.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<7>vodonik, fluor, hlor, CF3, metil, metoksi ili trifluormetoksi.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkil ili halogen.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik, halo-C1−6-alkil ili halogen.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik, CF3, hlor ili fluor.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<9>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

R<7>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi ili halo-C1−6-alkoksi; R<8>je vodonik, halo-C1−6-alkil ili halogen; i

R<9>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<10>je halogen ili halo-C1-6-alkil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<10>je halo-C1-6-alkil.

1

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<10>je CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<11>je vodonik ili CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<12>je vodonik.

R<10>je halo-C1−6-alkil;

R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; i

R<12>je vodonik.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je fenil ili piridil.

X je C-R<5>;

L je kovalentna veza, −(CH2)n-N(C1−6-alkil)−, −(CH2)n-NH−, −(CH2)n-O−, −OCH2−, −CH2−, −SO2−, −SO2-N(C1−6-alkil)− ili −SO2-NH−;

n je 0 ili 1; i

R<5>je kako je definisano ovde.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<5>;

L je kovalentna veza, −CH2O−, −O−, −OCH2−, −CH2− ili −SO2-N(C1−6-alkil)−; i R<5>je kako je definisano ovde.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule

(I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<5>;

L je kovalentna veza, −CH2O−, −O−, −OCH2−, −CH2− ili −SO2-N(metil)−; i

R<5>je kako je definisano ovde.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako

1

je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<5>;

L je −CH2-N(C1−6-alkil)−, −CH2-NH−, −(CH2)n-O−, −O-CH2−, −SO2-N(C1−6-alkil)− ili −SO2-NH−;

n je 0 ili 1; i

R<5>je kako je definisano ovde.

X je C-R<5>;

n je 0 ili 1; i

R<5>je vodonik.

X je C-R<5>;

L je −(CH2)n-O−, −O-CH2− ili −SO2-N(C1−6-alkil)−;

n je 0 ili 1; i

R<5>je vodonik.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<5>;

L je −(CH2)n-O−, −O-CH2− ili −SO2-N(metil)−;

n je 0 ili 1; i

R<5>je vodonik.

X je N;

L je kovalentna veza, −CH2−, −CHR<6>− ili −SO2−; i

R<6>je kako je definisano ovde.

X je N; i

L je −CH2− ili −SO2−.

1

X je N;

L je −(CH2)n−, −CHR<6>− ili −SO2−; i

n je 1; i

R<6>je kako je definisano ovde.

X je N;

L je −(CH2)n−, −CHR<6>− ili −SO2−; i

n je 1; i

R<6>je C6−14-aril.

X je N;

L je −(CH2)n− ili −SO2−; i

n je 1.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu:

X je kao što je ovde definisano;

Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su nezavisno −(CH2)m−, −(CH2)mO−, −O(CH2)m−, −(CH2)mNH− ili −NH(CH2)m−;

svaka pojava m je nezavisno 1, 2 ili 3;

talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); a zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom

formule (I).

1

je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu:

X je kao što je ovde definisano;

Y<1>je −(CH2)m− ili −(CH2)mO−, pri čemu, m je 1 ili 2;

Y<2>je −CH2− ili −CH2O−;

Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2;

formule (I).

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu:

X je kao što je ovde definisano;

Y<1>je −CH2−;

Y<2>je −CH2− ili −CH2O−;

Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2;

talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); a zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I).

U daljem poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je biciklični spirocikl izabran iz grupe koja sadrži:

1

(i) talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); i

zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I); ili (ii) talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I); i

zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I).

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, B je biciklični spirocikl izabran iz grupe koja sadrži:

(i) X je C-R<5>;

L je kovalentna veza, −CH2-N(C1−6-alkil)−, −CH2-NH−, −O−, −CH2O−, −OCH2−, −CH2−, −SO2−, −SO2-N(C1−6-alkil)− ili −SO2-NH−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

2

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je kovalentna veza, −CH2−, −CHR<6>− ili −SO2−; i

A je C6−14-aril supstutuisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(iii) X je N;

L je C1−6-alkoksikarbonil; i

A je odsutan;

B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu:

Y<1>je −(CH2)m− ili −(CH2)mO−, pri čemu, m je 1 ili 2;

Y<2>je −CH2− ili −CH2O−;

Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2;

talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); i zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I); svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<9>i R<12>je vodonik;

R<5>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<6>je C6−14-aril;

R<7>je vodonik, hidroksi, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi ili halo-C1−6−

alkoksi, SF5ili grupa

R<8>je vodonik, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkil ili halogen;

R<10>je halogen ili halo-C1−6-alkil;

R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil;

R<C1>je C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil ili okso;

R<C2>i R<C3>su vodonik; i

C je 5-14-člani heteroaril ili 3-14-člani heterociklil.

(i) X je C-R<5>;

L je −CH2O−, −OCH2−, −O−, −CH2− ili −SO2-N(C1−6-alkil)−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

Lis −CH2− ili −SO2−; i

A je C6−14-aril supstutuisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu:

Y<1>je −CH2−;

Y<2>je −CH2− ili −CH2O−;

Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2;

talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); i zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I); svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>i R<12>je vodonik;

R<7>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi ili SF5;

R<8>je vodonik, halo-C1−6-alkil ili halogen;

R<10>je halo-C1−6-alkil; i

R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil.

(I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

(i) X je C-R<5>;

L je −CH2O−, −OCH2−, −O−, −CH2− ili −SO2-N(metil)−; i

A je:

(i) fenil supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) piridil supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je −CH2− ili −SO2−; i

A je fenil supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

B je biciklični spirocikl izabran iz grupe koja se sastoji od:

R<7>je vodonik, fluor, hlor, CF3, metil, metoksi, trifluormetoksi ili SF5;

R<8>je vodonik, CF3, hlor ili fluor;

R<10>je CF3; i

R<11>je vodonik ili CF3.

(i) X je C-R<5>;

L je −CH2-N(C1−6-alkil)−, −CH2-NH−, −(CH2)n-O−, −O-CH2−, −SO2-N(C1−6-alkil)− ili −SO2-NH−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je −CH2−, −CHR<6>− ili −SO2−; i

A je C6−14-aril supstutuisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(iii) X je N;

L je C1−6-alkoksikarbonil; i

A je odsutan;

B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

2

pri čemu:

Y<1>je −(CH2)m− ili −(CH2)mO−, pri čemu, m je 1 ili 2;

Y<2>je −CH2− ili −CH2O−;

Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2;

talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); i

zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I); svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<9>i R<12>je vodonik;

R<6>je C6−14-aril;

R<7>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi ili halo-C1−6-alkoksi; R<8>je vodonik, halo-C1−6-alkil ili halogen;

R<10>je halo-C1−6-alkil;

R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; i

n predstavlja 0 ili 1.

(i) X je C-R<5>;

L je −(CH2)n-O−, −O-CH2− ili −SO2-N(C1−6-alkil)−; i

A je:

(i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je −CH2− ili −SO2−; i

A je C6−14-aril supstutuisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu:

Y<1>je −CH2−;

Y<2>je −CH2− ili −CH2O−;

Y<3>i Y<4>su nezavisno −(CH2)m− pri čemu, m je 1 ili 2;

R<10>je halo-C1−6-alkil;

R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; i

n predstavlja 0 ili 1.

(I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

(i) X je C-R<5>;

L je −(CH2)n-O−, −O-CH2− ili −SO2-N(metil)−; i

A je:

(i) fenil supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

(ii) piridil supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili

(ii) X je N;

L je −CH2− ili −SO2−; i

A je fenil supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili

B je biciklični spirocikl izabran iz grupe koja se sastoji od:

pri čemu

R<7>je vodonik, fluor, hlor, CF3, metil, metoksi ili trifluormetoksi;

R<8>je vodonik, CF3, hlor ili fluor;

R<10>je CF3;

R<11>je vodonik ili CF3; i

n predstavlja 0 ili 1.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je pomenuto jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koja obuhvata:

2

(4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksi-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-hlor-2-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4.3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(7-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid;

rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid;

rac-(4aR,8aS)-6-(2-benzhidril-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorfenil)sulfonil)-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((5,6-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2-hlor-4-fluor-N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid;

(4aR,8aS)-6-(6-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-(trifluormetil)benzensulfonamid;

N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid;

2-hlor-4-fluor-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid;

N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluormetil)benzensulfonamid;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)(metil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

rac-terc-butil6-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-hidroksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-hidroksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-oksopirolidin-1-il)fenil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-metoksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluor-16-sulfaneil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorbenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksi-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-6-(trifluormetil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-y2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-izopropoksifenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(4-izopropoksifenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-metoksi-3-metilfenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(4-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(2-fluorpiridin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b]1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-((3-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

(4aR,8aS)-6-(6-((2,4-bis(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2,6-difluorbenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; i

(4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je pomenuto jedinjenje formule (I) izabrano iz grupe koja sadrži:

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksi-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; i

(4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.

1

rac-(4aR,8aS)-6-(2-benzhidril-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

2

(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4, 3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(2-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; i

rac-terc-butil 6-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat.

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on;

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; i

(4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu navedeno jedinjenje formule (I) nije (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-metoksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.

U određenom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (I) kako je ovde opisano, posebno hidrohloridne soli. U daljem posebnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja prema formuli (I) kako je opisano ovde.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule (I) su izotopski označena tako da im je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima različitu atomsku masu ili maseni broj. Smatra se da takva izotopski označena (tj. radioaktivno obeležena) jedinjenja formule (I) spadaju u opseg ovog pronalaska. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja formule (I) uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su, bez ograničenja,<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, odnosno<125>I. Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, odnosno<3>H i ugljenik-14, odnosno,<14>C, posebno su korisni za tu svrhu s obzirom na njihovu jednostavnost ugradnje i spremna sredstva detekcije. Na primer, jedinjenje formule (I) može biti obogaćeno sa 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 ili 99 procenata datog izotopa.

Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum, odnosno<2>H, može priuštiti određene terapijske prednosti usled veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan in vivo poluživot

4

ili manje potrebne doze.

Supstitucija izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N može biti korisna u studijama pozitronske emisione tomografije (PET) za ispitivanje popunjenosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) uglavnom se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima u skladu s opisima u Primerima, kao što je navedeno u nastavku, upotrebom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno upotrebljenog neoznačenog reagensa.

Procesi proizvodnje

Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcije i prečišćavanja dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno.

Ako jedna od polaznih supstanci, intermedijera ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T. W. Greene i P. G. M. Wutts, 5. izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) mogu se uvesti pre kritičnog koraka, primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, koristeći standardne postupke opisane u literaturi.

Ako polazne supstance ili intermedijeri sadrže stereogene centre, jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti razdvojeni postupcima koje su dobro poznati u struci, npr. hiralne HPLC, hiralne SFC metode ili hiralna kristalizacija. Racemska jedinjenja, na primer, mogu biti, razdvojena na svoje antipode preko dijastereomernih soli putem kristalizacije pomoću optički čistih kiselina ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent. Jednako je moguće odvojiti polazne supstance i intermedijere koji sadrže stereogene centre kako bi se dobile dijastereomerno / enantiomerno obogaćene polazne supstance i intermedijeri. Korišćenje takvih dijastereomerno /enantiomerno obogaćenih polaznih supstanci i intermedijera u sintezi jedinjenja formule (I) tipično će dovesti do odgovarajućih dijastereomerno / enantiomerno obogaćenih jedinjenja formule (I).

Stručnjak za ovu oblast će znati da će se u sintezi jedinjenja formule (I) - ukoliko se ne želi drugačije - primeniti „strategija ortogonalne zaštitne grupe“ koja omogućava cepanje nekoliko zaštitnih grupa jedne po jedne bez uticaja na druge zaštitne grupe u molekulu. Princip ortogonalne zaštite je dobro poznat u struci i takođe je opisan u literaturi (npr. Barany i R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc.1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.

1996, 35, 2056).

Stručnjak za ovu oblast znaće da redosled reakcija može varirati u zavisnosti od reaktivnosti i prirode intermedijera.

Detaljnije, jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi postupcima datim dole, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi, koji utiču na opisane reakcije, videti na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Zaključeno je da je pogodno izvesti reakcije u prisustvu ili odsustvu rastvarača. Ne postoji konkretno ograničenje vezano za prirodu rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog uticaja na reakciju ili reagense koji su uključeni, i da može bar u određenoj meri da rastvori reagense. Opisane reakcije se mogu odvijati u širokom opsegu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritična za pronalazak. Pogodno je izvesti opisane reakcije u temperaturnom opsegu od -78 °C do refluksa. Vreme potrebno za reakciju može takođe da varira u velikoj meri, u zavisnosti od mnogih faktora, naročito temperature reakcije i prirode reagenasa. Međutim, tipično je od 0,5 sati do nekoliko dana dovoljno da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Redosled reakcija nije ograničen na onaj koji je prikazan na šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, redosled reakcionih koraka može biti slobodno izmenjen.

Ako polazne supstance ili intermedijeri nisu komercijalno dostupni ili njihova sinteza nije opisana u literaturi, mogu se pripremiti analogno postojećim procedurama za bliske analoge ili kako je navedeno u eksperimentalnom odeljku.

U predmetnom tekstu se koriste sledeće skraćenice:

AcOH = sirćetna kiselina, ACN = acetonitril, Bn = benzil, Boc = terc-butiloksikarbonil, CAS RN = registarski broj hemijskog apstrakta, Cbz = benziloksikarbonil, Cs2CO3= cezijum karbonat, CO = ugljen monoksid, CuCl = bakar(I) hlorid, CuCN = bakar(I) cijanid, CuI = bakar(I) jodid, DAST = (dietilamino)sumpor trifluorid, DBU = 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, DCM = dihlormetan, DEAD = dietil azodikarboksilat, DIAD = diizopropil azodikarboksilat, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, DME = dimetoksietan, DMEDA = N,N'-dimetiletilendiamin, DMF = N,N-dimetilformamid, DIPEA = N,N-diizopropiletilamin, dppf = 1,1 bis(difenil fosfino)ferocen, EDC.HCl = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid, EI = uticaj elektrona, ESI = elektrosprej jonizacija, EtOAc = etil acetat, EtOH = etanol, h = sat(i), FA = mravlja kiselina, H2O = voda, H2SO4= sumporna kiselina, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfsfat, HBTU = O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat, HCl = hlorovodonik, HOBt = 1-hidroksi-1H-benzotriazol; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, iPrMgCI = izopropil magnezijum hlorid, I2= jod, IPA = 2-propanol, ISP = jonski sprej pozitivan (režim), ISN = jonski sprej negativan (režim), K2CO3= kalijum karbonat, KHCO3= kalijum bikarbonat, KI = kalijum jodid, KOH = kalijum hidroksid, K3PO4= trobazni kalijum fosfat, LiA1F4ili LAH = litijum aluminijum hidrid, LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid, LiOH = litijum hidroksid, MgSO4= magnezijum sulfat, min = minut(i), ml = mililitar, MPLC = tečna hromatografija srednjeg pritiska, MS = maseni spektar, MTBE = metil terc-butil etar, nBuLi = n-butil litijum, NaBH3CN =natrijum cijanoborohidrid, NaH = natrijum hidrid, NaHCO3= natrijum hidrogen karbonat, Na2NO2= natrijum nitrit, NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid, NaOH = natrijum hidroksid, Na2CO3= natrijum karbonat, Na2SO4= natrijum sulfat, Na2S2O3= natrijum tiosulfat, NBS = N-bromsukcinimid, nBuLi = n-butil litijum, NEt3= trietilamin (TEA), NH4Cl = amonijum hlorid, NMP = N-metil-2-pirolidon, OAc = acetoksi, T3P = propilfosfonski anhidrid, PE = petrol etar, PG = zaštitna grupa, Pd-C = paladijum na aktivnom uglju, PdCl2(dppf)-CH2Cl2= kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan, Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), Pd(OAc)2= paladijum(II) acetat, Pd(OH)2= paladijum hidroksid, Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), PTSA = p-toluensulfonska kiselina, R = bilo koja grupa, RT = sobna temperatura, SFC = superkritična tečna hromatografija, S-PHOS = 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, TBAI = tetra butil amonijum jod, TEA = trietilamin, TFA = trifluorsirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, TMEDA = N,N,N',N'-tetrametil etilendiamin, ZnCl2= cink hlorid, Hal = halogen.

Jedinjenja formule I pri čemu, A, L, X, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što je ovde opisano, mogu se sintetisati analogno literaturnim postupcima i/ili kao što je prikazano, na primer, na Šemi 1a.

Šema 1a

Shodno tome, 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-oni 1 reaguju sa intermedijerima 2 u prisustvu reagensa za formiranje uree kao što je bis(trihlormetil) karbonat koristeći odgovarajuću bazu i rastvarač kao što je, npr. natrijum bikarbonat u DCM-u, da bi se dobila jedinjenja formule I (korak a). Dalji reagensi za formiranje uree uključuju, ali nisu ograničeni na fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil)karbonat, 1,1’-karbonildiimizadol ili 1,1’-karbonil-di-(1,2,4-triazol). Reakcije ovog tipa i upotreba ovih reagensa su opširno opisani u literaturi (npr. G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Stručnjak za ovu oblast će znati da redosled dodavanja reagensa može biti važan u ovoj vrsti reakcija zbog reaktivnosti i stabilnosti intermedijerno formiranih karbamoil hlorida, kao i za izbegavanje stvaranja neželjenih simetričnih nusproizvoda uree.

Jedinjenja formule (I) gde su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što je ovde definisano i gde je R<7>Cl ili Br, mogu se dalje modifikovati u skladu sa opštim postupkom navedenim u Šemi 1b.

Šema 1b

Tretiranje jedinjenja formule I, koja sadrže brom- ili hloraril kao A pod tipičnim uslovima Suzuki-Mijaurine reakcije, Buhvald-Hartvigove reakcije, ili drugih organometalnih C-C ili C-N unakrsnih kuplovanja poznatih u struci daje supstituisana jedinjenja formule I gde je brom zamenjen alkil, heterociklil, cikloalkil ili heteroaril ostatkom. Ovo obično zahteva odgovarajućeg reakcionog partnera kao što je boronska kiselina, kalijum trifluorborat, pinakol boronat, amin ili jedinjenje organocinka, pogodan katalizator, na primer, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, Pd2(dba)3 ksantfos, cataCXium A Pd G2, RuPhos Pd G2, organska ili neorganska baza kao što je natrijum karbonat, TEA, TMEDA ili cezijum karbonat u sistemu rastvarača kao što je dioksan/voda, DMF ili toluen/voda. Reakcije se tipično izvode na povišenoj temperaturi od 100 do 120 °C u inertnoj atmosferi (argon).

Intermedijeri 1 se mogu sintetizovati kao što je prikazano, na primer, na Šemi 2 i/ili analogno metodama opisanim u literaturi.

Šema 2

Stoga, derivati 3-aminopiperidin-4-ola 3 u kojima „PG“ označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je Cbz ili Boc zaštitna grupa i R<2>kako je definisano ovde mogu biti acilovani, na primer, acil hloridima 4 gde je R<1>kako je ovde opisano i „LG“ označava odgovarajuću odlazeću grupu (npr. Cl ili Br), koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum ili kalijum karbonat, natrijum hidroksid ili natrijum acetat u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, voda, aceton ili njihova smeša, dajući intermedijere 5 (korak a). Intermedijeri 4 su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema literaturnim metodama u ahiralnom (R<1>= H) racemskom (R<1>ne H) ili enantiomerno čistom obliku (R<1>nije H).

Intermedijeri 5 se mogu ciklizovati u intermedijere 6 koristeći postupke dobro poznate u struci, na primer tretmanom 5 natrijum hidridom u THF-u ili kalijum terc-butoksidom u IPA i vodi (korak b). Reakcije tog tipa su opisane u literaturi (npr. Z. Rafinski et al., J. Org. Chem.

2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).

Uklanjanjem zaštitne grupe iz intermedijera 6, primenom metoda poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihova smeša, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry” autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), dobijaju se intermedijeri 1 (korak c).

Intermedijeri 1 se mogu dobiti kao smeše dijastereomera, odnosno enantiomera, ili kao pojedinačni stereoizomeri, u zavisnosti od toga da li su racemske smeše ili enantiomerno čisti oblici cis- ili trans-3-aminopiperidin-4-ol derivata 3 i kiselih hlorida 4 (kada R<1>nije H) korišćeni u sintezi. U slučaju da se racemizacija dogodi na stereocentru koji nosi R<1>tokom konverzije 3 u 5 (korak a) i/ili 5 u 6 (korak b), dobijeni dijastereoizomeri mogu biti razdvojeni hromatografijom (npr. HPLC, hiralna HPLC) ili drugim metodama poznatim u struci. Intermedijeri 3 su komercijalno dostupni i njihova sinteza je takođe opisana u literaturi (npr. WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279). Optički čisti cis-konfigurisani intermedijeri 1B i 1C mogu se dobiti, na primer, prema Šemi 3 hiralnim razdvajanjem komercijalno dostupnog rac-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3b][1,4]oksazin-3-ona (1A) (opciono u obliku soli kao što je npr. hidrohlorid) koristeći postupke poznate u struci, npr. dijastereomernom kristalizacijom soli ili hiralnom hromatografijom (korak a).

Šema 3

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa A. Intermedijeri tipa A u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je opisano ovde, a R<5>je vodonik, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil, mogu se pripremiti metodama dobro poznatim stručnjaku za oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 4.

Šema 4

Spirociklična jedinjenja 7 u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je Boc, Cbz ili Bn zaštitna grupa (bilo komercijalno dostupna ili pripremljena kako je opisano u literaturi, npr. u Eur. J. Org. Chem. 2017, 36, 5316; Topics in Het. Chem. 2014, 35, 189; World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014, 3(12), 536; Chem. Rev.2014, 114(16), 8257-8322) mogu biti podvrgnuti Micunobuovoj reakciji sa derivatima alkohola 8 koristeći odgovarajući fosfin kao što je trifenilfosfin i dialkil azodikarboksilat kao što je DEAD ili DIAD u pogodnom rastvaraču kao što je THF da bi se dobili intermedijere 9 (korak a).

4

Micunobuove reakcije tog tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Org. Chem. Front.2015, 2, 739; Chem. Rev.2009, 109 (6), 2551).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 9 primenom metoda poznatih u struci, npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u ili 4 M HCl u dioksanu na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, Bn ili Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihovoj smeši, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T. W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), daje intermedijere A (korak b).

Intermedijeri 9 mogu se alternativno pripremiti alkilovanjem jedinjenja 8 sa spirocikličnim derivatima 10 (bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim metodama poznatim u struci) u kojima LG označava odgovarajuću odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat) koristeći odgovarajuću bazu i odgovarajući rastvarač (npr. natrijum hidrid u DMF-u) na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa B. Intermedijeri tipa B u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme metodama dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 5.

Šema 5

Jedinjenja tipa 11 koja su komercijalno dostupna ili pripremljena metodama poznatim u struci i u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je npr. zaštitna grupa Boc, Cbz ili Bn, mogu biti podvrgnuta reakciji reduktivne aminacije sa aldehidima tipa 12 koristeći odgovarajuće redukciono sredstvo i rastvarač kao što je NaBH3CN u MeOH, ACOH ili njihove smeše, ili NaBH(OAc3) u DCE, DCM ili THF dajući intermedijere 13 (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 13 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere B (korak b).

Intermedijeri 13 mogu se alternativno pripremiti alkilovanjem jedinjenja 11 sa jedinjenjima 15 (bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim metodama poznatim u struci) u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat koristeći odgovarajuću bazu u odgovarajućem rastvaraču (npr. NEt3ili DIPEA u ACN-u) na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak c). Reakcije tog tipa su poznate u struci i naširoko opisane u literaturi (npr. ARKIVOC 2005 (vi) 287-292).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa C, D ili E. Intermedijeri tipa C, D ili E u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme metodama dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupcima navedenim u Šemi 6.

Šema 6

Jedinjenja tipa 11 koja su komercijalno dostupna ili pripremljena metodama poznatim u struci i u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je, npr. Boc, Cbz ili Bn zaštitna grupa, mogu se acilovati karboksilnim kiselinama 16 da bi se dobili intermedijeri 17 (korak a). Amidna kuplovanja ovog tipa su opširno opisana u literaturi i mogu se postići upotrebom reagensa za kuplovanje kao što su CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P ili Mukaijamin reagens (npr. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707) u pogodnom rastvaraču npr. DMF, DMA, DCM ili dioksan, opciono u prisustvu baze npr. NEt3, DIPEA (Hunigova baza) ili DMAP.

Alternativno, karboksilne kiseline 16 se mogu prevesti u svoje kisele hloride tretiranjem, npr. tionil hloridom ili oksalil hloridom, čistim ili opciono u rastvaraču kao što je DCM. Reakcija hlorida kiseline sa intermedijerima 11 u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM ili DMF i bazi, npr. NEt3, Hunigova baza, piridin, DMAP ili litijum bis(trimetilsilil)amid na temperaturi u rasponu od 0 °C do temperature refluksa rastvarača ili smeše rastvarača daje intermedijere 17 (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 17 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere C (korak b).

Jedinjenja tipa 11 mogu se sulfonilovati, na primer tretiranjem sulfonil hloridima 18 (bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim metodama poznatim u struci ili opisanim u literaturi) korišćenjem odgovarajuće baze i rastvarača kao što je NEt3 ili piridin u DCM-u da obezbede intermedijere 19 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 19 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je, na primer, opisano u Šemi 4, korak b, daje intermedijere D (korak d).

Jedinjenja tipa 11 mogu se pretvoriti u odgovarajuće karbamate 20 na primer tako što prvo reaguje 11 sa aktivirajućim i karbonilujućim reagensom kao što je bis(trihlormetil) karbonat koristeći pogodnu bazu i rastvarač kao što je npr. natrijum bikarbonat u DCM-u, nakon čega sledi reakcija intermedijerno formiranog karbamoil hlorida sa alkoholima tipa 8 u prisustvu odgovarajuće baze kao što je piridin ili NEt3, opciono na povišenoj temperaturi (korak e). Dalji agensi za aktiviranje uključuju, ali nisu ograničeni na fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil)karbonat ili 1,1'-karbonil diimidazol. Sinteza karbamata je dobro poznata u struci i naširoko je opisana u literaturi (npr. J. Med. Chem.2015, 58(7), 2895).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 20 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere E (korak f).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa F, G i H. Intermedijeri tipa F, G i H u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je opisano ovde, a R<5>je vodonik; C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil, mogu se pripremiti metodama poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 7.

4

Šema 7

Intermedijeri 21, bilo komercijalno dostupni ili pripremljeni metodama iz literature, mogu se konvertovati u intermedijere 22, na primer reduktivnom aminacijom koristeći aldehide 12 i primenom uslova opisanih u Šemi 5, korak a (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 22 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere F (korak b).

Intermedijeri 21 mogu reagovati sa karboksilnim kiselinama 16 koristeći, na primer, uslove opisane u Šemi 6, korak a, da bi se obezbedili intermedijeri 23 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 23 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je, na primer, opisano u Šemi 4, korak b, daje intermedijere G (korak d).

Intermedijeri 21 mogu biti sulfonilovani, na primer, tretmanom sulfonil hloridima 18 (komercijalno dostupnim ili pripremljenim metodama poznatim u struci ili opisanim u literaturi) koristeći, na primer, reakcione uslove opisane u Šemi 6, korak c, da bi se dobili intermedijeri 24 (korak e).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 24 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere H (korak f).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa J, K i L. Intermedijeri tipa J, K i L u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je opisano ovde, a R<5>je vodonik, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil, i R<19>je vodonik ili C1-6-alkil, mogu se pripremiti metodama poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 8.

Šema 8

Intermedijeri 22 se mogu konvertovati u intermedijere 27, na primer, reduktivnom aminacijom upotrebom aldehida 26 i primenom uslova opisanih u Šemi 5, korak a (korak a).

Alternativno, intermedijeri 22 mogu biti alkilovani sa jedinjenjima 25 tipa R<20>LG u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, metansulfonat, trifluormetansulfonat ili p-toluensulfonat koristeći, na primer, uslove opisane u Šemi 4, korak c, da bi se obezbedili intermedijeri 27 (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 27 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere J (korak b).

Intermedijeri 22 mogu biti alkilovani sa jedinjenjima 25 tipa R<20>LG u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, metansulfonat, trifluormetansulfonat ili ptoluensulfonat koristeći, na primer, uslove opisane u Šemi 4, korak c, da bi se obezbedili intermedijeri 28 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 28 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je, na primer, opisano u Šemi 4, korak b, daje intermedijere K (korak d).

Intermedijeri 24 mogu biti alkilovani sa jedinjenjima 25 tipa R<20>LG u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, metansulfonat, trifluormetansulfonat ili ptoluensulfonat koristeći, na primer, uslove opisane u Šemi 4, korak c, da bi se obezbedili

4

intermedijeri 29 (korak e).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 29 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je, na primer, opisano u Šemi 4, korak b, daje intermedijere L (korak d).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa M. Intermedijeri tipa M u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je opisano ovde, a R<5>je vodonik; C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil, mogu se pripremiti metodama dobro poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 9.

Šema 9

Spirociklična jedinjenja 7 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa mogu se alkilovati sa jedinjenjima 15 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što su hlor, brom, jod, metansulfonat, trifluorometansulfonat ili p-toluensulfonat (pripremljen metodama literature na primer iz jedinjenja 30) koristeći na primer uslove opisane u Šemi 4, korak c, da bi se obezbedili intermedijeri 31 (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 31 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere M (korak b).

Alternativno, intermedijeri 31 mogu biti pripremljeni od intermedijera 7 i jedinjenja 30 preko Mitsunobu reakcije, primenjujući na primer uslove opisane u Šemi 4, korak a (korak c).

Nadalje, intermedijeri 31 se takođe mogu pripremiti alkilovanjem jedinjenja 7 sa jedinjenjima 10 i upotrebom, na primer, uslova opisanih u Šemi 4, korak c (korak d).

Intermedijeri 10 zauzvrat se mogu sintetizovati iz jedinjenja 7 pretvaranjem hidroksi funkcije u odgovarajuću odlazeću grupu kao što je alkil halid (npr. brom korišćenjem PBr3,

4

hlor upotrebom SOCl2) ili alkil- ili aril-sulfonat kao što je metansulfonat (koristeći mezil hlorid) ili p-toluensulfonat (koristeći tozil hlorid). Reakcije ovog tipa su opširno opisane u literaturi i dobro poznate u struci.

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa N. Intermedijeri tipa N u kojima su A, B, R<3>, R<4>i R<5>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme metodama dobro poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 10.

Šema 10

Jedinjenja tipa 32, bilo komercijalno dostupna ili pripremljena metodama poznatim u struci, mogu biti podvrgnuta Micunobuovoj reakciji sa jedinjenjima 8, primenjujući, na primer, uslove opisane u Šemi 4, korak a, da se obezbede intermedijeri 34 (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 34, primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak b, daje intermedijere N (korak b).

Alternativno, intermedijeri 34 mogu biti pripremljeni alkilovanjem jedinjenja 32 sa jedinjenjima 33 u kojima je LG pogodna odlazna grupa primenjujući uslove navedene, na primer, u Šemi 4, korak c (korak c).

Intermedijeri N mogu alternativno biti pripremljeni kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 11.

4

Šema 11

Jedinjenja 8 mogu biti podvrgnuta Micunobuovoj reakciji sa jedinjenjima 32 koristeći uslove opisane u Šemi 4, korak a, da se obezbede intermedijeri 34 (korak a).

Alternativno, jedinjenja 8 mogu biti alkilovana sa jedinjenjima 35 u kojima LG označava odgovarajuću odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, metansulfonat, trifluormetansulfonat ili p-toluensulfonat, koristeći, na primer, uslove opisane u Šemi 4, korak c, kako bi se obezbedili intermedijeri 34 (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa P. Intermedijeri tipa P u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je opisano ovde, a R<5>je vodonik, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil, mogu se pripremiti metodama dobro poznatim stručnjaku za oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 12.

Šema 12

Spirociklična jedinjenja 38 u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je Boc, Cbz ili Bn zaštitna grupa (bilo komercijalno dostupna ili pripremljena kako je opisano u literaturi, npr. u Eur. J. Org. Chem. 2017, 36, 5316; Topics in Het. Chem. 2014, 35, 189;

4

World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2014, 3(12), 536; Chem. Rev.2014, 114(16), 8257-8322) mogu se pripremiti alkilovanjem tiola 37 sa spirocikličnim derivatima 36 (bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim metodama poznatim u struci) u kojima LG označava odgovarajuću odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat) koristeći pogodnu bazu i odgovarajući rastvarač (npr. K2CO3u DMF-u) na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak a).

Intermedijeri 38 mogu se oksidovati u intermedijere 39, koristeći odgovarajući oksidacioni reagens, kao što je mCPBA, u odgovarajućem rastvaraču (npr. u DCM-u) na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 39 primenom metoda poznatih u struci, npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u ili 4 M HCl u dioksanu na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, Bn ili Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihovoj smeši, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T. W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), daje intermedijere P (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa Q. Intermedijeri tipa Q u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je opisano ovde, a R<5>je vodonik, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil, mogu se pripremiti metodama dobro poznatim stručnjaku za oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim postupkom opisanim u Šemi 13.

Šema 13

Alternativno, jedinjenja 40, koji su funkcionalizovana bromidom, mogu biti podvrgnuta unakrsnom elektrofilnom kuplovanju sa aril- ili heteroaril bromidima 41 pod zračenjem plavom svetlošću od 420 nm pomoću odgovarajućeg fotokatalizatora kao što je [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6([4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridin-N1,N1']bis[3,5-difluor-2-[5-(trifluormetil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridijum(III) heksafluorfosfat), niklovog katalizator

4

kao što je NiCl2glim (dihlor(dimetoksietan)nikl), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil i tris(trimetilsilil)silan, u prisustvu odgovarajuće baze kao što je anhidrovani natrijum karbonat u rastvaraču poput DME. Reakcije ovog tipa opisane su u literaturi, npr. J. Am. Chem. Soc.

2016, 138, 8084. (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 42 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 12, korak c, daje intermedijere Q (korak b).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa R i S. Intermedijeri tipa R i S u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je ovde opisano, a R<5>je vodonik, mogu da se pripreme metodama dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 14.

Šema 14

Ketoni 43, bilo komercijalno dostupni ili pripremljeni metodama poznatim u struci, mogu biti podvrgnuti, na primer, Vitigovoj reakciji sa alkiliden trifenilfosforanima tipa 44a u pogodnom rastvaraču kao što je, npr. THF, metil-THF ili DMSO, što daje intermedijere 45 (korak a). Fosforani 44a mogu da se formiraju tretiranjem odgovarajućih soli fosfonijuma odgovarajućom bazom kao što je BuLi, NaH ili KOtBu u pogodnom rastvaraču kao što je THF, dioksan ili metil-THF i mogu se izolovati ili koristiti in situ. Soli fosfonijuma su zauzvrat lako dostupne iz aril/heteroaril/heterociklično-supstituisanog alkilhalida (gde je halid Cl, Br i jod) i trifenilfosfina u pogodnom rastvaraču kao što je toluen. Zagrevanje se može primeniti za ubrzavanje reakcije ili pokretanje reakcije do završetka (npr. H. J. Cristau, F. Plénat u PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor(s): Frank R. Hartley, 07th August 2006, Series Editor(s): Prof. Saul Patai).

Alternativno, intermedijeri 45 se mogu dobiti korišćenjem Horner-Vodswort-Emonsove (HWE) reakcije koristeći ketone 43 i fosfonate 44b, pri čemu, R<a>je alkil, na primer metil ili etil. Fosfonati 44b su in situ α-metalizovani korišćenjem odgovarajuće baze i rastvarača kao što je NaH, nBuLi ili KOtBu u THF-u (korak a). Fosfonati 44b se lako pripremaju koristeći na primer Arbuzovu reakciju alkilovanjem aril/heteroaril/heterocikličnog halida (gde je halid Cl, Br i jod) sa komercijalno dostupnim trialkil fosfitom (npr. Chem. Rev.

1984, 84, 577).

Reakcije olefinacije oba tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Current Org. Chem.

2015, 19(9), strana 744; Chem. Rev. 1989, 89(4), 863; Org. React. 1977, 25, 73; Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Acc. Chem. Res.1983,16, 411).

Redukcija dvostruke veze u intermedijerima 45 korišćenjem, npr. vodonika u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum na drvenom uglju u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je EtOAc, MeOH ili AcOH daje jedinjenja 46 (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 45 primenom metoda poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u ili 4 M HCl u dioksanu na temperaturi od 0°C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihovoj smeši, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), dobijaju se intermedijeri R (korak c).

Ako je metoksi među supstituentima A (R<7>, R<8>ili R<9>), demetilovanje može dovesti do hidroksisupstituisanih intermedijera S. Ovo zahteva reagens kao što je BBr3 u pogodnom rastvaraču kao što je DCM, na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača. Boc zaštitna grupa će takođe biti otcepljena u uslovima reakcije, što direktno dovodi do intermedijera S (korak d).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa T. Intermedijeri tipa T u kojima su A, B, R<3>i R<4>kao što je ovde opisano i X je azot, mogu da se pripreme metodama dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 15.

Šema 15

1

Tretman amina 47 sa brom-arilom ili brom-heteroarilom 41 u tipičnim uslovima Buhvald-Hartvigove reakcije, ili drugih organometalnih C-N unakrsnih kuplovanja poznatih u struci, dovodi do intermedijera 48. Ovo obično zahteva odgovarajući sistem katalizatora, na primer, PdCl2(DPPF)-CH2Cl2, Pd2(dba)3+ ksantfos, cataCXium A Pd G2, RuPhos Pd G2, organsku ili neorgansku bazu kao što je cezijum karbonat ili natrijum terc-butoksid u rastvaraču kao što je dioksan ili toluen. Reakcije se tipično izvode na povišenoj temperaturi od 70 do 120 °C u inertnoj atmosferi (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 48 primenom postupaka dobro poznatih u struci i kao što je opisano, na primer, u Šemi 12, korak c, daje intermedijere T (korak b).

(c) reakciju prvog amina formule 1, pri čemu su R<1>i R<2>kao što je opisano ovde, poželjno gde su R<1>i R<2>vodonik,

(d) transformaciju pomenutog jedinjenja formule (I) u njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak prema pronalasku, pri čemu je navedena baza natrijum bikarbonat.

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak prema pronalasku, pri čemu je navedeni reagens za formiranje uree izabran od bis(trihlormetil) karbonata, fosgena, trihlormetil hloroformata, (4-nitrofenil)karbonata i 1,1'-karbonildiimidazola, pri čemu je poželjno da je navedeni reagens za formiranje uree bis(trihlormetil) karbonat.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde

2

opisano, kada je proizvedeno u skladu sa bilo kojim procesom opisanim ovde.

MAGL inhibitorna aktivnost

Jedinjenja ovog pronalaska su MAGL inhibitori. Shodno tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za inhibiranje MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za inhibiranje MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiranje MAGL kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

Jedinjenja su profilisana za MAGL inhibitornu aktivnost merenjem enzimske aktivnosti MAGL prateći hidrolizu 4-nitrofenilacetata koja daje 4-nitrofenol, koji apsorbuje na 405-412 nm (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Ovaj test se u daljem tekstu skraćeno zove „4-NPA test“.

Test 4-NPA je izveden na pločama sa 384 bunarčića za testiranje (crne sa providnim dnom, površina tretirana protiv vezivanja, Corning Ref.3655) u ukupnoj zapremini od 40 μl. Razblaženja jedinjenja napravljena su u 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) na polipropilenskoj ploči u 3-strukim koracima razblaživanja kako bi se dobio konačni opseg koncentracije u testu od 25 μM do 1,7 nM.1 μl razblaženja jedinjenja (100% DMSO) dodata su u 19 μl MAGL (rekombinantni divlji tip) u puferu za testiranje (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100ml)). Ploča je mućkana 1 min pri 2000 o/min (Variomag Teleshake), a zatim inkubirana 15 minuta na RT. Da bi reakcija započela, dodato je 20 μl 4-nitrofenilacetata (Sigma N-8130) u test puferu sa 6% EtOH. Konačne koncentracije u testu su bile 1 nM MAGL i 300 μM 4-nitrofenilacetata. Nakon mućkanja (1 min, 2000 o/min) i 5 min inkubacije na RT, apsorpcija na 405 nm merena je prvi put (Molecular Devices, SpectraMax Paradigm). Zatim je izvršeno drugo merenje nakon inkubacije tokom 80 min na RT. Iz dva merenja, nagib je izračunat oduzimanjem prvog od drugog merenja.

Alternativno, jedinjenja su profilisana za MAGL inhibitornu aktivnost određivanjem enzimske aktivnosti praćenjem hidrolize prirodnog supstrata 2-arahidonoil glicerola što daje arahidonsku kiselinu, koja može biti praćena masenom spektrometrijom. Ovaj test se u daljem tekstu skraćeno zove „2-AG test“.

Test 2-AG je izveden na pločama za testiranje sa 384 bunarčića (PP, Greiner kat. br.

784201) u ukupnoj zapremini od 20 μl. Razblaženja jedinjenja napravljena su u 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) na polipropilenskoj ploči u 3-strukim koracima razblaživanja kako bi se dobio konačni opseg koncentracije u testu od 12,5 μM do 0,8 pM. 0,25 μl razblaženog jedinjenja (100% DMSO) dodato je u 9 μl MAGL u puferu za testiranje (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 ml), 0,01% (V/V) Tween. Nakon mućkanja, pločica je inkubirana 15 min na RT. Da bi reakcija započela, dodato je 10 μl 2-arahidonoil glicerola u puferu za testiranje. Konačne koncentracije u testu bile su 50 pM MAGL i 8 μM 2-arahidonoil glicerola. Nakon mućkanja i 30 min inkubacije na RT, reakcija je prekinuta dodavanjem 40 μl acetonitrila koji sadrži 4 μM d8-arahidonske kiseline. Količina arahidonske kiseline praćena je SPE sistemom (Agilent Rapidfire) na mreži spojenim sa trostrukim četvoropolnim masenim spektrometrom (Agilent 6460). C18 SPE kertridž (G9205A) korišćen je za podešavanje tečnosti acetonitrila/vode. Maseni spektrometar je radio u režimu negativnog elektrospreja prema masenim prelazima 303,1 � 259,1 za arahidonsku kiselinu i 311,1 � 267,0 za d8-arahidonsku kiselinu. Aktivnost jedinjenja izračunata je na osnovu odnosa intenziteta [arahidonska kiselina/d8-arahidonska kiselina].

Tabela 1

4

1

2

4

[a]: izmereno u 2-AG testu; [b]: izmereno u 4-NPA testu; n/a: nije dostupno.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano, pri čemu navedena jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju IC50za inhibiciju MAGL manji od 25 μM, poželjno manji od 10 μM, poželjnije manji od 5 µM mereno u MAGL testovima opisanim ovde.

U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kako je opisano ovde imaju vrednost IC50(MAGL inhibicija) između 0,000001 µM i 25 µM, posebna jedinjenja imaju vrednost IC50od 0,00005 µM do 10 µM, dalja konkretna jedinjenja imaju vrednost IC50od 0,00005 µM do 5 µM, kao što je mereno u MAGL testovima koji su ovde opisani.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano, pri čemu navedena jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju IC50za MAGL manji od 25 μM, poželjno manji od 10 μM, poželjnije manji od 5 µM kako je izmereno u testu koji obuhvata sledeće korake:

a) dobijanje rastvora jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u DMSO-u;

b) dobijanje rastvora MAGL (rekombinantnog divljeg tipa) u test puferu (50 mM tris(hidroksimetil)aminometan; 1 mM etilendiamin tetrasirćetna kiselina);

c) dodavanje 1 µl rastvora jedinjenja iz koraka a) u 19 µl rastvora MAGL iz koraka b); d) mućkanje smeše 1 min na 2000 o/min;

e) inkubiranje 15 minuta na RT;

f) dodavanje 20 µl rastvora 4-nitrofenliacetata u test puferu (50 mM tris(hidroksimetil)aminometan; 1 mM etilendiamin tetrasirćetna kiselina, 6% EtOH);

g) mućkanje smeše 1 min na 2000 o/min;

h) inkubiranje 5 minuta na RT;

i) merenje apsorbance smeše na 405 nm prvi put;

j) inkubiranje daljih 80 min na RT;

k) merenje apsorbance smeše na 405 nm drugi put;

I) oduzimanje apsorbance izmerene pod i) od apsorbance izmerene pod k) i izračunavanje nagiba apsorbance;

pri čemu:

i) koncentracija jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u testu posle koraka f) je u opsegu od 25 µM do 1,7 nM;

ii) koncentracija MAGL u testu nakon koraka f) je 1 nM;

iii) koncentracija 4-nitrofenilacetata u testu nakon koraka f) je 300 µM; i

iv) koraci a) do 1) se ponavljaju najmanje 3 puta, svaki put sa različitom koncentracijom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Korišćenje jedinjenja iz pronalaska

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano koja se koriste kao terapeutski aktivna supstanca.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u pripremi leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule

1

(I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu raka kod sisara.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze kod sisara.

Farmaceutske kompozicije i primena

U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija i suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, primena takođe može da bude parentalna, npr. intramuskularna ili intravenozna (npr. u obliku injekcionih rastvora).

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično, mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.

Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli, itd.

Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.

Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, i slično.

2

Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli, i slično.

Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Oni mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.

Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.

Primeri

Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede. Zahtevi, međutim, ne treba da se tumače kao ograničenje obima primera.

U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koji su poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom (npr. hiralni SFC) ili kristalizacijom.

Svi primeri reakcija i intermedijeri su pripremljeni u atmosferi argona, ako nije drugačije naznačeno.

Postupak A1

Primer 4

(4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor BB9 (143,7 mg, 284 µmol) u ACN-u (1,42 ml) dodata je DIPEA (110 mg, 149 µl, 851 µmol) i 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (91,1 mg, 284 µmol, BB2a). Reakciona bočica je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Sirova supstanca je prečišćena reversno faznom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (66,8 mg, 134 µmol, 47,3%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 474,3 [M+H]<+>.

Postupak A2

Primer 1

(4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor 6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetata (1026 mg, 2,31 mmol, BB6) u ACN-u (11,5 ml) dodata je DIPEA (895 mg, 1,21 ml, 6,92 mmol) i 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (816 mg, 2,54 mmol, BB2a). Reakciona bočica je mešana na 80 °C tokom 2,5 h. Rastvor je uparen. Ostatak je rastvoren u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(30 ml) i EtOAc (30 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je jednom ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 ml). Kombinovani vodeni slojevi su jednom ekstrahovani sa EtOAc (100 ml). Organski slojevi su jednom isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 40 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc/EtOH 3/1 (70: 30 do 0: 100), i upareno kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela pena (841.2 mg, 1,94 mmol, 84,3%). MS (ESI): m/z = 424,4 [M+H]<+>.

Postupak A3

Primer 18

rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid

U ledeno hladnu suspenziju bis(trihlormetil) karbonata (45,3 mg, 153 μmol) i NaHCO3(73,3 mg, 873 μmol) u DCM-u (1 ml) dodat je (R)-N-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid 2,2,2-trifluoracetat (89,6 mg, 218 μmol, pripremljen kako je opisano u

4

US20170029390) u jednoj porciji i smeša je mešana na RT preko noći. Ohlađena je u ledenoj kupki i dodati su rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorid (50 mg, 218 μmol, BB1) i DIPEA (113 mg, 152 μl, 873 μmol). Suspenzija je mešana na RT tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu i DCM i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Proizvod je prečišćen na preparativnom HPLC aparatu (kolona Gemini NX) korišćenjem gradijenta ACN: voda (koja sadrži 0,1% mravlje kiseline) (20: 80 do 98: 2), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna guma (0,025 g, 23,9%). MS (ESI): m/z = 479,2 [M+H]<+>.

Postupak A4

Primer 22

Bočica sa okruglim dnom bila je osušena toplotnim pištoljem pod HV, ponovo napunjena argonom i napunjena bis(trihlormetil) karbonatom (39,9 mg, 134 μmol) i natrijum bikarbonatom (64,5 mg, 768 μmol). Dodat je DCM (2 ml) da bi se dobila suspenzija. (4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (30 mg, 192 μmol) dodat je u suspenziju na 0 °C. Smeša je mešana na 0<o>C tokom 5 min i na RT tokom 20 sati. Dodati su BB22 (84,6 mg, 192 μmol) i DIPEA (99,3 mg, 134 μl, 768 μmol). Dobijena beličasta suspenzija je mešana na RT tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u 5 ml H2O i ekstrahovana pomoću DCM (2 x 10 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 10 g, 0% do 10% MeOH u DCM). Frakcije su kombinovane i uparene da bi se proizvod dobio kao bela pena, 69 mg, prinos 70%.

Postupak A5

Hiralno razdvajanje stereoizomera sa kolonom NR

Dva stereoizomera rac-(4aR,8aR)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)(metil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (primeri 33 i 34) odvojena su preparativnom hiralnom HPLC (Reprosil Chiral NR kolona) korišćenjem izokratske smeše EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (40: 60). Apsolutna stereohemija izomera nije utvrđena.

Postupak A6

Hiralno razdvajanje stereoizomera sa kolonom OD

Dva stereoizomera rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (primer 38) odvojena su preparativnom hiralnom HPLC (Reprosil Chiral OD kolona) korišćenjem izokratske smeše EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (40: 60). Apsolutna stereohemija izomera nije utvrđena.

Postupak A7

Preparativni HPLC: Gemini NX, 12 nm, 5 μm, kolona 100 x 30 mm, ciklus 15 min, gradijent 25-45-60-100% ACN u vodi 0,1% HCOOH

Postupak A8

Preparativni HPLC: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, kolona 100 x 30 mm, ciklus 11 min, gradijent 30-50-60-100% ACN u vodi 0,1% HCOOH

Postupak A9

Preparativni HPLC: Gemini NX, 12 nm, 5 µm, kolona 100 x 30 mm, gradijent ACN u vodi 0,1% TEA

Postupak A10

Preparativni HPLC: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, kolona 100 x 30 mm, ciklus 11 min, gradijent 20-40-60-100% ACN u vodi 0,1% TEA

Postupak A11

Preparativni HPLC: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, kolona 100 x 30 mm, ciklus 11 min, gradijent 15-35-50-100% ACN u vodi 0,1% HCOOH

Sledeći primeri su pripremljeni iz odgovarajućih gradivnih blokova i metoda kako je navedeno u tabeli 2.

Tabela 2

1

2

4

1

2

4

Primer 47

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U suspenziju (4aR,8aS)-6-(6-(4-bromfenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (0,050 g, 115 μmol) i 2-(trifluormetil)pirolidina (16 mg, 115 μmol) u terc-butanolu (1 ml) u atmosferi argona dodat je XPhos (4,94 mg, 10,4 μmol, Ekv.: 0,09), Pd2(dba)3 • CHCl3(3,57 mg, 3,45 μmol) i cezijum karbonat (150 mg, 460 μmol) i smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 100 °C tokom 30 min. Smeša je filtrirana, a filtrat je uparen. Proizvod je prečišćen putem preparativne HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, gradijent acetonitril/voda 0,1% TEA) dajući željeni proizvod kao 2,1 mg žutog ulja. MS (ESI): m/z = 493,4 [M+H]<+>.

Korak a) 6-(4-bromfenil)-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetat je dobijen analogno BB41 iz terc-butil 6-brom-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (1 ekv.) i 1,4-dibrombenzena (2 ekv.). MS (ESI): m/z = 298,1 [M-56-H]<+>.

Korak b) (4aR,8aS)-6-(6-(4-bromfenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oskazin-3(4H)-on Sintetisan analogno opštoj metodi A4 iz 6-(4-bromfenil)-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetata i BB1a, prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0% do 10% MeOH u DCM-u). MS (ESI): m/z = 434,2 [M+H]<+>.

Primer 48

(4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-

1

karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

hiralni

(4aR,8aS)-6-(6-(4-bromfenil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (0,050 g, 115 μmol), (1-metil-1H-pirazol-5-il)boronska kiselina (14,5 mg, 115 μmol), kalijum karbonat (79,5 mg, 576 μmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6,65 mg, 5,76 μmol) rastvoreni su u THF-u (1,5 ml) / vodi (0,150 ml) u atmosferi argona i mešani na 80 °C tokom 2 dana. Reakciona smeša je sipana u 10 ml H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, ciklus 15 min, gradijent 15-35-50-100 ACN u vodi 0,1% HCOOH). Proizvod je dobijen kao beli liofilizovani prašak (15,6 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 436,4 [M+H]<+>.

Sinteza gradivnih blokova

BB1a i BB1b

(+)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (BB1a) i (-)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (BB1b)

Enantiomeri rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorida (BB1, 500 mg, 2,18 mmol, ChemBridge Corporation) odvojeni su preparativnom hiralnom HPLC tehnikom (kolona ReprosilChiral NR) korišćenjem izokratske smeše EtOH (koji sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (30: 70).

Prvi enantiomer koji se eluira: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (BB1a). Žuta čvrsta supstanca (0,150 g; 44,0%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]<+>.

Drugi enantiomer koji se eluira: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8A-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on. (BB1b). Žuta čvrsta supstanca (0,152 g; 44,6%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]<+>.

BB2a i BB2b

(+)-4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-

1 1

karboksilat (BB2a) i (-)-4-nitrofenil (4aS,8aR)-3-oksoheksahidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (BB2b)

U suspenziju rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; dihidrohlorida (4,5 g, 19,6 mmol, BB1) u suvom DCM-u (125 ml) na 0 °C dodat je DIPEA (6,35 g, 8,58 ml, 49,1 mmol), zatim 4-nitrofenil karbonohloridat (4,35 g, 21,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min i na RT tokom 2 h. Sirova reakcija je razblažena dodatkom DCM i prebačena u levak za odvajanje da se ekstrahuje zas. vod. rastvorom Na2CO3. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene do suva da bi se dobilo 6,62 g sirovog racemskog proizvoda (BB2) kao žute čvrste supstance. Sirova supstanca je direktno dostavljena na hiralno SFC razdvajanje kako bi se dobio enantiomer BB2b (2,72 g, drugi eluirajući enantiomer) kao žuta čvrsta supstanca, i enantiomer BB2a (3,25 g, prvi eluirajući enantiomer) kao svetlobež čvrsta supstanca, ali kontaminirana sa BB2b. Dalje SFC hiralno odvajanje je izvršeno da bi se dobilo 2,71 g BB2a. MS (ESI): m/z = 322,2 [M+H]<+>za oba enantiomera.

BB3

(2R,4aR,8aS)-2-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on U rastvor 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (izomer A, 1,10 g, 4,26 mmol) u EtOAc (16 ml) i MeOH (16 ml) u atmosferi argona je dodat Pd-C (227 mg, 213 μmol) i suspenzija je mešana u atmosferi vodonika (balon) na 1 bar tokom 24 sata. Suspenzija je filtrirana preko mikrostaklenog filtera i isprana sa 20 ml EtOAc u atmosferi inertnog gasa. Filtrat je uparen, dajući BB4 kao bezbojnu čvrstu supstancu (715 mg). MS (ESI): m/z = 170,8 [M+H]<+>. Beleška: Samo jedan enantiomer formiran tokom redukcije. Relativna konformacija potvrđena protonskim NMR spektrom.

Korak a) 2-metil-4H-pirido[4,3-b] [1,4]oksazin-3-on

U rastvor 3-aminopiridin-4-ola (2,5 g, 22,7 mmol) u DMF-u (100 ml) ukapavanjem je dodat 2-hlorpropanoil hlorid (3,03 g, 2,31 ml, 23,8 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 30 min. Nakon dodavanja K2CO3(7,84 g, 56,8 mmol), suspenzija je zagrevana na 100 °C (uljano kupatilo) tokom 20 h. DMF je uklonjen pod vakuumom, zatim je dodato 100 ml EtOAc i mešano na RT tokom 10 min, i isprano sa 50 ml H2O, ekstrahovano 3 puta sa EtOAc. Organske faze su kombinovane, osušene sa MgSO4i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 3,72 g 2-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) 6-benzil-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-ijum

1 2

bromid

Suspenzija 2-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (3,72 g, 22,7 mmol) u DCM-u (32 ml) i MeOH (8 ml) tretirana je sa (brommetil)benzenom (4,65 g, 3,23 ml, 27,2 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 60 h. U formiranu suspenziju, koja je ohlađena na 0 °C, dodato je 20 ml n-heksana, a zatim je filtriran talog. Ostatak je ispran sa 15 ml hladnog DCM/nheksan da bi se dobilo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (5,2 g). MS (ESI): m/z = 255 [M+H]<+>.

Korak c) (rac)-6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U suspenziju 6-benzil-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-ijum bromida (5,2 g, 15,5 mmol) u EtOH (38 ml) dodat je u porcijama NaBH4(763 mg, 20,2 mmol) (egzotermno, 22 °C do 30 °C, žuta suspenzija). Nakon što je egzotermna reakcija prestala, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim na 60 °C tokom 1 h i na 22 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je uparena, podeljena između H2O i EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su dva puta isprani pomoću H2O, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 120 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (50 do 100 za 30 min) da se obezbedi jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (2,48 g) koja se može koristiti u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak d) 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on Enantiomeri su razdvojeni na preparativnom hiralnom HPLC-u (Chiralcel OD kolona) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (10: 90). Frakcije su uparene da bi se dobila željena jedinjenja kao svetložute čvrste supstance (izomer A 1,17 g, izomer B 1,10 g).

BB4

rac-(4aS,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Rac-benzil (4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (125 mg, 431 μmol) rastvoren je u MeOH (5 ml). Reakcioni rastvor je degasiran pod vakuumom i napunjen argonom. Pd-C (20 mg, 188 μmol) dodat je pod atmosferom argona. Argon je evakuisan iz reakcione smeše, koja je zatim napunjena je vodonikom. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 h u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz filter za špric i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (62 mg, 92,2%). MS (ESI): m /z = 157,098 [M+H]<+>.

Korak a) rac-benzil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat

1

U suspenziju rac-benzil (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (317 mg, 1,27 mmol, sintetisanog prema US patentu 2011/59118 A1) i natrijum acetata (208 mg, 2,53 mmol, CAS RN 127-09-3) u smeši acetona (4 ml)/H2O (0,5 ml) uz mešanje je, kap po kap, dodat rastvor hloracetil hlorida (150 mg, 107 µl, 1,33 mmol, CAS RN 79-04-9) u acetonu (3 ml) na temperaturi od 0-5 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h i nakon toga je uparena do suva dajući žutu gumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (385 mg, 93%). MS (ESI): m /z = 325,2 [M-H]-.

Korak b) benzil rac-(4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat

U rastvor rac-benzil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (385 mg, 1,18 mmol) u suvom THF-u (4 ml) uz mešanje je dodat NaH (67,9 mg, 1,7 mmol) na 0 °C. Smeša je ostavljena da dostigne RT, a zatim mešana 90 minuta pod atmosferom argona. Dodata je H2O (5 ml) i mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta na RT. THF je pod vakuumom uklonjen iz reakcione smeše. Ostatak je tretiran pomoću DCM i organska faza je isprana sa H2O i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (reversno fazna kolona od 12 g, gradijent 0-100% ACN u H2O (sadrži 0,1% FA) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca (133 mg, 38,9%). MS (ESI): m /z = 291,3 [M+H]<+>.

BB5

6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan; trifluoracetatna so

U rastvor terc-butil 6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (1,5065 g, 4,41 mmol) u DCM-u (22 ml) dodat je TFA (4,02 g, 2,72 ml, 35,3 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 3,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, što je dalo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (2,015 g, 4,42 mmol, 100%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 242,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat U rastvor 2-hlor-4-fluorfenola (756 mg, 562 µl, 5,16 mmol, CAS RN 1996-41-4), tercbutil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (1000 mg, 4,69 mmol, CAS RN 1147557-97-8) i trifenilfosfina (1,48 g, 5.63 mmol, CAS RN 603-35-0) u THF-u (23,4 ml) ukapavanjem je dodat DIAD (1,14 g, 1,09 ml, 5,63 mmol, CAS RN 2446-83-5) na 0 °C, i reakcija je mešana na RT tokom 18 sati. Dodat je trifenilfosfin (738 mg, 2,81 mmol), zatim DIAD (569 mg, 547 µl, 2,81 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 6 sati. Reakciona smeša je sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3(50 ml) i dodat je EtOAc (30 ml). Faze su odvojene i

1 4

vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani dajući narandžasto ulje. Sirovi proizvod je imobilisan na koloni Isolute i prečišćen hromatografijom na koloni (40 g, 0 do 30% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1,51 g, 4,19 mmol, 89,3%). MS (ESI): m/z = 286,2 [M-56+H]<+>.

Analogno BB5 i BB5 koraku a), intermedijeri BB6 - BB13 iz sledeće tabele pripremljeni su iz komercijalno dostupnih fenola.

1

BB14

2-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-7-azaspiro[3.5] nonan; trifluoracetatna so U rastvor terc-butil 2-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksilata (21,3 mg, 52,8 µmol) u DCM-u (520 µl) dodata je trifluorsirćetna kiselina (48,2 mg, 32,5 µl, 422 µmol) i reakcija je mešana na RT tokom 19 sati. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (23,2 mg, 52,8 µmol, 100%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 304,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 2-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

U rastvor 2-fluor-4-(trifluormetil)fenola (41 mg, 28,7 µl, 228 µmol, CAS RN 77227-78-2), terc-butil 2-hidroksi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (50 mg, 207 µmol, CAS RN 240401-28-9) i trifenilfosfina (59,8 mg, 228 µmol, CAS RN 603-35-0) u THF-u (1,04 ml) ukapavanjem je dodat DIAD (46,1 mg, 44.3 µl, 228 µmol, CAS RN 2446-83-5) i reakcija je mešana na rt tokom 23 h. Reakciona smeša je deaktivirana dodatkom zas. vod. rastvora NaHCO3. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo bezbojno ulje. Sirovi proizvod je imobilisan na koloni Isolute i prečišćen hromatografijom na koloni (12 g, 0 do 30% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (21,3 mg, 50,2 µmol, 24,2%). MS (ESI): m/z = 348,2 [M-56+H]<+>.

BB15

2-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; trifluoracetatna so

U rastvor terc-butil 6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (65,5 mg, 192 µmol) u DCM-u (961 µl) dodat je TFA (175 mg, 118 µl, 1,54 mmol) i reakcija

1

je mešana na RT tokom 7 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje koje je kristalizovano nakon što je odstojalo (116,8 mg, 191 µmol, 99,4%) i koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 241,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat U suspenziju terc-butil 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata hemioksalata (50 mg, 204 µmol, CAS RN 1041026-71-4) i 2-hlor-4-fluorbenzaldehida (32,4 mg, 204 µmol, CAS RN 84194-36-5) u DCE (1,02 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (64.9 mg, 306 µmol, CAS RN 56553-60-7), i smeša je mešana na RT tokom 2.5 h. Rastvor je razblažen sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, filtriran iznad MgSO4i uparen do suva da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (65,5 mg, 84,7%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 341,1 [M+H]<+>.

BB16

2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptan; trifluoracetatna so U rastvor terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (71,0 mg, 190 µmol) u DCM-u (948 µl) dodata je trifluorsirćetna kiselina (173 mg, 117 µl, 1,52 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 17 sati. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (119,5 mg, 188 µmol, 99%) koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 275,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

U suspenziju terc-butil 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat hemioksalata (50 mg, 204 µmol, CAS RN 1041026-71-4) i 2-fluor-4-(trifluormetil)benzaldehida (39,2 mg, 27,8 µl, 204 µmol, CAS RN 89763-93-9) u DCE (1,0 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (64,9 mg, 306 µmol, CAS RN 56553-60-7), i smeša je mešana na rt tokom 19 sati. Rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran pomoću zas. vod. rastvora NaHCO3. Faze su odvojene, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, filtrirani iznad MgSO4i upareni do suva. Ostatak je imobilisan na koloni Isolute i prečišćen hromatografijom na koloni (4 g, 0 do 40% 3:1 EtOAc/EtOH u n-heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (71,0 mg, 180 µmol, 88,2%). MS (ESI): m/z = 375,3 [M+H]<+>.

BB17

1

2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan

U rastvor terc-butil 2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (79 mg, 196 µmol) u DCM-u (982 µl) dodata je trifluorsirćetna kiselina (179 mg, 121 µl, 1,57 mmol) i reakcija je mešana na rt tokom 7 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran pomoću zas. vod. rastvora NaHCO3i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (57,3 mg, 91,7%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 303,3 [M+H]<+>.

U suspenziju terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (50 mg, 221 µmol, CAS RN 896464-16-7) i 2-fluor-4-(trifluormetil)benzaldehida (42,4 mg, 30,1 µl, 221 µmol, CAS RN 89763-93-9) u DCE (1.1 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (70,2 mg, 331 µmol, CAS RN 56553-60-7), i smeša je mešana na RT tokom 4 sata. Rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran pomoću zas. vod. rastvora NaHCO3. Faze su odvojene, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, filtrirani iznad MgSO4i upareni do suva kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasto ulje (79,0 mg, 80%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 403,4 [M+H]<+>.

BB18

2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan

U rastvor terc-butil 7-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (123 mg, 275 µmol) u DCM-u (1,38 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (251 mg, 170 µl, 2,2 mmol) i reakcija je mešana na rt tokom 7 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran pomoću zas. vod. rastvora NaHCO3i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (107,7 mg, 99,7%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 303,3 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 7-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat

U suspenziju terc-butil 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (83,1 mg, 367 µmol, CAS RN 236406-49-8) i 2-fluor-4-(trifluormetil)benzaldehida (70,5 mg, 0,05 ml, 367 µmol,

1

CAS RN 89763-93-9) u DCE (1,1 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (117 mg, 550 µmol, CAS RN 56553-60-7), i smeša je mešana na rt tokom 1 sata. Rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran pomoću vodenog zasićenog rastvora NaHCO3. Faze su odvojene, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, filtrirani iznad MgSO4i upareni do suva da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (123,0 mg, 75%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 403,4 [M+H]<+>.

BB19

2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan

U rastvor terc-butil 2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata (147,6 mg, 361 µmol) u DCM-u (1,8 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (329 mg, 223 µl, 2,89 mmol) i reakcija je mešana na rt tokom 7 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa pomoću zas. vod. rastvora NaHCO3i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EWtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (84,7 mg, 77,3%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 289,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilat

U suspenziju terc-butil 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata (85,6 mg, 403 µmol, CAS RN 885270-86-0) i 2-fluor-4-(trifluormetil)benzaldehida (77,5 mg, 55 µl, 403 µmol, CAS RN 89763-93-9) u DCE (2,0 ml) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (128 mg, 605 µmol, CAS RN 56553-60-7), i smeša je mešana na rt tokom 1 h. Rastvor je razblažen pomoću EtOAc i ispran pomoću vodenog zasićenog rastvora NaHCO3. Faze su odvojene, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, filtrirani iznad MgSO4i upareni do suva da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (147,6 mg, 361 µmol, prinos 89,5%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 389,3 [M+H]<+>.

BB20

2-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptan; trifluoracetatna so U rastvor terc-butil 6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (54,7 mg, 140 µmol) u DCM-u (700 µl) dodata je trifluorsirćetna kiselina (128 mg, 86,3 µl, 1,12 mmol) i reakcija je mešana na rt tokom 22 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasto ulje (75,7 mg, 140 µmol,

1

100%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. MS (ESI): m/z = 291,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U suspenziju terc-butil 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata hemioksalata (50 mg, 204 µmol, CAS RN 885270-86-0) dodat je TEA (31 mg, 43 µl, 306 µmol), zatim 2-hlor-4-fluorbenzensulfonil hlorid (58,5 mg, 37 µl, 255 µmol, CAS RN 85958-57-2) i dobijeni bistri rastvor je mešan na RT tokom 17,5 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i prekinuta vodom. Faze su odvojene i vod. faza je ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (54,7 mg, 65,1%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]<+>.

BB21

2-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan; trifluoracetatna so

U rastvor terc-butil 6-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (67,6 mg, 159 µmol) u DCM-u (796 µl) dodat je TFA (145 mg, 98,2 µl, 1,27 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (90 mg, 99,3%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 325,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U suspenziju terc-butil 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata hemioksalata (50 mg, 204 µmol, CAS RN 885270-86-0) u DCM-u dodat je TEA (31 mg, 42,7 µl, 306 µmol), zatim 2-fluor-4-(trifluormetil)benzensulfonil hlorid (59 mg, 225 µmol, CAS 1177009-38-9) i dobijeni bistri rastvor je mešan na RT tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i ugašena vodom. Faze su odvojene i vod. faza je ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (67,6 mg, 74,1%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 369,2 [M+H]<+>.

BB22

6-[[4,5-bis(trifluormetil)-2-piridil]oksi]-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetatna so U rastvor terc-butil 6-((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-

11

karboksilata (0,334 g, 783 µmol) u CH2Cl2(5 ml) dodat je TFA (893 mg, 604 µl, 7,83 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom da bi se dobilo 366 mg željenog proizvoda kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U rastvor terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (0,2 g, 938 µmol) u suvom THF-u (3 ml) dodat je kalijum terc-butoksid 1 M rastvor u THF-u (985 µl, 985 µmol) i zamućena reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta, nakon čega je dodat 2-hlor-4,5-bis(trifluormetil)piridin (234 mg, 938 μmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 19 sati. Sirova reakcija je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana vodom, sakupljena je organska faza i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu). Željeni proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca, 334 mg. MS (ESI): m/z = 371,2 M-56+H

BB23

6-[[5,6-bis(trifluormetil)-2-piridil]oksi]-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetatna so U rastvor terc-butil 6-((5,6-bis(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (0,376 g, 882 µmol) u CH2Cl2(5 ml) dodat je TFA (1,01 g, 679 µl, 8,82 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom da bi se dobilo 398 mg željenog proizvoda kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((5,6-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U rastvor terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (0,2 g, 938 µmol) u suvom THF-u (3 ml) dodat je kalijum terc-butoksid 1 M rastvor u THF-u (985 µl, 985 µmol) i zamućena reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta, nakon čega je dodat 6-hlor-2,3-bis(trifluormetil)piridin (234 mg, 938 µmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 19 sati. Sirova reakcija je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana vodom, sakupljena je organska faza i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu). Željeni proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca, 376 mg. MS (ESI): m/z = 371,2 [M-56+H]<+>.

BB24

2-hlor-4-fluor-N-metil-N-[(3R)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il]benzensulfonamid hidrohloridna so

U epruveti od 10 ml, terc-butil (R)-3-((2-hlor-4-fluor-N-metilfenil)sulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (87 mg, 188 µmol) rastvoren je u DCM-u (3,61 ml) i dodata je 2 M HCl u dietiletru (752 µl, 1,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 6 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 363,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil (R)-3-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U epruveti od 20 ml koja je produvana argonom, terc-butil (R)-3-amino-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (80 mg, 312 µmol) rastvoren je u DCM-u (2,67 ml). Dodati su TEA (69,5 mg, 687 µmol) i 2-hlor-4-fluorbenzensulfonil hlorid (75,1 mg, 328 µmol) i reakciona smeša je mešana 2 sata na RT. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM/vodom, osušena sa Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona Gemini NX, gradijent ACN/voda 0,1% TEA). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (83 mg). MS (ESI): m/z = 448,9 [M-H]-.

Korak b) terc-butil (R)-3-((2-hlor-4-fluor-N-metilfenil)sulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U rastvor terc-butil (R)-3-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (110 mg, 245 µmol) u DMF-u (2 ml) na 0 °C dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (14,7 mg, 368 µmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 minuta, nakon čega je dodat jodmetan (104 mg, 46 µl, 735 µmol), i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata.

Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se obezbedio sirovi proizvod, koji je prečišćen preparativnom HPLC (kolona Gemini NX, gradijent ACN/voda 0,1% HCOOH). 87 mg proizvoda dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 407,2 [M-56+H]<+>.

BB25

6-[[5-(trifluormetil)-2-piridil]oksi]-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetatna so terc-butil 6-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (0,314 g, 876 µmol) rastvoren je u CH2Cl2(3 ml) i dodat je TFA (799 mg, 540 µl, 7,01 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 259,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U rastvor terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (0,200 g, 938 µmol) u suvom THF-u (3 ml) dodat je 1 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (985 µl, 985 µmol) i zamućena reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta, nakon čega je dodat 2-brom-5-(trifluormetil)piridin (212 mg, 938 µmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 19 sati. Sirova reakcija je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana vodom, sakupljena je organska faza i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Prečišćavanje: Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu). Proizvod je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (314 mg). MS (ESI): m/z = 303,2 [M-56+H]<+>.

BB26

6-[[4-metil-3-(trifluormetil)fenil] metoksi]-2-azaspiro[3.3] heptan

Terc-butil 6-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (170 mg, 441 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodat je TFA (302 mg, 204 µl, 2,65 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 8 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 286,3 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U epruveti od 20 ml u atmosferi argona, terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (142 mg, 664 µmol) rastvoren je u DMF-u (2,5 ml) i ohlađen na 2-4 °C. Dodat je NaH (31,9 mg, 797 µmol) i smeša je mešana tokom 20 min. Kupka za hlađenje je uklonjena i dodat je 4-(brommetil)-1-metil-2-(trifluormetil)benzen (168 mg, 664 µmol), a zatim je usledilo mešanje na 22 °C tokom 3 sata. Dodato je 3 ml zas. rastvora NH4CI, ekstrahovana je vodom/EtOAc/zas. NaCI, osušena iznad MgSO4. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (20 g silicijum dioksida sa heptanom/EtOAc 0 do 40% za 30 min na UV 265 nm). MS (ESI): m/z = 330,2 [M-56+H]<+>.

BB27

2-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan hidrohlorid

U epruveti od 10 ml, terc-butil 2-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-karboksilat (140 mg, 334 μmol) rastvoren je u DCM-u (4 ml) i dodat je HCl u 2 M dietiletru (1 ml, 2 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 6 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS

11

(ESI): m/z = 319,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 2-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

U epruveti od 20 ml koja je produvana argonom, terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (80 mg, 353 μmol) rastvoren je u DCM-u (3,3 ml). Dodati su TEA (78,7 mg, 108 μl, 778 μmol) i 2-hlor-4-fluorbenzensulfonil hlorid (89,1 mg, 389 μmol), smeša je mešana 2 h na RT. Reakcija je ekstrahovana sa DCM/vodom, organska frakcija je kombinovana i osušena iznad Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 9 min gradijent ACN/voda 0,1% TEA). Proizvod je dobijen kao bela pena. MS (ESI): m/z = 363,1 [M-56+H]<+>.

BB28

6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro [3.3]heptan 2,2,2-trifluoracetat Terc-butil 6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (235 mg, 604 μmol) rastvoren je u DCM-u (3 ml) i dodat je TFA (344 mg, 232 µl, 3,02 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 8 sati i koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluolom, EE+HEP). Korišćena je direktno za sledeći korak. MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat

U ledeno hladni rastvor terc-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (250 mg, 1,17 mmol) u DMF-u (3 ml) dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (51,6 mg, 1,29 mmol) u porcijama i smeša je mešana na temperaturi ledene kupke tokom 5 minuta, nakon čega sledi mešanje na RT tokom 40 minuta. Rastvor 2-fluor-4-(trifluormetil)benzil metansulfonata (383 mg, 1,41 mmol) rastvoren je u DMF-u (1 ml) i ukapavanjem je dodat smeši na RT. Mešanje suspenzije je nastavljeno na RT tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI (10 ml) i EtOAc (20 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa EtOAc (50 ml). Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 20 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (100: 0 do 50: 40), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (235 mg). MS (ESI): m/z = 334,2 [M-56+H]<+>.

BB29

(R)-N-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-(trifluormetil)benzensulfonamid hidrohlorid

U epruveti od 10 ml, terc-butil (R)-3-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonamido)-1-oksa-8azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilat (63 mg, 136 μmol) rastvoren je u DCM-u (1 ml) i dodata je HCl u dietiletru 2 M (678 ul, 1,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 365,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil (R)-3-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U epruveti od 20 ml koja je produvana argonom, terc-butil (R)-3-amino-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (60 mg, 234 μmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml). Dodati su TEA (52,1 mg, 515 μmol) i 4-(trifluormetil)benzensulfonil hlorid (68,7 mg, 281 μmol) i smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Reakcija je ekstrahovana sa DCM/vodom, organska frakcija je kombinovana i osušena iznad Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradijent ACN/voda 0,1% TEA). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (63 mg). MS (ESI): m/z = 463,3 [M-H]-.

BB30

(R)-N-metil-N-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid hidrohlorid U epruveti od 10 ml, terc-butil (R)-3-(N-metilfenilsulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilat (96 mg, 234 μmol) rastvoren je u DCM-u (1 ml) i dodat je HCl u dietiletru 2 M (1,75 ml, 3,51 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 311,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil (R)-3-(fenilsulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U epruveti od 20 ml koja je produvana argonom, terc-butil (R)-3-amino-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (60 mg, 234 μmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml). Dodati su TEA (52,1 mg, 515 μmol) i benzensulfonil hlorid (49,6 mg, 281 μmol) i smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Reakcija je ekstrahovana sa DCM/vodom, organska frakcija je kombinovana i osušena iznad Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 µm, 100 x 30 mm, gradijent ACN/voda 0,1% TEA). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (63 mg). MS (ESI): m/z = 395,3 [M-H]-.

Korak b) terc-butil (R)-3-(N-metilfenilsulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U rastvor terc-butil (R)-3-(fenilsulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (110 mg, 277 μmol) u DMF-u (1,2 ml) na 0 °C dodat je 60% NaH u mineralnom

11

ulju (16,6 mg, 416 μmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 minuta, nakon čega je dodat jodmetan (118 mg, 52 μl, 832 μmol), a mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI, a vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se obezbedio sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC. (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, gradijent ACN/voda 0,1% TEA). Proizvod je dobijen kao bezbojno ulje (96 mg). MS (ESI): m/z = 355,1 [M-56+H]<+>.

BB31

(R)-2-hlor-4-fluor-N-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid hidrohlorid

U epruveti od 10 ml, terc-butil(R)-3-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonamido)-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilat (64 mg, 143 μmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u dietiletru (1070 μl, 2,14 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 349,1 [M+H]<+>.

Sinteza opisana pod BB24.

BB32

(R)-N-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluormetil)benzensulfonamid hidrohlorid

Sintetisan kao što je opisano za BB29, polazeći od terc-butil (R)-3-amino-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (60 mg, 234 umol) i 3-(trifluormetil)benzensulfonil hlorida (68,7 mg, 281 μmol). 53 mg proizvoda dobijeno kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 365,1 [M+H]<+>.

BB33

N-(2-hlor-4-fluorbenzil)-N-metil-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-amin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-((2-hlor-4-fluorbenzil)(metil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (0,107 g, 259 μmol) u DCM-u (2 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (236 mg, 160 μl, 2,07 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 19 sati. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (111 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]<+>.

11

Korak a) terc-butil 3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-amino-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (0,5 g, 1,95 mmol) i 2-hlor-4-fluorbenzaldehida (309 mg, 1,95 mmol) u MeOH (12 ml) dodat je natrijum cijanoborohidrid (613 mg, 9,75 mmol), reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Za pripremu, reakciona smeša je sipana u zas. rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu), da bi se dobilo 231 mg proizvoda kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 399,2 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-((2-hlor-4-fluorbenzil)(metil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (0,100 g, 251 μmol) u DMF-u (1,5 ml) na 0 °C dodat je 60% NaH u mineralnom ulju (15 mg, 376 μmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 minuta, a zatim je dodat jodmetan (107 mg, 47 μl, 752 μmol), i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (104 mg), koje je direktno korišćeno za sledeći korak. MS (ESI): m/z = 413,4 [M+H]<+>.

BB34

N-(2-hlor-4-fluorbenzil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-amin trifluoracetat U rastvor terc-butil 3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksilata (0,088 g, 221 μmol) u DCM-u (1 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (201 mg, 136 μl, 1,76 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (91 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

terc-butil 3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat je sintetisan kako je opisano za BB33.

BB35

2-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan hidrohlorid

U epruveti od 10 ml, terc-butil 2-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,7-

11

diazaspiro[3,5]nonan-7-karboksilat (124 mg, 285 μmol) rastvoren je u DCM-u (4 ml) i dodata je 2 M HCl u dietiletru (856 μl, 1,71 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (105 mg) i korišćen je u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 2-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat

U epruveti od 20 ml koja je produvana argonom, terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (80 mg, 353 μmol, ekv: 1) rastvoren je u DCM-u (3,3 ml). Dodati su TEA (78,7 mg, 108 μl, 778 μmol) i 4-(trifluormetil)benzensulfonil hlorid (95.1 mg, 389 μmol), smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Reakcija je ekstrahovana sa DCM/vodom, organska frakcija je kombinovana i osušena iznad Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 9 min gradijent ACN/voda 0,1% TEA). Proizvod je dobijen kao bela pena. MS (ESI): m/z = 379,1 [M-56+H]<+>.

BB36

2-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan hidrohlorid

BB36 je dobijen iz terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (80 mg, 353 μmol) i benzensulfonil hlorida (74,9 mg, 424 μmol), kako je opisano za BB35. MS (ESI): m/z = 267,2 [M+H]<+>.

BB37

2-(2,4-difluorfenoksi)-7-azaspiro[3.5]nonan trifluoracetat

U rastvor terc-butil 2-(2,4-difluorfenoksi)-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksilata (510 mg, 1,44 mmol) u DCM-u (3 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (823 mg, 556 μl, 7.22 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (510 mg) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 254,2 [M+H]<+>

Korak a) terc-butil 2-(2,4-difluorfenoksi)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat U četvorogrloj bočici za sulfonovanje od 25 ml u atmosferi argona, terc-butil 2-hidroksi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat (401 mg, 1,66 mmol, CAS RN 240401-28-9) rastvoren je u THF-u (6 ml), dodati su 2,4-difiuorfenol (216 mg, 159 μl, 1,66 mmol) i trifenilfosfin (479 mg, 1,83 mmol). Bistri rastvor je mešan na RT tokom 5, zatim ohlađen na 0-2 °C i polako je dodat DEAD (318 mg, 289 μl, 1,83 mmol) u roku od 10 min, mešanje je nastavljeno 1 sat na 2-4 °C, zatim je uklonjena rashladna kupka i mešan je preko noći na RT. Dodato je 20 ml dietiletra, smeša je isprana vodom, 1 M NaOH i zasićenim vodenim rastvorom

11

soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0 % do 40 % EtOAc u heptanu), da bi se dobilo 511 mg proizvoda kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 298,3 [M-56+H]<+>.

BB38

2-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-7-azaspiro [3.5]nonan trifluoracetat

BB38 je dobijen iz terc-butil 2-hidroksi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karboksilata (412 mg, 1,71 mmol) i 2-hlor-4-fluorfenola (250 mg, 1,71 mmol), kako je opisano za BB37. MS (ESI): m/z = 270,2 [M+H]<+>.

BB39

6-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi]metil]-2-azaspiro[3.3]heptan trifluor acetat BB39 je dobijen analogno BB37 iz terc-butil 6-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi]metil]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi]metil]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat Jedinjenje je dobijeno analogno primeru 37, korak a, od terc-butil 6-(hidroksimetil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS RN 1363381-93-4) i 2-fluor-4-(trifluormetil)fenola (CAS RN 77227-78-2). Nakon ekstrakcije, supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 334,1 [M-56-H]<+>.

BB40

6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-6-(trifluormetil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB40 je dobijen analogno BB25 iz terc-butil 6-hidroksi-6-(trifluormetil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS 1251923-04-2) i 1-(brommetil)-2-fluor-4-(trifluormetil)benzena. MS (ESI): m/z = 358,1 [M-56-H]<+>.

BB41

6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

U rastvor terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (0,151 g, 420 μmol) u DCM-u (4 ml) dodat je TFA (240 mg, 162 μl, 2,1 mmol).

Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 sata, a zatim je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom) dajući 143 mg bezbojnog ulja, korišćenog u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 260,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat U bočicu od 20 ml opremljenu šipkom za mešanje dodat je fotokatalizator (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(6,09 mg, 5,43 μmol), 1-brom-2-fluor-4-(trifluormetil)benzen

11

(198 mg, 137 μl, 815 μmol), terc-butil 6-brom-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (0,150 g, 543 μmol), tris(trimetilsilil)silan (135 mg, 168 μl, 543 μmol) i bezvodni natrijum karbonat (115 mg, 1,09 mmol). Bočica je zaptivena i stavljena pod argon pre nego što je dodat DME (3 ml). U zasebnu bočicu je dodat kompleks nikl(II) hlorid etilen glikol dimetil etar (1,19 mg, 5,43 μmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridin (1,46 mg, 5,43 μmol). Bočica pretkatalizatora je zaptivena, produvana argonom, a zatim je dodat DME (2 ml). Bočica pretkatalizatora je sonifikovana tokom 5 min, nakon čega je uzeto 1 ml (0,5 mol% katalizatora, 0,005 ekv.) od toga i ubačeno špricem u reakcioni sud. Rastvor je degasiran uduvavanjem argona. Reakcija je mešana i ozračena lampom od 420 nm tokom 5 sati. Reakcija je prekinuta izlaganjem vazduhu i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 20% EtOAc u heptanu), dajući 151 mg (prinos 77%, nije čist na bazi NMR) bezbojne tečnosti koja je korišćena za sledeći korak. MS (ESI): m/z = 304,2 [M-56-H]<+>.

BB42

6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan trifluoracetat

U rastvor terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (0,102 g, 273 μmol) u DCM-u (3 ml) dodat je TFA (156 mg, 105 μl, 1,37 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 sata, a zatim je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom) dajući 108 mg bezbojnog ulja, korišćenog u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 274,2 [M+H]<+>.

Korak a) (2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)trifenilfosfonijum bromid U atmosferi argona, trifenilfosfin (1,02 g, 3,89 mmol) rastvoren je u acetonitrilu (10 ml) i dodat je 1-(brommetil)-2-fluor-4-(trifluormetil)benzen (1 g, 3,89 mmol). Smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Suspenzija je ostavljena da se ohladi na RT. Dodato je 100 ml MTBE i mešano na RT tokom 30 min. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa MTBE. Čvrsta supstanca je osušena pod HV, proizvod je korišćen direktno za sledeći korak. Bela čvrsta supstanca, 2,02 g (98%). MS (ESI): m/z = 439,2 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benziliden)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat U atmosferi argona na -78 °C, (2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)trifenilfosfonijum bromid (0,5 g, 963 μmol) rastvoren je u suvom THF-u (5 ml) i dodat je LiHMDS (1,93 ml, 1,93 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata. Zatim je na RT dodat tercbutil 6-okso-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat (407 mg, 1,93 mmol) i smeša je mešana preko noći na 85 °C. Dodat je MTBE i talog je uklonjen filtracijom (trifenilfoshinoksid). Filtrat je koncentrovan i direktno prečišćen. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 80% EtOAc u heptanu), dajući proizvod kao žutu čvrstu supstancu (119 mg,

12

33%). MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]<+>.

Korak c) terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3,3]heptan,-2-karboksilat terc-butil 6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benziliden)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (0,119 g, 320 μmol) rastvoren je u etil acetatu (2,5 ml). Bočica je produvana i ponovo napunjena argonom (3x). Dodat je Pd-C (34,1 mg, 32 μmol) i reakcija je mešana u atmosferi H2(balon) tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc i osušena pod vakuumom, dajući proizvod kao bezbojno ulje (108 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 318,2 [M-56+H]<+>.

BB43

6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB43 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2-hlor-4-fluorbenzena. MS (ESI): m/z = 240,1 [M+H]<+>.

BB44

6-(2,4-difluorbenzil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB44 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2,4-difluorbenzena. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]<+>.

BB45

6-(2-metoksi-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro [3,3]heptan trifluoracetat BB45 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2-metoksi-4-(trifluormetil)benzena. MS (ESI): m/z = 286,2 [M+H]<+>.

BB46

6-(2-fluor-6-(trifiormetil)benzil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB46 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2-fluor-6-(trifluormetil)benzena. MS (ESI): m/z = 274,2 [M+H]<+>.

BB47

6-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB47 je dobijen iz terc-butil 6-(hidroksimetil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (300 mg, 1,32 mmol) i 2-hlor-4-fluorfenola (193 mg, 1,32 mmol), kako je opisano za BB37. MS (ESI): m/z = 256,1 [M+H]<+>.

BB48

2-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

U rastvor terc-butil 6-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (230 mg, 672 μmol) u DCM-u (2 ml) dodat je TFA (306 mg, 207 μl, 2,69 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT preko noći, a zatim je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom) dajući 245 mg bezbojnog ulja, korišćenog u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 243,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat U bočicu je dodato: 1-brom-3-(trifluormetil)benzen (170 mg, 104 μl, 756 μmol), terc-butil 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (165 mg, 831 μmol), CS2CO3(492 mg, 1,51 mmol) i 1,4-dioksan (4 ml), suspenzija je produvana sa N2tokom 5 minuta i dodat je hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (RuPhos Pd G2, 29,3 mg, 37,8 μmol). Smeša je zagrejana na 100 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena sa 10 ml EA i filtrirana kroz celit, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Zatim je prečišćeno iznad 20 g silicijum dioksida sa heptan/EA 0 - 40%, frakcije proizvoda su koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (233 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]<+>.

BB49

2-(4-izopropoksifenil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan 2,2,2-trifluoracetat

BB49 je dobijen analogno BB48 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 1-brom-4-izopropoksibenzena. Reakcija je zagrejana na 120 °C tokom 4 h. MS (ESI): m/z = 233,2 [M+H]<+>.

BB50

1-(4-(2,6-diazaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)pirolidin-2-on 2,2,2-trifluoracetat BB50 je dobijen analogno BB48 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata i 1-(4-bromfenil)pirolidin-2-ona. Reakcija je zagrejana na 125 °C tokom 18 h. MS (ESI): m/z = 272,3 [M+H]<+>.

BB51

2-(4-metoksi-3-metilfenil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktan trifluoracetat

BB51 je dobijen analogno BB48 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata i 4-brom-1-metoksi-2-metilbenzena. Reakcija je zagrejana na 125 °C tokom 18 h. MS (ESI): m/z = 233,2 [M+H]<+>.

BB52

2-(4-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktan trifluoracetat BB52 je dobijen analogno BB48 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata i 4-brom-1-hlor-2-(trifluormetil)benzena. Reakcija je zagrejana na 125 °C tokom 18 h. MS (ESI): m/z = 291,1 [M+H]<+>.

2-(2-fluorpiridin-4-il)-2,6-diazaspiro[3,4]oktan dihidrohlorid

BB53 je dobijen analogno BB48 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata i 4-brom-2-fluorpiridina. Reakcija je zagrejana na 125 °C tokom 18 h. Deprotekcija je postignuta korišćenjem 2 M HCl u dietil etru (16 sati, RT). MS (ESI): m/z = 208,2 [M+H]<+>.

BB54

2-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB54 je dobijen analogno BB48 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karboksilata i 4-brom-2-fluorpiridina. Reakcija je zagrejana na 120 °C tokom 4 h. MS (ESI): m/z = 311,4 [M+H]<+>.

BB55

2-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor terc-butil 6-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (269 mg, 634 μmol) u DCM-u (2 ml) dodat je TFA (434 mg, 293 μl, 3,8 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 4 sata, a zatim je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom) dajući 264 mg bele čvrste supstance, korišćene u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 325,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat U staklenoj epruveti od 20 ml u atmosferi argona, tercbutil 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (190 mg, 958 μmol) u DCM-u (3 ml) i TEA (145 mg, 200 μl, 1,44 mmol) mešan je tokom 5 minuta na RT, zatim je dodat 4-fluor-2-(trifIuormetil)benzensulfonil hlorid (315 mg, 1,2 mmol) (blago egzotermno) i mešan tokom noći na RT. Dodato je 10 ml DCM i silika gel, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i hromatografija preko 20 g silicijuma sa heptan/EA (0 do 50% za 35 min) dala je željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (269 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 369,1 [M-56+H]<+>.

BB56

6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

U rastvor terc-butil 6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (209 mg, 536 μmol) u DCM-u (2 ml) dodat je TFA (306 mg, 207 μl, 2,68 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 sati, a zatim je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom), dodato je 5 ml dietil etra i suspenzija je stavljena u ultrazvučnu kupku, filtracija je dala željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (195 mg,

12

100%), koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 290,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat U staklenoj epruveti od 20 ml, terc-butil 6-((metilsulfonil)oksi)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (538 mg, 1,84 mmol), 2-hlor-4-fluorbenzentiol (250 mg, 1,54 mmol) i K2CO3(425 mg, 3,07 mmol) rastvoreni su u DMF-u (7 ml) u atmosferi argona. Suspenzija je zagrejana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (20 ml), dva puta isprana vodom (40 ml), zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (40 ml). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, uklonjen filtracijom i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena preko 50 g silicijum dioksida sa heptanom/EA 0 do 40% za 40 min, nakon uklanjanja rastvarača pod vakuumom proizvod je dobijen kao bezbojno viskozno ulje (218 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 302,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat

U staklenoj epruveti od 25 ml u atmosferi argona, terc-butil 6-((2-hlor-4-fluorfenil)tio)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (218 mg, 609 μmol) rastvoren je u DCM-u (8 ml), mCPBA (315 mg, 1,28 mmol) dodat je u porcijama na 10-12 °C i mešan na RT tokom 3 sata. Dodato je 10 ml DCM, organska faza je isprana sa 5% NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena sa MgSO4 i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Hromatografija preko 20 g silicijum dioksida sa heptanom/EA (0 do 50%) dala je proizvod kao 209 mg (88%) bele čvrste supstance. MS (ESI): m/z = 334,1 [M-56+H]<+>.

BB57

2-((3-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan trifluoracetat BB57 je dobijen analogno BB55 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 3-hlor-4-(trifluormetil)benzensulfonil hlorida. MS (ESI): m/z = 341,0 [M+H]<+>.

BB58

2-((2,4-bis(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan trifluoracetat BB58 je dobijen analogno BB55 polazeći od terc-butil 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 2,4-bis(trifluormetil)benzensulfonil hlorida. MS (ESI): m/z = 419,1 [M+H]<+>.

BB59

6-(2,6-difluorbenzil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB59 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2,6-difluor-benzena. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]<+>.

BB60

6-(2-fluor-6-metoksibenzil)-2-azaspiro [3,3]heptan trifluoracetat

BB60 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2-fluor-6-metoksibenzena. MS (ESI): m/z = 236,2 [M+H]<+>.

BB61

6-(2-metoksibenzil)-2-azaspiro[3,3]heptan trifluoracetat

BB61 je dobijen analogno BB42 polazeći od terc-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata i 1-(brommetil)-2-metoksibenzena. MS (ESI): m/z = 218,2 [M+H]<+>.

BB62

2-((2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)metil)-3-fluorfenol

U bočici sa okruglim dnom od 10 ml, terc-butil 6-(2-fluor-6-metoksibenzil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilat (0,050 g, 149 μmol) kombinovan je sa DCM (1 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Dodat je BBr3(37,3 mg, 14,1 μl, 149 μmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na RT tokom 3 sata. Ponovo je dodat BBr3(37,3 mg, 14,1 μl, 149 μmol) i reakcija je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je deaktivirana dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc/THF. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. MS (ESI): m/z = 222,2 [M+H]<+>.

BB63

2-((2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)metil)fenol

BB61 je dobijen analogno BB62 polazeći od terc-butil 6-(2-metoksibenzil)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata. MS (ESI): m/z = 204,2 [M+H]<+>.

12

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) X je C-R<5>; L je kovalentna veza, −(CH2)n-N(C1−6-alkil)−, −(CH2)n-NH− −N(C1−6-alkil)-(CH2)p−, −NH-(CH2)p−, −(CH2)n-O−, −O-(CH2)p−, −SO2-N(C1−6-alkil)−, −SO2-NH−, −N(C1−6-alkil)-SO2−, −NH-SO2−, karbonil, −(CH2)n− −CHR<6>−, −CF2-(CH2)n−, −(CH2)p-CF2−, −(CH2)n-S−, −S-(CH2)p−, −SO2−, −C(O)-NH−, −C(O)-N(C1−6-alkil)−, −NH-C(O)− ili −N(C1−6-alkil)-C(O)−; i A je: (i) C6−14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili (ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili (ii) X je N; L je kovalentna veza, −(CH2)n−, −CHR<6>−, −SO2−, karbonil, −N(C1−6-alkil)-(CH2)p−, −NH-(CH2)p−, −O-(CH2)p−, −CF2-CH2−, −N(C1−6-alkil)-SO2−, −NH-SO2−, −NH-C(O)− ili −N(C1−6-alkil)-C(O)−; i A je: (i) C6-14-aril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>; ili (ii) 5-14-člani heteroaril supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>; ili (iii) X je N; L je C1−6-alkoksikarbonil, C6−14-ariloksikarbonil ili 5-14-člani heteroariloksikarbonil; i A je odsutan; B je biciklični spirocikl; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil; R<6>je C6−14-aril ili 5-14-člani heteroaril; R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>su prilikom svakog pojavljivanja nezavisno vodonik, hidroksi, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5, C1−6− alkilsulfonil, cijano ili grupa

C je 5-14-člani heteroaril, 3-14-člani heterociklil ili C3−10-cikloalkil; R<C1>, R<C2>i R<C3>su nezavisno vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, okso, halogen, hidroksi, C1−6-alkoksi ili halo-C1−6-alkoksi; svaka pojava n je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i svaka pojava p je nezavisno 1, 2 ili 3.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su vodonik.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<7>je vodonik, hidroksi, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6− alkoksi, SF5ili grupa

; pri čemu C je 5-14-člani heteroaril ili 3-14-člani heterociklil; R<C1>je C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil ili okso; i R<C2>i R<C3>su vodonik; R<8>je vodonik, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkil ili halogen; R<9>i R<12>su vodonik; R<10>je halogen ili halo-C1−6-alkil; i R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil.
4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<7>je vodonik, C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil, halogen, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi ili SF5; R<8>je vodonik, halo-C1−6-alkil ili halogen; R<9>i R<12>su vodonik; R<10>je halo-C1−6-alkil; i R<11>je vodonik ili halo-C1−6-alkil.
5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>je vodonik, fluor, hlor, CF3, metil, metoksi, trifluormetoksi ili SF5; R<8>je vodonik, CF3, hlor ili fluor; R<9>i R<12>su vodonik; R<10>je CF3; i R<11>je vodonik ili CF3.
6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, A je fenil ili piridil.
7. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C-R<5>; L je kovalentna veza, −(CH2)n-N(C1−6-alkil)−, −(CH2)n-NH−, −(CH2)n-O−, −OCH2−, −CH2−, −SO2−, −SO2-N(C1−6-alkil)− ili −SO2-NH−; n je 0 ili 1; i R<5>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; ili X je N; L je kovalentna veza, −CH2− −CHR<6>− ili −SO2−; i R<6>je C6−14-aril.
8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C-R<5>; 12 L je kovalentna veza, −CH2O−, −O−, −OCH2−, −CH2− ili −SO2-N(C1−6-alkil)−; i R<5>je vodonik; ili X je N; i L je −CH2− ili −SO2−.
9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C-R<5>; L je kovalentna veza, −CH2O−, −O−, −OCH2−, −CH2− ili −SO2-N(metil)−; i R<5>je vodonik; ili X je N; i L je −CH2− ili −SO2−.
10. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu: X je kao što je ovde definisano; Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su nezavisno −(CH2)m−, −(CH2)mO−, −O(CH2)m−, −(CH2)mNH− ili −NH(CH2)m−; svaka pojava m je nezavisno 1, 2 ili 3; talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); a zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I).
11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu: 12 X je kao što je ovde definisano; Y<1>je −(CH2)m− ili −(CH2)mO−, pri čemu, m je 1 ili 2; Y<2>je −CH2− ili −CH2O−; Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2; talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); i zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I).
12. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, B je biciklični spirocikl koji ima formulu (II):

pri čemu: X je kao što je ovde definisano; Y<1>je −CH2−; Y<2>je −CH2− ili −CH2O−; Y<3>i Y<4>su nezavisno − (CH2)m−, pri čemu, m je 1 ili 2; talasasta linija označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa L u formuli (I); i zvezdica označava tačku vezivanja bicikličnog spirocikla B sa ostatkom formule (I).
13. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koja obuhvata: (4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksi-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetoksi)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 1 (4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(4-hlor-2-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorfenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4.3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(7-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-N-((R)-8-(3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid; rac-(4aR,8aS)-N-((S)-8-(3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid; rac-(4aR,8aS)-6-(2-benzhidril-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluorfenil)sulfonil)-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 1 1 (4aR,8aS)-6-(6-((5,6-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 2-hlor-4-fluor-N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid; (4aR,8aS)-6-(6-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-4-(trifluormetil)benzensulfonamid; N-metil-N-((R)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid; 2-hlor-4-fluor-N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)benzensulfonamid; N-((S)-8-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-(trifluormetil)benzensulfonamid; (4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)(metil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)(metil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-((4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)amino)-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(fenilsulfonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 1 2 rac-terc-butil 6-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-hidroksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-hidroksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(4-(2-oksopirolidin-1-il)fenil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-metoksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(pentafluor-l6-sulfaneil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2,4-difluorbenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksi-4-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-6-(trifluormetil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(2-(trifluormetil)pirolidin-1-il)fenil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-hlor-4-fluorbenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(4-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; 1 (4aR,8aS)-6-(6-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(4-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(4-izopropoksifenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(4-izopropoksifenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(4-metoksi-3-metilfenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(4-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(2-(2-fluorpiridin-4-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2-hlor-4-fluorfenil)sulfonil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((3-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-((2,4-bis(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; (4aR,8aS)-6-(6-(2,6-difluorbenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on; i (4aR,8aS)-6-(6-(2-metoksibenzil)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on.
14. Proces proizvodnje jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji obuhvata: (a) reakciju prvog amina formule 1, pri čemu su R<1>i R<2>kao što je opisano u bilo kom 1 4 od zahteva 1 do 13,

sa drugim aminom 2, pri čemu su A, B, L, X, R<3>i R<4>kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1 do 13

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formiralo navedeno jedinjenje formule (I); i opciono (b) transformaciju pomenutog jedinjenja formule (I) u njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 13 i terapeutski inertan nosač.
17. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 13 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16 za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara, posebno za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, kancera jajnika, neuropatskog bola, neuropatije izazvane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1