RS64429B1 - Čvrsti oblici soli tartarata 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2h-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ola, proces za njihovu pripremu i postupci za njihovu upotrebu u lečenju kancera - Google Patents

Description

OPIS

LISTA SEKVENCI

Ova prijava uključuje listu sekvenci kao referencu koja je podneta sa ovom prijavom kao tekstualna datoteka pod nazivom P34807-WO_SL.txt kreirana 12. juna 2019. godine i ima veličinu od 16,4 kilobajta.

OBLAST PRONALASKA

Ovde su obezbeđeni čvrsti oblici 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ola i postupci za njihovu upotrebu u lečenju kancera. Ovde su dalje opisani procesi za pripremu kondenzovanih tricikličnih jedinjenja koja sadrže supstituisani fenil ili piridinil ostatak.

OSNOVA

Kondenzovana triciklična jedinjenja koja sadrže supstituisani fenil ili piridinil ostatak u okviru predmetnog otkrića korisna su kao agensi za ciljanje estrogenskih receptora („ER“).

ER je transkripcioni regulatorni protein aktiviran ligandom koji posreduje u indukciji raznovrsnih bioloških dejstava putem interakcije sa endogenim estrogenima. Endogeni estrogeni uključuju 17β (beta)-estradiol i estrone. Otkriveno je da ER ima dva izooblika, ER-α (alfa) i ER-β (beta). Estrogeni i estrogeni receptori su uključeni u brojne bolesti ili stanja, kao što su rak dojke, rak pluća, rak jajnika, rak debelog creva, rak prostate, rak endometrijuma, rak materice, kao i druge bolesti ili stanja. Agensi za ciljanje ER-α imaju posebnu aktivnost u okruženju metastatske bolesti i stečene rezistencije. Agensi za ciljanje ER-α su objavljeni u U.S. publikaciji br.2016/0175289.

Korisni procesi za pripremu kondenzovanih tricikličnih jedinjenja koja sadrže supstituisani fenil ili piridinil ostatak otkriveni su u U.S. publikaciji br. 2016/0175289. Međutim, postoji potreba za poboljšanim procesima za pripremu agensa za ciljanje ER-α.

Postoji značajna kompleksnost vezana za identifikaciju i izbor čvrstog oblika farmaceutskog jedinjenja. Razlike u čvrstim oblicima takvih jedinjenja utiču i na fizičke i na hemijske osobine, i mogu izmeniti obradu, stabilnost, bioraspoloživost, formulaciju i skladištenje farmaceutskih jedinjenja. Ne postoji pouzdana predvidljivost čvrstog oblika i njegove korisnosti kao kristalne čvrste supstance ili amorfne čvrste supstance. Kristalne čvrste supstance se mogu smatrati korisnim, na primer, za fizičku ili hemijsku stabilnost, dok se amorfne čvrste supstance mogu smatrati korisnim, na primer, za pojačano rastvaranje i povećanu bioraspoloživost.

Smeše kristalnih supstanci proizilaze iz polimorfizma. Nije moguće unapred predvideti da li postoje kristalni oblici jedinjenja, a još manje da li se kristalni oblici mogu pripremiti ili izolovati. Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,” MRS Bulletin 31:875-879 (Trenutno nije generalno moguće računarski predvideti broj uočljivih polimorfa čak ni kod najjednostavnijih molekula). Broj mogućih čvrstih oblika dovodi do različitih hemijskih i fizičkih svojstava farmaceutskog jedinjenja, i može u velikoj meri uticati na razvoj, stabilnost i prodaju proizvoda.

Estrogeni receptor („ER“) je transkripcioni regulatorni protein aktiviran ligandom koji posreduje u indukciji raznovrsnih bioloških dejstava putem interakcije sa endogenim estrogenima. Endogeni estrogeni uključuju 17β (beta)-estradiol i estrone. Otkriveno je da ER ima dva izooblika, ER-α (alfa) i ER-β (beta). Estrogeni i estrogeni receptori su uključeni u brojne bolesti ili stanja, kao što su rak dojke, rak pluća, rak jajnika, rak debelog creva, rak prostate, rak endometrijuma, rak materice, kao i druge bolesti ili stanja. Potrebni su novi agensi za ciljanje ER-α koji imaju aktivnost u postavci metastatske bolesti i stečenoj otpornosti. Shodno tome, i dalje postoji potreba za terapijama kancera koje imaju određene čvrste oblike.

REZIME

Ovde su obezbeđena rešenja za prethodne probleme i za druge probleme u struci. U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje, jedinjenje B, koje se naziva 3-((1R,3R)-1-(2,6-difhior-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol tartarat, kao što je ovde opisano.

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima pikove na 19,32, 20,26, 21,63, 23,28 ili 24,81 ± 0,1° 2θ (± 0,1° 2θ).

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima pikove na 11,49, 12,54, 19,16, 19,42 ili 24,67 ± 0,1° 2θ (± 0,1° 2θ).

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha suštinski kao što je prikazano na SL.10 ili SL.14.

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima pikove na 11,31, 15,70, 16,54, 19,10 ili 22,76 ±0,1° 2θ.

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima pikove na 12,52, 15,90, 19,66, 20,65 ili 24,99 ±0,1° 2θ.

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja B koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima pikove na 11,46, 12,51, 19,29, 19,42 ili 20,23 ±0,1°2θ.

Ovde je takođe otkrivena amorfna čvrsta supstanca koja sadrži jedinjenje A.

Ovde su dalje obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje B ili njegovu kristalnu so. Takva jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da se koriste u postupcima za lečenje kancera kako je ovde navedeno.

Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (IV) ili njegove soli kako je ovde navedeno. Proces obuhvata (1) dovođenje u reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, organski rastvarač i tionil hlorid da bi se formiralo jedinjenje formule (IIa) kako je ovde opisano i (2) dovođenje u reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (IIa), katalizator, oksidans i rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (II) kako je ovde opisano. Proces dalje obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (II) i jedinjenje formule (III) kako je ovde opisano u organskom rastvaraču da bi se formiralo jedinjenje formule (IV) ili njegova so kako je ovde opisano.

Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (VIII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano. Proces obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) kako je ovde opisano, jedinjenje formule (V) kako je ovde opisano ili jedinjenje formule (X) kako je ovde opisano, i organski rastvarač za formiranje jedinjenja formule (VI) kako je ovde opisano. Proces dalje obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (VI), organski rastvarač i jedinjenje formule (VII) kako je ovde opisano ili njegovu so da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) ili njegova so.

Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (VIII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde opisano. Proces obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (IX) kako je ovde opisano ili jedinjenje formule (X) kako je ovde opisano, jedinjenje formule (IV) kako je ovde opisano i organski rastvarač da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) ili njegova so kako je ovde opisano.

Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (IX) ili njegove soli kako je ovde opisano. Proces obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (X) kako je ovde opisano, jedinjenje formule (VII) ili njenu so kako je ovde opisano, organski rastvarač i katalizator da bi se formiralo jedinjenje formule (XI) ili njegova so kako je ovde opisano.

Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (III) ili njegove soli kako je ovde opisano. Proces obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (XII) kako je ovde opisano, jedinjenje B i organski rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (XIII) kako je ovde opisano.

Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (XVI) kako je ovde opisano.

Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (XX), gde proces obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja formule (XXI) kako je ovde opisano sa proteinskom transaminazom da bi se formiralo jedinjenje formule (3). Jedinjenje formule (3) se dovodi u kontakt sa jedinjenjem formule (II) kako je ovde opisano da bi se formiralo jedinjenje formule (XX).

KRATAK OPIS SLIKA

SL. 1 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje B oblik A.

SL. 2 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje B oblik A.

SL. 3 prikazuje PLM snimak za jedinjenje B oblik A.

SL. 4 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje B oblik B.

SL. 5 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje B oblik B.

SL. 6 prikazuje<13>C SSNMR za jedinjenje B oblik B.

SL. 7 prikazuje<19>F SSNMR za jedinjenje B oblik B.

SL. 8 prikazuje dijagram sorpcije/desorpcije vode za jedinjenje B oblik B.

SL. 9a prikazuje SEM snimak; SL.9b prikazuje PLM snimak za jedinjenje B oblik B; SL. 9c prikazuje distribuciju veličine čestica (PSD) za jedinjenje B oblik B.

SL. 10 prikazuje uporedni XRPD obrazac za jedinjenje B oblik C u odnosu na oblik A i oblik B jedinjenja B. Utvrđeno je da je oblik C smeša oblika A i oblika B.

SL.11 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje B oblik C.

SL.12 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje B oblik D.

SL.13 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje B oblik D.

SL.14 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje B oblik E.

SL.15 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje B oblik E.

SL.16 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje B oblik F.

SL.17 prikazuje DVS dijagram za jedinjenje B oblik F.

SL.18 prikazuje DSC za jedinjenje B oblik F.

SL.19 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje B oblik G.

SL.20 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje B oblik G.

SL.21 prikazuje preklapanje XRPD obrasca za jedinjenje B oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik F i oblik G.

SL. 22 prikazuje XRPD za svojstva kompresibilnosti za jedinjenje B oblik B.

SL. 23 prikazuje<19>F SSNMR za svojstva kompresibilnosti za jedinjenje B oblik B. SL. 24 prikazuje DSC za svojstva kompresibilnosti za jedinjenje B oblik B.

SL. 25 prikazuje puteve fazne transformacije za jedinjenje B oblik A, B, D i F.

SL. 26 prikazuje puteve fazne transformacije da bi se dobilo jedinjenje B oblik B iz oblika F.

SL. 27a prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje C oblik 1; SL. 27b prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje C oblik 2.

SL. 28 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje C oblik 1.

SL. 29 prikazuje PLM snimak za jedinjenje C oblik 1.

SL. 30 prikazuje XRPD obrazac za jedinjenje D oblik M.

SL. 31 prikazuje TGA i DSC za jedinjenje D oblik M.

SL. 32 prikazuje XRPD obrazac za amorfni oblik jedinjenja A.

SL. 33 prikazuje TGA i DSC za amorfni oblik jedinjenja A.

SL. 34 prikazuje ćelijsku vijabilnost ćelijske linije ER+ kancera dojke za jedinjenje B u poređenju sa GDC-0810 i GDC-0927.

SL. 35 prikazuje dejstvo na zapreminu tumora jedinjenja B sa 0,1 mg/kg i 1 mg/kg u poređenju sa GDC-0927 sa 100 mg/kg.

SL. 36a prikazuje CT snimak i SL. 36b prikazuje FES-PET snimak pacijenta sa kancerom dojke koji je lečen jedinjenjem B.

SL. 37a prikazuje CT snimak i SL.37b prikazuje FES-PET snimak drugog pacijenta sa kancerom dojke koji je lečen jedinjenjem B.

DETALJAN OPIS

Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato stručnjaku za ovu oblast kojoj pripada ovaj pronalazak. Pogledajte npr. Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2.izd., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Bilo koji postupci, uređaji i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu da se koriste u praktikovanju ovog pronalaska.

Sledeće definicije su date kako bi se olakšalo razumevanje određenih termina koji se ovde često koriste i ne predstavljaju ograničenje obima ovog otkrića.

Kao što se ovde koriste, i ako nije drugačije naznačeno, izrazi „oko“ i „približno“, kada se odnose na doze, količine ili masene procente sastojaka kompozicije ili doznog oblika, označavaju dozu, količinu ili maseni procenat za koji je poznato stručnjaku za oblast da obezbeđuje farmakološko dejstvo ekvivalentno onome dobijenom putem određene doze, količine ili masenog procenata. Ekvivalentna doza, količina ili maseni procenat može biti u okviru od 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% ili manje od navedene doze, količine ili masenog procenta.

Kao što se ovde koriste, i ako nije drugačije naznačeno, izrazi „oko“ i „približno“, kada se odnose na numeričku vrednost ili opseg vrednosti koje se koriste za karakterizaciju određenog čvrstog oblika opisanog ovde (npr. vrednosti pika XRPD) ukazuju na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu odstupati od date vrednosti u meri koju stručnjak smatra razumnom, dok još uvek opisuju čvrsti oblik. U jednom otelotvorenju, vrednost pozicije pika XRPD može varirati do ±0,1° 2θ (ili ±0,05 stepeni 2θ) a da još uvek opisuje određeni pik XRPD.

Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije naznačeno, kristalna supstanca koja je „čista“, tj. suštinski bez drugih kristalnih ili amorfnih čvrstih supstanci ili drugih hemijskih jedinjenja, i sadrži manje od oko 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05% ili 0,01% jednog ili više drugih čvrstih oblika na osnovu težine. Detekcija drugih čvrstih oblika se može postići, na primer, difrakcionom analizom, termičkom analizom, elementarnom analizom sagorevanja i/ili spektroskopskom analizom. Detekcija drugih hemijskih jedinjenja se može postići, na primer, analizom putem masene spektrometrije, spektroskopskom analizom, termičkom analizom, analizom elementarnog sagorevanja i/ili hromatografskom analizom.

Osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi „solvat“ i „solvatisano“, kako se ovde koriste, odnose se na čvrsti oblik supstance koji sadrži rastvarač. Izrazi „hidrat“ i „hidratisano“ odnose se na solvat kada je rastvarač voda. Izrazi „solvat“ i „solvatisano“, kako se ovde koriste, takođe se mogu odnositi na solvat soli, kokristala ili molekulskog kompleksa. Izrazi „hidrat“ i „hidratisano“, kako se ovde koriste, takođe se mogu odnositi na hidrat soli, kokristala ili molekulskog kompleksa.

Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na razblaživač, ekscipijens ili nosač u formulaciji koji je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za njegovog primaoca.

Jedinjenje A se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu:

i naziva se 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenje A može biti so vinske kiseline kako je ovde opisano (npr. jedinjenje B). Jedinjenje A može biti so fumarne kiseline kako je ovde opisano (npr. jedinjenje C). Jedinjenje A može biti malonatna so kako je ovde opisano (npr. jedinjenje D).

Izraz „čvrsti oblik“ odnosi se na fizički oblik koji nije pretežno u tečnom ili gasovitom stanju. Čvrsti oblik može biti kristalni oblik ili njegova smeša. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik može biti tečni kristal. U određenim otelotvorenjima, čvrsti oblik jedinjenja A je oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik E, oblik F, oblik G, oblik 1 ili oblik 2, amorfna čvrsta supstanca ili njihova smeša. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik jedinjenja A je so tartarat. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik jedinjenja A je so fumarat ili njena smeša. Čvrsti oblik može biti kristalni oblik kako je ovde definisano.

Izraz „kristalni oblik“ odnosi se na čvrsti oblik koji je kristalan. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik jedinjenja opisanog ovde može biti suštinski bez amorfnih čvrstih supstanci i/ili drugih kristalnih oblika. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik jedinjenja opisanog ovde može da sadrži manje od oko 1%, manje od oko 2%, manje od oko 3%, manje od oko 4%, manje od oko 5%, manje od oko 6%, manje od oko 7%, manje od oko 8%, manje od oko 9%, manje od oko 10%, manje od oko 15%, manje od oko 20%, manje od oko 25%, manje od oko 30%, manje od oko 35%, manje od oko 40%, manje od oko 45% ili manje od oko 50% masenih jedne ili više amorfnih čvrstih supstanci i/ili drugih kristalnih oblika. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik koji je ovde opisan je čist. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik jedinjenja opisanog ovde može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90% čist.

Izraz „amorfno“ ili „amorfna čvrsta supstanca“ odnosi se na čvrsti oblik koji nije suštinski kristalan kako je određeno rendgenskom difrakcijom. Konkretno, izraz „amorfna čvrsta supstanca“ opisuje neuređeni čvrsti oblik, tj. čvrsti oblik kojem nedostaje dalekosežnije uređenje kristalnog oblika. U određenim otelotvorenjima, amorfna čvrsta supstanca jedinjenja opisanog ovde može biti suštinski bez drugih amorfnih čvrstih supstanci i/ili kristalnih oblika. U određenim otelotvorenjima, amorfna čvrsta supstanca može biti čista. U određenim otelotvorenjima, amorfna čvrsta supstanca jedinjenja opisanog ovde može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, ili 90% čista.

„Lečenje“ kako se ovde koristi znači ublažavanje, u celini ili delimično, poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem, ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili ublažavanje ili iskorenjivanje uzroka samog poremećaja, bolesti ili stanja. U jednom otelotvorenju, poremećaj je kancer.

Izraz „delotvorna količina“ ili „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu ovde opisanog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje ili sprečavanje poremećaja, bolesti ili stanja ili njihovih simptoma, koji su ovde objavljeni.

„Pacijent“ ili „ispitanik“ je ovde definisan tako da uključuje životinje, kao što su sisari, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primate (npr. ljudi), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, majmune, kokoške, ćurke, prepelice ili zamorce i slično, u jednom otelotvorenju sisara, u drugom otelotvorenju čoveka. U jednom otelotvorenju, ispitanik je čovek koji ima kancer ili postoji rizik da ga dobije.

Kako se ovde koriste, izrazi „ostatak“ i „supstituent“ odnose se na atom ili grupu hemijski vezanih atoma koji su vezani za drugi atom ili molekul pomoću jedne ili više hemijskih veza i tako čine deo molekula.

Kako se ovde koristi, izraz „alkil“ odnosi se na alifatični zasićeni ugljovodonični ostatak sa ravnim ili razgranatim nizom koji ima od 1 do 20 atoma ugljenika. U posebnim otelotvorenjima, alkil ima od 1 do 10 atoma ugljenika. U posebnim otelotvorenjima, alkil ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti opciono nezavisno supstituisane sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata.

Kako se ovde koristi, izraz „supstituisan“ odnosi se na zamenu najmanje jednog atoma vodonika jedinjenja ili ostatka drugim supstituentom ili ostatkom. Primeri takvih supstituenata uključuju, bez ograničenja, halogen, −OH, −CN, okso, alkoksi, alkil, alkilen, aril, heteroaril, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil i heterocikl. Na primer, izraz „haloalkil“ odnosi se na činjenicu da je jedan atom ili više atoma vodonika alkila (kao što je definisano u nastavku) zamenjeno sa jednim atomom ili više atoma halogena (npr. trifluormetil, difluormetil, fluormetil, hlormetil, itd.). U jednom otelotvorenju, „supstituisan“ kako se ovde koristi može da se odnosi na zamenu najmanje jednog atoma vodonika ovde opisanog jedinjenja ili ostatka halogenom ili alkilom.

Kako se ovde koristi, izraz „alkilen“ odnosi se na ravni ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal od jednog do dvanaest atoma ugljenika, a u drugom aspektu od jednog do šest atoma ugljenika, pri čemu alkilen radikal može biti opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata opisanih ovde. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, i slično.

Kako se ovde koristi, izraz „alkoksi“ odnosi se na grupu formule -O-R', gde je R' alkil grupa. Alkoksi grupe mogu biti opciono nezavisno supstituisane sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata. Primeri alkoksi ostataka uključuju metoksi, etoksi, izopropoksi i tercbutoksi.

Kako se ovde koristi, izraz „aril“ označava ciklični aromatični ugljovodonični ostatak koji ima mono, bi ili triciklični aromatični prsten sa 5 do 16 atoma ugljenika u prstenu. Sistemi bicikličnog aril prstena uključuju fuzionisane bicikle koji imaju dva spojena petočlana aril prstena (označeni kao 5-5), koji imaju petočlani aril prsten i fuzionisani šestočlani aril prsten (označen kao 5-6 i kao 6-5), i imaju dva spojena šestočlana prstena arila (označen kao 6-6). Arilna grupa može biti opciono supstituisana kako je ovde definisano. Primeri aril ostatka uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, fenantril, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, i slično. Izraz „aril“ takođe uključuje delimično hidrogenovane derivate cikličnog aromatičnog ugljovodoničnog ostatka pod uslovom da je najmanje jedan prsten cikličnog aromatičnog ugljovodoničnog ostatka aromatičan, pri čemu je svaki opciono supstituisan.

Kako se ovde koristi, izraz „heteroaril“ se odnosi na aromatični heterociklični mono-, bi- ili triciklični sistem prstenova sa 5 do 16 atoma u prstenu, koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od N, O i S, dok su preostali atomi prstena ugljenik. U nekim otelotvorenjima, monociklični heteroaril prstenovi mogu biti 5-6-člani. Biciklični sistemi heteroaril prstena uključuju fuzionisane bicikle koji imaju dva spojena petočlana prstena heteroarila (označena kao 5-5), koji imaju petočlani prsten heteroarila i fuzionisani šestočlani prsten heteroarila (označen kao 5-6 i 6-5), i imaju dva spojena šestočlana prstena heteroarila (označeni kao 6-6). Heteroaril grupa može biti opciono supstituisana kako je ovde definisano. Primeri za heteroaril ostatke uključuju pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, izoksazolil, benzofuranil, izotiazolil, benzotienil, benzotiofenil, indolil, aza-indolil, izoindolil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzooksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, pirolopiridinil, furopiridinil, tienopiridinil, pirolopiridazinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, tienopiridazinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, furopiridazinil, furopirimidinil i furopirazinil.

Kako se ovde koriste, izrazi „halo“, „halogen“ i „halid“, koji se mogu koristiti naizmenično, odnose se na supstituent fluor, hlor, brom ili jod.

Kako se ovde koristi, izraz „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno istim ili različitim atomima halogena, posebno atomima fluora i/ili hlora. Primeri za haloalkil uključuju monofluor, difluor ili trifluormetil, etil ili propil, na primer, 3,3,3-trifluorpropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, fluormetil, difluormetil ili trifluormetil.

Kako se ovde koristi, izraz „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeno hidroksilnim ostatkom. Primeri uključuju alkohole i diole

Kako se ovde koristi, izraz „heteroalkil“ se odnosi na alkil ravnog ili razgranatog lanca, kako je ovde definisan, koji ima od 2 do 14 ugljenika, od 2 do 10 ugljenika, ili od 2 do 6 ugljenika u lancu, od kojih je jedan ili više zamenjeno heteroatomom odabranim od S, O, P i N. Neograničavajući primeri za heteroalkil uključuju alkil etre, sekundarne i tercijarne alkil amine, amide i alkil sulfide.

Kako se ovde koristi, izraz „cikloalkil“ označava zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični ostatak koji ima mono-, bi- (uključujući premošćene biciklične) ili triciklične prstenove i 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkilna komponenta može opciono biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata. U posebnim otelotvorenjima, cikloalkil sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika (tj. (C3-C8)cikloalkil). U drugim posebnim otelotvorenjima, cikloalkil sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika (tj. (C3-C6)cikloalkil). Primeri za cikloalkil ostatke uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i delimično nezasićene (cikloalkenil) derivate (npr. ciklopentenil, cikloheksenil i cikloheptenil), biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[3.1.0]heksenil, biciklo[3.1.1]heptanil i biciklo[3.1.1]heptenil. Cikloalkil ostatak može biti vezan na „spirocikloalkilni” način, poput „spirociklopropila”:

Kako se ovde koriste, izrazi „heterocikl“ ili „heterociklil“ odnose se na 4, 5, 6 i 7-člani monociklični, 7, 8, 9 i 10-člani biciklični (uključujući premošćeni biciklični) ili 10, 11, 12, 13, 14 i 15-člani biciklični heterociklični ostatak koji je zasićen ili delimično nezasićen, i ima jedan ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora u prstenu dok su preostali atomi u prstenu ugljenik. U nekim otelotvorenjima, heterocikl je heterocikloalkil. U određenim otelotvorenjima, heterocikl ili heterociklil se odnosi na 4, 5, 6 ili 7-člani heterocikl. Kada ukazuju na atome heterocikličnog prstena, azot ili sumpor mogu biti u oksidisanom obliku, a azot može biti supstituisan sa jednim (C1-C6)alkilom ili grupom ili više njih. Heterocikl može biti vezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, čime se stvara stabilna struktura. Bilo koji od atoma heterocikličnog prstena može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata opisanih ovde. Primeri za takve zasićene ili delimično nezasićene heterocikle uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil. Termin heterocikl takođe uključuje grupe u kojima je heterocikl fuzionisan sa jednim ili više prstenova arila, heteroarila ili cikloalkila, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, azabiciklo[2.2.1]heptanil, azabiciklo[3.1.0]heksanil, azabiciklo[3.1.1]heptanil, oktahidroindolil ili tetrahidrohinolinil.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz „vodonik“ ili „hidro“ odnosi se na komponentu atoma vodonika (−H), a ne na H2.

Kako se ovde koristi, izraz „organski rastvarač“ odnosi se na bilo koji nevodeni polarni aprotični rastvarač, polarni protični rastvarač i nepolarni rastvarač.

Kako se ovde koristi, izraz „polarni organski rastvarač“ odnosi se i na polarne aprotične rastvarače i na polarne protične rastvarače, ne uključujući vodu.

Kako se ovde koristi, izraz „polarni aprotični rastvarač“ odnosi se na bilo koji polarni rastvarač koji nema sposobnost doniranja protona. Primeri uključuju, bez ikakvih ograničenja, 2-metiltetrahidrofuran, tetrahidrofuran, etil acetat, propil acetat (npr. izopropil acetat), aceton, dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, acetonitril, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon, heksametilfosforamid, i propilen karbonat.

Kako se ovde koristi, izraz „polarni protički rastvarač“ odnosi se na bilo koji polarni rastvarač koji ima sposobnost doniranja protona. Primeri uključuju, bez ograničenja, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, mravlju kiselinu, nitrometan i sirćetnu kiselinu. Organski polarni protični rastvarač isključuje bilo koju delotvornu količinu vode.

Kako se ovde koristi, izraz „nepolarni rastvarač“ odnosi se na rastvarače koji sadrže veze između atoma slične elektronegativnosti, kao što su ugljenik i vodonik, tako da je naelektrisanje na molekulu ravnomerno raspoređeno. Karakteristika nepolarnih rastvarača je da imaju malu dielektričnu konstantu. Primeri uključuju, bez ograničenja, pentan, heksan, heptan, ciklopentan, metil terc-butil etar (MTBE), dietil etar, toluen, benzen, 1,4-dioksan, ugljen tetrahlorid, hloroform i dihlormetan (DCM). U nekim otelotvorenjima, nepolarni rastvarač ima dielektričnu konstantu manju od 2, a primeri uključuju, bez ograničenja, pentan, heksan i heptan. U poređenju sa drugim nepolarnim rastvaračima, DCM pokazuje određeni stepen polarnosti na nivou veze (tj. između ugljenika i hlora), ali samo mali stepen polarnosti na molekulskom nivou zbog ukidanja polarnosti na bazi simetrije.

Kako se ovde koristi, izraz „antirastvarač“ odnosi se na rastvarač u kome je referentno jedinjenje slabo rastvorljivo i koji indukuje taloženje ili kristalizaciju pomenutog jedinjenja iz rastvora.

Kako se ovde koristi, izraz „kiseli katalizator“ odnosi se na kiseli katalizator kao što je, bez ograničenja, Bronstedova kiselina, Luisova kiselina ili Bronsted-Lorijev katalizator. Neograničavajući primeri za kisele katalizatore uključuju sirćetnu kiselinu, glacijalnu sirćetnu kiselinu, trifluorsirćetnu kiselinu, benzojevu kiselinu, pivalnu kiselinu, difenil fosfornu kiselinu, trifluormetansulfonsku kiselinu, mravlju kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, malonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, p-toluen sulfonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, kamfor sulfonsku kiselinu, naftalen sulfonsku kiselinu, monmorijonit K-10 na bazi gline i amberlist na bazi smole, i njihove kombinacije.

Kako se ovde koristi, izraz „amino zaštitna grupa“ odnosi se na bilo koju poznatu zaštitnu grupu koja blokira ili štiti funkcionalnu aminogrupu. Amino zaštitne grupe u okviru otkrića uključuju, bez ograničenja, 1-hloretil karbamat (ACD); 4-metoksibenzen sulfonamid; acetamid (Ac); benzilamin (Bn); benziloksi karbamat (CBz); formamid; metil karbamat; trifluoracetamid; terc-butoksi karbamat (Boc); p-metoksibenzil karbonil (MeOZ); 9-fluorenil metoksikarbonil (FMOC); bezoil (Bz); p-metoksibenzil (PMB); 3,4-dimetoksibenzil (DMPM); p-metoksifenil (PMP); tozil (Ts); i trihloretil hloroformat (Troc). Za opis amino zaštitnih grupa i njihove upotrebe, pogledajte P. G. M. Wuts i T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4. izdanje, Wiley-Interscience, New York, 2006

Kako se ovde koristi, izraz „aldehidna zaštitna grupa“ odnosi se na bilo koji poznati supstituent vezan za aldehidnu grupu koji blokira ili štiti karbonilnu grupu aldehidne funkcionalne grupe. Pogodne zaštitne grupe aldehidne funkcionalne grupe uključuju, ali nisu ograničene na (a) ciklične acetale i ketale, (b) ciklične mono ili di-tio acetale ili ketale ili druge derivate kao što su imini, hidrazoni, cijanohidrin, oksimi ili semikarbazoni, na primer, dialkil ili diaril acetali ili 1,3 ditian, (c) ciklične imine kao što su supstituisani metilen derivati ili N,N'-dimetilimidazolidin. Neki neograničavajući primeri za aldehidne zaštitne grupe uključuju 1,3ditian, 1,3-ditiolan, dietil acetal, dimetil acetal, etilen glikol acetal, neopentil glikol acetal, trimetilsilil cijanohidrin i trialkil ortoformate kao što je trietil ortoformat. Za opis aldehidnih zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, pogledajte Wuts i Greene.

Kako se ovde koristi, izraz „odlazeća grupa“ odnosi se na atom ili grupu atoma koji je u hemijskoj reakciji izmešten kao stabilna vrsta. Pogodne odlazeće grupe su dobro poznate u struci, npr. pogledajte March's Advanced Organic Chemistry, 5. izd., Ed.: Smith, M. B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 i T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Takve odlazeće grupe uključuju, ali nisu ograničene na, halogen, alkoksi, sulfoniloksi, opciono supstituisani alkilsulfonil, opciono supstituisani alkenilsulfonil, opciono supstituisani arilsulfonil, i ostatke diazonijuma. Primeri za neke odlazeće grupe uključuju hlor, jod, brom, fluor, metansulfonil (mezil), tozil, triflat, nitro-fenilsulfonil (nozil), i brom-fenilsulfonil (brozil).

„Katalizatori prelazni metali“ u okviru otkrića uključuju, bez ograničenja, katalizatore paladijum, platinu, zlato, rutenijum, rodijum i iridijum. Neograničavajući primeri za pogodne katalizatore uključuju: (2-bifenil)di-terc-butilfosfin zlato(I) hlorid („JohnPhos“), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil zlato(I) hlorid („XPhos AuCl“), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil zlato(I) bis(trifluormetansulfonil)imid („XPhos AuNTf2“), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopril-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladijum(II) („XPhos Palladacycle“), adukt hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II)-metil-t-butiletar („SPhos Palladacycle“), t-BuXPhos paladijum(II) fenetilamin hlorid („tBuXPhos Pd G1“), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) („Xphos Pd G2“), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) („SPhos Pd G2“), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,T-bifenil)[2-(2'-amino-1,T-bifenil)]paladijum(II) („RuPhos Pd G2“), hlor[(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-bis(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) („CPhos-Pd-G2“), [(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-bis(N,N-dimetilamino)-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat („CPhos-Pd-G3“), [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat („tBuXPhos-Pd-G3“), (2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat („RuPhos-Pd-G3“), (2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat („XPhos-Pd-G3“), [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat („BrettPhos-Pd-G3“), [(2-{bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]fosfin-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat („JackiePhos-Pd-G3“), terc-butil BrettPhos-Pd-G3, [terc-butil BrettPhos-Pd (alil)]OTf), i njihove kombinacije.

Kako se ovde koristi, termin „neorganske kiseline“ se odnosi na kiseline kao što su, bez ograničenja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfamska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina, i njihove kombinacije.

Kako se ovde koristi, izraz „organske kiseline“ se odnosi na kiseline kao što su, bez ograničenja: sirćetna kiselina; trifluorsirćetna kiselina; fenilsirćetna kiselina; propionska kiselina; stearinska kiselina; mlečna kiselina; askorbinska kiselina; maleinska kiselina; hidroksimaleinska kiselina; izetionska kiselina; sukcinska kiselina; valerinska kiselina; fumarna kiselina; malonska kiselina; piruvinska kiselina; oksalna kiselina; glikolna kiselina; salicilna kiselina; oleinska kiselina; palmitinska kiselina; laurinska kiselina; piranozidil kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina; alfa-hidroksi kiselina, kao što je mandelinska kiselina, limunska kiselina ili vinska kiselina; cistein sulfinska kiselina; aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina, glutarna kiselina ili glutaminska kiselina; aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftoinska kiselina ili cimetna kiselina; sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina; cistein sulfonska kiselina; i njihove kombinacije.

Kako se ovde koristi, izraz „neorganske baze“ odnosi se na baze kao što su, bez ograničenja, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, amonijum hidroksid, magnezijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i njihove kombinacije.

Kako se ovde koristi, izraz „organska baza“ odnosi se na organsko jedinjenje koje sadrži jedan ili više atoma azota i koje deluje kao baza. Primeri za organske baze uključuju, ali nisu ograničeni na, tercijarne aminske baze. Primeri za organske baze uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en („DBU“), N-metil-morfolin (NMM), diizopropiletilamin (DIPEA), trietilamin (TEA), t-butoksid (npr. natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum terc-butoksid).

Jedinjenja iz predmetnog otkrića mogu biti prisutna u obliku soli, što obuhvata farmaceutski prihvatljive soli i nefarmaceutski prihvatljive soli. Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutske prihvatljive soli“ se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne.

Pored farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti u obliku nefarmaceutski prihvatljivih soli koje mogu biti korisne kao intermedijer za izolovanje ili prečišćavanje navedenih jedinjenja.

Primeri kiselih soli jedinjenja iz predmetnog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na soli sulfate, citrate, acetate, oksalate, hloride, bromide, jodide, nitrate, bisulfate, fosfate, kisele fosfate, izonikotinate, laktate, salicilate, kisele citrate, tartarate, oleate, tanate, pantotenate, bitartarate, askorbate, sukcinate, maleate, gentizinate, fumarate, glukonate, glukuronate, saharate, formate, benzoate, glutamate, metansulfonate „mezilate“, etansulfonate, benzensulfonate, p-toluensulfonate i pamoate (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoate)). Farmaceutski prihvatljiva so može obuhvatati uključivanje drugog molekula kao što je acetatni jon, sukcinatni jon ili drugi kontra jon. Kontra jon može biti bilo koji organski ili neorganski ostatak koji stabilizuje naelektrisanje u matičnom jedinjenju. Nadalje, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Primeri u kojima su atomi sa višestrukim naelektrisanjem deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više kontra jona. Shodno tome, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više kontra jona.

Primeri za bazne soli jedinjenja iz predmetnog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, neorganske soli formirane od katjona natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana i aluminijuma. Organske soli formirane od katjona uključujući primarne, sekundarne i tercijarne amine; supstituisane amine, uključujući supstituisane amine koji se javljaju u prirodi; ciklične amine; bazne jonoizmenjivačke smole; izopropilamin; trimetilamin; dietilamin; trimetilamin; tripropilamin; etanolamin; 2-dietilaminoetanol; trimetamin; dicikloheksilamin; lizin; arginin; histidin; kofein; prokain; hidrabamin; holin; betain; etilendiamin; glukozamin; metilglukamin; teobromin; purine; piperazin; piperidin; N-etilpiperidin; i poliaminske smole.

Jedinjenja iz predmetnog otkrića mogu se i solvatisati, npr. hidratisati. Solvatacija se može sprovesti tokom postupka proizvodnje ili se može odigrati, na primer, kao posledica higroskopskih svojstava početno anhidrovanih jedinjenja. Kako se ovde koristi, izraz „solvat” se odnosi na udruživanje ili kompleks jednog ili više molekula rastvarača i jedinjenja iz ovog pronalaska. Neograničavajući primeri za rastvarače koji formiraju solvate uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil acetat (EtOAc), sirćetnu kiselinu (AcOH) i etanolamin.

Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rasporedu atoma u prostoru, nazivaju se „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu atoma u prostoru nazivaju se „stereoizomeri“. Dijastereomeri su stereoizomeri sa suprotnom konfiguracijom na jednom hiralnom centru ili više hiralnih centara koji nisu enantiomeri. Stereoizomeri koji nose jedan ili više asimetričnih centara, koji se međusobno ne preklapaju, nazivaju se „enantiomeri“. Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, ako je atom ugljenika vezan za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom svog asimetričnog centra ili asimetričnih centara i opisan je pravilima R- i S-sekvenciranja Kana, Ingolda i Preloga, ili načinom na koji molekul obrće ravan polarizovane svetlosti i označava ga kao dekstrorotatorni i levorotatorni (tj. kao (+) ili (-) izomer, datim redosledom). Hiralno jedinjenje može da postoji kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se „racemska smeša“. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje je obogaćeno za najmanje oko 90% mase jednim dijastereomerom ili enantiomerom. U drugim primerima izvođenja, jedinjenje je obogaćeno za najmanje oko 95%, 98% ili 99% mase jednim dijastereomerom ili enantiomerom.

Određena jedinjenja predmetnog otkrića poseduju asimetrične atome ugljenika (optičke centre) ili dvostruke veze; svi racemati, dijastereomeri, regioizomeri i pojedinačni izomeri (npr. odvojeni enantiomeri) obuhvaćeni su opsegom predmetnog otkrića.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i zbog toga postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja ovog pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše, poput racemskih smeša, čine deo predmetnog pronalaska. U nekim slučajevima stereohemija nije određena ili je privremeno dodeljena. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj. imaju sposobnost da obrću ravan polarizovane svetlosti u ravni. Kod opisivanja optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L, ili R i S, koriste se za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog hiralnog centra (ili centara). Prefiksi d i 1 ili (+) i (-) koriste se da označe znak rotacije u ravni polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, pri čemu (-) ili 1 označavaju da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je dekstrorotatorno. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što su likovi u ogledalu jedan drugog. Specifični stereoizomer se takođe može nazvati enantiomerom, a smeša takvih izomera često se naziva enantiomerna smeša. Smeša enantiomera od 50:50 naziva se racemska smeša ili racemat, a može se pojaviti tamo gde nije bilo stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Izrazi „racemska smeša“ i „racemat“ se odnose na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste lišene optičke aktivnosti. Enantiomeri se mogu odvojiti od racemske smeše postupkom hiralnog odvajanja, poput superkritične fluidne hromatografije (SFC). Dodeljivanje konfiguracije na hiralnim centrima, u odvojenim enantiomerima, može biti uslovno, dok je stereohemija definitivno uspostavljena, kao što je u rendgenskim kristalografskim podacima.

Kako se ovde koristi, izraz „u suštini“ odnosi se na najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99%.

U opisu datom ovde, ako postoji razlika između prikazane strukture i imena datog toj strukturi, onda prednost ima prikazana struktura. Pored toga, ako stereohemija strukture ili dela strukture nije označena, na primer, podebljanim klinastim ili isprekidanim linijama, treba razumeti da struktura ili deo strukture obuhvata sve njene stereoizomere. U nekim slučajevima, međutim, gde postoji više od jednog hiralnog centra, strukture i nazivi mogu biti predstavljeni kao pojedinačni enantiomeri koji pomažu u opisivanju relativne stereohemije.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz „jedinjenje ove formule” ili „jedinjenje formule“ ili „jedinjenja ove formule“ ili „jedinjenja formule“ odnosi se na bilo koje jedinjenje izabrano iz vrste jedinjenja kako je definisano formulom (uključujući bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili estar bilo kog takvog jedinjenja, ako nije drugačije napomenuto).

Opseg pronalaska koji se može patentirati definisan je patentnim zahtevima. Bilo koja tema koja se nalazi izvan opsega patentnih zahteva daje se samo u informativne svrhe. Upućivanja na metode lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz predmetnog pronalaska za upotrebu u metodi za lečenje ljudskog tela terapijom.

U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kristalna so tartarat koja ima strukturu:

Takođe je otkriven postupak za pripremu jedinjenja formule (IV), ili njegove soli: Formula (IV)

gde proces obuhvata korake:

(a) reagovanja reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (I), organski rastvarač i tionil hlorid da bi se formiralo jedinjenje formule (IIa) prema koraku 1 ispod, i reagovanja reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (IIa), katalizator, oksidans i rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (II) prema koraku 2 ispod

pri čemu

R<1a>i R<1b>su nezavisno vodonik, halogen, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, −CN, C3−6cikloalkil ili C3−6spirocikloalkil i

n je ceo broj 2 ili 3; i

(b) reagovanja reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (II) i jedinjenje formule (III) u organskom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) ili njegova so prema koraku 3 ispod

gde je B supstituisani ili nesupstituisani indolil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, aza-indolil, benzimidazolil, pirolopiridinil, furopiridinil, tienopiridinil, pirolopiridazinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, tienopiridazinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, furopiridazinil, furopirimidinil ili furopirazinil,

R<2a>i R<2b>su nezavisno vodonik, halogen, −OH, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, C1−3hidroksialkil, −CN, C3−6cikloalkil ili C3−6spirocikloalkil,

R<3a>i R<3b>su nezavisno vodonik, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3hidroksialkil, −CN, C3−6cikloalkil, C3−6heterocikloalkil, fenil, C3−6heteroaril ili C3−6spirocikloalkil, a zvezdica predstavlja hiralni centar kada su R<3a>i R<3b>različiti.

U jednom otelotvorenju, B je supstituisani indolil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, aza-indolil, benzimidazolil, pirolopiridinil, furopiridinil, tienopiridinil, pirolopiridazinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, tienopiridazinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, furopiridazinil, furopirimidinil ili furopirazinil.

U drugom otelotvorenju, B je nesupstituisani indolil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, aza-indolil, benzimidazolil, pirolopiridinil, furopiridinil, tienopiridinil, pirolopiridazinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, tienopiridazinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, furopiridazinil, furopirimidinil, ili furopirazinil.

U jednom otelotvorenju, B je supstituisani ili nesupstituisani indolil, benzofuranil ili benzotiofenil. U drugom otelotvorenju, B je indolil, benzofuranil ili benzotiofenil supstituisan sa jednim ili više halogena ili C1−3alkila kako je ovde opisano. U još jednom otelotvorenju, B je supstituisani ili nesupstituisani pirolopiridazinil, pirolopirimidinil ili pirolopirazinil. U drugom otelotvorenju, B je pirolopiridazinil, pirolopirimidinil ili pirolopirazinil supstituisan sa jednim ili više halogena ili C1−3alkila kako je ovde opisano. U još jednom otelotvorenju, B je supstituisani ili nesupstituisani indolil. U jednom poželjnom otelotvorenju, B je nesupstituisani indolil. U jednom otelotvorenju, B je supstituisani indolil (npr. supstituisan sa jednim ili više halogena ili C1-3alkila kako je ovde opisano). U drugom poželjnom otelotvorenju, B je supstituisani indolil koji uključuje supstituciju najmanje jednim ostatkom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, Cl, i F. U još jednom otelotvorenju, B je benzofuranil ili supstituisani benzofuranil koji uključuje supstituciju najmanje jednim ostatkom izabranim iz grupe koja sadrži metil, Cl i Fl.

B može biti prikladno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora, hlora, C1−3alkila, C1−3haloalkila,−CN, −OH, C1−3alkoksi i C1−3hidroksialkila. U jednom otelotvorenju, B je indolil supstituisan halogenom (npr. F ili Cl).

U jednom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, −CN ili C3−6cikloalkil. U drugom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno vodonik, −F, −Cl, −OH, −CN, −CH3, −CF3, −CHF2, −CH2F ili spirociklopropil. U jednom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su nezavisno F ili vodonik. U poželjnom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno vodonik, −F ili −CH3. U drugom poželjnom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno vodonik, -F ili ciklopropil. U jednom otelotvorenju, n je 3.

U jednom otelotvorenju:

R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno vodonik, halogen, −OH, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, C1−3hidroksialkil, −CN ili C3−6cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<2a>i R<2b>su oba vodonik. U jednom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno −F ili CH3a R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno vodonik. U jednom otelotvorenju, B je indolil, benzofuranil ili benzotiofenil, R<1a>i R<1b>su svaki nezavisno −F ili CH3, a R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno vodonik.

R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3hidroksialkil, −CN, C3−6cikloalkil, C3−6heterocikloalkil, fenil ili C3−6heteroaril. U jednom otelotvorenju, R<3a>i R<3b>su svaki nezavisno vodonik ili −CH3.

Zvezdica u formuli (IV) predstavlja hiralni centar kada su R<3a>i R<3b>različiti. U nekim otelotvorenjima, dakle, R<3a>i R<3b>su različiti i oni su vodonik ili −CH3.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je:

U posebnom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je:

U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je:

uključujući stereoizomere istih.

U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (II) je:

uključujući stereoizomere istih.

U određenom otelotvorenju, formula (II) je:

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (II) je:

uključujući stereoizomere istih.

U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (III) je:

uključujući stereoizomere istih, gde je X −NH−, −N-C1−C3nesupstituisani alkil, −O− ili −S−.

U posebnom otelotvorenju, jedinjenje formule (III) je:

U drugom posebnom otelotvorenju, jedinjenje formule (III) je:

(3)

U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (IV) je:

ili njihove soli, uključujući njihove stereoizomere; i

pri čemu zvezdica označava hiralni centar.

U određenom otelotvorenju, formula (IV) je:

U drugom posebnom otelotvorenju, formula (IV) je:

(4)

U posebnom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je:

jedinjenje formule (II) je

jedinjenje formule (III) je

jedinjenje formule (IV) je

(4)

U koraku 1, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (I), organski rastvarač i tionil hlorid reaguju da bi se formiralo jedinjenje formule (IIa). U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje 1. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je nepolarni rastvarač ili polarni rastvarač. U jednom otelotvorenju, rastvarač je nepolarni. Neograničavajući primeri za pogodne nepolarne rastvarače uključuju pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen, 1,4-dioksan, hloroform, dietil etar, dihlormetan („DCM“), i njihove kombinacije. U jednom otelotvorenju, rastvarač je DCM. U jednom otelotvorenju, koncentracija formule (I) u rastvaraču može prikladno biti oko 25 g/l, oko 50 g/l, oko 100 g/l, oko 150 g/l, oko 200 g/l, oko 250 g/l, i do koncentracije koja se približava zasićenosti na reakcionoj temperaturi, i u rasponu dobijenom od tih koncentracija, kao što je od oko 100 g/l do oko 250 g/l. Ekvivalentni odnos tionil hlorida prema jedinjenju formule (I) je prikladno oko 1:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,5:1 ili oko 2:1 i u rasponu dobijenom od tih odnosa, kao što je od oko 1,1:1 do oko 1,5:1. U jednom otelotvorenju, temperatura reakcije je ispod temperature refluksa reakcione smeše. U jednom otelotvorenju, reakcija se izvodi na refluksu. Na primer, kada je rastvarač DCM, temperatura reakcije može prikladno biti od oko 25°C do oko 40°C. Vreme reakcije nije usko ograničeno i reakcija se obično nastavlja sve dok konverzija formule (I) u formulu (IIa) ne bude u suštini potpuna kao što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC).

Po završetku reakcije, reakciona smeša se može deaktivirati. U nekim takvim otelotvorenjima, reakciona smeša može biti deaktivirana hladnom vodom. U takvim otelotvorenjima, faze se mogu razdvojiti na vodenu fazu i organsku fazu koja sadrži jedinjenje formule (IIa). Vodena faza se može ekstrahovati jednom ili više puta organskim rastvaračem da bi se izolovalo dodatno jedinjenje formule (IIa).

U koraku 2, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (IIa), katalizator, oksidans i rastvarač reaguje da bi se formiralo jedinjenje formule (II). U jednom otelotvorenju, organska faza ili kombinovane organske faze iz koraka 1, koje sadrže formulu (IIa), koriste se kao izvor formule (IIa) za korak 2. U jednom otelotvorenju, katalizator je redoks aktivni metalni katalizator. Neograničavajući primeri za pogodne katalizatore uključuju NiCl2, RuCl3, CoCl2, FeCl3, FeCl2i MnCl2. Neograničavajući primeri za pogodne oksidanse uključuju NaIO4, NaOCl i okson. Pogodni organski rastvarači uključuju nepolarne i polarne rastvarače kao što je objašnjeno u drugom delu ovog teksta. Generalno, oksidans je u višku ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule (IIa), na primer, odnos oksidansa prema jedinjenju formule (IIa) može biti 1,1:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 ili 5:1. Reakciona smeša u koraku 2 može dalje sadržati vodu. U takvim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i organskog rastvarača koji se koristi u reakcionoj smeši iz koraka 1 može biti oko 9:1, oko 5:1, oko 3:1, oko 2:1, oko 1:1, oko 1:2, oko 1:3, oko 1:5 ili oko 1:9, i u rasponima konstruisanim od prethodnog, kao što je od oko 2:1 do oko 1:2. Reakciona temperatura koraka 2 može biti prikladno oko 25°C, oko 15°C, oko 5°C, oko 0°C, oko -5°C ili oko -10°C, i u rasponima konstruisanim od prethodnog, kao što je od oko -10°C do oko 10°C. U jednom otelotvorenju, organske faze koje sadrže formulu (IIa), katalizator i vodu se kombinuju i hlade do reakcione temperature. Oksidans se zatim dodaje tokom određenog vremenskog perioda uz održavanje temperature oko temperature reakcije.

Po završetku reakcije, reakciona smeša u koraku 2 može da se razdvoji na vodenu fazu i organsku fazu koja sadrži jedinjenje formule (II) u rastvoru. U nekim opcionim otelotvorenjima, reakciona smeša se može filtrirati, recimo kroz sredstvo za filtraciju (npr. celit) pre razdvajanja faza. Vodena faza se može ekstrahovati jednom ili više puta organskim rastvaračem da bi se izolovalo dodatno jedinjenje formule (II).

U drugom otelotvorenju, organske faze iz koraka 2 mogu biti obrađene metodama poznatim stručnjacima za ovu oblast. Na primer, organske faze se mogu isprati bazom, kao, na primer, vodeni rastvor Na2SO3. Organske faze se mogu dodatno opciono osušiti, recimo pomoću zasićenog vodenog rastvora soli i/ili dodavanjem čvrstog sredstva za sušenje kao što je CaCl2, MgSO4ili Na2SO4. Čvrsta sredstva za sušenje mogu se prikladno ukloniti filtracijom. U jednom otelotvorenju, rastvor jedinjenja formule (II) može se koristiti za narednu reakciju. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (II) može biti izolovano iz rastvora metodama poznatim u struci kao što je destilacija, koncentrovanje, taloženje (na primer, putem dodavanja anti-rastvarača ili podešavanja pH vrednosti) i/ili kristalizacija. U nekim takvim otelotvorenjima, organske faze mogu biti koncentrovane destilacijom ili odstranjivanjem da bi se smanjila zapremina, na primer najmanje za 25%, 50%, 100% ili više. Jedinjenje formule (II) se zatim može istaložiti/kristalisati iz rastvora dodavanjem anti-rastvarača, nakon čega sledi opciono dalje koncentrovanje. U jednom otelotvorenju, anti-rastvarač je C4-8nejonski rastvarač kao što je pentan, heksan ili heptan. Čvrste supstance jedinjenja formule (II) mogu se sakupljati metodama poznatim u struci, kao što je filtracija ili centrifugiranje. Čvrste supstance se mogu osušiti, recimo pod delimičnim vakuumom, da bi se dobilo čvrsto jedinjenje formule (II). Prinos jedinjenja formule (II) iz jedinjenja formule (I) za korake 1 i 2 je najmanje 60%, najmanje 70%, ili najmanje 75%. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (II) je jedinjenje 2.

U koraku 3, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (II), jedinjenje formule (III) i organski rastvarač reaguje da bi se formiralo jedinjenje formule (IV). U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je polarni aprotični rastvarač. Neograničavajući primeri za pogodne rastvarače uključuju tetrahidrofuran, etil acetat, aceton, dimetilformamid, acetonitril („ACN“), dimetil sulfoksid, nitrometan i propilen karbonat. U jednom otelotvorenju, rastvarač je ACN. Molski odnos jedinjenja formule (II) prema jedinjenju formule (III) je pogodno oko 1:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1, oko 1,5:1, ili veći, i u rasponima dobijenim od tih odnosa, na primer između 1:1 i 1,3:1. Koncentracija jedinjenja formule (II) u rastvaraču je pogodno oko 10 g/l, oko 25 g/l, oko 50 g/l, oko 75 g/l, oko 100 g/l, oko 125 g/l, oko 150 g/l, i do koncentracije koja se približava zasićenosti na reakcionoj temperaturi, i u rasponu dobijenom od tih koncentracija, na primer od oko 50 g/l do oko 150 g/l. Kiseli katalizator može biti kiseli katalizator kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U nekim otelotvorenjima, kiseli katalizator je sumporna kiselina, p-toluen sulfonska kiselina (p-TSOH), ili metansulfonska kiselina, ili njihove kombinacije. U jednom otelotvorenju, kiseli katalizator je p-toluen sulfonska kiselina. Ekvivalentni odnos kiselog katalizatora prema jedinjenju formule (II) je pogodno oko 0,75:1, oko 0,9:1, oko 1:1, oko 1,05:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1, oko 1:5:1, ili veći, i u rasponima koji su od njih konstruisani, kao što je od oko 1:1 do oko 1,2:1. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (III) je jedinjenje 3.

U nekim otelotvorenjima koraka 3, jedinjenje formule (II), jedinjenje formule (III), organski rastvarač i baza se kombinuju da bi se formirala smeša. Baza pogodno može biti umerena baza, čiji neograničavajući primeri uključuju kalijum terc-butoksid, trimetilamin, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, amonijum hidroksid i njihove kombinacije. Smeša se može zagrejati uz mešanje do reakcione temperature, tipično temperature od 2°C do oko 30°C ispod temperature refluksa pa sve do temperature refluksa, i držati neko vreme dovoljno da se u suštini završi formiranje reakcionog proizvoda koji sadrži jedinjenje formule (III). U slučaju rastvarača ACN, temperatura reakcije je prikladno oko 65°C, oko 70°C, oko 75°C, ili oko 80°C. Smeša reakcionog proizvoda se može zatim ohladiti, recimo na manje od 50°C, od 40°C, ili od 30°C, i opciono filtrirati da se uklone čvrste nečistoće. Čvrste supstance se mogu opciono isprati rastvaračem da bi se izolovao dodatni reakcioni proizvod. Zatim se dodaju kiselina (npr. p-TsOH) i voda. Zapreminski odnos organskog rastvarača i vode može biti 25:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 ili 1:1, i u rasponima koji su od njih konstruisani, kao što je od oko 15:1 do oko 5:1. Smeša se može zagrejati uz mešanje do reakcione temperature, tipično na temperaturi od 2°C do oko 20°C ispod temperature refluksa pa sve do temperature refluksa, i držati neko vreme dovoljno da se u suštini završi formiranje jedinjenja formule (IV) kao što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). Po završetku reakcije, reakciona smeša se može deaktivirati, na primer hladnom vodom (npr. manje od 10°C ili manje od 5°C). pH vrednost deaktivirane reakcione smeše se zatim može pomoću baze podesiti na vrednost veću od 7, recimo oko pH 8, oko pH 9, oko pH 10 ili oko pH 11. U jednom otelotvorenju, baza je vodena baza kao što je natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid ili amonijum hidroksid.

Po završetku reakcije, reakciona smeša u koraku 3 može da se razdvoji na vodenu fazu i organsku fazu koja sadrži jedinjenje formule (IV) u rastvoru. U nekim opcionim otelotvorenjima, reakciona smeša se može filtrirati, recimo kroz sredstvo za filtraciju (npr. celit) pre razdvajanja faza. Vodena faza se može ekstrahovati jednom ili više puta organskim rastvaračem da bi se izolovalo dodatno jedinjenje formule (IV). U jednom otelotvorenju, rastvarač je aprotičan. U određenom otelotvorenju, rastvarač za ekstrakciju je prikladno izopropil acetat („i-ProAc“).

U nekim otelotvorenjima, organske faze iz koraka 3 mogu biti obrađene, na primer, ispiranjem organskih faza vodom. Organske faze se opciono mogu osušiti, recimo pomoću zasićenog vodenog rastvora soli i/ili dodavanjem čvrstog sredstva za sušenje kao što je CaCl2, MgSO4ili Na2SO4. Čvrsta sredstva za sušenje se mogu prikladno ukloniti filtracijom, a sakupljeno sredstvo za sušenje može opciono biti isprano rastvaračem da bi se iz njega izolovalo jedinjenje formule (IV). U takvim otelotvorenjima, organske faze mogu biti koncentrovane destilacijom pod delimičnim vakuumom ili odstranjivanjem da bi se formirao ostatak jedinjenja formule (IV). Ostatak jedinjenja formule (IV) se zatim može rastvoriti u organskom rastvaraču na temperaturi ispod temperature refluksa. Anti-rastvarač, kao što je nepolarni organski rastvarač kao što je opisano u drugom delu ovog teksta, može se zatim dodati u rastvor jedinjenja formule (IV) tokom hlađenja, recimo na manje od oko 10°C, da bi se jedinjenje formule (IV) istaložilo/kristalisalo iz rastvora. Čvrste supstance jedinjenja formule (IV) mogu se sakupljati metodama poznatim u struci kao što su filtracija ili centrifugiranje, i opciono isprati anti-rastvaračem. Čvrste supstance se mogu osušiti, recimo pod delimičnim vakuumom, da bi se dobilo čvrsto jedinjenje formule (IV). Prinos jedinjenja formule (IV) iz jedinjenja formule (II) za korak 3 je najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 96% ili najmanje 97%. Čistoća jedinjenja formule (IV) je najmanje 95%, najmanje 98%, ili najmanje 99%.

Jedan aspekt otkrića je usmeren na postupak pripreme jedinjenja formule (VIII) ili njegove soli:

(Formula VIII)

gde proces obuhvata sledeće korake:

(a) reakcija reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV), jedinjenje formule (V) ili jedinjenje formule (X), i organski rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (VI) prema koraku 1 ispod

pri čemu

B je supstituisani ili nesupstituisani indolil, benzofuranil, benzotiofenil, aza-indolil, indazolil, benzimidazolil, pirolopiridinil, furopiridinil, tienopiridinil, pirolopiridazinil, pirolopirimidinil, pirolopirazinil, tienopiridazinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, furopiridazinil, furopirimidinil ili furopirazinil;

svaki od R<1a>i R<1b>je nezavisno vodonik, fluor, hlor, −OH, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, C1−3hidroksialkil i −CN, C3−6cikloalkil ili C3−6spirocikloalkil, n je ceo broj od 2 ili 3,

R<2a>i R<2b>su nezavisno vodonik, halogen, −OH, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, C1−3hidroksialkil, −CN, C3−6cikloalkil ili C3−6spirocikloalkil,

R<3a>i R<3b>su nezavisno vodonik, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3alkoksi, −CN, C3−6cikloalkil, C3−6heterocikloalkil, fenil, C3−6heteroaril ili C3−6spirocikloalkil,

J je fenil ili piridinil;

R<4>je nezavisno vodonik, halogen ili C1−3alkil,

s je ceo broj od 0 do 2,

LG je odlazeća grupa,

LG i CHO se nalaze u para položaju u odnosu jedan prema drugom na J na jedinjenju formule (V),

PG je aldehidna zaštitna grupa,

LG i CH-PG se nalaze u para položaju u odnosu jedan prema drugom na J na jedinjenju formule (X), i

svaka zvezdica nezavisno predstavlja hiralni centar pri čemu je ugljenik koji nosi R<3a>i R<3b>hiralni centar kada su R<3a>i R<3b>različiti; i

(b) reakcija reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (VI), organski rastvarač i jedinjenje formule (VII) ili njegovu so da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) ili njegova so prema koraku 2 ispod

pri čemu

G je C1−3alkil,

p je 0 ili 1,

E je supstituisani ili nesupstituisani azetidinil ili pirolidinil,

svaki R<5>je nezavisno vodonik, halogen, −OH, −CN, C1−5alkoksi ili C1−5hidroksialkil, v je ceo broj od 1 do 5,

R<6>je halogen ili -CN; i

R<10>je vodonik ili C1−3alkil.

B, R<1a>, R<1b>, n, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>i zvezdica (*) su kao što je ovde definisano.

U jednom poželjnom otelotvorenju, J je fenil. U drugom otelotvorenju, J je piridinil. U jednom otelotvorenju, svaki R<4>je nezavisno vodonik ili halogen. U poželjnom otelotvorenju, svaki R<4>je fluor. U jednom otelotvorenju, s je 1 ili 2. U jednom otelotvorenju, s je 2. U jednom poželjnom otelotvorenju, svaki R<4>je fluor i s je 2.

U jednom otelotvorenju, G je metilen ili etilen.

U jednom otelotvorenju, p je 0.

U jednom otelotvorenju, svaki R<5>je nezavisno vodonik, halogen, −OH, ili −CN. U jednom poželjnom otelotvorenju, svaki R<5>je vodonik. U jednom otelotvorenju, v je 2. U drugom otelotvorenju, v je 3. U drugom otelotvorenju, v je 5. U poželjnom otelotvorenju, svaki R<5>je vodonik i v je 3.

U jednom poželjnom otelotvorenju, R<6>je halogen. U jednom otelotvorenju, R<6>je F. U drugom otelotvorenju, R<6>je −CN.

U jednom otelotvorenju, R<10>je vodonik ili metil. U poželjnom otelotvorenju, R<10>je vodonik

U jednom otelotvorenju, E je azetidinil. U drugom otelotvorenju, E je pirolidinil. U jednom otelotvorenju, E ima sledeću strukturu:

U jednom otelotvorenju, E je azetidinil sa sledećom strukturom:

U jednom otelotvorenju, E ima sledeću strukturu:

gde je R<5>H, v je 2 ili 3, i R<6>je halogen.

U jednom otelotvorenju, E je azetidinil sa sledećom strukturom:

U jednom otelotvorenju, formula (VIII) je kisela so. Takva kisela so može biti farmaceutski prihvatljiva so. U nekim takvim otelotvorenjima, formula (VIII) je so farmaceutski prihvatljive kiseline. U nekim posebnim otelotvorenjima, formula (VIII) je so farmaceutski prihvatljive organske kiseline. U poželjnom otelotvorenju, formula (VIII) je farmaceutski prihvatljiva so vinske kiseline. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (VIII) je jedinjenje A kako je ovde opisano. U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (VIII) je jedinjenje A (tartaratna so) jedinjenja A opisanog ovde. U drugom otelotvorenju, formula (VIII) je farmaceutski prihvatljiva so fumarne kiseline. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (VIII) je jedinjenje B (fumaratna so) jedinjenja A kako je ovde opisano.

U jednom otelotvorenju, formula (VIII) ima bilo koju od sledećih struktura, ili je farmaceutski prihvatljiva so prethodnog:

ili farmaceutski

prihvatljiva so prethodnog i uključujući stereoizomere prethodnog.

U jednom otelotvorenju, formula (VIII) ima sledeću strukturu, ili je farmaceutski prihvatljiva so prethodnog:

U jednom otelotvorenju, formula (VIII) ima sledeću strukturu:

U jednom otelotvorenju, formula (VIII) ima sledeću strukturu:

Korak 1 procesa za sintezu jedinjenja formule (VIII) obuhvata reakciju reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV), jedinjenje formule (V) ili jedinjenje formule (X), i organski rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (VI) kako je ovde navedeno. U jednom otelotvorenju, LG je brom. U poželjnom otelotvorenju, kada reaguju sa jedinjenjima formule (IV) i formule (V), LG i CHO se nalaze na J u para položaju u odnosu jedan prema drugom. U poželjnom otelotvorenju, kada reaguju jedinjenja formule (IV) i formule (X), LG i CH-PG se nalaze u para položaju u odnosu jedan prema drugom na J.

Jedinjenje formule (IV) je kako je ovde opisano.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (V) je bilo koje od sledećih jedinjenja, ili njegova so:

U nekim otelotvorenjima, formula (X) odgovara bilo kojoj od gore navedenih struktura formule (V), ili njenoj soli, ali kada je aldehid (-CHO) zaštićeni deo strukture -CH-PG gde je PG aldehidna zaštitna grupa kao što je definisano na drugom mestu u ovom tekstu.

U nekim otelotvorenjima, formula (VI) ima bilo koju od sledećih struktura:

njihove stereoizomere.

U koraku 2 sinteze jedinjenja formule (VIII) navedenog ovde, jedinjenje formule (VII) može imati bilo koju od sledećih struktura:

U jednom otelotvorenju, so je etan-disulfonat (npr. so etan-1,2-disulfonata).

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (VII) ima strukturu

(7)

Jedinjenje (7) može se pripremiti prema ovde navedenim primerima, kao što su, na primer, primer 4 ili primer 4a.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje 7 se priprema prema šemi ispod:

U koraku 1, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (IV), jedinjenje formule (V) ili jedinjenje formule (X), i organski rastvarač reaguje da bi se formiralo jedinjenje formule (VI). U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je polarni protični rastvarač, nepolarni rastvarač, polarni aprotični rastvarač, ili njihova kombinacija, kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U nekim neograničavajućim otelotvorenjima, rastvarač je toluen. U jednom otelotvorenju, rastvarač je acetonitril, metil etil keton ili metiltetrahidrofuran. U jednom otelotvorenju, reakciona smeša iz koraka 1 dalje sadrži kiseli katalizator kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U nekim takvim neograničavajućim otelotvorenjima, kiseli katalizator je sirćetna kiselina. Molski odnos jedinjenja (IV) prema jedinjenju (V) ili jedinjenju (X) je od oko 0,95:1 do oko 1,05:1, stehiometrijske količine, ili, u nekim ostvarenjima, jedinjenje (V) ili jedinjenje (X) je u blagom molskom višku. Kiseli katalizator je generalno prisutan u stehiometrijskom višku, na primer u ekvivalentnom odnosu prema jedinjenju formule (IV) od oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1, oko 1,5:1, oko 1,6:1, oko 1,7:1, oko 1,8:1, oko 2:1, ili više, i u rasponima koji su od njih konstruisani, kao što je npr. od oko 1,2:1 do oko 1,8:1.

U nekim otelotvorenjima koraka 1, reakciona smeša se može zagrejati uz mešanje do reakcione temperature, od 2°C do oko 30°C ispod temperature refluksa pa sve do temperature refluksa, i držati neko vreme dovoljno da se u suštini završi reakcija za jedinjenja formule (VI) kao što je utvrđeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). U slučaju rastvarača toluena, temperatura reakcije je prikladno oko 65°C, oko 70°C, oko 75°C ili oko 80°C. Smeša reakcionog proizvoda može se zatim ohladiti i opciono razblažiti dodatnim rastvaračem. Smeša reakcionog proizvoda se zatim može deaktivirati bazom, kao što je vodeni rastvor baze kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Organska faza smeše reakcionog proizvoda u koraku 1 koja sadrži jedinjenje formule (VI) može se zatim izolovati i, u nekim otelotvorenjima, obrađivati metodama poznatim u struci, kao što je ispiranje vodom i/ili zasićenim vodenim rastvorom soli kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu, nakon čega sledi izolovanje proizvoda kao čvrste supstance. U jednom otelotvorenju, smeša reakcionog proizvoda može biti tretirana aktivnim ugljem, zatim filtracijom i opcionim ispiranjem filter pogače aktivnog uglja rastvaračem. Kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu: (i) organska faza koja sadrži jedinjenje formule (VI) može biti koncentrovana destilacijom ili odstranjivanjem kako bi se smanjila zapremina, na primer najmanje za 25%, 50%, 100% ili više; i (ii) jedinjenje formule (IV) se zatim može istaložiti/kristalisati iz rastvora dodavanjem anti-rastvarača nakon čega sledi opciona dalja koncentracija.

U nekim drugim otelotvorenjima koraka 1, reakciona smeša iz koraka 1 se zagreva na refluksu u vremenskom periodu koji je potreban da se u suštini završi reakcija kao što je utvrđeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). Reakciona smeša se zatim može ohladiti i pH positi pomoću baze, kao što je vodeni rastvor baze, do pH na kome se jedinjenje formule (VI) taloži iz rastvora.

U bilo kom od različitih otelotvorenja koraka 1, čvrste supstance jedinjenja formule (VI) mogu se sakupljati postupcima poznatim u struci kao što su filtracija ili centrifugiranje. Čvrste supstance se mogu osušiti, recimo pod delimičnim vakuumom, da bi se dobilo čvrsto jedinjenje formule (VI). Prinos jedinjenja formule (VI) iz jedinjenja formule (V) za korake 1 i 2 je najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95%.

U koraku 2, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (VI), jedinjenje formule (VII) i organski rastvarač reaguje da bi se formiralo jedinjenje formule (VIII). U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je polarni aprotični rastvarač kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U nekim neograničavajućim otelotvorenjima, rastvarač je ACN. Reakciona smeša u koraku 2 može dalje da sadrži bazu, kao što je organska baza. Neograničavajući primeri organskih baza uključuju DBU, NMM, DIPEA i TEA. U nekim takvim otelotvorenjima, baza je DBU. Reakciona smeša u koraku 2 može dalje da sadrži katalizator, kao što je katalizator prelaznog metala. U nekim otelotvorenjima, katalizator je Pd katalizator. Molski odnos jedinjenja (VII) prema jedinjenju (VI) je oko 0,95:1, oko 1:1, oko 1,05:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1 ili oko 1,5:1, i u rasponima koji su konstruisani od njih, kao što je od oko 1:1 do oko 1,4:1. Baza je generalno prisutna u stehiometrijskom višku, na primer u ekvivalentnom odnosu prema jedinjenju formule (VI) od oko 1,1:1, oko 2:1, oko 3:1, oko 4:1, oko 5:1, oko 6:1, oko 7:1, ili oko 8:1, i u rasponima koji su konstruisani od njih, na primer od oko 3:1 do oko 7:1. Reakciona smeša se može zagrejati uz mešanje do reakcione temperature, tipično temperature od 2°C do oko 30°C ispod temperature refluksa pa sve do temperature refluksa, i držati se neko vreme dovoljno da se u suštini završi reakcija, kao što je utvrđeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). U slučaju rastvarača ACN, temperatura reakcije je prikladno oko 65°C, oko 70°C, oko 75°C ili oko 80°C.

Nakon završetka, smeša reakcionog proizvoda može se prikladno ohladiti i opciono razblažiti organskim rastvaračem. U jednom otelotvorenju, smeša reakcionog proizvoda je razblažena nepolarnim rastvaračem kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Jedan neograničavajući primer pogodnog nepolarnog rastvarača je MTBE. Smeša reakcionog proizvoda u koraku 2 može se obrađivati metodama poznatim stručnjacima za ovu oblast, uključujući ispiranje vodom i ispiranje zasićenim vodenim rastvorom soli. U nekim takvim neograničavajućim otelotvorenjima, obrada može uključivati ispiranje vodenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim vodenim rastvorom soli i vodom. U nekim otelotvorenjima, smeša reakcionog proizvoda u koraku 2 može biti dovedena u kontakt sa čistačem metala poznatim u struci, kao što je, na primer i bez ograničenja, SiliaMetS Thiol. Smeša reakcionog proizvoda se zatim može filtrirati da bi se uklonile čvrste supstance pre izolacije jedinjenja formule (VIII) iz nje.

U nekim otelotvorenjima, smeša reakcionog proizvoda u koraku 2 može biti koncentrovana, na primer vakuum destilacijom ili odstranjivanjem, i razblažena organskim rastvaračem, kao što je alkohol (npr. etanol), na primer u koraku razmene rastvarača. Kiselina se zatim može dodati u razblaženi rastvor jedinjenja formule (VIII), nakon čega sledi hlađenje da bi se jedinjenje formule (VIII) kristalisalo kao kisela so. U nekim posebnim otelotvorenjima, kiselina je vinska kiselina i jedinjenje formule (VIII) je so tartarat. U nekim takvim otelotvorenjima, kiselina je (2R-3R)-vinska kiselina (L-(+)-vinska kiselina). U drugom aspektu, kiselina je (2S-3S)-vinska kiselina (D-(-)-vinska kiselina). U nekim takvim otelotvorenjima, rastvarač sadrži organski rastvarač. Kristalna supstanca se može sakupljati centrifugiranjem ili filtracijom, opciono isprati rastvaračem i opciono osušiti.

U nekim drugim otelotvorenjima, jedinjenje formule (VIII) može biti izolovano iz smeše reakcionog proizvoda u koraku 2 korišćenjem metoda opisanih na drugom mestu u ovom tekstu uključujući: (i) destilaciju, koncentrovanje, taloženje (na primer, dodavanjem antirastvarača ili podešavanjem pH) i/ili kristalizaciju; (ii) sakupljanje čvrstih supstanci centrifugiranjem ili filtracijom; (iii) opciono ispiranje sakupljenih čvrstih supstanci; (iv) i sušenje.

Prinos jedinjenja formule (VIII) u koraku 2 kao slobodne baze ili kisele soli je najmanje 80%, najmanje 85%, ili najmanje 90%.

Drugi aspekt otkrića je usmeren na postupak pripreme jedinjenja formule (VIII) ili njegove soli, pri čemu je jedinjenje formule (VIII) kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Proces za pripremu formule (VIII) prema ovom otelotvorenju obuhvata reakcioni korak 1 kao što je prikazano u nastavku:

Svaki od B, R<1a>, R<1b>, n, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>, R<4>, s, J, R<5>, v, R<6>, R<10>, G, p, E, PG i zvezdica su kao što je opisano na drugim mestima u ovom tekstu. CHO ostatak i atom azota koji povezuju J i G nalaze se u para položaju u odnosu jedan na drugog na J. CH-PG ostatak i atom azota koji povezuje J i G nalaze se u para položaju u odnosu jedan na drugog na J.

U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (IX) je:

ili njegova

so.

U jednom poželjnom otelotvorenju, jedinjenje formule (IX) je jedinjenje (8a). U nekim otelotvorenjima, formula (XI) odgovara bilo kojoj od gore navedenih struktura formule (IX), ili njenoj soli, ali gde je aldehid (-CHO) zaštićeni deo strukture -CH-PG, gde je PG aldehidna zaštitna grupa kao što je definisano na drugom mestu u ovom tekstu.

U koraku 1, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (IX) ili formule (XI), jedinjenje formule (IV) i organski rastvarač reaguju da bi se formiralo jedinjenje formule (VIII), ili njegova so. U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je polarni rastvarač, ili je polarni protični rastvarač. U koraku 1, reakciona smeša dalje sadrži kiseli katalizator kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U određenom otelotvorenju, kiseli katalizator je vinska kiselina ili fumarna kiselina. U jednom otelotvorenju, kiseli katalizator je vinska kiselina. U drugom otelotvorenju, kiseli katalizator je fumarna kiselina. Neograničavajući primeri za pogodne rastvarače uključuju n-butanol, izopropil alkohol, n-propanol, i-propanol, etanol, metanol i njihove kombinacije. U nekim posebnim otelotvorenjima, rastvarač je etanol. U jednom otelotvorenju, koncentracija formule (IX) u rastvaraču može prikladno biti oko 25 g/l, oko 50 g/l, oko 100 g/l%, oko 150 g/l, oko 200 g/l, oko 250 g/l, i do koncentracije koja se približava zasićenosti na reakcionoj temperaturi, i u rasponima konstruisanim od tih koncentracija, kao što je od oko 100 g/l do oko 250 g/l. Molski odnos formule (IX) ili formule (XI) prema formuli (IV) je pogodno oko 0,25:1, oko 0,3:1, oko 0,4:1, oko 0,5:1, oko 0,6:1, oko 0,7:1, oko 0,8:1, oko 0,9:1, oko 0,95:1, oko 1:1, oko 1,05:1, oko 1,1:1, ili oko 1,2:1, i u rasponima koji su konstruisani od tih odnosa, na primer od oko 0,95:1 do oko 1,05:1. U jednom otelotvorenju, formula (IX) ili formula (XI) i formula (IV) su prisutne u približno stehiometrijskim količinama. U jednom otelotvorenju, temperatura reakcije je ispod temperature refluksa reakcione smeše. U nekim drugim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na refluksu. Na primer, kada je rastvarač etanol, temperatura reakcije može prikladno biti od oko 50 °C do oko 75 °C. Vreme reakcije nije usko ograničeno i reakcija se obično nastavlja sve dok konverzija formule (IX) ili formule (XI) u formulu (VIII) ne bude u suštini potpuna kao što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC).

U jednom otelotvorenju, formula (VIII) može biti formirana kao so kiseline. Pogodne kiseline uključuju neorganske kiseline i neorganske kiseline kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U jednom otelotvorenju, kiselina je organska kiselina. U poželjnom otelotvorenju, kiselina je vinska kiselina. U drugom otelotvorenju, kiselina je fumarna kiselina. U jednom otelotvorenju, slobodna baza formule (VIII) može biti rastvorena u pogodnom rastvaraču, kao što je polarni protični rastvarač (npr. alkohol kao što je metanol ili etanol) na povišenoj temperaturi, nakon čega sledi dodavanje kiseline. Generalno, kiselina je u stehiometrijskom višku u poređenju sa jedinjenjem formule (VIII). U nekim takvim otelotvorenjima, temperatura rastvora i/ili koncentracija formule (VIII) se podešava da zadrži koncentraciju ispod zasićenja kako bi se izbeglo taloženje i/ili kristalizacija formule (VIII). Nakon dodavanja kiseline, rastvor se opciono može zasejati kristalnom formulom (VIII) soli kiseline. U bilo kojem od različitih otelotvorenja, rastvor se hladi uz mešanje da bi se formirala kristalna so formule (VIII). So se zatim može sakupljati metodama poznatim u struci, kao što su filtracija ili centrifugiranje. U jednom otelotvorenju, so se sakuplja filtracijom. Sakupljena so formule (VIII) se može opciono isprati, recimo rastvaračem za rastvaranje, i zatim osušiti, recimo pod delimičnim vakuumom.

U određenom otelotvorenju, reakciona smeša u koraku 1 kao što je gore navedeno za sintezu jedinjenja formule (VIII) sadrži vinsku kiselinu kao kiseli katalizator, kristalnu vinsku kiselinu formule (VIII) i alkoholni rastvarač (npr. etanol); smeša reakcionog proizvoda iz koraka 1 je razblažena alkoholnim rastvaračem; i rezultujuća suspenzija je ohlađena uz mešanje da bi se formirala kristalna vinska kiselina formule (VIII). U drugom otelotvorenju, reakciona smeša u koraku 1 sadrži fumarnu kiselinu kao kiseli katalizator, kristalnu fumarnu kiselinu formule (VIII) i rastvarač. Prinos jedinjenja formule (VIII) u koraku 1 kao soli vinske kiseline je najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 95%. U takvim otelotvorenjima, šema reakcije u koraku 1 je sledeća:

Još jedan aspekt otkrića je usmeren na postupak pripreme jedinjenja formule (IX) ili njegove soli. Proces pripreme jedinjenja formule (IX) sadrži dva koraka reakcije kao što je prikazano u nastavku:

R<4>, s, LG, PG, R<5>, v, R<6>, R<10>, G, p, J i E su kao što je opisano na drugim mestima u ovom tekstu.

Ovde su definisane aldehidne zaštitne grupe, a neograničavajući primeri uključuju 1,3-ditian, 1,3-ditiolan, dietil acetal, dimetil acetal, etilen glikol acetal, neopentil glikol acetal, trimetilsilil cijanohidrin i trietil ortoformat.

U koraku 1, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (X), jedinjenje formule (VII) ili njegovu so, organski rastvarač i katalizator reaguje da bi se formiralo jedinjenje formule (XI). U jednom otelotvorenju, rastvarač je nepolarni rastvarač kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Neograničavajući primeri za pogodne rastvarače uključuju pentan, heksan, heptan, ciklopentan, MTBE, dietil etar, toluen, 2-metil tetrahidrofuran (2-MeTHF), benzen, 1,4-dioksan, ugljen tetrahlorid, hloroform, dihlormetan i njihove kombinacije. U nekim primerima rastvarač je toluen. U jednom otelotvorenju, katalizator je katalizator prelaznog metala kao što je ovde opisano. U jednom otelotvorenju, neograničavajući primeri za katalizatore prelazne metale uključuju katalizatore paladijum, platinu, zlato, rutenijum, rodijum i iridijum. Neograničavajući primeri za pogodne katalizatore uključuju JohnPhos, XPhos AuCl, XPhos AuNTf2, XPhos Palladacycle, SPhos Palladacycle, tBuXPhos Pd G1, Xphos Pd G2, SPhos Pd G2, RuPhos Pd G2, CPhos-Pd-G2, CPhos-Pd-G3, tBuXPhos-Pd-G3, RuPhos-Pd-G3, XPhos-Pd-G3, BrettPhos-Pd-G3, JackiePhos-Pd-G3, tercbutil BrettPhos-Pd-G3, [terc-butil BrettPhos-Pd (alil)]OTf), i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima, katalizator je BrettPhos-Pd-G3. U nekim otelotvorenjima, u koraku 1, reakciona smeša dalje sadrži organsku bazu kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U nekim takvim otelotvorenjima, baza je terc-butoksid kao što je natrijum ili kalijum tercbutoksid. Molski odnos jedinjenja formule (VII) prema jedinjenju formule (X) je prikladno oko 1:1, oko 1,1:1, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,5:1 ili oko 2:1, i u rasponima koji su konstruisani od tih odnosa, kao što je od oko 1,1:1 do oko 1,5:1.

U nekim otelotvorenjima koraka 1, reakciona smeša se može zagrejati uz mešanje do reakcione temperature, od 2 °C do oko 30 °C ispod temperature refluksa do temperature refluksa, i držati neko vreme dovoljno da se u suštini završi reakcija za jedinjenja formule (XI) kao što je utvrđeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). U slučaju rastvarača toluena, temperatura reakcije je prikladno oko 50 °C, oko 55 °C, oko 60 °C, oko 65 °C, oko 70 °C, oko 75 °C, ili oko 80 °C. Vreme reakcije nije usko ograničeno, i reakcija se obično nastavlja sve dok konverzija formula (VII) i (X) u formulu (XI) ne bude u suštini potpuna kao što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). Nakon završetka reakcije smeša reakcionog proizvoda može se prikladno deaktivirati. U nekim otelotvorenjima, u koraku 1, reakcija može biti deaktivirana vodom. Kada se reakcija deaktivira vodom, organska faza koja sadrži jedinjenje formule (XI) u rastvoru može biti izolovana i opciono najmanje jednom isprana vodom. U nekim otelotvorenjima, smeša reakcionog proizvoda u koraku 1 može biti dovedena u kontakt sa čistačem metala poznatim u struci, kao što je, na primer i bez ograničenja, SiliaMetS Thiol. Smeša reakcionog proizvoda se zatim može filtrirati da bi se uklonile čvrste supstance.

U koraku 2, uklonjena je zaštita sa jedinjenja formule (XI) da bi se dobilo jedinjenje formule (IX) kombinovanjem rastvora jedinjenja (XI) u organskom rastvaraču (npr. toluen) sa kiselinom i vodom. Kiselina je generalno prisutna u ekvivalentnom višku, kao što je ekvivalentni odnos kiseline prema jedinjenju (XI) od 1,01:1, 1,05:1, 1,1:1, 1,15:1, 1,2:1, ili više. U jednom otelotvorenju, temperatura deprotekcije nije usko kritična i može prikladno biti sobna temperatura. Nakon deprotekcije, razdvajaju se organska faza i vodena faza (koja sadrži jedinjenje formule (IX)). Organska faza se opciono može isprati vodom. Vodena faza može biti tretirana bazom, kao što je neorganska baza (npr. NaOH ili KOH), kombinovana sa pelc kristalima jedinjenja formule (IX). Baza se može prikladno dodati u ekvivalentnom višku. Suspenzija kristalnog jedinjenja formule (IX) formira se opcionim hlađenjem. Čvrste supstance jedinjenja formule (IX) mogu se sakupljati metodama poznatim u struci, kao što je filtracija ili centrifugiranje. Čvrste supstance se mogu osušiti, recimo pod delimičnim vakuumom, da bi se dobilo čvrsto jedinjenje formule (IX). Prinos jedinjenja formule (IX) iz jedinjenja formule (XI) za korake 1 i 2 je najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80% ili najmanje 85%.

Jedan aspekt otkrića je usmeren na postupak pripreme jedinjenja formule (III) ili njegove soli. Proces pripreme jedinjenja formule (III) sadrži dva koraka reakcije kao što je prikazano u nastavku:

(1) reagovanje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (XII), jedinjenje B i organski rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (XIII) prema koraku 1 ispod

gde je PG amino zaštitna grupa; i

(2) uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule (XIII) da bi se formiralo jedinjenje formule (III) prema koraku 2 ispod

gde su R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b, B>i zvezdica kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Neograničavajući primeri za amino zaštitne grupe uključuju ACD, Ac, Bn, CBz, trifluoracetamid, Boc, MeOZ, FMOC, Bz, PMB, DMPM, PMP, Ts i Troc. U jednom otelotvorenju, PG je Boc.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (III) ima strukturu

ili njegova so, kao što je ovde opisano.

U nekim drugim otelotvorenjima, jedinjenje formule (III) ima strukturu

ili njegova so, kako je opisano ovde na drugom mestu.

U koraku 1, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (XII), B i organski rastvarač reaguju da bi se formiralo jedinjenje formule (XIII). U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je nepolarni rastvarač ili polarni rastvarač. U jednom otelotvorenju, rastvarač je nepolarni. Neograničavajući primeri za pogodne rastvarače uključuju pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen, 1,4-dioksan, hloroform, dietil etar, DCM, i njihove kombinacije. U jednom otelotvorenju, rastvarač je DCM. U nekim otelotvorenjima, koncentracija B u rastvaraču može prikladno biti oko 10 g/l, oko 25 g/l, oko 50 g/l, oko 75 g/l, oko 100 g/l, oko 125 g/l, oko 150 g/l, oko 175 g/l ili oko 200 g/l i do koncentracije koja se približava zasićenosti na reakcionoj temperaturi, i u rasponima konstruisanim od tih koncentracija, kao što je od oko 25 g/l do oko 125 g/l. Ekvivalentni odnos B prema jedinjenju formule (XII) je oko 0,75:1, oko 0,9:1, oko 1:1, oko 1,25:1, oko 1,5:1, oko 1,75:1 ili oko 2:1, i u rasponima prethodnog, kao što je od oko 1,25:1 do oko 1,75:1. Reakciona smeša u koraku 1 može dalje da sadrži pogodno sredstvo za alkilovanje. Neograničavajući primeri za alkilujuće reagense uključuju alkil litijum (npr. metil litijum) kao što su i jedinjenja organomagnezijum halida, kao što je metil magnezijum hlorid (npr. u THF-u). Ekvivalentni odnos B prema alkilujućem reagensu je pogodno oko 0,75:1, oko 0,8:1, oko 0,85:1, oko 0,9:1, oko 0.95:1, oko 1:1, oko 1,05:1, oko 1,1:1, oko 1,15:2, oko 1,2:1, oko 1,3:1, oko 1,4:1, oko 1,5:1 ili veći, i u rasponima konstruisanim od prethodnog, kao što je od oko 1,1 do oko 1,3:1. U jednom otelotvorenju, reakciona smeša dalje sadrži alkilacioni katalizator. U nekim takvim otelotvorenjima, katalizator je katalizator prelaznog metala. U nekim takvim otelotvorenjima prelazni metal je bakar. U određenom otelotvorenju, katalizator je pogodno halid prelaznog metala, kao što je bakar (I) halid (npr. CuCl). U jednom otelotvorenju, temperatura reakcije je oko 25 °C, oko 20 °C, oko 15 °C, oko 10 °C, oko 5 °C, oko 0 °C, oko -5 °C, oko -10 °C, oko -15 °C, oko -20 °C, oko -25 °C, oko -30 °C, oko -35 °C, oko -40 °C, oko -45 °C ili oko -50 °C, i u rasponima koji su konstruisani od prethodnog, kao što je od oko -20 °C do 0 °C. U jednom otelotvorenju, vreme reakcije nije usko ograničeno i reakcija se tipično nastavlja sve dok konverzija B i jedinjenja formule (XII) u formulu jedinjenja (XIII) u suštini ne bude potpuna, što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC).

Nakon završetka reakcije, reakcija se može deaktivirati, na primer dodavanjem vodenog rastvora kiseline. U jednom otelotvorenju, kiselina može biti organska kiselina kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu, čiji je jedan neograničavajući primer limunska kiselina. Organska faza koja sadrži jedinjenje formule (XIII) može se zatim obraditi da bi se jedinjenje sušilo. U nekim takvim otelotvorenjima, smeša deaktiviranog reakcionog proizvoda može da se razdvoji na vodenu fazu i organsku fazu koja sadrži jedinjenje formule (XIII). Vodena faza može da se ispere jednom ili više puta organskim rastvaračem, kao što je rastvarač koji se koristi za formiranje reakcione smeše (npr. dva ispiranja, sa po jednom zapreminom rastvarača u poređenju sa zapreminom reakcione smeše). Organske faze mogu da se kombinuju i isperu jednom ili više puta sa zasićenim vodenim rastvorom soli (npr. dva ispiranja zasićenim vodenim rastvorom soli, sa po jednom zapreminom zasićenog vodenog rastvora soli u poređenju sa zapreminom reakcione smeše). Isprane organske faze mogu se zatim kombinovati uz mešanje sa aktivnim ugljem i sa čvrstim sredstvom za sušenje (npr. Na2SO4). Bilo koji aktivni ugalj i čvrsto sredstvo za sušenje mogu se ukloniti filtracijom ili centrifugiranjem. Sve sakupljene čvrste supstance mogu se zatim opciono isprati dodatnim rastvaračem da bi se iz njih izolovalo jedinjenje formule (XIII).

U jednom otelotvorenju, rastvor jedinjenja formule (XIII) može se koristiti kao polazna supstanca za korak 2. U jednom otelotvorenju, može se pripremiti čvrsto jedinjenje formule (XIII). U takvim otelotvorenjima, sakupljeni rastvor jedinjenja formule (XIII) u organskom rastvaraču može biti koncentrovan pod delimičnim vakuumom da se dobije sirovo jedinjenje formule (XIII). Alternativno, čvrsto jedinjenje formule (XIII) može se istaložiti/kristalisati iz rastvora dodavanjem anti-rastvarača, kao što je nepolarni rastvarač (npr.2 zapremine heptana u poređenju sa zapreminom rastvarača u reakcionoj smeši). Čvrste supstance se mogu sakupljati filtracijom ili centrifugiranjem, a sakupljene čvrste supstance se mogu isprati antirastvaračem. Čvrste supstance se mogu osušiti pod delimičnim vakuumom, na temperaturi nižoj od 40 °C da bi se obezbedilo gotovo jedinjenje formule (XIII). Prinos jedinjenja formule (XIII) na bazi jedinjenja (XII) je tipično najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, ili najmanje 65%. Čistoća na osnovu HPLC-a (procenat površine) je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99%.

U nekim otelotvorenjima koraka 1, jedinjenje B, metalni katalizator i alkilujući agens se kombinuju u prvoj zapremini rastvarača na gore navedenoj reakcionoj temperaturi. Zapremina rastvarača je prikladno od oko 30% do oko 80% ukupne zapremine rastvarača koji se koristi za korak 1. Nakon toga, rastvor jedinjenja formule (XII) u ostatku rastvarača dodaje se na reakcionoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda da bi se formirala reakciona smeša. Reakciona smeša se zatim održava na temperaturi neko vreme da se u suštini završi formiranje jedinjenja formule (XIII), nakon čega slede deaktivacija i obrada do rastvora jedinjenja formule (XIII) ili osušenog jedinjenja formule (XIII).

U koraku 2, skinuta je zaštita sa jedinjenja formule (XIII) da bi se dobilo jedinjenje formule (III). U bilo kojem od različitih otelotvorenja, rastvor jedinjenja formule (XIII) pogodno se deprotektuje dodavanjem kiseline. U jednom otelotvorenju, čvrsto jedinjenje formule (XIII) rastvoreno je u polarnom protičnom rastvaraču kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu (kao što su metanol, etanol ili i-propanol). Koncentracija jedinjenja formule (XIII) u rastvaraču je oko 25 g/l, oko 50 g/l, oko 75 g/l, oko 100 g/l, oko 125 g/l, oko 150 g/l, oko 175 g/l, ili oko 200 g/l, i u rasponima koji su konstruisani od prethodnog, kao što je od oko 50 g/l do oko 150 g/l. Temperatura dodavanja kiseline nije usko kritična.

U nekim otelotvorenjima koraka 2, kiselina je neorganska kiselina kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Neograničavajući primer pogodne neorganske kiseline je HCl. U jednom otelotvorenju, ekvivalentni odnos kiseline i jedinjenja formule (XIII) je oko 1,5:1, oko 2,5:1, oko 5:1, oko 7,5:1, oko 10:1, oko 12,5:1 ili oko 15:1 i u rasponima prethodnog, kao što je od oko 5:1 do oko 15:1. Nakon dodavanja kiseline, rastvor se drži na temperaturi uz mešanje sve dok deprotekcija jedinjenja formule (XIII) za nastanak jedinjenja formule (III) u suštini ne bude potpuna. U jednom otelotvorenju, može se izvršiti razmena rastvarača iz polarnog protičnog rastvarača u nepolarni rastvarač (kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu) ili polarni aprotični rastvarač (kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu). U nekim takvim otelotvorenjima, rastvor jedinjenja formule (III) može biti koncentrovan pod delimičnim vakuumom i ekstrahovan nepolarnim ili polarnim aprotičnim rastvaračem. U nekim takvim otelotvorenjima, rastvarač za ekstrakciju je DCM. Nakon ekstrakcije, pH vodene faze se može podesiti na jako bani (tj. veći od pH 11) pomoću pogodne baze, kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida. Nakon zaluživanja, vodena faza se zatim može dalje ekstrahovati najmanje jednom pomoću rastvarača za ekstrakciju. Organska faza se zatim može osušiti, na primer zasićenim vodenim rastvorom soli i/ili iznad čvrstog sredstva za sušenje, nakon čega sledi filtracija da bi se uklonile sve čvrste supstance. Sakupljene čvrste supstance mogu se opciono isprati da bi se izolovalo dodatno jedinjenje formule (III). Čvrsto jedinjenje se može izolovati iz rastvora u organskom rastvaraču metodama poznatim u struci. Na primer, rastvor može biti koncentrovan pod delimičnim vakuumom do suva. Alternativno, rastvor može biti koncentrovan nakon čega sledi dodavanje anti-rastvarača da bi se formiralo čvrsto jedinjenje (III) koje se može sakupiti filtracijom ili centrifugiranjem, isprati i osušiti. Prinos jedinjenja formule (III) na bazi jedinjenja (XIII) je tipično najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, ili najmanje 97%. Čistoća na osnovu HPLC-a (procenat površine) je najmanje 90%, najmanje 95% ili najmanje 96%.

U nekim drugim otelotvorenjima koraka 2, kiselina je organska kiselina kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Neograničavajući primeri za pogodne organske kiseline uključuju sulfonske kiseline i kamforsulfonsku kiselinu (CSA) (npr. L-(-)-CSA). U slučaju CSA, ekvivalentni odnos CSA prema jedinjenju formule (XIII) je oko 1,5:1, oko 2:1 oko 2,5:1, oko 5:1, oko 7,5:1, ili oko 10:1, i u rasponima koji su konstruisani od prethodnog, kao što je od oko 2:1 do oko 4:1. Nakon dodavanja kiseline, rastvor se može zagrejati i držati na povišenoj temperaturi (npr. oko 35 °C do oko 60 °C) uz mešanje da bi se završila deprotekcija i dobila kisela so jedinjenja formule (XIII). Rastvor/suspenzija kisele soli se zatim može ohladiti, na primer na manje od oko 5 °C, da bi se formirala suspenzija kisele soli jedinjenja formule (XIII). So se može sakupiti filtracijom ili centrifugiranjem i opciono isprati rastvaračem. So se zatim može osušiti pod delimičnim vakuumom da bi se dobila čvrsta so jedinjenja formule (XIII), kao što je njegova L-(-)-CSA so. Prinos soli jedinjenja formule (III) na bazi jedinjenja formule (XIII) je tipično najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 92% ili najmanje 95%. Čistoća na osnovu HPLC-a (procenat površine) je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 96% ili najmanje 97%. So jedinjenja formule (XIII) može biti rastvorena u vodi i njen pH podešen na više od 13, kao što je oko 14, pomoću jake baze čime se formira suspenzija koja sadrži čvrstu slobodnu bazu jedinjenja formule (III). Čvrsta supstanca se može sakupiti filtracijom ili centrifugiranjem i opciono isprati ledenom vodom. Čvrste supstance se zatim mogu osušiti pod delimičnim vakuumom da bi se dobila osušena slobodna baza jedinjenja formule (III). Prinos jedinjenja formule (III) na bazi jedinjenja (XIII) je tipično najmanje 80%, najmanje 85%, ili najmanje 90%. Čistoća na osnovu HPLC-a (procenat površine) je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 96% ili najmanje 97%.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (VIII) kako je ovde pripremljeno dalje se prekristališe. U jednom otelotvorenju, prekristalizacija obuhvata prekristalizaciju jedinjenja formule (VIII) u procesu u 2 koraka. Proces obuhvata zagrevanje suspenzije koja sadrži jedinjenje formule (VIII) u smeši metanol/etanol, destilaciju sa metanolom i hlađenje smeše. U jednom otelotvorenju, smeša metanol/etanol je 95:5, 90:10, 85:15 ili 80:20 smeša metanol/etanol. U drugom otelotvorenju, smeša etanol/metanol je 90:10 smeša metanol/etanol. Smeša se može voditi na temperaturi > od oko 50 °C, na primer, oko 55 °C, 60 °C, ili 65 °C. Hlađenje može biti do oko sobne temperature. U jednom otelotvorenju, hlađenje je na oko 20 °C, 25 °C ili 30 °C. Rastvor se može filtrirati i osušiti.

U drugom otelotvorenju, prekristalizacija obuhvata prekristalizaciju jedinjenja formule (VIII) iz MTBE. Baza, kao što je NaOH ili KOH, dodaje se u suspenziju koja sadrži jedinjenje formule (VIII) u MTBE. Smeša se meša, na primer, na 15 °C, 20 °C, 25 °C ili 30 °C, opciono filtrira i destiluje sa etanolom.

U nekim otelotvorenjima procesa za pripremu jedinjenja formule (III) ili njegove soli, proces dalje obuhvata pripremu jedinjenja formule (XII) ili njegove soli.

Proces za pripremu jedinjenja formule (XII) obuhvata reakcione korake 3a i 3b prikazane u nastavku:

(1) reagovanje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (XIV), tionil hlorid i organski rastvarač da bi se dobilo jedinjenje formule (XV) prema koraku 3a ispod

(2) reagovanje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje formule (XV), katalizator, oksidaciono sredstvo i organski rastvarač da bi se formiralo jedinjenje formule (XII) prema koraku 3b ispod

R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>i azotna zaštitna grupa PG su kao što je opisano ovde.

U koraku 3a, reakciona smeša koja sadrži jedinjenje formule (XIV), tionil hlorid i organski rastvarač reaguje da bi se formiralo jedinjenje formule (XV). U jednom otelotvorenju, organski rastvarač je nepolarni rastvarač ili polarni rastvarač kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U jednom otelotvorenju, rastvarač je nepolarni kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Neograničavajući primeri za pogodne rastvarače uključuju pentan, ciklopentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen, 1,4-dioksan, hloroform, dietil etar, DCM, i njihove kombinacije. U nekim posebnim otelotvorenjima, rastvarač je DCM. U jednom otelotvorenju, koncentracija jedinjenja formule (XIV) u rastvaraču može prikladno biti oko 10 g/l, oko 25 g/l, oko 50 g/l, oko 75 g/l, oko 100 g/l, oko 125 g/l, oko 150 g/l, oko 175 g/l, ili oko 200 g/l, i do koncentracije koja se približava zasićenosti na reakcionoj temperaturi, i u rasponima konstruisanim od ovih koncentracija, kao što je od oko 25 g/l do oko 125 g/l. Ekvivalentni odnos tionil hlorida prema jedinjenju formule (XIV) je oko 1:1, oko 1,25:1, oko 1,5:1, oko 1,75:1, oko 2:1, oko 2,25:1, ili oko 2,5:1, i u rasponima prethodnog, kao što je od oko 1,25:1 do oko 1,75:1. U jednom otelotvorenju, reakciona temperatura je oko 10 °C, oko 5 °C, oko 0 °C, oko -5 °C, ili oko -10 °C, i u rasponima koji su konstruisani od prethodnog, kao što je od oko -5 °C do oko 5 °C. U jednom otelotvorenju, reakciono vreme nije usko ograničeno i reakcija se tipično nastavlja sve dok se konverzija jedinjenja formule (XIV) u suštini ne završi, kao što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC). Reakciona smeša u koraku 3a može dalje da sadrži bazu, čiji neograničavajući primer je imidazol. U takvim otelotvorenjima, ekvivalentni odnos reagensa za tiolaciju prema tionil hloridu može biti oko 1:1, oko 2:1, oko 3:1 ili oko 4:1. Reakciona smeša u koraku 3a može dalje da sadrži bazu, kao što je organska baza, kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U nekim takvim otelotvorenjima, baza može biti TEA. U takvim otelotvorenjima, ekvivalentni odnos baze prema jedinjenju formule (XIV) je oko 1,25:1, oko 1,5:1, oko 1,75:1, oko 2:1, oko 2,25:1, oko 2,5:1, oko 3:1, oko 3,5:1 ili oko 4:1, i u rasponima koji su konstruisani od prethodnog, kao što je od oko 1,5:1 do oko 2,5:1.

U nekim konkretnim otelotvorenjima koraka 3 aa, formira se rastvor baze (npr. imidazol) u rastvaraču u koji se dodaje tionil hlorid uz mešanje uz održavanje temperature reakcije. Jedinjenje formule (XIV) u rastvaraču se zatim može dodati uz mešanje uz održavanje reakcione temperature, nakon čega sledi dodavanje baze uz mešanje uz održavanje reakcione temperature. Reakciona smeša se zatim održava na reakcionoj temperaturi uz mešanje sve dok se konverzija jedinjenja formule (XIV) za dobijanje smeše reakcionog proizvoda koja sadrži jedinjenje formule (XV) u suštini ne završi.

U bilo kom od različitih otelotvorenja koraka 3 a, smeša reakcionog proizvoda može da se obrađuje metodama poznatim stručnjacima za oblast. Na primer, reakciona smeša u koraku 3 a može da se ugasi ledenom vodom (npr.0,25 do 2 zapremine vode po zapremini organskog rastvarača u smeši reakcionog proizvoda u koraku 3a). Organska faza koja sadrži jedinjenje formule (XV) u rastvoru može biti izolovana, i izolovana vodena faza se može ekstrahovati organskim rastvaračem da bi se izolovalo dodatno jedinjenje formule (XV). Organske faze se mogu kombinovati i isprati vodenim rastvorom kiseline, i vodenim rastvorom baze, i zasićenim vodenim rastvorom soli. Neograničavajući primer za vodeni rastvor kiseline je rastvor slabe kiseline, kao što je limunska kiselina. Neograničavajući primer za bazni rastvor je rastvor slabe baze, kao što je natrijum bikarbonat.

U koraku 3b, reakciona smeša koja sadrži formulu (XV) u rastvoru u organskom rastvaraču kombinuje se sa katalizatorom i oksidacionim sredstvom, i reaguje da bi se formirala smeša reakcionog proizvoda koja sadrži jedinjenje formule (XII). U jednom otelotvorenju, katalizator je redoks aktivni metalni katalizator kako je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. Neograničavajući primeri za pogodne katalizatore uključuju NiCl2, RuCl3, CoCl2, FeCl3, FeCl2i MnCl2. Neograničavajući primeri za pogodne oksidanse uključuju NalO4, NaOCl i okson. U nekim otelotvorenjima, reakciona smeša dalje sadrži vodu. Zapreminski odnos vode prema organskom rastvaraču je pogodno oko 0,25:1, oko 0,5:1, oko 0,75:1, oko 1:1, oko 1,25:1, oko 1,50:1, oko 1,75:1, oko 2:1 ili oko 2,5:1, i u rasponima konstruisanim od prethodnog, kao što je od oko 0,5:1 do oko 1,5:1. Reakciona temperatura je pogodno od oko 5 °C do oko 50 °C. Reakciona smeša se održava na reakcionoj temperaturi uz mešanje sve dok konverzija jedinjenja formule (XV) za dobijanje smeše reakcionog proizvoda koja sadrži jedinjenje formule (XII) ne bude u suštini potpuna kao što je određeno hromatografijom (npr. TLC, GC ili HPLC).

Smeša reakcionog proizvoda iz koraka 3b može se obrađivati metodama poznatim stručnjacima za oblast. Na primer, organska faza koja sadrži jedinjenje formule (XII) u rastvoru može biti izolovana i vodena faza se može opciono filtrirati i zatim ekstrahovati organskim rastvaračem da bi se izolovalo jedinjenje formule (XII). Organska faza se opciono može isprati redukcionim sredstvom (npr. natrijum tiosulfatom) i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organska faza se može osušiti čvrstim sredstvom za sušenje (npr. natrijum sulfatom), nakon čega sledi filtracija radi uklanjanja čvrstih supstanci i opciono ispiranje organskim rastvaračem. Čvrsto jedinjenje formule (XII) iz rastvora u organskom rastvaraču metodama poznatim u struci. Na primer, rastvor može biti koncentrovan pod delimičnim vakuumom do suva. Alternativno, rastvor može biti koncentrovan nakon čega sledi dodavanje anti-rastvarača da bi se formiralo čvrsto jedinjenje (XII) koje se može sakupiti filtracijom ili centrifugiranjem, isprati i osušiti. Prinos jedinjenja formule (XII) na bazi jedinjenja (XIV) je tipično najmanje 85%, najmanje 90%, ili najmanje 92%. Čistoća na osnovu HPLC-a (procenat površine) je najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99%.

Hiralni primarni amini se mogu proizvesti korišćenjem stereospecifične transaminaze bilo putem asimetrične transaminacije prohiralnog ketona ili kinetičke rezolucije racemskog amina. Transaminacija je reakciona ravnoteža koja se sastoji od para amina i ketona (donorai akceptora) i primenjeni reakcioni uslovi pomeraju ravnotežu na hiralni ciljni amin. U jednom takvom aspektu, donor amina je alanin ili 2-propilamin. U jednom otelotvorenju, akceptor amina je piruvat ili aceton.

Prema tome, ovde je dalje obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (XX) ili njegove soli, pri čemu konverzija hiralnog triptamina obuhvata korišćenje enzimske transformacije:

(XX)

Proces za pripremu jedinjenja formule (XX) obuhvata dovođenje jedinjenja formule (XXI) u kontakt

(XXI)

sa proteinskom transaminazom da bi se formiralo jedinjenje formule (3):

(3)

Proces dalje obuhvata prisustvo jednog ili više donora amina. U jednom otelotvorenju, donor amina je alanin ili izopropil amin.

Gore opisani kontakt može se izvesti u mešovitim sistemima vodenih organskih rastvarača. Na primer, reakcija transaminaze se može izvesti u vodenom puferu sa organskim korastvaračem kao što je cikloheksan, metil cikloheksan, izooktan, DMSO, acetonitril ili aceton. Takvi korastvarači mogu biti prisutni sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50% V/V.

Mešoviti sistem organskih/vodenih rastvarača (mikro-vodeni reakcioni sistem) može, u određenim slučajevima, sadržati jedan ili više organskih rastvarača koji sadrže malu količinu vodenog pufera. U jednom otelotvorenju, dovođenje u kontakt se vrši u TBME, dibutil etru, CPME, toluenu, etil acetatu, butil acetatu, izopropil acetatu, butil butiratu, etil butiratu ili izobutil acetatu koji sadrži manje od 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1% V/V vodenog pufera. Kada se izvodi u organskom rastvaraču, transaminaza se može imobilisati na čvrstoj podlozi.

U drugom otelotvorenju, konverzija jedinjenja (XXI) u jedinjenje (3) je veća od najmanje 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99%. U drugom aspektu, konverzija je veća od 90%. U drugom otelotvorenju, konverzija je veća od 95%.

Reduktivna aminacija završena pomoću transaminaze može dati jedinjenje formule (3) sa najmanje 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ili 100% enantiomernog viška (EE). U određenim slučajevima, transaminaza pretvara jedinjenje formule (XXI) u (3) sa EE većim od 99%.

U jednom otelotvorenju, asimetrična transaminacija jedinjenja formule (XXI) se vrši korišćenjem sledeće šeme:

Jedinjenje formule (3) se dovodi u kontakt sa jedinjenjem formule (II) kako je ovde opisano:

za dobijanje jedinjenja formule (XX).

R<1a>, R<1b>i n su kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. U jednom otelotvorenju, R<1a>i R<1b>su nezavisno fluor.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (XX) ima strukturu:

Proteinska transaminaza može biti izabrana iz Tabele 6. U jednom takvom aspektu, transaminaza je (R)-selektivna. U jednom otelotvorenju, transaminaza je TA-P2-A01. U jednom otelotvorenju, proteinska transaminaza se bira od (S)-enantioselektivne transaminaze SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3 i SEQ ID NO:4.

Ovde su dalje obezbeđene metode enzimske sinteze jedinjenja formule (3) kroz kinetičku rezoluciju racemskog amina u prisustvu akceptora amina i transaminaze. Reakcija se može izvesti u uslovima opisanim ovde, na primer, u mešovitim sistemima vodeni/organski rastvarač kako je ovde opisano. U jednom takvom aspektu, reakcija se izvodi u vodenom puferu koji sadrži acetonitril. Takva kinetička rezolucija može dati jedinjenje formule (3) sa EE od najmanje 99%, što zahteva stopu konverzije veću od 50%.

Kinetička rezolucija obuhvata upotrebu (S)-selektivne transaminaze kako je ovde opisano, za obavljanje kinetičke rezolucije. U jednom otelotvorenju, transaminaza je izabrana iz Tabele 6.

Jedno otelotvorenje otkrića je usmereno na jedinjenje formule (XVI):

(XVI)

R<4>, s, R<10>, G i p su kao što je ovde definisano.

svaki R<7a>, R<7b>, R<8a>i R<8b>je nezavisno vodonik, halogen, C1−3alkil, C1−3haloalkil, C1−3hidroksialkil ili −CN. U jednom otelotvorenju, svaki R<7a>, R<7b>, R<8a>i R<8b>je nezavisno vodonik, fluor, −CH3ili −CN. U jednom otelotvorenju, svaki R<7a>, R<7b>, R<8a>i R<8b>je vodonik.

y je ceo broj od 1 ili 2, x je ceo broj od 1 ili 2, i zbir x i y je 2 ili 3.

M je C1−5alkil;

r je 0 ili 1; i

R<9>je halogen ili −CN.

U jednom otelotvorenju, M je −CH2CH2CH2−, p je 1, i R<9>je fluor.

U jednom otelotvorenju, M je −CH2CH2CH2−, p je 1, i R<9>je −CN.

U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (XVI) je:

njegova so.

U posebnom otelotvorenju, jedinjenje formule (XVI) je:

U drugom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima strukturu:

U drugom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za dobijanje jedinjenja koje ima formulu:

(B)

pri čemu se postupak izvodi kako je navedeno u šemi A ispod i u skladu sa otelotvorenjima i otelotvorenjima koja su ovde navedena.

Šema A:

BrettPhos Pd G3 = [(2-di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat

Još jedno otelotvorenje otkrića je postupak za dobijanje jedinjenja koje ima formulu:

pri čemu se postupak izvodi kako je navedeno u Šemi B ispod i u skladu sa otelotvorenjima i otelotvorenjima koja su ovde navedena.

Procesi za sintezu jedinjenja B iznad (npr. šema A i B) mogu dalje obuhvatati prekristalizaciju prema šemi C ili D ispod:

U jednom otelotvorenju, jedinjenja (3) i (4), kako su ovde opisana i data u šemi A i šemi B, i opciono šemi C ili D, gore, sintetišu se prema šemi E ispod i u skladu sa otelotvorenjima i otelotvorenjima koja su ovde navedena.

Šema E:

Ovde je dalje obezbeđen postupak za pripremu jedinjenja formule (XIII) ili njegove soli:

B, R<1a>, R<1b>, n, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>, J, R<4>, s, G, R<5>, v, R<6>, E i zvezdica su kao što je ovde definisano.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (XIII) je kisela so. U takvim otelotvorenjima, jedinjenje formule (VIII) je so kiseline. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje formule (XIII) je so vinske kiseline. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (XXIII) je so fumarne kiseline.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (XIII) ima bilo koju od sledećih struktura, ili je njihova so vinske kiseline:

U drugom otelotvorenju, gore navedena jedinjenja su so fumarne kiseline.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (XIII) ima sledeću strukturu, ili je njena farmaceutski prihvatljiva so:

Proces za pripremu jedinjenja formule (XIII) obuhvata dva koraka reakcije kao što je prikazano u nastavku:

LG je kao što je ovde definisano.

Promenljive formula (IV), (V) i (VI) su kao što je opisano ovde.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (XXIV) ima bilo koju od sledećih struktura, ili je so prethodnog:

Jedno otelotvorenje otkrića je usmereno na postupak pripreme jedinjenja formule (XIII) ili njegove soli, pri čemu je jedinjenje formule (XIII) kao što je ovde opisano. Proces za pripremu jedinjenja formule (XIII) prema ovom otelotvorenju sadrži reakcioni korak 1 kao što je prikazano ispod:

Svaki od B, R<1a>, R<1b>, n, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>, R<4>, s, J, R<5>, v, R<6>, G, p, E i zvezdica su kao što je opisano na drugom mestu u ovom tekstu. CHO ostatak i atom azota koji povezuje J i G nalaze se u para položaju u odnosu jedan prema drugom na J.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (XXIV) je:

njegova so

Jedno otelotvorenje otkrića je usmereno na postupak za pripremu jedinjenja formule (XXVII) ili njegove soli.

Proces pripreme jedinjenja formule (XXVII) sadrži dva koraka reakcije kao što je prikazano u nastavku:

R<4>, s, LG, R<5>, v, R<6>, G, p, E i PG su kao što je opisano ovde.

Ovde su dalje obezbeđeni čvrsti oblici, formulacije koje sadrže takve čvrste oblike, i metode korišćenja takvih čvrstih oblika jedinjenja A:

(A)

i naziva se 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol, uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

U jednom otelotvorenju, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici jedinjenja A. Jedinjenje A može biti slobodna baza, kao što je ovde opisano, koja postoji u amorfnom čvrstom obliku. U drugom otelotvorenju, jedinjenje A je kristalna čvrsta supstanca kako je ovde opisano. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje A je kristalna so tartarat koja ima strukturu:

(B)

U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni kristalni čvrsti oblici jedinjenja A kao so fumarat koja ima strukturu:

(C)

U još jednom aspektu, ovde su obezbeđeni čvrsti oblici malonata jedinjenja A koje imaju strukturu:

(D)

Čvrsti oblici koji su opisani ovde mogu biti kristalni. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik je jednokomponentni čvrsti oblik. Čvrsti oblici koji su opisani ovde mogu biti solvati, hidrati, anhidrati ili soli kako je ovde navedeno. U jednom otelotvorenju, čvrsti oblici opisani ovde sadrže tartaratne soli. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblici opisani ovde sadrže anhidrate jedinjenja B. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblici opisani ovde sadrže soli fumarate. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblici opisani ovde sadrže fosfate ili druge soli.

Bez želje da se ograničimo na bilo koju određenu teoriju, čvrsti oblici se mogu okarakterisati fizičkim svojstvima kao što su, na primer, stabilnost, rastvorljivost i brzina rastvaranja, gustina, stišljivost, tvrdoća, morfologija, cepanje, lepljivost, rastvorljivost, preuzimanje vode, električna svojstva, termičko ponašanje, reaktivnost u čvrstom stanju, fizička stabilnost i hemijska stabilnost) koja utiču na određene procese (npr. prinos, filtracija, ispiranje, sušenje, mlevenje, mešanje, tabletiranje, disolucija, rastvaranje, formulacija i liofilizacija) koji čine određene čvrste oblike pogodnim za proizvodnju čvrstog doznog oblika. Ovakva svojstva se mogu odrediti korišćenjem određenih analitičkih hemijskih tehnika, uključujući analitičke tehnike u čvrstom stanju (npr. rendgenska difrakcija, mikroskopija, spektroskopija i termička analiza), kako je ovde opisano.

Čvrsti oblici koji su opisani ovde, uključujući oblike soli, kristalne oblike i amorfne čvrste supstance mogu se okarakterisati nizom metoda, uključujući, na primer, monokristalnu rendgensku difrakciju, rendgensku difrakciju praha (XRPD), mikroskopiju (npr. skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM)), termičku analizu (npr. diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), dinamička sorpcija pare (DVS), termiogravimetrijska analiza (TGA) i mikroskopija u vrućoj fazi), spektroskopiju (npr. infracrvena, Ramanova i nuklearna magnetna rezonanca u čvrstom stanju), tečnu hromatografiju ultra visokih performansi (UHPLC), protonsku nuklearnu magnetnu rezonancu (spektar.

Tehnike karakterizacije kristalnih oblika i amorfnih čvrstih supstanci uključuju, na primer, termogravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), rendgensku difraktometriju praha (XRPD), monokristalnu rendgensku difraktometriju, vibracionu spektroskopiju, npr. infracrvenu (IR) i Ramanovu spektroskopiju, spektroskopiju nuklearnom magnetnom rezonancom u čvrstom stanju i rastvoru (NMR) (uključujući<1>H NMR i F NMR), skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (PSA), površinsku analizu, studije rastvorljivosti i studije disolucije.

Čistoća ovde navedenih čvrstih oblika može se odrediti standardnim analitičkim metodama, kao što je tankoslojna hromatografija (TLC), gel elektroforeza, gasna hromatografija, tečna hromatografija ultra visokih performansi (UHPLC) i masena spektrometrija (MS).

Jedinjenje B, oblik A:

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik A. Oblik A je kristalni čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik A je aceton solvat jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik A je kristalni aceton solvat soli tartarata jedinjenja A.

U drugom otelotvorenju, oblik A jedinjenja B se dobija suspenzijom u acetonu a zatim uparavanjem. Oblik A može se pripremiti prema metodama i primerima opisanim ovde.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik A, je tartaratna so jedinjenja A (tj. jedinjenje B), i kristalan je, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD čvrstog oblika koji je ovde naveden, npr. oblika A, suštinski je kao što je prikazano na SL.1. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik A, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19,32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81, ili 25,96 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.1 i kao što se može videti u Tabeli 16 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik A, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 XPRD pikova na približno 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19,32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81, ili 25,96 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 1 i kao što se može videti u Tabeli 16 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik opisan ovde, npr. oblik A, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest, dvadeset, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u tabeli 16.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik A, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 12,54, 14,61, 16,01, 19,32, 20,26, 21,63, 23,28, 23,54, 23,94, ili 24,81 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 1 i kao što se može videti u Tabeli 16 ovde. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik A, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 19,32, 20,26, 21,63, 23,28 ili 24,81 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 1 i kao što se može videti u Tabeli 16 ovde. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik A, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 19,32, 20,26, 21,63, 23,28 ili 24,81 ± 0,05° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.1 i kao što se može videti u Tabeli 16 ovde.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik A, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 2. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik ima TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 7,2% ukupne mase uzorka pre približno 125 °C.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik A, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL. 2 koji obuhvata događaj desolvacije na oko 124 °C i temperaturu topljenja koja ima početnu temperaturu od oko 164 °C i pik maksimalne temperature od oko 171 °C.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik A, koji ima snimak polarizovanom svetlosnom mikroskopijom kao što je prikazano na SL.3.

U još jednom otelotvorenju, oblik A je čist. U određenim otelotvorenjima, čisti oblik A je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika A je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje B, oblik B:

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik B. Oblik B je kristalni čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik B je anhidrat jedinjenja B. U drugom otelotvorenju, oblik B je anhidrat soli tartaratna jedinjenja A.

U jednom otelotvorenju, oblik B jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u etil acetatu na RT tokom oko 24 sata. U drugom otelotvorenju, oblik B jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u acetonu:vodi (npr.90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 99:1 V/V) na oko 50°C tokom oko 6 sati. U još jednom otelotvorenju, oblik B jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u etanolu.

U određenim slučajevima, oblik B jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u sistemu rastvarača koji sadrži ≥ 95% acetona (npr. ≥ 95:5 aceton:voda). Oblik B jedinjenja B se zatim izoluje iz suspenzije, na primer, centrifugiranjem ili filtracijom. U drugom otelotvorenju, oblik B jedinjenja B se dobija iz oblika A ili oblika F kako je ovde opisano. U jednom otelotvorenju, oblik A jedinjenja B se ponovo suspenduje u etanolu (npr.100% etanol) tokom 10, 12, 16 ili 24 sata (npr. preko noći) da bi se dobio oblik B. U jednom otelotvorenju, oblik F se konvertuje u oblik D kako je ovde opisano u prisustvu vode. Smeša se zatim može suspendovati u čistom etanolu (na primer, na oko 50 °C) ili 95:5 ili 97:3 acetonu:vodi (V/V) da bi se dobio oblik B. Smeše mogu opciono biti zasejane kristalima oblika B.

Oblik B se može pripremiti prema ovde opisanim metodama i primerima. Prema tome, ovde je obezbeđen postupak pripreme oblika B gde postupak obuhvata suspendovanje jedinjenja B u sistemu rastvarača koji sadrži aceton ili vodenu smešu aceton-voda (npr.50%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% i 99% acetona V/V). U jednom otelotvorenju, sistem rastvarača za kristalizaciju oblika B sadrži ≥ 95% acetona. U jednom otelotvorenju, sistem rastvarača za oblik B sadrži 96:4 acetona:vodi. Smeše se mogu suspendovati na RT tokom oko 120 sati. Smeše se mogu filtrirati i analizirati kako je ovde opisano (npr. XRPD). U jednom otelotvorenju, oblik B je pripremljen prema ovde navedenim metodama i/ili primerima.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik B, je tartaratna so jedinjenja A, i kristalan je, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD čvrstog oblika koji je ovde naveden, npr. oblika B, suštinski je kao što je prikazano na SL. 4. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde obezbeđen, npr. oblik B, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07, 25,91 ±0,1° 20, kao što je prikazano, na primer, na SL.4 i kao što se može videti u Tabeli 17 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik B, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 karakterističnih XPRD pikova na približno 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07, 25,91 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 4 i kao što se može videti u Tabeli 17 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je opisan ovde, npr. oblik B, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u tabeli 17.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik B, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 11,49, 12,54, 15,30, 15,55, 19,16, 19,42, 20,24, 23,25, 24,67, ili 25,91 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.4. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik B, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 11,49, 12,54, 19,16, 19,42, ili 24,67 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.4. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik B, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 11,49, 12,54, 19,16, 19,42, ili 24,67 ± 0,05° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.4.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik B, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 5. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik pokazuje TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 3,5% ukupne mase uzorka.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik B, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL. 5 koji obuhvata endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 171 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 179 °C.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik B, koji ima<13>C i<19>F NMR spektar suštinski kao što je prikazano na SL.6, odnosno SL.7.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik B, koji ima profil sorpcije-desorpcije vode kao što je prikazano na SL.8. Čvrsti oblik, npr. oblik B jedinjenja B, apsorbuje oko 1,2% m/m vlage do 90% relativne vlažnosti (RV) na oko 25 °C.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik B, koji ima snimak skenirajuće elektronske mikroskopije (SEM) i PLM snimak kao što je prikazano na SL. 9a, odnosno SL.9b. Uzorak se sastoji od gustih sfernih agregata.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik B, koji ima raspodelu veličine čestica (PSD) kao što je prikazano na SL.9c.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik, npr. oblik B, ostaje suštinski nepromenjen nakon kompresije kao što je ovde opisano. SL.22, SL. 23, odnosno SL. 24 prikazuju XRPD,<19>F SSNMR i DSC oblika B jedinjenja B i upoređuju jedinjenje pre i posle kompresije kako je ovde opisano.

U još jednom otelotvorenju, oblik B je suštinski čist. U određenim otelotvorenjima, čisti oblik B je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, suštinski čist oblik B suštinski ne sadrži oblik A, oblik D ili oblik F. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika B je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5% ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje B, oblik C:

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik C. Oblik C je kristalni čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik C je THF solvat jedinjenja B.

U jednom otelotvorenju, oblik C jedinjenja B se dobija suspenzijom jedinjenja B u THF-u. Smeša se zatim može filtrirati. Oblik C se može pripremiti prema ovde opisanim metodama i primerima.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik C, je tartaratna so jedinjenja A, i suštinski je kristalan, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD je suštinski kao što je prikazano na SL.10.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik C, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 11. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik pokazuje TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 6,8% ukupne mase uzorka.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik C, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL. 11 koji obuhvata endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 118 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 125 °C.

U još jednom otelotvorenju, oblik C je čist. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika C je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje B, oblik D:

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik D. Oblik D je kristalni čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik D je hidrat jedinjenja B. U drugom otelotvorenju, oblik D je monohidrat jedinjenja B.

U jednom otelotvorenju, oblik D jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u 100% etanolu tokom oko 48 sati. Smeša se zatim može filtrirati.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik D, je tartaratna so jedinjenja A, i suštinski je kristalan, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U drugom otelotvorenju, oblik D je hidrat jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, XRPD čvrstog oblika koji je ovde dat, npr. oblika D, suštinski je kao što je prikazano na SL.

12. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik D, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 7,32, 10,99, 11,31, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 19,10, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33, ili 23,56 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.12 i kao što se može videti u Tabeli 19. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik D, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 karakterističnih XRPD pikova na približno 7,32, 10,99, 11,31, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 19,10, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33, ili 23,56 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.12 i kao što se može videti u Tabeli 19. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik opisan ovde ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u tabeli 19.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik D, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 11,31, 15,70, 16,54, 19,10, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, ili 23,33 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 12. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik D, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 11,31, 15,70, 16,54, 19,10 ili 22,76 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.

12. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik D, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 11,31, 15,70, 16,54, 19,10 ili 22,76 ± 0,05° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.12.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik D, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 13. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik ima TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 1,4% ukupne mase uzorka pre približno 150 °C.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik D, koji ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na SL.13 koji obuhvata endotermni događaj koji ima početnu temperaturu od oko 55 °C i vršnu maksimalnu temperaturu od oko 82 °C praćen drugim endotermnim događajem sa početnom temperaturom od oko 165 °C i maksimalnom temperaturom od oko 172 °C.

U još jednom otelotvorenju, oblik D je čist. U određenim otelotvorenjima, oblik D je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, oblik D je suštinski bez oblika A, oblika B ili oblika F. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika D je najmanje 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje B, oblik E:

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik E. Oblik E je čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik E je DMSO solvat jedinjenja B.

U jednom otelotvorenju, oblik E jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u DMSO-u i dodavanjem IP Ac, tokom oko 24 sata. Smeša se zatim može filtrirati. Oblik E se može pripremiti prema ovde opisanim metodama i primerima.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik E, je tartaratna so jedinjenja A, i suštinski je kristalna, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD je suštinski kao što je prikazano na SL.14.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik E, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 15. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik pokazuje TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 8,3% ukupne mase uzorka.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik E, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL.15 koji obuhvata prvi endoterm sa početnom temperaturom od oko 126 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 134 °C i drugim endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 143 °C i maksimalnom temperaturom od oko 147 °C.

U još jednom otelotvorenju, oblik E je čist. U određenim otelotvorenjima, oblik E je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika E je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje B, oblik F:

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik F. Oblik F je kristalni čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik F je anhidrat jedinjenja B. U drugom otelotvorenju, oblik F je anhidrat tartaratne soli jedinjenja A.

U jednom otelotvorenju, oblik F jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u 100% etanolu na RT ili na 50°C tokom oko 8, 10, 12, 15, 20 ili 25 sati (npr. preko noći). U drugom otelotvorenju, oblik F se može dobiti suspendovanjem jedinjenja B u etanolu/vodi (npr.

65:35 V/V). Suspenzija jedinjenja B za dobijanje oblika F može opciono da uključuje zasejavanje ovde opisanim oblikom B. Suspenzija se može filtrirati da bi se dobio oblik F. Oblik F se takođe može dobiti suspendovanjem na RT u 100% DI vodi, 1:1 acetonu/vodi ili 100% acetonu. Suspenzija oblika F u čistim rastvaračima može da se održava na RT. U jednom otelotvorenju, oblik F se može dobiti iz 1:1 smeše aceton:voda uz mešanje na 5 °C. U još jednom otelotvorenju, oblik F se može dobiti suspendovanjem jedinjenja B u 95:5 acetonu:vodi i 97:3 smeši aceton:voda na 50° C tokom oko 2 sata i hlađenjem na RT. Oblik F se može pripremiti prema ovde opisanim metodama i primerima.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik F, je tartaratna so jedinjenja A, i suštinski je kristalna, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD čvrstog oblika koji je ovde naveden, npr. oblik F, je suštinski kao što je prikazano na SL. 16. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde obezbeđen, npr. oblik F, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 3,92, 10,54, 11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67, ili 24,99 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.16 i kao što se može videti u Tabeli 20 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde obezbeđen, npr. oblik F, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 karakterističnih XPRD pikova na približno 3,92, 10,54, 11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67, ili 24,99 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 16 i kao što se može videti u Tabeli 20 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je opisan ovde, npr. oblik F, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, dvadeset, dvadeset, dvadeset pet, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u tabeli 20.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik F, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 12,52, 15,90, 19,66, 20,65, ili 24,99 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 16. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik F, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 12,52, 15,90, 19,66, 20,65, ili 24,99 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 16. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik F, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 12,52, 15,90, 19,66, 20,65, ili 24,99 ± 0,05° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.16.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik F, koji ima DVS izotermni dijagram koji suštinski odgovara reprezentativnom DVS izotermnom dijagramu kao što je prikazano na SL.17.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik F, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL. 18 koji obuhvata endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 162 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 167 °C. U još jednom otelotvorenju, oblik F je čist. U određenim otelotvorenjima, čisti oblik F je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika F je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje B, oblik G

U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja B označen kao oblik G. Oblik G je čvrsti oblik jedinjenja B. U jednom otelotvorenju, oblik G je metanolni solvat jedinjenja B. U drugom otelotvorenju, oblik F je metanolni solvat tartaratna so jedinjenja A.

U jednom otelotvorenju, oblik G jedinjenja B se dobija suspendovanjem jedinjenja B u metanolu i polaganim uparavanjem metanola. Smeša se može filtrirati. Oblik G se može pripremiti prema ovde opisanim metodama i primerima.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik G, je tartarat jedinjenja A, i suštinski je kristalan, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD čvrstog oblika koji je ovde naveden, npr. oblika G, suštinski je kao što je prikazano na SL.19. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik G, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,31, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04, ili 25,88 ±0.1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.19 i kao što se može videti u Tabeli 21 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik G, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 karakterističnih XPRD pikova na približno 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,31, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04, ili 25,88 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 19 i kao što se može videti u Tabeli 21 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je opisan ovde, npr. oblik G, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, dvadeset, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u Tabeli 21.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik G, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 11,46, 12,51, 15,27, 16,00, 19,29, 19,42, 20,23, 22,49, 22,97, ili 24,65 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.19. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik G, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 11,46, 12,51, 19,29, 19,42, ili 20,23 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.19. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik G, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 11,46, 12,51, 19,29, 19,42, ili 20,23 ± 0,05° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.19.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik G, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 20. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik pokazuje TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 2% ukupne mase uzorka.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik G, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL. 20 koji obuhvata endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 173 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 178 °C.

U još jednom otelotvorenju, oblik G je čist. U određenim otelotvorenjima, čisti oblik G je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, čisti oblik G je suštinski bez oblika B, oblika D ili oblika E. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika G je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Jedinjenje C, oblik 1

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja C označen kao oblik 1. Oblik 1 je kristalni čvrsti oblik jedinjenja C.

U jednom otelotvorenju, oblik 1 jedinjenja C se dobija suspendovanjem jedinjenja C u izoamil alkoholu/vodi u odnosu oko 3:1 tokom oko 1,5 sati na oko 55 °C. Tečnost iz smeše se zatim uparava pod protokom azota i sniženim pritiskom. U drugom otelotvorenju, oblik 1 jedinjenja C se dobija suspenzijom jedinjenja C u etanolu/heptanu u odnosu oko 3:8 na RT. U još jednom otelotvorenju, oblik 1 jedinjenja C se dobija suspendovanjem jedinjenja C u etanolu/heptanu u odnosu oko 1:1 na RT. Oblik 1 se može pripremiti prema ovde opisanim metodama i primerima.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde obezbeđen, npr. oblik 1, je fumaratna so jedinjenja A, i suštinski je kristalan, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD je suštinski kao što je prikazano na SL.27a. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde dat, npr. oblik 1, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 7,58, 10,59, 11,44, 11,84, 12,5, 14,44, 15,45, 15,78, 16,09, 17,55, 18,92, 19,69, 19,86, 20,23, 21,35, 22,04, 23,16, 23,89, 24,23, 24,67, 25,23, ili 25,93 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.27a i kao što se može videti u Tabeli 36 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 karakterističnih XPRD pikova na približno 7,58, 10,59, 11,44, 11,84, 12,5, 14,44, 15,45, 15,78, 16,09, 17,55, 18,92, 19,69, 19,86, 20,23, 21,35, 22,04, 23,16, 23,89, 24,23, 24,67, 25,23, ili 25,93 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.27a i kao što se može videti u Tabeli 36 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je opisan ovde, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, dvadeset, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u tabeli 36.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 10,59, 15,45, 15,78, 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, 21,35, 23,16, ili 24,23 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.27a. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, ili 23,16 ± 0,1° 2θ kao što je prikazano, na primer, na SL. 27a. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, ili 23,16 ± 0,05° 2θ kao što je prikazano, na primer, na SL.27a.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik 1, koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA termogramu kao što je prikazano na SL. 28. U određenim otelotvorenjima, kristalni oblik pokazuje TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 2% ukupne mase uzorka.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik 1, koji ima DSC termogram suštinski kao što je prikazano na SL. 28, koji obuhvata endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 167 °C i maksimalnom temperaturom pika od oko 172 °C.

U još jednom otelotvorenju, oblik 1 je čist. U određenim otelotvorenjima, čisti oblik 1 je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. amorfne čvrste supstance. U određenim otelotvorenjima, čistoća oblika 1 je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

U drugom otelotvorenju, ovde je opisan čvrsti oblik, npr. oblik 1, koji ima PLM snimak kao što je prikazano na SL. 29.

Jedinjenje C, oblik 2

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen čvrsti oblik jedinjenja C označen kao oblik 2. Oblik 2 je kristalni čvrsti oblik jedinjenja C.

U jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde obezbeđen, npr. oblik 2, je fumaratna so jedinjenja A, i suštinski je kristalan, kako je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD je suštinski kao što je prikazano na SL.27b. U drugom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 2, ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova na približno 11,52, 11,87, 15,55, 16,04, 16,51, 17,32, 18,36, 19,00, 19,43, 19,87, 20,24, 21,35, 22,03, 23,23, 23,91, 25,43, ili 26,03 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 27b i kao što se može videti u Tabeli 37 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 2, ima najmanje 3, najmanje 5, najmanje 7, ili najmanje 10 karakterističnih XPRD pikova na približno 11,52, 11,87, 15,55, 16,04, 16,51, 17,32, 18,36, 19,00, 19,43, 19,87, 20,24, 21,35, 22,03, 23,23, 23,91, 25,43, ili 26,03 ±0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL. 27b i kao što se može videti u Tabeli 37 ovde. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je opisan ovde, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, ili sve karakteristične XRPD pikove kao što je navedeno u Tabeli 37 ovde.

U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset karakterističnih XRPD pikova na približno 11,87, 15,55, 16,04, 16,51, 17,32, 19,43, 19,87, 20,24, 23,23, ili 23,91 ± 0,1° 2θ, kao što je prikazano, na primer, na SL.27b. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 15,55, 19,43, 19,87, 20,24, ili 23,23 ± 0,1° 2θ kao što je prikazano, na primer, na SL. 27b. U još jednom otelotvorenju, čvrsti oblik koji je ovde naveden, npr. oblik 1, ima jedan, dva, tri, četiri ili pet karakterističnih XRPD pikova na približno 15,55, 19,43, 19,87, 20,24, ili 23,23 ± 0,05° 2θ kao što je prikazano, na primer, na SL.27b.

Amorfni oblik slobodne baze jedinjenja A

U određenim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen amorfni čvrsti oblik slobodne baze jedinjenja A.

U jednom otelotvorenju, dat je amorfni čvrsti oblik slobodne baze jedinjenja A kao što je naznačeno merenjima rendgenske difrakcije praha (XRPD). U jednom otelotvorenju, XRPD je suštinski kao što je prikazano na SL.32.

U jednom otelotvorenju, ovde je opisan amorfni čvrsti oblik slobodne baze jedinjenja A koji ima TGA termograf koji suštinski odgovara reprezentativnom TGA i DSC termogramu kao što je prikazano na SL. 33. U određenim otelotvorenjima, amorfni oblik pokazuje TGA termogram koji sadrži ukupan gubitak mase od približno 9,3% ukupne mase uzorka.

U još jednom otelotvorenju, amorfni čvrsti oblik jedinjenja A je čist. U određenim otelotvorenjima, čisti amorfni čvrsti oblik jedinjenja A je suštinski bez drugih čvrstih oblika, npr. kristalnih čvrstih supstanci kako je ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, čistoća je najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 98,5%, najmanje oko 99%, najmanje oko 99,5%, ili najmanje oko 99,9%.

Farmaceutske kompozicije

Ovde opisana jedinjenja mogu se primenjivati, na primer, oralno, intramuskularno, subkutano, intravenski, intradermalno, perkutano, intraarterijski, intraperitonealno, intraleziono, intrakranijalno, intraartikularno, intraprostatski, intrapleuralno, intratrahealno, intratekalno, intranazalno, intravaginalno, intrarektalno, topikalno, intratumoralno, peritonealno, subkonjunktivno, intravezikularno, mukozno, intraperikardijalno, intraumbilikalno, intraokularno, intraorbitalno, intravitrealno (npr. intravitrealnom injekcijom), putem kapi za oči, topikalno, transdermalno, parenteralno, inhalacijom, injekcijom, implantacijom, infuzijom, kontinuiranom infuzijom, lokalizovanom perfuzijom za direktno kupanje ciljnih ćelija, kateterom, ispiranjem, kremama, ili u lipidnim kompozicijama. Jedinjenja opisana ovde mogu se formulisati u farmaceutske kompozicije, kako je ovde predviđeno, koje su pogodne za oralnu primenu. U drugom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde može se primeniti intramuskularno.

U jednom otelotvorenju, jedinjenja opisana ovde se primenjuju kao farmaceutske kompozicije koje ispitaniku mogu da se daju oralno ili parenteralno. Farmaceutske kompozicije ovde opisanih jedinjenja mogu se pripremiti kao oralni dozni oblici kao što su, na primer, kapsule, mikrokapsule, tablete (obložene i neobložene tablete), granule, praškovi, pilule ili supozitorije. Ovde opisana jedinjenja mogu se formulisati za lokalnu ili parenteralnu upotrebu gde je jedinjenje rastvoreno ili na drugi način suspendovano u rastvoru pogodnom za injekcije, suspenzije, sirupe, kreme, masti, gelove, sprejeve, rastvore i emulzije.

Farmaceutske kompozicije opisane ovde uključuju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao što su, bez ograničenja: saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat, celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksipropilskrob, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, guma arabika, polietilen glikol (PEG), skrob, natrijum bikarbonat, kalcijum citrat, magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben, propilparaben, limunska kiselina, natrijum citrat ili sirćetna kiselina, polivinil piroliklon, aluminijum stearat), voda i kakao puter. Upotreba takvih ekscipijenasa kao, na primer, razblaživača, veziva, maziva i dezintegranasa dobro je poznata u struci.

Farmaceutske kompozicije opisane ovde uključuju efikasnu količinu jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenje A, jedinjenje B, jedinjenje C, jedinjenje D, ili njegov čvrsti oblik). Doza jedinjenja opisanog ovde može biti mera specifične količine jedinjenja (npr. standardna dozna količina) ili se može meriti kao funkcija, na primer, telesne težine pacijenta. U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini ekvivalentnoj sa oko 0,1, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 50, 75, 100, 200, ili 250 mg/kg. U drugom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini od oko 0,1 mg/kg do oko 1 mg/kg; oko 0,5 mg/kg do oko 2 mg/kg; oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg; oko 3 mg/kg do oko 10 mg/kg; oko 8 mg/kg do oko 15 mg/kg; ili oko 15 mg/kg do oko 30 mg/kg. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini manjoj od oko 100 mg/kg, manjoj od oko 50 mg/kg, manjoj od oko 30 mg/kg, manjoj od oko 10 mg/kg, ili manjoj od oko 1 mg/kg.

U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini od oko 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 150 ili 250 mg. U drugom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini od oko 10 mg. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini od oko 30 mg. U još jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini od oko 90 mg. U jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini propisanoj gore jednom dnevno (QD). Jedinjenje može biti jedinjenje B, ili njegov čvrsti oblik (npr. oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik E, oblik F ili oblik G). U drugom otelotvorenju, jedinjenje je čvrsti oblik jedinjenja B (npr. oblik B, oblik D ili oblik F). U jednom otelotvorenju, jedinjenje je jedinjenje C ili oblik 1 ili oblik 2 jedinjenja C. U drugom otelotvorenju, jedinjenje je jedinjenje D ili čvrsti oblik opisan ovde.

U drugom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje u količini od oko 1 mg do oko 10 mg; oko 10 mg do oko 30 mg; oko 10 mg do oko 90 mg; oko 30 mg do oko 90 mg; ili oko 90 mg do oko 250 mg. U jednom otelotvorenju, primenjeno jedinjenje je jedinjenje B u količini od oko 1, 10, 30, 50, 90, 100 ili 150 mg. Doze jedinjenja opisanog ovde mogu se obezbediti kao pojedinačna doza (npr. jedna tableta ili kapsula date količine doze) ili se mogu obezbediti kao višestruke doze date tokom određenog vremenskog perioda (npr. 2 ili više tableta ili kapsula koje su jednake količini doziranja). Jedinjenje može biti jedinjenje B, ili njegov čvrsti oblik (npr. oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik E, oblik F ili oblik G). U drugom otelotvorenju, jedinjenje je čvrsti oblik jedinjenja B (npr. oblik B, oblik D ili oblik F). U jednom otelotvorenju, jedinjenje je jedinjenje C ili oblik 1 ili oblik 2 jedinjenja C. U drugom otelotvorenju, jedinjenje je jedinjenje D ili čvrsti oblik opisan ovde.

Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se davati jednom dnevno (QD); dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID), svaki drugi dan (Q2D), na svaka tri dana (Q3D) ili jednom nedeljno. Dalje, doze farmaceutskih kompozicija koje su ovde navedene a koje sadrže ovde opisano jedinjenje mogu se davati pre hrane (ac), posle hrane (pc), ili sa hranom. U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde se primenjuje QD tokom perioda lečenja (vremenski period u kome se lek primenjuje na pacijentu opisanom ovde), nakon čega sledi period odmora (vremenski period u kome se lek ne primenjuje na pacijentu opisanom ovde). Periodi odmora mogu uključivati primenu sredstava protiv kancera, pored jedinjenja opisanog ovde. U jednom otelotvorenju, jedinjenje opisano ovde je formulisano za oralnu primenu kako je ovde predviđeno i primenjuje se QD tokom 20-28 dana nakon čega sledi period odmora 3-10 dana. U drugom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje QD bez perioda odmora.

Jedinjenje opisano ovde je poželjno formulisano za oralnu primenu. Oralna primena može da podrži komplijansu pacijenta pri uzimanju jedinjenja (npr. formulisanog kao farmaceutska kompozicija), čime se povećava komplijansa i efikasnost. Oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisano jedinjenje uključuju, ali nisu ograničene na tablete (npr. obložene, neobložene i tablete za žvakanje) i kapsule (npr. tvrde želatinske kapsule, meke želatinske kapsule, kapsule sa enteričkim premazom i kapsule sa produženim oslobađanjem). Tablete se mogu pripremiti direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opisano ovde mogu se formulisati kao što je poznato u struci za odloženo ili produženo oslobađanje. U jednom otelotvorenju, jedinjenje B ili ovde opisani čvrsti oblik (npr. oblik B, oblik D ili oblik F) formulisano je kao tableta ili kapsula za oralnu primenu u količini navedenoj ovde.

Ovde su dalje obezbeđena jedinjenja koja imaju formule:

(M3) (M4)

Jedinjenja M1, M2, M3 i M4 mogu se smatrati metabolitima i/ili degradantima jedinjenja B, uključujući čvrste oblike opisane ovde. U određenim slučajevima, takva jedinjenja se mogu naći u kompozicijama opisanim ovde gde su takve kompozicije čuvane tokom određenog vremenskog perioda pri relativnoj vlažnosti (RV) od oko 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% ili više. Takva jedinjenja se takođe mogu naći na povišenoj temperaturi od oko 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C ili oko 50 °C. U jednom otelotvorenju, jedinjenje M1, M2, M3 ili M4 se nalazi u kompoziciji opisanoj ovde gde kompozicija sadrži manje od oko 30 mg jedinjenja B ili njegovog čvrstog oblika. U određenim slučajevima, takva jedinjenja se nalaze u kompozicijama gde kompozicija sadrži neobloženu tabletu kako je ovde opisano.

U određenim otelotvorenjima, kompozicije opisane ovde koje sadrže jedinjenje B ili čvrsti oblik jedinjenja B opisan ovde (npr. oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik E, oblik F ili oblik G) sadrže manje od 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04, 0,05, 0,1, 0,15, 0,75, 0,2, 0,225, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ili 1% m/m jednog ili više od M1, M2, M3 ili M4. U jednom otelotvorenju, kompozicija opisana ovde sadrži manje od oko 0,5% m/m jednog ili više od M1, M2, M3 ili M4.

Metode lečenja kancera: reference na metode lečenja u sledećim paragrafima treba tumačiti kao reference na jedinjenje, njegov čvrsti oblik ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi za lečenje ljudskog ili životinjskog tela.

Ovde opisana jedinjenja i čvrsti oblici mogu se primenjivati u efikasnoj količini (npr. količina kako je ovde opisano) za lečenje kancera. Treba razumeti da ovde opisane metode takođe uključuju lečenje farmaceutskom kompozicijom kako je ovde opisano, koja sadrži jedinjenje (npr. jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik) koje je ovde opisano i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera primenom efikasne količine jedinjenja B kako je ovde opisano na pacijentu koji ima kancer. U jednom otelotvorenju, jedinjenje B je čvrsti oblik kao što je ovde opisano (npr. oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik E, oblik F ili oblik G).

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik A se može primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik B se može primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik C se može primenjivati kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik D se može primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik E se može primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik F se može primenjivati kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeno jedinjenje B, oblik G se može primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde obezbeđeni amorfni nekristalni oblik jedinjenja A ili jedinjenja B može se primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U drugom aspektu, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera pluća, kancera jajnika, kancera endometrijuma, kancera prostate, kancera materice ili kancera dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano na pacijentu koji ima navedeni kancer. U jednom otelotvorenju, kancer je kancer jajnika ili kancer endometrijuma. U jednom otelotvorenju, kancer je kancer dojke. U jednom otelotvorenju takvih metoda, jedinjenje B je čvrsti oblik kao što je ovde opisano (npr. oblik A, oblik B, oblik C, oblik D, oblik E, oblik F ili oblik G).

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik A može se primenjivati kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik B može se primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik C može se primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik D može se primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik E može se primenjivati kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik F se može primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, jedinjenje B, oblik G može se primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

U daljem aspektu, amorfni nekristalni oblik jedinjenja A ili jedinjenja B može se primeniti kako je ovde opisano za lečenje pacijenta koji ima kancer pluća, kancer jajnika, kancer endometrijuma, kancer prostate, kancer materice ili kancer dojke kako je ovde navedeno.

Ovde su dalje obezbeđene metode lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika jedinjenja B kako je ovde opisano. U jednom otelotvorenju je metoda lečenja kancera dojke kod takvog pacijenta primenom efikasne količine čvrstog oblika jedinjenja B kako je ovde opisano. U jednom otelotvorenju, postupak obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine jedinjenja B, oblik B kako je ovde opisano. U jednom otelotvorenju, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine čistog jedinjenja B (npr. suštinski bez drugog čvrstog oblika opisanog ovde, npr. suštinski bez oblika D i/ili oblika F). U drugom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine jedinjenja B, oblik D kako je ovde opisano. U drugom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine jedinjenja B, oblik F kako je ovde opisano. U još jednom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine jedinjenja B, oblik A kako je ovde opisano. U još jednom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojkeprimenom na pacijentu efikasne količine jedinjenja B, oblik C kako je ovde opisano. U još jednom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine jedinjenja B, oblik E kako je ovde opisano. U još jednom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količinu jedinjenja B, oblik G, kao što je ovde opisano. U još jednom aspektu, metoda obuhvata lečenje kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom na pacijentu efikasne količine amorfnog nekristalnog oblika jedinjenja B kako je ovde opisano.

Jedinjenja opisana ovde (npr. jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik kako je ovde opisano) mogu se koristiti u proizvodnji medikamenta za upotrebu u lečenju kancera dojke kako je ovde opisano.

Metode lečenja kancera dojke koje su ovde predviđene obuhvataju lečenje kada kancer dojke može biti kancer dojke pozitivan na hormonski receptor (npr. ER+kancer dojke), HER2-pozitivan kancer dojke, HER2-negativan kancer dojke ili trostruko negativan kancer dojke (TNBC).

U jednom otelotvorenju, kancer dojke je HER2-negativni kancer dojke. HER2-negativni kancer dojke se ovde može definisati kao, na primer, HER2 IHC ocena 0 ili 1+, ili IHC ocena 2+ praćena negativnim fluorescentnim, hromogenim ili srebrnim in situ hibridizacionim testom koji ukazuje na odsustvo amplifikacije HER2-gena, ili odnos HER2/CEP17 < 2,0, ili lokalne kliničke smernice. U jednom otelotvorenju, kancer dojke je ER+/HER2-kancer dojke. Kancer dojke može biti stadijuma 0, I, II, III ili IV kako je poznato u struci.

U drugom otelotvorenju, kancer dojke je lokalno uznapredovali ili metastatski kancer dojke (mBC).

U jednom otelotvorenju, jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik (npr. oblik B, oblik D ili oblik F) može se primeniti kao komponenta adjuvantne terapije. U drugom otelotvorenju, jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik (npr. oblik B, oblik D ili oblik F) može se primeniti kao komponenta neoadjuvantne terapije.

Pacijenti sa kancerom dojke opisani ovde mogu biti u premenopauzi pre lečenja jedinjenjem ili čvrstim oblikom kako je ovde opisano. Pacijenti sa kancerom dojke opisani ovde mogu biti u postmenopauzi pre lečenja jedinjenjem ili čvrstom supstancom kako je ovde opisano.

Ovde date metode uključuju primenu efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano na pacijentu u količini kao što je ovde navedeno. Delotvorna količina može biti, na primer, količina od oko 10 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg ili 250 mg. U jednom otelotvorenju ovde navedenih metoda, jedinjenje B ili čvrsti oblik opisan ovde primenjuju se oralno. U jednom otelotvorenju, jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik se primenjuje kao tableta (npr. obložena ili neobložena tableta). U drugom otelotvorenju, jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik se primenjuje kao kapsula. Tako, ovde su obezbeđene kompozicije pogodne za primenu na pacijentu sa kancerom dojke gde takve kompozicije sadrže količinu jedinjenja B ili čvrstog oblika opisanog ovde od oko 10 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg ili 250 mg u tableti ili kapsuli kako je ovde navedeno. Kada se primenjuju u skladu sa ovde navedenim metodama, jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik mogu biti čisti kao što je ovde opisano.

Pacijenti gore opisanih metoda mogu imati prethodno lečenje sa jednim ili više antikancerskih sredstava ili radioterapijom. Na primer, u jednom otelotvorenju, pacijent može biti prethodno lečen (npr. sa 1L, 2L, 3L ili više linijskih terapija) doksorubicinom, pegilovanim lipozomnim doksorubicinom, epirubicinom, paklitakselom, paklitakselom vezanim za albumin, docetakselom, 5-fluoruracilom, ciklofosfamidom, cisplatinom, karboplatinom, vinorelbinom, kapecitabinom, gemcitabinom, iksabepilonom, eribulinom, olaparibom, metotreksatom, anastrozolom, eksemestanom, toremifenom, letrozolom, tamoksifenom, 4-hidroksi tamoksifenom, raloksifenom, droloksifenom, trioksifenom, keoksifenom, ftutamidom, nilutamidom, bikalutamidom, lapatinibom, vinblastinom, goserelinom, leuprolidom, pegfilgrastimom, filgrastimom ili venetoklaksom.

U drugom otelotvorenju, pacijent može biti prethodno lečen (npr. sa 1L, 2L, 3L ili više linijskih terapijama) inhibitorom AKT, inhibitorom CDK4/6, PARP inhibitorom ili inhibitorom aromataze. U jednom otelotvorenju, inhibitor AKT je ipatasertib (GDC-0068). U jednom otelotvorenju, inhibitor CDK4/6 je abemaciklib, ribociklib ili palbociklib. U određenim slučajevima, pacijent može biti prethodno lečen: (1) abemaciklibom, ribociklibom ili palbociklibom; (2) ipatasertibom; (3) everolimusom ili fulvestrantom; (4)-trastuzumab emtanzinom, trastuzumabom, pertuzumabom ili atezolizumabom; ili (5) alemtuzumabom, bevacizumabom, cetuksimabom, panitumumabom, rituksimabom, tositumomabom ili njihovom kombinacijom. Pacijenti opisani ovde mogu imati operaciju pre lečenja jedinjenjem B ili njegovim čvrstim oblikom.

U drugom otelotvorenju, pacijent ovde može biti refraktoran na jednu ili više terapija protiv kancera. Na primer, pacijent ovde može biti refraktoran na inhibitore aromataze. U drugom primeru, pacijent ovde može biti refraktoran na selektivni degrader estrogenskih receptora (SERD) kao što je, na primer, fulvestrant. U još jednom primeru, pacijent može biti refraktoran na jednu ili više endokrinih terapija, kao što su klomifen, toremifen, raloksifen, anordrin, bazedoksifen, broparestrol, ciklofenil, lasofoksifen, ormeloksifen, akolbifen, elacestrant, brilanestrant, klomifenoksid, droloksifen, etakstil ili ospemifen. U drugom otelotvorenju, pacijent može biti refraktoran na abemaciklib, anastrozol, eksemestan, fulvestrant, goserelin, letrozol, leuprorelin, megestrol, palbociklib, tamoksifen ili toremifen. U drugom primeru, pacijent može biti refraktoran na lečenje trastuzumab emtanzinom, trastuzumabom, pertuzumabom, atezolizumabom, pembrolizumabom, durvalumabom, avelumabom ili nivolumabom.

Ovde opisana jedinjenja se takođe mogu koristiti u metodama koje obuhvataju inhibiciju ERalfa kod pacijenta. Takvi postupci obuhvataju primenu količine jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenja A ili jedinjenja B, uključujući njihove čvrste oblike kako je ovde opisano) na pacijentu.

Kombinovane terapije

Ovde opisana jedinjenja i čvrsti oblici mogu se primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više sredstava protiv kancera. Primena „u kombinaciji“ kako je ovde navedeno uključuje sekvencijalnu primenu (bilo kojim redosledom) jedinjenja opisanog ovde i jedne ili više terapija protiv kancera, kao i istovremenu primenu. Shodno tome, ovde su obezbeđene metode lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke, pri čemu takve metode obuhvataju primenu jedinjenja B ili čvrstog oblika kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija protiv kancera. U jednom otelotvorenju, terapija protiv kancera sadrži doksorubicin, pegilovani lipozomalni doksorubicin, epirubicin, paklitaksel, paklitaksel vezan za albumin, docetaksel, 5-fluoruracil, ciklofosfamid, cisplatin, karboplatin, vinorelbin, kapecitabin, gemcitabin, iksabepilon, eribulin, olaparib, metotreksat, anastrozol, eksemestan, toremifen, letrozol, tamoksifen, 4-hidroksi tamoksifen, raloksifen, droloksifen, trioksifen, keoksifen, ftutamid, nilutamid, bikalutamid, lapatinib, vinblastin, goserelin, leuprolid, pegfilgrastim, filgrastim ili venetoklaks.

U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa doksorubicinom, pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, epirubicinom, paklitakselom, paklitakselom vezanim za albumin, docetakselom, 5-fluoruracilom, ciklofosfamidom, cisplatinom, karboplatinom, vinorelbinom, kapecitabinom, gemcitabinom, iksabepilonom, eribulinom, olaparibom, metotreksatom, anastrozolom, eksemestanom, toremifenom, letrozolom, tamoksifenom, 4-hidroksi tamoksifenom, raloksifenom, droloksifenom, trioksifenom, keoksifenom, ftutamidom, nilutamidom, bikalutamidom, lapatinibom, vinblastinom, goserelinom, leuprolidom, pegfilgrastimom, filgrastimom ili venetoklaksom.

U drugom aspektu, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa paklitakselom, paklitakselom vezanim za albumin, metotreksatom, anastrozolom, eksemestanom, toremifenom, letrozolom, tamoksifenom, 4-hidroksi tamoksifenom, raloksifenom, droloksifenom, trioksifenom, keoksifenom ili venetoklaksom. U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa fulvestrantom, paklitakselom, paklitakselom vezanim za albumin, klomifenom, toremifenom, raloksifenom, anordrinom, bazedoksifenom, broparestrolom, ciklofenilom, lasofoksifenom, ormeloksifenom, akolbifenom, elacestrantom, brilanestrantom, klomifenoksidom, droloksifenom, etakstilom ili ospemifenom.

U još jednom aspektu, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima rkancer dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa inhibitorom CDK4/6, inhibitorom PARP ili inhibitorom aromataze.

U daljem aspektu, ovde je obezbeđena metoda lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke kako je ovde opisano, gde metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa inhibitorom CDK4/6 gde je inhibitor CDK4/6 abemaciklib, ribociklib ili palbociklib. U poželjnom otelotvorenju, metoda obuhvata primenu jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa palbociklibom. U još jednom otelotvorenju, postupak obuhvata primenu jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa abemaciklibom ili ribociklibom. U drugom aspektu, ovde je obezbeđen komplet koji sadrži (i) jedinjenje B ili njegov čvrsti oblik u jediničnom doznom obliku; (ii) inhibitor CDK4/6 (npr. palbociklib) u drugom jediničnom doznom obliku; i ambalažu koja sadrži svaki dozni oblik.

Doza abemacikliba može biti 50 mg do 500 mg dnevno, ili 150 mg do 450 mg dnevno, a doziranje može biti svakodnevno u 28-dnevnim ciklusima ili manje od 28 dana u 28-dnevnim ciklusima, kao što je 21 dan u ciklusu od 28 dana ili 14 dana u ciklusu od 28 dana ili 7 dana u ciklusu od 28 dana. U jednom otelotvorenju, abemaciklib se dozira jednom dnevno ili poželjno po BID rasporedu kada je doziranje oralno. U slučaju BID doziranja, doze mogu biti u razmaku od 4 sata. 8 sati ili 12 sati. U određenim otelotvorenjima, abemaciklib se dozira sa 150 mg oralno BID gde se svaka doza daje u razmaku od oko 12 sati. U određenim otelotvorenjima, doza abemacikliba se primenjuje u skladu sa uputstvom iz pakovanja.

Doza ribocikliba može biti 200 mg do 1000 mg dnevno, ili 250 mg do 750 mg dnevno, a doziranje može biti svakodnevno u 28-dnevnim ciklusima ili manje od 28 dana u 28-dnevnim ciklusima, kao što je 21 dan u ciklusu od 28 dana ili 14 dana u ciklusu od 28 dana ili 7 dana u ciklusu od 28 dana. U jednom otelotvorenju, ribociklib se dozira jednom dnevno kada je doziranje oralno. U određenim otelotvorenjima, doza ribocikliba se primenjuje u skladu sa uputstvom iz pakovanja.

Doza palbocikliba može biti 25 mg do 250 mg dnevno ili 50 mg do 125 mg dnevno ili od 75 mg do 125 mg dnevno ili 75 mg dnevno do 100 mg dnevno ili 125 mg dnevno. Doziranje može biti svakodnevno u 28-dnevnim ciklusima ili manje od 28 dana u 28-dnevnim ciklusima, kao što je 21 dan u ciklusu od 28 dana ili 14 dana u ciklusu od 28 dana ili 7 dana u ciklusu od 28 dana. U jednom otelotvorenju, palbociklib se dozira jednom dnevno kada je doziranje oralno. U određenim otelotvorenjima, doza palbocikliba se primenjuje u skladu sa uputstvom iz pakovanja.

U drugom aspektu koji je ovde opisan, ovde opisani postupci obuhvataju primenu efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa inhibitorom aromataze (AI), gde je AI letrozol, anastrozol, eksemestan ili testolakton.

U još jednom aspektu koji je ovde dat je metoda lečenja kancera dojke kod pacijenta koji ima kancer dojke primenom efikasne količine jedinjenja B ili čvrstog oblika kako je ovde opisano u kombinaciji sa imunoterapijom kancera (npr. antitelo). U jednom otelotvorenju, jedinjenje B ili čvrsti oblik kao što je ovde opisano primenjuje se u kombinaciji sa trastuzumab emtanzinom, trastuzumabom, pertuzumabom, atezolizumabom, pembrolizumabom, durvalumabom, avelumabom ili nivolumabom, ili njihovom kombinacijom. U jednom otelotvorenju, jedinjenje B ili čvrsti oblik kao što je ovde opisano primenjuje se u kombinaciji sa imunoterapijom kancera koja sadrži PD-1 ili PD-L1 inhibitor, gde je imunoterapija kancera atezolizumab, pembrolizumab ili nivolumab.

Primena jedinjenja opisanog ovde (npr. jedinjenje B ili čvrsti oblik kao što je ovde opisano) dovodi do toga da pacijenti imaju neželjena dejstva (ND) okarakterisana kao 2. klasa ili niža. U jednom otelotvorenju, pacijent na kome se primenjuje jedinjenje B ili čvrsti oblik kao što je ovde opisano ima ND 2. klase ili niže.

Primeri:

Sledeći primeri su dati u vidu ilustracije, a svaki primer koji nije u okviru priloženih zahteva obezbeđen je samo u informativne svrhe.

Sinteza jedinjenja koja su opisana ovde. Svi reagensi i rastvarači su kupljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Korišćen je anhidrovani rastvarač (dihlormetan). Komercijalno dostupni rastvarači nisu dalje prečišćeni.

Sve reakcije su sprovedene u bočicama sa vijčanim poklopcem koje su opremljene teflonskom barijerom u atmosferi azota.

Fleš hromatografija na koloni je izvedena korišćenjem instrumenta teledyne Isco CombiFlash<(R)>Rf sa unapred upakovanim RediSepRf Gold kertridžima silicijum dioksida.

Osim ako nije drugačije naznačeno, prijavljeni prinosi se odnose na izolovanu supstancu i korigovani su za rezidualne rastvarače.

Jedinjenja su okarakterisana pomoću jednog ili više od<1>H NMR,<13>C NMR, tačke topljenja i HRMS, i HPLC analize (npr. za potvrdu čistoće).

<1>H, i<13>C spektri nuklearne magnetne rezonance snimljeni su na instrumentu Bruker 400 MHz na sobnoj temperaturi. Svi<1>H NMR spektri izmereni su u delovima na milion (ppm) u odnosu na rezidualni signal hloroforma (7,26 ppm) ili dimetil sulfoksida (2,50 ppm) u deuterisanom rastvaraču, osim ako nije drugačije naznačeno. Podaci za<1>H NMR se prijavljuju na sledeći način: hemijski pomak, mnoštvo (br = široki signal, overlap = preklapanje, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, p = pentet, m = multiplet), konstante kuplovanja i integracija. Svi<13>C NMR spektri su prijavljeni u ppm u odnosu na deuterohloroform (77,06 ppm) ili deuterisani dimetil sulfoksid (39,53 ppm), i dobijeni su sa potpunim razdvajanjem<1>H, osim ako nije drugačije navedeno. HPLC analize su izvršene na HPLC sistemu Agilent 1260 Infinity sa UV detektorom na 220 nm koristeći kolonu Ace Super Cl8. Tačke topljenja dobijene su korišćenjem aparata za tačku topljenja Buchi B-540 i nekorigovane su. Podaci masene spektrometrije visoke rezolucije (HRMS) dobijeni su na masenom spektrometru Thermo Scientific Orbitrap Fusion.

Primeri 1-3: Alkilovanje indola.

Alkilovanje indola je obavljeno po redosledu Boc zaštita (primer 1), nastanak sulfamida (primer 2) i alkilovanje indola (primer 3)

Primer 1: Boc zaštita

Primer 1: Opšta reakciona šema Boc zaštite.

Boc zaštita je urađena prema sledećoj opštoj reakcionoj šemi gde RAi RBodgovaraju različitim funkcionalnim grupama u sledećem primeru 1 zaštitne reakcije, i pri čemu zvezdice predstavljaju hiralni centar:

Primer 1A: Priprema terc-butil (S)-(2-hidroksi-1-(4-metoksifenil)etil)karbamata:

Opšta reakciona šema 1 gore izvedena je na sledeći način. U rastvor (S)-2-amino-2-(4-metoksifenil)etan-1-ol hidrohlorida (1,04 g, 5,10 mmol, 100 mol%) u THF-u (4,4 ml) dodat je Boc2O (1,21 ml, 5,61 mmol, 110 mol%), NaHCO3(451 mg, 5,10 mmol, 100 mol%), i voda (4,4 ml) na rt. Rastvor je mešan na rt tokom 18 h, i ekstrahovan sa iPrOAc (20 ml x 2). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizvod obezbedio bez daljeg prečišćavanja. Prijavljeni prinos u primeru 1A je korigovan na osnovu rezidualnog rastvarača iz<1>H NMR. Reakcija je dala terc-butil (S)-(2-hidroksi-1-(4-metoksifenil)etil)karbamat (1,36 g, prinos 100%) kao belu čvrstu supstancu, Tt: 139,0-139,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3370, 2984, 2837, 1681, 1613, 1512, 1461;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,20 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 2H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72 (br, 1H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,35 (br, 1H), 1,43 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159,1, 156,2, 131,6, 127,7, 114,2, 80,0, 66,8, 56,4, 55,3, 28,4.

Primer 1B: Priprema terc-butil (R)-(1-ciklopropil-2-hidroksietil)karbamata:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 1A izvedena je sa (R)-2-amino-2-ciklopropiletan-1-olom (1,16 g, 11,5 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-ciklopropil-2-hidroksietil)karbamat (2,31 g, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca, Tt: 70,0-70,8 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3358, 2974, 2937, 1682, 1521, 1366;<1>H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4,80 (br, 1H), 3,80 (ddd, J = 10,8, 6,8, 3,2 Hz, 1H), 3,67 (ddd, J = 10,8, 6,0, 4,8 Hz, 1H), 2,94 (dtd, J = 9,6, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 2,81 (br, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,85 (dtt, J = 9,6, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,60-0,47 (m, 2H), 0,44-0,25 (m, 2H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156,6, 79,7, 66,3, 57,9, 28,4, 13,0, 3,3, 2,9.

Primer 1C: Priprema terc-butil ((1R, 2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 1A izvedena je sa (1R,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-olom (5,15 g, 34,5 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil ((1R, 2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (8,61 g, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca, Tt: 67,3-68,4 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3428, 3350, 2983, 2933, 1688, 1509;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,26 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 5,17 (br, 1H), 5,05 (br, 1H), 4,57 (ddd, J = 7,2, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 16,8, 5,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J =16,8, 2,4 Hz, 1H), 2,31 (d, J =4,8Hz, 1H), 1,50 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156,3, 140,9, 139,9, 128,2, 127,1, 125,3, 124,5, 79,9, 73,6, 58,9, 39,4, 28,4.

Primer 1D: Priprema terc-butil (S)-(1-(3-fluorfenil)-2-hidroksietil)karbamata:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 1A izvedena je sa (S)-2-amino-2-(3-fluorfenil)etan-1-olom (1,36 g, 8,73 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-(1-(3-fluorfenil)-2-hidroksietil)karbamat (2,23 g, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca, Tt: 106,5-107,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3251, 3059, 2977, 2901, 1671, 1587, 1543;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33 (ddd, J = 7,6, 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,24 (br, 1H), 4,77 (br, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 2,02 (br, 1H), 1,44 (s, 9H);<13>C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 163,0 (d,<1>JCF= 246 Hz), 156,0, 142,5, 130,2 (d,<3>JCF= 9 Hz), 122,2 (d,<4>JCF= 3 Hz), 114,5 (d,<2>JCF= 21 Hz), 113,6 (d,<2>JCF= 21 Hz), 80,2, 66,2, 56,3, 28,3;<19>F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -112,4.

Primer 1E: Priprema (S)-(1-(3-fluorfenil)-2-hidroksietil)karbamata

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 1A izvedena je sa (S)-2-amino-2-(3-(trifluormetil)fenil)etan-1-ol hidrohloridom (1,00 g, 4,12 mmol, 100 mol%) da bi se dobio (S)-(1-(3-fluorfenil)-2-hidroksietil)karbamat (1,26 g, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca, Tt: 50,3-52,5 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3368, 3254, 2979, 2939, 1691, 1510, 1453, 1333;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,59-7,54 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 5,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,83 (br, 1H), 3,92 (ddd, J = 11,2, 6,8, 4,0 Hz, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 1,94 (br, 1H), 1,43 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156,1, 141,1, 130,9 (q,<2>JCF= 32 Hz), 130,1, 129,0, 124,3 (q,<3>JCF= 4 Hz), 124,1 (q,<1>JCF= 270 Hz), 123,4 (q,<3>JCF= 4 Hz), 80,3, 65,8, 56,3, 28,2;<19>F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -62,6.Primer 2: Formiranje sulfamidata

Primer 2: Opšta reakciona šema formiranja sulfamidata

Formiranje sulfamidata je urađeno prema sledećoj opštoj reakcionoj šemi, gde RAi RBodgovaraju različitim funkcionalnim grupama u sledećem Primeru 2 reakcije, i pri čemu zvezdice predstavljaju hiralni centar:

Primer 2A: Priprema terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema 2 gore izvedena je na sledeći način. U hladan (-40 °C) rastvor SOCl2(10,9 ml, 149 mmol, 250 mol%) u CH2Cl2(60,0 ml) dodat je rastvor terc-butil (R)-(1-hidroksi-3-fenilpropan-2-il)karbamata (15,0 g, 59,7 mmol, 100 mol%) u CH2Cl2(60,0 ml) tokom 60 min na -40°C. Piridin (25,3 ml, 313 mmol, 525 mol%) zatim je dodat u reakcionu smešu tokom 30 min na -40 °C. Reakciona smeša je mešana na -40 °C tokom 2 h, rastvarač je zamenjen u smešu CH2Cl2/iPrOAc (1:1), filtrirana. Filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u CH3CN (60,0 ml) na 0° C. NaIO4(14,0 g, 65,7 mmol, 110 mol%), RuCl3(61,9 mg, 0,298 mmol, 0,5 mol%), i voda (60,0 ml) dodati su u reakcionu smešu na 0 °C i mešani tokom 15 min. Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, ekstrahovana sa iProAC (20 ml), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(15 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušena (Na2SO4), filtrirana, prečišćena hromatografijom na SiO2. Specifični gradijent koji se koristi za svaki uzorak uključen je u podatke o karakterizaciji. Svi prijavljeni prinosi su korigovani na osnovu rezidualnog rastvarača iz<1>H NMR. Reakcija 2A dala je terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (18,7 g, prinos 56%) kao belu čvrstu supstancu. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 134,4-135,0 °C; FTIR(čist, cm<-1>) 3261, 2979, 2903, 1712, 1673, 1540;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,20 (m, 5H), 4,49-4,40 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 14,0, 4,0 Hz, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 1,56 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,5, 135,2, 129,5, 129,1, 127,5, 85,6, 68,8, 58,6, 37,9, 28,0.

Primer 2B: Priprema terc-butil (S)-4-fenil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (S)-(2-hidroksi-1-fenil etil (karbamatom (10,0 g, 42,1 mmol, 100 mol%) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil (S)-4-fenil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (5,23 g, prinos 42%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 144,3-145,0 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2976, 1722, 1458, 1377;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,35 (m, 5H), 5,28 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 9,2, 6,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,3, 137,0, 129,2, 129,1, 126,2, 85,5, 71,8, 60,8, 27,8.

Primer 2C: Priprema terc-butil (S)-4-(4-metoksifenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (S)-(2-hidroksi-1-(4-metoksifenil)etil) karbamatom (1,45 g, 5,42 mmol, 100 mol%) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil (S)-4-(4-metoksifenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (1,05 g, prinos 59%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 151,6-153,0 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2979, 2933, 2838, 1721, 1636, 1510, 1457;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 57,37-7,32 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,24 (dd, J= 6,8, 4,4 Hz, 1H), 4,84 (dd, J= 9,2, 6,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J= 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,44 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160,2, 148,3, 128,9, 127,7, 114,6, 85,5, 72,0, 60,5, 55,4, 27,9.

Primer 2D: Priprema terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (R)-(1-hidroksipropan-2-il (karbamatom (5,00 g, 28,5 mmol, 100 mol%) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (3,85 g, prinos 57%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. FTIR (čist, cm<-1>) 3245, 2982, 1719, 1402, 1329;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,66 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,41 (qdd, J = 6,4, 6,0, 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3 H);<13>C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 148,5, 85,4, 71,4, 53,8, 28,0, 18,3.

Primer 2E: Priprema terc-butil (R)-4-izopropil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (R)-(1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)karbamatom (5,00 g, 24.6 mmol, 100 mol%) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil (R)-4-izopropil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (3,93 g, prinos 60%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 104,8-105,8 °C;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,55 (dd, J= 9,6, 6,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J= 9,6, 2,0 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 6,4, 5,2, 1,6 Hz, 1H), 2,24 (qqd, J = 6,8, 6,8, 5,2 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149,1, 85,3, 67,0, 62,0, 30,0, 27,9, 18,0, 16,4.

Primer 2F: Priprema terc-butil (R)-4-ciklopropil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (R)-(1-ciklopropil-2-hidroksietil)karbamatom (2,31 g, 11,5 mmol, 100 mol%) da bi se dobio tercbutil (R)-4-ciklopropil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (1,36 g, prinos 45%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 52,7-55,7 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2977, 1734, 1460, 1363;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,64 (dd, J =9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 9,2, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,35-1,23 (m, 1H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,63-0,54 (m, 1H), 0,29-0,20 (m, 1H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,9, 85,3, 71,1, 61,6, 27,9, 14,3, 4,4, 1,7.

Primer 2G: Priprema terc-butil (3aR,8aS)-8,8a-dihidroindeno[1,2-d][1,2,3]oksatiazol-3(3aH)-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil ((1R,2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamatom (9,12 g, 36,6 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (3aR,8aS)-8,8a-dihidroindeno[1,2-d][1,2,3]oksatiazol-3(3aH)-karboksilat 2,2-dioksid (7,50 g, prinos 66%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 134,2-135,0 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2988, 2937, 1732, 1462, 1375;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62-7,57 (m, 1H), 7,39-7,24 (m, 3H), 5,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,50 (dt, J = 6,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 1,62 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149,6, 138,4, 137,9, 129,9, 128,4, 126,2, 125,2, 85,7, 82,2, 65,0, 36,5, 28,0.

Primer 2H: Priprema terc-butil (S)-5-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (S)-(2-hidroksipropil (karbamatom (6,25 g, 35,7 mmol, 100 mol%) da bi se dobilo jedinjenje tercbutil (S)-5-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (6,10 g, prinos 72%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 5% CH3OH u CH2Cl2. Tt: 116,9-118,2 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3370, 2956, 2938, 2837, 1681, 1512, 1461, 1366;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,00-4,90 (m, 1H), 4,06 (dd, J= 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,6, 9,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H);<13>CNMR(100MHz, CDCl3): δ 148,6, 85,3, 76,2, 51,7, 27,9, 18,0.

Primer 2I: Priprema terc-butil (S)-4-(3-fluorfenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (S)-(1-(3-fluorfenil)-2-hidroksietil)karbamatom (1,45 g, 5,68 mmol, 100 mol%) da bi se dobio tercbutil (S)-4-(3-fluorfenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (0,702 g, prinos 39%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 112,9-114,3 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2976, 1722, 1636, 1594, 1458;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,36 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 5,28 (dd, 7=6,8, 3,6 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163,2 (d,<1>JCF= 246 Hz), 148,2, 139,6 (d,<3>JCF= 7 Hz), 131,1 (d,<3>JCF= 8 Hz), 121,8 (d,<4>JCF= 3 Hz), 116,2 (d,<2>JCF= 21 Hz), 113,4 (d,<2>JCF= 22 Hz), 86,0, 71,6, 60,2 (d,<4>JCF= 3 Hz), 27,9;<19>F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -111,0.

Primer 2J: Priprema terc-butil (S)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (S)-(1-(3-fluorfenil)-2-hidroksietil)karbamatom (1,00 g, 3,28 mmol, 100 mol%) da bi se dobio tercbutil (S)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (0,528 g, prinos 44%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 92,0-92,6 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2989, 1720, 1463, 1373, 1325;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,61 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 6,8, 4,0 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,2, 138,2, 131,8 (q,<2>JCF= 32 Hz), 130,1, 129,4, 126,1 (q,<3>JCF= 4 Hz), 123,7 (q,<1>JCF= 270 Hz), 123,4 (q,<3>JCF= 4 Hz), 86,2, 71,4, 60,2, 27,8;<19>F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -62,8.

Primer 2K: Priprema terc-butil (S)-4-fenil-1,2,3-oksatiazinan-3-karboksilat 2,2-dioksida:

Opšta reakciona šema prema gore navedenom primeru 2A izvedena je sa terc-butil (S)-(3-hidroksi-1-fenilpropil)karbamatom (2,00 g, 7,96 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-4-fenil-1,2,3-oksatiazinan-3-karboksilat 2,2-dioksid (1,26 g, prinos 51%) kao bela čvrsta supstanca. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc. Tt: 128,6-129,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 2986, 1727, 1449, 1367;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (94:6 smeša rotamera): δ 7,48-7,35 (m, 4H), 7,35-7,23 (m, 1H), 5,65 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz, 0,94H), 5,53 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 0,06H), 4,70 (ddd, J = 10,4, 7,2, 2,8 Hz, 0,94H), 4,51 (ddd, J = 8,8, 4,4, 4,4 Hz, 0,06H), 4,40 (ddd, J = 10,4, 10,4, 6,8 Hz, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 1,41 (s, 8,46H), 1,12 (s, 0,54H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,1, 143,0, 128,4(128,6), 127,0(127,3), 126,3(125,4), 78,1(84,3), 73,6(70,9), 50,5(60,0), 36,0, 28,2(27,4).

Primer 3: Alkilovanje indola

Hiralni triptamini se često susreću u farmakologiji zbog njihove značajne biološke aktivnosti u centralnom nervnom sistemu. Pored toga, hiralni triptaminski ostatak služi kao sintetički prekursor mnogih medicinski važnih indolnih alkaloida i nalazi se u brojnim biološki aktivnim prirodnim proizvodima i farmaceutskim proizvodima.

Konkretno, stereokontrolisana sinteza jedinjenja koja sadrže tetrahidro-β-karbolin poput onih opisanih ovde često se oslanja na dijastereoselektivnu Piktet-Spenglerovu reakciju, koja zauzvrat zahteva enantiomerno čiste triptamine kao polazne supstance. Potonje se obično pripremaju na nestereoselektivni način putem sekvence u više koraka koja uključuje opasne nitroalkanske reagense. Stoga je razvoj jednostavnog pristupa regioselektivnog alkilovanja koji uključuje lako dostupne nezaštićene indole kao nukleofile i elektrofile iz hiralnih amina, poput hiralnih aziridina i cikličnih sulfamidata, obezbedio pogodan pristup ovim vrednim hiralnim konstrukcijama.

Aziridinski elektrofili su primenjeni da obezbede C<3>-selektivno alkilovanje u Luisovim kiselim uslovima; međutim, ova metoda se primenjuje samo na sintezu β-supstituisanih triptamina pošto se premeštanje odvija poželjno na više supstituisanom ugljeniku. Ovde otkriveni kuprati niskog reda indola u kombinaciji sa hiralnim cikličnim sulfamidatima uspešno su pružili praktičan pristup i α- i β- supstituisanim hiralnim triptaminima koji imaju visoku regioselektivnost.

Utvrđeno je da je reakcija sa hiralnim aziridinima kao elektrofilom uvek dovela do mešavine α-i β-supstituisanih triptamina dok je reakcija sa cikličnim sulfamidatima kao elektrofilom nedvosmisleno reagovala na premeštanje C-O veze.

Suprotno literaturi koja sugeriše preferencijalno alkilovanje na C<3>-poziciji kada su Grinjarovi reagensi korišćeni kao baza, početni pokušaji su dali niže prinose od očekivanih i slabu selektivnost mesta. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, isprobani su mekši indolni nukleofili jer bi verovatno radije reagovali kao nukleofil sa ugljenikom u centru. Testirani su različiti aditivi, uključujući Cu i Zn soli. Zanimljivo je da je mešoviti sistem halida kao što je MeMgCl u kombinaciji sa CuBr ili Cul, ili MeMgBr u kombinaciji sa CuCl, bio mnogo manje efikasan od sistema samo sa hloridom. Druge soli bakra, kao što su CuCl2, CuCn, CuTC ili Cu(SCN) takođe su bile inferiorne u odnosu na CuCl.

Katalitička količina CuCl nije tolerisana i dovela je do značajnog smanjenja prinosa i selektivnosti. Značajno je da je primećen preokret regioselektivnosti kada su umesto CuCl korišćeni halidi cinka (vidi iznad). Isto je bilo i kada je MeLi korišćen kao baza umesto MeMgCl, dok je upotreba drugog Grinjarovog reagensa dobro podnošena. Ispitan je uticaj reakcione temperature, i utvrđeno je da je reakcija premeštanja izvedena optimalno na oko -20°C. Na ispod -30°C primećen je značajan pad regioselektivnosti, verovatno usled nepotpunog formiranja kuprata.

Cu-posredovano indolno alkilovanje tolerisalo je različite supstitucije kako na indolnom nukleofilu, tako i na cikličnom sulfamidatu, pružajući C<3>-alkilovane indolne proizvode sa umerenim do dobrim prinosom i odličnom regioselektivnošću. Na primer, indoli sa supstituentima koji doniraju elektrone ili supstituentima koji privlače elektrone učestvovali su u reakcionom bunarčiću (primeri jedinjenja 6b-6g gore), a sterno zahtevni supstrati takođe su razumno dobro poslužili (primeri jedinjenja 6h i 6i gore).

S druge strane, čini se da azaindoli mogu biti loši supstrati. U standardnim reakcionim uslovima, 6-azaindol je obezbedio samo 8% proizvoda alkilovanja, mada sa uporedivom regioselektivnošću (videti npr. primer jedinjenja 6j gore). Drugi azaindoli poput indazola i 7-azaindola nisu uspeli da proizvedu željene alkilovane proizvode

Različiti sulfamidati su uspešno testirani u reakciji. I aril- i alkil-supstituisani sulfamidati, pripremljeni u sekvenci od dva koraka iz odgovarajućih amino alkohola, glatko su pretvoreni u odgovarajuće o-supstituisane hiralne triptamine. Slično tome, 6-člani ciklični sulfamidat je takođe učestvovao u alkilacionom bunarčiću koji proizvodi homologovani triptamin sa dobrim prinosom i regioselektivnošću. Ovaj proces alkilovanja takođe može da se primeni da bi se dobio pristup β-supstituisanim, i α,β-disupstituisanim triptaminima (videti primere jedinjenja 6s i 6t iznad). U tim slučajevima indolni nukleofil dodat je odgovarajućem cikličnom sulfamidatu sa inverzijom stereohemije na ugljeniku koji nosi kiseonik sa potpunom stereospecifičnošću. Korisnost ovog procesa alkilovanja demonstrirana je kako je ovde navedeno.

Primer 3: Opšta reakciona šema alkilovanja indola

Alkilovanje indola je urađeno prema sledećoj opštoj reakcionoj šemi gde RAi RBodgovaraju različitim funkcionalnim grupama u sledećim reakcijama primera 3, i pri čemu zvezdice predstavljaju hiralni centar:

Primer 3A: Priprema terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamata:

Opšta reakciona šema 3 gore izvedena je na sledeći način. U hladnu (0 °C) smešu indola (280 mg, 2,39 mmol, 150 mol%) i CuCl (193 mg, 1,95 mmol, 130 mol%) u CH2Cl2(3,0 ml) dodat je MeMgCl (3,0 M u THF-u, 0,65 ml, 1,95 mmol, 130 mol%) tokom 10 min na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h i ohlađena na -20 °C. Rastvor terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (500 mg, 1,60 mmol, 100 mol%) u CH2Cl2(2,0 ml) dodat je u reakcionu smešu tokom 30 min na -20 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na -20 °C tokom 18 h, deaktivirana sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (5,0 ml) na 0 °C, filtrirana, ekstrahovana sa CH2Cl2(10,0 ml x 2), isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (20,0 ml x 2), osušena (Na2SO4), filtrirana i prečišćena hromatografijom na SiO2. Specifični gradijent koji se koristi za svaki uzorak uključen je u podatke o karakterizaciji. Svi prijavljeni prinosi su korigovani na osnovu rezidualnog rastvarača iz<1>H NMR. Reakcija 3A dala je terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamat (424 mg, prinos 76%) kao belu čvrstu supstancu. Odnos C<3>/N<1>je bio 97:3. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 152,1-153,2 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3418, 3402, 3376, 2974, 2911, 1684, 1522;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,78 (br, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 4H), 7,05 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 3,97-3,83 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 4H), 1,29 (s, 7,65H), 1,12 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,1, 139,6, 136,1, 129,0, 128,0, 127,5, 125,8, 123,2, 120,8, 118,3, 118,1, 111,4, 111,3, 77,3, 52,6, 39,9, 30,4, 28,2(27,8).

Primer 3B: Priprema terc-butil (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-feniletil)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (294 mg, 2,51 mmol, 150 mol%) i terc-butil (S)-4-fenil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (500 mg, 1,67 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-feniletil)karbamat (398 mg, prinos 71%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 97:3. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 134,6-135,2 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3416, 3401, 3371, 2980, 2909, 1683, 1524;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,74 (br, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 6,8, 7,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 4,89-4,74 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,4, 6,0 Hz, 1H), 1,31 (s, 7,65H), 1,08 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,0, 144,5, 136,0, 128,0, 127,3, 126,5, 126,4, 123,2, 120,8, 118,3, 118,2, 111,3, 111,3, 77,6, 55,0, 32,8, 28,2.

Primer 3C: Priprema terc-butil (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(4-metoksifenil)etil)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (S)-4-(4-metoksifenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (495 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(4-metoksifenil)etil)karbamat (378 mg, prinos 69%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 98:2. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 173,3-176,5 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3402, 3326, 2979, 2925, 2904, 1690, 1611, 1506;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,72 (br, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88-4,57 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 1,31 (s, 7,65H), 1,11 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157,9, 154,9, 136,4, 136,0, 127,5, 127,3, 123,2, 120,7, 118,3, 118,1, 113,4, 111,4, 111,2, 77,5, 55,0, 54,4, 32,8, 28,2.

Primer 3D: Priprema terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (370 mg, 3,16 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (500 mg, 2,11 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat (406 mg, prinos 70%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 99:1. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 82,2-84,3 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3416, 3401, 3366, 2974, 2963, 1684, 1524;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (br, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82-3,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J= 14,0, 7,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,01 (d, J =6,8Hz, 3H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,0, 136,1, 127,5, 123,1, 120,7, 118,4, 118,1, 111,6, 111,2, 77,3, 46,8, 32,2, 28,3, 20,1.

Primer 3E: Priprema terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)-3-metilbutan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (331 mg, 2,83 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-izopropil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (500 mg, 1,88 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)-3-metilbutan-2il)karbamat (335 mg, prinos 59%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 94:6. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 145,1-146,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3417, 3402, 3362, 2978, 1686, 1526;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,72 (br, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 0,85H), 6,15 (d, J = 10,0 Hz, 0,15H), 3,64-3,53 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,8, 5,2 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,32 (s, 7,65H), 1,12 (s, 1,35H), 0,95-0,82 (m, 6H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,6, 136,1, 127,5, 122,7, 120,7, 118,3, 118,0, 112,0, 111,2, 77,1, 55,6, 31,4, 28,3, 27,1, 19,4, 17,7.

Primer 3F: Priprema terc-butil (S)-(1-ciklopropil-2-(1H-indol-3-il)etil)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-ciklopropil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (395 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-(1-ciklopropil-2-(1H-indol-3-il)etil)karbamat (292 mg, prinos 65%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 99:1. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 128,8-130,5 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3414, 3400, 3362, 2981, 2937, 1683, 1525;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (9:1 smeša rotamera): δ 10,73 (br, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 0,9H), 6,26 (s, 0,1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, 1H), 1,33 (s, 8,1H), 1,17(s, 0,9H), 0,96-0,83 (m, 1H), 0,42-0,32 (m, 1H), 0,32-0,24 (m, 2H), 0,15-0,01 (m, 1H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,3, 136,0, 127,7, 122,9, 120,6, 118,4, 118,0, 111,6, 111,2, 77,2, 54,2, 30,4, 28,2, 16,0, 3,0, 1,9.

Primer 3G: Priprema terc-butil ((1S, 2S)-2-(1H-indol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (282 mg, 2,41 mmol, 150 mol%) i terc-butil (3aR,8aS)-8,8a-dihidroindeno[1,2-d][1,2,3]oksatiazol-3(3aH)-karboksilat 2,2-dioksida (500 mg, 1,61 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil ((1S, 2S)-2-(1H-indol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (304 mg, prinos 54%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 95:5. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 155,7-157,1 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3387, 3351, 2980, 2938, 1691, 1500;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (87:13 smeša rotamera): 10,85 (br, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,18 (dd, J =9,2, 9,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 18,4, 9,6 Hz, 0,87H), 3,64-3,53 (m, 0,13H), 3,37 (dd, J = 15,2, 8,0 Hz, 0,87H), 3,30-3,23 (m, 0,13H), 3,13-3,04 (m, 0,13H), 2,99 (dd, J = 15,2, 10,4 Hz, 0,87H), 1,38 (s, 7,83H), 1,12 (s, 1,17H);<13>C NMR(100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,9, 144,5, 141,3, 136,6, 127,2, 127,1, 126,4, 124,4, 123,3, 121,7, 120,9, 119,1, 118,2, 115,5, 111,4, 77,7, 60,8, 44,0, 37,2, 28,2 (27,7).

Primer 3H: Priprema terc-butil (S)-(2-(1H-indol-3-il)propil)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (S)-5-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (356 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-(2-(1H-indol-3-il)propil)karbamat (319 mg, prinos 78%) kao bezbojna tečnost. Odnos C<3>/N<1>je bio 93:7. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu. FTIR (čist, cm<-1>) 3412, 3327, 2971, 2930, 1685, 1508, 1456;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (9:1 smeša rotamera): δ 10,78 (br, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 0,9H), 6,51 (s, 0,1H), 3,29 (ddd, J = 13,2, 5,6, 5,6 Hz, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,97 (ddd, J = 13,2, 8,8, 6,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 0,9H), 1,38 (s, 8,1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,7, 136,4, 126,6, 121,0, 120,8, 118,6, 118,1, 117,9, 111,4, 77,4, 46,8, 30,9, 28,3(28,2), 18,4(18,2).

Primer 3I Priprema terc-butil (R)-(1-(3-fluorfenil)-2-(1H-indol-3-il)etil)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (263 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (S)-4-(3-fluorfenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (475 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(3-fluorfenil)-2-(1H-indol-3-il)etil)karbamat (382 mg, prinos 72%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 99:1. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 148,6-151,2 °C; FTIR (čist, cm'<1>) 3414, 3398, 3363, 3055, 2981, 1682, 1591, 1527;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (9:1 smeša rotamera): δ 10,75 (br, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 4H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 8,1H), 1,08 (s, 0,9H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 162,2 (d,<1>JCF= 243 Hz), 155,0, 147,5 (d,<3>JCF= 7 Hz), 136,0, 129,9 (d,<3>JCF= 8 Hz), 127,2, 123,3, 122,6, 120,8, 118,3, 118,2, 113,3 (d,<2>JCF= 21 Hz), 113,0 (d,<2>JCF= 21 Hz), 111,3, 111,0, 77,8, 54,7, 32,5, 28,2;<19>F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -113,6.

Primer 3J: Priprema terc-butil (R)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(3-(trifluormetil)fenil)etil) karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (176 mg, 1,50 mmol, 150 mol%) i terc-butil (S)-4-(3-(trifluormetil)fenil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (368 mg, 1,00 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(3-(trifluormetil)fenil)etil)karbamat (320 mg, prinos 79%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 98:2. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 99,3-101,4 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3414, 3399, 3361, 2982, 2936, 1683, 1523;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (88:12 smeša rotamera): 5 10,76 (br, 1H), 7,80-7,45 (m, 6H), 7,31 (d J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 5,11-4,69 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 7,9H), 1,07 (s, 1.1H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,1, 145,8, 136,1, 130,8, 129,0, 128,9 (q,<2>JCF= 32 Hz), 127,3, 124,4 (q,<1>JCF= 270 Hz), 123,3 (q,<3>JCF= 4 Hz), 123,0, 122,8 (q,<3>JCF= 4 Hz), 120,8, 118,3, 118,2, 111,3, 110,8, 77,9, 55,0, 32,5, 28,2;<19>F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -61,0.

Primer 3K: Priprema terc-butil (S)-(3-(1H-indol-3-il)-1-fenilpropil) karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između indola (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (S)-4-fenil-1,2,3-oksatiazinan-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (S)-(3-(1H-indol-3-il)-1-fenilpropil)karbamat (401 mg, prinos 73%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 98:2. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 121,7-123,2 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3390, 2979, 2929, 2859, 1681, 1507, 1457, 1364;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) (80:20 smeša rotamera): δ 8,04 (br, 0,2H), 7,96 (br, 0,8H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 0,2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 0,8H), 7,40-7,22 (m, 6H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 7,00 (br, 1H), 4,88 (br, 0,8H), 4,75 (br, 1H), 4,53 (br, 0,2H), 3,52-3,35 (m, 0,4H), 3,32-3,20 (m, 0,4H), 2,87-2,67 (m, 1,6H), 2,16 (d, J = 8,8 Hz, 1,6 H), 1,42 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,4(156,2), 143,0, 136,4(136,6), 128,6, 127,3, 127,2, 126,4, 121,8(122,0), 121,5(120,8), 119,0(119,2), 118,7, 115,3, 111,2(111,3), 79,5, 54,7(46,7), 37,2(31,6), 28,4(29,7), 21,9(18,7).

Primer 3L: Priprema terc-butil (R)-(1-(5-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 5-metil-1H-indola (295 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(5-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamat (401 mg, prinos 73%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 92:8. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 123,0-123,8 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3413, 3368, 2974, 2927, 1685, 1524;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,63 (br, 1H), 7,30-7,13 (m, 7H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 0,15H), 3,96-3,80 (m, 1H), 2,86-2,64 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,30 (s, 7,65H), 1,16(s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,1, 139,6, 134,5, 129,1, 128,0, 127,7, 126,4, 125,8, 123,2, 122,3, 117,9, 111,0, 110,9, 77,2, 52,7, 40,0, 30,2, 28,2(27,8), 21,3.

Primer 3M: Priprema terc-butil (R)-(1-(7-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 7-metil-1H-indola (295 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(7-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamat (371 mg, prinos 68%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 97:3. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 124,4-125,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3417, 3407, 3370, 2974, 2926, 1683, 1524;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,75 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,21-7,09 (m, 4H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 0,15H), 3,98-3,84 (m, 1H), 2,91-2,65 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (s, 7,65H), 1,14 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,2, 139,6, 135,7, 129,0, 128,0, 127,2, 125,8, 122,9, 121,3, 120,3, 118,4, 115,9, 111,9, 77,3, 52,6, 39,9, 30,5, 28,2(27,8), 16,7.

Primer 3N: Priprema terc-butil (R)-(1-(5-hlor-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 5-hlor-1H-indola (341 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(5-hlor-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamat (345 mg, prinos 60%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 96:4. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 70,5-73,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3417, 3368, 2980, 2928, 1684, 1518;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,99 (br, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 0,15H), 3,90-3,76 (m, 1H), 2,83-2,62 (m, 4H), 1,27 (s, 7,65H), 1,10 (s, 1.35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,1, 139,5, 134,6, 129,0, 128,8, 128,0, 125,8, 125,2, 122,9, 120,6, 117,7, 112,8, 111,5, 77,2, 52,9, 40,0, 30,1, 28,2(27,7).

Primer 3O: Priprema terc-butil (R)-(1-fenil-3-(5-(trifluormetil)-1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 5-(trifluormetil)-1H-indola (417 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-fenil-3-(5-(trifluormetil)-1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat (297 mg, prinos 47%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 96:4. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 130,9-131,8 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3417, 3368, 2980, 2929, 1684, 1519;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): 11,26 (br, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,36 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 3,99-3,77 (m, 1H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22 (s, 7,65H), 1,04 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,1(154,6), 139,5, 137,6(137,7), 129,1, 128,0, 126,9, 125,8, 125,7 (q,<1>JCF= 269 Hz), 125,6, 119,1 (q,<2>JCF= 32 Hz), 117,1 (q,<3>JCF= 4 Hz), 116,1 (q,<3>JCF= 4 Hz), 112,9, 111,9, 77,2, 53,0(53,7), 40,3(41,0), 29,9(30,9), 28,1(27,6);<19>F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -58,1.

Primer 3P: Priprema terc-butil (R)-(1-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 5-metoksi-1H-indola (331 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(5-metoksi-1H-indol3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamat (523 mg, prinos 92%) kao bela čvrsta supstanca. odnos C<3>/N<1>je bio 97:3. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu, Tt: 123,2-123,9 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3368, 2975, 2933, 1692, 1680, 1516;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,60 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 0,85H), 6,83 (br, 0,15H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 3,94-3,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 4H), 1,29 (s, 7,65H), 1,13 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,2, 152,9, 139,6, 131,3, 129,1, 128,0, 127,8, 125,8, 123,8, 111,9, 111,3, 110,8, 100,3, 77,3, 55,3, 52,8, 40,2, 30,2, 28,2(27,8).

Primer 3Q: Priprema terc-butil (R)-(1-fenil-3-(5-fenil-1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 5-fenil-1H-indola (435 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-fenil-3-(5-fenil-1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat (523 mg, prinos 82%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 97:3. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu. Tt: 68,9-70,8 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3427, 3411, 3392, 3310, 2977, 2929, 1715, 1696, 1506;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 smeša rotamera): δ 10,85 (br, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,48-7,33 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,23-7,15 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 4,03-3,84 (m, 1H), 2,87 (d, J =6,8 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 6,8Hz, 2H), 1,24 (s, 7,65H), 1,09 (s, 1,35H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,1, 142,0, 139,6, 135,8, 130,7, 129,1, 128,6, 128,1, 128,0, 126,6, 126,0, 125,8, 124,0, 120,1, 116,6, 112,2, 111,6, 77,2, 53,1, 40,4, 30,1, 28,2(27,8).

Primer 3R: Priprema terc-butil (R)-(1-(2-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 2-metil-1H-indola (295 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(2-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)karbamat (386 mg, prinos 71%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 99:1. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu. Tt: 117,6-119,0 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3440, 3385, 2984, 2930, 1684, 1524;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (83:17 smeša rotamera): δ 10,67 (br, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 0,83H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 0,17H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 0,83H), 6,30 (d, J = 8,8 Hz, 0,17H), 3,94-3,74 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 1H), 2,75-2,62 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (s, 7,47H), 1,04 (s, 1,53H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): 155,1, 139,8, 135,2, 132,4, 128,9, 128,7, 128,0, 125,7, 119,8, 118,0, 117,5, 110,2, 107,4, 77,2, 53,4, 39,4, 29,9, 28,2(27,7), 11,4.

Primer 3S: Priprema terc-butil (R)-(1-fenil-3-(2-fenil-1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 2-fenil-1H-indola (435 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-fenil-3-(2-fenil-1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat (324 mg, prinos 51%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 98:2. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu. Tt: 178,5-178,8 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3380, 3354, 3376, 2981, 2932, 1683, 1508;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (82:18 smeša rotamera): δ 11,14 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,17-6,97 (m, 5H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 0,82H), 6,38 (d, J = 9,6 Hz, 0,18H), 4,15-3,90 (m, 1H), 3,06 (dd, J =14,0, 6,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,21 (s, 7,40H), 0,97 (s, 1,60H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotameri): δ 155,0, 139,5, 136,0, 134,7, 133,0, 129,2, 128,9, 128,6, 128,0, 127,8, 127,1, 125,8, 121,3, 119,2, 118,5, 111,0, 109,2, 77,2, 53,4, 40,2, 28,1(27,6).

Primer 3T: Priprema terc-butil (R)-(1-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)propan-2-il)karbamata:

Opšta reakcija prema primeru 3A izvedena je između 1H-pirolo[2,3-c]piridina (266 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) i terc-butil (R)-4-benzil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) da bi se dobio terc-butil (R)-(1-fenil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)propan-2-il)karbamat (40 mg, prinos 8%) kao bela čvrsta supstanca. Odnos C<3>/N<1>je bio 98:2. Gradijent kolone: 0 do 50% iPrOAc u heptanu. Tt: 196,2-197,0 °C; FTIR (čist, cm<-1>) 3360, 2978, 2931, 1685, 1625, 1524;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) (90:10 smeša rotamera): δ 8,56 (br, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,70 (br, 1H), 5,44 (br, 0,10H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 0,90H), 4,52 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 1,27 (s, 8,10H), 1,11 (s, 0,90H).

Primer 4

Priprema azetidinil-amina

Priprema jedinjenja formule (VII) izvedena je prema opštoj šemi ispod:

R<5>, v, R<6>i R<10>su kao što je ovde opisano.

Primer 4A:

Priprema 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin etan-1,2-disulfonata

1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin etan-1,2-disulfonat je pripremljen prema sledećoj reakcionoj šemi:

Terc-butil azetidin-3-ilkarbamat hidrohlorid (109,7 kg, 1,0 ekv.) rastvoren je u MTBE (793,4 kg), i dodat je 1-brom-3-fluorpropan (82,3 kg). Dodati su MTBE (14 kg) i voda (530 kg), zatim LiOH • H2O (66,0 kg) na 15-25 °C, nakon čega je usledilo mešanje na 50-60 °C. Nakon završetka reakcije, organska faza je razdvojena i zatim kombinovana sa vodenim rastvorom dihidrata 1,2-etandisulfonske kiseline (247,8 kg) na 0-5 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta na 15-20 °C. Vodena faza je razdvojena, a dihidrat 1,2-etandisulfonske kiseline (56,85 kg) dodat je u organsku fazu. Dobijena smeša je mešana tokom 5 h na 35-40 °C do završetka deprotekcije. Zatim je MeOH (884,1 kg) dodat na 35-40 °C, a smeša je mešana tokom 2 h na 35-40 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je mešana tokom 4 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodenim rastvorom MeOH. Isprana čvrsta supstanca je osušena na 35-42 °C pod sniženim pritiskom da bi se obezbedilo 106,8 kg 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin etan-1,2-disulfonata (prinos 63%).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 0,7H), 9,63 (s, 0,3H), 8,35 (s, 3H), 4,52 (dt, J = 47,1, 5,6 Hz, 2H), 4,43-4,08 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 2,06 -1,77 (m, 2H).

Primer 4B:

Priprema 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin etan-1,2-disulfonata putem hemije za oslobađanje soja.

Priprema 2,3-dibrompropan-1-amin hidrobromida (3)

U 1 (20,0 g, 1,0 ekv., 50 mas.% u vodi) dodat je rastvor K2CO3(29,55 g, 1,0 ekv.) u vodi (100 ml) i rastvor Boc2O (93,32 g, 2,0 ekv.) u EtOAC (100 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 15 sati. Organski sloj je odvojen i rastvarač je zamenjen u EtOH (100 ml) da se obezbedi rastvor 2 u EtOH. Zatim je dodat u hladni (0°C) rastvor Br2(71,74 g, 2,1 ekv.) u EtOH (60 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati, filtrirana, isprana sa MTBE (60 ml), osušena pod vakuumom na 40 °C tokom 15 h da bi se obezbedilo 3 kao bezbojna čvrsta supstanca (43,01 g, 66%):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 13,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H).

Priprema N,N-dibenzilazetidin-3-amin etan-1,1 disulfonata.

U rastvor Bn2NH (33,12 g, 1,0 ekv.) u THF-u (330 ml) dodat je i-PrMgCl•LiCl (1,3 M u THF-u, 130 ml, 1,0 ekv.) na 20 °C i mešan na 20 °C tokom 5 h da se obezbedi rastvor Bn2NMgCl•LiCl u THF-u. U posebni reaktor je sipan 3 (50,0 g, 1,0 ekv.) u THF-u (500 ml), ohlađen na -60 °C. n-BuLi (201 ml, 2,5 M rastvor u n-heksanu, 3,0 ekv.) dodat je u suspenziju na -60 °C i mešan na -60 °C tokom 2 h da se obezbedi rastvor 4 u THF-u. Bn2NMgCl•LiCl rastvor je dodat u 4 na -60 °C, zagrejan na 20 °C i mešan na 20 °C tokom 12 h da bi se obezbedio rastvor 5 u THF-u. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, dodat je rastvor Boc2O (73,28 g, 2,0 ekv.) u THF-u (200 ml) na 0 °C, mešan na 20 °C tokom 2 h, ohlađena na 0 °C, deaktivirana rastvorom AcOH (20,16 g, 2,0 ekv.) u H2O (383 ml). Organski sloj je ispran sa 5% Na2SO4(150 ml). Kombinovani vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa MTBE (100 ml x 2) da bi se obezbedio rastvor 6. Rastvor etandisulfonske kiseline (40,0 g, 1,5 ekv.) u MeOH (225 ml) dodat je u rastvor na 20 °C i mešan na 40 °C tokom 20 h. Suspenzija je filtrirana, isprana THF-om (100 ml), osušena pod vakuumom (40 °C) tokom 20 h da bi se obezbedilo jedinjenje 7 (69,21 g, prinos 75%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,57 - 7,44 (m, 10H), 4,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,10 - 3,95 (m, 4H), 3,22 (s, 4H). MS ([M+H]<+>) izračunato za C17H21N2253,17, pronađeno 253,00.

Priprema N,N-dibenzil-1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amina (8)

U rastvor 7 (40,0 g, 1,0 ekv.) u MTBE (200 ml) i H2O (200 ml) dodat je 1-brom-3-fluorpropan (17,20 g, 1,5 ekv) i LiOH•H2O (15,18 g, 4,0 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do 55 °C i mešana na 55 °C tokom 20 h, ohlađena na 20 °C. Organski sloj je odvojen i ispran sa 5% Na2SO4(120 ml x 2). 8 se može dobiti koncentracijom MTBE rastvora pod sniženim vakuumom kao bela čvrsta supstanca (22,3 g, prinos 83%):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,22 (m, 10H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 3,28 - 3,17 (m, 3H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 2H). MS ([M+H]<+>) izračunato za C20H26FN2313,21, pronađeno 313,10.

Priprema 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin etan-1,2-disulfonata

U rastvor 8 (2,00 g, 1,0 ekv.) u MeOH (20,0 ml) dodat je rastvor dihidrata etandisulfonske kiseline (1,23 g, 1,0 ekv.) u H2O (10,0 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do 30 °C, propuštena kroz kertridž od aktivnog uglja. Pd/C (0,40 g, 0,20 ekv.) zatim je napunjen u reakcionu smešu, mešan na 45 °C sa 40 psi H2, filtriran, koncentrovan do 5 ml, napunjen sa MeOH (20,0 ml), mešan na 20°C tokom 3 sata, filtriran, ispran sa MeOH (2 ml) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,36 g, prinos 93%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 4,70 - 4,57 (m, 3H), 4,57 - 4,31 (m, 4H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 4H), 2,11 - 1,97 (m, 2H);<19>F NMR (376 MHz, D2O) δ -219,59.

Primer 5

Priprema (R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina

U rastvor imidazola (102,8 g, 1,51 mol, 1,5 ekv.) u DCM-u (1,33 l) ukapavanjem je dodat SOCl2(179,3 g, 1,51 mol, 1,5 ekv.) na -5 do 0 °C u atmosferi N2tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana tokom 0,5 h na -5 do 0 °C. Terc-butil (R)-(1-hidroksipropan-2il)karbamat (Boc-alaninol) (177,7 g, 1,01 mol, 1,0 ekv.) u DCM-u (1,33 l, 7,5 V) ukapavanjem je dodat na -5 do 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je mešana tokom 0,5 h na -2 do 0 °C, nakon čega je usledilo dodavanje trietilamina (204 g, 2,02 mol, 2 ekv.) ukapavanjem na -5 do 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 0,5 h ili dok N-Boc-alaninol nije potpuno potrošen, kako je određeno GC analizom. Voda je dodata u reakcionu smešu (1,3 l) na 0~20 °C. Faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahovana DCM-om (1,3 l). Organske faze su kombinovane i isprane sa 10 mas.% limunske kiseline (1,3 l), vod. rastvorom NaHCO3(1,3 l), i zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (1 l). Organska faza je ohlađena na 0~10 °C, nakon čega je usledilo dodavanje vode (3,1 l) i RuCl3•xH2O (2,66 g), a zatim dodavanje oksona (927,1 g, 1,51 mol, 1,5 ekv.). Reakciona smeša je postepeno zagrejana do 22 °C i držana tokom 3,5 h ili dok sulfamiditni intermedijer nije potpuno potrošen, kako je određeno GC analizom. Faze su odvojene, a vodena faza je filtrirana kroz sloj celita (50 g), nakon čega sledi ispiranje sa DCM-om (1,3 l). Filtrat je ekstrahovan sa DCM-om (1,3 l), a organske faze su kombinovane, a zatim isprane zas. rastvorom Na2S2O3(1,3 l) i zasićenim vodenim rastvorom soli (1 l x 2). Organska faza je osušena sa Na2SO4(50 g), a zatim filtrirana uz ispiranje sa DCM-om (200 ml). Kombinovani filtrat i ispirak su koncentrovani pod vakuumom na 30 °C tokom 1 h, a zatim su dalje osušeni pod visokim vakuumom da bi se dobilo 220 g terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida sa >99 mas.% sa 91,8% izolovanog prinosa (korigovano) u 2 koraka.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,66 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,41 (qdd, J = 6,4, 6,0, 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Ostale reakcije oksidacije su vođene generalno prema postupku koji je dat neposredno iznad, gde su oksidans, katalizator i rastvarač varirali. Rezultati su prijavljeni u Tabeli 1 ispod gde se „Eksp.“ odnosi na broj eksperimenta, „Proizvod“ se odnosi na terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid, a „SM“ se odnosi na polaznu supstancu Bocalaninol, „LC A%“ se odnosi na čistoću procenta površine na osnovu tečne hromatografije, a „ND“ znači „nije detektovano“. Reakciona temperatura za eksperimente 1 i 3-9 bila je 0-25 °C, a reakciona temperatura za eksperiment 2 bila je 0-40 °C. Vreme reakcije za eksperimente 1-4 i 7 bilo je 4 sata, vreme reakcije za eksperimente 5 i 6 bilo je 8 sati, a vreme reakcije za eksperimente 8 i 9 bilo je 18 sati.

Tabela 1: Uslovi i prinosi oksidansa katalizatora

U smešu indola (7,4 g, 63,2 mmol, 1,5 ekv.) i CuCl (5,4 g, 54,7 mmol, 1,3 ekv.) u DCM-u (60 ml) dodat je MeMgCl (3,0 M u THF-u, 18,7 ml, 56 mmol, 1,33 ekv.) na -15 °C u atmosferi N2tokom 10 min. Dobijena svetložuta smeša je mešana na -20 °C tokom 10 minuta, a zatim je ukapavanjem dodat rastvor terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (10,0 g, 42,1 mmol, 1,0 ekv.) u DCM-u (40 ml) na -10 °C u atmosferi N2tokom 30 min. Smeša je mešana na -10 °C tokom 2 sata ili dok reakcija nije završena, kako je procenjeno putem TLC (PE/EA = 5/1, nestajanje terc-butil (R)-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida) ili GC. Reakcija je deaktivirana dodavanjem 10% limunske kiseline (100 ml) uz održavanje unutrašnje temperature <5 °C. Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana DCM-om (100 ml x 2). Organske faze su kombinovane i isprane zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml x 2), nakon čega sledi dodavanje aktivnog uglja (5 g) i Na2SO4(10 g) u organsku fazu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, a zatim filtrirana. Pogača je isprana DCM-om (50 ml x 2). Filtrat i ispirak su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom na 30 °C da bi se obezbedio sirovi terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat (16,9 g, 40,9 LCA%). U sirovi terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3il)propan-2-il)karbamat je dodat heptan (200 ml), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i za to vreme se postepeno nataložila beličasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a pogača je isprana heptanom (17 ml x 3). Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom na 25 °C da bi se obezbedilo 7,0 g terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamata (25,5 mmol, 97 A%, 99 mas.%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 13,9, 5,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 14,1, 7,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Ostale reakcije alkilovanja indola vođene su generalno prema postupku koji je dat neposredno iznad, gde su vrste katalizatora bakra i stehiometrija Grinjarovog reagensa varirali. Rezultati su prijavljeni u Tabeli 2 ispod gde se „Eksp.“ odnosi na broj eksperimenta, „CuX“ se odnosi na vrste bakarnih katalizatora, „ekv.“ se odnosi na ekvivalente, „Proizv“ se odnosi na terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat, „N1“ se odnosi na nusproizvod pri čemu je indol amin alkilovan, „BA“ se odnosi na nusproizvod bisalkila, a „AY“ se odnosi na prinos testa prema LC, „A%“ se odnosi na čistoću procenta površine pomoću tečne hromatografije, a „ND“ znači „nije detektovano“.

Tabela 2: Uslovi i prinosi reakcije alkilovanja indola

Druge reakcije alkilovanja indola vođene su generalno prema postupku koji je dat neposredno iznad, gde je temperatura reakcije varirala. Rezultati su prikazani u Tabeli 3 ispod gde se „Eksp.“ odnosi na broj eksperimenta, „G temp“ se odnosi na temperaturu dodavanja Grinjarovog reagensa u ° C, „S temp“ se odnosi na temperaturu dodavanja sulfamidata u ° C, „Proizv“ se odnosi na terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamat, „N1“ se odnosi na nusproizvod pri čemu je indol amin alkilovan, „BA“ se odnosi na nusproizvod bisalkila, a „AY“ se odnosi na prinos testa prema LC, a „A%“ se odnosi na čistoću procenta površine pomoću tečne hromatografije.

Tabela 3: Eksperimenti alkilovanja indola sa promenljivom temperaturom

U rastvor terc-butil (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)karbamata (0,5 g, 1,8 mmol, 92 A%) u MeOH (5 ml, 10 V) ukapavanjem je dodata HCl u MeOH (10 M, 1,8 ml, 18 mmol) na 0°C u atmosferi N2tokom perioda od 10 min. Dobijeni rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h, zatim na 25-30 °C tokom 1 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom na 30 °C, razblažen vodom (10 ml) i ekstrahovan DCM-om (10 ml x 2). pH vodene faze je podešen na ~131 M vod. rastvorom NaOH na 0-10 °C, a zatim ekstrahovan DCM-om (20 ml x 4). Organska faza je osušena iznad Na2SO4(10 g). Sredstvo za sušenje je filtrirano, a pogača je isprana DCM-om (10 ml). Kombinovani filtrat i ispirak su koncentrovani pod vakuumom na 30 °C da bi se dobilo 0,31 g sirovog (R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina sa 95,8 LCA% i 99,2% ee čistoće sa izolovanim prinosom 97%.<1>H NMR: 400 MHz (CDCl3): δ 1,20 (d, J = 6, 3H), 1,56 (s, br, 2H), 2,69 (dd, J = 14, 8, 1H), 2,91 (dd, J = 14, 4, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7, 1H), 7,22 (t, J = 7, 1H), 7,38 (d, J = 8, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1H), 8,27 (s, 1H).

Primer 6

Priprema (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluorpropan-1-ola

U rastvor 2,2-difluorpropan-1,3-diola (51 kg, 90 mas.%, 409,5 mol, 1 ekv.) u DCM-u (332 kg, 5 V) dodat je tionil hlorid (58,4 kg, 491,4 mol, 1,2 ekv.) na 20-25 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zagrejana na 30-35 °C, mešana 2 h i dodata je ledena voda (255 kg) da se reakcija deaktivira. Faze su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM-a. Organske faze su kombinovane i isprane vodom. U sirovu organsku fazu dodata je voda (255 kg) i FeCl3(1,6 kg), a dvofazna smeša je ohlađena na -3 °C. Varikina [NaClO (8,1 mas.%), 680 kg, 1556 mol, 3,8 ekv.] zatim je dodato ukapavanjem tokom perioda od 5 h na -5 do 1 °C, a reakciona smeša je mešana tokom 1 h na 0 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Faze su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM-a. Organske faze su kombinovane i isprane vod. rastvorom Na2SO3i zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim osušene iznad Na2SO4. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtracijom, a filtrat je koncentrovan do približno 100 l. Heptan (80 kg) dodat je u dobijenu suspenziju, a smeša je dalje koncentrovana do približno 100 l. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i osušene pod vakuumom kako bi se dobilo 52,01 kg 5,5-difluor-1,3,2-dioksatian 2,2-dioksida kao beličasti kristal sa (prinosom 72%, dva koraka od 2,2-difluorpropan-1,3-diola).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,14 (t, J = 10,8 Hz, 1H).

Razni drugi katalizatori su procenjeni za pripremu 5,5-difluor-1,3,2-dioksatian 2,2-dioksida generalno prema postupku neposredno iznad. Rezultati su prijavljeni u tabeli 4 ispod gde se „Eksp.“ odnosi na broj eksperimenta, „diol“ se odnosi na 2,2-difluorpropan-1,3-diol, „Proizv“ se odnosi na 90 mas.% 5,5-difluor-1,3,2-dioksatian 2,2-dioksid i „Prinos“ se odnosi na prinos testa. Svaka reakcija je deaktivirana sa 5 zapremina vode.

Tabela 4: Uslovi za pripremu 5,5-difluor-1,3,2-dioksatian 2,2-dioksida

U balon od 2 l stavljeni su (R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amin (99 mas.%, 100 g, 568,2 mmol, 1 ekv.), 5,5-difluor-1,3,2-dioksatian 2,2-dioksid (97,9 mas.%, 108 g, 608 mmol, 1,07 ekv.), K2CO3(55 g, 398 mmol, 0,7 ekv.) i acetonitril (1 l, 10 V). Dobijena smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 4 sata. Reakcija je ohlađena na 35 °C i filtrirana. Pogača je isprana acetonitrilom (100 ml x 2), a p-TsOH monohidrat (119 g, 625,6 mmol, 1,1 ekv.) i voda (100 ml, 1 V) dodati su u kombinovani filtrat. Dobijena dvofazna smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 3 sata. Smeša je zatim sipana u 1 l ledene vode, a pH smeše je podešen na 9 zasićenim rastvorom Na2CO3(350 ml) na < 5 °C. Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa i-PrOAc (500 ml x 2). Organske faze su kombinovane i isprane vodom (500 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml x 2), a zatim osušene iznad Na2SO4(30 g). Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtracijom, a pogača je isprana sa i-PrOAc (100 ml x 2). Filtrat i ispirak su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom na 40 °C. Ostatak je rastvoren u i-PrOAc (200 ml) i zagrejan na 60 °C. Heptan (800 ml) dodat je ukapavanjem na 60 °C, a dobijena smeša je zatim mešana 10 minuta. Smeša je ohlađena na 30-35 °C polako tokom 2 sata, a zatim je dalje ohlađena na 0 °C. Nakon mešanja tokom 10 minuta, čvrste supstance su sakupljene filtracijom, a pogača je isprana heptanom (100 ml x 2). Tako dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na 45 °C da bi se dobio (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluorpropan-1-ol (155 g, 99,2 LCA%, 96 mas.%, izolovani prinos 97,6%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 13,8, 5,2 Hz, 2H), 3,03-2,91 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 14,0, 5,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 1H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Primer 7

Priprema 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinata

U koraku 1, u balonu sa aparatom za mešanje kombinovani su 4-brom-2,6-difluorbenzaldehid (131,79 g, 596,35 mmol), (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluorpropan-1-ol (160 g, 596,35 mmol), sirćetna kiselina (51,26 ml, 894,52 mmol) i toluen. Reakcija je zagrejana na 75 °C i držana preko noći, ohlađena, a zatim razblažena toluenom. Dobijeni rastvor je zatim deaktiviran vodenim rastvorom kalijum karbonata, ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i vodom i tretiran aktivnim ugljem. Nakon filtracije, rastvor je koncentrovan i kristalizovan iz toluena/heptana da bi se dobio 3-((1R,3R)-1-(4-brom-2,6-difluorfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol sa prinosom 81% kao bledožuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 5,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,17 (q, J = 15,2 Hz, 1H), 2,89 (ddd, J = 15,3, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS ([M+H]<+>) izračunato za C21H19BrF4N2O 470,06, pronađeno 470,80.

Alternativno, 4-brom-2,6-difluorbenzaldehid (67,2 g, 304 mmol), (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluorpropan-1-ol (80,0 g, 298 mmol), sirćetna kiselina (25,6 ml, 447 mmol) i metanol su kombinovani u balonu uz mešanje. Smeša je refluktovana tokom 24 sata, a zatim ohlađena. Čvrste supstance su istaložene iz dobijenog rastvora dodavanjem vodenog rastvora kalijum karbonata. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana da bi se dobio 3-((1R,3R)-1-(4-brom-2,6-difluorfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol sa prinosom 97% kao bledožuta čvrsta supstanca.

U koracima 2 i 3, 3-((1R,3R)-1-(4-brom-2,6-difluorfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol (100 g, 212,2 mmol), 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin etan-1,2-disulfonat (82,09 g, 254,6 mmol), acetonitril, DBU (1061 mmol 161,5 g 159,4 ml) kombinovani su u balonu uz mešanje nakon čega sledi dodavanje Pd-175 (5,304 mmol 4,144 g). Reakcija je zagrevana na 75 °C tokom 2 sata, ohlađena, koncentrovana, a zatim razblažena metil terc-butil etrom. Ovaj dobijeni rastvor je obrađen sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim vodenim rastvorom soli i vodom, a zatim prečišćen sa SiliaMetS Thiol. Nakon filtracije, rastvor je koncentrovan, razblažen etanolom i kristalizovan sa vinskom kiselinom da bi se dobio 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinat sa prinosom 90% kao žuta čvrsta supstanca nakon filtracije i ispiranja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 6,82 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,18 -6,08 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,93 (ddt, J = 9,1, 7,0, 3,5 Hz, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 3H), 2,88 - 2,73 (m, 3H), 2,70 - 2,51 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 2H), 1,09 - 1,05 (m, 3H). MS ([M+H]+) izračunato za C27H31F5N4O 522,24, pronađeno 523,00.

Primer 8

Priprema 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinata

U koracima 1-4, reaktor je napunjen 4-brom-2,6-difluorbenzaldehidom (75,0 g, 0,339 mol, 100 mol%), monohidratom p-toluensulfonske kiseline (162 mg, 0,000849 mol, 0,250 mol%) i toluenom (225 ml). Trietil ortoformat (55,4 g, 62,1 ml, 0,373 mol, 110 mol%) napunjen je tokom 15 minuta na rt, smeša je mešana na rt tokom 1 h, i smeša je destilovana da bi se dobio rastvor toluena 5-brom-2-(dietoksimetil)-1,3-difluorbenzena. Drugi reaktor je napunjen 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amin 2-(trioksidaniltio)etan-1-sulfonatom (131,3 g, 0,407 mol, 120 mol%) i acetonitrilom (656 ml). DBU (124,0 g, 122,8 ml, 0,814 mol, 240 mol%) napunjen je tokom 15 min na rt, a smeša je mešana na rt tokom 2 sata, destilovana sa toluenom i filtrirana da bi se dobio rastvor toluena 1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amina koji je prenet, zajedno sa NaOtBu (39,14 g, 0,407 mol, 120 mol%), u rastvor toluena 5-brom-2-(dietoksimetil)-1,3-difluorbenzena. Smeša je poprskana, u nju je sipan BrettPhos Pd G3 (3,076 g, 0,00309 mol, 1,00 mol%), poprskana, zagrejana na 60°C tokom 18 h, ohlađena, deaktivirana vodom, i dva puta isprana vodom. Sipan je Siliamets Thiol (20,0 g) i smeša je zagrevana na 50 C tokom 2 sata, ohlađena i filtrirana da bi se dobio rastvor N-(4-(dietoksimetil)-3,5-difluorfenil)-1-(3-fluorpropil)azetidin-3-amina u toluenu. Dodata je sirćetna kiselina (21,4 ml, 0,373 mol, 110 mol%) i voda (300 ml) i smeša je držana na rt tokom 2 sata. Vodena faza je odvojena, tretirana vodenim rastvorom NaOH (50 mas.%, 21,5 ml, 0,407 mol, 120 mol%), i zasejana sa 2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)benzaldehidom (923 mg, 0,00339 mol, 1,00 mol%). Dobijene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i osušene da bi se dobio 2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)benzaldehid (77,9 g, prinos 84,3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,05 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,70 (td, J = 6,8, 1,6 Hz, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1,66 (m, 2H). MS: izračunato za C13H15F3N2O [M+H]<+>= 273,1, uočeno = 273,0.

U koraku 5, reaktor je napunjen (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluorpropan-1-olom (6,60 kg, 24,60 mol, 100 mol%), 2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)benzaldehidom (6,70 kg, 24,60 mol, 100 mol%), L-vinskom kiselinom (5,54 kg, 36,90 mol, 150 mol%) i etanolom (39,6 l). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 2 sata, zasejana 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinatom (0,0827 kg, 0,123 mol, 0,5 mol%), mešana na 70 °C tokom 2 dana, deaktivirana etanolom (26,4 l), ohlađena i filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana etanolom i osušena pod vakuumom da bi se dobio 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ol (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinat (12,7 kg, prinos 78%) kao beličasta čvrsta supstanca.

Različite kiseline osim vinske kiseline, kao i uporedni primer sa vinskom kiselinom, testirane su za reakciju zatvaranja prstena u koraku 5 generalno prema gore navedenom postupku. Rezultati su objavljeni u Tabeli 5 ispod gde se „Eksp.“ odnosi na broj eksperimenta, a „Konv“ se odnosi na konverziju u kondenzovanu tricikličnu strukturu prstena. So vinske kiseline dala je značajno povećanje konačnog prinosa. Dalje, so vinske kiseline je umanjila prisustvo oligomernih nusproizvoda formiranih tokom sinteze, što dovodi do čistijeg proizvoda i manje epimerizacije finalnog proizvoda jedinjenja.

Tabela 5: Kiseline testirane za zatvaranje prstena za jedinjenje A

Primer 9:

Prekristalizacija jedinjenja B.

U reaktor od 250 ml dodato je sirovo jedinjenje B (4,00 g, 5,95 mmol) u smeši MeOH (90,0 ml) i EtOH (10,0 ml). Suspenzija je zagrejana na 60 °C i postala je homogena. Pelc kristali jedinjenja B (200 mg, 0,297 mmol, 5 mol%) dodati su u rastvor. Suspenzija je destilovana sa EtOH, ohlađena na 25° C tokom 1 h, držana na 25° C tokom 1 h, filtrirana, osušena da bi se dobilo jedinjenje B (3,83 g, prinos 91%) kao beličasta čvrsta supstanca.

Primer 10:

Prekristalizacija jedinjenja B:

Primer 10A: U reaktor od 30 l sipano je sirovo jedinjenje B (1,26 kg, 1,88 mol, 100 mol%) i MTBE (6,30 l, 5,00 ml/g). U suspenziju je dodat rastvor NaOH (154 g, 3,85 mol, 205 mol%) u vodi (6,30 l, 5,00 ml/g). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 30 minuta. Gornji organski sloj je dva puta ispran vodom (2,53 l, 2,00 ml/g), propušten je kroz kertridž sa aktivnim ugljem, destilovan sa EtOH da bi se obezbedio rastvor slobodne baze jedinjenja B u EtOH.

Primer 10B: U reaktor od 20 l je sipana L-vinska kiselina (296 g, 1,97 mol, 105 mol%), EtOH (2,52 l, 2,00 ml/g) i zagrejan je do 70 °C.20% slobodne baze jedinjenja B je prebačeno u reaktor od 20 l. U rastvor su dodati pelc kristali jedinjenja B (25,2 g, 0,0375 mol, 2 mol%). Ostatak rastvora slobodne baze jedinjenja B prenet je u reaktor od 20 l tokom 1 h, ostavljen na 70 °C tokom 30 minuta, ohlađen na 20 °C tokom 5 sati, ostavljen na 20 °C najmanje 2 h, filtriran, ispran sa EtOH (2,52 l, 2,00 ml/g) tri puta, osušen da bi se dobilo Jedinjenje B (1,12 kg, 89%) kao bela čvrsta supstanca.

Primer 11:

Jedinjenja koja su ovde navedena okarakterisana su masenom spektrometrijom i/ili NMR tehnikama kako je poznato u struci. Jedinjenja iz ovog primera, osim ako nije drugačije naznačeno, imaju verifikovanu stereohemiju.

Jedinjenje (M1)

Utvrđeno m/z: 672,64.

Jedinjenje (M2)

Utvrđeno m/z: 672,64.

Jedinjenje (M3)

Utvrđeno m/z: 652,63

Jedinjenje (M4)

Utvrđeno m/z: 540,57 (stereomerna smeša).

Primer 12:

Enzimske transformacije:

Skrining transaminaza u režimu kinetičke rezolucije rac. alpa-metiltriptamina otkrio je enzime koji poseduju dovoljnu (R)-enantioselektivnost za pristup asimetrične reduktivne animacije i dovoljnu (S)-enantioselektivnost za pristup kinetičke rezolucije. Primeri transaminaza su navedeni u tabeli 6.

Tabela 6: Enantioselektivne transaminaze (TA):

Asimetrična redukcija primenom transaminaze TA-P2-A07 izvedena je u puferu; izopropil amin i organski korastvarači kao što su DMSO ili acetonitril na skali od 5 g. Jedinjenje (XXI) je konvertovano u jedinjenje (3) kako je ovde opisano u stepenu iznad 95% sa enantiomernim viškom (EE) većim od 99% nakon 1 dana.

Reduktivna animacija je takođe izvedena u organskim rastvaračima koji sadrže male količine pufera i izopropil amina gde je transaminaza TA-P2-A07 imobilisana na čvrstoj podlozi. Jedinjenje (XXI) je konvertovano u jedinjenje (3) sa stepenom konverzije iznad 95% i EE iznad 99% nakon 4 nedelje. Organski rastvarač je omogućio veće punjenje supstrata do 5% [m/m].

Kinetička rezolucija je izvedena u prisustvu transaminaze ATA12 u (1) celim ćelijama; (2) lizatu bez ćelija ili (3) sirovom liofilizatu u puferu koji sadrži piruvat i organski korastvarač kao što je acetonitril. Postignut je enantiomerni višak >99%. Konverzija u jedinjenje (3) postignuta je u stepenu jednakom ili većem od 50%. Neželjeni enantiomer je osiromašen oksidativnom deaminacijom prema ketonu.

Identifikacija sekvence odabranih TA:

3FCR Y59F/Y87F/T231G: aminokiselina (SEQ ID NO: 1)

3FCR Y59W/Y87F/T231A: aminokiselina (SEQ ID NO: 2)

3FCR Y59F/S86A/Y87F/Y152F/T231A/I234M/L382M: (SEQ ID NO: 3) aminokiselina

3HMU 1264V: aminokiselina (SEQ ID NO: 4) Podebljani i podvučeni ostaci odgovaraju mutacijama prirodne sekvence.

Primer 13:

Karakterizacija slobodne baze, soli i polimorfa jedinjenja A

Skraćenice;

MIBK Metil izobutil keton

ACN Acetonitril

EtOAc Etil acetat

EtOH Etanol

MTBE Metil terc-butil etar

IPAc Izopropil-acetat

MeTHF Metil tetrahidrofuran

CPME Ciklopentil metil etar

MeOH Metanol

THF Tetrahidrofuran

IPA Izopropil alkohol

DMSO Dimetil sulfoksid

DMC Dimetil karbonat

MEK Metil etil keton

DCM Dihlormetan

Skrining polimorfa slobodne baze. Automatizovani visokopropusni skrining (HTS) sa 96 bunarčića pomoću sistema Symyx CM2 (Freeslate Inc., CA) sproveden je kako bi se identifikovali potencijalni polimorfni oblici za slobodnu bazu jedinjenja A. Jedinjenje A je razdeljeno u svaki bunarčić (8 mg/bunarčiću) korišćenjem automatizovanog pribora za razdeljivanje praha nakon čega je dodato 800 µl rastvarača (čist ili smeša) i suspenzija je mešana tokom 2 sata na 50°C. Jedinjenje A je inicijalno razdeljeno na ploču za suspenziju koristeći etil acetat (za tartarat) ili MIBK (za fumarat) za održavanje čvrstog oblika. Sa ove glavne ploče, supernatant je filtriran i distribuiran na tri odvojene ploče za isparavanje, taloženje dodavanjem anti-rastvarača i kontrolisano hlađenje tokom 8-10 sati od 50-20 °C. U svim slučajevima, rezidualni rastvarači su upareni ili odlliveni, a čvrsta supstanca je ispitana pomoću polarizovane svetlosne mikroskopije i XRPD.

Primer 14:

Skrining soli. Prema približnim podacima o rastvorljivosti slobodne baze i listi željenih kiselina, u skriningu je korišćeno pet sistema rastvarača. Približno 20 mg slobodne baze amorfnog jedinjenja prvo je dispergovano u 0,5 ml odabranog rastvarača u staklenoj bočici, a odgovarajuća kiselina je zatim dodata u odnosom 1:1 molskog punjenja. Dodatni molski odnos 2:1 (kiselina/slobodna baza) isproban je za HCl, zbog dve bazne funkcionalne grupe. Smeše su mešane na RT preko noći. Dobijene čvrste supstance su analizirane pomoću XRPD. Bistri rastvori dobijeni nakon mešanja mešani su na 5 °C tokom 2 dana, zatim je dodato 0,5 ml H2O u svaki bistri rastvor u ACN/H2O (19:1, V/V) dok je 0,5 ml n-heptana dodato u svaki od bistrih rastvora u drugim sistemima rastvarača, nakon čega je usledilo mešanje na 5 °C tokom oko 3 dana, a konačni bistri rastvori su prebačeni na sporo uparavanje na RT, kako bi se identifikovalo što više kristalnih slaganja.

Prvi krug skrininga identifikovao je slaganja kristalnih oblika kao što je prikazano u Tabeli 7. Tartarat i fumarat su dalje skalirani do obima 50 mg-1,5 g za dalju karakterizaciju.

Ispitivanje u različitim sistemima rastvarača i uslovima omogućilo je a) dubinsku karakterizaciju različitih polimorfnih oblika koji su dobijeni kao slaganja na skriningu i b) identifikovanje uslova za inhibiranje i kontrolu formiranja cis-epimera. Sadržaj epimera varirao je od <1%-22% u različitim serijama slobodnih baza.

Tabela 7: Skrining soli i slaganja kristalnih oblika za jedinjenje A.

Postupci:

Ambijentalna rendgenska difraktometrija praha (XRPD). XRPD obrasci su prikupljeni pomoću rendgenskog difraktometra praha PANalytical Empyrean (PANalytical Inc., Lelyweg, Holandija). Uzorak praha je upakovan u silikonski držač nulte pozadine i pokrenut u režimu refleksije (Bragg Brentano konfiguracija). Instrument je opremljen izvorom Cu Kα sa naponom cevi i strujom od 45 kV i 40 mA respektivno. Podaci su prikupljeni na temperaturi okoline od 3,0 do 40,0° 2θ koristeći veličinu koraka od 0,0263°, sa brzinom obrtaja od 8 s. Put slučajnog zraka opremljen je prorezom za usmeravanje od 0,02°, fiksnim prorezom protiv rasipanja od 1°, fiksnom maskom za slučajni zrak od 10 mm i programabilnim prorezom za divergenciju u automatskom režimu. Korišćen je svetlosni nož za linearne detektore. Difraktovani zrak je opremljen prorezom za usmeravanje od 0,02°, programabilnim prorezom protiv rasipanja u automatskom režimu i nikl K-β filterom. U režimu detektora linije skeniranja (1D) korišćen je PiXcel 1D detektor. Podaci su analizirani korišćenjem komercijalnog softvera (JADE<®>, verzija 9, Materials Data Inc., Livermore, CA).

Analiza sorpcije vode. Oko 5-6 mg uzorka praha stavljeno je u posudu za uzorke automatizovanog analizatora sorpcije vode (Q5000SA, TA instruments, New Castle, DE) na 25°C i protok azota od 200 ml/min. Uzorak je prvobitno „osušen“ na 0% RV ukupno 400 minuta (na 60 zatim 25 °C), nakon čega je podvrgnut progresivnom povećanju RV sa 0-90%, u koracima od 10% sa vremenom zadržavanja od 200 minuta na svakoj RV. Nakon toga usledilo je progresivno smanjenje RV u dekrementima od 10% nazad na 0% RV, koristeći isti protokol.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC). Približno 3-8 mg uzorka praha analizirano je pomoću DSC Q2000™ (TA instruments, New Castle, DE) opremljenog rashladnim priborom. Uzorci su upakovani u nehermetičke posude (Tzero™, aluminijumske posude) i obično su zagrevani od 0-200 °C sa 10 °C/min pod mlazom suvog azota. Instrument je kalibrisan pomoću safira (početna vrednost) i indijuma (temperatura i ćelijska konstanta). Podaci su analizirani korišćenjem komercijalnog softvera (Universal Analysis 2000, verzija 4.7A, TA Instruments).

Termogravimetrija (TGA). U termogravimetrijskim analizatoru (Discovery TGA, TA instruments), 3-5 mg uzoraka jedinjenja A zagrejano je u otvorenoj aluminijumskoj posudi od RT do 350 °C pri brzini zagrevanja od 10 °C/min pod suvim mlazom azotom. Temperaturna kalibracija je izvedena korišćenjem Alumel<®>i nikla. Za kalibraciju težine korišćene su standardne težine od 100 mg i 1gm.

Polarizovana svetlosna mikroskopija (PLM). Uzorci su raspršeni u silicijumskom ulju i posmatrani pod unakrsnim polarizatorima video poboljšanog mikroskopa Leica DM 4000B koji je opremljen CCD kamerom visoke rezolucije i motorizovanom fazom (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Kanada) na uvećanju od 200X. Fotomikrografi su pribavljeni korišćenjem softvera Clemex Vision PE (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Kanada).

Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM). Uzorak praha je prskanjem nanet na SEM postolje, a zatim ispitan pomoću stacionarnog Phenom SEM (Nanoscience Instruments, Inc., AZ). Mikrografi su napravljeni pri različitim uvećanjima.

Raspodela veličine čestica (PSD). Analiza veličine čestica izvršena je pomoću instrumenta Malvern Mastersizer 2000 opremljenog priključkom za vlažnu disperziju Hydros 2000SM (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Ujedinjeno Kraljevstvo). ~ 40 mg API je izmereno u bočicu i dodato je 1 ml 0,1% Span 85 u heptanu. Bočica je sonifikovana tokom 10 sekundi, oko 0,5 ml je dodato u uzorkivač pri brzini mešanja od 1500 o/min, a PSD je izveden pri zamračenju od 10-20%. Zahvaljujući prisustvu velikih klastera u uzorku koji su se brzo taložili iz suspenzije, dispergent je promenjen na 0,2% Span 85 u heptanu da bi se stabilizovala suspenzija. Spoljna sonifikacija 2, zatim dva puta po 5 minuta primenjena je da razbije klastere, i PLM snimci su načinjeni pre i posle sonifikacije. Alikvot je mešan u uzorkivaču 2 minuta pre prikupljanja podataka kako bi se osigurala homogenost. Instrument je dva puta ispran izopropil alkoholom (IPA) i jednom heptanom pre nego što je napunjen sa 0,1% Span 85 u heptanu za svaki uzorak. Nakon što je poslednji uzorak propušten, instrument je jednom ispran sa IPA.

Objavljeni su podaci za replikate sa 5-minutnom sonifikacijom.

BET analiza površine. Merenje površine je sprovedeno korišćenjem instrumenta Micromeritics ASAP 2460 sa dodatkom Micromeritics Smart VacPrep (Micromeritics Instrument Corp., GA). Uzorak od 500 mg-1 g je izmeren u praznu epruvetu ASAP 2460 i stavljen na Smart VacPrep, degasiran 24 sata u ambijentalnim uslovima, a zatim izložen adsorpciji gasa kriptona na 25°C i 100 mm Hg pritisku zadržavanja. Merenje u 11 tačaka izvršeno je u relativnom opsegu pritiska od 0,050-0,300, a podaci su analizirani pomoću softvera Micro Active koji je obezbedio prodavac.

Nuklearna magnetno-rezonantna spektroskopija u čvrstom stanju (SSNMR). Svi<13>C (sa brzinom okretanja 8 kHz) SSNMR eksperimenti su sprovedeni korišćenjem instrumenta Bruker od 500 Mhz (Bruker BioSpin GmbH, Karlsruhe, Nemačka)<13>C podaci su dobijeni korišćenjem CP/TOSS sekvence. Prikupljeno je 1-2 K skeniranja za uprosečavanje signala. Korišćeno je vreme kontakta od 2 ms i kašnjenje ponovnog početka ciklusa od 5 sekundi. Spinalna 64 sekvenca je korišćena za razdvajanje sa dužinom impulsa od 5,3 mikrosekundi.<1>H 90 stepeni dužine impulsa od 2,9 mikrosekundi je korišćeno. Svi<19>F (sa brzinom okretanja 14 kHz) SSNMR eksperimenti su sprovedeni korišćenjem instrumenta Bruker 500 Mhz.<19>F podaci su dobijeni korišćenjem CP i sekvenci direktne polarizacije. Prikupljeno je 64-256 K skeniranja za uprosečavanje signala. Korišćeno je kontaktno vreme od 750 mikrosekundi i kašnjenje ponovnog početka ciklusa od 7 sekundi.<1>H 90 stepeni dužine impulsa od 3,54 mikrosekundi je korišćeno.

Primer 15:

Preliminarna karakterizacija slobodne baze jedinjenja A. Otkriveno je da je slobodna baza jedinjenja A amorfna. Polazna supstanca slobodna baza jedinjenja A okarakterisana je pomoću XRPD, TGA i mDSC pre skrininga.). Kao što je prikazano rezultatima karakterizacije na SL.32, odnosno SL.33, polazna supstanca jedinjenje A bila je amorfna sa gubitkom težine od 9,3% do 220°C u TGA i bez značajnog signala ostakljivanja u mDSC. Bele čvrste supstance slobodne baze jedinjenja A dobijene su dodavanjem anti-rastvarača u MeOH/H2O (3:20, V/V) uz tresenje i osušene su na vazduhu ~ 7 dana.

Skrining polimorfa. Rastvorljivost slobodne baze jedinjenja A procenjena je u 16 rastvarača na RT. (Tabela 8). Eksperimenti skrininga polimorfa izvedeni su korišćenjem različitih metoda kristalizacije rastvora ili metoda tranzicije čvrste faze. Metode koje se koriste i identifikovani kristalni oblici sažeti su u Tabeli 9.

Tabela 8: Približna rastvorljivost slobodne baze jedinjenja A

Tabela 9: Rezime polimorfnog skrininga slobodne baze jedinjenja A

Difuzija pare kroz čvrstu supstancu. Eksperimenti difuzije pare kroz čvrstu supstancu sprovedeni su uz korišćenje 13 različitih vrsta rastvarača. Za svaki eksperiment, oko 15 mg početne supstance je odmereno u bočicu od 3 ml, koja je stavljena u bočicu od 20 ml sa 2 ml odgovarajućeg isparljivog rastvarača. Bočica od 20 ml je zaptivena poklopcem i držana na RT 11 dana kako bi se omogućilo da para rastvarača stupi u interakciju sa čvrstim uzorkom. Izolovane čvrste supstance su testirane pomoću XRPD. Kao što je rezimirano u Tabeli 10, dobijeno je samo ulje ili amorfna supstanca.

Tabela 10: Rezime eksperimenata difuzije pare kroz čvrstu supstancu

Konverzija suspenzije na RT. Eksperimenti konverzije suspenzije su sprovedeni na RT u različitim sistemima rastvarača. Oko 40 mg polazne supstance je suspendovano u 0,3 ml rastvarača u staklenoj bočici od 1,5 ml. Nakon mešanja, svi bistri rastvori su prebačeni na 5°C, nakon čega je usledilo sporo isparavanje na RT nakon 3 dana. Rezimirani rezultati pokazuju da je dobijena samo amorfna supstanca, gel ili ulje.

Tabela 11: Rezime eksperimenata konverzije suspenzije za slobodnu bazu jedinjenja A

* nije primenjeno sporo isparavanje

** čvrste supstance su centrifugirane i analizirane pomoću XRPD nakon mešanja na RT tokom 4 dana

N/A: nije dobijena čvrsta supstanca

Dodavanje anti-rastvarača. Izvedeno je ukupno 15 eksperimenata sa dodavanjem anti-rastvarača. Oko 30 mg polazne supstance je odmereno u staklenu bočicu od 20 ml i rastvoreno u 0,15 ml odgovarajućeg rastvarača na RT. Anti-rastvarač je dodavan postepeno do pojave taloženja ili dok ukupna količina anti-rastvarača ne dostigne 12 ml, pri čemu se uzorak magnetno meša. Talog je izolovan za XRPD analizu. Ako nije primećena čvrsta supstanca, bistri rastvori su magnetno mešani na 5 °C preko noći, a zatim su upareni na RT. Rezultati u tabeli 12 pokazali su da je generisana samo amorfna supstanca ili gel.

Tabela 12: Rezime eksperimenata sa dodavanjem anti-rastvarača za slobodnu bazu jedinjenja A

Difuzija pare kroz tečnost. Eksperimenti difuzije pare kroz tečnost sprovedeni su pod 14 uslova (Tabela 13). Oko 30 mg polazne supstance odmereno je u svaku staklenu bočicu od 3 ml. Odgovarajući rastvarač je dodat da bi se dobio rastvor. Bočica je zaptivena u staklenu bočicu od 20 ml sa 3 ml odgovarajućeg anti-rastvarača i čuvana na RT, omogućavajući oko 11 dana za interakciju pare sa rastvorom. Talog je izolovan za XRPD analizu. Bistri rastvori su prebačeni na isparavanje na RT.

Tabela 13: Rezime eksperimenata difuzije pare kroz tečnost za slobodnu bazu jedinjenja A

Sporo isparavanje. Eksperimenti sa sporim isparavanjem izvedeni su pod 12 uslova. Za svaki eksperiment, oko 20 mg polazne supstance je odmereno u staklenu bočicu od 3 ml, nakon čega sledi dodavanje odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača da bi se dobio bistar rastvor. Nakon toga, bočica je prekrivena parafilmom sa 3 ~ 4 rupice i držana na 4°C kako bi rastvor polako isparavao. Dobijen je samo gel, kao što je rezimirano u Tabeli 14.

Tabela 14: Rezime eksperimenata sporog isparavanja za slobodnu bazu jedinjenja A

Tabela 15 rezimira oblike koji su dobijeni ručnim skriningom kako je ovde opisano. Tabela 15: Polimorfni oblici jedinjenja A

Primer 16:

Karakterizacija jedinjenja B oblika A. Jedinjenje B oblik A pripremljeno je na skali od 200 mg putem reaktivne kristalizacije rastvora u acetonu, što pokazuje XRPD (SL.1). Kao što je prikazano na SL.2a, odnosno SL. 2b, gubitak težine od oko 7,2% do 125 °C primećen je na TGA, a DSC rezultat je pokazao jedan endoterm na 124,3 °C (početna temperatura).<1>H NMR je pokazao da je njegov molarni odnos bio 0,98 (kiselina/slobodna baza) i detektovano je 5,6% acetona (molarni odnos 0,69 prema slobodnoj bazi). Eksperimenti zagrevanja su sprovedeni kako bi se dalje identifikovao oblik A. Nije primećena promena oblika nakon što je oblik A zagrejan na 90 °C, ali je uzorak postao amorfan nakon zagrevanja na 140 °C. Značajna količina acetona (4,5%) je i dalje primećena nakon zagrevanja uzorka oblika A na 90 °C. Uzorak oblika A sastavljen je prvenstveno od finih čestica i nekih agregata (SL. 3). Na osnovu prikupljenih podataka, jedinjenje B oblik A je aceton solvat i gubitak rastvarača je istovremeno sa topljenjem.

Tabela 16: Reprezentativni XRPD pikovi za jedinjenje B oblik A:

Priprema jedinjenja B oblik A. Oko 57,5 mg vinske kiseline je odmereno u staklenu bočicu od 5 ml i dodato je 2,0 ml acetona da bi se dobio bistar rastvor. Bistri rastvor kiseline je dodat u 2,0 ml osnovnog rastvora slobodne baze u acetonu (~ 100 mg/ml) u bočicu od 5 ml sa molarnim odnosom 1:1 i mešan na RT. Dodato je oko 1 mg pelc kristala jedinjenja B oblika A i rastvor je postao zamućen. Uzorak je mešan preko noći pre vršenja XRPD merenja kako je ovde opisano. Obrazac je u skladu sa jedinjenjem B oblik A. Suspenzija je zatim mešana na RT još 24 sata i pogača je sušena na 50 °C tokom 1,5 h. Prinos: 170,4 mg, sa prinosom od ~ 65,3%.

Primer 17:

Karakterizacija jedinjenja B oblika B. Jedinjenje B oblik B pripremljeno je na skali od 200 mg putem reaktivne kristalizacije rastvora u EtOAC, o čemu svedoči XRPD (SL. 4). Kao što je prikazano na SL.5a, odnosno SL.5b, na TGA je primećen ograničen gubitak težine od oko 1,3% do 140° C, a rezultat DSC pokazao je endotermni pik topljenja na 156,7° C (početna temperatura). Utvrđeno je da je stehiometrija 1,08 (kiselina/slobodna baza) i 1,4% EtOAC (molarni odnos 0,11 prema slobodnoj bazi) detektovano je pomoću<1>H NMR. Na osnovu prikupljenih podataka o karakterizaciji, jedinjenje B oblik B je anhidrat.

Podaci o karakterizaciji čvrstog stanja pokazuju da je oblik B suštinski kristalan (XRPD), a TGA ukazuje na prisustvo nekog površinskog rastvarača od ~ 2% na osnovu ranog početka gubitka težine od RT-100° C) sa početkom topljenja od ~ 163 °C. Početak topljenja, nakon plitkog endoterma (isparavanje rezidualnog rastvarača) je na 163 °C. Na osnovu krive derivativnog gubitka težine, vrlo rani početak gubitka težine (2,4% m/m) otkriven je do 100 °C, što se može pripisati površinskom rastvaraču. Ukupan gubitak težine, uključujući i onaj prilikom topljenja je 3,5% m/m. Utvrđeno je da je oblik B blago higroskopan sa preuzimanjem vlage od 1,2% m/m na 90% RV, 25 °C, kao što je prikazano profilom sorpcije-desorpcije vode na SL. 8.<13>C (SL.6) i<19>F SSNMR spektri (SL.7) dalje ukazuju na nastanak oblika B. SEM (SL. 9a, uvećanje 500X) i PLM (SL.9b, uvećanje 200 X) snimci jedinjenja B pokazuju oblik B koji se sastoji od gustih sfernih agregata.

Tabela 17: Reprezentativni XRPD pikovi za jedinjenje B oblik B:

Preliminarni stres test stabilnosti jedinjenja B oblik B. XRPD obrasci soli jedinjenja A (fumarat i tartarat) izloženi su uslovima od 40°C/ 75% RV tokom jednog meseca pod otvorenim uslovima. Čvrsti oblik se nije promenio u ovim uslovima.

Iako nije primećena korelacija između sadržaja epimera u rasponu od 0,56-0,72% i čvrstih svojstava različitih oblika soli, SSNMR, XRPD i DSC podaci ukazuju na to da je mogućnost dobijanja mešavine oblika postojala iz soli fumarata i da je kontrola oblika u bilo kojoj soli zahtevala značajnu količinu napora nishodno, s obzirom na varijabilnost strukturnih podataka i tačaka topljenja sa promenom uslova za kristalizaciju. So tartarata nije imala nečistoće pronađene u uzorku fumaratne soli sa 0,18% nakon izlaganja 40°C/ 75% RH tokom jednog meseca.

Analiza kompresije jedinjenja B oblika B. SL.22, SL.23, odnosno SL.24 pokazuju dejstvo kompresije na jedinjenje B tartaratni oblik B. Analizirani su kompakti sa 250 mg čistog oblika B jedinjenja B. I SSNMR i XRPD (SL.23, odnosno SL.22) pokazuju da oblik ostaje nepromenjen nakon kompresije. Opadanje vremena relaksacije<19>F T1primećeno je nakon kompresije što se može pripisati generisanju poremećaja, iako vrlo malom, što je vidljivo iz<19>F SSNMR spektra komprimovanog jedinjenja B oblika B na SL. 23.<19>F T1vrednosti relaksacije su uključene u tabelu 18 za dato stanje i komprimovano jedinjenje B oblik B. Kompresija nije uticala na tačku topljenja jedinjenja B oblika B, kao što se vidi na DSC termgramu (SL. 24). Uporedni XRPD prikupljen pre i posle izlaganja ubrzanim uslovima stabilnosti od 30 °C/ 65% RV i 40 °C/75% RV do 6 meseci (otvoreno) pokazao je da jedinjenje A oblik B ostaje nepromenjeno nakon izlaganja ovim uslovima.

Tabela 18:<19>F T1vreme relaksacije za jedinjenje B oblik B

XRPD jednomesečnog uzorka stabilnosti. XRPD jedinjenja B oblika B izloženog uslovima 40 °C/75% RV tokom jednog meseca pokazuje da jedinjenje B oblika B ostaje nepromenjeno u stresnim uslovima stabilnosti, uključujući povišenu temperaturu i vlagu.

Priprema jedinjenja B oblika B. Oko 58,0 mg vinske kiseline je odmereno u staklenu bočicu od 5 ml i dodato je 2,0 ml EtOAC. Kiselina je ostala nerastvorena. Oko 2,0 ml osnovnog rastvora slobodne baze u EtOAC (~ 100 mg/ml) dodato je u bočicu od 5 ml sa molarnim odnosom 1:1, a rastvor je mešan na RT. Dodato je oko 1 mg pelc kristala oblika B i rastvor je ostao bistar. Rastvor je mešan preko noći i uzorkovan pomoću XRPD. Obrazac je bio u skladu sa jedinjenjem B oblika B. Suspenzija je mešana na 50 °C još 2 dana. Suspenzija je centrifugirana i pogača je sušena na 50 °C tokom 2 sata. Prinos: 144,5 mg, sa prinosom od ~ 56,1%.

Primer 18:

Priprema jedinjenja B oblika C. Oblik C je pripremljen na skali od 200 mg putem reaktivne kristalizacije rastvora u THF-u, o čemu svedoči XRPD (SL.10). Kao što je prikazano na SL.11a, odnosno SL.11b, gubitak težine od 6,8% do 130 °C je primećen na TGA, a DSC je pokazao jedan endoterm na 118,1 °C (početna temperatura). Utvrđeno je da stehiometrijski odnos iznosi 1,02 (kiselina/slobodna baza) i 9,7%

Priprema jedinjenja B oblika C. Oko 56,9 mg vinske kiseline je dodato u staklenu bočicu od 3 ml i dodato je 1,0 ml THF-a da se dobije bistar rastvor. Bistri rastvor kiseline je dodat u 2,0 ml osnovnog rastvora slobodne baze u THF-u (~ 100 mg/ml) sa molarnim odnosom 1:1, i mešan je na RT. Dodato je oko 1 mg pelc kristala oblika C, a rastvor je postao malo zamućen. Suspenzija je mešana preko noći i uzorkovana pomoću XRPD. Obrazac je u skladu sa oblikom C. Suspenzija je mešana na RT još 24 sata, pogača je osušena na 50 °C tokom 1,5 sata. Suspenzija je centrifugirana da bi se sakupile čvrste supstance. Prinos: 161,4 mg, sa prinosom od ~ 62,7%.

Primer 19:

Priprema jedinjenja B oblika D. Uzorci oblika D su dobijeni brzim uparavanjem u MeOH/DCM, odnosno suspenzijom u H2O na RT. XRPD obrazac za oblik D je prikazan na SL. 12. Rezultati TGA i DSC uzorka obrasca D prikazani su na SL. 13a, odnosno SL. 13b i pokazuju gubitak težine od 3,5% pre 150 °C i endoterm na 73,0 °C pre topljenja/raspadanja na 163,9 °C (početna temperatura). Promena oblika u oblik F primećena je nakon što je oblik D zagrejan na 150 °C, ohlađen na 30 °C pod zaštitom azota, a zatim izložen ambijentalnim uslovima. Nikakva značajna količina procesnog rastvarača MeOH ili DCM nije otkrivena sa<1>H NMR i dalje je utvrđen da je stehiometrijski odnos L-vinske kiseline i slobodne baze 1,0. Oblik D je hidrat.

Da bi se procenila fizička stabilnost oblika D pri različitoj vlažnosti, DVS podaci uzorka oblika D prikupljeni su na 25 °C nakon što je uzorak uravnotežen pri vlažnosti okoline (80% RV). Stagnacija od 20% RV (2,25% unosa vode) do 80% RV (2,72% unosa vode) primećena je tokom desorpcije u DVS testu oblika D, što sugeriše da se dehidracija hidriranog oblika D desila kada je relevantna vrednost vlažnosti bila manja od 20%. Dalje, pošto je teorijski sadržaj vode mono-hidrata 2,6%, Oblik D je stoga verovatno monohidrat.

Tabela 19: Reprezentativni XRPD pikovi za jedinjenje B oblik D:

Primer 20:

Priprema jedinjenja B oblika E. Oblik E dobijen putem DMSO posredovane kristalizacije dodavanjem IPAc u DMSO rastvor, a njegov XRPD je prikazan na SL.14. Krive TGA i DSC (SL.15a, odnosno SL.15b) pokazuju značajan gubitak težine od 8,3% pre 140 °C i endoterm na 126,3 °C pre topljenja/raspadanja na 142,6 °C (početna temperatura).<1>H NMR spektar je pokazao 0,7 ekvivalenata DMSO (~ 9,4 mas.%) i nije otkrivena značajna količina IPAc. Utvrđeno je da stehiometrijski odnos L-vinske kiseline prema slobodnoj bazi iznosi 1,0. Oblik E je DMSO solvat.

Primer 21:

Priprema jedinjenja B oblika F. Oblik F dobijen je zagrevanjem uzorka oblika D na 150 °C, hlađenjem na 30 °C pod zaštitom azota i izlaganjem uslovima okoline. XRPD obrazac oblika F je dat na SL. 16. DSC analiza (SL. 18) pokazuje da je oblik F bio kristalni sa endotermnim pikom na 164,2 °C (početna temperatura).<1>H NMR je utvrdio da je stehiometrijski odnos L-vinske kiseline i slobodne baze 1,0 i nije otkriven značajan signal rastvarača.

Tabela 20: Reprezentativni XRPD pikovi za jedinjenje B oblika F:

Da bi se dalje okarakterisao oblik F, promenljiva temperatura XRPD (VT-XRPD) primenjivana je na oblik D sa povećanjem temperature na 150 °C i smanjenjem nazad na 30 °C pod zaštitom azota. U takvim uslovima, oblik F je primećen nakon dehidracije uzorka oblika D na povišenim temperaturama, što ukazuje na to da je oblik F anhidrat.

Da bi se procenila fizička stabilnost oblika F pri različitoj vlazi, podaci dinamičke sorpcije pare (DVS) oblika F prikupljeni su na 25 °C nakon što je uzorak uravnotežen pri vlažnosti okoline (80% RV). Primećen je unos vode od ~ 1,9% do 80% RV, što sugeriše da je oblik F blago higroskopan.

Priprema jedinjenja B oblika G. Oblik G je dobijen sporim uparavanjem u MeOH na RT. XRPD oblika G je dat na SL.19. Rezultati TGA i DSC prikazani su na SL.20a, odnosno SL. 20b i pokazuju gubitak težine od 3,3% pre 150°C i pik topljenja/raspadanja na 170,4°C (početna temperatura).<1>H NMR spektar pokazao je 0,49 ekvivalenta MeOH (jednako ~ 3,0 mas.%). Utvrđeno je da stehiometrijski odnos L-vinske kiseline prema slobodnoj bazi iznosi 1,0. Oblik G je MeOH solvat.

Tabela 21: Reprezentativni XRPD pikovi jedinjenja B oblika G;

Primer 22:

Skrining polimorfa L-tartarata. Rastvorljivost supstance jedinjenja B oblika B procenjena je u 20 rastvarača na RT. (Tabela 22). Približno 2 mg čvrste supstance dodato je u staklenu bočicu od 3 ml. Rastvarači u tabeli 6-7 su zatim dodavani u bočice postepeno dok čvrste supstance nisu rastvorene ili do postizanja ukupne zapremine od 1 ml. Rezultati iz Tabele 22 korišćeni su za vođenje selekcije rastvarača u skriningu polimorfa. Eksperimenti skrininga polimorfa izvedeni su korišćenjem različitih metoda kristalizacije rastvora ili metoda tranzicije čvrste faze. Korišćene metode i identifikovani kristalni oblici sažeti su u Tabeli 23.

Tabela 22: Rastvorljivost jedinjenja B

Tabela 23: Rezime skrininga polimorfa

Primer 23:

Dodavanje anti-rastvarača. Izvedeno je ukupno 14 eksperimenata sa dodavanjem anti-rastvarača. Za svaki eksperiment, oko 15 mg jedinjenja B oblika B je odmereno u staklenu bočicu od 20 ml, nakon čega sledi dodavanje 0,3-1,0 ml odgovarajućeg rastvarača. Smeša je zatim magnetno mešana brzinom od 500 o/min da bi se dobio bistar rastvor na RT. Nakon toga, odgovarajući anti-rastvarač je dodat u rastvor za indukciju taloženja ili dok ukupna količina anti-rastvarača nije dostigla 10,0 ml. Bistri rastvori su prebačeni u suspenziju na 5°C. Ako ne dođe do taloženja, rastvor je zatim prebačen na brzo uparavanje na RT. Čvrste supstance su izolovane za XRPD analizu. Rezultati sažeti u tabeli 24 pokazali su da su dobijeni oblici B, D i E jedinjenja B.

Tabela 24: Rezime eksperimenata sa anti-rastvaračima

* čvrsta supstanca je dobijena mešanjem na 5°C

** čvrsta supstanca je dobijena brzim uparavanjem na RT

N/A: nije dobijena čvrsta supstanca

Primer 24:

Konverzija suspenzije na RT. Eksperimenti konverzije suspenzije su sprovedeni na RT u različitim sistemima rastvarača. Za svaki eksperiment, oko 20 mg jedinjenja B oblika B suspendovano je u 0,3 ml odgovarajućeg rastvarača u staklenoj bočici od 1,5 ml. Nakon što je suspenzija magnetno mešana 17 dana na RT, preostale čvrste supstance su izolovane za XRPD analizu. Rezultati sažeti u tabeli 25 pokazali su da su dobijeni oblici B, D i G jedinjenja B. Tabela 25: Rezime eksperimenata konverzije suspenzije na RT.

* grejanje-hlađenje je izvršeno na uzorku nakon mešanja 17 dana.

Primer 25:

Konverzija suspenzije na povišenim temperaturama. Eksperimenti konverzije suspenzije su sprovedeni na 50°C i 70°C u različitim sistemima rastvarača. Za svaki eksperiment, oko 20 mg jedinjenja B oblika B suspendovano je u 0,3 ml odgovarajućeg rastvarača u staklenoj bočici od 1,5 ml. Nakon što je suspenzija magnetno mešana tokom 17 dana na 50 °C i 70 °C, preostale čvrste supstance su izolovane za XRPD analizu. Rezultati sažeti u tabeli 26 pokazali su da je dobijeno jedinjenje B oblika B.

Tabela 26: Rezime eksperimenata konverzije suspenzije na povišenim temperaturama

Primer 26:

Sporo isparavanje. Eksperimenti sa sporim isparavanjem izvedeni su pod 9 uslova. Za svaki eksperiment, oko 15 mg jedinjenja B oblika B je odmereno u staklenu bočicu od 3 ml, nakon čega je usledilo dodavanje odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača da bi se dobio bistar rastvor. Nakon toga, bočica je prekrivena parafilmom sa 3 ~ 4 rupice i držana na RT kako bi se omogućilo da rastvor polako isparava. Izolovane čvrste supstance su testirane pomoću XRPD. Kao što je rezimirano u, generisano je jedinjenje B oblika G.

Tabela 27: Rezime eksperimenata sporog uparavanja

Primer 27:

Difuzija pare kroz čvrstu supstancu. Eksperimenti difuzije pare kroz čvrstu supstancu sprovedeni su uz korišćenje 11 rastvarača. Za svaki eksperiment, oko 15 mg jedinjenja B oblika B je odmereno u bočicu od 3 ml, koja je stavljena u bočicu od 20 ml sa 4 ml odgovarajućeg rastvarača. Bočica od 20 ml je zaptivena poklopcem i držana na RT 14 dana kako bi se omogućilo da para rastvarača stupi u interakciju sa čvrstim uzorkom. Izolovane čvrste supstance su testirane pomoću XRPD. Rezultati sažeti u tabeli 28 pokazali su da je dobijeno jedinjenje B oblika B.

Tabela 28: Rezime eksperimenata difuzije pare kroz čvrstu supstancu.

Primer 28:

Difuzija pare kroz tečnost. Sprovedeno je dvanaest eksperimenata difuzije pare kroz tečnost. Za svaki eksperiment, oko 15 mg jedinjenja B oblika B rastvoreno je u 0,5-1,0 ml odgovarajućeg rastvarača da bi se dobio bistri rastvor u bočici od 3 ml. Nakon toga, rastvor je stavljen u bočicu od 20 ml sa 4 ml odgovarajućeg anti-rastvarača. Bočica od 20 ml je zaptivena poklopcem i držana na RT, omogućavajući dovoljno vremena da para rastvarača stupi u interakciju sa rastvorom. Čvrste supstance su izolovane za XRPD analizu. Rezultati sažeti u tabeli 29 pokazali su da su dobijeni jedinjenje B oblika B i smeša oblika B+G/B+D.

Tabela 29: Rezime eksperimenata difuzije pare kroz tečnost.

N/A: nije dobijena čvrsta supstanca

Primer 29:

Sporo hlađenje. Eksperimenti sa sporim hlađenjem sprovedeni su u 10 sistema rastvarača. Za svaki eksperiment, oko 20 mg jedinjenja B oblika B suspendovano je u 1,0 ml odgovarajućeg rastvarača u staklenoj bočici od 3 ml na RT. Suspenzija je prebačena u suspenziju na 50°C sa magnetnom mešalicom sa brzinom od 500 o/min. Uzorak je uravnotežen na 50 °C tokom 2 sata i filtriran pomoću najlonske membrane od 0,45 µm. Nakon toga, filtrat je polako ohlađen sa 50 °C do 5 °C brzinom od 0,1 °C/min. Rezultati sumirani u pokazali su da nije primećena čvrsta supstanca.

Tabela 30: Rezime eksperimenata sa sporim hlađenjem.

Primer 30:

Fazna transformacija. Kristalizacija jedinjenja B iz rastvarača kao što su etil acetat, etanol, aceton ili vodena smeša prethodnog može dovesti do nastanka jednog ili više sledećih oblika: anhidrovanog oblika B, anhidrovanog oblika F, monohidrata oblika D i aceton solvat oblika A. XRPD obrasci za ova četiri čvrsta oblika prikazani su na SL.21. Zbog toga je važno znati fizičku stabilnost ovih oblika kako bi se odredio kompletan pejzaž fazne transformacije i kontrolisala kristalizaciju da bi se dobio željeni oblik B. Zahvaljujući neposrednoj blizini tačaka topljenja oblika F i B (160-164°C početak za oblik F u odnosu na 166-175°C za oblik B), konverzija oblika je bila spora u konkurentnim eksperimentima premošćivanja suspenzije na RT i dobijena je smeša oba oblika. Kao rezultat toga, sprovedene su studije ravnotežne rastvorljivosti za oba oblika u etanolu tokom 17 sati na 25, 35 i 50 °C kako bi se utvrdio njihov odnos termodinamičke stabilnosti.

Za oblik F je utvrđeno da ima veću rastvorljivost na ove tri temperature, potvrđujući da je oblik B termodinamički stabilan oblik od 25-50°C. Van't Hofov dijagram rastvorljivosti oblika B i F u odnosu na temperaturu pokazao je da su dva anhidrata povezana enantiotropski sa temperaturom prelaza na ~ 19°C. U slučaju stabilnosti hidrata-anhidrata, utvrđeno je da je oblik B ostao stabilan pri aktivnosti vode (aw) aw<0,2 (RT), iznad čega je hidratni oblik D bio stabilan. Međutim, utvrđeno je da je oblik B kinetički stabilan do awod 0,4 (RT) u eksperimentima premošćivanja suspenzije do 36 dana. Ovo sugeriše da, iako je kritična awvrednost za konverziju oblika u hidrat niska, postoji velika kinetička barijera za konverziju oblika B u oblik D.

Uzorci suspenzije i kristalizacije. Oblik B Oblik A

1:1 smeše serija jedinjenja B koje sadrže (1) smešu obliku A/aceton solvata i oblika B) i (2) oblik B su napravljene i dodate u 100% aceton i vodene smeše aceton vode (90% acetona, 95,96,97, 98 i 99% acetona V/V). Uzorci su suspendovani na RT tokom 120 sati, filtrirani i zatim analizirani putem XRPD.

Oblik F

Oblik F je suspendovan u 100% etanolu na RT i 50°C preko noći. Jedna od suspenzija je zasejana na RT sa oblikom B, dok je druga ostala nezasejana. Suspenzija mešana na 50 °C je zasejana je sa oblikom B. Uzorci su filtrirani i analizirani pomoću XRPD. Uzorci oblika F su odvojeno suspendovani na RT u 100% DI vodi, 1:1 acetonu/vodi i 100% acetonu. Suspenzije oblika F u čistim rastvaračima održavane su na RT, dok je rastvor oblika F dobijen u smeši 1:1 aceton:voda koja je tako mešana na 5 °C za kristalizaciju hlađenjem/taloženjem. Nakon 24 sata, svi uzorci su filtrirani i analizirani pomoću XRPD. Oblik F je takođe suspendovan u smeši 95:5 aceton:voda i 97:3 aceton:voda na 50°C tokom 2 sata nakon čega su suspenzije ohlađene do RT, filtrirane i analizirane pomoću XRPD. Konačno, oblik F je prekristalisan iz 95:5 acetona:vode zasejane oblikom B na 50°C.

Oblik D

Oblik D je suspendovan na RT tokom 48 sati u 100% etanolu. Uzorak je naknadno filtriran i analiziran pomoću XRPD.

Rezultati

Razvoj kalorimetrijske metode za procenu čistoće. Prelazak sa etanola na aceton/vodu kao rastvarač za kristalizaciju doveo je do značajnog poboljšanje čistoće, pri čemu je sadržaj oligomera opadao u proseku za 5% m/m, sa prihvatljivim prinosom. Promena sadržaja oligomera kao i prinos bila je funkcija sastava rastvarača suspenzije. Povećanje sadržaja vode poboljšalo je čistoću, ali smanjilo prinos. Za datu kompoziciju rastvarača, početak tačke topljenja i % sadržaja oligomera dosledno su pokazivali suprotne rezultate, što ukazuje na to da čistoća verovatno utiče na tačku topljenja, pri čemu veći % oligomera smanjuje tačku topljenja i obrnuto. Na osnovu ovog zapažanja, nekoliko serija suspenzije dobijenih iz acetona/vode analizirano je pomoću DSC-a i testirano na sadržaj oligomera pomoću SEC i razvijena je kriva korelacije. XRPD podaci prikupljeni su za sve ove uzorke kako bi se osiguralo da su u skladu sa jedinjenjem B oblika B. Korišćenjem eksponencijalnog prilagođavanja podataka, procene čistoće su napravljene za nekoliko serija, uključujući povećanje obima od 20 gm i IPC uzorak. Dobijena je vrednost R<2>od 0,96 za linearno iscrtavanje između eksperimentalnog i predviđenog sadržaja oligomera. S obzirom da su to bili čvrsti/praškasti uzorci sa inherentnim problemima homogenosti uzorka, ova visoka vrednost R<2>pružila je poverenje u robusnost korelacije utvrđene između početka tačke topljenja i čistoće.

Jedinjenje B oblika B je dosledno dobijeno iz 100% etanola (suspenzija ili kristalizacija). Ispitani su dalji uslovi koji obuhvataju suspenziju ili kristalizacije iz etanola/vode i suspenzije u acetonu/vodi (≥ 95% acetona). U zavisnosti od parametara suspenzije i kristalizacije, dobijeno je nekoliko drugih čvrstih oblika jedinjenja B, naime oblik F (etanol/voda) oblik A/aceton rastvarač (≥ 95% acetona) i smeše oblika A i B ili oblika A i F. U uslovima u kojima je dobijen oblik F, postulirano je formiranje intermedijernog hidrata (oblik D) pošto su awvrednosti smeša etanola/vode koje se koriste za ove uzorke bile znatno iznad 0,2 (RT), gde je hidrat termodinamički stabilan. Tabela 31 prikazuje uslove kristalizacije sa dobijenim oblikom. Pošto su smeše oblika dobijene u nekoliko slučajeva, sprovedena je strategija kontrole oblika da bi se dobio oblik B u završnoj čvrstoj fazi.

Tabela 31: Uslovi kristalizacije i odgovarajući čvrsti oblici

Pošto je sistem aceton/voda bio najefikasniji u prečišćavanju oligomera iz jedinjenja B, konkurentni eksperiment premošćivanja suspenzije je sproveden korišćenjem 1:1 smeše dve odvojene serije jedinjenja B: jednom koja je pretežno bila oblik A sa malom količinom oblika B i drugom koja je bila suspendovana u smešama acetona/vode različitih kompozicija na RT tokom 120 sati. Aceton solvat je dobijen kao stabilni oblik na ≥ 95% acetona dok je smeša oblika B i hidrata oblika D dobijena na 90% acetona. Pošto je željeni nivo acetona bio između 96 i 95% (do nivoa oligomera), postojala je mogućnost dobijanja bilo kog oblika A, B ili D u konačnoj kristalizaciji.

Strategija kontrole oblika: konverzija oblika A i F u oblik B. SL. 2b prikazuje DSC termograme oblika A aceton solvata. Prvi endoterm na 124 °C ukazuje na gubitak rastvarača i isparavanje dok drugi endoterm na 164 °C označava topljenje odgovarajućeg anhidrata. XRPD je potvrdio da je ovaj anhidrat oblik B kada je oblik A zagrejan na 152 °C. Oblik A je ponovo suspendovan u 100% etanolu preko noći za konverziju u oblik B. Tako je predložen postupak suspendovanja u dva koraka koji pomaže u kontroli oblika za jedinjenje B da bi se dobio oblik B u slučaju da prva suspenzija u acetonu/vodi proizvodi oblik A ili smešu oblika A i B, u zavisnosti od uslova suspenzije. Ovo bi osiguralo da bez obzira na promenu oblika tokom prve suspenzije, oblik B bi bio konačni oblik jedinjenja B koji je izolovan nakon drugog koraka suspenzije.

Za razliku od aceton solvata, oblik F dobijen iz kristalizacije 65:35 etanol:voda zasejane oblikom B pokazao je samo jedan endoterm topljenja na 162 °C. Zahvaljujući skoro identičnim vrednostima rastvorljivosti oblika F i B u etanolu na 25 °C (0,23 mg/ml za oblik B u odnosu na 0,26 mg/ml za oblik F), termodinamička pokretačka sila za konverziju metastabilnog oblika F do stabilnog oblika B je manja, te bi tako stopa konverzije oblika F → oblik B bila spora, čak i u prisustvu oblika B kao pelc kristala. Bez obzira na zasejavanje i temperaturu, konverzija oblika F → oblik B je spora i smeša oba oblika se dobija nakon 12 sati.

Da bi se olakšala konverzija oblika F → oblik B u kraćim vremenskim razmerama, usvojen je solvatni put gde bi se oblik F konvertovao u oblik B preko nastanka aceton solvata ili hidrata, koji bi se naknadno desolvatisao na oblik B. Oblik F je suspendovan preko noći u čistoj vodi, acetonu i 1:1 smeši aceton:voda, bez ikakvog zasejavanja. Oblik F ostaje nepromenjen u 100% acetonu, ali se pretvara u hidrat (oblik D) u prisustvu vode. Kada se hidrat suspenduje u čistom etanolu, rezultat je smeša oblika D i oblika F, što ukazuje na sklonost hidrata da se desolvatiše do metastabilnog anhidrovanog oblika. Oblik F suspendovan u 95:5 acetonu:vodi i 97:3 acetonu:vodi na 50°C pokazao je da se oblik B pojavljuje, ali konverzija je nepotpuna. Prekristalizacija oblika F iz 95:5 acetona:vode koristeći pelc kristal oblika B na 50°C rezultirala je potpunom konverzijom oblika F → oblik B. SL.25, odnosno SL.26 pružaju šeme konverzije oblika između oblika A, B, D i F.

Termodinamički odnos između anhidrovanog oblika B i oblika F konkurentskom suspenzijom između anhidrovanog oblika B i F. Da bi se utvrdila termodinamička stabilnost između oblika B i F, konkurentski eksperimenti sa suspenzijom su sprovedeni u sistemima rastvarača acetona/EtOH/EtOAc na RT (25 ± 3° C) i 50 °C kako je navedeno u tabeli 32. Smeša oblika B i F sa jednakim masenim odnosom suspendovana je u zasićenim rastvorima acetona/EtOH/EtOAc oblika B, a zatim je magnetno mešana na ciljanoj temperaturi. Nakon suspenzije tokom oko 4-11 dana, preostale čvrste supstance su izolovane za karakterizaciju XRPD. Uočena je smeša oblika B i F, što ukazuje na sporu tranziciju između oblika B i F.

Tabela 32: Uslovi konkurentske suspenzije za termodinamički odnos između jedinjenja B oblika B i oblika F.

Odnos termodinamičke stabilnosti između anhidrovanog oblika B i F određen je konkurentnom suspenzijom i merenjem ravnotežne rastvorljivosti. Kao rezultat toga, smeša oblika B i F je primećena u svim konkurentskim eksperimentima suspenzije, što ukazuje na sporu tranziciju između oblika B i F. Bez vezivanja za bilo koju posebnu teoriju, niska rastvorljivost oblika B i oblika F može biti uzrokovana njihovom niskom rastvorljivošću u testiranim rastvaračima (aceton/EtOH/EtOAc). Zbog toga je ravnotežna rastvorljivost (17 sati) izmerena u EtOH na 25°C, 35°C, odnosno 50°C, respektivno, da bi se odredio njihov odnos termodinamičke stabilnosti. U poređenju sa oblikom B, oblik F je pokazao veću rastvorljivost pod sve tri testirane temperature u EtOH, što ukazuje da je oblik B termodinamički stabilniji od oblika F od 25°C do 50°C.

awizmeđu anhidrovanog oblika B i hidriranog oblika D određen je konkurentnom suspenzijom u različitim uslovima aktivnosti vode na RT. Oblik D je primećen pri awod 0,6 i 0,8 nakon jedne nedelje i u vodi nakon 36 dana. Oblik B je primećen u EtOH (aw<0,2) nakon jedne nedelje. Smeša oblika D i B primećena je u sistemu awod 0,2 i 0,4 nakon mešanja na RT tokom 36 dana. Da bi se dalje potvrdio odnos termodinamičke stabilnosti između oblika B i oblika D u aw0,2 i 0,4 sistemima na RT, utvrđena je njihova ravnotežna rastvorljivost (24 sata) u odgovarajućim uslovima. U poređenju sa uzorcima koji su započeli sa oblikom B, uočena je niža rastvorljivost u uzorcima koji su započeli sa oblikom D (kristalni oblici konačnih ograničenih čvrstih supstanci nisu provereni) u oba aw0,2 i 0,4 sistema.

Merenje ravnotežne rastvorljivosti anhidrovanog oblika B i F. Da bi se dalje odredila termodinamička stabilnost između oblika B i F, eksperimenti merenja ravnotežne rastvorljivosti su sprovedeni u EtOH na 25°C, 35°C, odnosno i 50°C. Detaljne procedure su sumirane na sledeći način: čvrste supstance oblika B i F suspendovane su u 0,4 ml EtOH na ciljanim temperaturama i magnetno mešane tokom 17 sati (750 o/min). Nakon centrifugiranja, testirana je koncentracija i HPLC čistoća slobodne baze u filtratu. Kristalni oblik preostalih čvrstih supstanci je ispitan pomoću XRPD.

U poređenju sa oblikom B, oblik F je pokazao veću rastvorljivost na 25°C, 35°C i 50°C u EtOH (tabela 33). Na osnovu rezultata XRPD, nakon testa rastvorljivosti nije primećena promena oblika, što ukazuje da je oblik B verovatno termodinamički stabilniji od oblika F od 25°C do 50°C.

Tabela 33: Sažetak merenja ravnotežne rastvorljivosti oblika B i oblika F u EtOH

Određivanje kritične aktivnosti vode između oblika B i D. Da bi se utvrdila kritična aktivnost vode između anhidrovanog oblika B i hidriranog oblika D, izvršena je konkurentska suspenzija u različitim uslovima aktivnosti vode na RT, kako je navedeno u tabeli 34. Smeša oblika B i D sa jednakim masenim odnosom suspendovana je u zasićenim rastvorima EtOH-voda (sa različitim aw) oblika B i zatim magnetno mešana na RT. Nakon suspenzije oko 7 ~ 36 dana, preostale čvrste supstance su izolovane za karakterizaciju XRPD.

Tabela 34: Rezime konkurentske suspenzije oblika B i oblika D pod različitim awuslovima

Oblik D je primećen u awod 0,6 i 0,8 nakon suspenzije tokom jedne nedelje i u vodi nakon 36 dana. Oblik B je primećen u EtOH nakon suspenzije tokom jedne nedelje. Smeša oblika D i B primećena je u sistemu awod 0,2 i 0,4 nakon mešanja na RT tokom 36 dana. Merenje rastvorljivosti oblika B i D. Da bi se dalje potvrdio odnos termodinamičke stabilnosti između oblika B i oblika D pri aw0,2 i 0,4 uslovima na RT, utvrđena je ravnotežna rastvorljivost u uslovima navedenim u tabeli 35.

Tabela 35: Rezime merenja ravnotežne rastvorljivosti oblika B i D u sistemima aw= 0,2/0,4

Čvrste supstance anhidrovanog oblika B i hidriranog oblika D suspendovane su u 0,5 ml sistema ciljnog rastvarača (aw= 0,2/0,4) i magnetno mešane tokom 24 sata (750 o/min). Suspenzija je filtrirana i testirana je koncentracija slobodne baze u filtratu. Niža rastvorljivost je primećena u uzorcima koji su započeli sa oblikom D. Hidrirani oblik D deluje termodinamički stabilnije od anhidrovanog oblika B kada aw≥ 0,2 na RT (25 ± 3°C).

Primer 31:

Malonatni oblik M

Jedan malonatni pogodak sa niskom kristalnošću, malonatni oblik M, dobijen je skriningom. Njegov XRPD obrazac prikazan je na slici 30. Gubitak težine od 4,1% do 110°C primećen je kod TGA, a rezultat DSC pokazao je višestruke endoterme (SL.31). Utvrđeno je da je stehiometrija 0,50 (kiselina/slobodna baza) i 6,2% THF-a (molarni odnos 0,58 prema slobodnoj bazi) detektovano je pomoću<1>H NMR. Pošto su uočene višestruke endoterme i znatna količina THF-a, malonatni oblik M je THF solvat, ali nije sprovedena dalja karakterizacija zbog njegove niske kristalnosti.

Primer 32:

Fumaratni oblik 1

Jedan kristalni fumaratni pogodak, fumaratni oblik 1, dobijen je skriningom. Gubitak težine od 0,9% do 150°C primećen je kod TGA, a DSC (SL. 28) rezultat je pokazao jedan endotermni pik topljenja na 164,3°C (početna temperatura). Utvrđeno je da je stehiometrija 0,88 (kiselina/slobodna baza) i 1,5% EtOAC (molarni odnos 0,11 prema slobodnoj bazi) detektovano je pomoću<1>H NMR.

Priprema fumaratnog oblika 1. Oko 44,7 mg fumarinske kiseline je izmereno u staklenu bočicu od 5 ml, i dodato je 2,0 ml EtoAC. Kiselina je ostala nerastvorena. Oko 2,0 ml osnovnog rastvora slobodne baze u EtoAC (~ 100 mg/ml) dodato je u bočicu od 5 ml sa molarnim odnosom 1:1, i mešano je na RT. Dodato je oko 3 mg pelc kristala fumaratnog oblika 1, i rastvor je postao zamućen. Suspenzija je mešana preko noći i uzorkovana pomoću XRPD (SL.

27) sa potvrđenim obrascem u skladu sa fumaratnim oblikom 1. Suspenzija je mešana na 50°C još 3 dana da bi se povećala kristalnost, nakon čega je usledilo centrifugiranje. Pogača je osušena na 50°C tokom 4 sata. Prinos: 186,6 mg, sa prinosom od ~ 76,2%.

Tabela 36. Reprezentativni XRPD pikovi za jedinjenje C oblika 1.

Tabela 37. Reprezentativni XRPD pikovi za jedinjenje C oblika 2.

Rezime. Slobodna baza jedinjenja je identifikovano kao amorfni čvrsti oblik sa <0,5% gubitka težine pre raspadanja i tačkom topljenja od oko 87°C. Njena higroskopnost na 95% RH bila je <1% i imala je sadržaj epimera od <1%. Njena rastvorljivost na 37°C bila je oko 6,6 mg/ml. XRPD obrazac za amorfni oblik je dat na SL.32. Jedinjenje C oblika 1 bilo je kristalna čvrsta supstanca sa <0,5% gubitka težine pre raspadanja i tačkom topljenja od oko 165-174°C. Višestruki oblici jedinjenja C dobijeni su zavisno od rastvarača. Njegova higroskopnost na 95% RH bila je <1,5% i imalo je sadržaj epimera od <1%. Njegova rastvorljivost na 37°C bila je oko 6,6 mg/ml. Jedinjenje B oblika B bilo je kristalna čvrsta supstanca sa <0,5% gubitka težine pre raspadanja i tačkom topljenja od oko 168°C. Jedan oblik je bio prisutan u anhidrovanom obliku B. Njegova higroskopnost na 95% RH bila je <1% i imao je sadržaj epimera od < 2,5%. Njegova rastvorljivost na 37 °C bila je oko 5,9 mg/ml. Utvrđeno je da je anhidrovani oblik jedinjenja B oblika B stabilan čisti kristalni oblik sa svojstvima povoljnijim od oblika D, E i F kako je ovde opisano.

Primer 33:

Procena bezbednosti, farmakokinetike i aktivnosti jedinjenja B. Kancer dojke je najčešći kancer dijagnostikovan kod žena, sa procenjenom globalnom incidencijom od 1,67 miliona novih slučajeva prijavljenih u 2012. godini (Ferlay et al. 2013). Kancer dojke je odgovoran za približno 15% (približno 522.000 slučajeva) svih smrtnih slučajeva od kancera.

Približno 80% svih kancera dojke eksprimira faktor estrogenog receptora (ER), i velika većina njih zavisi od ER za rast i progresiju tumora. Modulacija aktivnosti estrogena i/ili sinteze je oslonac terapijskih pristupa kod žena sa ER-pozitivnim kancerom dojke. Međutim, uprkos efikasnosti raspoloživih endokrinih terapija kao što su antagonisti ER (npr. tamoksifen), inhibitori aromataze (npr. anastrozol, letrozol i eksemestan) i puni antagonisti/razgraditelji ER (npr. fulvestrant), mnogi pacijenti ipak dožive recidiv ili razviju otpornost na ove agense i stoga zahtevaju dalji tretman za optimalnu kontrolu bolesti.

Uprkos tome što postaju refraktorni na inhibitore aromataze ili tamoksifen, rast i preživljavanje rezistentnih tumorskih ćelija ostaju zavisni od ER signalizacije; stoga pacijenti sa ER-pozitivnim kancerom dojke mogu i dalje imati odgovor na endokrini tretman druge ili treće linije nakon progresije prilikom prethodne terapije (Di Leo et al. 2010; Baselga et al.

2012). Sve je više dokaza da u stanju rezistentnosti na endokrine, ER može signalizirati na način nezavisan od liganda putem ulaza iz drugih signalnih puteva (Miller et al. 2010; Van Tine et al. 2011). Bez vezivanja bilo kojom određenom teorijom, agens sa dvostrukim mehanizmom delovanja (ER antagonizam plus degradacija) ima potencijal da cilja i ligandzavisnu i ligand-nezavisnu ER signalizaciju i, shodno tome, poboljša ishode lečenja kod kasnog stadijuma ER-pozitivnog kancera dojke. Dalje, nedavne studije su identifikovale mutacije u ESR1 (tj. genu koji kodira za ERα) koje utiču na domen vezivanja liganda (LBD) ER (Segal and Dowsett 2014). U nekliničkim modelima, mutantni ER može da pokrene transkripciju i proliferaciju u odsustvu estrogena, što sugeriše da LBD-mutantni oblici ER mogu biti uključeni u posredovanje kliničke rezistencije na neke endokrine terapije (Li et al.2013; Robinson et al.

2013; Toy et al. 2013). ER antagonisti koji su efikasni protiv ovih ligand-nezavisnih, konstitutivno-aktivnih ER-mutiranih receptora mogu imati značajnu terapeutsku korist.

Tako, postoji potreba za novim terapijama za ciljanje ER sa povećanom antitumorskom aktivnošću kako bi se dodatno odložilo napredovanje bolesti i/ili prevazišla otpornost na trenutno dostupne endokrine terapije i na kraju produžilo preživljavanje kod žena sa ER-pozitivnim kancerom dojke.

Jedinjenje B je moćno, oralno bioraspoloživo terapeutsko sredstvo malog molekula koje se razvija za lečenje pacijenata sa ER-pozitivnim kancerom dojke. Kao što je ovde dato jedinjenje B, uključujući njegove čvrste oblike (npr. oblik B), predstavlja stabilno jedinjenje sa povoljnim svojstvima za kontinuirani farmaceutski razvoj. Bez vezivanja bilo kojom određenom teorijom, čini se da jedinjenje B antagonizuje efekte estrogena konkurentnim vezivanjem za LBD i divljeg tipa i mutantnog ER sa nanomolarnom potencijom. Nakon vezivanja, i bez vezivanja bilo kojom određenom teorijom, jedinjenje B indukuje neaktivnu konformaciju na ER LBD, što je izmereno izmeštanjem koaktivatorskih peptida. Pored svojih direktnih antagonističkih svojstava, bez vezivanja bilo kojom posebnom teorijom, mehanizam delovanja jedinjenja B uključuje smanjenje nivoa ERα proteina putem degradacije posredovane proteazomom. Pretpostavlja se da degradacija ER može da omogući potpunu supresiju ER signalizacije, što nije postignuto prvom generacijom ER lekova kao što je tamoksifen, koji pokazuju parcijalni agonizam. Jedinjenje B snažno inhibira proliferaciju višestrukih ER-pozitivnih ćelijskih linija kancera dojke in vitro, uključujući ćelije konstruisane da eksprimiraju klinički relevantne mutacije u ER.

In vivo, jedinjenje B je pokazalo antitumorsku aktivnost zavisnu od doze na modelima ksenografta ER-pozitivnog kancera dojke, uključujući i model ksenografta dobijen od pacijenta koji sadrži mutaciju ESR1 (ER.Y537S). Otkriveno je da je efikasan opseg doza 0,1-10 mg/kg/dan, a sve doze su dobro tolerisane. Fulvestrant, kada se dozira prema klinički relevantnoj šemi doziranja, bio je manje efikasan od jedinjenja B na testiranim modelima ksenografta. Tako je jedinjenje B pokazalo robusnu nekliničku aktivnost na modelima ER-pozitivnog kancera dojke ESR1-divljeg tipa- i bolesti sa mutacijom ESR1.

Primer 34:

In vitro i in vivo analiza efikasnosti jedinjenja B. Jedinjenje B prikazuje superiornu ER degradaciju i suzbijanje ER puta u poređenju sa GDC-0927 i GDC-0810. Dalje, jedinjenje B ima bolja DMPK svojstva od GDC-0927 i GDC-0810 - što rezultira istom in vivo efikasnošću kao GDC-0927, ali sa 100x nižim dozama (npr. 1 mg ili 10 mg doza). (Pogledajte SL. 34, odnosno SL.35).

Farmakokinetika i metabolizam. Nakon jedne i.v. primene na pacovima, psima i majmunima, utvrđeno je da jedinjenje B ima nizak do umeren klirens, veliku zapreminu distribucije i terminalni poluživot eliminacije od 7-24 sata. Oralna bioraspoloživost bila je umerena kod pacova i pasa (41% -55%) i niska (17%) kod majmuna. Podaci in vitro pokazali su da je vezivanje proteina u plazmi jedinjenja B bilo veliko kod svih vrsta, u rasponu od 98% do 99% vezivanja.

Eksperimenti identifikacije metabolita in vitro pokazali su da je glukuronidacija posredovana UGT1A4 glavni in vitro metabolički put jedinjenja B. Doprinos izooblika CYP450 bio je mali i uključivao je CYP3A4 i CYP2C9. In vitro studije inhibicije CYP u mikrozomima ljudske jetre i studije indukcije u humanim hepatocitima ukazuju na nizak do umereni potencijal za interakciju između lekova. Jedinjenje B direktno inhibira CYP3A4 sa vrednostima 50% inhibitorne koncentracije (IC50) od 6,5 µM (midazolam 1'-hidroksilacija) i 26 µM (testosteron 6β-hidroksilacija); IC50za inhibiciju CYP2B6 i CYP2C8 iznosio je 13 µM, odnosno 21 µM. Jedinjenje B pokazalo je slabu inhibiciju CYP2C9 zavisnu od metabolizma.

Toksikologija. Četvoronedeljne studije dobre laboratorijske prakse (GLP) toksičnosti ponovljene oralne doze kod ženki pacova i majmuna sa integrisanim procenama neurološke (pacovi, majmuni), respiratorne (majmuni) i kardiovaskularne (majmuni) funkcije su sprovedene kako bi se okarakterisao neklinički bezbednosni profil jedinjenja B.

U studiji na pacovima, jedinjenje B je tolerisano na reprezentativnim nivoima doze (10, 30 i 100 mg/kg) sa neželjenim dejstvima pretežno u bubrezima i jetri pri 100 mg/kg. U studiji na majmunima (20, 60 i 200 mg/kg), smatra se da je maksimalna tolerisana doza (MTD) 60 mg/kg jer visoka doza od 200 mg/kg nije bila tolerisana. Neželjena dejstva su prvenstveno primećena pri visokom nivou doze od 200 mg/kg, a nemogućnost podnošenja pripisan je oštećenju bubrega i jetre i inaniciji.

I kod pacova i kod majmuna primećen je PLD zavisan od doze u brojnim organima pri izloženostima koje su bile veće od onih predviđenih u početnoj dozi za čoveka u fazi I (najmanje 44-struko, odnosno 6-struko na osnovu površine ispod krive koncentracija-vreme [AUC]), sa neželjenim dejstvima na organe uglavnom ograničenim na bubreg i jetru. Kod pacova, PLD nije primećen sa 10 mg/kg (18-struki faktor izloženosti), već je do povećanja učestalosti i ozbiljnosti došlo od 30 do 100 mg/kg. Kod majmuna, PLD koji reaguje na dozu bio je prisutan u svim dozama, ali je bio ograničen na minimalne promene u plućima pri 20 mg/kg (6-struki faktor izloženosti). Ove višestruke izloženosti pružaju dokaze da je rizik od toksičnosti povezane sa PLD-om nizak za ljude sa početnom dozom u fazi I.

Prevodljivost PLD-a sa nekliničkih vrsta na pacijente nije sigurna, ali se može obrazložiti (Reasor et al. 2006). Lekovi kao što su tamoksifen i palbociklib nisu pokazali nikakve kliničke probleme uprkos njihovim nalazima PLD u nekliničkim studijama. Iako je jedinjenje B bilo povezano sa PLD u više tkiva i kod pacova i kod majmuna, svetlosna mikroskopija nije dala dokaze o učešću kritičnih organa kao što su srce, oči ili neuroni u ovim studijama (Chatman et al.2009).

Nakon 28-dnevne oralne primene na pacovima i majmunima, povećanje sistemske izloženosti jedinjenja B bilo je proporcionalno dozi. Na osnovu prirode i reverzibilnosti kliničkih znakova, kliničke patologije i histopatoloških nalaza, ozbiljno toksična doza za 10% životinja (STD10) za pacove je definisana kao 100 mg/kg, sa odgovarajućom maksimalnom koncentracijom u plazmi (Cmax) i AUC od 0 do 24 sata (AUC0-24) u vrednosti od 6560 ng/ml, odnosno 143.000 ng ● h/ml. Kod majmuna, najviša doza koje nije bila ozbiljno toksična je definisana kao 60 mg/kg/dan, sa odgovarajućim Cmaxi AUC0-24vrednostima od 841 ng/ml, odnosno 16.200 ng ● h/ml, zbog kliničkih znakova i moribundnosti prisutnih na 200 mg/kg/dan.

Ukratko, rezultati do danas završenih nekliničkih farmakoloških studija toksičnosti i bezbednosti pružaju robusnu karakterizaciju profila toksičnosti jedinjenja B i podržavaju primenu na pacijentima sa kancerom u ispitivanju faze I.

Primena jedinjenja B kao monoterapije sa jednim agensom. Jedinjenje B pokazalo je robusnu nekliničku aktivnost na modelima ER-pozitivnog kancera dojke sa ESR1-divljeg tipa i ESR1-mutacijom. Bezbednost, farmakokinetička (PK), farmakodinamička (PD) aktivnost i preliminarna antitumorska aktivnost jedinjenja B kao pojedinačnog agensa analizirana je u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze Ia/Ib kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim ER-pozitivnim kancerom dojke. Pacijenti su upisani u fazu eskalacije doze a sledi upis u fazu ekspanzije. Tokom eskalacije doze sa jednim agensom, kohorte su procenjene na eskalirajućim nivoima doze kako bi se odredila MTD ili maksimalna primenjena doza (MAD).

Kada se utvrdi MTD ili MAD sa jednim agensom, može se upisati eskalaciona kohorta tretirana jedinjenjem B (na nivou MTD ili MAD ili nižem) ili jedinjenjem B u kombinaciji sa palbociklibom. Pored toga, pacijenti će biti upisani u fazu ekspanzije i tretirani na nivou MTD ili MAD jednog agensa ili manjem jedinjenja B samostalno ili u kombinaciji sa palbociklibom i/ili agonistom LHRH. Ekspanzije doze sa jednim agensom mogu proceniti dva različita nivoa doze jedinjenja B sa agonistom LHRH i bez njega.

Pacijenti su praćeni zbog neželjenih događaja tokom prozora za procenu toksičnosti koja ograničava dozu (DLT), definisanog kao -7. do 28. dan 1. ciklusa (kohorte sa jednim agensom). Za procenu DLT, toksičnost je ocenjena prema Zajedničkim terminološki kriterijum za neželjene događaje nacionalnog instituta za rak, verzija 4.0 (NCl CTCAE v4.0).

Pacijenti upisani u fazu eskalacije doze jedinjenja B sa jednim agensom, koja se sastoji od perioda skrininga, uvodnog perioda PK, perioda lečenja i perioda praćenja bezbednosti. Kontinuirano doziranje jednom dnevno započelo je tokom perioda lečenja počevši od 1. dana 1. ciklusa. Početna doza jedinjenja B kao jednog agensa bila je 10 mg, i primenjivana je oralno na pacijentima u prvoj kohorti kontinuirano u 28-dnevnim ciklusima. Doza će se povećati za do 200% prethodnog nivoa doze za svaku narednu kohortu, sve dok se ne primeti bezbednosni razlog za zabrinutost (tj. DLT, bilo koji pacijent sa klinički značajnom toksičnošću stepena ≥ 2 ili profil ukupnih neželjenih događaja koji nije prikladan za povećanje od 200%). Kada su uočeni bezbednosni nalazi koji izazivaju zabrinutost, eskalacija doze neće prelaziti povećanje od 100%.

Jedinjenje B ima poluživot od oko 40 sati. Kao što je gore navedeno, izloženost jedinjenju B povećala se proporcionalno od 10 do 30 mg uz normalnu varijabilnost.

Šest pacijenata je započelo pri početnoj dozi od 10 mg QD u 28-dnevnim ciklusima kako je ovde opisano. Kao što je navedeno u tabeli 38 ispod, svi tretirani pacijenti sa FES-PET imali su kvalitativne skoro potpune (NC) ili potpune odgovore (CR). Nije bilo primećenih DLT, ozbiljnih neželjenih događaja (OND), neželjenih događaja od posebnog interesa (AESI) ili klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti kod lečenih pacijenata. Svi povezani ND bili su događaji 1. ili 2. stepena.

Tabela 38: Odgovor pacijenta na lečenje jedinjenjem B:

Jednom lečenom pacijentu dijagnostikovan je ER+PR+ kancer dojke. Pacijent je podvrgnut prethodnoj operaciji i prethodnom tretmanu antikancerskim agensima, uključujući terapiju SERM i AI terapiju pre upisa i lečenja. Pacijent je tretiran jedinjenjem B sa 10 mg i pokazao je odgovor na tretman nakon 3 ciklusa kao što je naznačeno na SL.36a, odnosno SL.

36b.

Drugom pacijentu je dijagnostikovan rani stadijum HR+ kancera dojke i prethodno je imao operaciju i lečenje antikancerskim agensima, uključujući citotoksike, inhibitore CDK4/6 i AI. Pacijent je tretiran jedinjenjem B sa 10 mg i pokazao je odgovor na tretman nakon 3 ciklusa kao što je naznačeno na SL.37a, odnosno SL.37b. je upisan u naše ispitivanje sa 10 mg u martu 2018.

Dosad lečeni pacijenti pokazuju da se primena jedinjenja B dobro podnosi sa 10 mg i 30 mg, sa ND samo stepena 1 i 2. Generalno, izloženost jedinjenju B u plazmi povećala se proporcionalno dozama od 10 do 30 mg nakon pojedinačne doze. Izloženosti u stabilnom stanju su se povećale više nego proporcionalno u odnosu na dozu od 10 mg do 30 mg. Procenjeni poluživot od oko 40 sati podržava doziranje jednom dnevno.

Claims (22)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje B koje ima strukturu:
2. 2. Kristalni oblik koji sadrži jedinjenje B prema zahtevu 1
3. koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži pikove na 19,32, 20,26, 21,63, 23,28, ili 24,81 ±θ,1° 2θ (±0,1 °2θ). 3. Kristalni oblik prema zahtevu 2, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha sa jednim, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest ili dvadeset, karakterističnih pikova rendgenske difrakcije praha odabranih od:
4. 4. Kristalni oblik prema zahtevu 2, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha u suštini kao što je prikazano na SL.1.
5. 5. Kristalni oblik koji sadrži jedinjenje B prema zahtevu 1

   koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži pikove na 11,49, 12,54, 19,16, 19,42, ili 24,67 ±θ,1° 2θ (±0,1 °2θ).
6. 6. Kristalni oblik prema zahtevu 5, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha sa jednim, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest ili dvadeset, karakterističnih pikova rendgenske difrakcije praha odabranih od:
7. 7. Kristalni oblik prema zahtevu 5, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha u suštini kao što je prikazano na SL.4.
8. 8. Kristalni oblik koji sadrži jedinjenje B prema zahtevu 1

   koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži pikove na 11,31, 15,70, 16,54, 19,10, ili 22,76 ±0,1° 2θ.
9. 9. Kristalni oblik prema zahtevu 8, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha sa jednim, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest ili dvadeset, karakterističnih pikova rendgenske difrakcije praha odabranih od:
10. 10. Kristalni oblik prema zahtevu 8, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha u suštini kao što je prikazano na SL.12.
11. 11. Kristalni oblik koji sadrži jedinjenje B prema zahtevu 1

    koji ima obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži pikove na 12,52, 15,90, 19,66, 20,65 ili 24,99 ±0,1° 2θ.
12. 12. Kristalni oblik prema zahtevu 11, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha sa jednim, dva, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest, petnaest, šesnaest, sedamnaest, osamnaest, devetnaest ili dvadeset, karakterističnih pikova rendgenske difrakcije praha odabranih od:
13. 13. Kristalni oblik prema zahtevu 11, pri čemu kristalni oblik jedinjenja B ima obrazac rendgenske difrakcije praha u suštini kao što je prikazano na SL.16.
14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i/ili čvrsti oblik prema zahtevu 7 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, čvrsti oblik prema zahtevu 7 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14 za upotrebu u postupku lečenja kancera pluća, kancera jajnika, kancera endometrijuma, kancera prostate, kancera materice ili kancera dojke kod pacijenta koji ima navedeni kancer, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenja prema zahtevu 1, čvrstog oblika prema zahtevu 7 ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 14 na pacijentu sa kancerom.
16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, čvrsti oblik prema zahtevu 7 ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14 za upotrebu u postupku lečenja kancera dojke kod pacijenta sa kancerom dojke, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenja prema zahtevu 1, čvrstog oblika prema zahtevu 7 ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 14 na pacijentu sa kancerom, pri čemu, kancer dojke je kancer dojke pozitivan na hormonski receptor, HER2-pozitivni kancer dojke ili trostruko negativni kancer dojke.
17. 17. Jedinjenje, čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, pri čemu, kancer dojke je metastatski kancer dojke.
18. 18. Jedinjenje, čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 16-17, pri čemu je pacijent prethodno lečen sa jednim ili više antikancerskih agensa ili radioterapijom.
19. 19. Proces za pripremu jedinjenja B,

    pri čemu proces obuhvata korake:
20. 20. Proces prema zahtevu 19, pri čemu proces dalje obuhvata prekristalizaciju jedinjenja B iz metanola i etanola;
21. 21. Proces prema zahtevu 19, pri čemu proces dalje obuhvata prekristalizaciju jedinjenja B iz MTBE, vode, NaOH i etanola;
22. 22. Postupak prema bilo kom od zahteva 19-21, pri čemu se indolilni intermedijeri sintetišu u skladu sa koracima: