Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS64411B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje hematoloških poremećaja - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS64411B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje hematoloških poremećaja - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za lečenje hematoloških poremećaja

Info

Publication number
RS64411B1
RS64411B1 RS20230544A RSP20230544A RS64411B1 RS 64411 B1 RS64411 B1 RS 64411B1 RS 20230544 A RS20230544 A RS 20230544A RS P20230544 A RSP20230544 A RS P20230544A RS 64411 B1 RS64411 B1 RS 64411B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
alkyl
halo
optionally substituted
use according
Prior art date
Application number
RS20230544A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkateshwar Rao Gummadi
Susanta Samajdar
Kavitha Nellore
Girish Daginakatte
Wesley Roy Balasubramanian
Original Assignee
Aurigene Oncology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Oncology Ltd filed Critical Aurigene Oncology Ltd
Publication of RS64411B1 publication Critical patent/RS64411B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA SRODNU PATENTNU PRIJAVU
[0001] Ova patentna prijava koristi prioritet Indijske privremene patentne prijave pod serijskim brojem 201741011785, podnete 31. marta 2017.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Akutna mijeloidna leukemija (u nastavku teksta označena i kao "AML", acute myeloid leukemia) je hematološki malignitet sa lošom prognozom, koje se često sreće kod odraslih, i sa predviđenom stopom petogodišnjeg preživljavanja od 20%. U ovom trenutku, lečenje AML omogućava privremeno smanjenje broja ćelija AML na nivo ispod granice detekcije. Ovo stanje naziva se "potpuna remisija". Međutim, posle postizanja potpune remisije, AML se često vraća, a kod mnogih pacijenata recidiv AML rezultira smrću. Konkretno, vrlo niska stopa preživljavanja u slučajevima recidiva predstavlja ozbiljan razlog za zabrinutost. Prema tome, postoji potreba za novim načinima lečenja AML.
[0003] US 2013/0035326 A1, US 2015/0094315 A1 i WO 2017/009806 A1, svaki, objavljuju različite inhibitore kinaza za koje se kaže da su korisni u lečenju kancera, uključujući AML.
SAŽETAK
[0004] U ovom tekstu obezbeđeno je jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji akutne mijeloidne leukemije (AML), pri čemu je AML rezistentna na lečenje inhibitorom FMS-slične tirozin kinaze 3 (FMS-like tyrosine kinase 3,
ili farmaceutski prihvatljiva so istog; pri čemu,
X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; uz uslov da je jedan i ne više nego jedan od X1, X2ili X3N;
A je O ili S;
Y je -CH2- ili O;
Prsten Z je aril ili heterociklil;
R1je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb;
R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil;
R3, pri svakom pojavljivanju, je alkil ili hidroksil;
Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil;
’m’ i ’n’ su nezavisno 0, 1 ili 2;
’p’ je 0 ili 1.
KRATAK OPIS SLIKA
[0005]
SL. 1 prikazuje Kdvezivanja Jedinjenja A za različite kinaze, uključujući divlji tip FLT-3 i njene mutacije.
SL. 2A prikazuje % inhibicije proliferacije MV4-11 ćelija Jedinjenjem A. SL. 2B prikazuje % inhibicije proliferacije MV4-11 ćelija Jedinjenjem B (referentno).
SL. 3 prikazuje porast inhibicije rasta tumora sa povišenjem doze Jedinjenja A, pri 12.5, 25, i 50 mpk.
SL. 4 prikazuje statičku telesnu težinu životinja u MV4-11 ksenograftskom modelu in vivo.
SL. 5A prikazuje procenat inhibicije rasta tumora (% tumor growth inhibition, % TGI) kod miševa sa supkutanim MOLM-14 FLT3-ITD tumorom. SL. 5B prikazuje procenat inhibicije rasta tumora (% TGI) kod miševa sa MOLM-14 FLT3-ITD/F691L tumorom. SL. 5C prikazuje procenat inhibicije rasta tumora (% TGI) kod miševa sa MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y tumorom.
[0006] Upućivanje na postupke lečenja u sažetku i detaljnom opisu pronalaska u ovom opisu treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenje tela čoveka (ili životinje) terapijom (ili za dijagnostiku).
DETALJAN OPIS
[0007] Ukoliko nije drugačije definisano, značenje svih tehničkih i naučnih izraza upotrebljenih u ovom tekstu onakvo je kako uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj predmet ovog teksta pripada. Kako se koristi u specifikaciji i pridruženim patentnim zahtevima, ukoliko nije specifikovano suprotno, naredni izrazi imaju značenja koja su navedena da bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska.
[0008] Oblici u jednini obuhvataju i izraze u množini, ukoliko kontekst jasno ne kazuje drugačije.
[0009] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi "opcion" ili "opciono" znače da se potom opisani događaj ili slučaj može, ali ne mora desiti, i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili slučaj dešava kao i slučajeve kada se ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani alkil" znači da alkil može biti supstituisan, kao i da alkil nije supstituisan.
[0010] Podrazumeva se da osoba prosečno obučena u struci može da bira supstituente i obrasce supstitucije na jedinjenjima opisanim u ovom tekstu, kako bi se dobila hemijski stabilna jedinjenja koja se lako mogu sintetisati tehnikama poznatim u struci, kao i postupcima navedenim u nastavku ovog teksta, od lako dostupnih polaznih materijala. Ako je supstituent i sam supstituisan više nego jednom grupom, podrazumeva se da se tih više grupa može nalaziti na istom ugljeniku ili na različitim ugljenicima, uz uslov da je rezultat stabilna struktura.
[0011] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "opciono supstituisan" odnosi se na zamenu jednog do šest vodoničnih radikala u datoj strukturi radikalom specifikovanog supstituenta uključujući, ali ne ograničavajući se na: hidroksil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, halogen, alkil, aril, ariloksi, aralkil, heteroaril, heteroariloksi, heteroaralkil, cikloalkil, cikloalkoksi, (cikloalkil) alkil, heterociklil, (heterociklil)alkil, amino, aminoalkil, alkilamino, dialkilamino, acil, -C(O)2H, -O(acil), - NH(acil), -N(alkil)(acil), cijano, fosfinat, fosfat, fosfonat, sulfonat, sulfonamido, sulfat, haloalkil ili haloalkoksi. Poželjno, "opciono supstituisan" odnosi se na zamenu jednog do četiri vodonična radikala u datoj strukturi gore pomenutim supstituentima. Poželjnije, jedan do tri vodonična radikala zamenjuju se gore pomenutim supstituentima. Podrazumeva se da i supstituent može biti supstituisan.
[0012] Izraz "supstituisan" odnosi se na komponente koje imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenikovih atoma osovine. Razume se da "supstitucija" ili "supstituisan" uključuje implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem, npr., koje ne podleže spontanoj transformaciji kao što je rearanžman, ciklizacija, eliminacija, itd. Kako se koristi u ovom tekstu, smatra se da izraz "supstituisan" uključuje sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širokom aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, granate i negranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljenih supstituenata može biti jedan ili više i oni mogu biti isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih u ovom tekstu, koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Supstituenti mogu uključivati bilo koje ovde opisane supstituente, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što su karboksil, alkoksikarbonil, formil, ili acil), tiokarbonil (kao što su tioestar, tioacetat ili tioformat), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatična ili heteroaromatična komponenta. Stručnjak u oblasti će razumeti da i sami supstituenti mogu biti supstituisani, ako je pogodno. Osim ako nije posebno naveden kao "nesupstituisan", podrazumeva se da upućivanja na hemijske komponente u ovom tekstu uključuju supstituisane varijante. Na primer, pozivanje na "arilnu" grupu ili komponentu implicitno uključuje i supstituisane i nesupstituisane varijante.
[0013] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "alkil" odnosi se na zasićene alifatične grupe, uključujući, ali ne ograničavajući se na C1-C10alkil grupe linearnog lanca ili C1-C10alkil grupe granatog lanca. Poželjno, "alkil" grupa odnosi se na C1-C6alkil grupe linearnog lanca ili C1-C6alkil grupe granatog lanca. Najpoželjnije, "alkil" grupa odnosi se na C1-C4alkil grupe linearnog lanca ili C1-C4alkil grupe granatog lanca. Primeri "alkila" uključuju, ali se ne ograničavaju na metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, sec-butil, tert-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, neo-pentil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 1-heptil, 2-heptil, 3-heptil, 4-heptil, 1-oktil, 2-oktil, 3-oktil ili 4-oktil i slično. "Alkil" grupa može biti opciono supstituisana.
[0014] Izraz "acil" odnosi se na grupu R-CO- pri čemu je R opciono supstituisana alkil grupa definisana gore. Primeri ’acil’ grupa su, bez ograničavanja, CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- ili (CH3)2CHCO-.
[0015] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "alkoksi" odnosi se na linearni ili granati, zasićeni alifatični C1-C10ugljovodonični radikal povezan sa atomom kiseonika koji je prikačen za sržnu strukturu. Poželjno, alkoksi grupe imaju jedan do šest ugljenikovih atoma. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tert-butoksi, pentoksi, 3-metil butoksi i slično.
[0016] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "haloalkil" odnosi se na alkil grupu (kako je gore definisano) koja je supstituisana jednim ili više halogena. Monohaloalkil radikal, na primer, može imati atom hlora, broma, joda ili fluora. Dihalo i polihaloalkil radikali mogu imati dva, odnosno više istih ili različitih halogenih atoma. Primeri haloalkila uključuju, ali se ne ograničavaju na hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, dihloroetil, dihloropropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil i slično.
[0017] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "haloalkoksi" odnosi se na radikale u kojima su jedan ili više vodonikovih atoma alkoksi grupe supstituisani jednim ili više halogena. Reprezentativni primeri "haloalkoksi" grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na difluorometoksi (-OCHF2), trifluorometoksi (-OCF3) ili trifluoroetoksi (-OCH2CF3).
[0018] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "aril", sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom/izrazima, označava 6- do 10-člani karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena, pri čemu ti prstenovi mogu biti fuzionisani. Izraz "fuzionisan" znači da je drugi prsten prikačen ili formiran tako što ima dva susedna atoma zajednička sa prvim prstenom. Izraz "fuzionisan" ekvivalentan je izrazu "kondenzovan". Primeri aril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na fenil, naftil ili indanil. Ukoliko nije drugačije specifikovano, sve aril grupe opisane u ovom tekstu mogu biti opciono supstituisane.
[0019] Izrazi "amin" i "amino" poznati su u struci i odnose se na nesupstituisane i supstituisane amine i njihove soli, npr., komponentu koja može biti predstavljena kao
pri čemu svaki R<10>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu, ili dva R<10>zajedno sa N atomom za koji su prikačeni čine heterocikl koji ima od 4 do 8 atoma u prstenastoj strukturi.
[0020] Kako se koristi u ovom tekstu, "aminoalkil" odnosi se na amino grupu, kako je definisano gore, u kojoj su jedan ili dva vodonikova atoma supstituisana alkil grupom.
[0021] Kako se koristi u ovom tekstu, "nitro" se odnosi na -NO2grupu.
[0022] Kako se koristi u ovom tekstu, "alkilamino" i "cikloalkilamino", odnose se na -N-grupu, pri čemu je azotov atom pomenute grupe prikačen za alkil, odnosno cikloalkil. Reprezentativni primeri "alkilamino" i "cikloalkilamino" grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na - NHCH3i -NH-ciklopropil. Amino grupa može biti opciono supstituisana jednom ili više pogodnih grupa.
[0023] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "cikloalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom/izrazima, označava C3-C10zasićeni ciklični ugljovodonični prsten. Cikloalkil može biti jedan prsten koji tipično sadrži od 3 do 7 ugljenikovih atoma u prstenu. Primeri cikloalkila sa jednim prstenom uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Cikloalkil može alternativno biti policikličan ili sadržati više od jednog prstena. Primeri policikličnih cikloalkila uključuju premošćene, fuzionisane, i spirociklične karbociklile.
[0024] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "cijano" odnosi se na -CN grupu.
[0025] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "hidroksi" ili "hidroksil" odnosi se na -OH grupu.
[0026] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "hidroksialkil" ili "hidroksilalkil" označava alkil supstituisan jednom ili više hidroksil grupa, pri čemu su alkil grupe kako je definisano gore. Primeri "hidroksialkila" uključuju, ali se ne ograničavaju na hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, propan-2-ol i slično.
[0027] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "halo" ili "halogen", sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom/izrazima, označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0028] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "heterociklil" uključuje definicije "heterocikloalkil" i "heteroaril".
[0029] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatični, zasićeni ili delimično zasićeni, monociklični ili policiklični prstenasti sistem od 3 do 15 članova, sa najmanje jednim heteroatomom ili heterogrupom, odabranim između O, N, S, S(O), S(O)2, NH ili C(O), sa preostalim atomima prstena nezavisno odabranim između ugljenika, kiseonika, azota, i sumpora. Primeri "heterocikloalkila" uključuju, ali se ne ograničavaju na azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, dihidropiranil, indolinil, indolinilmetil, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktanil, azocinil, hromanil, ksantenil i njihove N okside. Prikačinjanje heterocikloalkil supstituenta može se desiti preko ugljenikovog atoma ili heteroatoma. Heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana jednom ili više pogodnih grupa jednom ili više gorepomenutih grupa. Poželjno "heterocikloalkil" odnosi se na 5- do 6-člani prsten odabran između azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil i njihovih N-oksida. Poželjnije, "heterocikloalkil" uključuje azetidinil, pirolidinil, morfolinil i piperidinil. Svi heterocikloalkili su opciono supstituisani jednom ili više pomenutih grupa.
[0030] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "heteroaril" odnosi se na aromatični heterociklični prstenasti sistem koji sadrži 5 do 20 atoma u prstenu, pogodno 5 do 10 atoma u prstenu, koji se može sastojati od jednog prstena (monocikličan) ili od više prstenova (bicikličan, tricikličan ili policikličan) fuzionisanih ili povezanih kovalentno. Poželjno, "heteroaril" je 5- do 6-člani prsten. Prstenovi mogu sadržati od 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između N, O i S, pri čemu je N ili S atom opciono oksidisan ili je N atom opciono kvaternizovan. Svaka pogodna pozicija heteroaril komponente može biti kovalentno povezana sa definisanom hemijskom strukturom.
[0031] Primeri heteroarila uključuju, ali se ne ograničavaju na: furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, cinolinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotriazinil, ftalazinil, tiantren, dibenzofuranil, dibenzotienil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, 9H-karbazolil, α-karbolin, indolizinil, benzoizotiazolil, benzoksazolil, pirolopiridil, furopiridinil, purinil, benzotiadiazolil, benzoksadiazolil, benzotriazolil, benzotriadiazolil, karbazolil, dibenzotienil, akridinil i slično. Poželjno, "heteroaril" se odnosi na 5- do 6-člani prsten koji se bira između furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, cinolinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil. Poželjnije, pirazolil, piridil, oksazolil i furanil. Svi heteroarili su opciono supstituisani jednom ili više grupa pomenutih gore.
[0032] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz ’jedinjenje/jedinjenja’ obuhvata jedinjenja objavljena u predmetnom pronalasku.
[0033] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "obuhvata" ili "koji obuhvata" uopšteno se koristi u smislu uključuje, to jest dopušta prisustvo jedne ili više osobina ili komponenti.
[0034] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "ili" znači "i/ili", ako nije navedeno drugačije.
[0035] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "uključujući" kao i drugi oblici, na primer "uključuju", "uključuje" i "uključeno" nije ograničavajući.
[0036] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na jedinjenja ili kompozicije koji su fiziološki tolerabilni i, kada se primene kod sisara, tipično ne izazivaju alergijsku ili sličnu sporednu reakciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na uznemirenje želuca ili vrtoglavicu.
[0037] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na proizvod dobijen reakcijom jedinjenja opisanog u ovom tekstu sa pogodnom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih u ovom tekstu uključuju one koje su izvedene iz odgovarajućih neorganskih baza, na primer soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn i Mn; primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama, na primer hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, izonikotinatne, acetatne, laktatne, salicilatne, citratne, tartratne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentisinatne, fumaratne, glukonatne, glukaronatne, saharatne, formatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, 4-metilbenzensulfonatne ili p-toluensulfonatne soli, i slično. Određena jedinjenja opisana u ovom tekstu mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli sa različitim organskim bazama kao što su lizin, arginin, guanidin, dietanolamin ili metformin. Pogodne bazne soli uključuju, ali se ne ograničavaju na soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, ili cinka.
[0038] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisana u ovom tekstu takođe mogu, na jednom ili više atoma koji čine ta jedinjenja, sadržati atomske izotope u neprirodnim proporcijama. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata i izotopski obeležene varijante koje su identične sa ovde navedenim, osim po tome što su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od preovlađujuće atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi za taj atom. Svi izotopi bilo kojeg određenog opisanog atoma ili elementa razmatraju se u okviru jedinjenja opisanih u ovom tekstu, i njihovih upotreba. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporisani u ovde opisana jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, na primer<2>H ("D"),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Izotopski obeležena jedinjenja opisana u ovom tekstu mogu se obično pripremiti sledećim postupcima dobro poznatim u struci, na primer supstituisanjem izotopom neobeleženog reagensa reagensom koji je obeležen izotopom.
[0039] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljivi nosač" odnosi se na bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, kao što su fosfatom puferisani slani rastvor, voda, emulzije (npr., emulzije ulje/voda ili voda/ulje), i različiti tipovi sredstava za vlaženje. Kompozicije mogu uključivati i stabilizere i prezervanse. Primeri nosača, stabilizera i adjuvansa pominju se u literaturi, na primer, Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0040] Izraz "lečenje"/"lečiti" označava bilo koje lečenje bolesti kod sisara, uključujući: (a) zaustavljanje bolesti, tj., usporavanje ili zadržavanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) olakšavanje oboljenja, tj., izazivanje povlačenja kliničkih simptoma i/ili (c) ublažavanje ili ukidanje bolesti i/ili njenih propratnih simptoma.
[0041] Kako se koristi u ovom tekstu, izrazi "prevenira", "prevenirati" i "prevencija" odnose se na postupak preveniranja početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili sprečavanje da subjekt oboli. Kako se koriste u ovom tekstu, "prevenira", "prevenirati" i "prevencija" uključuju i odlaganje početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjenje rizika da subjekt oboli.
[0042] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "subjekt" odnosi se na životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0043] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz, "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera; ili kompozicije koja sadrži jedinjenje opisano u ovom tekstu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, efikasnu u proizvođenju željenog terapijskog odgovora kod određenog pacijenta koji pati od AML. Konkretno, izraz "terapijski efikasna količina" uključuje količinu jedinjenja opisanog u ovom tekstu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, koja, kada se primeni, indukuje pozitivnu modifikaciju oboljenja ili poremećaja koji treba lečiti ili koja je dovoljna da prevenira razvoj ili da u nekoj meri ublaži jedan ili više simptoma oboljenja ili poremećaja kod subjekta, koji treba lečiti. U vezi sa terapijskom količinom jedinjenja, može se razmotriti i to da količina jedinjenja upotrebljena za lečenje subjekta bude dovoljno niska da se izbegnu neželjeni ili jaki sporedni efekti, u okviru dobre medicinske procene. Terapijski efikasna količina jedinjenja ili kompozicije variraće u zavisnosti od određenog stanja koje se leči, jačine stanja koje se leči ili prevenira, trajanja lečenja, prirode istovremene terapije, starosti i fizičkog stanja krajnjeg korisnika, specifičnog upotrebljenog jedinjenja ili kompozicije, određenog upotrebljenog farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0044] U određenim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti sama ili primenjivati združena sa drugim tipom terapijskog sredstva. Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "združena primena" odnosi se na bilo koji vid primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapijsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr., dva jedinjenja su istovremeno efikasna u subjektu, što može uključiti sinergističke efekte dve jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja mogu se primeniti u istoj formulaciji ili u zasebnim formulacijama, u isto vreme ili jedno za drugim. U određenim primerima izvođenja, različita terapijska jedinjenja mogu se primeniti unutar jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata, ili nedelju dana jedno posle drugog. U nekim primerima izvođenja, dodatno terapijsko jedinjenje primenjuje se unutar oko 5 minuta do unutar oko 168 sati pre ili posle primene jedinjenja formule II. Prema tome, subjekt koji dobije takvo lečenje može imati koristi od kombinovanog efekta različitih terapijskih jedinjenja.
[0045] U određenim primerima izvođenja, združena primena jedinjenja opisanih u ovom tekstu sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava (npr., jednim ili više dodatnih hemioterapijskih sredstava) obezbeđuje poboljšanu efikasnost u odnosu na pojedinačnu primenu jedinjenja opisanog u ovom tekstu ili jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava. U određenim takvim primerima izvođenja, združena primena obezbeđuje aditivan efekat, pri čemu se aditivan efekat odnosi na zbir efekata pojedinačne primene jedinjenja opisanog u ovom tekstu i jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava.
[0046] U ovom tekstu obezbeđeno je jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji akutne mijeloidne leukemije (AML), pri čemu je AML
1
rezistentna na lečenje inhibitorom FMS-slične tirozin kinaze 3 (FLT-3):
ili farmaceutski prihvatljiva so istog; pri čemu,
X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; uz uslov da je jedan i ne više nego jedan od X1, X2ili X3N;
A je O ili S;
Y je -CH2- ili O;
Prsten Z je aril ili heterociklil;
R1je pri svakom pojavljivanju, nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb;
R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil;
R3je pri svakom pojavljivanju alkil ili hidroksil;
Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil;
’m’ i ’n’ su nezavisno 0, 1 ili 2;
’p’ je 0 ili 1.
[0047] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu grupa
je
pri čemu su R2kako je definisano u jedinjenju formule (II).
[0048] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Prsten Z aril ili 5- ili 6-člani heterociklil.
[0049] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Prsten Z fenil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil ili dihidropiranil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
[0050] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Prsten Z fenil, oksazolil, furanil, tienil ili piridil; od kojih je svaki opciono supstituisan jednim ili više R1.
[0051] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
gde su R3i ’m’ definisani u jedinjenju formule (II).
[0052] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) koje je jedinjenja formule (IIA):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
pri čemu su A, Y, R1, R2, R3, ’m’, ’p’ i ’n’ isti kao što je definisano u jedinjenju formule (II).
[0053] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) koje je jedinjenja formule (IIB):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
pri čemu su A, Y, R1, R2i ’n’ isti kao što je definisano u jedinjenju formule (II).
[0054] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) koje je jedinjenja formule (IIC):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
pri čemu su A, Y, R1, R2, R3i ’n’ isti kao što je definisano u jedinjenju formule (II).
[0055] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II), (IIA), (IIB), ili (IIC) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, pri
1
čemu je Y O ili CH2.
[0056] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R1opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
[0057] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R1piridil, pirazolil, pirolidinil ili piperidinil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili acil.
[0058] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2vodonik.
[0059] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2opciono supstituisani cikloalkil.
[0060] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2ciklopropil.
[0061] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil.
[0062] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2piperidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, pirazolil, furanil, piridil, azepanil ili azabiciklo[3.2. 1]oktanil; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil.
[0063] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2opciono supstituisani aril; pri čemu je supstituent halo.
[0064] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2opciono supstituisani fenil; pri čemu je supstituent fluoro.
[0065] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2-NRaRb; pri čemu su Rai Rbnezavisno vodonik ili heterociklil.
[0066] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R2-NRaRb; pri čemu su Rai Rbnezavisno vodonik ili pirolidinil.
[0067] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (IIA) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je A O ili S; Y je -CH2- ili O; R1je halo, piridil, pirazolil, pirolidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili alkil.
[0068] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (IIB) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je A O ili S; Y je -CH2- ili O; R1je piridil, pirazolil, pirolidinil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil.
[0069] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (IIA), (IIB) ili (IIC), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, pri čemu je ’n’ 0, 1 ili 2.
[0070] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (IIA) ili (IIB), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, pri čemu je ’p’ 0 ili 1.
[0071] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (IIA) ili (IIB), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, pri čemu je ’m’ 0 ili 2.
[0072] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u predmetnim postupcima uključuju jedinjenje formule (II) koje se bira između:
1
1
1
1
1
2
ili farmaceutski prihvatljivu so istog.
Farmaceutske kompozicije
[0073] Kada se primenjuju kod životinje, kao što je čovek, jedinjenja koja se ovde koriste poželjno se primenjuju u vidu farmaceutske kompozicije koja sadrži, na primer, ovde opisano jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači dobro su poznati u struci i uključuju, na primer, vodene rastvore kao što su voda ili fiziološki puferisani slani rastvor ili druge rastvarače ili prenosnike kao što su glikoli, glicerol, ulja kao što je maslinovo ulje, ili injektabilne organske estre.
[0074] U poželjnom primeru izvođenja, kada su takve farmaceutske kompozicije namenjene za primenu kod ljudi, posebno za invazivne puteve primene (tj., puteve kao što su injekcija ili implantacija, koji zaobilaze transport ili difuziju kroz epitelnu barijeru), vodeni rastvor ne sadrži pirogene, ili suštinski ne sadrži pirogene. Ekscipijenti se mogu odabrati, na primer, tako da utiču na odloženo oslobađanje sredstva ili da selektivno ciljaju jednu ili više ćelija, tkiva ili organa. Farmaceutska kompozicija može biti u jediničnoj doznoj formi kao što je tableta, kapsula (uključujući kapsulu za posipanje i želatinsku kapsulu), granula, liofilizat za rekonstituciju,
2
prašak, rastvor, sirup, supozitorija, injekcija, ili slično. Kompozicija može takođe biti prisutna u transdermalnom sistemu za dostavu, npr, kožni flaster. Kompozicija može takođe biti prisutna u rastvoru pogodnom za površinsku primenu, kao što su kapi za oči.
[0075] Farmaceutski prihvatljivi nosač može sadržati fiziološki prihvatljiva sredstva koja deluju, na primer, tako da stabilišu, povećaju rastvorljivost ili povećaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje pronalaska. Takva fiziološki prihvatljiva sredstva uključuju, na primer, ugljene hidrate kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidante kao što su askorbinska kiselina ili glutation, helirajuća sredstva, proteine niske molekulske težine ili druge stabilizere ili ekscipijente. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljivo sredstvo, zavisi, na primer, od puta primene kompozicije. Preparat farmaceutske kompozicije može biti samoemulgujući sistem za dostavu leka ili samomikroemulgujući sistem za dostavu leka. Farmaceutska kompozicija (preparat) takođe može biti lipozom ili drugi polimerni matriks koji može imati u sebi inkorporisano, na primer, jedinjenje pronalaska. Lipozomi, na primer, koji sadrže fosfolipide ili druge lipide su netoksični, fiziološki prihvatljivi nosači koji se mogu metabolisati i relativno su jednostavni za spravljanje i primenu.
[0076] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" koristi se ovde da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne forme koji su, u okvirima dobre medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi prema riziku.
[0077] Izraz "farmaceutski prihvatljivi nosač", kako se ovde koristi, označava farmaceutski prihvatljivi materijal, kompoziciju ili prenosnik, na primer tečnu ili čvrstu potpornu supstancu, razblaživač, ekscipijent, rastvarač ili inkapsulirajući materijal. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojscima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celulozu, i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; (4) sprašeni tragant; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijente, kao što su kakao buter i vosak za supozitorije; (9) ulja, kao ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafrana, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) poliole, kao glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferišuća sredstva, kao magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginisku kiselinu; (16) vodu koja ne sadrži pirogene; (17) izotonični slani rastvor; (18) Ringer-ov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvore puferisane fosfatom; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
[0078] Farmaceutska kompozicija (preparat) može se primeniti kod subjekta bilo kojim od brojnih puteva primene uključujući, na primer, oralni (na primer, aplikatori kao u vodenim ili nevodenim rastvorima ili suspenzijama, tablete, kapsule (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), boluse, praškove, granule, paste za nanošenje na jezik); apsorpciju preko oralne mukoze (npr., sublingvalno); analni, rektalni ili vaginalni (na primer, kao pesar, krem ili pena); parenteralni (uključujući intramuskularni, intravenski, supkutani ili intratekalni kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija); nazalni; intraperitonealni; supkutani; transdermalni (na primer kao flaster nanet na kožu); i površinski (na primer, kao krem, mast ili sprej nanet na kožu, ili u vidu kapi za oči). Jedinjenje takođe može biti formulisano za inhalaciju. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se može jednostavno rastvoriti ili suspendovati u sterilnoj vodi. Detalji o odgovarajućim putevima primene i za njih pogodnim kompozicijama mogu se naći, na primer, u U.S. pat. br. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u tamo citiranim patentima.
[0079] Formulacije pogodno mogu biti predstavljene u vidu jedinične dozne forme i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa nosačkim materijalom kako bi se proizvela jedna dozna forma variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, određenog načina primene. Količina aktivnog sastojka, koja može da se kombinuje sa nosačkim materijalom kako bi se proizvela jedna dozna forma obično će biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapijski efekat. Obično, od sto procenata, ova količina će biti u rasponu od oko 1 procenta do oko devedeset devet procenata aktivnog sastojka, poželjno od oko 5 procenata do oko 70 procenata, najpoželjnije od oko 10 procenata do oko 30 procenata.
[0080] Postupci pripremanja ovih formulacija uključuju korak udruživanja aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje opisano u ovom tekstu, sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i bliskim udruživanjem jedinjenja opisanog u ovom tekstu sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili oba, i zatim, ako je potrebno, uobličavanjem proizvoda.
[0081] Formulacije pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u vidu kapsula (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), kašeta, pilula, tableta, lozengi (uz korišćenje baze prijatnog ukusa, obično saharoza i akacija ili tragant), lofilizata, praškova, granula, ili u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili vode u ulju, ili kao eliksir ili sirup, ili u vidu pastila (uz korišćenje inertne baze, kao što je želatin i
2
glicerin, ili šećer i akacija) i/ili kao sredstvo za ispiranje usta i slično, svaki kao aktivni sastojak sadrži unapred određenu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kompozicije ili jedinjenja mogu da se primene i kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0082] Za pripremanje čvrstih doznih formi za oralnu primenu (kapsule (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule) tablete, pilule, dražeje, praškove, granule i slično), aktivni sastojak je pomešan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo koje od sledećeg: (1) potporne supstance ili ekstenderi, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silicijumova kiselina; (2) povezivači, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanti, kao glicerol; (4) dezintegrišuća sredstva, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapiokin skrob, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) ubrzivači apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao kaolinska i bentonitna glina; (9) lubrikanti, kao talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove mešavine; (10) kompleksujuća sredstva, kao što su modifikovani i nemodifikovani ciklodekstrini; i (11) sredstva za bojenje. U slučaju kapsula (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu sadržati i puferišuća sredstva. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu biti upotrebljene i kao potporne supstance u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama uz korišćenje ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0083] Tableta se može napraviti komprimovanjem ili ukalupljivanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu se pripremiti uz korišćenje povezivača (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), lubrikanta, inertnog razblaživača, prezervansa, dezintegrišućeg sredstva (na primer, natrijum skrob glikolat ili unakrsno povezana natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnog ili dispergujućeg sredstva. Ukalupljene tablete mogu se napraviti ukalupljivanjem, u pogodnoj mašini, smeše sprašenog jedinjenja ovlažene inertnim tečnim razblaživačem.
[0084] Tablete i druge čvrste dozne forme farmaceutskih kompozicija, kao što su dražeje, kapsule (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), pilule i granule, mogu opciono biti urezane ili pripremljene sa omotačima i ljuskama, kao što su enterični omotači i drugi omotači dobro poznati u struci farmaceutskog formulisanja. Mogu biti formulisane i tako da osiguraju sporo ili kontrolisano oslobđanje aktivnog sastojka koji se u njima nalazi uz korišćenje, na primer, različitih proporcija hidroksipropilmetil celuloze da bi se osigurao željeni profil
2
oslobađanja, drugih polimernih matriksa, lipozoma i/ili mikrosfera. Mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporisanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se neposredno pre upotrebe mogu rastvoriti u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injekcije. Ove kompozicije mogu takođe opciono sadržati sredstva za zamućivanje i mogu biti takvog sastava da otpuštaju aktivni sastojak/sastojke samo ili preferencijalno u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri ugrađujućih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikrokapsuliranom obliku, ako je pogodno, sa jednim ili više ekscipijenata opisanih gore.
[0085] Tečne dozne forme korisne za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, liofilizate za rekonstituisanje, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečne dozne forme mogu sadržati inertne razblaživače koji se često koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, ciklodekstrini i njegovi derivati, solubillišuća sredstva i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, pšeničnih klica, masline, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, i njihove mešavine.
[0086] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu uključivati i adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, sredstva za zaslađivanje, poboljšanje ukusa, bojenje, davanje mirisa, i prezervanse.
[0087] Pored aktivnih jedinjenja, suspenzije mogu sadržati suspendujuća sredstva kao što su, na primer, etoksilisani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitanski estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragant, i njihove mešavine.
[0088] Formulacije farmaceutskih kompozicija za rektalnu, vaginalnu, ili uretralnu primenu mogu biti predstavljene supozitorijama koje se mogu pripremiti mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenata ili nosača koji uključuju, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, i koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, a tečni na temperaturi tela i prema tome, tope se u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
Formulacije farmaceutskih kompozicija za primenu u ustima mogu biti u vidu tečnosti za ispiranje usta, ili oralnog spreja, ili oralne masti.
[0089] Alternativno ili dodatno, kompozicije se mogu formulisati za dostavu preko katetera, stenta, žice, ili drugog intralumenskog uređaja. Dostava takvim uređajem može biti posebno korisna za dostavu u mokraćnu bešiku, uretru, ureter, rektum, ili crevo.
2
[0090] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu uključuju i pesare, tampone, kremove, gelove, paste, pene ili sprejove koji sadrže nosače za koje je u struci poznato da su pogodni.
[0091] Dozne forme za lokalnu ili transdermalnu primenu uključuju praškove, sprejove, masti, paste, kremove, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje može se pod sterilnim uslovima mešati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim prezervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.
[0092] Pored aktivnog jedinjenja, masti, paste, kremovi i gelovi mogu sadržati ekscipijente kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mešavine.
[0093] Pored aktivnog jedinjenja, praškovi i sprejovi mogu sadržati ekscipijente kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak ili mešavine tih supstanci. Sprejovi mogu dodatno sadržati uobičajene propelante kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici kao što su butan i propan.
[0094] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost osiguravanja kontrolisane dostave jedinjenja predmetnog pronalaska u telo. Takve dozne forme mogu se napraviti rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe se mogu koristiti za povećanje protoka jedinjenja kroz kožu. Stopa tog protoka može se kontrolisati obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope protoka ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
[0095] Smatra se da su i oftalmične formulacije, očne masti, praškovi, rastvori i slično obuhvaćeni ovim pronalaskom. Primeri oftalmičnih formulacija opisani su u U.S. publikacijama br. 2005/0080056, 2005/0059744 i U.S. pat. br.6,583,124. Po želji, tečne oftalmične formulacije imaju osobine slične lakrimalnim tečnostima, očnoj vodici ili tečnosti staklastog tela ili su kompatibilne sa tim tečnostima. Poželjan put primene je lokalna primena (npr., površinska primena, na primer kapi za oči, ili primena preko implanta).
[0096] Izrazi "parenteralna primea" i "primenjen parenteralno", kako se koriste u ovom tekstu, označavaju načine primene različite od enteralne i površinske primene, obično injekcijom, i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, supkutanu, supkutikularnu, intraartikularnu, supkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.
[0097] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija ili sterilnih
2
praškova koji se mogu rekonstituisati u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostatike, rastvorke koji čine da formulacije budu izotonične sa krvlju primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje.
[0098] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), i njihove pogodne mešavine, biljna ulja kao što je maslinovo ulje, i organske estre za injekcije, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može se održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0099] Ove kompozicije mogu sadržati i adjuvanse kao što su prezervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i sredstva za dispergovanje. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antigljivičnih sredstava, na primer parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Isto tako, može biti poželjno uključiti u kompozicije izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Pored toga, produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može se postići uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
[0100] U nekim slučajevima, kako bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz supkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima slabu rastvorljivost u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja, koja zauzvrat može zavisiti od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom prenosniku.
[0101] Injektabilne depo-forme izrađuju se formiranjem mikrokapsuliranih matriksa predmetnih jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od srazmeri leka prema polimeru i prirode određenog upotrebljenog polimera, može se kontrolisati brzina oslobađanja leka. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo-injektibilne formulacije se takođe pripremaju zatvaranjem leka unutar lipozoma ili mikroemulzija koje su kompatibilne sa telesnim tkivom.
[0102] Za upotrebu postupcima ovog teksta, aktivna jedinjenja se mogu dati sama po sebi ili u vidu farmaceutske kompozicije koja sadrži, na primer, oko 0.1 do oko 99.5% (poželjnije, oko 0.5 do oko 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0103] Postupci unošenja mogu se obezbediti i punjivim ili biorazgradivim uređajima. Poslednjih godina razvijeni su i testirani in vivo različiti polimerni uređaji sa sporim oslobađanjem za kontrolisanu dostavu lekova, uključujući proteinske biofarmaceutike. Različiti
2
biokompatibilni polimeri (uključujući hidrogelove), uključujući biorazgradive i nerazgradive polimere, mogu se koristiti za formiranje implanta za produženo oslobađanje jedinjenja na određenom ciljnom mestu.
[0104] Stvarni dozni nivoi aktivnih sastojaka u farmaceutskim formulacijama mogu se menjati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene, bez toksičnosti za pacijenta.
[0105] Odabrani dozni nivo zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost određenog jedinjenja ili kombinacije upotrebljenih jedinjenja, ili njihovog estra, soli ili amida, puta primene, vremena primene, brzine ekskrecije određenog jednog ili više upotrebljenih jedinjenja, trajanja lečenja, drugih lekovi, jedinjenja i/ili materijala koji se koriste u kombinaciji sa određenim jednim ili više korišćenih jedinjenja, starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravstvenog stanja i prethodne istorije bolesti pacijenta koji se leči i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci.
[0106] Lekar ili veterinar prosečno obučen u struci lako može odrediti i prepisati terapijski potrebnu efikasnu količinu farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar može započeti sa nivoima doza farmaceutske kompozicije nižim od onih koji su potrebni za postizanje željenog terapijskog efekta i postepeno povećavati dozu dok se ne postigne željeni efekat. Pod "terapijski efikasna količina" misli se na koncentraciju jedinjenja koja je dovoljna da izazove željeni terapijski efekat. Uopšteno, podrazumeva se da će efikasna količina jedinjenja varirati u skladu sa težinom, polom, starošću i istorijom bolesti subjekta. Ostali faktori koji utiču na efikasnu količinu mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na težinu pacijentovog stanja, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja i, ako je poželjno, drugu vrstu terapijskog sredstva koje se daje sa jedinjenjem pronalaska. Veća ukupna doza može se isporučiti višestrukim davanjem sredstva. Postupci za određivanje efikasnosti i doziranje poznate su stručnjacima u ovoj oblasti (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).
[0107] Uopšteno, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja upotrebljenog u kompozicijama i postupcima pronalaska biće ona količina jedinjenja koja predstavlja najnižu dozu efikasnu u postizanju terapijskog efekta. Takva efikasna doza će obično zavisiti od gore opisanih faktora.
[0108] Po želji, efikasna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se primeniti kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza koje se daju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim formama. U nekim primerima izvođenja ovog pronalaska, aktivno jedinjenje može se primenjivati dva ili tri puta dnevno. U poželjnim primerima izvođenja, aktivno jedinjenje će se primenjivati jednom dnevno.
[0109] Pacijent koji dobija ovaj tretman je bilo koja životinja kojoj je to potrebno, uključujući primate, posebno ljude, i druge sisare kao što su konji, goveda, svinje i ovce; i živinu i domaće životinje uopšte.
[0110] Sredstva za vlaženje, emulgatori i lubrikansi, na primer natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, prezervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompozicijama.
[0111] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanata uključuju: (1) antioksidante rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidante rastvorljive u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilisani hidroksianizol (BHA), butilisani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol, i slično; i (3) metal-helirajuća sredstva, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina, i slično.
[0112] Jedinjenja opisana u ovom tekstu mogu se primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (1) kako bi se dopunila i/ili poboljšala preventivna i/ili terapijska efikasnost preventivnog i/ili terapijskog efekta jedinjenja opisanog u ovom tekstu, (2) kako bi se modulisala farmakodinamika, dodatno poboljšala apsorptivnost ili dodatno snizila doza preventivnog i/ili terapijskog jedinjenja, i/ili (3) smanjili ili ublažili sporedni efekti preventivnog i/ili terapijskog jedinjenja. Kako se koristi u ovom tekstu, fraza "združena primena" odnosi se na bilo koji oblik primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapijsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr., dva jedinjenja su istovremeno efikasna kod pacijenta, što može uključivati sinergističke efekte dva jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja mogu se davati ili u istoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama, istovremeno ili jedno za drugim. U određenim primerima izvođenja, različita terapijska jedinjenja mogu se primeniti unutar jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili nedelju dana jedno posle drugog. Prema tome, osoba koja dobija takvo lečenje može imati koristi od kombinovanog efekta različitih terapijskih jedinjenja. Odgovarajuća jedinjenja mogu se davati istim ili različitim putem i istim ili različitim postupkom.
[0113] Istovremeni lek koji sadrži ovde opisana jedinjenja i drugi lek može se primeniti u vidu kombinovanog preparata u kojem su obe komponente sadržane u jednoj formulaciji, ili se može primeniti u vidu zasebnih formulacija. Primena zasebnih formulacija uključuje istovremenu primenu i/ili davanje formulacija sa nekim vremenskim intervalom. U slučaju primene sa nekim vremenskim intervalima, jedinjenje opisano u ovom tekstu može se primeniti prvo, posle čega sledi drugi lek ili se drugi lek može primeniti prvi, posle čega sledi ovde opisano jedinjenje, uz uslov da su dva jedinjenja bar neko vreme istovremeno aktivna kod pacijenta tokom združene
1
terapije. Postupak primene odgovarajućih lekova može se izvesti istim ili različitim putem i istim ili različitim postupkom.
[0114] Doza drugog leka može se pravilno odabrati na osnovu doze koja je bila klinički korišćena, ili to može biti snižena doza koja je efikasna kada se primeni u kombinaciji sa jedinjenjem opisanim u ovom tekstu. Proporcija jedinjenja opisanog u ovom tekstu i drugog leka može se pravilno odabrati u skladu sa starošću i težinom subjekta kod kojeg se primenjuje, postupcima primene, vremenu primene, poremećajem koji se leči, simptomom, i njihovom kombinacijom. Na primer, drugi lek se može koristiti u količini od oko 0.01 do oko 100 delova po masi, na bazi 1 dela po masi jedinjenja predmetnog pronalaska. Drugi lek može predstavljati kombinaciju dva ili više proizvoljnih lekova u odgovarajućoj srazmeri. Drugi lek koji dopunjuje i/ili pojačava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska uključuje ne samo one koji su već otkriveni, već i one koji će biti otkriveni u budućnosti, na osnovu gornjeg mehanizma.
[0115] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje opisano u ovom tekstu može se primenjivati združeno sa nehemijskim postupcima lečenja kancera. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje opisano u ovom tekstu može se primenjivati združeno sa terapijom zračenjem. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje opisano u ovom tekstu može se primenjivati združeno sa operativnim lečenjem, termoablacijom, terapijom usmerenim ultrazvukom, krioterapijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom.
Postupci lečenja
[0116] Upućivanje na postupke lečenja u paragrafima koji slede treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja tela čoveka (ili životinje) terapijom (ili za dijagnostikovanje).
[0117] Akutna mijeloidna leukemija je kancer mijeloidne linije krvnih ćelija, koji se karakteriše brzim rastom nenormalnih belih krvnih ćelija koje se gomilaju u kostnoj srži i interferiraju sa proizvodnjom normalnih ćelija krvi. AML je najčešća akutna leukemija koja pogađa odrasle, i njena incidenca raste sa starenjem. Iako je AML relativno retka bolest, odgovorna je za okvirno 1.2% smrtnosti od kancera u Sjedinjenim Američkim Državama.
[0118] Uzrok simptoma AML je zamena normalne kostne srži leukemijskim ćelijama, što dovodi do pada crvenih krvnih ćelija, krvnih pločica, i normalnih belih krvnih ćelija. Identifikovano je nekoliko faktora rizika i hromozomskih abnormalnosti, ali specifičan uzrok nije jasan. Kao akutna leukemija, AML brzo progredira i, ako se ne leči, tipično bude fatalna u roku od nekoliko nedelja ili meseci. AML se razlikuje od hronične mijelogene leukemije (CML) zbog toga što diferenciranje ćelija nije isto. AML uključuje veće procente dediferenciranih i nediferenciranih
2
ćelija, uključujući više blasta (mijeloblasti, monoblasti i megakarioblasti).
[0119] Dijagnoza AML često počinje sa nenormalnim rezultatima kompletne krvne slike. Iako je višak nenormalnih belih krvnih ćelija (leukocitoza) uobičajen nalaz, i ponekad se vide leukemijski blasti, AML može da se javi i kao izolovano smanjenje krvnih pločica, crvenih krvnih ćelija, ili čak kao sniženje broja belih krvnih ćelija (leukopenija). Dok se preliminarna dijagnoza AML može postaviti pregledom razmaza periferne gde postoje cirkulišući leukemijski blasti, za konačnu dijagnozu obično je potrebna odgovarajuća aspiracija i biopsija kostne srži.
[0120] Isto tako, genetičke studije se mogu izvesti u potrazi za specifičnim mutacijama u genima kao što je FLT-3 ili genima koji regulišu ekspresiju FLT-3, što može uticati na ishod oboljenja. Uistinu, veruje se da sposobnost mnogih jedinjenja objavljenih u ovom tekstu da inhibiraju FLT-3 doprinosi njihovoj posebnoj efikasnosti protiv AML, za koju se zna da je osetljiva na inhibiciju FLT-3. Zbog mutacija koje nastaju u FLT-3 genu neki pacijenti mogu razviti rezistenciju na lečenje inhibitorom FLT-3. Te FLT-3 mutacije uključuju, ali se ne ograničavaju na D835H, D835V, D835Y, K663Q, N841I, unutrašnju tandem duplikaciju (ITD), ITD i D835V, i ITD i F691L. Međutim, jedinjenja objavljena u ovom tekstu pokazala su efikasnost protiv AML koja je razvila rezistenciju na lečenje inhibitorima FLT-3. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, objavljena jedinjenja su efikasna u lečenju AML rezistentne na inhibitor FLT-3, kao što je AML koja se karakteriše ćelijama koje imaju jednu ili više ovih mutacija.
[0121] Maligna ćelija u AML je mijeloblast. U normalnoj hematopoezi, mijeloblast je nezreli prekursor mijeloidnih belih krvnih ćelija; normalni mijeloblast će postepeno sazrevati u zrelu belu krvnu ćeliju. U AML, međutim, jedan mijeloblast akumulira genetičke promene koje će "zamrznuti" ćeliju u njenom nezrelom stanju i sprečiti diferencijaciju. Takva mutacija sama ne izaziva leukemiju; međutim, kada se takav "zastoj diferencijacije" kombinuje sa drugim mutacijama koje poremete gene koji kontrolišu proliferaciju, rezultat je nekontrolisani rast klona nezrelih ćelija, što dovodi do kliničkog entiteta AML.
[0122] Mijelodisplastični sindromi (MDS) predstavljaju grupu kancera u kojima nezrele krvne ćelije u kostnoj srži ne sazrevaju i ne postaju zdrave krvne ćelije. Neki tipovi mogu da se razviju u akutnu mijeloidnu leukemiju. Problemi sa formiranjem krvnih ćelija za rezultat imaju neke kombinacije sniženja crvenih krvnih ćelija, sniženja pločica, i sniženja belih krvnih ćelija. Kod nekih tipova, u kostnoj srži ili krvi postoji povišenje nezrelih krvnih ćelija nazvanih blasti,. Tipovi MDS zasnivaju se na specifičnim promenama u krvnim ćelijama i kostnoj srži.
[0123] Smatra se da MDS nastaje zbog mutacija u multipotentnim matičnim ćelijama kostne srži, ali specifični defekti odgovorni za ove bolesti ostaju nedovoljno poznati. Diferencijacija krvnih prekursorskih ćelija je ometena i postoji značajan porast nivoa apoptotske ćelijske smrti ćelija kostne srži. Klonska ekspanzija nenormalnih ćelija rezultuje proizvodnjom ćelija koje su izgubile sposobnost diferencijacije. Ako ukupni procenat mijeloblasta kostne srži naraste iznad određene granice, kao što je 20-30%, tada se kaže da je došlo do transformacije u akutnu mijeloidnu leukemiju. Progresija MDS u AML ukazuje na to kako se u, na početku, normalnoj ćeliji može pojaviti niz mutacija i transformisati je u kancersku ćeliju.
[0124] Poznato je da se IRAK-1 prekomerno eksprimira u AML i MDS, i pokazano je da inhibicija IRAK-1 izaziva apoptozu MDS ćelijskih linija. Vidi npr., Rhyasen, G. W., et al. Cancer Cell 2013 24:90-104; Rhyasen, G. W., et al. British J. Cancer 2014 str. 1-6. Snažna aktivnost objavljenih jedinjenja, uključujući jedinjenja koja nisu snažni inhibitori IRAK-1, prema AML ćelijskim linijama, kao što su MV4-11 i MOLM-13, ukazuje da je IRAK-4 sam po sebi privlačan i efikasan cilj za AML i MDS.
[0125] U ovom tekstu objavljeni su postupci lečenja ili prevencije akutne mijeloidne leukemije. Ovi postupci mogu biti jednako primenljivi za lečenje ili prevenciju mijelodisplastičnog sindroma. Slično tome, ovi postupci mogu biti jednako primenljivi za lečenje ili prevenciju multiplog mijeloma.
[0126] Jedinjenja pogodna za kompozicije i postupke objavljene u ovom tekstu mogu se naći objavljena u WO2015/104662, WO2015/104688, i WO2015/193846, posebno, jedinjenja su tamo objavljena kao inhibitori IRAK4.
Primeri
[0127]
Primer 1: Inhibicija FLT-3 Jedinjenjem A
[0128] Inhibicija divljeg tipa FLT-3 jedinjenjima, testirana je korišćenjem supstratnog peptida EAIYAAPFAKKK. Flt3(h) (14-500, GenBank NM_004119) inkubira se sa 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 50 µM EAIYAAPFAKKK, 10 mM magnezijum acetata i [gama-33P]-ATP (specifična aktivnost i koncentracija po potrebi). Reakcija se inicira dodavanjem smeše Mg/ATP. Posle inkubacije u trajanju od 40 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija se prekida dodavanjem fosforne kiseline do koncentracije od 0.5%. 10 µL reakcije se zatim nanese na P30 filtermat i
4
ispere četiri puta u trajanju od 4 minuta u 0.425% fosfornoj kiselini i jednom u metanolu, pre sušenja i scintilacionog brojanja.
[0129] Aktivnost jedinjenja A prema Flt-3 testirana je korišćenjem Eurofins standardnog KinaseProfiler testa, kako je gore opisano. Jedinjenje A testirano je i prema IRAK1 i Flt-3 (D835Y) korišćenjem istog protokola sa supstratima mijelinskim baznim proteinom (MBP), odnosno EAIYAAPFAKKK. Protein kinaze (izuzev ATM(h) i DNK-PK(h)) testirane su u radiometrijskom formatu, dok su lipidne kinaze, ATM(h), ATR/ATRIP(h) i DNK-PK(h) testirane korišćenjem HTRF<®>formata.
[0130] Jedinjenje A pripremljeno kao 50x stok rastvor testnog jedinjenja doda se u testni bunarčić, pre dodavanja reakcione smeše koja sadrži enzim i supstrat. Reakcija se inicira dodavanjem ATP u odabranoj koncentraciji. Pre dodavanja ATP nije vršena preinkubacija jedinjenja sa smešom enzim/supstrat. radni stok rastvor od 50x finalne testne koncentracije u 100% DMSO.
[0131] Rezultati su izraženi kao zadržana kinazna aktivnost, kao procenat DMSO kontrole. Ovo se izračunava korišćenjem sledeće formule:
Srednja vrednost brojanja uzorka - Srednja vrednost brojanja blank kontrole Srednja vrednost brojanja kontrole
[0132] Za određivanje IC50, podaci se analiziraju korišćenjem XI,Fit verzija 5.3 (ID Business Solutions). Sigmoidne krive doznog odgovora (varijabilni nagib) podešavaju se na osnovu prosečnog rezultata za svaku testnu koncentraciju, korišćenjem nelinearne regresione analize. Kad vrh i/ili dno krive padne >10% sa 100 odnosno 0, jedna ili obe ove granice mogu se limitirati na 100 i 0, pod uslovom da je zadovoljen QC kriterijum na R2. Tabela 1 prikazuje podatke o IC50za reprezentativnu inhibiciju kinaze Jedinjenjem A.
Tabela 1
[0133] Jedinjenje A testirano je i protiv svake od odabranih kinaza, korišćenjem DiscoverX standardnih KINOMEscan i KdELECT testova i po relevantnim standardnim radnim procedurama. Vidi, npr., Nat. Biotechnol. 2011, 29(11):1046-51. KINOMEscan i KdELECT bazira se na testu kompetitivnog vezivanja, koji kvantitativno meri sposobnost jedinjenja da kompetira sa imobilisanim ligandom usmerenim prema aktivnom mestu. Test se izvodi kombinovanjem tri komponente: DNK-markirane kinaze; imobilisanog liganda; i testnog jedinjenja. Sposobnost testnog jedinjenja da kompetira sa imobilisanim ligandom meri se kvantitativnom PCR reakcijom DNK markera. Konstante vezivanja (Kd) izračunavaju se pomoću standardne krive doznog odgovora.
[0134] SL. 1 prikazuje aktivnost Jedinjenja A prema IRAK1, IRAK4 i brojnih varijanti FLT-3, ukazujući na njegovu snagu kao dvojnog IRAK/FLT-3 inhibitora. Očekuje se da strukturno analogna jedinjenja poseduju sličnu meru dvojne aktivnosti.
[0135] Na primer, Jedinjenje A pokazuje izuzetno vezivanje za FLT-3 sa ITD mutacijama i sa mutacijama u aktivacionoj petlji, kao što je D835Y. Ove mutacije se sreću kod jedne trećine svih nelečenih pacijenata sa AML. Poznati inhibitori FLT-3 sa mutacijom u aktivacionoj petlji nisu ekvipotentni. Vidi, npr., Nguyen, B., et al., Oncotarget 2017 str.1-14; Nagoya, J. Med. Sci.2015 77:7-17. Nasuprot tome, Jedinjenje A se vezuje sa D835Y mutantom FLT-3 pri 2.5 nM, i ITD mutantom FLT-3 na 7.8 nM.
Primer 2: In vitro test u modelu AML sa MV4-11 ćelijama
[0136] CellTiter Glo Luminescent test ćelijske vijabilnosti je visoko senzitivan homogeni test za određivanje broja vijabilnih ćelija u kulturi, baziran na kvantifikaciji nivoa ATP u metabolički aktivnim ćelijama. Dodavanje CTG reagensa za rezultat ima lizu ćelija i stvaranje luminiscentnog signala srazmernog količini prisutnog ATP. Količina ATP je srazmerna broju prisutnih ćelija. Luminiscencija se meri korišćenjem čitača za više oznaka, sposobnog da meri luminiscenciju. Povišenje ili sniženje broja ćelija rezultuje posledičnom promenom nivoa luminiscencije, ukazujući na efekat testnog materijala na proliferaciju ćelija.
Pripremanje rastvora/reagenasa
Pripremanje CTG reagensa:
[0137] CellTiter-Glo pufer se otopi i stabiliše na sobnoj temperaturi. Lyophilized CellTiter-Glo supstrat se dovede na sobnu temperaturu. CTG reagens se pripremi mešanjem CellTiter-Glo pufera (Promega kat. # G7572) u zatamnjenoj boci koja sadrži CellTiter-Glo supstrat da se rekonstituiše liofilizovana smeša enzim/supstrat. Pufer i liofilizovani supstrat dobijaju se sa kitom.
Pripremanje medijuma:
[0138] Dodati 1% penicilina/streptomicina i 10% FBS u komercijalno dostupni tečni IMDM (Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium, Dulbecco-ov medijum modifikovan po Iscove-u Invitrogen kat. # 12440046).
Pripremanje 1X PBS (Phosphate Buffered Saline, fosfatom puferisani slani rastvor):
[0139] Jedna kesica PBS u prahu (Sigma: kat. # P3813) rastvori se u 1L MiliQ vode. DMSO se koristi kao prenosnik za rastvaranje testnog jedinjenja.
Postupak (određivanje IC50)
[0140]
1. MV4-11 ćelije se izbroje i resuspenduju do gustine od 0.1 × 106 ćelija/ml u kompletnom IMDM medijumu. Po 95 µL ove ćelijske suspenzije doda se u bunarčiće ploče sa 96 bunarčića (crna ploča sa providnim dnom) da se zaseje ~0.1 × 10<5>ćelija po bunarčiću. Ploče se inkubiraju na 37 °C u humidifikovanoj atmosferi sa 5% CO2, tokom ~ 2 sata, pre nego što se doda jedinjenje.
2. Testna jedinjenja se rastvore u 100% DMSO da se dobije 2/6/10/20 mM stok rastvor.
200X koncentracija potrebnih finalnih koncentracija pripremi se u DMSO. 10 µL svake koncentracije (200X) se zatim razblaži u 90 µL IMDM koji ne sadrži serum da se u medijumu pripremi intermedijarna koncentracija od 20X. Koncentracija DMSO u ovom koraku je 10% (intermedijarno razblaženje). 5 µL svakog intermedijarnog razblaženja se zatim dodaje u triplikatu ćelijama prethodno zasejanim na ploče sa 96 bunarčića. Finalna koncentracija DMSO u eksperimentalnim bunarčićima je 0.5%. Ćelije tretirane sa 0.5% DMSO služe kao pozitivna kontrola. 100 µL kompletnog IMDM medijuma služi kao blank kontrola medijuma za analizu podataka. 200 µL 1X PBS doda se u sve bunarčiće na uglovima testne ploče da se izbegne isparavanje medijuma u eksperimentalnim bunarčićima. Ploče se zatim inkubiraju 72 sata u inkubatoru sa 5% CO2na 37 °C.
3. Za završetak testa, 50 µL CTG reagensa doda se u svaki bunarčić i ploča se inkubira na sobnoj temperaturi 15 minuta, na šejkeru. Ploča se očitava korišćenjem luminiscentnog moda na čitaču za više oznaka, sposobnom da meri luminiscenciju. Vrednosti luminiscencije se unose u dijagram u odnosu na respektivne koncentracije testnog artikla, korišćenjem GraphPad Prism da bi se izračunala IC50vrednost za testni artikal.
Procenat inhibicije izračunava se na sledeći način:
[0141] Procenat (%) inhibicije izračunava se normalizovanjem DMSO kontrolnih vrednosti na 0% inhibicije korišćenjem formule:
% inhibicije = 100 - (Ltestnog jedinjenja - blank) / (Lpozitivne kontrole - blank) * 100 gde je L luminiscencija Eksperimentalni bunarčići sadrže ćelije, testno jedinjenje, IMDM medijum i 0.5% DMSO. Bunarčići sa pozitivnom kontrolom sadrže ćelije, IMDM medijum i 0.5% DMSO. Bunarčići sa blank kontrolom sadrže samo IMDM medijum.
[0142] IC50vrednosti za sledeća jedinjenja u µM date su u Tabeli 2. A je <0.05 µM, B je 0.05 do 0.5 µM, i C je > 0.5 µM.
Tabela 2
4
Primer 3: Inhibicija proliferacije ćelija u MV4-11 ksenograftskom modelu
[0143] Korišćenjem postupka iz Primera 2, procenjuju se Jedinjenja A i B da bi se odredio % inhibicije proliferacije MV4-11 ćelija. IC50Jedinjenja A je 0.031 µM (SL.2A), a Jedinjenja B je 6.1e-005 µM (SL.2B).
Primer 4: In vivo inhibicija rasta tumora u ksenograftskom modelu AML sa MV4-11 ćelijama
[0144] Korišćenjem protokola za ksenograftski model AML sa MV4-11 ćelijama, Jedinjenje A se evaluira pri dozama od 12.5, 25, i 50 mpk. ND-2158 pri 100 mpk koristi se kao kontrola.
[0145] Antitumorska aktivnost Jedinjenja A procenjuje se u mužjacima atimusnih nude miševa. MV4-11 ćelije gaje se u Dulbecco-ovom medijumu modifikovanom po Iscove-u, dopunjenom sa 10% FBS i 1% penicilinom/streptomicinom. Za uspostavljanje tumora, 15 X 106 MV4-11 ćelija u 200 µl 1:1 HBSS i ECM gela injektira se supkutano u desni bok atimusnih nude miševa. Životinje se randomizuju na osnovu zapremina tumora. Tokom 21 dana, Jedinjenje A dozira se oralno jednom dnevno i ND-2158 se dozira jednom dnevno i.p.. Tretmani počinju kada prosečna zapremina tumora dostigne 333 mm<3>. Zapremine tumora mere se tri puta nedeljno, a telesne težine se prate svakodnevno. Tretman Jedinjenjem A u dozi od 12.5, 25, i 50 mg/kg i ND-2158 u
4
dozi od 100 mg/kg dobro se tolerišu bez bilo kakvih kliničkih znakova i vidljivih patoloških promena povezanih sa tretmanom.
[0146] SL.3 prikazuje povišenje inhibicije rasta tumora sa povišenjem doza Jedinjenja A. Zastoj u rastu tumora postiže se pri dozi od 12.5 mpk, a regresija tumora se zapaža pri 25 i 50 mpk, posle 21 dana tretmana. Tretman Jedinjenjem A u dozi od 12.5 mg/kg rezultuje inhibicijom rasta tumora od 92%. Tretman Jedinjenjem A u dozi od 25 mg/kg i 50 mg/kg rezultuje parcijalnom regresijom tumora. Tretman korišćenjem ND-2158 u dozi od 100 mg/kg rezultuje inhibicijom rasta tumora od 68%. Nije zapaženo smanjenje telesne težine, što je pokazano na SL.4.
Primer 5: Antiproliferativna aktivnost u ksenograftskim modelima AML sa MV4-11 i MOLM-13 ćelijama
[0147] Ista procedura upotrebljena je za MV4-11 ćelije i za MOLM-13 ćelije. Svaka ćelijska linija ima ITD mutaciju u FLT-3 kinazi.
[0148] Ćelije rasle do konfluencije od ~80%, podele se na pola i rastu preko noći. Ćelije se zaseju pri gustini od 5000 ćelija/bunarčiću u zapremini od 150 µL u crnoj ploči sa 96 bunarčića, u sve bunarčiće izuzev kolona 1 i 12 i redova A i H. Inkubiraju se preko noći u 10% serumu i HBSS se doda u bunarčiće na periferiji. U dubokoj ploči sa 96 bunarčića, 1000 µL 10% FBS doda se u bunarčiće B2 i D2. 750 µL 10% FBS, 1% DMSO medijuma po bunarčiću doda se u red B osim u bunarčića B2. 5 µL 20 mM jedinjenja doda se u bunarčić B2.250 µL prenese se iz kolone 2 u kolonu 3 i promeša. Proces se ponavlja do kolone G da se dobije razblaženje 1:4. 15 µL smeše jedinjenja doda se u svaki bunarčić ćelijske ploče (zapremina 135 µL). CellTiter Glo test opisan u Primeru 2 koristi se za određivanje IC50vrednosti za Jedinjenje A, za svaku ćelijsku liniju. Jedinjenje A imalo je IC50od 0.07 µM u MV4-11 ćelijskoj liniji i 0.19 µM u MOLM-13 ćelijskoj liniji.
Primer 6: In vivo efikasnost Jedinjenja A u MOLM-14 FLT3-ITD i MOLM-14 FLT3-ITD/KD (kinazni domen) mišjim ksenograftskim modelima tumora
[0149] Jedinjenje A primenjuje se oralno u dozi od 100 mg/kg jednom dnevno kod atimusnih nude miševa koji nose supkutane MOLM-14 FLT3-ITD, MOLM-14 FLT3-ITD/F691L, ili MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y tumore. Efikasnost Jedinjenja A upoređuje se sa miševima koji su primali prenosnik. Kako je pokazano na SL. 5A, 5B, i 5C, procenat inhibicije rasta tumora (% TGI) bio je 90, 73, odnosno 98%, posle 12 ili 14 dana doziranja.
Primer 7: Test vijabilnosti ćelija
[0150] Roditeljska MOLM-14 ćelijska linija sadržala je FLT3-ITD mutaciju. Kvizartinibrezistentne MOLM-14 izvedene ćelijske linije MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y i MOLM-14 FLT3ITD/F691L sadržale su dvostruku FLT3 mutaciju (originalnu ITD mutaciju i sekundarnu mutaciju u kinaznom domenu).
[0151] Sve ćelijske linije kultivisane su u RPMI 1640 GlutaMAX dopunjenom sa 1X Pen-Strep i 10% FBS (u nastavku označeno kao medijum). Ćelije se kultivišu u flakonima za kulturu ćelija, dimenzija 75 cm<2>ili 225 cm<2>, u humidifikovanom inkubatoru za kulturu tkiva, na 37 °C sa 5% CO2. Gustine ćelija održavaju se na između 0.5-2.0 ×10<6>ćelija/mL.
Zasejavanje i doziranje
[0152] Dva dana pre tretmana jedinjenjem, ćelije se peletiraju i resuspenduju u svežem medijumu. Na dan doziranja, ćelije se broje i boje tripan plavim da se odredi vijabilnost ćelija.
5 000 vijabilnih ćelija prenese se u zapremini od 90 µL ili 135 µL po bunarčiću, u sve bunarčiće ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i vrate u inkubator za kulturu tkiva. Obično, dva reda svake ćelijske linije koja će se testirati dodaju se po ploči (tj., najviše 3 ćelijske linije po ploči). Donja granica vijabilnosti za ćelije za upotrebu u ovom testu bila je 80%; većina ćelijskih linija pokazala je >90% vijabilnosti.
[0153] Stok rastvori jedinjenja pripremljeni u 100% DMSO izvade se sa -80 °C iz zamrzivača i otope na sobnoj temperaturi pre upotrebe. Neupotrebljeno jedinjenje se odbaci. Serija razblaženja jedinjenja napravi se korišćenjem ploče sa 96 bunarčića. 40 µL stok rastvora jedinjenja prenese se u bunarčić B2. 30 µL DMSO doda se u bunarčiće B3 do B11. 10 µL iz bunarčića B2 prenese se u bunarčić B3, pomeša pipetiranjem gore-dole 6 puta dajući razblaženje 1 prema 4. Mogu se upotrebiti i alternativne zapremine ili odnosi razblaženja. Uz menjanje vrha pipete između koraka razblaživanja, serija razblaženja se nastavlja do bunarčića B10. Bunarčić B11 predstavlja DMSO-tretirani kontrolni uzorak.
[0154] 198 µL medijuma prenese se u svaki bunarčić redova B-G i kolona 2-11 nove ploče sa 96 bunarčića. 2 µL sa ploče sa Jedinjenjem A serijski razblaženim u DMSO prenese se u odgovarajuće bunarčiće svakog reda koji sadrže 198 µL medijuma i pomeša pipetiranjem 6 puta, čime se dobija dozirajuća ploča sa 10X serijskim razblaženjima Jedinjenja A.
[0155] Sa dozirajuće ploče sa 10X serijskim razblaženjima Jedinjenja A, 10 µL ili 15 µL razblaženih jedinjenja doda se u ploču za kulturu tkiva sa 96 bunarčića koja sadrži 90 µL, odnosno 135 µL ćelija. Ploče se zatim brzo promešaju korišćenjem mešalice za ploče pri 150 o/min u trajanju od dva minuta. Ploče se vrate u inkubator za kulturu tkiva i inkubiraju na 37 °C 72 h. Finalna koncentracija DMSO dodatog ćelijama bila je 0.1%.
[0156] Svaka ćelijska linija testirana je u duplikatu po ploči, i testiranje je ponovljeno bar 3 puta različitih dana.
4
Vijabilnost
[0157] Posle 72 h inkubacije, ćelijska vijabilnost procenjivana je korišćenjem CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (2.0) po uputstvima prodavca. Posle dodavanja CellTiter-Glo reagensa (zapremina 1:1), ploče se prekriju providnim poklopcima za ploče, posle čega se ploče mešaju na šejkeru za ploče pri 150 o/min, u mraku, 10 minuta, na sobnoj temperaturi.
Očitavanje luminiscencije vrši se korišćenjem TopCount384 instrumenta.
Izračunavanje EC50
[0158] Procenat inhibicije uzoraka tretiranih jedinjenjem određuje se u odnosu na DMSO-tretirane ćelijske kontrolne uzorke. Vrednosti procenta inhibicije koriste se za izračunavanje EC50vrednosti pomoću GraphPad Prism 7 softvera. U testovima u kojima podešavanjem krive ne može da se odredi EC50vrednost, koncentracija koja dovodi do 50% inhibicije linearnom ekstrapolacijom, koristi se kao EC50vrednost. Određuju se prosečne EC50vrednosti iz najmanje 3 nezavisna testa vijabilnosti izvedena različitim danima.
MOLM-14 EC50= 58 nM
MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y, EC50= 108 nM
MOLM-14 FLT3-ITD/F691L, EC50= 2488 nM
Iako su razmotreni specifični primeri izvođenja predmetnog pronalaska, gornja specifikacija je ilustrativna, a ne restriktivna.
4

Claims (23)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji akutne mijeloidne leukemije (AML), pri čemu je AML rezistentna na lečenje inhibitorom FMS-slične tirozin kinaze 3 (FLT-3);
    gde X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; uz uslov da je jedan i ne više nego jedan od X1, X2ili X3N; A je O ili S; Y je -CH2- ili O; Z je aril ili heterociklil; R1, pri svakom pojavljivanju je nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; gde je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; gde je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; R3, pri svakom pojavljivanju, je alkil ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil; ’m’ i ’n’ su nezavisno 0, 1 ili 2; i ’p’ je 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu A je O ili S; Y je -CH2- ili O; Z je aril ili heterociklil; R1je pri svakom pojavljivanju nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil ili -NRaRb; gde su Rai Rbnezavisno vodonik, alkil ili heterociklil; 4 R2je vodonik, cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; gde se supstituent bira između amino, halo ili hidroksil; ’m’ i ’n’ su nezavisno 0, 1 ili 2; i ’p’ je 0 ili 1.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, pri čemu je Z (a) aril ili 5-ili 6-člani heterociklil, ili (b) bira se između fenila, furanila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, 1H-tetrazolila, oksadiazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, azetidinila, oksetanila, imidazolidinila, pirolidinila, oksazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,4-dioksanila, dioksidotiomorfolinila, oksapiperazinila, oksapiperidinila, tetrahidrofurila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, dihidropiranila i azabiciklo[3.2.1]oktanila; od koji je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; i Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno formulom (IIA):
    4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu A je O ili S; Y je -CH2- ili O; R1, je pri svakom pojavljivanju nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; gde je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil ili -NRaRb; gde su Rai Rbnezavisno vodonik, alkil, ili heterociklil; R2je vodonik, cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb, gde se supstituent bira između amino, halo ili hidroksil; i ’m’ i ’n’ su nezavisno 0, 1 ili 2.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, predstavljeno sa (IIB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu A je O ili S; Y je -CH2- ili O; R1je pri svakom pojavljivanju nezavisno, halo ili opciono supstituisani heterociklil; gde je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil ili -NRaRb; gde su Rai Rbnezavisno vodonik, alkil, ili heterociklil; R2je vodonik, cikloalkil, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb, gde se supstituent bira između amino, halo ili hidroksil; i ’m’ i ’n’ su nezavisno 0, 1 ili 2.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je jedinjenje formule (IIC) 4
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu je R1opciono supstituisani heterociklil; gde je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; i Rai Rbsu nezavisno vodonik ili acil, ili gde je R1opciono supstituisani heterociklil; i supstituent je alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil ili -NRaRb; gde su Rai Rbnezavisno vodonik, alkil, ili heterociklil; ili gde je R1halo.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je R1opciono supstituisani pirazolil, gde je opcioni supstituent alkil, hidroksil ili -NRaRb.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri čemu je R2vodonik, cikloalkil, kao što je ciklopropil; opciono supstituisani heterociklil, kao što je piperidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, pirazolil, furanil ili azabiciklo[3.2.1]oktanil; gde je supstituent hidroksil, halo, alkil ili amino; ili -NRaRb, gde se supstituent bira između amino, halo ili hidroksil.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, pri čemu je R3alkil.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-13, pri čemu je m 0 ili 2, i p je 0 ili 1.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje formule (II) bira između:
    1
    2
    4
    ili farmaceutski prihvatljive soli istog.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
  19. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se AML karakteriše mutacijom u FLT3 genu.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 20, pri čemu je mutacija unutrašnja tandem duplikacija (ITD).
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 20, pri čemu je mutacija D835H, D835V, D835Y, K663Q, N841L, ili F691L mutacija.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 20, pri čemu je mutacija D835Y mutacija.
RS20230544A 2017-03-31 2018-03-30 Jedinjenja i kompozicije za lečenje hematoloških poremećaja RS64411B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741011785 2017-03-31
PCT/IB2018/052232 WO2018178947A2 (en) 2017-03-31 2018-03-30 Compounds and compositions for treating hematological disorders
EP18777745.3A EP3600270B1 (en) 2017-03-31 2018-03-30 Compounds and compositions for treating hematological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64411B1 true RS64411B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=63677680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230544A RS64411B1 (sr) 2017-03-31 2018-03-30 Jedinjenja i kompozicije za lečenje hematoloških poremećaja

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11419875B2 (sr)
EP (2) EP3600270B1 (sr)
JP (2) JP7333136B2 (sr)
KR (3) KR20240019391A (sr)
CN (2) CN120267671A (sr)
AU (2) AU2018242623B2 (sr)
BR (1) BR112019018991A2 (sr)
CA (1) CA3056893A1 (sr)
DK (1) DK3600270T3 (sr)
EA (1) EA201992322A3 (sr)
ES (1) ES2950764T3 (sr)
FI (1) FI3600270T3 (sr)
HR (1) HRP20230657T8 (sr)
HU (1) HUE062648T2 (sr)
IL (4) IL293783B2 (sr)
LT (1) LT3600270T (sr)
MX (2) MX389825B (sr)
PH (1) PH12019502138A1 (sr)
PL (1) PL3600270T3 (sr)
PT (1) PT3600270T (sr)
RS (1) RS64411B1 (sr)
SG (1) SG11201908171TA (sr)
SI (1) SI3600270T1 (sr)
SM (1) SMT202300236T1 (sr)
WO (1) WO2018178947A2 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3466955T (lt) 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
EP3600270B1 (en) 2017-03-31 2023-06-14 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
WO2021004533A1 (zh) * 2019-07-10 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 作为irak4和btk多靶点抑制剂的噁唑类化合物
CN112480101B (zh) * 2019-09-12 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类irak4激酶抑制剂及其制备和应用
HRP20241159T1 (hr) 2020-02-07 2024-12-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heterociklički agonisti za glp-1
WO2021204589A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
IL300310A (en) * 2020-08-03 2023-04-01 Curis Inc Preparations and methods for treating diseases and disorders
CN116368140A (zh) 2020-09-10 2023-06-30 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
MX2023005591A (es) * 2020-11-18 2023-05-29 Curis Inc Metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos.
CN116745294A (zh) * 2020-12-25 2023-09-12 南京明德新药研发有限公司 酰胺噁唑类化合物
WO2022156788A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯并咪唑化合物及其用途
EP4319750A4 (en) * 2021-04-08 2025-02-26 Curis, Inc. COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN113402499B (zh) 2021-06-21 2022-05-13 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
WO2023088435A1 (zh) * 2021-11-19 2023-05-25 成都奥睿药业有限公司 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用
EP4434981A4 (en) * 2021-12-23 2025-08-20 Hangzhou Polymed Biopharmaceuticals Inc FIVE- AND SIX-MEMBERED COMPOUND, ITS PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
JP2025516501A (ja) * 2022-05-11 2025-05-30 キュリス，インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４修飾化合物による疾患及び障害の治療
CN120957993A (zh) 2023-02-16 2025-11-14 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
ES2102367T3 (es) 1990-05-18 1997-08-01 Hoechst Ag Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
DE69839355T2 (de) 1997-07-29 2009-06-04 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend Galaktomannanpolymere und Borat
AU2483599A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
EP2385041B1 (en) 2003-05-01 2013-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
EP1627869B1 (en) 2003-05-20 2012-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Vanilloid receptor modulators
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
MXPA06003949A (es) 2003-10-07 2006-06-27 Renovis Inc Compuestos amida como ligandos del canal de ion y su uso.
CA2563941C (en) 2004-04-22 2014-10-07 Bayer Cropscience Lp Method and composition for controlling weeds with a combination of a preemergent, a post emergent and a three-way broadleaf herbicidal compositions
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2006066174A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as mch receptor antagonists
DE602005009021D1 (de) 2004-12-17 2008-09-25 Lilly Co Eli Neue mch-rezeptorantagonisten
EP1674467A1 (en) 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
CN101379060B (zh) 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
GB0606429D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2644910C (en) 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
US20080293785A1 (en) 2006-04-11 2008-11-27 Connolly Peter J Substituted benzothiazole kinase inhibitors
CN101594909A (zh) 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
EP2061786A2 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Biogen Idec MA Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CA2690557A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
ES2457418T3 (es) 2007-07-16 2014-04-25 Abbvie Inc. Indazoles, bencisoxazoles y bencisotiazoles como inhibidores de proteína cinasas
CN101790519B (zh) 2007-08-08 2013-10-16 默克雪兰诺有限公司 用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物
WO2009102468A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2010008847A2 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
CN102281919A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
WO2010071819A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010072599A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
MX2012001974A (es) 2009-08-19 2012-04-11 Ambit Biosciences Corp Compuestos de biarilo y metodos de uso de los mismos.
WO2011046954A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
US20130053382A1 (en) 2010-04-30 2013-02-28 Sunil Paliwal Inhibitors of Phosphoinositide Dependent Kinase 1 (PDK1)
RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
CN110003219A (zh) 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
RU2632900C2 (ru) 2010-11-19 2017-10-11 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применение
BR112013015460B1 (pt) 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
EP2696873B1 (en) 2011-04-12 2022-08-03 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Plasmodial surface anion channel inhibitors for the treatment or prevention of malaria
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
AU2012322095B2 (en) * 2011-10-14 2017-06-29 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type III receptor tyrosine kinases
JP6073343B2 (ja) 2011-10-20 2017-02-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101385603B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-21 한국원자력의학원 벤조티아졸 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
WO2014003483A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
WO2014011902A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP6372666B2 (ja) 2012-11-03 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害剤
EP2999470B1 (en) 2013-05-22 2017-08-16 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for mds
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
EP3092226B1 (en) 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
LT3466955T (lt) * 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
US9452986B2 (en) 2014-02-06 2016-09-27 Abbvie Inc. 6-heteroaryloxy- or 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and method of use
AU2015275730A1 (en) 2014-06-20 2016-12-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted indazole compounds as IRAK4 inhibitors
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
JP2018524372A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物
CN108024971A (zh) 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
DK3331879T3 (da) 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne
WO2018081738A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Children's Hospital Medical Center Treatment of diseases associated with activated irak
EP3600270B1 (en) 2017-03-31 2023-06-14 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
HUE067356T2 (hu) 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra

Also Published As

Publication number Publication date
IL269536A (en) 2019-11-28
JP2023154005A (ja) 2023-10-18
AU2018242623A1 (en) 2019-10-17
CA3056893A1 (en) 2018-10-04
BR112019018991A2 (pt) 2020-04-14
IL293783B2 (en) 2024-01-01
EA201992322A3 (ru) 2020-09-30
NZ757707A (en) 2023-09-29
IL269536B (en) 2022-07-01
SMT202300236T1 (it) 2023-09-06
MX389825B (es) 2025-03-20
EA201992322A2 (ru) 2020-07-31
EP3600270A4 (en) 2020-08-26
HRP20230657T1 (hr) 2023-10-13
IL305150B2 (en) 2025-03-01
MX2022001343A (es) 2022-03-17
JP7333136B2 (ja) 2023-08-24
PH12019502138A1 (en) 2020-06-29
KR102633530B1 (ko) 2024-02-02
FI3600270T3 (fi) 2023-07-20
HUE062648T2 (hu) 2023-11-28
LT3600270T (lt) 2023-08-25
US20220339161A1 (en) 2022-10-27
US20210290628A1 (en) 2021-09-23
CN110691589A (zh) 2020-01-14
DK3600270T3 (da) 2023-07-10
EP3600270A2 (en) 2020-02-05
IL305150B1 (en) 2024-11-01
IL293783B1 (en) 2023-09-01
KR20250065441A (ko) 2025-05-12
HRP20230657T8 (hr) 2023-11-10
PL3600270T3 (pl) 2023-09-25
AU2018242623B2 (en) 2024-05-02
IL316364A (en) 2024-12-01
IL293783A (en) 2022-08-01
ES2950764T3 (es) 2023-10-13
CN120267671A (zh) 2025-07-08
SG11201908171TA (en) 2019-10-30
MX2019011158A (es) 2019-10-17
US11419875B2 (en) 2022-08-23
IL305150A (en) 2023-10-01
JP2020512343A (ja) 2020-04-23
EP4252853A3 (en) 2023-12-13
EP4252853A2 (en) 2023-10-04
WO2018178947A2 (en) 2018-10-04
KR20240019391A (ko) 2024-02-14
PT3600270T (pt) 2023-07-25
EP3600270B1 (en) 2023-06-14
SI3600270T1 (sl) 2023-10-30
KR20190130023A (ko) 2019-11-20
AU2024203943A1 (en) 2024-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64411B1 (sr) Jedinjenja i kompozicije za lečenje hematoloških poremećaja
CN111225911B (zh) 用于治疗血液病的化合物和组合物
WO2013091502A1 (en) Tri-heterocyclic derivatives, preparation process and uses thereof
HK40013355A (en) Compounds and compositions for treating hematological disorders
NZ757707B2 (en) Compounds and compositions for treating hematological disorders
HK40104383A (zh) 用於治疗血液病的化合物和组合物
WO2023164940A1 (zh) 氮杂吩噻嗪类化合物及其在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
HK40031549B (zh) 用於治疗血液病的化合物和组合物
TW202019879A (zh) 3-(3,5-二溴-4-羥基亞苄基)-5-吲哚基-1,3-二氫吲哚基-2-酮之銨鹽及其用途
HK40031549A (en) Compounds and compositions for treating hematological disorders