Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS64464B1 - Inhibitori transglutaminaze 2 (tg2) - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS64464B1 - Inhibitori transglutaminaze 2 (tg2) - Google Patents

Inhibitori transglutaminaze 2 (tg2)

Info

Publication number
RS64464B1
RS64464B1 RS20230613A RSP20230613A RS64464B1 RS 64464 B1 RS64464 B1 RS 64464B1 RS 20230613 A RS20230613 A RS 20230613A RS P20230613 A RSP20230613 A RS P20230613A RS 64464 B1 RS64464 B1 RS 64464B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
methyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pyridyl
Prior art date
Application number
RS20230613A
Other languages
English (en)
Inventor
David Campbell
Justin Chapman
Mui H Cheung
Thomas R Diraimondo
Sergio G Duron
Original Assignee
Sitari Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sitari Pharma Inc filed Critical Sitari Pharma Inc
Publication of RS64464B1 publication Critical patent/RS64464B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Transglutaminaza 2 (TG2) je član porodice enzima humane transglutaminaze, koja se obilno eksprimira u različitim tkivima i nalazi se i na intra- i na ekstracelularnim lokacijama. Poseduje katalitičku aktivnost umrežavanja bočnih lanaca glutamina na supstratnim peptidima ili proteinima sa biogenim malim molekulima ili aminima vezanim za proteine, što je predmet razrađene posttranslacione regulacije. TG2 je umešan u patogenezu širokog spektra humanih bolesti, posebno inflamatornih poremećaja. WO 2012/078519 otkriva derivate 3-aciliden-2-oksoindola i njihovu upotrebu u inhibiciji transglutaminaze 2. WO 2018/122419 otkriva inhibitore transglutaminaza. WO 2007/025247 otkriva inhibitore transglutaminaze i njihovu upotrebu u lečenju bolesti. US 8,889,716 otkriva inhibitore transglutaminaze TG2, farmaceutske kompozicije i postupke njihove upotrebe. US 8,471,063 otkriva derivate peptida i peptidomimetike kao inhibitore transglutaminaza, i njihovu upotrebu u lečenju celijakije i bolesti zavisnih od transglutaminaze. US 2015/0203535 opisuje derivate piridinona kao inhibitore tkivne transglutaminaze i njihovu upotrebu u lečenju bolesti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0002] Ovde su opisani inhibitori transglutaminaze 2 (TG2). Ovde su takođe otkriveni postupci za sintezu takvih TG2 inhibitora i postupci za korišćenje takvih TG2 inhibitora u lečenju bolesti gde inhibicija TG2 pruža terapeutsku korist za pacijenta koji ima bolest. Dalje su opisane farmaceutske formulacije koje uključuju inhibitor TG2.
[0003] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso -3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0004] U drugom aspektu opisanom ovde je farmaceutska kompozicija koja sadrži metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2 -okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0005] U drugom aspektu je metil N-[(E,1)-6-(dimetilamino)-1[[1[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil ]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
[0006] U drugom aspektu je metil N-[(E,1)-6-(dimetilamino)-1[[1[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil ]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju celijakije, neurodegenerativne bolesti, očne bolesti, raka ili fibroze.
[0007] U drugom aspektu je metil N-[(E,1)-6-(dimetilamino)-1[[1[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil ]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju celijakije.
[0008] U drugom aspektu je metil N-[(E,1)-6-(dimetilamino)-1[[1[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil ]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti.
[0009] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, pri čemu je neurodegenerativna bolest izabrana između Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti i Alchajmerove bolesti.
[0010] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju očnih bolesti.
[0011] U drugom aspektu je a koji je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso- 3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju očne bolesti, pri čemu je očna bolest izabrana između makularne degeneracije, glaukoma, katarakte i uveitisa.
[0012] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju raka.
[0013] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu je kancer izabran između melanoma, glioblastoma, meningioma, karcinoma pankreasa, karcinoma bubrežnih ćelija i raka dojke.
[0014] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju fibroze.
[0015] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju fibroze bubrega.
[0016] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju idiopatske plućne fibroze.
[0017] U drugom aspektu metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil] karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju fibroze jetre.
[0018] U drugom aspektu je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u smanjenju aktivacije transglutaminaze 2 (TG2).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0019] Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što je molekulska težina, ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifični primeri izvođenja u njima treba da budu uključene. Izraz „približno“ kada se odnosi na broj ili numerički opseg znači da je broj ili numerički opseg na koji se pominje aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj ili numerički opseg varira između 1% i 15 % navedenog broja ili brojčanog opsega. Termin „sadrži“ (i srodni termini kao što su „sadržati“ ili „koji sadrži“ ili „imati“ ili „uključujući“) nema za cilj da isključi ono što se u drugim određenim primerima izvođenja, na primer, primer izvođenja bilo kog ovde opisanog sastava materije, kompozicije, postupka, ili procesa, ili slično, može "sastojati" ili "suštinski se sastojati od" opisanih karakteristika.
[0020] "Tautomer" se odnosi na molekul u kome je moguć pomak protona sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. U određenim primerima izvođenja, ovde predstavljena jedinjenja postoje kao tautomeri. U okolnostima u kojima je moguća tautomerizacija, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže uključuju:
[0021] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovde opisanih jedinjenja pirazola treba da obuhvati bilo koje i sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, respektivno.
[0022] "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforasta kiselina i slično. Takođe su uključene soli koje se formiraju sa organskim kiselinama kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkandijeve kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, itd. i obuhvaćene su, na primer, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Primeri soli stoga obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, szberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartarate, metansulfonate i slično. Takođe su predviđene soli aminokiselina, kao što su arginati, glukonati i galakturonati (vidi, npr. Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997.)). Kisele adicione soli baznih jedinjenja se pripremaju dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline da se dobije so.
[0023] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijalnih amina, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Videti Berge et al., supra.
[0024] Kako se ovde koristi, "lečenje" ili "tretiranje" ili "ublažavanje" ili "poboljšanje" se ovde koriste naizmenično. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući, ali ne ograničavajući se na, terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Pod "terapijskom koristi" se podrazumeva iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapeutska korist se postiže iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se primećuje poboljšanje kod pacijenta, bez obzira na to što je pacijent još uvek pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, kompozicije se daju pacijentu sa rizikom od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji prijavi jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti nije postavljena.
[0025] Termin "terapeutski efikasna količina" označava svaku količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio takvu količinu, dovodi do poboljšanja lečenja, izlečenja ili poboljšanja bolesti, poremećaja ili neželjenog efekta, ili smanjenja stope napredovanja bolesti ili poremećaja. Termin takođe uključuje u okviru svog opsega količine koje su efikasne da poboljšaju normalnu fiziološku funkciju. Za upotrebu u terapiji, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), kao i njegove soli, mogu se davati kao sirova hemikalija. Dodatno, aktivni sastojak može biti predstavljen kao farmaceutska kompozicija.
[0026] Termin "pacijent" označava čoveka ili životinju.
[0027] Izraz "pojedinac" označava čoveka ili životinju.
Jedinjenja
[0028] Ovde opisana jedinjenja su inhibitori TG2. U nekim primerima izvođenja, ovde opisano jedinjenje i farmaceutske kompozicije koje sadrže ovo jedinjenje, korisni su za lečenje celijakije, neurodegenerativnih bolesti, očnih bolesti, raka ili fibroznih bolesti.
[0029] Jedinjenje je:
metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil]- 6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje je ovde otkriveno je jedinjenje bilo koje od ovde opisanih jedinjenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Priprema jedinjenja
[0031] Jedinjenja koja se koriste u reakcijama opisanim ovde su napravljena prema poznatim tehnikama organske sinteze, počevši od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. „Komercijalno dostupne hemikalije“ se dobijaju iz standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Geel, Belgija), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertiville, IL), Avocado Research (Lancashire, UK), BDH Inc. (Toronto, Kanada), Bionet (Kornvol, UK), Chemservice Inc. (Vest Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NI), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, UK), Lancaster Sinthesis (Windham, NH), Matrik Scientific, (Columbia, SC), Maybridge
1
Chemical Co. Ltd. (Cornwall, UK), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganic (Houston, Texas), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, Kina), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) i WuXi (Shanghai, Kina).
[0032] Pogodne referentne knjige i rasprave koje detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja opisanih ovde, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.
1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Additional suitable reference books and treatises that detail the synthesis of reactants useful in the preparation of compounds described herein, or provide references to articles that describe the preparation, include for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0033] Specifični i analogni reaktanti se takođe identifikuju preko indeksa poznatih hemikalija koje priprema Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, a koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem on-line baza podataka (the American Chemical Society, Washington, D.C., može se kontaktirati za više detalja). Hemikalije koje su poznate, ali nisu komercijalno dostupne u katalozima, opciono pripremaju firme za hemijsku sintezu po meri, gde mnoge od standardnih firmi za snabdevanje hemikalijama (npr. one gore navedene) pružaju usluge sinteze po meri. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli ovde opisanih jedinjenja je P. H. Stahl & C. G. Vermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Dalji oblici jedinjenja koji su ovde otkriveni
Izomeri
[0034] Dalje, u nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje kao geometrijski izomeri. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja poseduju jednu ili više dvostrukih veza. Ovde predstavljena jedinjenja uključuju sve cis, trans, sin, anti, entgegen (E), i zusammen (Z) izomere kao i njihove odgovarajuće smeše. U nekim situacijama, jedinjenja postoje kao tautomeri. Ovde opisana jedinjenja uključuju sve moguće tautomere u okviru ovde opisanih formula. U nekim situacijama, ovde opisana jedinjenja poseduju jedan ili više hiralnih centara i svaki centar postoji u R konfiguraciji ili S konfiguraciji. Ovde opisana jedinjenja obuhvataju sve dijastereomerne, enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smeše. U dodatnim primerima izvođenja jedinjenja i metoda datih ovde, smeše enantiomera i/ili dijastereoizomera, koje su rezultat jednog koraka pripreme, kombinacije ili interkonverzije, su korisne za ovde opisane primene. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao optički čisti enantiomeri hiralnom hromatografskom rezolucijom racemske smeše. U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se pripremaju kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje da bi se formirao par dijastereoizomernih jedinjenja, razdvajanjem dijastereomera i dobijanjem optički čistih enantiomera. U nekim primerima izvođenja, poželjni su kompleksi koji se mogu razdvojiti (npr. kristalne dijastereomerne soli). U nekim primerima izvođenja, dijastereomeri imaju različita fizička svojstva (npr. tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i razdvojeni su korišćenjem prednosti ovih razlika. U nekim primerima izvođenja, dijastereomeri su razdvojeni hiralnom hromatografijom, ili poželjno, tehnikama razdvajanja/razlučivanja na osnovu razlika u rastvorljivosti. U nekim primerima izvođenja, optički čist enantiomer se zatim dobija, zajedno sa agensom za razdvajanje, na bilo koji praktičan način koji ne dovodi do racemizacije.
Obeležena jedinjenja
[0035] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje u svojim izotopski obeleženim oblicima. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti primenom takvih izotopski obeleženih jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti davanjem takvih izotopski obeleženih jedinjenja kao farmaceutskih kompozicija. Dakle, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde otkrivena uključuju izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su ugrađeni u jedinjenja koja su ovde opisana uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlorida, kao npr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Ovde opisana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, solvati, hidrati ili derivati koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru ovog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u koja se ubacuju radioaktivni izotopi kao npr<3>H i<14>C su ugrađeni, korisni su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijum, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Dalje, zamena sa teškim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, proizvodi određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze. U nekim primerima izvođenja, izotopski obeležena jedinjenja, farmaceutski prihvatljiva so, estar, solvat, hidrat ili njihov derivat se pripremaju bilo kojim pogodnim postpkom.
[0036] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja su ovde opisana su obeležena na druge načine, uključujući, ali ne ograničavajući se na, upotrebu hromofora ili fluorescentnih delova, bioluminiscentnih oznaka ili hemiluminiscentnih oznaka.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0037] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje kao njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti davanjem takvih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim primerima izvođenja, postupci koji su ovde otkriveni uključuju postupke lečenja bolesti davanjem takvih farmaceutski prihvatljivih soli kao farmaceutskih kompozicija.
1
[0038] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja poseduju kisele ili bazne grupe i stoga reaguju sa bilo kojom od brojnih neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so. U nekim primerima izvođenja, ove soli se pripremaju in situ tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja ovde opisanih jedinjenja, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom obliku sa odgovarajućom kiselinom ili bazom, i izolovanjem tako formirane soli.
[0039] Tipično, ali ne apsolutno, soli ovog pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli. Soli obuhvaćene terminom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na netoksične soli jedinjenja ovog pronalaska. Soli otkrivenih jedinjenja koja sadrže bazni amin ili drugu bazičnu funkcionalnu grupu mogu se pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici, uključujući tretman slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidil kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina ili slično. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutrate, citrate, laktate, γ-hidroksi butirate, glikolate, tartarate, mandelate i sulfonate, kao što su ksilensulfonati, metansulfonati, propansulfonati, naftalen-1-sulfonati i naftalen-2-sulfonati.
[0040] Soli otkrivenih jedinjenja koja sadrže karboksilnu kiselinu ili drugu kiselu funkcionalnu grupu mogu se dobiti reakcijom sa odgovarajućom bazom. Takva farmaceutski prihvatljiva so se može napraviti sa bazom koja daje farmaceutski prihvatljiv katjon, koji uključuje soli alkalnih metala (posebno natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (posebno kalcijuma i magnezijuma), soli aluminijuma i soli amonijuma, kao i soli napravljene od fiziološki prihvatljivih organskih baza kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2hidroksietil)amin, tri-(2-hidroksietil) amin, prokain, dibenzilpiperidin, dehidroabijetilamin, N,N'-bisdehidroabijetilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, holin, kinin, hinolin i bazie aminokiseline kao što su lizin i arginin.
[0041] Druge soli, koje nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u pripremi jedinjenja ovog pronalaska i treba ih smatrati da formiraju dalji aspekt pronalaska. Ove soli, kao što su oksalna ili trifluoroacetatna, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u pripremanju soli korisnih kao intermedijera u dobijanju jedinjenja pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Solvati
[0042] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje kao solvati. U nekim primerima izvođenja, su postupci za lečenje bolesti davanjem takvih solvata. Ovde su dalje opisani postupci za lečenje bolesti davanjem takvih solvata kao farmaceutskih kompozicija.
[0043] Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača i, u nekim primerima izvođenja, nastaju tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, ili alkoholati nastaju kada je rastvarač alkohol. Solvati ovde opisanih jedinjenja se prikladno pripremaju ili formiraju tokom procesa opisanih ovde. Samo kao primer, hidrati jedinjenja opisanih ovde se pogodno pripremaju rekristalizacijom iz mešavine vodenog/organskog rastvarača, koristeći organske rastvarače uključujući, ali bez ograničenja, dioksan, tetrahidrofuran ili metanol. Pored toga, ovde data jedinjenja postoje u nesolvatovanim kao i u rastvorenim oblicima. Uopšteno govoreći, rastvoreni oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatovanim oblicima za potrebe jedinjenja i postupaka koji su ovde dati.
Prolekovi
[0044] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje u obliku proleka. Ovde su dalje opisani postupci lečenja bolesti primenom takvih prolekova. Ovde su takođe opisani postupci za lečenje bolesti davanjem takvih prolekova kao farmaceutskih kompozicija.
[0045] U nekim primerima izvođenja, prolekovi uključuju jedinjenja u kojima je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) aminokiselinskih ostataka kovalentno spojen preko amidne ili estarske veze sa slobodnim amino, hidroksi ili karboksilnom grupom jedinjenja opisanih ovde. Ostaci amino kiselina
1
uključuju, ali nisu ograničeni na, 20 aminokiselina koje se javljaju u prirodi i takođe uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, cirtulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. U drugim primerima izvođenja, prolekovi uključuju jedinjenja u kojima je ostatak nukleinske kiseline, ili oligonukleotid od dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) ostatka nukleinske kiseline je kovalentno spojen sa jedinjenjem opisanim ovde.
[0046] Farmaceutski prihvatljivi prolekovi ovde opisanih jedinjenja takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, karbonate, tiokarbonate, N-acil derivate, N-aciloksialkil derivate, kvaternarne derivate tercijarnih amina, N-Mannich baze, Schiff baze, aminokiselinske baze, fosfatne estre, soli metala i sulfonatne estre. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe se pretvaraju u prolekove. Na primer, slobodne karboksilne grupe su derivatizovane kao amidi ili alkil estri. U određenim slučajevima, svi ovi delovi prolekova uključuju grupe koje uključuju, ali ne ograničavajući se na, funkcionalne grupe etra, amina i karboksilne kiseline.
[0047] Hidroksi prolekovi obuhvataju estre, kao što su, iako nisu ograničeni na, aciloksialkil (npr. aciloksimetil, aciloksietil) estre, alkoksikarboniloksialkil estre, alkil estre, aril estre, fosfatne estre, sulfonatne estre, sulfatne estre i estere koji sadrže disulfid; etri, amidi, karbamati, hemisukcinati, dimetilaminoacetati i fosforiloksimetiloksikarbonili, kao što je navedeno u Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[0048] Prolekovi izvedeni iz amina uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće grupe i kombinacije grupa:
kao i sulfonamidi i fosfonamidi.
[0049] U određenim slučajevima, mesta na bilo kom delu aromatičnog prstena su podložna različitim metaboličkim reakcijama, stoga ugrađivanje odgovarajućih supstituenata u strukture aromatičnog prstena, smanjuje, minimizira ili eliminiše ovaj metabolički put.
1
Farmaceutske kompozicije i načini primene
[0050] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje (metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso- 3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat) koji je ovde opisan primenjuje se kao čista hemikalija. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje opisano ovde je kombinovano sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (koji se ovde takođe pominje kao farmaceutski pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, ili fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) nosač) izabran na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse kako je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21. Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005.)).
[0051] Shodno tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedinjenje metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil ]-2-okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat koji je ovde opisan, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač(i) (ili ekscipijens(i)) je prihvatljiv ili pogodan ako je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za primaoca (tj. subjekta) kompozicije.
[0052] Jedan primer izvođenja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil] -2-okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0053] Drugi primer izvođenja obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se u suštini sastoji od farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta i metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il) metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0054] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja su formulisana u farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije su formulisane na konvencionalni način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih neaktivnih sastojaka koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se koriste farmaceutski. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene. Rezime ovde opisanih farmaceutskih kompozicija nalazi se, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) ovde uključeno kao referenca u odnosu na takvo otkriće.
1
[0055] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se primenjuju ili sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijentima ili razblaživačima, u farmaceutskoj kompoziciji. Primena jedinjenja i kompozicija opisanih ovde može da se izvrši bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta delovanja. Ovi postupci uključuju, iako nisu ograničeni na isporuku putem enteralnih puteva (uključujući oralnu, želudačnu ili duodenalnu sondu za hranjenje, rektalne supozitorije i rektalni klistir), parenteralne puteve (injekcije ili infuzije, uključujući intraarterijski, intrakardijalni, intradermalni, intraduodenalni, intramedularni, intraosalno, intraperitonealno, intratekalno, intravaskularno, intravenozno, intravitrealno, epiduralno i subkutano), inhalaciono, transdermalno, transmukozno, sublingvalno, bukalno i lokalno (uključujući epikutano, dermalno, klistir, kapi za oči, kapi za uši, intranazalno, vaginalno) iako najpogodniji put može zavisiti od na primer stanja i poremećaja primaoca. Samo kao primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati lokalno na oblast kojoj je potreban tretman, na primer, lokalnom infuzijom tokom operacije, lokalnom primenom kao što su kreme ili masti, injekcijom, kateterom ili implantom. Primena takođe može biti direktnom injekcijom na mesto bolesnog tkiva ili organa.
[0056] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu su predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. U nekim primerima izvođenja, aktivni sastojak je predstavljen kao bolus, elektuar ili pasta.
[0057] Farmaceutske kompozicije koje se mogu koristiti oralno obuhvataju tablete, kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Tablete se mogu napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini u slobodno tekućem obliku kao što je prah ili granule, opciono pomešane sa vezivnim sredstvima, inertnim razblaživačima, ili agensima za podmazivanje, površinski aktivnim ili dispergujućim agensima. Oblikovane tablete se mogu napraviti u odgovarajućoj mašini oblikovanjem mešavine praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. U nekim primerima izvođenja, tablete su obložene ili urezane i formulisane su tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka u njima. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama pogodnim za takvu primenu. Kapsule za blister pakovanje mogu sadržati aktivne sastojke u mešavini sa punilom
1
kao što je laktoza, vezivima kao što su skrob, i/ili lubrikantima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. U nekim primerima izvođenja dodaju se stabilizatori. Jezgra dražeja su opremljena odgovarajućim premazima. U tu svrhu mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu opciono da sadrže gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore lakova i pogodne organske rastvarače ili mešavine rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodati oblagama tableta ili dražeja radi identifikacije ili karakterizacije različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0058] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije su formulisane za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama ili u kontejnerima za više doza, sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati sredstva za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Kompozicije mogu biti predstavljene u kontejnerima sa jediničnim ili višedoznim kontejnerima, na primer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u obliku praha ili u zamrznutom sušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, za na primer, fiziološki rastvor ili sterilnu vodu bez pirogena, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ekstemporalnu injekciju mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
[0059] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene (uljane) sterilne injekcione rastvore aktivnih jedinjenja koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetičke estre masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene suspenzije za injekcije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži odgovarajuće stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje visoko koncentrovanih rastvora.
[0060] Farmaceutske kompozicije se takođe mogu formulisati kao depo preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu se davati implantacijom (na primer subkutano ili
1
intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0061] Za bukalnu ili sublingvalnu primenu, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pastila, pastila ili gelova formulisanih na konvencionalni način. Takve kompozicije mogu sadržati aktivni sastojak na bazi ukusa kao što je saharoza i bagrem ili tragant.
[0062] Farmaceutske kompozicije se mogu davati lokalno, odnosno nesistemskom primenom. Ovo uključuje primenu jedinjenja iz ovog pronalaska spolja na epiderm ili bukalnu šupljinu i instilaciju takvog jedinjenja u uho, oko i nos, tako da jedinjenje ne ulazi značajno u krvotok. Nasuprot tome, sistemska primena se odnosi na oralnu, intravensku, intraperitonealnu i intramuskularnu primenu.
[0063] Farmaceutske kompozicije pogodne za topikalnu primenu obuhvataju tečne ili polutečne preparate pogodne za prodiranje kroz kožu do mesta upale, kao što su gelovi, linimenti, losioni, kreme, masti ili paste i kapi pogodne za primenu u oko, uho ili nos. Aktivni sastojak može da sadrži, za topikalnu primenu, od 0,001% do 10% zapr/zapr, na primer od 1% do 2% po težini formulacije.
[0064] Farmaceutske kompozicije za primenu inhalacijom se obično isporučuju iz insuflatora, nebulizatora pod pritiskom ili drugih pogodnih sredstava za isporuku aerosolnog spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu sadržati pogodan pogonski gas kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi odgovarajući gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Alternativno, za primenu inhalacijom ili insuflacijom, farmaceutski preparati mogu biti u obliku kompozicije suvog praha, na primer mešavine praha jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili skrob. Kompozicija praha može biti predstavljena u obliku jedinične doze, na primer, u kapsulama, kertridžima, želatinskim ili blister pakovanjima iz kojih se prah može primeniti uz pomoć inhalatora ili insuflatora.
[0065] Podrazumeva se da pored sastojaka koji su posebno pomenuti prethodno, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu uključivati i druge agense koji su uobičajeni u tehnici imajući u vidu tip formulacije u pitanju, na primer oni pogodni za oralnu primenu mogu uključivati arome.
[0066] Generalno, agens se primenjuje u količini koja je efikasna za ublažavanje ili prevenciju razvoja simptoma bolesti ili poremećaja (tj., terapeutski efikasna količina). Prema tome, terapeutski efikasna količina može biti količina koja je sposobna da bar delimično spreči ili
2
preokrene bolest ili poremećaj. Doza potrebna za dobijanje efikasne količine može da varira u zavisnosti od agensa, formulacije, bolesti ili poremećaja i pojedinca kome se agens primenjuje.
[0067] Određivanje efektivnih količina takođe može uključivati in vitro testove u kojima se različite doze agensa daju ćelijama u kulturi i određuje se koncentracija agensa efikasna za ublažavanje nekih ili svih simptoma kako bi se izračunala potrebna koncentracija in vivo. Efektivni iznosi se takođe mogu zasnivati na in vivo studijama na životinjama.
[0068] Sredstvo se može primeniti pre, istovremeno sa i posle pojave simptoma bolesti ili poremećaja. U nekim primerima izvođenja, agens se daje subjektu sa porodičnom istorijom bolesti ili poremećaja, ili koji ima fenotip koji može ukazivati na predispoziciju za bolest ili poremećaj, ili koji ima genotip koji predisponira subjekta za bolest ili poremećaj.
[0069] Oralne doze se obično kreću od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jedan do četiri puta ili više, dnevno.
Postupci
[0070] Abnormalni nivoi TG2 i/ili aktivnosti primećeni su u mnogim bolesnim stanjima uključujući, ali ne ograničavajući se na celijakiju, neurodegenerativne bolesti (Alchajmerova, Parkinsonova, Hantingtonova bolest), fibrozu, kataraktu i metastaze raka. Ovde su otkriveni postupci za inhibiciju aktivnosti TG2. Predviđeni postupci, na primer, obuhvataju izlaganje navedenog enzima ovde opisanom jedinjenju. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje koje se koristi pomoću jednog ili više prethodnih postupaka je jedno od generičkih, podgeneričkih ili specifičnih jedinjenja opisanih ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Sposobnost ovde opisanih jedinjenja da inhibiraju TG2 se ocenjuje postupcima poznatim u tehnici i/ili ovde opisanim.
[0071] Kod celijakije, upalu pokreću T ćelije specifične za bolest koje se nalaze u tankom crevu i prepoznaju toksične glutenske peptide iz ishrane. Ovaj proces prepoznavanja je olakšan modifikacijom glutenskih peptida pomoću TG2. Kao takva, enterička inhibicija TG2 je meta za nedijetetsku terapiju celijakije.
[0072] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju enteričkog inflamatornog poremećaja. U nekim primerima izvođenja enterički inflamatorni poremećaj je izabran između celijakije, sindroma iritabilnog creva, Kronove bolesti i dermatitisa herpetiformisa.
[0073] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju celijakije. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju sindroma iritabilnog creva. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Kronove bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju dermatitisa herpetiformisa.
[0074] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju fibroze. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju fibroze bubrega. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju idiopatske plućne fibroze. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju fibroze jetre.
[0075] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju reperfuzionih povreda/ishemije. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat za upotrebu u lečenju ishemije miokarda. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju ishemije pluća. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat koji je ovde opisan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju retinalne ishemije-reperfuzije. U nekim primerima izvođenja je jedinjenje formule (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) ili (IIe) opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenje reperfuzionih povreda mozga.
[0076] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju kožne inflamacije. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju inflamatornog stanja kože. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju dermatitisa.
[0077] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Hantingtonove bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Alchajmerove bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Parkinsonove bolesti.
[0078] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Sjogrenovog sindroma.
[0079] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju sistemskog eritemskog lupusa.
2
[0080] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju dijabetičke nefropatije.
[0081] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju ateroskleroze. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju hipertenzije. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju srčane hipertrofije.
[0082] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju raka. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju melanoma. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju glioblastoma. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju meningioma. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju raka pankreasa. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju karcinoma bubrežnih ćelija. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju raka dojke.
[0083] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju pankreatitisa.
[0084] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju multiple skleroze.
[0085] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju očnih bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju makularne degeneracije. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju katarakte. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju glaukoma. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju uveitisa kod pacijenata kome je to potrebno.
[0086] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju horoidalne neovaskularizacije. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju neovaskularizacije rožnjače. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju upale mrežnjače.
[0087] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-
2
1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju bolesti iritabilnog creva. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Kronove bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju ulceroznog kolitisa.
[0088] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju amiotrofne lateralne skleroze (ALS). U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju Charcotove bolesti. U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju bolesti motornih neurona.
[0089] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju skleroderme.
[0090] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju mišićne distrofije.
[0091] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju inflamatornog uveitisa.
[0092] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju hronične povrede alografta.
[0093] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju preklampsije.
[0094] U nekim primerima izvođenja je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-
2
1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju sepse.
[0095] Otkrivena jedinjenja se daju pacijentima (životinjama i ljudima) kojima je potreban takav tretman u dozama koje će obezbediti optimalnu farmaceutsku efikasnost. Smatraće se da će doza potrebna za upotrebu u bilo kojoj posebnoj primeni varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od odabranog jedinjenja ili kompozicije, već i od načina primene, prirode stanja koje se leči, starosti i stanje pacijenta, istovremenog uzimanje lekova ili specijalne dijete koje se potom pridržavaju pacijenta i drugih faktora, a odgovarajuću dozu na kraju određuje odgovorni lekar. Za lečenje kliničkih stanja i bolesti navedenih gore, razmatrano jedinjenje koje je ovde otkriveno se primenjuje oralno, subkutano, lokalno, parenteralno, inhalacionim sprejom ili rektalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume. Parenteralna primena uključuje subkutane injekcije, intravenske ili intramuskularne injekcije ili tehnike infuzije.
[0096] Ovde su takođe razmatrane kombinovane terapije, na primer, zajednička primena otkrivenog jedinjenja i dodatnog aktivnog agensa, kao deo specifičnog režima lečenja koji ima za cilj da obezbedi blagotvoran efekat iz ko-dejstva ovih terapeutskih agenasa. Koristan efekat kombinacije uključuje, ali nije ograničen na, farmakokinetičku ili farmakodinamičku ko-akciju koja je rezultat kombinacije terapeutskih agenasa. Primena ovih terapeutskih agenasa u kombinaciji se obično sprovodi tokom definisanog vremenskog perioda (obično nedelje, meseci ili godine u zavisnosti od izabrane kombinacije). Kombinovana terapija ima za cilj da obuhvati primenu više terapeutskih agenasa na sekvencijalni način, to jest, pri čemu se svaki terapeutski agens primenjuje u različito vreme, kao i davanje ovih terapeutskih agenasa, ili najmanje dva terapeutska agensa, u suštinski istovremeno.
[0097] U suštini istovremena primena se postiže, na primer, davanjem subjektu jedne formulacije ili kompozicije, (npr. tableta ili kapsula koja ima fiksni odnos svakog terapeutskog agensa ili u više, pojedinačnih formulacija (npr., kapsula) za svaki od terapijskih agenasa. Sekvencijalna ili suštinski istovremena primena svakog terapeutskog agensa se vrši na bilo koji odgovarajući način uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralne puteve, intravenske puteve, intramuskularne puteve i direktnu apsorpciju kroz tkiva sluzokože. Terapeutski agensi se daju istim putem ili različitim putevima. Na primer, prvi terapeutski agens odabrane kombinacije se primenjuje intravenskom injekcijom, dok se drugi terapeutski agensi kombinacije daju oralno. Alternativno, na primer, svi terapeutski agensi se primenjuju oralno ili se svi terapeutski agensi primenjuju oralno. primenjuje se intravenskom injekcijom.
[0098] Kombinovana terapija takođe obuhvata primenu terapijskih agenasa kao što je
2
prethodno opisano u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima i terapijama bez lekova. Tamo gde kombinovana terapija dalje obuhvata tretman bez lekova, tretman bez lekova se sprovodi u bilo koje pogodno vreme sve dok se postigne povoljan efekat od ko-dejstva kombinacije terapeutskih agenasa i tretmana bez lekova. Na primer, u odgovarajućim slučajevima, blagotvorno dejstvo se i dalje postiže kada se nemedikamentozno lečenje privremeno ukloni od primene terapeutskih agenasa, možda za dane ili čak nedelje.
[0099] Komponente kombinacije se daju pacijentu istovremeno ili uzastopno. Shvatiće se da su komponente prisutne u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i da se stoga primenjuju istovremeno. Alternativno, aktivni sastojci su prisutni u odvojenim farmaceutskim nosačima, kao što su konvencionalni oralni dozni oblici, koji se daju ili istovremeno ili uzastopno.
Kompleti/proizvodi
[0100] Za upotrebu u terapeutskim primenama koje su ovde opisane, ovde su takođe opisani kompleti i proizvodi. Takvi kompleti mogu uključivati nosač, paket ili kontejner koji je podeljen za prijem jednog ili više kontejnera kao što su bočice, epruvete i slično, pri čemu svaki od kontejnera uključuje jedan od zasebnih elemenata koji će se koristiti u opisanom postupku ovde. Odgovarajući kontejneri uključuju, na primer, boce, bočice, špriceve i epruvete. Kontejneri se mogu formirati od raznih materijala kao što su staklo ili plastika.
[0101] Proizvodni artikli koji su ovde navedeni sadrže materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje za pakovanje farmaceutskih proizvoda obuhvataju, npr. U.S. Patent Nos.5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, blister pakovanja, boce, tube, inhalatore, pumpe, kese, bočice, kontejnere, špriceve, boce i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za odabranu formulaciju i predviđeni način primene i lečenja. Razmatran je širok spektar formulacija jedinjenja i kompozicija datih ovde, kao i različiti tretmani za bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje bi imalo koristi od inhibicije TG2.
[0102] Na primer, kontejner(i) može da sadrži jedno ili više jedinjenja opisanih ovde, opciono u kompoziciji ili u kombinaciji sa drugim agensom kao što je ovde otkriveno. Kontejner(i) opciono imaju sterilni pristupni otvor (na primer, kontejner može biti vreća za intravenski rastvor ili bočica sa čepom koji se može probiti iglom za hipodermičku injekciju). Takvi kompleti opciono sadrže jedinjenje sa identifikacionim opisom ili etiketom ili uputstvima koja se odnose na njegovu upotrebu u ovde opisanim postupcima.
[0103] Komplet obično može uključivati jedan ili više dodatnih kontejnera, svaki sa jednim ili
2
više različitih materijala (kao što su reagensi, opciono u koncentrovanom obliku, i/ili uređaji) poželjni sa komercijalnog i korisničkog stanovišta za upotrebu jedinjenja opisanog ovde. Neograničavajući primeri takvih materijala uključuju, ali bez ograničenja, pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve; nalepnice na nosaču, pakovanju, kontejneru, bočici i/ili tubi sa spiskom sadržaja i/ili uputstva za upotrebu, kao i umetci pakovanja sa uputstvima za upotrebu. Skup uputstava će takođe obično biti uključen.
[0104] Oznaka može biti na ili povezana sa kontejnerom. Oznaka može biti na kontejneru kada su slova, brojevi ili drugi znakovi koji čine etiketu pričvršćeni, oblikovani ili urezani u sam kontejner; etiketa može biti povezana sa kontejnerom kada je prisutna u posudi ili nosaču koji takođe drži kontejner, na primer, kao umetak za pakovanje. Oznaka se može koristiti da označi da se sadržaj koristi za određenu terapijsku primenu. Oznaka takođe može ukazivati na uputstva za upotrebu sadržaja, kao što su metode opisane ovde.
[0105] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji može da sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže jedinjenje dato ovde. Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu biti propraćeni uputstvom za primenu. Pakovanje ili dozator takođe može biti propraćeno obaveštenjem povezanim sa kontejnerom u formi koju je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, a to obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za ljude. ili veterinarske uprave. Takvo obaveštenje, na primer, može biti označavanje koje je odobrila U.S. Food and Drug Administration za lekove koji se izdaju na recept ili odobreni umetak proizvoda. Kompozicije koje sadrže ovde dato jedinjenje formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe se mogu pripremiti, staviti u odgovarajući kontejner i obeležiti za lečenje naznačenog stanja.
PRIMERI
Skraćenice
[0106]
DMF: N,N-dimetilformamid
EtOAc: etil acetat
DCM: dihlorometan
MeOH: metanol
2
Pi: piridin
DMSO: dimetil sulfoksid
THF: tetrahidrofuran
IPA: izopropil
IPAm: izopropamid
TFA: trifluorosirćetna kiselina
KAN: acetonitril
TEA: N,N-dimetilformamid trietilamin
Me: metil
Boc: t-butoksikarbonil
DMP: Dess-Martin perjodinan
PMB: p-metoksibenzil
Ph: fenil
Bn: benzil
TBDPS: t-butildifenilsilil
TBS: t-butildimetilsilil
SEM: 2-(trimetilsilil)etoksimetil
DIBALH: diizobutilaluminijum hidrid
PTSA: p-toluensulfonska kiselina
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
CDI: N,N-karbonildiimidazol
Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) CAS: 51364-51-3 Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)
t-BuKsphos: 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil
MsCl: mezil (metansulfonil) hlorid
POCl3: fosfor oksihlorid
t-BuOK: kalijum terc-butoksid
DMAP: N,N-4-dimetilaminopiridin
DIPEA/DIEA: diizopropiletilamin
T3P: propilfosfonski anhidrid
HPLC: tečna hromatografija visokog pritiska
LCMS: tečna hromatografija i masena spektrometrija
SFC: superkritična tečna hromatografija
MS: masena spektrometrija
m/z: odnos mase i punjenja
ekv: ekvivalent
Sinteza intermedijera karbamatne kiseline (I-9):
[0107]
[0108] U rastvor (4S)-4-amino-5-terc-butoksi-5-okso-pentanske kiseline (100 g, 492 mmol) i TEA (99,6 g, 984 mmol, 137 mL) u dioksanu (500 mL) i H2O (500 mL) je dodat metilkarbonohlorid (55,8 g, 590 mmol, 45,7 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Zasićeni Na2CO3(vodeni rastvor) je dodat da se podesi pH~9. Zatim je ispran sa etil acetatom (500 mL × 2). Zatim je dodata HCl (6 N) da bi se podesio pH~3, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (500 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 mL × 1), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo žuto ulje. Sirovi proizvod (4S)-5-tercbutoksi-4-(metoksikarbonilamino)-5-okso-pentanska kiselina (I-2) (320 g) je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja kao svetlo žuto ulje.
[0109] U rastvor (4S)-5-terc-butoksi-4-(metoksikarbonilamino)-5-okso-pentanske kiseline (150 g, 574 mmol) u DCM (750 mL) i MeOH (750 mL) dodat je diazometil(trimetil ) silan (2 M, 344 mL) na 0°C. Smeša je mešana na 25°C 15 min. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio O1-terc-butil O5-metil (2S)-2-(metoksikarbonilamino)pentandioat (I-3) (250 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
1
5,30-5,28 (m, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 6H), 2,46-2,29 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,02-1,85 (m , IH), 1,46 (s, 9H).
[0110] U rastvor O1-terc-butil O5-metil (2S)-2-(metoksikarbonilamino) pentandioata (125 g, 454 mmol) u MeCN (1300 mL) dodat je DMAP (55,5 g, 454 mmol) i Boc2O (248 g, 1,14 mol, 261 mL) na 25 °C. Smeša je mešana na 70 °C tokom 3 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije O1-terc-butil O5-metil (2S)-2-[tercbutoksikarbonil(metoksikarbonil)amino] pentandioat (I-4) (264 g, 77% prinos) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,87 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,50-2,31 (m, 3H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,44 ( s, 9H).
[0111] U rastvor O1-terc-butil O5-metil (2S)-2-[terc-butoksikarbonil (metoksikarbonil)amino]pentandioata (100 g, 266 mmol) u THF (1 L) dodat je DIBALH (1 M, 532,7 mL). ) na -65 °C. Smeša je mešana na -65 °C 30 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (500 mL) na 0°C. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (1000 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (500 mL) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Filtrirano je i koncentrovano pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi se dobio terc-butil (2S)-2-[tercbutoksikarbonil(metoksikarbonil)amino]-5-hidroksi-pentanoat (I-5) (37 g, 20% prinos) kao žuto ulje i terc-butil (2S)-2-[terc-butoksikarbonil (metoksikarbonil)amino]-5-okso-pentanoat (I-6) (107 g, prinos 58%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,77 - 9,73 (m, 1H), 4,81 (dd, J=5,2, 9,4 Hz, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 4,10 (k, J=7,1 Hz, 1H), 3,81 - 3,79 m, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,29 (br dd, J=5,6, 13,6 Hz, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,49 (s , 9H), 1,43 (s, 9H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 2H), 0,23-0,15 (m, 1H).
[0112] U rastvor 2-diizopropoksifosforil-N,N-dimetil-acetamida (I-7) (20,7 g, 82,5 mmol) u THF (200 mL) je dodat t-BuOK (7,41 g, 66,0 mmol) na -10 °C. Smeša je mešana 0,5 h. Zatim je dodat terc-butil (2S)-2-[terc-butoksikarbonil (metoksikarbonil)amino]-5-okso-pentanoat (I-6) (19 g, 55,0 mmol) na -10 °C i dobijena reakciona smeša je mešana dodatnih 0,5 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (500 mL) na 0 °C. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (250 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni da bi se dobio terc-butil (E,2S)-2-[terc-butoksikarbonil(metoksikarbonil)amino]-7-(dimetilamino)-7-okso-hept-5-enoat (I-8) (44 g, 55% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,87 -6,76 (m, 1H), 6,25 (d, J=14,9 Hz, 1H), 4,84 - 4,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,97 (s,
2
3H), 2,29-2,18 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, IH), 1,48 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
[0113] U rastvor terc-butil (E,2S)-2-[terc-butoksikarbonil(metoksikarbonil)amino]-7-(dimetilamino)-7-okso-hept-5-enoata (20,5 g, 49,5 mmol) u TFA ( 40 mL) i DCM (100 mL) na 25 °C. Smeša je mešana 30 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod (E,2S)-7-(dimetilamino)-2-(metoksikarbonilamino)-7-oksohept-5-enska kiselina (I-9) (48 g) je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja kao žuto ulje.
Sinteza i-Pr fosfata (I-7):
[0114]
[0115] Triizopropil fosfit (44,5 g, 213,70 mmol, 49,17 mL) i metil 2-bromoacetat (35,96 g, 235,07 mmol, 22,20 mL) su stavljeni u reaktor i reakcija je mešana na 140°C. Smeša je koncentrovana da bi se dobio metil 2-diizopropoksifosforilacetat (I-11) (220 g) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0116] U rastvor metil 2-diizopropoksifosforilacetata (55 g, 230,88 mmol) u MeOH (280 mL) i H2O (280 mL) je dodat KOH (25.91 g, 461.76 mmol) na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio MeOH, zatim je ostatak ispran sa EtOAc (100 mL*2), odvojena vodena faza kojoj je pH-1 podešen pomoću HCl (12 N) i ekstrahovan sa EtOAc (150 mL × 3), kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL × 2), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-diizopropoksifosforilsirćetna kiselina (I-12) (150 g) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 57,50 (br s, 2H), 4,78 (quind, J=6,2, 7,7 Hz, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 1,33 (d, J=6,2 Hz, 12H).
[0117] Rastvor 2-diizopropoksifosforilsirćetne kiseline (25 g, 111,51 mmol, 1 ekv) u DCM (250 mL), zatim se dodaju oksalil dihlorid (28,31 g, 223,02 mmol, 19,52 mL) i DMF (815,09 mg, 11,15 mmol, 857,98 uL) pod N2na 0°C. Smeša je mešana na 25°C tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod 2-diizopropoksifosforilacetil hlorid (I-13) (104 g) kao crvena tečnost koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0118] Smeša N-metilmetanamina HCl (13,11 g, 160,73 mmol, 14,73 mL) i TEA (32,53 g, 321,47 mmol, 44,74 mL) u DCM (120 mL) je mešana na 0°C 0.5 h, a zatim je pod atmosferom N2dodat 2- diizopropoksifosforilacetil hlorid (26 g, 107,16 mmol, 1 ekv). Smeša je mešana na 25°C tokom 10 sati pod N2atmosferom. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 200 mL zas. NH4Cl rastvora, a organska faza je isprana sa zas. rastvorom NH4Cl (100 mL*5), slanim rastvorom (100 mL<∗>2), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-diizopropoksifosforil-N,N-dimetilacetamid (I-7) (100 g) kao crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (s, 1H), 4,80 - 4,67 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 3,13 - 3,07 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 3,04-3,00 (m, IH), 2,98-2,96 (m, IH), 2,95 (d, J=1,3 Hz, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 12H).
Sinteza intermedijera (I-63):
[0119]
[0120] U rastvor 3-nitro-1H-piridin-2-ona (50,00 g, 356,90 mmol, 1 ekv) u CH3CN (600 mL) je dodat terc-butil 2-bromoacetat (83,54 g, 428,28 mmol, 63,29 mL, 1.2 ekv) i DIEA (92,25 g, 713,79 mmol, 124,33 mL, 2 ekv) na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio veći deo CH3CN, razblažen vodom (1500 mL), ekstrahovan sa EtOAc (1500 mL*2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1500 mL*2), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se
4
dobio terc-butil 2-(3-nitro-2-okso-1-piridil)acetat (I-56) (230 g) kao crvena čvrsta supstanca.
[0121] U smešu terc-butil 2-(3-nitro-2-okso-1-piridil)acetata (110 g, 432,66 mmol, 1 ekv) u CF3COOH (250 mL) i DCM (400 mL) su mešani na 20 °C tokom 0.5 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom (200 mL*3) i 2-(3-nitro-2-okso-1-piridil) sirćetnom kiselinom (I-57) (160 g) i dobijen kao zelena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (dd, J=8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=7,2 Hz, 2,0 Hz, 2H), 6,50 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H) .
[0122] U rastvor 3-bromo-2-nitro-anilina (44 g, 202,75 mmol, 1 ekv) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3,2-dioksaborolana (40,60 g, 223,02 mmol, 1.1 ekv) u dioksanu (450 mL) /H2O (45 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(2.97 g, 4,05 mmol, 0.02 ekv) i Cs2CO3(132.12 g, 405,49 mmol, 2 ekv) na 25°C. Smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonila većina dioksana i vode, zatim razblažena vodom (450 mL)/EtOAc (350 mL) i filtrirana. Filtrat je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL × 2). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 3-(2-metilprop-1-enil)-2-nitro-anilin (I-59) (45 g) kao smeđa tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (s, 3 H) 1,80 (s, 3 H) 5,03 (br. s, 2 H) 6,25 (s, 1 H) 6,47 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,61 (d, J= 8,43 Hz, IH) 7,12 (t, J=8,02 Hz, 1 H).
[0123] U rastvor 3-(2-metilprop-1-enil)-2-nitro-anilina (38 g, 197,70 mmol) i Et3N (6,14 g, 60,67 mmol, 8,44 mL) u MeOH (300 mL) dodat je Pd/C (10 g). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(15 psi) na 20°C tokom 14 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 3-izobutilbenzen-1,2-diamin (I-60) (30 g) kao crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (d, J=6,60 Hz, 6 H) 1,85 (dkuin, J=13,46, 6,75, 6,75, 6,75, 6,75 Hz, 1 H) 2,29 (d, J=7,09 Hz, 2 H) (2 H) 4. 2H) 4,37 (s, 2 H) 6,22 - 6,27 (m, IH) 6,32 (t, J=7,52 Hz, IH) 6,40 (dd, J=7,58, 1,47 Hz, 1 H).
[0124] U smešu 3-izobutilbenzen-1,2-diamina (30 g, 182,65 mmol, 1 ekv.), 2-(3-nitro-2-okso-1-piridil)sirćetne kiseline (38,00 g, 191,78 mmol, 1.05 ekv.), i DIPEA (47,21 g, 365,30 mmol, 63,63 mL, 2 ekv) u DCM (300 mL) dodat je T3P (127,86 g, 200,92 mmol, 119,49 mL, 50% čistoće, 1.1 ekv) na 20°C tokom 16 h. Smeša je mešana na 40 °C tokom 18 h. Smeša je ohlađena na 20 °C i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je sipan u vodu (300 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (300 mL x 2). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (250 mL*2), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobio 1-[(4-izobutil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-3-nitro-piridin-2-on (I-61) (23,9 g, 40% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=6,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,54 (t, J=6,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H) , 0,85 (d, J=6,8 Hz, 6H).
[0125] U rastvor 1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-nitro-piridin-2-ona (5 g, 15,32 mmol, 1 ekv) i Boc2O (4,01 g, 18,39 mmol, 4,22 mL, 1.2 ekv) u DCM (50 mL) je dodat DIEA (2,97 g, 22,98 mmol, 4,00 mL, 1.5 ekv) i DMAP (93,59 mg, 766,05 umol, 0.05 ekv) na 0 °C, zatim je reakcija mešana na 25 °C tokom 1 h. Organska faza je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio terc-butil 4-izobutil-2-[(3-nitro-2-okso-1-piridil)metil]benzimidazol-1-karboksilat (I-62) (23,4 g, 90% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (dd, J=7,67, 1,97 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=6,80, 1,97 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=7,89 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,55 (dd, J=7,45, 6,58 Hz, 1 H) 5,72 (s, 2 H) 2,62 (d, J=6,58 Hz, 2 H) 1,87 (dkuin, J=13,43, 6,62, 6,62, 6,62, 6,62 Hz, 1 H) 1,70 (s, 9 H) 0,72 (d, J=6,58 Hz, 6 H).
[0126] U rastvor terc-butil 4-izobutil-2-[(3-nitro-2-okso-1-piridil)metil]benzimidazol-1-karboksilata (25,1 g, 58,86 mmol, 1 ekv) u EtOAc (300 mL) je dodat Pd/C (8 g, 58,86 mmol, 10% čistoće) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(15 psi) na 25 °C tokom 1 h, a zatim filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 2-[(3-amino-2-okso-1-piridil)metil]-4-izobutilbenzimidazol-1-karboksilat (23,9 g) kao smeđe ulje.<1>H NMR (I-63) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 - 7,79 (m, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 1 H) 7,09 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,94 (dd, J=6,80, 1,53 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=7,24, 1,53 Hz, 1 H) 6,08 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 5,55 (s, 2 H) 5,05 (s, 2 H) 2,65 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 1,87 - 2,00 (m, 1 H) 1,63 - 1,72 (m, 9 H) 0,76 (d, J=6,58 Hz, 6 H).
Primer 1:
[0127]
[0128] Smeša terc-butil 2-[(3-amino-2-okso-1-piridil)metil]-4-izobutil-benzimidazol-1-karboksilata (I-63) (11,6 g, 29,26 mmol), (E,2S)-7-(dimetilamino)-2-(metoksikarbonilamino)-7-okso-hept-5-enske kiseline (I-9) (23 g, 89,05 mmol) i DIEA (30,25 g, 234,06 mmol, 40,77 mL) u DMF (80 mL) je ohlađena na 0°C, zatim je u smešu na 0°C dodat u kapima HATU (18,91 g, 49,74 mmol, 1.7 ekv) u DMF (40 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na 25°C tokom 12 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni ledeni rastvor NH4Cl (1000 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL*3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (500 mL*2), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio terc-butil 2-[[3-[[(E,2S)-7-(dimetilamino)-2-(metoksikarbonilamino)-7-okso-hept-5-enoil]amino] -2-okso-1-piridil]metil]-4-izobutilbenzimidazol-1-karboksilat (Jedinjenje 1) (25 g, 39,26 mmol, 67% prinos) kao svetlozelena pena. LCMS m/z 637,3 (M+1)<+>.
[0129] U smešu terc-butil 2-[[3-[[(E,2S)-7-(dimetilamino)-2-(metoksikarbonilamino)-7-oksohept-5-enoil]amino]-2-okso-1-piridil]metil]-4-izobutil-benzimidazol-1-karboksilata (Jedinjenje 1) (12,5 g, 19,63 mmol) u DCM (100 mL) dodata je TFA (30,80 g, 270,12 mmol, 20,00 mL, 13.76 ekv) u jednoj porciji na 25°C. Zatim je reakciona smeša mešana na 25°C 1 sat. Postavljene su dve serije u paralelnoj reakciji. Dve paralelne reakcione smeše su kombinovane i reakciona smeša je osušena strujom N2, zatim je dodat zasićeni ledeni vodeni rastvor NaHCO3pH je podešena na ~8. Zatim je ekstrahovana etil acetatom (100 mL*3). Kombinovana organska faza je isprana slanim rastvorom (200 mL<∗>1), osušen sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila svetlo zelena čvrsta supstanca. Ostatku je dodat etil acetat (100 mL), nešto čvrste supstance nije rastvoreno, i smeša je mešana na 60°C tokom 0,5 h. Smeša je filtrirana da bi se dobio metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3 -piridil]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat (Jedinjenje 2) (12,1 g, 57% prinos) kao sivo bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 537,3 (M+1)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 - 12,60 (m, 1 H) 9,27 (br d, J=11,62 Hz, 1 H) 8,26 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 7,68 - 7,81 (m, 1 H) 7,74 (br s, 1 H) 7,56 (br t, J=5,93 Hz, 1 H) 7,21 - 7,39 (m, 1 H) 7,05 (dt, J=11,92, 7,61 Hz, 1 H) 6,87 - 6,97 (m, 1 H) 6,53 - 6,68 (m, 1 H) 6,29 - 6,43 (m, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 4,18 (br s, 1 H) ) 3,55 (br s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 2,83 (s, 3 H) 2,65 - 2,78 (m, 2 H) 2,19 - 2,31 (m, 2 H) 1,94 - 2,17 (m, 1 H) 1,65 - 1,94 (m, 2 H) 0,88 (br dd, J=18,95, 6,48 Hz, 6 H).
Biološka evaluacija
Primer 1A: Test inhibitora transglutaminaze (TG).
[0130] Test se oslanja na sposobnost aktivnog TG da umreži aminske donorske grupe, kao što je lizin koji se nalazi u proteinima ili peptidima ili drugim slobodnim aminima prisutnim u supstratima malih molekula, sa specifičnim proteinskim glutaminskim mestima (akceptor amina). Koristeći fluorescentni donor amina, dansil kadaverin (DSC) i višestruki glutamin koji nosi amin akceptor N,N-dimetilovani kazein (NMC), aktivnost TG je merena kroz promenu fluorescencije umreženog DSC u NMC tokom vremena. Sposobnost testiranih jedinjenja da blokiraju formiranje ovih poprečnih veza pri različitim koncentracijama jedinjenja obezbeđuje merenje učinka TG inhibitora.
● Rasporediti test jedinjenja na ploču sa 96 bunarčića titracijom u 8 tačaka pri 5 µL/bunarčiću i 20x željene krajnje koncentracije.
● Na tajmeru = 0 min, počevši od koncentracije TG od 1.12x u reakcionom puferu, dodati TG na ploču sa 90 µL/bunarčiću (takođe ne uključuje TG kontrole = samo 1.12x pufer).
● Na tajmeru = 10 min ili 30 min, počevši od 20x konačne koncentracije TG supstrata NMC i DSC, dodati supstrate u količini od 5 µL/bunarčiću.
● Na tajmeru = 90 min, izmeriti fluorescenciju svih bunarčića u čitaču ploča.
● Eksportovati neobrađene podatke i analizirati da bi se odredila IC50svakog testiranog jedinjenja.
[0131] Podaci o IC50za testirana jedinjenja prikazani su u tabeli 1.
Tabela 1

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je metil N-[(E,1S)-6-(dimetilamino)-1-[[1-[(4-izobutil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-okso-3-piridil ]karbamoil]-6-okso-heks-4-enil]karbamat
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je farmaceutski prihvatljiva so
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 za upotrebu u terapiji.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih transglutaminazom 2.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu u lečenju celijakije, neurodegenerativne bolesti, očne bolesti, raka ili fibroze.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je očna bolest izabrana između makularne degeneracije, glaukoma, katarakte i uveitisa.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je neurodegenerativna bolest izabrana između Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti i Alchajmerove bolesti.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time da je fibroza izabrana između fibroze bubrega, idiopatske plućne fibroze i fibroze jetre.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili 2 za upotrebu u lečenju celijakije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20230613A 2018-08-10 2019-08-09 Inhibitori transglutaminaze 2 (tg2) RS64464B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862717697P 2018-08-10 2018-08-10
US201962845229P 2019-05-08 2019-05-08
PCT/US2019/045827 WO2020033784A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors
EP19846381.2A EP3833348B1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64464B1 true RS64464B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=69415167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230613A RS64464B1 (sr) 2018-08-10 2019-08-09 Inhibitori transglutaminaze 2 (tg2)

Country Status (29)

Country Link
US (3) US12152026B2 (sr)
EP (2) EP3833348B1 (sr)
JP (1) JP7433315B2 (sr)
KR (1) KR102904276B1 (sr)
CN (1) CN112789040A (sr)
AU (1) AU2019318543B2 (sr)
BR (1) BR112021002532A2 (sr)
CL (1) CL2021000328A1 (sr)
CO (1) CO2021001472A2 (sr)
CY (1) CY1126147T1 (sr)
DK (1) DK3833348T3 (sr)
ES (2) ES3017786T3 (sr)
FI (1) FI3833348T3 (sr)
HR (1) HRP20230798T1 (sr)
HU (1) HUE062140T2 (sr)
IL (1) IL280719B2 (sr)
LT (1) LT3833348T (sr)
MX (1) MX2021001550A (sr)
MY (1) MY205622A (sr)
PH (1) PH12021500008A1 (sr)
PL (1) PL3833348T3 (sr)
PT (1) PT3833348T (sr)
RS (1) RS64464B1 (sr)
SG (1) SG11202100736PA (sr)
SI (1) SI3833348T1 (sr)
SM (1) SMT202300186T1 (sr)
TW (1) TWI825144B (sr)
UY (1) UY38333A (sr)
WO (1) WO2020033784A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
KR20210018818A (ko) 2018-06-05 2021-02-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역 질환의 치료를 위한 테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌릴퀴놀린 화합물
CN112601750B (zh) 2018-08-10 2023-10-31 纳维尔制药有限公司 Ptpn11（shp2）抑制剂
TWI825144B (zh) * 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
KR20220017917A (ko) 2019-05-08 2022-02-14 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Thr-베타의 조절제 및 이의 사용 방법
SI4192814T1 (sl) * 2021-06-30 2025-02-28 Zedira Gmbh Zaviralci transglutaminaz
HRP20241589T1 (hr) * 2021-06-30 2025-01-31 Zedira Gmbh Inhibitori transglutaminaza
US20240300902A1 (en) * 2021-11-18 2024-09-12 Md Biolab Co., Ltd. Novel transglutaminase 2 inhibitor and use thereof
CN115611760A (zh) * 2022-10-13 2023-01-17 天津药明康德新药开发有限公司 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法
EP4653420A1 (en) * 2023-01-17 2025-11-26 Shenyang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing chiral amino alcohol pharmaceutical intermediates
CN116891413A (zh) * 2023-06-06 2023-10-17 山东东岳高分子材料有限公司 一种连续化制备2,4,5-三氟苯胺的方法
CN117024254B (zh) * 2023-08-10 2025-09-09 浙江大学衢州研究院 一种多氟苯酚的合成方法
WO2025153465A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 UCB Biopharma SRL Method for the treatment of fibrotic-related disorder associated to ibd

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5021440A (en) 1989-07-31 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
GB9509271D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Biopharm Res & Dev Ltd Blood clot stabilisation inhibitors
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US20060183759A1 (en) 2004-12-03 2006-08-17 Stein Ross L Tissue transglutaminase inhibitors
DE102006052755A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-15 N-Zyme Biotec Gmbh Michaelsysteme als Transglutaminaseinhibitoren
EP3540059A1 (en) 2010-04-16 2019-09-18 Nuevolution A/S Bi-functional complexes and methods for making and using such complexes
WO2011151395A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Transglutaminase 2 inhibitors for use in the prevention or treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
WO2012078519A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Numerate, Inc. 3-acylidene-2-oxoindole derivatives for inhibition of transglutaminase 2
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9732085B2 (en) 2011-12-21 2017-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor Xia
EP2687511A1 (de) * 2012-07-17 2014-01-22 Zedira GmbH Pyridinonderivate als Gewebetransglutaminaseinhibitoren
TW201418198A (zh) 2012-09-21 2014-05-16 Chdi Foundation Inc 轉麩醯胺酸酶ｔｇ２抑制劑，醫藥組成物及其使用方法
KR101548789B1 (ko) 2012-12-21 2015-09-01 주식회사 엘지화학 케이블형 이차전지 및 이의 제조 방법
BR112017014937A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina ligados em ponte a heteroarileno, conjugados dos mesmos, e métodos de preparação e uso
EP3342779A1 (en) 2016-12-27 2018-07-04 Zedira GmbH Inhibitors of transglutaminases
TWI825144B (zh) * 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
CY1126147T1 (el) 2023-11-15
KR20210044248A (ko) 2021-04-22
EP3833348A1 (en) 2021-06-16
FI3833348T3 (fi) 2023-06-21
CN112789040A (zh) 2021-05-11
PH12021500008A1 (en) 2021-09-13
ES3017786T3 (en) 2025-05-13
JP7433315B2 (ja) 2024-02-19
IL280719A (en) 2021-03-25
HUE062140T2 (hu) 2023-09-28
SMT202300186T1 (it) 2023-07-20
IL280719B1 (en) 2023-07-01
WO2020033784A1 (en) 2020-02-13
IL280719B2 (en) 2023-11-01
JP2021534240A (ja) 2021-12-09
MX2021001550A (es) 2021-07-15
PT3833348T (pt) 2023-06-29
DK3833348T3 (da) 2023-06-26
CO2021001472A2 (es) 2021-03-08
EP4219460B1 (en) 2025-02-26
AU2019318543B2 (en) 2022-12-22
AU2019318543A1 (en) 2021-03-11
TWI825144B (zh) 2023-12-11
BR112021002532A2 (pt) 2021-05-04
UY38333A (es) 2020-05-29
US12152026B2 (en) 2024-11-26
EP3833348A4 (en) 2021-06-30
SI3833348T1 (sl) 2023-08-31
EP3833348B1 (en) 2023-05-31
KR102904276B1 (ko) 2025-12-30
ES2947438T3 (es) 2023-08-09
CA3109195A1 (en) 2020-02-13
HRP20230798T1 (hr) 2023-10-27
EP4219460A1 (en) 2023-08-02
US20250011324A1 (en) 2025-01-09
US20210163480A1 (en) 2021-06-03
MY205622A (en) 2024-10-31
SG11202100736PA (en) 2021-02-25
US11548892B1 (en) 2023-01-10
CL2021000328A1 (es) 2021-08-27
PL3833348T3 (pl) 2023-10-09
TW202023553A (zh) 2020-07-01
LT3833348T (lt) 2023-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3833348B1 (en) Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors
US11639353B2 (en) Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
AU2013365742B2 (en) Autotaxin inhibitors
AU2017289038B2 (en) Immunomodulator compounds
US11028071B2 (en) Indazole derivatives as alpha v integrin antagonists
US7030118B2 (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
JP7042468B2 (ja) Ｍａｇｌ阻害剤
CA3165889A1 (en) Pyridazinyl-thiazolecarboxamide compound
RS65170B1 (sr) Jedinjenja aminokiselina i postupci primene
HRP20031015A2 (en) Hiv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
BR112015001545B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20200079767A1 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
CA3042684A1 (en) Azole amides and amines as .alpha.v integrin inhibitors
EP4560024A2 (en) Deuterated analogs of d-serine and uses thereof
US20190071441A1 (en) Pyrazole derivative manufacturing method
EP4153160A1 (en) Benzoylhydrazide-derived hdac degraders as therapeutics for treating cancer and other human diseases
EP3705476B1 (en) 2-(1h-pyrazol-3-yl) phenol compound and use thereof
EP0383256A2 (en) A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
JP6976978B2 (ja) ミエロペルオキシダーゼのマクロ環阻害剤
JP2026504095A (ja) ピラゾロキナゾリン類化合物の立体異性体、重水素化誘導体及びその用途
HK40052686B (en) Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors
HK40052686A (en) Transglutaminase 2 (tg2) inhibitors
JP6873223B2 (ja) 抗腫瘍活性を有するベンゾ−ｎ−ヒドロキシアミド化合物
JPH0717647B2 (ja) テトラヒドロピリジン誘導体
HK1243402B (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma