RS65170B1 - Jedinjenja aminokiselina i postupci primene - Google Patents

Description

Opis

POZIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE

Ova prijava zahteva prednost nad SAD provizornim patentnim prijavama br.62/639,988, podnesenom 7. marta 2018, i 62/690,933, podnesenom 27. juna 2018.

STANJE TEHNIKE

[0002] Fibroza, patološka karakteristika mnogih bolesti, uzrokovana je disfunkcijom prirodne sposobnosti tela da popravi oštećena tkiva. Ako se ne tretira, fibroza može dovesti do ožiljaka na vitalnim organima koji izazivaju nepopravljivo oštećenje i eventualno otkazivanje organa.

[0003] Pacijenti sa nealkoholnom masnom bolesti jetre (NAFLD) mogu napredovati od jednostavne steatoze do nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), i zatim i fibroze. Dok je fibroza jetre reverzibilna u svojim početnim fazama, progresivna fibroza jetre može dovesti do ciroze.

[0004] Fibroza u bubregu, koju karakterišu glomeruloskleroza i tubulointersticijska fibroza, je konačna uobičajena manifestacija širokog spektra hroničnih bolesti bubrega (CKD). Bez obzira na početne uzroke, progresivna CKD često dovodi do široko rasprostranjenog ožiljka tkiva koje dovodi do uništenja parenhima bubrega i završnog stadijuma bubrežne insuficijencije, razornog stanja koje zahteva dijalizu ili zamenu bubrega.

[0005] Skleroderma obuhvata spektar složenih i varijabilnih stanja koja prvenstveno karakterišu fibroza, vaskularne promene i autoimunost. Spektar poremećaja skleroderme deli zajedničke karakteristike fibroze, što dovodi do očvršćavanja ili zadebljanja kože. Za neke pacijente, ovo očvršćavanje se javlja samo u ograničenim oblastima, ali za druge se može proširiti na druge glavne organe.

[0006] Nakon infarkta miokarda, strukturno remodeliranje srca je povezano sa inflamatornom reakcijom, što rezultuje stvaranjem ožiljaka na mestu infarkta. Ovo stvaranje ožiljaka je rezultat taloženja fibrotičnog tkiva što može dovesti do smanjene srčane funkcije i poremećaja električne aktivnosti u srcu.

[0007] Kronova bolest je hronična bolest nepoznate etiologije koja ima tendenciju da napreduje čak i pod uslovima medicinskog ili hirurškog tretmana. Intestinalna fibroza je među najčešćim komplikacijama Kronove bolesti, što dovodi do formiranja strikture u tankom i debelom crevu.

[0008] Idiopatska plućna fibroza (IPF) je hronična, progresivna, fibrotična bolest nepoznate etiologije, koja se javlja kod odraslih i ograničena je na pluća. Kod IPF, plućno tkivo postaje zadebljano, kruto i dobija ožiljke. Kako fibroza pluća napreduje, plućima postaje teže da prenose kiseonik u krvotok i organi ne dobijaju kiseonik potreban za pravilno funkcionisanje. IPF trenutno pogađa oko 200.000 ljudi u SAD, što rezultuje sa 40.000 smrtnih slučajeva godišnje. Pacijenti sa dijagnozom IPF doživljavaju progresivni nedostatak daha i na kraju potpunu respiratornu insuficijenciju.

[0009] Primarni bilijarni holangitis (PBC), takođe poznat kao primarna bilijarna ciroza, je hronična bolest jetre koja uzrokuje oštećenje i fibrozu u jetri. To je rezultat sporog, progresivnog uništavanja malih žučnih kanala jetre, što uzrokuje nakupljanje žuči i drugih toksina u jetri, stanje koje se naziva holestaza.

Vremenom, to dovodi do ožiljaka i fibroze u jetri i žučnim putevima.

[0010] Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP) je redak poremećaj koji utiče na tkivo koje okružuje i razdvaja male vazdušne kese pluća. Ove vazdušne kese, zvane alveole, su mesta gde se odvija razmena kiseonika i ugljen-dioksida između pluća i krvotoka. Intersticijska pneumonija je bolest u kojoj se dešava inflamacija mrežastih zidova alveola. Pleura (tanka obloga koja štiti i ublažava pluća i pojedinačne režnjeve pluća) takođe može postati upaljena. Postoje dva primarna oblika NSIP - ćelijski i fibrotični. Ćelijski oblik je uglavnom definisan upalom ćelija intersticijuma. fibrotični oblik je definisan zadebljanjem i ožiljcima plućnog tkiva. Ovaj ožiljak je poznat kao fibroza i nepovratan je. Kada se plućno tkivo zgusne ili dobije ožiljke, ono ne funkcioniše tako efikasno. Disanje postaje manje efikasno, i nivo kiseonika u krvi je niži. (Kim et al., Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3 :285-292; Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584; Kinder et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697)

[0011] Dostupni putevi tretmana su retki, pošto trenutno na tržištu ne postoje opcije za koje je dokazano da utiču na dugotrajno preživljavanje pacijenata ili simptomatologiju. Ostaje potreba za tretmanom fibrotičnih bolesti.

[0012] αVβ6integrin se eksprimira u epitelnim ćelijama i vezuje se za peptid koji je povezan sa latencijom transformišućeg faktora rasta-β1 (TGFβ1) i posreduje u aktivaciji TGFβ1. Njegov nivo eksprimiranja je značajno povećan nakon povrede pluća i holangiocita i igra kritičnu in vivo ulogu u fibrozi tkiva. Povećani nivoi su takođe povezani sa povećanom smrtnošću kod pacijenata sa IPF i NSIP.

[0013] Primarni sklerozni holangitis (PSC) uključuje upalu žučnih kanala i fibrozu koja uništava žučne kanale. Nastala prepreka protoku žuči do creva može dovesti do ciroze jetre i naknadnih komplikacija kao što su otkazivanje jetre i rak jetre. Eksprimiranje αVβ6je povišeno u jetri i žučnim kanalima pacijenata sa PSC.

[0014] Predmetno obelodanjenje pruža inhibitore αVβ6integrina koji mogu biti korisni za tretman fibroze. WO 2018/009501 opisuje derivate 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida koji selektivno antagonizuju integrin αvβ3. US2002/010176 opisuje jedinjenja koja su agonisti αVβ3, αVβ5 i/ili αVβ6. KRATAK SAŽETAK PRONALASKA

[0015] Obelodanjena su jedinjenja aminokiselina koja su inhibitori αVβ6integrina, sastavi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za tretman bolesti posredovanih αVβ6integrinom, kao što je fibrotična bolest.

[0016] U jednom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (A), ili bilo koja njegova varijanta, ili njegova so (npr., njegova farmaceutski prihvatljiva so), kao što je ovde obrazloženo.

[0017] Dalje je pružen farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (A), ili bilo koju njegovu ovde obrazloženu varijaciju, ili njegovu so (npr., njegovu farmaceutski prihvatljivu so), i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0018] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje formule A za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca (kao što je čovek) koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (A), ili bilo koje druge njihove varijacije koja je ovde obrazložena, ili njene farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je plućna fibroza (kao što je IPF), fibroza jetre, fibroza kože, skleroderma, fibroza srca, fibroza bubrega, gastrointestinalna fibroza, primarni sklerozni holangitis ili bilijarna fibroza (kao što je PBC).

[0019] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje formule A za upotrebu u odlaganju početka i/ili razvoja fibrotične bolesti kod pojedinca (kao što je čovek) koji je u riziku od razvoja fibrotične bolesti, što se sastoji od terapijske primene pojedincu efektivne količine jedinjenja formule (A), ili bilo koje njegove ovde obrazložene varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je plućna fibroza (kao što je IPF), fibroza jetre, fibroza kože, skleroderma, fibroza srca, fibroza bubrega, gastrointestinalna fibroza, primarni sklerozni holangitis ili PBC. U nekim otelotvorenjima, pojedinac pod rizikom od razvoja fibrotične bolesti ima ili se sumnja da ima NAFLD, NASH, CKD, sklerodermu, Kronovu bolest, NSIP, PSC, PBC, ili je pojedinac imao ili se sumnja da je imao infarkt miokarda.

[0020] Takođe je pruženo jedinjenje formule (A), ili bilo koja njegova ovde obrazložena varijacija, ili njegov farmaceutski sastav, za tretman fibrotične bolesti.

[0021] Takođe je pružena upotreba jedinjenja formule (A), ili bilo koje njegove ovde obrazložene varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskog sastava koji sadrži bilo šta od prethodnog, u proizvodnji leka za tretman fibrotične bolesti.

[0022] Dalje je pružen komplet koji sadrži jedinjenje formule (A), ili bilo koju njegovu ovde obrazloženu varijaciju, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim otelotvorenjima, komplet sadrži uputstva za upotrebu u skladu sa ovde opisanom upotrebom, kao što je upotreba u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca.

[0023] U drugom aspektu, pružen je postupak za pravljenje jedinjenja formule (A) ili bilo koje njegove varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe su pruženi međuproizvodi jedinjenja korisni u sintezi jedinjenja formule (A), ili bilo koje njegove varijacije.

[0024] U jednom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (I), ili bilo koja njegova varijanta, ili njegova so (npr., njegova farmaceutski prihvatljiva so), kao što je ovde obrazloženo.

[0025] Dalje je pružen farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje formule (I), ili bilo koju njegovu ovde obrazloženu varijaciju, ili njegovu so (npr., njegovu farmaceutski prihvatljivu so), i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0026] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje formule A za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca (kao što je čovek) koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove ovde obrazložene varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je plućna fibroza (kao što je IPF), fibroza jetre, fibroza kože, skleroderma, fibroza srca, fibroza bubrega, gastrointestinalna fibroza, primarni sklerozni holangitis ili bilijarna fibroza (kao što je PBC).

[0027] U drugom aspektu, pruženo je jedinjenje formule A za upotrebu u odlaganju početka i/ili razvoja fibrotične bolesti kod pojedinca (kao što je čovek) koji je u riziku od razvoja fibrotične bolesti, koji se sastoji od terapijske primene pojedincu efektivne količina jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove ovde obrazložene varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je plućna fibroza (kao što je IPF), fibroza jetre, fibroza kože, skleroderma, fibroza srca, fibroza bubrega, gastrointestinalna fibroza, primarni sklerozni holangitis ili PBC. U nekim otelotvorenjima, pojedinac pod rizikom od razvoja fibrotične bolesti ima ili se sumnja da ima NAFLD, NASH, CKD, sklerodermu, Kronovu bolest, NSIP, PSC, PBC, ili je pojedinac imao ili se sumnja da je imao infarkt miokarda.

[0028] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I), ili bilo koja njegova ovde obrazložena varijacija, ili njegov farmaceutski sastav, za tretman fibrotične bolesti.

[0029] Takođe je pružena upotreba jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove ovde obrazložene varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskog sastava koji sadrži bilo šta od prethodnog, u proizvodnji leka za tretman fibrotične bolesti.

[0030] Dalje je pružen komplet koji sadrži jedinjenje formule (I), ili bilo koju njegovu ovde obrazloženu varijaciju, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim otelotvorenjima, komplet sadrži uputstva za upotrebu u skladu sa upotrebom opisanom ovde, kao što je upotreba u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca.

[0031] U drugom aspektu, pružen je postupak za pravljenje jedinjenja formule (I) ili bilo koje njegove varijacije, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe su pruženi međuproizvodi jedinjenja korisni u sintezi jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove varijacije.

KRATAK OPIS SLIKA

[0032]

SLIKA 1 prikazuje jedinjenja 1-780 kako su ovde obelodanjena.

SLIKA 2 prikazuje Tabelu B-3, sa biološkim podacima za različita jedinjenja koja su ovde obelodanjena.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0033] Predmetno obelodanjenje pruža, između ostalog, jedinjenja formule (A), i njihove varijacije, ili njihove soli, farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja formule (A) ili njihove soli, i takva jedinjenja i sastave za upotrebu u tretmanu fibrotičnih bolesti.

[0034] Predmetno obelodanjenje pruža, između ostalog, jedinjenja formule (I), i njihove varijacije, ili njihove soli, farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja formule (I) ili njihove soli, i takva jedinjenja i sastave za upotrebu u tretmanu fibrotičnih bolesti.

Definicije

[0035] Za upotrebu ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, upotreba oblika jednine odnosi se na jedan ili više.

[0036] Pozivanje na „oko“ vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) otelotvorenja koja su usmerena na tu vrednost ili parametar per se. Na primer, opis koji se odnosi na „oko X“ uključuje opis „X“.

[0037] „Alkil“ kako se ovde koristi odnosi se na i uključuje, osim ako nije drugačije navedeno, zasićeni linearni (tj. nerazgranati) ili razgranati jednovalentni ugljovodonični lanac ili njegovu kombinaciju, sa naznačenim brojem atoma ugljenika (tj. C1-C10označava jedan do deset atoma ugljenika). Posebne alkil grupe su one koje imaju 1 do 20 atoma ugljenika („C1-C20alkil“), imaju 1 do 10 atoma ugljenika („C1-C10alkil“), imaju 6 do 10 atoma ugljenika („C6-C10alkil“), imaju 1 do 6 atoma ugljenika („C1-C6alkil“), imaju 2 do 6 atoma ugljenika („C2-C6alkil“), ili imaju 1 do 4 atoma ugljenika („C1-C4alkil“). Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, sekbutil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil i slično.

[0038] „Alkilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao alkil, ali koji imaju dvovalentnost.

Posebne alkilenske grupe su one koje imaju 1 do 20 atoma ugljenika („C1-C20alkilen“), imaju 1 do 10 atoma ugljenika („C1-C10alkilen“), imaju 6 do 10 atoma ugljenika („C6-C10alkilen“), imaju 1 do 6 atoma ugljenika („C1-C6alkilen“), 1 do 5 atoma ugljenika („C1-C5alkilen“), 1 do 4 atoma ugljenika („C1-C4alkilen“) ili 1 do 3 atoma ugljenika („C1-C3alkilen“). Primeri alkilena uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), izopropilen (-CH2CH(CH3)-), butilen (-CH2(CH2)2CH2-), izobutilen (-CH2CH(CH3)CH2-), pentilen (-CH2(CH2)3CH2-), heksilen (-CH2(CH2)4CH2-), heptilen (-CH2(CH2)5CH2-), oktilen (-CH2(CH2)6CH2-), i slično.

[0039] „Alkenil“ kako se ovde koristi odnosi se na i uključuje, osim ako nije drugačije navedeno, nezasićeni linearni (tj. nerazgranati) ili razgranati jednovalentni ugljovodonični lanac ili njihovu kombinaciju, koji imaju najmanje jedno mesto olefinske nezasićenosti (tj., koji imaju najmanje jedan deo formule C=C) i imaju određeni broj atoma ugljenika (tj. C2-C10označava dva do deset atoma ugljenika). Alkenil grupa može imati „cis“ ili „trans“ konfiguracije, ili alternativno imati „E“ ili „Z“ konfiguracije. Posebne alkenil grupe su one koje imaju 2 do 20 atoma ugljenika („C2-C20alkenil“), imaju 6 do 10 atoma ugljenika („C6-C10alkenil“), imaju 2 do 8 atoma ugljenika („C2-C8alkenil“), imaju 2 do 6 atoma ugljenika („C2-C6alkenil“), ili imaju 2 do 4 atoma ugljenika („C2-C4alkenil“). Primeri alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su etenil (ili vinil), prop-1-enil, prop-2-enil (ili alil), 2-metilprop-1-enil, ali -1-enil, but-2-enil, but-3-enil, buta-1,3-dienil, 2-metilbuta-1,3-dienil, pent-1-enil, pent-2-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil i slično.

[0040] „Alkenilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao alkenil, ali koji imaju dvovalentnost. Posebne alkenilenske grupe su one koje imaju 2 do 20 atoma ugljenika („C2-C20alkenilen“), imaju 2 do 10 atoma ugljenika („C2-C10alkenilen“), imaju 6 do 10 atoma ugljenika („C6-C10alkenilen“), imaju 2 do 6 atoma ugljenika („C2-C6alkenilen“), 2 do 4 atoma ugljenika („C2-C4alkenilen“) ili 2 do 3 atoma ugljenika („C2-C3alkenilen“). Primeri alkenilen uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su etenilen (ili vinilen) (-CH=CH-), propenilen (-CH=CHCH2-), 1,4-but-1-enilen (-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-but-2-enilen (-CH2CH=CHCH2-), 1,6-heks-1-enilen (-CH=CH-(CH2)3CH2-), i slično.

[0041] „Alkinil“ kako se ovde koristi odnosi se na i uključuje, osim ako nije drugačije navedeno, nezasićeni linearni (tj., nerazgranati) ili razgranati jednovalentni ugljovodonični lanac ili njihovu kombinaciju, koji imaju najmanje jedno mesto nezasićenosti acetilenom (tj., koji imaju najmanje jedan deo formule C=C) i imaju označeni broj atoma ugljenika (tj. C2-C10označava dva do deset atoma ugljenika). Posebne alkinil grupe su one koje imaju 2 do 20 atoma ugljenika („C2-C20alkinil“), imaju 6 do 10 atoma ugljenika („C6-C10alkinil“), imaju 2 do 8 atoma ugljenika („C2-C8alkinil“), imaju 2 do 6 atoma ugljenika („C2-C6alkinil“), ili imaju 2 do 4 atoma ugljenika („C2-C4alkinil“). Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su etinil (ili acetilenil), prop-1-inil, prop-2-inil (ili propargil), but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, i slično.

[0042] „Alkinilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao alkinil, ali koji imaju dvovalentnost. Posebne alkinilenske grupe su one koje imaju 2 do 20 atoma ugljenika („C2-C20alkinilen“), imaju 2 do 10 atoma ugljenika („C2-C10alkinilen“), imaju 6 do 10 atoma ugljenika („C6-C10alkinilen“), imaju 2 do 6 atoma ugljenika („C2-C6alkinilen“), 2 do 4 atoma ugljenika („C2-C4alkinilen“) ili 2 do 3 atoma ugljenika („C2-C3alkinilen“). Primeri alkinilena uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe kao što su etinilen (ili acetilenilen) (-C=C-), propinilen (-C≡CCH2-), i slično.

[0043] „Cikloalkil“ kako se ovde koristi odnosi se na i uključuje, osim ako nije drugačije navedeno, zasićene ciklične jednovalentne ugljovodonične strukture, koje imaju označeni broj atoma ugljenika (tj. C3-C10označava tri do deset atoma ugljenika). Cikloalkil se može sastojati od jednog prstena, kao što je cikloheksil, ili više prstenova, kao što je adamantil. Cikloalkil koji sadrži više od jednog prstena može biti fuzionisan, spiro ili premošćen, ili njihove kombinacije. Posebne cikloalkil grupe su one koje imaju od 3 do 12 atoma prstena ugljenika. Poželjni cikloalkil je ciklični ugljovodonik koji ima od 3 do 8 atoma prstena ugljenika („C3-C8cikloalkil“), imaju 3 do 6 atoma prstena ugljenika („C3-C6cikloalkil“), ili imaju od 3 do 4 atoma prstena ugljenika („C3-C4cikloalkil“). Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil, i slično.

[0044] „Cikloalkilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao cikloalkil, ali koji imaju dvovalentnost. Cikloalkilen se može sastojati od jednog prstena ili više prstenova koji mogu biti fuzionisani, spiro ili premošćeni, ili njihove kombinacije. Posebne cikloalkilenske grupe su one koje imaju od 3 do 12 atoma prstena ugljenika. Poželjni cikloalkilen je ciklični ugljovodonik koji ima od 3 do 8 atoma prstena ugljenika („C3-C8cikloalkilen“), ima 3 do 6 atoma ugljenika („C3-C6cikloalkilen“), ili ima od 3 do 4 atoma prstena ugljenika („C3-C4cikloalkilen“). Primeri cikloalkilena uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen, cikloheptilen, norbornilen, i slično. Kada se cikloalkilen veže za preostale strukture preko dva različita atoma prstena ugljenika, veze mogu biti cis- ili trans- jedna prema drugoj. Na primer, ciklopropilen može uključivati 1,1-ciklopropilen i 1,2-ciklopropilen (npr. cis-1,2-ciklopropilen ili trans-1,2-ciklopropilen), ili njihovu smeša.

[0045] „Cikloalkenil“ se odnosi na i uključuje, osim ako nije drugačije navedeno, nezasićenu cikličnu nearomatičnu jednovalentnu ugljovodoničnu strukturu, koja ima najmanje jedno mesto olefinske nezasićenosti (tj. ima najmanje jedan deo formule C=C) i ima označen broj atoma ugljenika (tj. C3-C10označava tri do deset atoma ugljenika). Cikloalkenil se može sastojati od jednog prstena, kao što je cikloheksenil, ili više prstenova, kao što je norbornenil. Poželjni cikloalkenil je nezasićeni ciklični ugljovodonik koji ima od 3 do 8 atoma prstena ugljenika („C3-C8cikloalkenil“). Primeri cikloalkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, norbornenil i slično.

[0046] „Cikloalkenilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao cikloalkenil, ali koji imaju dvovalentnost.

[0047] „Aril“ ili „Ar“ kako se ovde koristi odnosi se na nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili više kondenzovanih prstenova (npr., naftil ili antril) čiji kondenzovani prstenovi mogu ali ne moraju biti aromatični. Posebne aril grupe su one koje imaju od 6 do 14 atoma prstena ugljenika („C6-C14aril“). Aril grupa koja ima više od jednog prstena gde je najmanje jedan prsten nearomatičan može biti povezana sa matičnom strukturom bilo na aromatičnom položaju prstena ili na nearomatičnom položaju prstena. U jednoj varijanti, aril grupa ima više od jednog prstena gde je najmanje jedan prsten nearomatičan, povezan je sa matičnom strukturom na aromatičnom položaju prstena.

[0048] „Arilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao aril, ali koji imaju dvovalentnost. Posebne arilenske grupe su one koje imaju od 6 do 14 atoma prstena ugljenika („C6-C14arilen“).

[0049] „Heteroaril“ kako se ovde koristi odnosi se na nezasićenu aromatičnu cikličnu grupu koja ima od 1 do 14 atoma prstena ugljenika i najmanje jedan heteroatom prstena, uključujući, ali ne ograničavajući se na heteroatome kao što su azot, kiseonik i sumpor. Heteroaril grupa može imati jedan prsten (npr., piridil, furil) ili više kondenzovanih prstenova (npr., indolizinil, benzotienil) čiji kondenzovani prstenovi mogu ali ne moraju biti aromatični. Posebne heteroaril grupe su 5 do 14-očlani prstenovi koji imaju 1 do 12 atoma prstena ugljenika i 1 do 6 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, 5 do 10-očlani prstenovi koji imaju 1 do 8 atoma prstena ugljenika i 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, ili 5, 6 ili 7-očlani prstenovi koji imaju 1 do 5 atoma prstena ugljenika i 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U jednoj varijanti, određene heteroaril grupe su monociklični aromatični 5-, 6- ili 7-očlani prstenovi koji imaju od 1 do 6 atoma prstena ugljenika i 1 do 4 heteroatoma prstena, nezavisno odabranih između azota, kiseonika i sumpora. U drugoj varijanti, određene heteroaril grupe su policiklični aromatični prstenovi koji imaju od 1 do 12 atoma prstena ugljenika i 1 do 6 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora. Heteroaril grupa koja ima više od jednog prstena gde je najmanje jedan prsten nearomatičan može biti povezana sa matičnom strukturom bilo na aromatičnom položaju prstena ili na nearomatičnom položaju prstena. U jednoj varijanti, heteroaril grupa koja ima više od jednog prstena gde je najmanje jedan prsten nearomatičan je povezana sa matičnom strukturom na aromatičnom položaju prstena. Heteroaril grupa može biti povezana sa matičnom strukturom na atomu prstena ugljenika ili heteroatomu prstena.

[0050] „Heteroaril“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao heteroaril, ali koji imaju dvovalentnost.

[0051] „Heterocikl", „heterociklični“ ili „heterociklil“ kako se ovde koristi odnosi se na zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu cikličnu grupu koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova, i koja ima od 1 do 14 atoma prstena ugljenika i od 1 do 6 heteroatoma prstena, kao što su azot, sumpor ili kiseonik, i slično. Heterocikl koji sadrži više od jednog prstena može biti fuzionisan, premošćen ili spiro, ili bilo koja njihova kombinacija, ali isključuje heteroaril grupe. Heterociklil grupa može biti opciono supstituisana nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih ovde. Posebne heterociklil grupe su 3 do 14-očlani prstenovi koji imaju 1 do 13 atoma prstena ugljenika i 1 do 6 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, 3 do 12-očlani prstenovi koji imaju 1 do 11 atoma prstena ugljenika i 1 do 6 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, 3 do 10-očlani prstenovi koji imaju 1 do 9 atoma prstena ugljenika i 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, 3 do 8-očlani prstenovi koji imaju 1 do 7 atoma prstena ugljenika i 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, ili 3 do 6-očlani prstenovi koji imaju 1 do 5 atoma prstena ugljenika i 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U jednoj varijanti, heterociklil uključuje monociklične 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-očlane prstenove koji imaju od 1 do 2, 1 do 3, 1 do 4, 1 do 5 ili 1 do 6 atoma prstena ugljenika i 1 do 2, 1 do 3 ili 1 do 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U drugoj varijanti, heterociklil uključuje policiklične nearomatične prstenove koji imaju od 1 do 12 atoma prstena ugljenika i 1 do 6 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora.

[0052] „Heterociklilen“ kako se ovde koristi odnosi se na iste ostatke kao heterociklil, ali koji imaju dvovalentnost.

[0053] „Halo“ ili „halogen“ se odnosi na elemente serije Grupe 17 koji imaju atomski broj od 9 do 85.

Poželjne halo grupe uključuju radikale fluora, hlora, broma i joda. Kada je ostatak supstituisan sa više od jednog halogena, može se navesti korišćenjem prefiksa koji odgovara broju vezanih halogenih delova, npr. dihaloaril, dihaloalkil, trihaloaril itd. se odnose na aril i alkil supstituisan sa dve („di“) ili tri („tri“) halo grupe, koje mogu biti, ali nisu nužno isti halogen; tako da je 4-hloro-3-fluorofenil u okviru dihaloarila. Alkil grupa u kojoj je svaki vodonik zamenjen halo grupom se naziva „perhaloalkil". Poželjna perhaloalkil grupa je trifluorometil (-CF3). Slično, „perhaloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu u kojoj halogen zauzima mesto svakog H u ugljovodoniku koji čini alkil deo alkoksi grupe. Primer perhaloalkoksi grupe je trifluorometoksi (-OCF3).

[0054] „Karbonil“ se odnosi na grupu C=O.

[0055] „Tiokarbonil“ se odnosi na grupu C=S.

[0056] „Okso“ se odnosi na deo =O.

[0057] „D“ se odnosi na deuterijum (2H).

[0058] „T“ se odnosi na tricijum (3H).

[0059] Alkil grupa u kojoj je svaki vodonik zamenjen deuterijumom se naziva „perdeuterisana“. Alkil grupa u kojoj je svaki vodonik zamenjen tricijumom se naziva „pertritirana".

[0060] „Opciono supstituisana“ osim ako nije drugačije naznačeno znači da grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) supstituenata navedenih za tu grupu u kojoj supstituenti mogu biti isti ili različiti. U jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima jedan supstituent. U drugom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima dva supstituenta. U drugom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima tri supstituenta. U drugom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima četiri supstituenta. U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisana grupa ima 1 do 2, 1 do 3, 1 do 4, 1 do 5, 2 do 3, 2 do 4 ili 2 do 5 supstituenata. U jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa je nesupstituisana.

[0061] Podrazumeva se da opciono supstituisani deo može biti supstituisan sa više od pet supstituenata, ako je to dozvoljeno brojem valencija dostupnih za supstituciju na delu. Na primer, propil grupa može biti supstituisana sa sedam atoma halogena kako bi se dobila perhalopropil grupa. Supstituenti mogu biti isti ili različiti.

[0062] Osim ako nije drugačije naznačeno, „pojedinac“ kako se ovde koristi podrazumeva sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na primate, čoveka, goveda, konja, mačke, pse ili glodare. U jednoj varijanti, pojedinac je čovek.

[0063] Kako se ovde koristi, „tretman“ ili „tretman“ je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, jedno ili više od narednog: smanjenje još jednog simptoma koji proističe iz bolesti, smanjenje obima bolesti, stabilizaciju bolesti (npr. sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti), sprečavanje ili odlaganje širenja bolesti, odlaganje pojave ili ponovnog pojavljivanja bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje stanja bolesti, pružanje remisije (bilo delimično ili potpuno) bolesti, smanjenje doze jednog ili više drugih lekova potrebnih za tretman bolesti, pojačavanje efekta drugog leka, odlaganje napredovanja bolesti, povećanje kvaliteta života i/ili produženje preživljavanja. Takođe, „tretman“ je i smanjenje patološke posledice fibroze. Postupci pronalaska obuhvataju bilo koji ili više ovih aspekata tretmana.

[0064] Kako se ovde koristi, izraz „efikasna količina“ označava takvu količinu jedinjenja pronalaska koja treba da bude efikasna u datom terapeutskom obliku. Kao što se razume u stanju tehnike, efikasna količina može biti u jednoj ili više doza, tj. može biti potrebna pojedinačna doza ili više doza kako bi se postigao željeni krajnji cilj tretmana. Efikasna količina se može razmatrati u kontekstu primene jednog ili više terapeutskih agenasa (npr. jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli), i može se smatrati da se jedan agens primenjuje u efikasnoj količini ako se, u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa, poželjan ili koristan postiže ili se može postići. Pogodne doze bilo kog od jedinjenja koja se istovremeno primenjuju mogu opciono biti smanjene zbog kombinovanog dejstva (npr. aditiva ili sinergijskih efekata) jedinjenja.

[0065] „Terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu jedinjenja ili njegove soli dovoljnu da proizvede željeni terapeutski ishod.

[0066] Kako se ovde koristi, „oblik jedinične doze“ se odnosi na fizički diskretne jedinice, pogodne kao jedinične doze, gde svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Jedinični dozni oblici mogu sadržati pojedinačnu ili kombinovanu terapiju.

[0067] Kako se ovde koristi, izraz „kontrolisano oslobađanje“ odnosi se na formulaciju koja sadrži lek ili njegov fragment u kom oslobađanje leka nije trenutno, tj. sa formulacijom „kontrolisanog oslobađanja", primena ne dovodi do trenutnog oslobađanja leka u bazen za apsorpciju. Izraz obuhvata depo formulacije dizajnirane da postepeno oslobađaju jedinjenje leka tokom dužeg vremenskog perioda. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu uključivati širok spektar sistema za isporuku leka, generalno uključujući mešanje jedinjenja leka sa nosačima, polimerima ili drugim jedinjenjima koja imaju željene karakteristike oslobađanja (npr. rastvorljivost zavisna ili nezavisna od pH, različiti stepen rastvorljivosti u vodi i slično) i formulisanje smeše prema željenom putu isporuke (npr. obložene kapsule, rezervoari za implantaciju, rastvori za injekcije koji sadrže biorazgradive kapsule i slično).

[0068] Kako se ovde koristi, pod „farmaceutski prihvatljivim“ ili „farmakološki prihvatljivim“ podrazumeva se materijal koji nije biološki ili na drugi način nepoželjan, na primer, materijal se može ugraditi u farmaceutski sastav koji se primenjuje pacijentu bez izazivanja bilo kakvih značajnih neželjenih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom sastava u kom se nalazi.

Farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi su poželjno ispunili tražene standarde toksikoloških i proizvodnih ispitivanja i/ili su uključeni u Inactive Ingredient Guide pripremljen od strane U.S. Food and Drug administration.

[0069] „Farmaceutski prihvatljive soli“ su one soli koje zadržavaju bar deo biološke aktivnosti slobodnog jedinjenja (koje nije so) i koje se mogu primenjivati pojedincu kao lekovi ili farmaceutski proizvodi. Takve soli, na primer, uključuju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, propionska kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina i slično; (2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin i slično. Prihvatljive neorganske baze uključuju aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum hidroksid i slično. Mogu se pripremiti farmaceutski prihvatljive soli in situ u procesu proizvodnje, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja pronalaska u obliku slobodne kiseline ili baze sa odgovarajućom organskom ili neorganskom bazom ili kiselinom, respektivno, i izolovanjem tako formirane soli tokom naknadnog prečišćavanja.

[0070] Izraz „ekscipijens“ kako se ovde koristi označava inertnu ili neaktivnu supstancu koja se može koristiti u proizvodnji leka ili farmaceutskog proizvoda, kao što je tableta koja sadrži jedinjenje pronalaska kao aktivni sastojak. Različite supstance mogu biti obuhvaćene izrazom ekscipijens, uključujući bez ograničenja bilo koju supstancu koja se koristi kao veznik, dezintegrant, obloga, pomoćni agens za kompresiju/kapsuliranje, krema ili losion, lubrikant, rastvor za parenteralnu primenu, materijale za tablete za žvakanje, zaslađivače ili arome, agens za suspendovanje/želiranje ili agens za vlažnu granulaciju. Veznici uključuju, npr., karbomere, povidon, ksantan gumu, itd.; obloge uključuju, npr., celuloza acetat ftalat, etilcelulozu, gelansku gumu, maltodekstrin, enteričke obloge, itd.; pomoćni agensi za kompresiju/kapsulaciju uključuju, npr., kalcijum karbonat, dekstrozu, fruktozu dc (dc = „direktno kompresibilno“), med dc, laktozu (anhidrat ili monohidrat; opciono u kombinaciji sa aspartamom, celulozom ili mikrokristalnom celulozom), skrob dc, saharozu dc, itd.; dezintegranti uključuju, npr., natrijum kroskarmelozu, gelansku gumu, natrijum skrob glikolat, itd.; kreme ili losioni uključuju, npr., maltodekstrin, karagenane, itd.; lubrikanti uključuju, npr., magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, itd.; materijali za tablete za žvakanje uključuju, npr., dekstrozu, fruktozu dc, laktozu (monohidrat, opciono u kombinaciji sa aspartamom ili celulozom), itd.; agensi za suspendovanje/želiranje uključuju, npr., karagenan, natrijum skrob glikolat, ksantan gumu, itd.; zaslađivači uključuju, npr., aspartam, dekstrozu, fruktozu dc, sorbitol, saharozu dc, itd.; i agensi za vlažnu granulaciju uključuju, na primer, kalcijum karbonat, maltodekstrin, mikrokristalnu celulozu, itd.

[0071] Osim ako nije drugačije navedeno, „suštinski čisto“ podrazumeva sastav koji ne sadrži više od 10% nečistoća, kao što je sastav koji sadrži manje od 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0,5% nečistoća.

[0072] Podrazumeva se da aspekti i otelotvorenja koji su ovde opisani kao „sastoje“ uključuju i otelotvorenja „sastoje se od“ i „sastoje se u suštini od“.

Jedinjenja

[0073] U jednom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (A):

ili njegova so, gde:

R<1>predstavlja C6-C14aril ili 5- do 10-očlani heteroaril gde su C6-C14aril i 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisani sa R<1a>;

R<2>predstavlja vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; -OH; -O-C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; -O-C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa R<2c>; ili -S(O)2R<2d>; uz uslov da je bilo koji atom ugljenika vezan direktno za atom azota opciono supstituisan sa R<2a>delom koji nije halogen;

svaki R<1a>nezavisno predstavlja C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, C4-C8cikloalkenil, 3- do 12-očlani heterociklil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, deuterijum, halogen, -

CN, -OR<3>, -SR<3>, -NR<4>R<5>, -NO2, -C=NH(OR<3>), -C(O)R<3>, -OC(O)R<3>, -C(O)OR<3>, -C(O)NR<4>R<5>, -

NR<3>C(O)R<4>, -NR<3>C(O)OR<4>, -NR<3>C(O)NR<4>R<5>, -S(O)R<3>, -S(O)2R<3>, -NR<3>S(O)R<4>, -NR<3>S(O)2R<4>, -

S(O)NR<4>R<5>, -S(O)2NR<4>R<5>, ili -P(O)(OR<4>)(OR<5>), gde je svaki R<1a>, gde je moguće, nezavisno opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -OR<6>, -NR<6>R<7>, -C(O)R<6>, -CN, -S(O)R<6>, -S(O)2R<6>, -P(O)(OR<6>)(OR<7>), C3-C8cikloalkil, 3- do 12-očlani heterociklil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, okso, -OH ili halogen;

svaki R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2e>, i R<2f>nezavisno predstavlja okso ili R<1a>;

R<2d>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2e>ili C3-C5cikloalkil opciono supstituisan sa R<2f>; R<3>nezavisno predstavlja vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril ili 3- do 6-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril i 3- do 6-očlani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: halogen, deuterijum, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>, -P(O)(OR<8>)(OR<9>), ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso;

R<4>i R<5>su oba nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril ili 3- do 6-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril i 3- do 6-očlani heterociklil od R<4>i R<5>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso;

ili su R<4>i R<5>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3- do 6-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -OR<8>, -NR<8>R<9>ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili -OH;

R<6>i R<7>su oba nezavisno vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; C2-C6alkenil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; ili C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso;

ili su R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3- do 6-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso;

R<8>i R<9>su oba nezavisno vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; C2-C6alkenil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen ili okso; ili C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso;

ili su R<8>i R<9>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3-6 očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, okso, ili halogen;

svaki R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je nezavisno vodonik ili deuterijum;

R<14>predstavlja deuterijum;

q predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8;

svaki R<15>je nezavisno izabran od narednog: vodonik, deuterijum, ili halogen;

svaki R<16>je nezavisno izabran od narednog: vodonik, deuterijum, ili halogen; i

p predstavlja 3.

[0074] U jednoj varijanti je pruženo jedinjenje formule (A), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NHR<1>delove u „S“ konfiguraciji. U drugoj varijanti je pruženo jedinjenje formule (A), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NHR<1>delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (A) su takođe obuhvaćene, uključujući racemske ili neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0075] U jednoj varijanti formule (A), R<2>ima uslov da je svaki atom ugljenika vezan direktno za atom azota ili nesupstituisan ili je supstituisan sa deuterijumom.

[0076] U opisima ovde, podrazumeva se da svaki opis, varijacija, otelotvorenje ili aspekt dela može da se kombinuje sa svakim opisom, varijacijom, otelotvorenjem ili aspektom drugih delova, isto kao da je svaka kombinacija opisa posebno i pojedinačno navedena. Na primer, svaki opis, varijacija, otelotvorenje ili aspekt koji su ovde pruženi u smislu R<1>iz formule (A) može se kombinovati sa svakim opisom, varijacijom, otelotvorenjem ili aspektom R<2>isto kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0077] U jednom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (I)

ili njegova so, gde:

R<1>predstavlja C6-C14aril ili 5- do 10-očlani heteroaril gde su C6-C14aril i 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisani sa R<1a>;

R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; 3-do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa R<2c>; ili -S(O)2R<2d>;

svaki R<1a>nezavisno predstavlja C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, C4-C8cikloalkenil, 3- do 12-očlani heterociklil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, deuterijum, halogen, -

CN, -OR<3>, -SR<3>, -NR<4>R<5>, -NO2, -C=NH(OR<3>), -C(O)R<3>, -OC(O)R<3>, -C(O)OR<3>, -C(O)NR<4>R<5>,

NR<3>C(O)R<4>, -NR<3>C(O)OR<4>, -NR<3>C(O)NR<4>R<5>, -S(O)R<3>, -S(O)2R<3>, -NR<3>S(O)R<4>, -NR<3>S(O)2R<4>, -

S(O)NR<4>R<5>, -S(O)2NR<4>R<5>, ili -P(O)(OR<4>)(OR<5>), gde je svaki R<1a>, gde je moguće, nezavisno opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -OR<6>, -NR<6>R<7>, -C(O)R<6>, -CN, -S(O)R<6>, -S(O)2R<6>, -P(O)(OR<6>)(OR<7>), C3-C8cikloalkil, 3- do 12-očlani heterociklil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, okso, -OH ili halogen;

svaki R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2e>, i R<2f>nezavisno predstavlja okso ili R<1a>;

R<2d>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2e>ili C3-C5cikloalkil opciono supstituisan sa R<2f>; R<3>nezavisno predstavlja vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril ili 3- do 6-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril i 3- do 6-očlani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: halogen, deuterijum, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>, -P(O)(OR<8>)(OR<9>), ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso;

R<4>i R<5>su oba nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril ili 3- do 6-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril i 3- do 6-očlani heterociklil od R<4>i R<5>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso;

ili su R<4>i R<5>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3- do 6-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -OR<8>, -NR<8>R<9>ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili -OH;

R<6>i R<7>su oba nezavisno vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; C2-C6alkenil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; ili C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso;

ili su R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3- do 6-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso;

R<8>i R<9>su oba nezavisno vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; C2-C6alkenil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen ili okso; ili C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso;

ili su R<8>i R<9>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3-6 očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, okso, ili halogen;

svaki R<10>, R<11>, R<12>, i R<13>je nezavisno vodonik ili deuterijum;

R<14>predstavlja deuterijum;

q predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8; i

p predstavlja 3.

[0078] U jednoj varijanti je pruženo jedinjenje formule (I), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NHR<1>delove u „S“ konfiguraciji. U drugoj varijanti je pruženo jedinjenje formule (I), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NHR<1>delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I) su takođe obuhvaćene, uključujući racemske ili neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0079] U jednoj varijanti formule (I), R<2>uključuje uslov da je svaki atom ugljenika vezan direktno za atom azota opciono supstituisan sa R<2a>ostatkom koji nije halogen. U jednoj varijanti formule (I), R<2>uključuje uslov da je svaki atom ugljenika vezan direktno za atom azota ili nesupstituisan ili je supstituisan sa deuterijumom.

[0080] U opisima ovde, podrazumeva se da svaki opis, varijacija, otelotvorenje ili aspekt dela može da se kombinuje sa svakim opisom, varijacijom, otelotvorenjem ili aspektom drugih delova, isto kao da je svaka kombinacija opisa posebno i pojedinačno navedena. Na primer, svaki opis, varijacija, otelotvorenje ili aspekt koji su ovde pruženi u smislu R<1>iz formule (I) mogu se kombinovati sa svakim opisom, varijacijom, otelotvorenjem ili aspektom R<2>isto kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0081] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), ili njegove soli, najmanje jedan od R<1a>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2e>, R<2f>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, ili R<16>je deuterijum.

[0082] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), ili njihove soli, R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril (npr., pirazolil) ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., metil, difluorometil, i trifluorometil). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril (npr., pirazolil ili piridinil) ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., metil, difluorometil, i trifluorometil). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il supstituisan i sa metilom i sa trifluorometilom. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il supstituisan i sa metilom i sa piridinilom. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja C6-C14aril (npr., fenil). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja -CN. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-2-il opciono supstituisan sa R<1a>. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirimidin-2-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja halogen, C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., metil ili trifluorometil), -CN, ili C3-C8cikloalkil (npr., ciklopropil). U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), ili njihove soli, R<1>predstavlja hinazolin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja hinazolin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja halogen (npr., fluoro i hloro), C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., metil ili trifluorometil), ili C1-C6alkoksi (npr., metoksi). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja hinazolin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril (npr., piridinil). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirazolopirimidinil opciono supstituisan sa R<1a>. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja pirazolopirimidinil opciono supstituisan sa R<1a>, gde R<1a>predstavlja C1-C6alkil (npr., metil). U nekim otelotvorenjima gde je R1 naznačen kao opciono supstituisan sa R<1a>, R<1>deo je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima gde je R<1>naznačen kao opciono supstituisan sa R<1a>, R<1>deo je supstituisan sa jednim R<1a>. U nekim otelotvorenjima gde je R<1>naznačen kao opciono supstituisan sa R<1a>, R<1>deo je supstituisan sa 2 do 6 ili 2 do 5 ili 2 do 4 ili 2 do 3 R<1a>dela, koji mogu biti isti ili različiti.

[0083] U nekim otelotvorenjima formule (I), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1>promenljivu, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1>promenljivu, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0084] U nekim otelotvorenjima formule (I), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II):

ili je njena so, gde su R<1>i R<2>kako je definisano za formulu (I).

[0085] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-A):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, ili 3, i položaji na pirimidinskom prstenu i tetrahidronaftiridinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0086] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-A), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-A), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-A) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0087] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 0, 1, 2, ili 3, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, - CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 0, 1, 2, ili 3, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), m predstavlja 1, 2 ili 3.

[0088] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 1, i R<1a>je na 2-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 1, i R<1a>je na 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-A), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-A), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0089] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0090] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-A):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, ili 3, i položaji na pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-A) i (II-A).

[0091] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-B):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, i položaji na hinazolinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0092] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-B), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-B), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-B) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0093] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 1, 2, 3, 4, ili 5.

[0094] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 1, i R<1a>je na 2-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 1, i R<1a>je na 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 1, i R<1a>je na 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 1, i R<1a>je na 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 7-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju.

U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-B), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-B), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0095] U nekim otelotvorenjima formule (I-B), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-B), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0096] U nekim otelotvorenjima formule (I-B), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-B):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, i položaji na hinazolinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-B) i (II-B).

[0097] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-C):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i položaji na pirido[3,2-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0098] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-C), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-C), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-C) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0099] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, - CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 1, 2, 3, ili 4

[0100] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 1, i R<1a>je na 2-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 1, i R<1a>je na 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 1, i R<1a>je na 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 7-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-C), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-C), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0101] U nekim otelotvorenjima formule (I-C), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-C), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0102] U nekim otelotvorenjima formule (I-C), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-C):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i položaji na pirido[3,2-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-C) i (II-C).

[0103] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-D):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i položaji na pirido[3,4-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0104] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-D), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-D), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-D) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0105] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, - CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 1, 2, 3, ili 4.

[0106] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 1, i R<1a>je na 2-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 1, i R<1a>je na 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 1, i R<1a>je na 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-D), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-D), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0107] U nekim otelotvorenjima formule (I-D), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-D), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0108] U nekim otelotvorenjima formule (I-D), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-D):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i položaji na pirido[3,4-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-D) i (II-D).

[0109] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-E):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i položaji na pirido[2,3-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0110] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-E), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-E), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-E) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0111] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, - CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 1, 2, 3, ili 4.

[0112] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 1, i R<1a>je na 2-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 1, i R<1a>je na 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 1, i R<1a>je na 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-E), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-E), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0113] U nekim otelotvorenjima formule (I-E), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-E), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0114] U nekim otelotvorenjima formule (I-E), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-E):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i položaji na pirido[2,3-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-E) i (II-E).

[0115] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-F):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i položaji na hinolinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0116] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-F), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-F), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-F) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0117] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, 2, 3, 4, 5, ili 6.

[0118] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, i R<1a>je na 2-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, i R<1a>je na 3-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, i R<1a>je na 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, i R<1a>je na 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 1, i R<1a>je na 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 3-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 2-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 7-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-F), m predstavlja 6, i R<1a>grupe su na 2-položaju, 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-F), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0119] U nekim otelotvorenjima formule (I-F), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-F), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0120] U nekim otelotvorenjima formule (I-F), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-F):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i položaji na hinolinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-F) i (II-F).

[0121] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-G):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i položaji na izohinolinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0122] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-G), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-G), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-G) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0123] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, 2, 3, 4, 5, ili 6.

[0124] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, i R<1a>je na 3-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, i R<1a>je na 4-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, i R<1a>je na 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, i R<1a>je na 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 1, i R<1a>je na 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 4-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 4-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 4-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 4-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 4-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 5-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 6-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 7-položaju i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, i 5-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 3, i R<1a>grupe su na 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, i 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 3-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 4, i R<1a>grupe su na 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju.

U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 7-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 5, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-G), m predstavlja 6, i R<1a>grupe su na 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, i 8-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-G), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0125] U nekim otelotvorenjima formule (I-G), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-G), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0126] U nekim otelotvorenjima formule (I-G), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i položaji na izohinolinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-G) i (II-G).

[0127] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), gde R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>, jedinjenje ima formulu (I-H):

ili je njena so, gde su R<1a>, R<2>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, q i p kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, ili 2, i položaji na 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno.

[0128] U jednom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-H), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „S“ konfiguraciji. U drugom otelotvorenju je pruženo jedinjenje formule (I-H), ili njegova so, gde je ugljenik koji nosi CO2H i NH delove u „R“ konfiguraciji. Smeše jedinjenja formule (I-H) su takođe obuhvaćene, uključujuću racemske i neracemske smeše datog jedinjenja, i smeše dva ili više jedinjenja različitih hemijskih formula.

[0129] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 0, 1, ili 2, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 0, 1, ili 2, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 1 ili 2.

[0130] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 0. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 1, i R<1a>je na 3-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 1, i R<1a>je na 6-položaju. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I-H), m predstavlja 2, i R<1a>grupe su na 3-položaju i 6-položaju. Kad god je prisutno više od jedne R<1a>grupe, R<1a>grupe mogu biti izabrane nezavisno. U bilo kom od tih otelotvorenja jedinjenja formule (I-H), ili njegove soli, ugljenik koji nosi CO2H i NH delove može biti u „S“ konfiguraciji ili „R“ konfiguraciji.

[0131] U nekim otelotvorenjima formule (I-H), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, svaki od R<10>, R<11>, R<12>i R<13>je vodonik. U nekim otelotvorenjima formule (I-H), uključujući otelotvorenja koja opisuju R<1a>i m promenljive, i/ili R<10>, R<11>, R<12>i R<13>promenljive, q predstavlja 0.

[0132] U nekim otelotvorenjima formule (I-H), R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su vodonik, p predstavlja 3, q predstavlja 0 i jedinjenje ima formulu (II-H):

ili je njena so, gde su R<1a>i R<2>kako je definisano za formulu (I), m predstavlja 0, 1, ili 2, i položaji na 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinskom prstenu su kako je naznačeno. Svi opisi R<1a>, R<2>i m koji se odnose na formulu (I) jednako se primenjuju na formule (I-H) i (II-H).

[0133] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde su R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja nesupstituisani 5- do 10-očlani heteroaril (npr., piridinil, pirimidinil, hinoksalinil, hinazolinil, pirazolopirimidinil, hinolinil, piridopirimidinil, tienopirimidinil, piridinil, pirolopirimidinil, benzotiazolil, izohinolinil, purinil, ili benzooksazolil). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<1a>grupa koje mogu biti iste ili različite, gde je svaki R<1a>nezavisno izabran od narednog: halogen (npr., fluoro, hloro, ili bromo), C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., -CH3, - CHF2, -CF3, ili C(CH3)3), C3-C6cikloalkil (npr., ciklopropil), 5- do 10-očlani heteroaril (npr., piridinil ili pirazolil), C6-C14aril (npr., fenil), -CN, -OR<3>(npr., -OCH3), i -NR<4>R<5>(npr., -N(CH3)2). U nekim otelotvorenjima, R1 predstavlja 5-očlani heteroaril (npr., pirazolil) supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R<1a>grupe koje mogu biti iste ili različite i izabran je od narednog: - CH3, -CH2F, -CHF2, i -CF3. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja 6-očlani heteroaril (npr., piridinil, pirimidinil, ili pirazinil) supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<1a>grupa koje mogu biti iste ili različite i izabran je od narednog: halogen (npr., fluoro, hloro, ili bromo), C3-C6cikloalkil (npr., ciklopropil), 5- do 6-očlani heteroaril (npr., piridinil ili pirazolil), C6-C10aril (npr., fenil), C1-C4alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., -CH3, -CF3ili C(CH3)3), -CN, -OR<3>(npr., -OCH3), i -NR<4>R<5>(npr., -N(CH3)2). U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja 9-očlani heteroaril (npr., pirazolopirimidinil, pirolopirimidinil, tienopirimidinil, indazolil, indolil, ili benzoimidazolil) supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<1a>grupa koje mogu biti iste ili različite i izabran je od narednog: -CH3, -CH2F, -CHF2, i -CF3. U nekim otelotvorenjima, R<1>predstavlja 10-očlani heteroaril (npr., hinazolinil) supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R<1a>grupa koje mogu biti iste ili različite i izabran je od narednog: halogen (npr., fluoro ili hloro), 5- do 6-očlani heteroaril (npr., piridinil), C1alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., -CH3ili -CF3), i -OR<3>(npr., -OCH3).

[0134] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran iz grupe koju čine

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran od bilo koje od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomima tricijuma. Na primer, u nekim otelotvorenjima, svaki vodonik vezan za atom ugljenika u prethodnim grupama može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Svaki vodonik vezan za aciklični ugljenik u prethodnim grupama, npr., metil ili metoksi ugljenike, može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Dalje, na primer, prethodne grupe mogu biti perdeuterisane, gde je svaki vodonik zamenjen sa deuterijumom, ili pertritirane, gde je svaki vodonik zamenjen sa tricijumom. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C. Na primer, u policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena u prstenu direktno vezanom za ostatak jedinjenja može biti zamenjen sa<13>C. U policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena može biti zamenjen sa<13>C u prstenu koji supstituiše ili je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C.

[0135] T

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran od bilo koje od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomima tricijuma. Na primer, u nekim otelotvorenjima, svaki vodonik vezan za atom ugljenika u prethodnim grupama može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Svaki vodonik vezan za aciklični ugljenik u prethodnim grupama, npr., metil ili metoksi ugljenike, može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Dalje, na primer, prethodne grupe mogu biti perdeuterisane, gde je svaki vodonik zamenjen sa deuterijumom, ili pertritirane, gde je svaki vodonik zamenjen sa tricijumom. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C. Na primer, u policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena u prstenu direktno vezanom za ostatak jedinjenja može biti zamenjen sa<13>C. U policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena može biti zamenjen sa<13>C u prstenu koji supstituiše ili je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa 13C.

[0136] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran iz grupe koju čine

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran od bilo koje od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomima tricijuma. Na primer, u nekim otelotvorenjima, svaki vodonik vezan za atom ugljenika u prethodnim grupama može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Svaki vodonik vezan za aciklični ugljenik u prethodnim grupama, npr., metil ili metoksi ugljenike, može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Dalje, na primer, prethodne grupe mogu biti perdeuterisane, gde je svaki vodonik zamenjen sa deuterijumom, ili pertritirane, gde je svaki vodonik zamenjen sa tricijumom. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C. Na primer, u policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena u prstenu direktno vezanom za ostatak jedinjenja može biti zamenjen sa<13>C. U policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena može biti zamenjen sa<13>C u prstenu koji supstituiše ili je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C.

[0137] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran iz grupe koju čine

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran od bilo koje od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomima tricijuma. Na primer, u nekim otelotvorenjima, svaki vodonik vezan za atom ugljenika u prethodnim grupama može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Svaki vodonik vezan za aciklični ugljenik u prethodnim grupama, npr., metil ili metoksi ugljenike, može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Dalje, na primer, prethodne grupe mogu biti perdeuterisane, gde je svaki vodonik zamenjen sa deuterijumom, ili pertritirane, gde je svaki vodonik zamenjen sa tricijumom. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C. Na primer, u policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena u prstenu direktno vezanom za ostatak jedinjenja može biti zamenjen sa<13>C. U policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena može biti zamenjen sa<13>C u prstenu koji supstituiše ili je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa 13C.

[0138] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran iz grupe koju čine gde je R<1>izabran iz grupe koju čine

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma. Takođe je pruženo jedinjenje formule (I) ili (II), ili je njegova so, gde je R<1>izabran od bilo koje od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni sa atomima tricijuma. Na primer, u nekim otelotvorenjima, svaki vodonik vezan za atom ugljenika u prethodnim grupama može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Svaki vodonik vezan za aciklični ugljenik u prethodnim grupama, npr., metil ili metoksi ugljenike, može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Dalje, na primer, prethodne grupe mogu biti perdeuterisane, gde je svaki vodonik zamenjen sa deuterijumom, ili pertritirane, gde je svaki vodonik zamenjen sa tricijumom. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C. Na primer, u policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena u prstenu direktno vezanom za ostatak jedinjenja može biti zamenjen sa<13>C. U policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena može biti zamenjen sa<13>C u prstenu koji supstituiše ili je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C.

[0139] R<1>grupe opisane ovde kao delovi (prikazane sa

simbolom) su prikazane kao pričvršćene na specifičnim položajima (npr., pirimid-4-il, hinazolin-4-il, izohinolin-1-il) ali takođe mogu biti pričvršćene putem bilo koje druge dostupne valence (npr., pirimid-2-il). U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) ili (II), ili njegove soli, R<1>predstavlja

gde m predstavlja 0, 1, 2, ili 3 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I) ili (II), ili njegove soli, R<1>predstavlja

ili

gde m predstavlja 1, 2, ili 3 i svaki R<1a>nezavisno predstavlja deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U drugom otelotvorenju, R<1>predstavlja

ili

gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljem otelotvorenju jedinjenja formule (I) ili (II), ili njegove soli, R<1>predstavlja

ili

gde m predstavlja 1, 2, 3, 4, ili 5 i svaki R<1a>nezavisno predstavlja deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom. U daljoj varijanti takvih otelotvorenja, svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil (koji u jednoj varijanti može biti C1-C6perhaloalki), C1-C6alkoksi, hidroksi, -CN, ili 5- do 10-očlani heteroaril, gde su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, hidroksi, i 5- do 10-očlani heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom.

[0140] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili njegove soli, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R2a gde R<2a>predstavlja: halogen (npr., fluoro); C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklobutil opciono supstituisan sa fluorom); 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom (npr., pirazolil opciono supstituisan sa metilom); -S(O)2R<3>; -NR<4>R<5>; -NR<3>C(O)R<4>; okso; ili -OR<3>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja: halogen (npr., fluoro); C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklobutil opciono supstituisan sa fluorom); 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom (npr., pirazolil opciono supstituisan sa metilom); 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa halogenom (npr., oksetanil opciono supstituisan sa fluorom), -S(O)2R<3>; -NR<4>R<5>; -NR<3>C(O)R<4>; okso; ili -OR<3>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa -OR<3>gde R<3>predstavlja: vodonik; C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., metil, etil, difluorometil, -CH2CHF2, i - CH2CF3); C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklopropil supstituisan sa fluorom); C6-C14aril opciono supstituisan sa halogenom (npr., fenil opciono supstituisan sa fluorom); ili 5- do 6-očlani heteroaril opciono supstituisan sa halogenom ili C1-C6alkil (npr., piridinil opciono supstituisan sa fluorom ili metilom). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja - CH2CH2OCH3. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan i sa halogenom i sa OR<3>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja n-propil supstituisan i sa halogenom i sa alkoksijem (npr., - CH2CH(F)CH2OCH3). U nekim otelotvorenjima gde je R<2>naznačen kao opciono supstituisan sa R<2a>, R<2>deo je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima gde je R<2>naznačen kao opciono supstituisan sa R<2a>, R<2>deo je supstituisan sa jednim R<2a>. U nekim otelotvorenjima gde je R<2>naznačen kao opciono supstituisan sa R<2a>, R<2>deo je supstituisan sa 2 do 6 ili 2 do 5 ili 2 do 4 ili 2 do 3 R<2a>dela, koji mogu biti isti ili različiti.

[0141] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili njegove soli, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R2a gde R<2a>predstavlja: halogen (npr., fluoro); C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklobutil opciono supstituisan sa fluorom); 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom (npr., pirazolil opciono supstituisan sa metilom); -S(O)2R<3>; -NR<4>R<5>; -NR<3>C(O)R<4>; okso; ili -OR<3>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja: halogen (npr., fluoro); C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklobutil opciono supstituisan sa fluorom); 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom (npr., pirazolil opciono supstituisan sa metilom); 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa halogenom (npr., oksetanil opciono supstituisan sa fluorom); -S(O)2R<3>; -NR<4>R<5>; -NR<3>C(O)R<4>; okso; ili -OR<3>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja: halogen (npr., fluoro); C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklobutil opciono supstituisan sa fluorom); C6-C14aril (npr., fenil); 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom (npr., tiazolil ili pirazolil opciono supstituisan sa metilom); 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa halogenom ili okso (npr., R<2a>predstavlja: oksetanil opciono supstituisan sa fluorom; tetrahidrofuranil; pirolidinil opciono supstituisan sa okso; morfolinil opciono supstituisan sa okso; ili dioksanil); -S(O)2R<3>; -NR<4>R<5>; -NR<3>C(O)R<4>; okso; -OR<3>; ili -CN. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa -OR<3>gde R<3>predstavlja: vodonik; C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., metil, etil, difluorometil, -CH2CHF2, i -CH2CF3); C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., ciklopropil supstituisan sa fluorom); C6-C14aril opciono supstituisan sa halogenom (npr., fenil opciono supstituisan sa fluorom); ili 5-do 6-očlani heteroaril opciono supstituisan sa halogenom ili C1-C6alkil (npr., piridinil opciono supstituisan sa fluorom ili metilom). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja - CH2CH2OCH3. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan i sa halogenom i sa OR<3>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja npropil supstituisan i sa halogenom i sa alkoksijem (npr., - CH2CH(F)CH2OCH3). U nekim otelotvorenjima gde je R<2>naznačen kao opciono supstituisan sa R<2a>, R<2>deo je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima gde je R<2>naznačen kao opciono supstituisan sa R<2a>, R<2>deo je supstituisan sa jednim R<2a>. U nekim otelotvorenjima gde je R<2>naznačen kao opciono supstituisan sa R<2a>, R<2>deo je supstituisan sa 2 do 6 ili 2 do 5 ili 2 do 4 ili 2 do 3 R<2a>dela, koji mogu biti isti ili različiti. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan sa dve halogene grupe, koje mogu biti iste ili različite (npr., dve fluoro grupe). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan sa dve -OR<3>grupe, koje mogu biti iste ili različite (npr., dve -OH grupe, jedna -OH grupa i jedna -OCH3grupa, ili dva - OCH3grupe). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan sa jednom halogenom grupom (npr., fluoro) i jednom -OR<3>grupom (npr., -OH ili -OCH3). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan sa dve halogene grupe, koje mogu biti iste ili različite (npr., dve fluoro grupe), i jednom -OR<3>grupom (npr., -OH ili -OCH3). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan sa jednom halogenom grupom (npr., fluoro) i dve -OR<3>grupe, koje mogu biti iste ili različite (npr., dve -OH grupe, jedna -OH grupa i jedna -OCH3grupa, ili dva -OCH3grupe).

[0142] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili njegove soli, R<2>predstavlja C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C3-C6cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 R<2b>delove koji mogu biti isti ili različiti. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C3-C4cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom (npr., nesupstituisani ciklopropil ili ciklobutil opciono supstituisan sa fluorom). U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja C3-C4cikloalkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, ili atomi tricijuma. Na primer, u nekim otelotvorenjima, svaki vodonik vezan za atom ugljenika u prethodnim grupama može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Svaki vodonik vezan za aciklični ugljenik u prethodnim grupama, npr., metil ili metoksi ugljenike, može biti zamenjen sa odgovarajućim izotopom, npr., deuterijumom ili tricijumom. Dalje, na primer, prethodne grupe mogu biti perdeuterisane, gde je svaki vodonik zamenjen sa deuterijumom, ili pertritirane, gde je svaki vodonik zamenjen sa tricijumom. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C. Na primer, u policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena u prstenu direktno vezanom za ostatak jedinjenja može biti zamenjen sa<13>C. U policikličnim prstenovima među prethodnim grupama, jedan ili više ugljenik prstena može biti zamenjen sa<13>C u prstenu koji supstituiše ili je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik prstena u prethodnim grupama može biti zamenjen sa<13>C.

[0143] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili njegove soli, R<2>predstavlja vodonik.

[0144] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili njegove soli, R<2>predstavlja -O-C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>. U nekim otelotvorenjima, R<2>predstavlja -OCH3.

[

(I

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma.

[

(

i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma.

[0147] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili je njegova so, gde R<2>predstavlja

gde su R<3>i svaki R<2a>kako je definisano za formulu (I).

[0148] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili je njegova so, gde R<2>predstavlja

gde je svaki R<2a>kako je definisano za formulu (I).

[0149] Takođe je pruženo jedinjenje formule (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ili (II-H), ili je njegova so, gde R<2>predstavlja

gde R<3>predstavlja kako je definisano za formulu (I).

[0150] U jednom otelotvorenju formule (I), tetrahidronaftiridin grupa je disupstituisana sa deuterijumom na 2-položaju.

[0151] U jednom aspektu, pruženo je jedinjenje formule (I), ili njegova so (uključujući njegovu farmaceutski prihvatljivu so), gde jedinjenje ili njegova so imaju jednu ili više od narednih strukturnih karakteristika („SF“):

(SFI) p predstavlja 3;

(SFII) svaki R<10>, R<11>, R<12>, R<13>predstavlja vodonik;

(SFIII) R<1>predstavlja:

(A) nesupstituisani 5- do 10-očlani heteroaril;

(B) 5- do 10-očlani heteroaril supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<1a>grupa koje mogu biti iste ili različite;

gde 5- do 10-očlani heteroaril od (III)(A) i (III)(B) predstavlja:

(i) piridinil;

(ii) pirimidinil;

(iii) hinoksalinil;

(iv) hinazolinil;

(v) pirazolopirimidinil;

(vi) hinolinil;

(vii) piridopirimidinil;

(viii) tienopirimidinil;

(ix) purinil;

(x) pirolopirimidinil;

(xi) benzooksazolil;

(xii) benzotiazolil;

(xiii) izohinolinil;

(xiv) indolil;

(xv) benzoimidazolil;

(xvi) pirazinil;

(xvii) indazolil; ili

(xviii) pirazolil;

(C) nesupstituisani naftalenil; ili

(D) naftalenil supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<1a>grupa koje mogu biti iste ili različite; (SFIV) svaki R<1a>predstavlja:

(A) halogen, kao što su fluoro, hloro, ili bromo;

(B) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa halogenom, kao što su -CH3, -CHF2, -CF3, ili C(CH3)3; (C) C3-C6 cikloalkil, kao što je ciklopropil;

(D) 5- do 10-očlani heteroaril, kao što su piridinil ili pirazolil;

(E) C6-C14 aril, kao što je fenil;

(F) -CN;

(G) -OR3, kao što je -OCH3; ili

(H) -NR4R5, kao što je -N(CH3)2;

(SFV) R<2>predstavlja:

(A) nesupstituisani C1-C6 alkil, kao što su C1-C2 alkil;

(B) C1-C6 alkil, kao što je C1-C2 alkil, od kojih je svaki supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R2a grupa koje mogu biti iste ili različite;

(C) nesupstituisani -O-C1-C6 alkil, kao što su -O-C1-C2 alkil;

(D) -O-C1-C6 alkil, kao što su -O-C1-C2 alkil, od kojih je svaki supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R2a grupa koje mogu biti iste ili različite;

(E) nesupstituisani C3-C6 cikloalkil, kao što su ciklopropil ili ciklobutil; ili

(F) C3-C6 cikloalkil, kao što su ciklopropil ili ciklobutil, od kojih je svaki supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R2b grupa koje mogu biti iste ili različite; i

(SFVI) R<2a>predstavlja:

(A) halogen, kao što je fluoro;

(B) C3-C8 cikloalkil, kao što su ciklopropil ili ciklobutil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa halogenom;

(C) 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, kao što je pirazolil supstituisan sa metilom;

(D) 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa halogenom ili okso, kao što su oksetanil opciono supstituisan sa fluorom, nesupstituisani tetrahidrofuranil, pirolidinil supstituisan sa okso, nesupstituisani morfolinil, morfolinil supstituisan sa okso, ili dioksanil;

(E) -S(O)2R3, kao što su -S(O)2CH3;

(F) -C(O)NR4R5, kao što su -C(O)N(CH3)2;

(G) -NR3C(O)R4, kao što su -NHC(O)CH3; ili

(H) -OR3, gde R3 predstavlja:

(i) vodonik;

(ii) -CH3;

(iii) -CH2CH3;

(iv) -CH2CHF2;

(v) -CH2CF3;

(vi) fenil supstituisan sa 0-2 fluoro grupe; ili

(vii) piridinil supstituisan sa 0-1 metil grupom.

[0152] Podrazumeva se da jedinjenja formule (I) ili bilo koja njihova ovde opisana varijanta, ili njihova so, mogu u jednom otelotvorenju da imaju bilo koju ili više strukturnih karakteristika kao što je napomenuto iznad. Na primer, jedinjenja formule (I) ili bilo koja njihova ovde opisana varijanta, ili njihova so, mogu u jednom otelotvorenju da imaju naredne strukturne karakteristike: jedno ili dva ili tri ili sve od (SFI), (SFII), (SFIII) i (SFV). U jednom takvom primeru, jedinjenje formule (I) ili bilo koja njegova ovde opisana varijanta, ili njegova so, mogu u jednom otelotvorenju da imaju naredne strukturne karakteristike: (SFI) i bilo koje ili dva ili sve od (SFII), (SFIII) i (SFV) ili bilo koje njihovo pod-otelotvorenje. U jednom takvom primeru, jedinjenje formule (I) ili bilo koja njegova ovde opisana varijanta, ili njegova so, mogu u jednom otelotvorenju da imaju naredne strukturne karakteristike: (SFII) i bilo koje ili dva ili sve od (SFI), (SFIII) i (SFV) ili bilo koje njihovo pod-otelotvorenje. U jednom takvom primeru, jedinjenje formule (I) ili bilo koja njegova ovde opisana varijanta, ili njegova so, mogu u jednom otelotvorenju da imaju naredne strukturne karakteristike: (SFIII) i bilo koje ili dva ili sve od (SFI), (SFII) i (SFV) ili bilo koje njihovo podotelotvorenje. U jednom takvom primeru, jedinjenje formule (I) ili bilo koja njegova ovde opisana varijanta, ili njegova so, mogu u jednom otelotvorenju da imaju naredne strukturne karakteristike: (SFV) i bilo koje ili dva ili sve od (SFI), (SFII) i (SFIII) ili bilo koje njihovo pod-otelotvorenje. Podrazumeva se da podotelotvorenja strukturnih karakteristika mogu takođe da se kombinuju na bilo koji način. Iako su specifične kombinacije strukturnih karakteristika specifično navedene u nastavku, podrazumeva se da je svaka kombinacija karakteristika obuhvaćena. U jednom aspektu ove varijante, (SFI) i (SFII) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI) i (SFIII) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI) i (SFV) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFII) i (SFIII) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFII) i (SFV) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFIII) i (SFV) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), i (SFIII) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), i (SFV) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFIII), i (SFV) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFII), (SFIII), i (SFV) se primenjuju. Podrazumeva se da se primenjuju sva pod-otelotvorenja strukturnih karakteristika. Na primer, (SFIII) predstavlja (SFIII)(A)(i), (SFIII)(A)(ii),(SFIII)(A)(iii), (SFIII)(A)(iv), (SFIII)(A)(v), (SFIII)(A)(vi), (SFIII)(A)(vii), (SFIII)(A)(viii), (SFIII)(A)(ix), (SFIII)(A)(x), (SFIII)(A)(xi), (SFIII)(A)(xii), (SFIII)(A)(xiii), (SFIII)(A)(xiv), (SFIII)(A)(xv), (SFIII)(A)(xvi), (SFIII)(A)(xvii), (SFIII)(A)(xviii), (SFIII)(B)(i), (SFIII)(B)(ii), (SFIII)(B)(iii), (SFIII)(B)(iv), (SFIII)(B)(v), (SFIII)(B)(vi), (SFIII)(B)(vii), (SFIII)(B)(viii), (SFIII)(B)(ix), (SFIII)(B)(x), (SFIII)(B)(xi), (SFIII)(B)(xii), (SFIII)(B)(xiii), (SFIII)(B)(xiv), (SFIII)(B)(xv), (SFIII)(B)(xvi), (SFIII)(B)(xvii), (SFIII)(B)(xviii), (SFIII)(C), ili (SFIII)(D). U jednom aspektu ove varijante, (SFV) predstavlja (SFV)(A), (SFV)(B), (SFV)(C), (SFV)(D), (SFV)(E), ili (SFV)(F).

[0153] U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(A) se primenjuju.

[0154] U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(ii) se primenjuju.

[0155] U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(v) se primenjuju.

[0156] U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vi) se primenjuju.

[0157] U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju. U drugoj varijanti, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B), i (SFVI)(H)(vii) se primenjuju.

[0158] Sve varijacije ili kombinacije ovde navedene za jedinjenja formule (I) se takođe primenjuju na formulu (A), uz dodatak bilo koje moguće kombinacije R<15>i R<16>.

[0159] Reprezentativna jedinjenja su navedena na SLICI 1.

[0160] U nekim otelotvorenjima, pruženo je jedinjenje izabrano od Jedinjenja broj 1-66 na SLICI 1, ili njegov stereoizomer (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje predstavlja so jedinjenja izabranog od Jedinjenja broj 1-66 na SLICI 1, ili njegovog stereoizomera.

[0161] U nekim otelotvorenjima, pruženo je jedinjenje izabrano od Jedinjenja broj 1-147, ili njegov stereoizomer (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje predstavlja so jedinjenja izabranog od Jedinjenja broj 1-147, ili njegovog stereoizomera.

[0162] U nekim otelotvorenjima, pruženo je jedinjenje izabrano od Jedinjenja broj 1-665, ili njegov stereoizomer (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje predstavlja so jedinjenja izabranog od Jedinjenja broj 1-665, ili njegovog stereoizomera.

[0163] U nekim otelotvorenjima, pruženo je jedinjenje izabrano od Jedinjenja broj 1-780, ili njegov stereoizomer (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje predstavlja so jedinjenja izabranog od Jedinjenja broj 1-780, ili njegovog stereoizomera.

[0164] U jednoj varijanti, ovde obrazloženo jedinjenje izabrano je iz grupe koji čine:

4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiiidin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-hidroksi-2-metilpropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((3,3-difluorociklobutil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-(trifluorometil)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((5-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((6-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((8-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((6,7-difluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-(((3,3-difluorociklobutil)metil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(difluorometoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-hlorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((8-hlorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metoksihinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-(2,2-difluorociklopropoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-metoksihinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((8-hlorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(piridin-2-iloksi)etil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino)buterna kiselina;

4-((2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-((2-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-etoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-((6-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-((6-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; i

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina.

[0165] U drugoj varijanti, ovde obrazloženo jedinjenje izabrano je iz grupe koji čine:

2-((3-cijanopirazin-2-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-cijanopirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-hidroksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((3-cijanopirazin-2-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-cijanopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-cijanopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-cijanopirimidin-2-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoksipropil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((oksetan-2-ilmetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

4-((3 -hidroksi-2-(hidroksimetil)propil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((3-fluoropropil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-cijanopirimidin-2-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)buterna kiselina;

4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina;

4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina;

2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; i

4-(((3-fluorooksetan-3-il)metil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina.

[0166] U nekim otelotvorenjima, pružen je sastav, kao što je farmaceutski sastav, gde sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedan ili više Jedinjenja broj 1-66 sa SLIKE 1, ili njegov stereoizomer (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine soli jednog ili više Jedinjenja broj 1-66. U jednom otelotvorenju, sastav je farmaceutski sastav koji dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0167] U nekim otelotvorenjima, pružen je sastav, kao što je farmaceutski sastav, gde sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedan ili više Jedinjenja broj 1-147, ili njegovog stereoizomera (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine soli jednog ili više Jedinjenja broj 1-147. U jednom otelotvorenju, sastav je farmaceutski sastav koji dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0168] U nekim otelotvorenjima, pružen je sastav, kao što je farmaceutski sastav, gde sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedan ili više Jedinjenja broj 1-665, ili njegov stereoizomer (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine soli jednog ili više Jedinjenja broj 1-665. U jednom otelotvorenju, sastav je farmaceutski sastav koji dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0169] U nekim otelotvorenjima, pružen je sastav, kao što je farmaceutski sastav, gde sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedan ili više Jedinjenja broj 1-780, ili njegovog stereoizomera (uključujući smešu dva ili više njegova stereoizomera), ili njihova so. U nekim otelotvorenjima, sastav sadrži jedinjenje izabrano iz grupe koju čine soli jednog ili više Jedinjenja broj 1-780. U jednom otelotvorenju, sastav je farmaceutski sastav koji dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0170] Pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja koja se ovde pominju, kao što su farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak takođe uključuje bilo koji ili sve stereohemijske oblike, uključujući bilo koje enantiomerne ili dijastereomerne oblike, i sve tautomere ili druge oblike opisanih jedinjenja. Osim ako stereohemija nije eksplicitno naznačena u hemijskoj strukturi ili nazivu, struktura ili naziv ima za cilj da obuhvati sve moguće stereoizomere prikazanog jedinjenja. Pored toga, gde je prikazan specifičan stereohemijski oblik, podrazumeva se da su i drugi stereohemijski oblici takođe opisani i obuhvaćeni pronalaskom. Svi oblici jedinjenja su takođe obuhvaćeni pronalaskom, kao što su kristalni ili nekristalni oblici jedinjenja. Takođe se podrazumeva da su solvati i metaboliti jedinjenja obuhvaćeni ovim otkrićem. Sastavi koji sadrže jedinjenje pronalaska su takođe namenjeni, kao što je sastav suštinski čistog jedinjenja, uključujući njegov specifični stereohemijski oblik. Sastavi koji sadrže mešavinu jedinjenja pronalaska u bilo kom odnosu su takođe obuhvaćeni pronalaskom, uključujući smeše dva ili više stereohemijskih oblika jedinjenja pronalaska u bilo kom odnosu, tako da su obuhvaćene racemske, neracemske, enantioobogaćene i skalemične smeše jedinjenja. Tamo gde su jedna ili više tercijarnih aminskih grupa prisutne u jedinjenju, N-oksidi su takođe pruženi i opisani.

[0171] Ovde opisana jedinjenja su inhibitori αVβ6 integrina. U nekim slučajevima, poželjno je da jedinjenje inhibira druge integrine pored αVβ6 integrina. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin i jedan ili više od αVβ1, αvβ3, αvβ5, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1 i α11β1 integrina. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin i αVβ1 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin, αvβ3 integrin i αvβ5 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin i α2β1 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin, α2β1 integrin i α3β1 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin i α6β1 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin i α7β1 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin i α11β1 integrin.

[0172] U nekim slučajevima, poželjno je izbegavati inhibiciju drugih integrina. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je selektivni inhibitor αVβ6 integrina. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ne inhibira suštinski α4β1, αvβ8 i/ili α2β3 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin, ali ne inhibira suštinski α4β1 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin, ali ne inhibira suštinski αvβ8 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin, ali ne inhibira suštinski α2β3 integrin. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira αVβ6 integrin, ali ne inhibira suštinski αvβ8 integrin i α4β1 integrin.

[0173] Pronalazak takođe ima za cilj izotopski označene i/ili izotopski obogaćene oblike ovde opisanih jedinjenja. Ovde navedena jedinjenja mogu da sadrže neprirodne razmere atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izotopski označeno, kao što je izotopski označeno jedinjenje formule (I) ili njegove varijacije koje su ovde opisane, gde su jedan ili više atoma zamenjeni izotopom istog elementa. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, hlora, kao što su npr.<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C<13>N,<15>O,<17>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl. Ugradnja težih izotopa kao što je deuterijum (<2>H ili D) može priuštiti određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo, ili smanjeni zahtevi za doziranjem, i stoga mogu biti poželjniji u nekim slučajevima. Kako se ovde koristi, svaki primer zamene vodonika deuterijumom je takođe obelodanjenje zamene tog vodonika tricijumom. Kako se ovde koristi, svaki slučaj obogaćivanja, supstitucije ili zamene atoma odgovarajućim izotopom tog atoma obuhvata nivoe obogaćivanja izotopom od oko: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, or 100%, ili raspon između bilo koja dva od prethodna procenta.

[0174] Izotopski označena jedinjenja predmetnog pronalaska se generalno mogu pripremiti standardnim postupcima i tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima sličnim onima opisanim u pratećim Primerima zamenom odgovarajućih izotopski označenih reagensa umesto odgovarajućeg neoznačenog reagensa.

[0175] U različitim otelotvorenjima, za svako od jedinjenja koja su ovde imenovana ili prikazana, posebno su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u skladu sa narednim opisom. Na primer, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima grupe koje odgovaraju strukturnim promenljivim R<1>i R<1a>mogu biti nezavisno deuterisane, npr. strukturne promenljive R<1>i R<1a>mogu biti perdeuterisane tako da svaki vodonik u njima može biti nezavisno zamenjen deuterijumom. Dalje su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više vodonika u grupi koja odgovara strukturnoj promenljivoj R<1>, ali ne u opcionom supstituentu R<1a>, može da se nezavisno zameni deuterijumom. Na primer, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima svaki vodonik vezan za prsten u grupi koja odgovara R<1>, ali ne u opcionom supstituentu R<1a>, može da se zameni deuterijumom. Takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više vodonika u R<1a>mogu biti nezavisno zamenjeni deuterijumom, npr., svaki vodonik u grupi koja odgovara R<1a>može se zameniti deuterijumom.

[0176] Dalje su obelodanjena, na primer, odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima grupe koje odgovaraju strukturnim promenljivim R<2>i R<2a>mogu biti nezavisno deuterisane, npr. strukturne promenljive R<2>i R<2a>mogu biti perdeuterisane tako da svaki vodonik u njima može biti nezavisno zamenjen deuterijumom. Takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više vodonika u grupi koja odgovara R<2>, ali ne u opcionom supstituentu R<2a>, može da se nezavisno zameni deuterijumom. Dodatno su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima svaki vodonik na 1-položaju od R<2>, ugljeničnoj vezi R<2>u odnosu na ostatak jedinjenja, može da se nezavisno zameni deuterijumom. Na primer, za imenovana jedinjenja koja imaju -CH2CH2CH2F koji odgovara R<2>, takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima R<2>predstavlja -CD2CH2CH2F; za imenovana jedinjenja koja imaju -CH2-ciklopropil koji odgovara R2, takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima R<2>predstavlja -CD2-ciklopropil; i slično. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima svaki vodonik u grupi koja odgovara R<2a>moće da se nezavisno zameni deuterijumom. Na primer, za svako jedinjenje u kome R<2a>predstavlja -OCH3, takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima R2a može biti -OCD3; za svako jedinjenje u kom R<2a>predstavlja -N(CH3)2, takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima R<2a>može biti -N(CD3)2; i slično. Dalje su obelodanjena jedinjenja u kojima 1-položaj od R<2>može biti di-deuterisan i svaki vodonik u grupi koja odgovara R<2a>može da se zameni deuterijumom.

[0177] Takođe su obelodanjena odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima su R<10>, R<11>, R<12>, R<13>i svaki R<14>nezavisno deuterisani. Na primer, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima R<10>, R<11>predstavljaju deuterijum, ili R<12>, R<13>predstavljaju deuterijum, ili R<10>, R<11>, R<12>, i R<13>svi predstavljaju deuterijum. Dalje su obelodanjena jedinjenja u kojima R<14>predstavlja deuterijum i R<14>supstituiše tetrahidronaftiridin-2-il grupu na 3-položaju, 4-položaju ili 3- i 4-položaju. Takođe su obelodanjena jedinjenja u kojima R<14>predstavlja deuterijum i svaki R<14>nezavisno zamenjuje svaki vodonik u tetrahidronaftiridin-2-il grupi na 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju, 5- i 6-položajima, 5- i 7-položajima, 6- i 7-položajima, ili 5-, 6-, i 7-položajima, npr., 7-položaj može biti supstituisana sa dva atoma deuterijuma.

[0178] U nekim otelotvorenjima, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima: svaki vodonik prstena u R<1>može se zameniti deuterijumom; 1-položaj od R<2>može biti di-deuterisan; i R<2a>može biti perdeuterisan. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima se svaki vodonik prstena u R<1>može zameniti deuterijumom. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima: svaki vodonik prstena u R<1>može se zameniti deuterijumom; 1-položaj od R<2>može biti di-deuterisan; R<2a>može biti perdeuterisan; R<12>i R<13>mogu biti deuterijum; i 7-položaj od tetrahidronaftiridin-2-il grupe može biti di-deuterisan. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima: svaki vodonik prstena u R<1>može se zameniti deuterijumom; i svaki vodonik u R<2a>može se nezavisno zameniti deuterijumom. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima: svaki vodonik prstena u R<1>može se zameniti deuterijumom; 1-položaj od R<2>može biti di-deuterisan; R<2a>može biti perdeuterisan; i R<12>i R<13>mogu biti deuterijum. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima: R<1>i R<1a>mogu biti perdeuterisani; 1-položaj od R<2>može biti di-deuterisan; R<2a>može biti perdeuterisan; R<12>i R<13>mogu biti deuterijum; i 7-položaj tetrahidronaftiridin-2-il grupe može biti dideuterisan. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima: svaki vodonik prstena u R<1>može se zameniti deuterijumom; 1-položaj od R<2>može biti di-deuterisan; R<2a>može biti perdeuterisan; i R<12>i R<13>mogu biti deuterijum.

[0179] U nekim otelotvorenjima navedenih jedinjenja, svaki vodonik predstavljen u R<1>, R<1a>, R<2>, R<2a>, R<10>, R<11>, R<12>, i R<13>može nezavisno biti tricijum. Na primer, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više vodonika u R<1>, R<1a>, ili R<1>i R<1a>mogu nezavisno biti zamenjeni tricijumom. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više vodonika prstena u R<1>, R<1a>, ili R<1>i R<1a>mogu nezavisno biti zamenjeni tricijumom. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima je jedan ili više vodonika u R<2>, R<2a>, ili<R>2 i R<2a>mogu nezavisno biti zamenjeni tricijumom. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima je jedan ili više vodonika u R<2>, R<2a>, ili<R>2 i R<2a>mogu nezavisno biti zamenjeni tricijumom. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan od 3- ili 4-položaja tetrahidronaftiridin-2-il grupe može biti tritiran, npr., 3-položaj. Obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan od 5-, 6- ili 7-položaja tetrahidronaftiridin-2-il grupe može biti mono- ili di-tritiran, npr., 7-položaj može biti di-tritiran.

[0180] U nekim otelotvorenjima navedenih jedinjenja, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više ugljenika mogu biti zamenjeni sa<13>C. Na primer, obelodanjena su odgovarajuća izotopski supstituisana jedinjenja u kojima jedan ili više ugljenika mogu biti zamenjeni sa<13>C, kao što su ugljenici u R<1>, R<1a>, R<2>, R<2a>, tetrahidronaftiridin-2-il prsten prikazan u strukturnim formulama ovde, i slično. Na primer, u prstenovima koje predstavljaju R<1>, R<1a>, R<2>, R<2a>i/ili tetrahidronaftiridin-2-il grupa, jedan ili više ugljenika prstena mogu biti zamenjeni sa<13>C. Na primer, policiklični prstenovi predstavljeni sa R<1>, R<1a>, R<2>, R<2a>i/ili tetrahidronaftiridin-2-il grupa, jedan ili više ugljenika prstena koji su direktno vezani za ostatak jedinjenja mogu biti zamenjeni sa<13>C; npr., u tetrahidronaftiridin-2-il grupi, prsten direktno vezan za ostatak jedinjenja je heteroaromatični prsten vezan na 2-položaju. U policikličnim prstenovima u grupama koje odgovaraju R<1>, R<1a>, R<2>, R<2a>i/ili tetrahidronaftiridin-2-il grupi, jedan ili više ugljenika prstena mogu biti zamenjeni sa<13>C u prstenu koji supsituiše ili je fuzionisan sa prstenom vezanim za ostatak jedinjenja. Na primer, u tetrahidronaftiridin-2-il prstenu, nearomatični heterociklil prsten je fuzionisan za prsten vezan za ostatak jedinjenja. Dalje, na primer, svaki ugljenik u prstenu, ili svaki ugljenik u grupi koja odgovara R<1>, R<1a>, R<2>, R<2a>i/ili tetrahidronaftiridin-2-il prsten mogu biti zamenjeni sa<13>C.

[0181] Pronalazak takođe uključuje bilo koji ili sve metabolite bilo kog od opisanih jedinjenja. Metaboliti mogu uključiti bilo koju hemijsku vrstu nastalu biotransformacijom bilo kog od opisanih jedinjenja, kao što su međuproizvodi i proizvodi metabolizma jedinjenja.

[0182] Pruženi su predmeti proizvodnje koji sadrže jedinjenje pronalaska, ili njegovu so ili solvat, u odgovarajućem kontejneru. Kontejner može biti bočica, tegla, ampula, prethodno napunjen špric, i.v. torba i slično.

[0183] Poželjno, jedinjenja koja su ovde opisana su oralno biodostupna. Međutim, jedinjenja se takođe mogu formulisati za parenteralnu (npr., intravensku) primenu.

[0184] Jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u pripremi leka kombinovanjem jednog ili više jedinjenja kao aktivnog sastojka sa farmakološki prihvatljivim nosačem, koji su poznati u struci. U zavisnosti od terapeutskog oblika leka, nosač može biti u različitim oblicima.

Opšti postupci sinteze

[0185] Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti brojnim postupcima kao što je uopšteno opisano u nastavku i konkretnije u Primerima u nastavku (kao što su šeme date u Primerima u nastavku). U narednim opisima procesa, treba razumeti da simboli kada se koriste u prikazanim formulama predstavljaju one grupe koje su opisane iznad u odnosu na formule ovde.

[0186] Tamo gde se želi dobiti određeni enantiomer jedinjenja, to se može postići iz odgovarajuće smeše enantiomera korišćenjem bilo koje pogodne konvencionalne procedure za odvajanje ili razdvajanje enantiomera. Tako, na primer, dijastereomerni derivati mogu biti proizvedeni reakcijom smeše enantiomera, npr., racemata, i odgovarajućeg hiralnog jedinjenja. Dijastereomeri se zatim mogu razdvojiti na bilo koji pogodan način, na primer kristalizacijom, i željeni enantiomer se može dobiti. U drugom procesu razdvajanja, racemat se može odvojiti korišćenjem hiralne tečne hromatografije visokih performansi.

Alternativno, ako se želi, određeni enantiomer se može dobiti korišćenjem odgovarajućeg hiralnog međuproizvoda u jednom od opisanih procesa.

[0187] Hromatografija, rekristalizacija i drugi konvencionalni postupci razdvajanja se takođe mogu koristiti sa međuproizvodima ili krajnjim proizvodima gde se želi dobiti određeni izomer jedinjenja ili na drugi način prečistiti proizvod reakcije.

[0188] Takođe se razmatraju solvati i/ili polimorfi ovde pruženog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača i često se formiraju tokom procesa kristalizacije. Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, ili alkoholati nastaju kada je rastvarač alkohol. Polimorfi uključuju različite aranžmane kristalnog pakovanja istog elementarnog sastava jedinjenja. Polimorfi obično imaju različite uzorke difrakcije rendgenskih zraka, infracrvene spektre, tačke topljenja, gustinu, tvrdoću, oblik kristala, optička i električna svojstva, stabilnost i/ili rastvorljivost. Različiti faktori kao što su rastvarač za rekristalizaciju, brzina kristalizacije i temperatura skladištenja mogu dovesti do dominacije jednog oblika kristala.

[0189] Ovde pružena jedinjenja mogu se pripremiti prema Opštim šemama A, B, C i D, Opštim postupcima A, B, C, D, E, F, G, H i P, i primerima ovde.

[0190] Ovde pružena jedinjenja mogu se pripremiti prema Opštim šemama A, B, C i D, Opštim postupcima A, B, C, D, E, F, G, H, P, Q, R, S, T i U, i primeri ovde.

[0191] Jedinjenja formule 11A mogu se pripremiti prema Opštoj šemi A, gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koje primenjive varijacije koje su ovde obrazložene.

[0192] Spajanje 1A sa jedinjenjem formule 2A u prisustvu pogodnog agensa za spajanje pruža jedinjenje formule 3A, koje se redukuje kako bi se dobilo jedinjenje formule 4A. Reduktivna aminacija jedinjenja formule 4A sa jedinjenjem 5A pruža jedinjenje formule 6A. Uklanjanje N-Boc zaštitne grupe sa jedinjenjem formule 6A izlaganjem odgovarajućoj kiselini pruža jedinjenje formule 7A, koje se može spojiti sa jedinjenjem formule 8A kako bi se dobilo jedinjenje formule 10A. Hidroliza jedinjenja formule 10A u prisustvu odgovarajućeg izvora hidroksida pruža jedinjenja formule 11A.

[0193] Uslovi reakcije za transformacije Opšte šeme A pruženi su u Opštim procedurama koje slede, posebno u Opštim procedurama A, D, E, F, G, H i P.

[0194] Opšta šema A može se modifikovati kako bi se pripremile varijante jedinjenja formule 11A počevši od varijanti 1A sa 5 i 6 ugljeničnih veznika između azota koji nosi R<2>grupu i grupu tetrahidronaftiridina. Ove varijante jedinjenja formule 11A mogu se sintetisati korišćenjem puta opisanog u Opštoj šemi A zamenom 1A sa 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-pentanskom kiselinom ili 5,6,7, 8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-heksanskom kiselinom.6-oksoheptanska kiselina i 7-oksooktanska kiselina se mogu konvertovati u 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-pentansku kiselinu i 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-heksansku kiselinu, respektivno, kondenzacijom sa 2-aminonikotinaldehidom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, nakon čega sledi hidrogenifikacija rezultujućeg naftiridinskog prstena u 5,6,7,8-tetrahidronaftiridinski prsten korišćenjem procedura poznatih u hemijskoj literaturi.

[0195] Jedinjenja formule 11A mogu se alternativno pripremiti prema Opštoj šemi B, gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koje primenjive varijacije koje su ovde obrazložene.

[0196] Instalacija N-Boc grupe od 1B u prisustvu pogodne baze i di-terc-butil dekarbonata pruža jedinjenje formule 2B, koje se redukuje kako bi se dobilo jedinjenje formule 3B. Oksidacija jedinjenja formule 3B sa pogodnim oksidacionim agensom pruža jedinjenje formule 4B. Reduktivna aminacija jedinjenja formule 4B sa jedinjenjem 2A pruža jedinjenje formule 5B. Reduktivna aminacija jedinjenja formule 5B sa jedinjenjem 5A pruža jedinjenje formule 7B. Uklanjanje N-Boc zaštitne grupe sa jedinjenjem formule 7B izlaganjem odgovarajućoj kiselini pruža jedinjenje formule 7A, koje se može spojiti sa jedinjenjem formule 8A kako bi se dobilo jedinjenje formule 10A. Hidroliza jedinjenja formule 10A u prisustvu odgovarajućeg izvora hidroksida pruža jedinjenja formule 11A.

[0197] Uslovi reakcije za transformacije Opšte šeme B pruženi su u Opštim procedurama koje slede, posebno Opštim procedurama B, D, F, G, H i P.

[0198] Opšta šema B se može modifikovati kako bi se pripremile varijante jedinjenja formule 11A počevši od varijanti 1B sa 5 i 6 ugljeničnih veznika između azota koji nosi R<2>grupu i grupu tetrahidronaftiridina. Ove varijante jedinjenja formule 11A mogu se sintetisati korišćenjem puta opisanog u Opštoj šemi B zamenom 1B sa etil 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoatom ili etil 6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)heksanoatom. Etil 6-oksoheptanoat i etil 7-oksooktanoat mogu se konvertovati u etil 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoat i etil 6-(5,6,7,8) -tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)heksanoat, respektivno, kondenzacijom sa 2-aminonikotinaldehidom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, nakon čega sledi hidrogenifikacija rezultujućeg naftiridinskog prstena u 5,6,7,8-tetrahidronaftiridinski prsten korišćenjem postupaka poznatih u hemijskoj literaturi.

[0199] Jedinjenja formule 10C se mogu pripremiti prema Opštoj šemi C, gde R predstavlja C1-C5alkil opciono supstituisan sa R<2 a>, i R<1>i R<2a>su kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koje primenjive varijacije koje su ovde obrazložene.

[0200] Spajanje 1C sa jedinjenjem formule 4C u prisustvu pogodnog agensa za spajanje pruža jedinjenje formule 2C, koje se redukuje kako bi se dobilo jedinjenje formule 3C. Reduktivna aminacija jedinjenja formule 3C sa jedinjenjem 5A pruža jedinjenje formule 5C. Globalno uklanjanje N-Boc zaštitnih grupa sa jedinjenjem formule 5C izlaganjem odgovarajućoj kiselini pruža jedinjenje formule 6C, koje se može spojiti sa jedinjenjem formule 8A kako bi se dobilo jedinjenje formule 9C. Hidroliza jedinjenja formule 9C u prisustvu odgovarajućeg izvora hidroksida pruža jedinjenja formule 10C.

[0201] Reakcioni uslovi za transformacije Opšte šeme C pruženi su u Opštim procedurama koje slede, posebno Opštim procedurama B, D, F, G, H i P.

[0202] Opšta šema C se može modifikovati kako bi se pripremile varijante jedinjenja formule 10C počevši od varijanti 1C sa 5 i 6 ugljeničnih veznika između azota koji nosi -CH2R grupu i tetrahidronaftiridin grupu. Ove varijante jedinjenja formule 10C mogu se sintetisati korišćenjem puta opisanog u Opštoj šemi C supstitucijom 1C sa bilo 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentan-1-aminom ili 6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)heksan-1-aminom.6-oksoheptanska kiselina i 7-oksooktanska kiselina se mogu konvertovati u 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-pentansku kiselinu i 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-heksanska kiselina, respektivno, kondenzacijom sa 2-aminonikotinaldehidom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, nakon čega sledi hidrogenifikacija rezultujućeg naftiridinskog prstena u 5,6,7,8-tetrahidronaftiridinski prsten korišćenjem procedura poznatih u hemijskoj literaturi. Dobijene karboksilne kiseline mogu se konvertovati u primarni amin postupkom iz dva koraka koji uključuje spajanje karboksilne kiseline sa odgovarajućim izvorom amonijaka u prisustvu odgovarajućih reagenasa za spajanje nakon čega sledi redukcija.

[0203] Jedinjenja formule 10C mogu se alternativno pripremiti prema Opštoj šemi D, gde R predstavlja C1-C5alkil opciono supstituisan sa R<2a>, i R<1>i R<2a>su kao što je definisano za formulu (I), ili bilo koje primenjive varijacije koje su ovde obrazložene.

[0204] Alkilacija 1C sa jedinjenjem formule 2D u prisustvu pogodnog alkil halida pruža jedinjenje formule 3C. Reduktivna aminacija jedinjenja formule 3C sa jedinjenjem 5A pruža jedinjenje formule 5C. Uklanjanje N-Boc zaštitne grupe sa jedinjenjem formule 5C izlaganjem odgovarajućoj kiselini pruža jedinjenje formule 6C, koje se može spojiti sa jedinjenjem formule 9A kako bi se dobilo jedinjenje formule 9C. Hidroliza jedinjenja formule 8A u prisustvu odgovarajućeg izvora hidroksida pruža jedinjenja formule 10C.

[0205] Reakcioni uslovi za transformacije Opšte šeme D su dati u Opštim procedurama koje slede, posebno Opštim procedurama C, F, G, H i P.

[0206] Opšta šema D se može modifikovati kako bi se pripremile varijante jedinjenja formule 10C počevši od varijanti 1C sa 5 i 6 ugljeničnih veznika između azota koji nosi -CH2R grupu i tetrahidronaftiridin grupu. Ove varijante jedinjenja formule 10C mogu da se sintetišu korišćenjem puta opisanog u Opštoj šemi D supstitucijom 1C sa bilo 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentan-1-aminom ili 6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)heksan-1-aminom.6-oksoheptanska kiselina i 7-oksooktanska kiselina mogu se konvertovati u 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-pentansku kiselinu i 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-heksansku kiselinu, respektivno, kondenzacijom sa 2-aminonikotinaldehidom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, nakon čega sledi hidrogenifikacija rezultujućeg naftiridinskog prstena u 5,6,7,8-tetrahidronaftiridinski prsten korišćenjem procedura poznatih u hemijskoj literaturi. Dobijene karboksilne kiseline mogu se konvertovati u primarni amin postupkom iz dva koraka koji uključuje spajanje karboksilne kiseline sa odgovarajućim izvorom amonijaka u prisustvu odgovarajućih reagenasa za spajanje nakon čega sledi redukcija.

[0207] Jedinjenja formule 1f se mogu pripremiti prema Opštoj šemi E. Podrazumeva se da prsten koji nosi Het opis može biti bilo koji heteroaromatični prsten.

[0208] Hidroliza jedinjenja formule 1a pruža jedinjenje formule 1b koje se može alkilovati sa odgovarajućim elektrofilom kako bi se dobilo jedinjenje formule 1c. Uklanjanje zaštite pod reduktivnim uslovima jedinjenja formule 1c pruža jedinjenje formule 1d. Unakrsno spajanje halogenovanog arena katalizovanim metalom sa jedinjenjem formule 1d pruža jedinjenje formule 1e, koje se može hidrolizovati u kiselim uslovima kako bi se dobilo jedinjenje formule 1f.

[0209] Uslovi reakcije za transformacije Opšte šeme E pruženi su u Opštim procedurama koje slede, posebno Opštim procedurama Q, R, S, T i U.

[0210] Podrazumeva se da šeme iznad mogu biti modifikovane kako bi se došlo do različitih jedinjenja pronalaska izborom odgovarajućih reagenasa i polaznih materijala. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihove upotrebe, pogledati P.G.M. Wuts i T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.

[0211] Dodatni postupci za dobijanje jedinjenja prema formuli (I), i njihovih soli, pruženi su u primerima. Kao što će iskusan stručnjak prepoznati, postupci pripreme koje se ovde poučavaju mogu biti prilagođeni da pruže dodatna jedinjenja u okviru Formule (I), na primer, odabirom polaznih materijala koji bi pružili željeno jedinjenje. Farmaceutski sastavi i formulacije

[0212] Farmaceutski sastavi bilo kog od ovde navedenih jedinjenja, uključujući jedinjenja formula (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II -H), ili njihove soli, ili bilo koja od jedinjenja sa SLIKE 1, ili njihove soli, ili njihove smeše, obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom. Farmaceutski sastavi bilo kog od ovde navedenih jedinjenja, uključujući jedinjenja formula (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II-H), ili njihove soli, ili bilo koja od jedinjenja sa SLIKE 1, ili njihove soli, ili njihove smeše, obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom. Farmaceutski sastavi jedinjenja formule (A), ili njihove soli, ili njihove smeše, obuhvaćeni su predmetnim pronalaskom. Dakle, pronalazak uključuje farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so je kisela adiciona so, kao što je so formirana sa neorganskom ili organskom kiselinom. Farmaceutski sastavi prema pronalasku mogu imati oblik pogodan za oralnu, bukalnu, parenteralnu, nazalnu, topikalnu ili rektalnu primenu ili oblik pogodan za primenu inhalacijom. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav je sastav za kontrolisano oslobađanje bilo kog od jedinjenja obrazloženih ovde.

[0213] Jedinjenje kao što su ovde obrazložena mogu u jednom otelotvorenju biti u prečišćenom obliku, i sastavi koji sadrže jedinjenje u prečišćenim oblicima su ovde obrazloženi. U jednom otelotvorenju, sastavi ne mogu imati više od 35% nečistoće, gde nečistoća označava jedinjenje koje nije jedinjenje koje sadrži većinu sastava ili njegove soli, na primer, sastav jedinjenja odabranog od jedinjenja sa SLIKE 1 može da sadrži ne više od 35% nečistoće, gde nečistoća označava jedinjenje koje nije jedinjenje sa SLIKE 1 ili njegovu so. U jednom otelotvorenju, sastavi ne mogu imati više od 35% nečistoće, gde nečistoća označava jedinjenje koje nije jedinjenje koje sadrži većinu sastava ili njegove soli, na primer, sastav jedinjenja odabranog od jedinjenja sa SLIKE 1 ne može da sadrži više od 35% nečistoće, gde nečistoća označava jedinjenje koje nije jedinjenje sa SLIKE 1, ili njegovu so. U jednom otelotvorenju, sastavi ne mogu sadržati više od 25% nečistoća. U jednom otelotvorenju, sastavi ne mogu da sadrže više od 20% nečistoća. U daljim otelotvorenjima, sastavi koji sadrže jedinjenje kao što je ovde obrazloženo ili njegovu so su pruženi kao sastavi suštinski čistih jedinjenja. „Suštinski čisti“ sastavi ne sadrže više od 10% nečistoća, kao što je sastav koji sadrži manje od 9%, 7%, 5%, 3%, 1% ili 0,5% nečistoća. U nekim otelotvorenjima, sastav koji sadrži jedinjenje kao što je ovde obrazloženo ili njegovu so je u suštinski čistom obliku. U još jednoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 10% nečistoće. U daljoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 9% nečistoće. U daljoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 7% nečistoća. U daljoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 5% nečistoća. U drugoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 3% nečistoće. U još jednoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 1% nečistoće. U daljoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli gde sastav sadrži ili ne više od 0,5% nečistoće. U još nekim varijantama, sastav suštinski čistog jedinjenja znači da sastav ne sadrži više od 10% ili poželjno ne više od 5% ili poželjnije ne više od 3% ili još poželjnije ne više od 1% nečistoće ili najpoželjnije ne više od 0,5% nečistoće, gde nečistoća može biti jedinjenje u drugom stereohemijskom obliku. Na primer, sastav suštinski čistog (S) jedinjenja znači da sastav ne sadrži više od 10% ili ne više od 5% ili ne više od 3% ili ne više od 1% ili ne više od 0,5% od (R) oblika jedinjenja.

[0214] U jednoj varijanti, jedinjenja ovde su sintetička jedinjenja pripremljena za primenu pojedincu kao što je čovek. U drugoj varijanti, pruženi su sastavi koji sadrže jedinjenje u suštinski čistom obliku. U drugoj varijanti, pronalazak obuhvata farmaceutske sastave koji sadrže ovde obrazloženo jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U drugoj varijanti, pruženi su postupci za primenu jedinjenja. Prečišćeni oblici, farmaceutski sastavi i postupci primene jedinjenja su pogodni za bilo koje jedinjenje ili njegov oblik koji je ovde obrazložen.

[0215] Ovde obrazloženo jedinjenje ili njegova so se mogu formulisati za bilo koji raspoloživi put isporuke, uključujući oralnu, mukoznu (npr., nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu ili rektalnu), parenteralnu (npr. intramuskularnu, subkutanu ili intravensku), topikalnu ili transdermalnu isporuku. Jedinjenje ili njegova so se mogu formulisati sa odgovarajućim nosačima da pruže oblike isporuke koji uključuju, ali nisu ograničeni na, tablete, kapsule (kao što su tvrde želatinske kapsule ili meke elastične želatinske kapsule), kešete, pastile, lozengije, gume, disperzije, supozitorijume, masti, kataplazme (obloge), paste, praškove, zavoje, kreme, rastvore, flastere, aerosole (npr. sprej za nos ili inhalatori), gelove, suspenzije (npr. vodene ili nevodene tečne suspenzije u vodi, emulzije ili tečne emulzije voda u ulju), rastvore i eliksire.

[0216] Jedno ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihova so mogu se koristiti u pripremi formulacije, kao što je farmaceutska formulacija, kombinovanjem jednog ili više jedinjenja, ili njihove soli, kao aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je navedeno iznad. U zavisnosti od terapeutskog oblika sistema (npr. transdermalni flaster naspram oralne tablete), nosač može biti u različitim oblicima. Pored toga, farmaceutske formulacije mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, agense za ponovno vlaženje, emulgatore, zaslađivače, boje, agene za podešavanje i soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, agense za oblaganje ili antioksidanse. Formulacije koje sadrže jedinjenje mogu takođe da sadrže druge supstance koje imaju vredna terapeutska svojstva. Farmaceutske formulacije se mogu pripremiti poznatim farmaceutskim postupcima. Odgovarajuće formulacije se mogu naći, npr. kod Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005).

[0217] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati pojedincima (npr., čoveku) u obliku opšte prihvaćenih oralnih sastav, kao što su tablete, obložene tablete i gel kapsule u tvrdoj ili mekoj ljusci, emulzije ili suspenzije. Primeri nosača, koji se mogu koristiti za pripremu takvih sastav, su laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearat ili njegove soli, itd. Prihvatljivi nosači za gel kapsule sa mekom ljuskom su, na primer, biljna ulja, vosak, masti, polučvrsti i tečni polioli i tako dalje. Pored toga, farmaceutske formulacije mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, agense za ponovno vlaženje, emulgatore, zaslađivače, boje, agensi za podešavanje i soli za podešavanje osmotskog pritiska, pufere, agensi za oblaganje ili antioksidanse.

[0218] Bilo koje od ovde opisanih jedinjenja može biti formulisano u tableti u bilo kom opisanom doznom obliku, na primer, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se formulisati kao tableta od 10 mg.

[0219] Sastavi koji sadrže ovde pruženo jedinjenje su takođe opisani. U jednoj varijanti, sastav sadrži jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U drugoj varijanti, pružen je sastav suštinski čistog jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, sastav je za upotrebu kao ljudski ili veterinarski lek. U nekim otelotvorenjima, sastav je za upotrebu u ovde opisanom postupku. U nekim otelotvorenjima, sastav je za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja opisanih ovde.

Postupci upotrebe

[0220] Jedinjenja i sastavi pronalaska, kao što je farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje bilo koje ovde pružene formule ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens, mogu se koristiti u postupcima primene i tretmana kako je ovde pruženo. Jedinjenja i sastavi se takođe mogu koristiti u in vitro postupcima, kao što su npr. in vitro postupci primene jedinjenja ili sastava ćelijama u svrhe skrininga i/ili za sprovođenje testova kontrole kvaliteta.

[0221] U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove varijacije, npr., jedinjenje formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-66 sa SLIKE 1, ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove varijacije, npr., jedinjenja formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II -B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br. 1-147, ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove varijacije, npr., jedinjenja formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II- B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-665 ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I) za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili bilo koje njegove varijacije, npr., jedinjenja formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II- B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-780 ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (A) za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti kod pojedinca koji ima potrebu za tim, uključujući primenu pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (A), ili bilo koje njegove varijacije, ili njegovog stereoizomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom otelotvorenju, pojedinac je čovek. pojedincu, kao što je čovek, može biti potreban tretman, kao što je čovek koji ima ili se sumnja da ima fibrotičnu bolest.

[0222] U drugom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (A) za upotrebu u odlaganju početka i/ili razvoja fibrotične bolesti kod pojedinca (kao što je čovek) koji je u riziku od razvoja fibrotične bolesti. Smatra se da odloženi razvoj može obuhvatiti prevenciju u slučaju da pojedinac ne razvije fibrotičnu bolest. pojedinac pod rizikom od razvoja fibrotične bolesti u jednom otelotvorenju ima ili se sumnja da ima jedan ili više faktora rizika za razvoj fibrotične bolesti. Faktori rizika za fibrotičnu bolest mogu uključivati starost pojedinca (npr. sredovečni ili stariji odrasle pojedinci), prisustvo upale, postojanje jedne ili više genetskih komponenti povezanih sa razvojem fibrotične bolesti, istoriju bolesti kao što su tretman lekom ili procedurom za koji se veruje da je povezan sa povećanom osetljivošću na fibrozu (npr. radiologija) ili medicinsko stanje za koje se veruje da je povezano sa fibrozom, istoriju pušenja, prisustvo faktora na poslu i/ili faktora okruženja kao što je izloženost zagađivačima povezanim sa razvojem fibrotične bolesti. U nekim otelotvorenjima, pojedinac pod rizikom od razvoja fibrotične bolesti je pojedinac koji ima ili se sumnja da ima NAFLD, NASH, CKD, sklerodermu, Kronovu bolest, NSIP, PSC, PBC, ili je pojedinac koji ima ili se sumnja da je imao infarkt miokarda.

[0223] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je fibroza tkiva kao što su pluća (plućna fibroza), jetra, koža, srce (srčana fibroza), bubreg (renalna fibroza) ili gastrointestinalni trakt (gastrointestinalna fibroza).

[0224] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je plućna fibroza (kao što je IPF), fibroza jetre, fibroza kože, skleroderma, fibroza srca, fibroza bubrega, gastrointestinalna fibroza, primarni sklerozni holangitis ili bilijarna fibroza (kao što je PBC).

[0225] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je plućna fibroza, npr., idiopatska plućna fibroza (IPF). U nekim otelotvorenjima, plućna fibroza je, npr., intersticijalna bolest pluća, zračenjem izazvana plućna fibroza ili intersticijalna bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom.

[0226] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je primarni sklerozni holangitis, ili bilijarna fibroza. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je primarni bilijarni holangitis (takođe poznat kao primarna bilijarna ciroza) ili bilijarna atrezija.

[0227] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je fibrotična nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP).

[0228] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je fibroza jetre, npr., infektivna fibroza jetre (od patogena kao što su HCV, HBV ili paraziti kao što je šistosomijaza), NASH, alkoholnom steatozom indukovana fibroza jetre i ciroza. U nekim otelotvorenjima, fibroza jetre je nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD). U nekim otelotvorenjima, fibroza jetre je NASH.

[0229] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je fibroza bilijarnog trakta.

[0230] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je fibroza bubrega, npr., dijabetička nefroskleroza, hipertenzivna nefroskleroza, fokalna segmentna glomeruloskleroza („FSGS“) i akutna povreda bubrega usled nefropatije izazvane kontrastom. U nekoliko otelotvorenja, fibrotična bolest je dijabetička nefropatija, dijabetička bolest bubrega ili hronična bolest bubrega.

[0231] U nekim otelotvorenjima, fibrotičnu bolest karakteriše jedno ili više od: glomerulonefritisa, završnog stadijuma bolesti bubrega, gubitka sluha, promene očnog sočiva, hematurije ili proteinurije. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je Alportov sindrom.

[0232] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je sistemska i lokalna skleroza ili skleroderma, keloidi i hipertrofični ožiljci, ili posthirurške adhezije. U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je skleroderma ili sistemska skleroza.

[0233] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je ateroskleroza ili restenoza.

[0234] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je gastrointestinalna fibroza, npr., Kronova bolest.

[0235] U nekim otelotvorenjima, fibrotična bolest je fibroza srca, npr., fibroza izazvana nakon infarkta miokarda i nasledna kardiomiopatija.

[0236] U nekim otelotvorenjima, postupci mogu uključivati modulaciju aktivnosti najmanje jednog integrina kod pacijenta koji ima potrebu za tim. Na primer, postupak može uključivati modulaciju aktivnosti αVβ6. Postupak može uključivati modulaciju aktivnosti αVβ1. Postupak može uključivati modulaciju aktivnosti αVβ1i αVβ6. Modulacija aktivnosti najmanje jednog integrina može uključiti, npr., inhibiciju najmanje jednog integrina. Postupak može uključiti primenu pacijentu određene količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli efikasne da modulira aktivnost najmanje jednog integrina kod pacijenta, npr., najmanje jednog od αVβ1i αVβ6. Pacijent kom je potrebna modulacija aktivnosti najmanje jednog integrina može imati bilo koju od fibrotičnih bolesti ili stanja opisanih ovde. Na primer, fibrotična bolest ili stanje može uključivati idiopatsku plućnu fibrozu, intersticijalnu bolest pluća, zračenjem izazvanu plućnu fibrozu, nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), fibrozu izazvanu alkoholnom bolesti jetre, Alportov sindrom, primarni sklerozni holangitis, primarni bilijarni holangitis (takođe poznat kao primarna bilijarna ciroza), bilijarnu atreziju, intersticijalnu bolest pluća povezanu sa sistemskom sklerozom, sklerodermu (poznata i kao sistemska skleroza), dijabetičku nefropatiju, dijabetičku bolest bubrega, fokalnu segmentnu glomerulosklerozu, hroničnu bolest bubrega ili Kronovu bolest. Postupak može uključiti primenu pacijentu određene količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli efikasne da modulira aktivnost najmanje jednog integrina kod pacijenta, npr., najmanje jednog od αVβ1i αVβ6pacijentu kom je potreban tretman za NASH. Postupak može uključiti primenu pacijentu određene količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli efikasne da modulira aktivnost najmanje jednog integrina kod pacijenta, npr., najmanje jednog od αVβ1i αVβ6pacijentu kom je potreban tretman za IPF.

[0237] Fibrotična bolest može prvenstveno biti posredovana od strane αVβ6na primer, fibrotična bolest može uključivati idiopatsku plućnu fibrozu ili fibrozu bubrega. Shodno tome, postupak može uključivati modulaciju aktivnosti αVβ6za tretman stanja prvenstveno posredovanih od strane αVβ6kao što je IPF.

Fibrotična bolest može prvenstveno biti posredovana od strane αVβ1na primer, fibrotična bolest može uključivati NASH. Shodno tome, postupak može uključivati modulaciju aktivnosti αVβ1za tretman stanja prvenstveno posredovanih od strane αVβ1, npr. NASH. Fibrotična bolest može biti posredovana od strane αVβ1i αVβ6na primer, fibrotična bolest može uključivati PSC ili bilijarnu atreziju. Shodno tome, postupak može uključivati modulaciju aktivnosti αVβ1i αVβ6za tretman stanja posredovanih od strane i αVβ1i αVβ6.

[0238] Jedinjenje može biti modulator, npr., inhibitor αVβ1. Jedinjenje može biti modulator, npr., inhibitor αVβ6. Jedinjenje može biti dvostruki modulator, kao što je dvostruki inhibitor, npr., dvostruki selektivni inhibitor, αVβ1i αVβ6. Na primer, Tabela B-3 pokazuje da neka primerna jedinjenja prvenstveno inhibiraju αVβ1pre nego αVβ6; neka primerna jedinjenja prvenstveno inhibiraju αVβ6pre nego αVβ1; i neka primerna jedinjenja inhibiraju αVβ1i αVβ6uporedivo, i mogu se smatrati, na primer, „dualnim αVβ1/αVβ6inhibitorima.“

[0239] Modulisanje ili inhibiranje aktivnosti jednog ili oba αVβ1integrina i αVβ6integrina, čime se tretira pacijent sa fibrotičnom bolesti, ukazuje da su αVβ1integrin, αVβ6integrin, ili αVβ1integrin i αVβ6integrin modulisani ili inhibirani do stepena dovoljnog za tretman fibrotične bolesti kod pacijenta.

[0240] U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I), ili bilo koja njegova varijanta, npr., jedinjenje formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-66 sa SLIKE 1, ili njihovi stereoizomeri, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti.

[0241] U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I), ili bilo koja njegova varijanta, npr., jedinjenje formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-147, ili njihovi stereoizomeri, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti.

[0242] U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I), ili bilo koja njegova varijanta, npr., jedinjenje formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-665, ili njihovi stereoizomeri, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti.

[0243] U jednom otelotvorenju, pruženo je jedinjenje formule (I), ili bilo koja njegova varijanta, npr., jedinjenje formule (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), ili (II-H), jedinjenja odabrana od Jedinjenja br.1-780, ili njihovi stereoizomeri, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti.

[0244] Jedinjenja formule (A) mogu se koristiti u bilo kom od sastava, postupaka i upotreba navedenih ovde za formulu (I) i varijacije formule (I).

[0245] U bilo kom od opisanih postupaka, u jednom otelotvorenju pojedinac je čovek, kao što je čovek kom je potreban postupak. Pojedinac može biti čovek kome je dijagnostikovana ili se sumnja da ima fibrotičnu bolest. Pojedinac može biti čovek koji nema bolest koja se može detektovati, ali koja ima jedan ili više faktora rizika za razvoj fibrotične bolesti.

Kompleti

[0246] Takođe su obelodanjeni kompleti za sprovođenje postupaka pronalaska, koji sadrže jedno ili više ovde opisanih jedinjenja, ili njihovu so, ili farmakološki sastav koji sadrži jedinjenje opisano ovde. Kompleti mogu koristiti bilo koje od jedinjenja koja su ovde obelodanjena. U jednoj varijanti, komplet koristi ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Kompleti se mogu koristiti za bilo koju od ovde opisanih upotreba i, shodno tome, mogu sadržati uputstva za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti.

[0247] Kompleti se uglavnom sastoje od odgovarajućeg pakovanja. Kompleti mogu da sadrže jedan ili više kontejnera koji sadrže bilo koje jedinjenje opisano ovde. Svaka komponenta (ako postoji više od jedne komponente) može biti upakovana u posebne kontejnere ili se neke komponente mogu kombinovati u jednom kontejneru gde unakrsna reaktivnost i rok trajanja dozvoljavaju. Jedna ili više komponenti kompleta mogu biti sterilne i/ili mogu biti sadržane u sterilnom pakovanju.

[0248] Kompleti mogu biti u jediničnim doznim oblicima, rasutom pakovanju (npr., višedozna pakovanja) ili podjediničnim dozama. Na primer, mogu se pružiti kompleti koji sadrže dovoljne doze jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno (npr., terapeutski efikasna količina) i/ili drugo farmaceutski aktivno jedinjenje korisno za bolest opisanu ovde (npr. fibroza) kako bi se pružio efikasan tretman pojedinca tokom dužeg perioda, kao što je bilo šta od nedelju dana, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci ili više. Kompleti takođe mogu da sadrže više jediničnih doza jedinjenja i uputstva za upotrebu i da budu upakovani u količinama dovoljnim za skladištenje i upotrebu u apotekama (npr., bolničke apoteke i apoteke na veliko).

[0249] Kompleti mogu opciono da sadrže skup uputstava, uglavnom pisana uputstva, iako su takođe prihvatljivi elektronski mediji za skladištenje (npr., magnetna disketa ili optički disk) koji sadrže instrukcije, koja se odnose na upotrebu komponenti postupaka predmetnog pronalaska. Uputstva priložena uz komplet uglavnom uključuju informacije o komponentama i njihovoj primeni pojedincu.

OPŠTE PROCEDURE

[0250] Ovde pružena jedinjenja mogu se pripremiti u skladu sa opštim šemama, kao što je ilustrovano opštim procedurama i primerima. Manje varijacije u temperaturama, koncentracijama, reakcionim vremenima i drugim parametrima mogu se napraviti prilikom praćenja Opštih procedura, što ne utiče bitno na rezultate procedura.

[0251] Kada su specifikovan stereoizomer, ili nespecifikovan stereoizomer, ili mešavina stereoizomera prikazani u narednim opštim procedurama, podrazumeva se da se slične hemijske transformacije mogu izvesti na drugim specifikovanim stereoizomerima, ili nespecifikovanim stereoizomerima, ili njihovim smešama. Na primer, reakcija hidrolize metil (S)-4-amino-butanoata do (S)-4-amino-buterne kiseline se takođe može izvesti na metil (R)-4-amino-butanoatu za pripremu (R)-4-amino-buterne kiseline, ili na mešavini metil (S)-4-amino-butanoata i metil (R)-4-amino-butanoata za pripremu smeše (S)-4-amino-buterne kiseline i (R)-4-amino-buterne kiseline.

[0252] Neke od narednih opštih procedura koriste specifična jedinjenja da ilustruju opštu reakciju (npr., uklanjanje zaštite jedinjenju koje ima Boc-zaštićeni amin do jedinjenja kom je uklonjen zaštićeni amin korišćenjem kiseline). Opšta reakcija se može izvesti na drugim specifičnim jedinjenjima koja imaju istu funkcionalnu grupu (npr., različito jedinjenje koje ima zaštićeni amin gde se Boc-zaštitna grupa može ukloniti upotrebom kiseline na isti način) sve dok takva druga specifična jedinjenja ne sadrže dodatne funkcionalne grupe na koje utiče opšta reakcija (tj., takva druga specifična jedinjenja ne sadrže funkcionalne grupe osetljive na kiselinu), ili ako je poželjan efekat opšte reakcije na te dodatne funkcionalne grupe (npr., takva druga specifična jedinjenja imaju drugu grupu na koju utiče kiselina, i efekat kiseline na tu drugu grupu je poželjna reakcija).

[0253] Tamo gde su specifični reagensi ili rastvarači specifikovani za reakcije u opštim procedurama, stručnjak će prepoznati da drugi reagensi ili rastvarači mogu biti supstituisani po želji. Na primer, kada se hlorovodonična kiselina koristi za uklanjanje Boc grupe, umesto toga se može koristiti trifluorosirćetna kiselina. Kao još jedan primer, kada se HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) koristi kao reagens za spajanje, umesto njega se mogu koristiti BOP (benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat) ili PyBOP (benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat).

Opšti postupak A

[0255] N-ciklopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid. Smeši 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)buterna kiselina hidrohlorida (5,0 g, 19,48 mmol) i ciklopropanamina (1,51 mL, 21,42 mmol) u CH2Cl2(80 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DIPEA (13,57 mL, 77,9 mmol). Ovome je zatim dodat HATU (8,1 g, 21,42 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-ciklopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid.

Opšti postupak B

[0256]

[0257] N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamid. Smeši 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (351 mg, 1,71 mmol) i mravlje kiseline (0,09 mL, 2,22 mmol) u 4:1 THF/DMF (5 mL) dodat je HATU (844 mg, 2,22 mmol) praćen sa DIPEA (0,89 mL, 5,13 mmol) i reakciji je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamid. Opšti postupak C

[0258] N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin. Smeša 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (300 mg, 1,46 mmol), 1-bromo-2-metoksietana (0,11 mL, 1,17 mmol) i DIPEA (0,25 mL, 1,46 mmol) u i-PrOH (3 mL) zagrejana je do 70 °C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu i prečišćena normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin.

Opšti postupak D

[0259]

[0260] N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il)butan-1-amin. Rastvoru N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamida (200 mg, 0,86 mmol) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je boran tetrahidrofuran kompleksni rastvor (1,0M u THF, 4,0 mL, 4,0 mmol) kapanjem. Rezultujuća smeša je zatim zagrejana do 60 °C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razređena sa MeOH i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin.

Opšti postupak E

[0261]

[0262] N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin (5). Rastvoru N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (15,5 g, 1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (124 mL) na sobnoj temperaturi polako je dodat LiAlH4(1,0 M u THF, 123 mL, 2,2 ekv.) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa tokom 20 sati i zatim ohlađena do 0 °C. Ovom rastvoru dodat je H2O (4,7 mL), zatim 1M NaOH (4,7 mL) zatim H2O (4,7 mL) i zagrejan je do sobne temperature i mešan tokom 30 minuta, nakon čega je, čvrsti MgSO4dodat i mešan tokom narednih 30 minuta. Rezultujuća smeša je filtrirana i filter kolač je opran sa THF. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin.

Opšti postupak F

[0264] metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Smeši N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (5) (187 mg, 0,85mmol) u MeOH (5 mL) na sobnoj temperaturi dodata je sirćetna kiselina (0,12 mL, 2,05 mmol) praćena sa metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-oksobutanoatom (217 mg, 0,94 mmol). Rezultujućoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min, nakon čega je, natrijum cijanoborohidrid (80 mg, 1,28 mmol) dodat reakcionoj smeši i mešan tokom 30 min i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat.

Opšti postupak G

[0266] metil (S)-2-amino-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Rastvoru metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (152 mg, 0,35mmol) u CH2Cl2(2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 4N HCl u 1,4-dioksanu (1 mL, 4 mmol) i rezultujućoj smeši je omogućeno da se meša tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio metil (S)-2-amino-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat kao trihidrohloridna so.

Opšti postupak H

[0267]

[0268] Rastvor metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat trihidrohlorida (80 mg, 0,16 mmol), 4-hloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (64 mg, 0,33 mmol) i DIPEA (0,23 mL, 1,31 mmol) u i-PrOH (1 mL) zagrejan je na 60 °C preko noći. Reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoat.

Opšti postupak P

[0270] (S)-2-((2-hloro-3 fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina Rastvoru metil (S)-2-((2-hloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata u 4:1:1 THF/MeOH/H2O na sobnoj temperaturi dodat je litijum hidroksid (otprilike četiri ekvivalenta) i rezultujuća smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom HPLC kako bi se dobio (S)-2-((2-hloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina, kao trifluoroacetatna so.

Opšti postupak Q

[0272] (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina. Smeša metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (1 g, 1,90 mmol) u H2O (3 mL) i THF (3 mL) i MeOH (3 mL) dodata je LiOH·H2O (159,36 mg, 3,80 mmol) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i rezultujuća smeša je koncentrovana u vakuumu. Smeša je prilagođena do pH=6 pomoću AcOH (2 mL) i ostatak je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio ostatak kako bi kao prinos dao jedinjenje (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7,25 - 7,37 (m, 5 H) 7,00 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,81 (br d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,22 (d, J=7,28 Hz, 1 H6) 4,93 - 5,05 (m, 2 H) 3,68 - 3,77 (m, 1 H) 3,25 - 3,34 (m, 1 H) 3,15 - 3,24 (m, 5 H) 2,58 (br t, J=6,06 Hz, 2 H) 2,29 - 2,49 (m, 8 H) 2,16 (br dd, J=12,90, 6,06 Hz, 1 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 1 H) 1,53 (quin, J=7,39 Hz, 2 H) 1,28 - 1,40 (m, 2 H) 1,00 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

Opšti postupak R

[0274] terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat: Rastvor (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterne kiseline (300 mg, 523,84 umol, HOAc so) u DMA (4 mL) dodat je N-benzil-N,N-dietiletanaminijum hloridu (119,32 mg, 523,84 umol), K2CO3(1,88 g, 13,62 mmol), 2-bromo-2-metilpropanu (3,45 g, 25,14 mmol,). Smeša je mešana tokom 18 sati na 55 °C i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC kako bi se dobio terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)<+>.

Opšti postupak S

[0276] terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Rastvoru terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (107 mg, 188,13 umol) u i-PrOH (2 mL) dodat je Pd(OH)2(26 mg) pod N2atmosferom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i isprana sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(15 psi) na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 435,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,06 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,98 (br s, 1 H) 3,38 - 3,44 (m, 4 H) 3,34 (s, 3 H) 2,69 (t, J=6,30 Hz, 2 H) 2,51 - 2,59 (m, 5 H) 2,31 (dd, J=13,39, 5,56 Hz, 1 H) 1,86 - 1,94 (m, 5 H) 1,49 - 1,69 (m, 6 H) 1,47 (s, 9 H) 1,13 (d, J=6.11 Hz, 3 H).

Opšti postupak T

[0278] terc-butil (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoat. Rastvoru (S)-terc-butil 2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (100 mg, 230,09 umol) i 2-hloro-5-metilpirimidina (24,65 mg, 191,74 umol) u 2-metil-2-butanolu (2 mL) dodati su t-BuONa (2 M u THF, 191,74 uL) i [2-(2-aminofenil)fenil]-metilsulfoniloksi-paladijum;diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (15,23 mg, 19,17 umol), i rezultujuća smeša je mešana na 100 °C tokom 14 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((S)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)<+>.

Opšti postupak U

[0280] (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)buterna kiselina. Rastvoru terc-butil (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoata (80 mg, 151,89 umol) u DCM (2 mL) dodat je TFA (254,14 mg, 2,23 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i rezultujući sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 471,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 2 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,81 - 4,86 (m, 1 H) 3,86 (br s, 1 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,12 - 3,30 (m, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J=8,82 Hz, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,22 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

PRIMERI SINTEZE

[0281] Hemijske reakcije u opisanim primerima sinteze mogu se lako prilagoditi za dobijanje brojnih drugih jedinjenja pronalaska, i smatra se da su alternativni postupci za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska unutar obima predmetnog pronalaska. Na primer, sinteza jedinjenja neobuhvaćenih primerima prema pronalasku može se uspešno izvesti modifikacijama koje su očigledne stručnjacima, npr., odgovarajućom zaštitom interferirajućih grupa, korišćenjem drugih pogodnih reagenasa poznatih u struci osim onih opisanih, ili rutinskim modifikacijama uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije koje su ovde obelodanjene ili poznate u struci biće priznate kao primenjive za dobijanje drugih jedinjenja pronalaska.

[0282] Za ovde opisane primere, upućivanje na opštu proceduru ukazuje na to da je reakcija pripremljena korišćenjem sličnih uslova reakcije i parametara kao što je navedeno iznad u Opštim postupcima.

PROCEDURE

[0283] Ovde pružena jedinjenja mogu se pripremiti prema šemama, kao što je ilustrovano u Procedurama i Primerima. Manje varijacije u temperaturama, koncentracijama, reakcionim vremenima i drugim parametrima mogu se napraviti prilikom praćenja Procedura, što ne utiče bitno na rezultate procedura.

Procedura A

[0284]

[0285] N-ciklopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid. Smeši 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)buterna kiselina hidrohlorida (5,0 g, 19,48 mmol) i ciklopropanamina (1,51 mL, 21,42 mmol) u CH2Cl2(80 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DIPEA (13,57 mL, 77,9 mmol). Ovome je zatim dodat HATU (8,1 g, 21,42 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-ciklopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid.

Procedura B

[0286]

[0287] N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamid. Smeši 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (351 mg, 1,71 mmol) i mravlje kiseline (0,09 mL, 2,22 mmol) u 4:1 THF/DMF (5 mL) dodat je HATU (844 mg, 2,22 mmol) praćen sa DIPEA (0,89 mL, 5,13 mmol) i reakciji je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamid.

Procedura C

[0288]

[0289] N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin. Smeša 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (300 mg, 1,46 mmol), 1-bromo-2-metoksietana (0,11 mL, 1,17 mmol) i DIPEA (0,25 mL, 1,46 mmol) u i-PrOH (3 mL) zagrejana je do 70° C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu i prečišćena normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin.

Procedura D

[0290]

[0291] N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin. Rastvoru N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamida (200 mg, 0,86 mmol) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je boran tetrahidrofuran kompleksni rastvor (1,0M u THF, 4,0 mL, 4,0 mmol) kapanjem. Rezultujuća smeša je zatim zagrejana do 60° C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razređena sa MeOH i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiri din-2-il)butan-1-amin.

Procedura E

[0292]

[0293] N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin (5). Rastvoru N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (15,5 g, 1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (124 mL) na sobnoj temperaturi polako je dodat (1,0 M u THF, 123 mL, 2,2 ekv.) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa tokom 20 sati i zatim ohlađena do 0° C. Ovom rastvoru dodat je H2O (4,7 mL), zatim 1M NaOH (4,7 mL) zatim H2O (4,7 mL) i zagrejan je do sobne temperature i mešan tokom 30 minuta, nakon čega je čvrsti MgSO4dodat i mešan tokom narednih 30 minuta. Rezultujuća smeša je filtrirana i filter kolač je opran sa THF. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin.

Procedura F

[0294]

[0295] metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Smeši N-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (5) (187 mg, 0,85mmol) u MeOH (5 mL) na sobnoj temperaturi dodata je sirćetna kiselina (0,12 mL, 2,05 mmol) praćena sa metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-oksobutanoatom (217 mg, 0,94 mmol). Rezultujućoj smeši je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, nakon čega je natrijum cijanoborohidrid (80 mg, 1,28 mmol) dodat reakcionoj smeši i mešana je tokom 30 minuta i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-2-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat.

Procedura G

[0296]

[0297] metil (S)-2-amino-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Rastvoru metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (152 mg, 0,35mmol) u CH2Cl2(2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 4N HCl u 1,4-dioksanu (1 mL, 4 mmol) i rezultujućoj smeši je omogućeno da se meša tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio metil (S)-2-amino-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat kao trihidrohloridna so.

Procedura H

[0298]

[0299] Rastvor metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat trihidrohlorida (80 mg, 0,16 mmol), 4-hloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (64 mg, 0,33 mmol) i DIPEA (0,23 mL, 1,31 mmol) u i-PrOH (1 mL) zagrejan je na 60° C preko noći. Reakciji je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoat.

Procedura P

[0300]

[0301] (S)-2-((2-hloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina. Rastvoru metil (S)-2-((2-hloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata u 4:1:1 THF/MeOH/H2O na sobnoj temperaturi dodat je litijum hidroksid (otprilike četiri ekvivalenta) i rezultujuća smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom HPLC kako bi se dobila (S)-2-((2-hloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina.

Procedura Q

[0302]

[0303] (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina. Smeši metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (1 g, 1,90 mmol) u H2O (3 mL) i THF (3 mL) i MeOH (3 mL) dodat je LiOH•H2O (159,36 mg, 3,80 mmol) i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i rezultujuća smeša je koncentrovana u vakuumu. Smeša je prilagođena do pH=6 pomoću AcOH (2 mL) i ostatak je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio ostatak kako bi kao prinos dao jedinjenje (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7,25 - 7,37 (m, 5 H) 7,00 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,81 (br d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,22 (d, J=7,28 Hz, 1 H6) 4,93 - 5,05 (m, 2 H) 3,68 - 3,77 (m, 1 H) 3,25 - 3,34 (m, 1 H) 3,15 - 3,24 (m, 5 H) 2,58 (br t, J=6,06 Hz, 2 H) 2,29 - 2,49 (m, 8 H) 2,16 (br dd, J=12,90, 6,06 Hz, 1 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 1 H) 1,53 (quin, J=7,39 Hz, 2 H) 1,28 - 1,40 (m, 2 H) 1,00 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

Procedura R

[0304]

[0305] terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterne kiseline (300 mg, 523,84 µmοl, HOAc so) u DMA (4 mL) dodati su N-benzil-N,N-dietiletanaminijum hlorid (119,32 mg, 523,84 µmol), K2CO3(1,88 g, 13,62 mmol), 2-bromo-2-metilpropan (3,45 g, 25,14 mmol,). Smeša je mešana tokom 18 sati na 55° C i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC kako bi se dobio terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)<+>.

Procedura S

[0306]

[0307] terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Rastvoru terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (107 mg, 188,13 µmol) u i-PrOH (2 mL) dodat je Pd(OH)2(26 mg) pod N2atmosferom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i isprana sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2(15 psi) na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 435,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,06 (d, J=7,34Hz, 1 H) 6,34 (d, J=7,34Hz, 1 H) 4,98 (br s, 1 H) 3,38 - 3,44 (m, 4 H) 3,34 (s, 3 H) 2,69 (t, J=6,30 Hz, 2 H) 2,51 - 2,59 (m, 5 H) 2,31 (dd, J=13,39, 5,56 Hz, 1 H) 1,86 - 1,94 (m, 5 H) 1,49 - 1,69 (m, 6 H) 1,47 (s, 9 H) 1,13 (d, J=6,11 Hz, 3 H).

Procedura T

[0308]

[0309] terc-butil (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoat. Rastvoru (S)-terc-butil 2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata (100 mg, 230,09 µmol) i 2-hloro-5-metilpirimidina (24,65 mg, 191,74 µmol) u 2-metil-2-butanolu (2 mL) dodati su t-BuONa (2 M u THF, 191,74 uL) i [2-(2-aminofenil)fenil]-metilsulfoniloksi-paladijum;diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (15,23 mg, 19,17 µmol), i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 14 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((S)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)<+>.

Procedura U

[0310]

[0311] (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)buterna kiselina. Rastvoru terc-butil (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metil pirimidin-2-il)amino)butanoata (80 mg, 151,89 µmol) u DCM (2 mL) dodat je TFA (254,14 mg, 2,23 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i rezultujući sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 471,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 2 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,81 -4,86 (m, 1 H) 3,86 (br s, 1 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,12 - 3,30 (m, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J=8,82 Hz, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,22 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

PRIMERI SINTEZE

[0312] Hemijske reakcije u opisanim primerima sinteze mogu se lako prilagoditi za dobijanje brojnih drugih jedinjenja pronalaska, i smatra se da su alternativni postupci za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska unutar obima predmetnog pronalaska. Na primer, sinteza jedinjenja koja nisu prikazana kao primeri prema pronalasku može se uspešno izvesti modifikacijama koje su očigledne stručnjacima, na primer, odgovarajućom zaštitom interferirajućih grupa, korišćenjem drugih pogodnih reagenasa poznatih u struci osim onih koji su opisani, ili vršenjem rutinskih modifikacija uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije koje su ovde obelodanjene ili poznate u struci biće priznate kao primenjive za dobijanje drugih jedinjenja pronalaska.

[0313] Za primere koji su ovde opisani, pozivanje na Proceduru ukazuje da je reakcija pripremljena korišćenjem sličnih uslova reakcije i parametara kao u Procedurama navedenim iznad.

Primer A1

Sinteza (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amina

[0314]

[0315] Metil dibenzil-D-serinat. Smeši metil D-serinat hidrohlorida (100 g, 642,76 mmol) i K2CO3(177,67 g, 1,29 mol) i KI (53,35 g, 321,38 mmol) u DMF (1,5 L) dodat je benzil bromid (241,85 g, 1,41 mol) na 0° C. Smeša je mešana na 25° C tokom 12 sati. Smeša je ugašena sa H2O (3000 mL) i EtOAc (1 L x 3).

Organski sloj je opran sa rasolom (1 L), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil dibenzil-D-serinat.

[0316] Metil (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropanoat. Rastvoru metil dibenzil-D-serinata (155 g, 517,77 mmol) u THF (1,2 L) dodat je DAST (102,65 g, 636,85 mmol, 84,14 mL) kapanjem na 0° C i reakciona smeša je mešana tokom 14 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3 (1 L) na 0° C i ekstrahovana sa EtOAc (500 mL x 3). Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropanoat.

[0317] (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropan-1-ol. Rastvoru metil (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropanoata (103 g, 341,79 mmol) u THF (1 L) dodat je LiBH4(14,89 g, 683,58 mmol) na 0° C. Smeša je mešana na 40° C tokom 12 sati. Smeša je sipana u vodeni NH4Cl (500 mL) na 0° C. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (300 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropan-1-ol koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0318] (S)-N,N-dibenzil-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amin. Rastvoru (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropan-1-ol (51 g, 186,58 mmol) u THF (400 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 11,19 g, 279,87 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na 0° C tokom 30 minuta. Ovome je zatim dodat jodometan (18,58 mL, 298,52 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je ugašena sa vodenim NH4Cl (500 mL) na 0° C. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio (S)-N,N-dibenzil-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amin.

[0319] (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amin. Rastvoru (S)-N,N-dibenzil-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amina (15 g, 52,20 mmol) u MeOH (200 mL) dodat je Pd/C (3 g). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i isprana sa H2tri puta. Smeša je mešana pod H2(50 psi) na 50° C tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od celita i filtrat je tretiran sa HCl/EtOAc (50 mL) i zatim je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amin hidrohlorid koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Primer A2

Sinteza terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata

[0320]

[0321] terc-Butil 7-(4-etoksi-4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat. Rastvoru etil 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoata (5,25g, 21,1 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (5,89 mL, 25,4 mmol u THF (70 mL) dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (25,4 mL, 25,4 mmol) na 0° C. Nakon 2 sata, reakcija je razređena sa EtOAc (50 mL) i ugašena je zasićenim NH4Cl (50 mL). Nakon 30 minuta mešanja, slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran sa rasolom (20 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio terc-butil 7-(4-etoksi-4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat.

[0322] terc-Butil 7-(4-hidroksibutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat. Rastvoru terc-butil 7-(4-etoksi-4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (6,81 g, 19,5 mmol) u THF (50 mL) dodat je LiBH4(1,0M u THF, 19,5 mL, 19,5 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći i zatim ugašena zasićenim NH4Cl i razređena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa H2O, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio terc-butil 7-(4-hidroksibutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat.

[0323] terc-Butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat. Rastvor oksalil hlorida (2,57 mL, 29,3 mmol) u CH2Cl2(69 mL) ohlađen je do -78° C tokom 5 minuta, nakon čega je dimetil sulfoksid (4,2 mL, 58,6 mmol) dodat i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor terc-butil 7-(4-hidroksibutil)-3,4-dihidro-2H-1,8-naftiridin-1-karboksilata (6,9 g, 22,6 mmol) u CH2Cl2(10,5 mL) je dodat i mešan na -78° C tokom 1 sata. Trietilamin (10,5 mL, 75,1 mmol) je zatim dodat reakcionoj smeši i mešan tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je prikupljen i osušen preko natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobio terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Primer A3

Sinteza metil (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino)butanoata

[0324]

[0325] Metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)butanoat. Pripremljen je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietilaminom, zatim Proceduru E, Proceduru F, i Proceduru G kako bi se dobio metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat.

[0326] Metil (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil) amino)-2-(hinolin-4-ilamino)butanoat. Mikrotalasna bočica koja sadrži metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat (125 mg, 0,3 mmol) napunjena je sa 4-bromohinolinom (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2(6,3 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol), i K3PO4(210 mg, 1,0 mmol) i zatim razređena sa dioksanom (2 mL). Smeša je degazirana i zatim zapečaćena i zagrejana do 100° C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino)butanoat.

Primer A4

Sinteza metil (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoata

[0327]

[0328] Metil (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat. Mikrotalasna bočica koja sadrži metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoat (125 mg, 0,3 mmol) napunjena je sa 1-bromoizohinolinom (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2(6,3 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol), i K3PO4(210 mg, 1,0 mmol) i zatim razređena sa dioksanom (2 mL). Smeša je degazirana i zatim zapečaćena i zagrejana do 100° C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino) butanoat.

[0329] U narednim primerima, jedinjenja bez specifičnih sintetičkih opisa mogu se sintetisati procedurama opisanim ovde, na primer onim analognim za jedinjenje 2, Šema 1; jedinjenje 81, Šema 5; i Jedinjenje 213, Šema 24.

[0330] Na primer, (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il)amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterne kiseline (jedinjenje 597) može se pripremiti manjom modifikacijom procedura iz Šeme 1. U koraku 1, 2-(3,5-difluorofenoksi)etan-1-amin mogu se supstituisati za ciklopropilamin koji može omogućiti analogni aminski proizvod. Aminski proizvod se zatim može podvrgnuti uklanjanju Boc zaštite kao u koraku 2, nakon čega sledi reduktivna aminacija kao u koraku 3 kako bi se dobio analogni proizvod tercijarnog amina. Ovaj tercijarni amin može zatim da se podvrgne bazno posredovanoj hidrolizi kao u koraku 4, nakon čega sledi uklanjanje zaštite benzil karbamata pod reduktivnim uslovima kao u koraku 5 kako bi se dobio analogni proizvod amino kiseline. Ova aminokiselina može zatim da reaguje sa pogodno aktiviranim heterociklom u SNAr reakciji, kao što je 3-hloropirazin-2-karbonitril kako bi se dobilo opisano jedinjenje. Slično, analogni proizvod slobodne aminokiseline iz koraka 5 može reagovati sa analogno aktiviranim heterociklom kao što je prikazano u koraku 6 i zatim biti podvrgnut ili redukcionim uslovima kao što je prikazano u koraku 7 Šeme 1 ili uslovima unakrsnog spajanja kao što je prikazano u koraku 2 iz Šeme 5 kako bi se dobila dalja opisana jedinjenja.

[0331] Proizvodi tercijarnog amina koji nastaju iz koraka 3 iz Šeme 1, ako su alternativni amini zamenjeni ciklopropilaminom, mogu alternativno biti hidrolizovani kao što je prikazano u koraku 1 Šeme 24, nakon čega sledi t-butilacija kiselog proizvoda sa t-butil bromidom pod baznim uslovima kao što je prikazano u koraku 2 Šeme 24. Dobijeni t-butil estarski proizvod može biti uklonjen pod reduktivnim uslovima kao u koraku 3 iz Šeme 24 kako bi se dobio amino estarski proizvod, koji se zatim može podvrgnuti paladijumom katalizovanom unakrsnom spajanju sa odgovarajućim aril ili heteroaril halidom kao u koraku 4 iz Šeme 24 kako bi se dobio estarski proizvod koji može biti izložen kiselini kako bi se dobilo konačno jedinjenje kao u koraku 5 iz Šeme 24.

[0332] Na primer, (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino) -2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)buterna kiselina (jedinjenje 624) može se pripremiti malom modifikacijom procedura iz Šeme 1. U koraku 1, 2-(3,5-difluorofenoksi))etan-1-amin može biti supstituisan za ciklopropilamin koji bi omogućio analogni aminski proizvod. Ovaj aminski proizvod se zatim može podvrgnuti uklanjanju Boc zaštite kao u koraku 2, nakon čega sledi reduktivna aminacija kao u koraku 3 kako bi se dobio analogni proizvod tercijarnog amina. Proizvod tercijarnog amina može biti hidrolizovan kao što je prikazano u koraku 1 Šeme 24, nakon čega sledi t-butilacija kiselog proizvoda sa t-butil bromidom pod baznim uslovima kao što je prikazano u koraku 2 iz Šeme 24. Dobijenom proizvodu t-butil estra može biti uklonjena zaštita u reduktivnim uslovima kao u koraku 3 iz Šeme 24 kako bi se dobio amino estarski proizvod, koji se zatim može podvrgnuti unakrsnom spajanju katalizovanom paladijumom supstitucijom 3-bromo-1-metil-1H-indazola za 6-hloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina u koraku 4 iz Šeme 24 kako bi se dobio estarski proizvod koji može biti izložen kiselini kako bi se dobilo opisano jedinjenje.

[0333] Jedinjenje 1: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa ciklopropilaminom, i Proceduru H sa 4-hloro-6-(difluorometil)pirimidinom. LCMS teoretski m/z = 475,3. [M+H]+, izmereno 475,2.

[0334] Jedinjenje 1: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa ciklopropilaminom, i Proceduru H sa 4-hloro-6-(difluorometil)pirimidinom. LCMS teoretski m/z = 475,3. [M+H]+, izmereno 475,2.

[0335] Korak 1: terc-butil 7-(4-(ciklopropilamino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat. Rastvoru ciklopropanamin (22,8 mL, 328,5 mmol), AcOH (18,8 mL, 328,5 mmol), i NaBH3CN (4,13 g, 65,7 mmol) u MeOH (100 mL) na 0° C dodat je rastvor terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (10,0 g, 32,9 mmol) u MeOH (100 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je razređena zasićenim NaHCOs i mešana dok se evolucija gasa nije završila i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonila isparljiva materija. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 346,3. [M+H]+, izmereno 346,5.

[0336] Korak 2: N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)ciklopropanamin. Rastvoru terc-butil 7-(4-(ciklopropilamino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (2,5 g, 7,24 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je 4 M HCl u EtOAc (1,8 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS teoretski m/z = 246,2. [M+H]+, izmereno 246,0.

[0337] Korak 3: metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat. Smeši metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoatoma (2,59 g, 9,8 mmol) i N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)ciklopropanamin hidrohlorida (2,5 g, 8,9 mmol) u DCE (40 mL) dodat je AcOH (761 µL, 13,3 mmol) na 0° C dodat je NaBH(OAc)3(2,82 g, 13,3 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena zasićenim vodenim NaHCOs i mešana dok se evolucija gasa nije završila i zatim je ekstrahovana sa CH2Cl2.

Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom i zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 495,3. [M+H]+, izmereno 495,4.

[0338] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Rastvoru metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (4 g, 7,9 mmol) u 1:1:1 THF/MeOH/H2O (36 mL) dodat je LiOH·H2O (664 mg, 15,8 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je zatim prilagođena do pH = 6 pažljivim dodavanjem 1 N HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 480,3 [M]+, izmereno 480,1.

[0339] Korak 5: (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Boca koja sadrži (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buternu kiselinu (4,5 g, 9,4 mmol) napunjena je sa 20% težine Pd(OH)2/C (4,5 g) i zatim razređena sa i-PrOH (300 mL) i mešana pod H2atmosferom na 50 psi tokom 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od celita i isprana sa MeOH i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 347,2. [M+H]+, izmereno 347,2.

[0340] Korak 6: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Rastvoru (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetata (150 mg, 0,3 mmol) u 4:1 THF/H2O (3 mL) dodat je 5-bromo-4-hloro-pirimidin (69 mg, 0,4 mmol) i NaHCO3(137 mg, 1,63 mmol) i zatim je mešan na 70° C tokom 2 sata i zatim ohlađen do sobne temperature i koncentrovan u vakuumu. Sirov ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0341] Korak 7: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Boca koja sadrži (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buternu kiselinu (157 mg, 0,3 mmol) napunjena je sa 20% težine Pd/C (200 mg) i zatim razređena sa MeOH (20 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2atmosferom tokom 4 sata i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 425,2 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,34 (s, 1 H) 7,96 (br s, 1 H) 7,18 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,52 (br s, 1 H) 6,39 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 3,87 - 4,65 (m, 1 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 2,76 - 2,96 (m, 2 H) 2,70 (br t, J=6,11 Hz, 4 H) 2,54 (br t, J=7,03 Hz, 2 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 1,96 - 2,08 (m, 1 H) 1,87 (q, J=5,87 Hz, 3 H) 1,62 (br d, J=4,40 Hz, 4 H) 0,37 - 0,59 (m, 4 H). LCMS teoretski m/z = 425,3. [M+H]+, izmereno 425,2.

[0342] Jedinjenje 3: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-dJpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (170 mg, 0,4 mmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (75 mg, 0,4 mmol) i NaHCOs (112 mg, 1,33 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao trifluoroacetatna so.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,32 - 8,47 (m, 2 H) 7,51 (br d, J=6,60 Hz, 1 H) 6,56 (br s, 1 H) 4,85 (br s, 1 H) 4,03 (br s, 3 H) 3,29 - 3,63 (m, 6 H) 2,38 - 2,91 (m, 7 H) 1,64 - 1,95 (m, 6 H) 0,90 - 1,09 (m, 4 H). LCMS teoretski m/z = 479,3. [M+H]+, izmereno 479,2.

[0343] Jedinjenje 4: (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hloropirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 457,3. [M+H]+, izmereno 457,2.

[0344] Jedinjenje 5: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,1. [M+H]+, izmereno 493,1.

[0345] Jedinjenje 6: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa ciklopropilaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 475,3. [M+H]+, izmereno 475,3.

[0346] Jedinjenje 7: (S)-2-((7-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 511,3. [M+H]+, izmereno 511,3.

[0347] Jedinjenje 8: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2,2-difluoroetan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 499,3.

[M+H]+, izmereno 499,3.

[0348] Jedinjenje 9: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 3,3-difluorociklobutan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 523,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0349] Jedinjenje 10: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 507,3. [M+H]+, izmereno 507,3.

[0350] Jedinjenje 11: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloropirido[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 494,3. [M+H]+, izmereno 494,3.

[0351] Jedinjenje 12: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0352] Jedinjenje 13: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-(trifluorometil)hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-(trifluorometil)hinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 561,3. [M+H]+, izmereno 561,3.

[0353] Jedinjenje 14: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-(trifluorometil)hinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 561,3. [M+H]+, izmereno 561,3.

[0354] Jedinjenje 15: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-(trifluorometil)hinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 561,3. [M+H]+, izmereno 561,3.

[0355] Jedinjenje 16: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 494,3. [M+H]+, izmereno 494,3.

[0356] Jedinjenje 17: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,4-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 494,3. [M+H]+, izmereno 494,3.

[0357] Jedinjenje 18: (S)-2-((5-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-5-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 511,3. [M+H]+, izmereno 511,3.

[0358] Jedinjenje 19: (S)-2-((6-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 511,3. [M+H]+, izmereno 511,3.

[0359] Jedinjenje 20: (S)-2-((8-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 511,3. [M+H]+, izmereno 511,3.

[0360] Jedinjenje 21: (S)-2-((6,7-difluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6,7-difluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 529,3. [M+H]+, izmereno 529,3.

[0361] Jedinjenje 22: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0362] Jedinjenje 23: (S)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-(difluorometil)pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,3. [M+H]+, izmereno 493,3.

[0363] Jedinjenje 24: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 511,3. [M+H]+, izmereno 511,3.

[0364] Jedinjenje 25: (S)-4-(((S)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-(S)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 507,3.

[M+H]+, izmereno 507,4.

[0365] Jedinjenje 26: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0366] Jedinjenje 27: (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-(metilsulfonil)etan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 541,3. [M+H]+, izmereno 541,3.

[0367] Jedinjenje 28: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi D koristeći Proceduru C sa (2-bromoetoksi)benzenom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 555,3.

[M+H]+, izmereno 555,3.

[0368] Jedinjenje 29: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 3,3-difluoropropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 513,3.

[M+H]+, izmereno 513,4.

[0369] Jedinjenje 30: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2- 3-fluoropropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 495,3.

[M+H]+, izmereno 495,3.

[0370] Jedinjenje 31: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0371] Jedinjenje 32: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 557,3. [M+H]+, izmereno 557,4.

[0372] Jedinjenje 33: (S)-4-(((3,3-difluorociklobutil)metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi D koristeći Proceduru C sa 3-(bromometil)-1,1-difluorociklobutanom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 571,3. [M+H]+, izmereno 571,3.

Šema 2, Jedinjenje 34:

[0373] Korak 1: N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid. Rastvoru 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) buterna kiselina hidrohlorida (2,6 g, 10,29 mmol) u CH2Cl2(26 mL) dodat je 2-metoksietan-1-amin (1,3 mL, 15,44 mmol), DIPEA (5,4 mL, 30,87 mmol), zatim HATU (5,67 g, 14,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen koristeći normalnu fazu silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0374] Korak 2: N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin. Rastvoru N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamida (1,1 g, 4,0 mmol) u 1,4-dioksanu (11 mL) dodat je 2,0M u THF (4 mL, 8,0 mmol) i rezultujuća smeša je refluksovana preko noći i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Rastvor je pažljivo neutralizovan opreznim dodavanjem H2O (310 µL), zatim 1 N NaOH (310 µL), zatim dodatne H2O (310 µL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0375] Korak 3: metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat. Rastvoru N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (927 mg, 3,52 mmol) i metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-oksobutanoata (895 mg, 3,87 mmol) u MeOH (10 mL) na sobnoj temperaturi dodat je AcOH (222 µL, 3,87 mmol) zatim NaCNBH3(243 mg, 3,87 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0376] Korak 4: metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat. Rastvoru metil (S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (700 mg, 1,46 mmol) u CH2Cl2(3 mL) dodat je 4 N HCl u dioksanu (5 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana u vakuumu.

Rezultujući sirov ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0377] Korak 5: metil (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat. Mikrotalasna bočica koja sadrži metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (125 mg, 0,3 mmol) napunjena je sa 1-bromoizohinolinom (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2(6,3 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol), i K3PO4(210 mg, 1,0 mmol) i zatim razređena sa dioksanom (2 mL). Smeša je degazirana i zatim zapečaćena i zagrejana do 100° C tokom 1 sata. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0378] Korak 6: (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Rastvoru metil (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (20 mg, 0,04 mmol) u 4:1:1 THF/MeOH/H2O (1,5 mL) dodat je LiOH (5 mg, 0,20 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim neutralizovana sa AcOH i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 492,3. [M+H]+, izmereno 492,4.

[0379] Jedinjenje 35: (S)-4-((2-(difluorometoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-(difluorometoksi)etan-1-aminom, Proceduru D, Proceduru F, Proceduru G, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 529,3. [M+H]+, izmereno 529,3.

Šema 3, Jedinjenje 36:

[0380] Korak 1: metil (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino) butanoat. Mikrotalasna bočica koja sadrži metil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (125 mg, 0,3 mmol) napunjena je sa 4-bromohinolinom (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2(6 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol), i K3PO4(210 mg, 1,0 mmol) i zatim razređena sa dioksanom (2 mL). Smeša je degazirana i zatim zapečaćena i zagrejana do 100° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobio metil (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino) butanoat.

[0381] Korak 2: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino) buterna kiselina. Rastvoru metil (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino) butanoata (54 mg, 0,11 mmol) u 4:1:1 THF/MeOH/H2O (3 mL) dodat je LiOH (25,5 mg, 1,1 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim neutralizovana sa AcOH i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 492,3. [M+H]+, izmereno 492,3.

[0382] Jedinjenje 37: (S)-2-((7-hlorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4,7-dihlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 527,3. [M+H]+, izmereno 527,3.

[0383] Jedinjenje 38: (S)-2-((8-hlorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4,8-dihlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 527,3. [M+H]+, izmereno 527,3.

[0384] Jedinjenje 39: (S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 561,3. [M+H]+, izmereno 561,3.

[0385] Jedinjenje 40: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi D koristeći Proceduru C sa 1-(2-bromoetoksi)-4-fluorobenzenom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 605,3. [M+H]+, izmereno 605,3.

[0386] Jedinjenje 41: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metoksihinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 3-fluoropropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-metoksihinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0387] Jedinjenje 42: (2S)-4-((2-(2,2-difluorociklopropoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi D koristeći Proceduru C sa 2-(2-bromoetoksi)-1,1-difluorociklopropanom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 587,3. [M+H]+, izmereno 587,3.

[0388] Jedinjenje 43: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-metoksihinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 3-fluoropropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-metoksihinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0389] Jedinjenje 44: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidinom i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 509,3. [M+H]+, izmereno 509,3.

[0390] Jedinjenje 45: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi D koristeći Proceduru C sa 1-(2-bromoetil)-3,5-dimetil-1H-pirazolom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 557,3. [M+H]+, izmereno 557,3.

[0391] Jedinjenje 46: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 539,3. [M+H]+, izmereno 539,3.

[0392] Jedinjenje 47: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-(3,5-difluorofenoksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 591,3. [M+H]+, izmereno 591,3.

[0393] Jedinjenje 48: (S)-2-((8-hlorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-(piridin-2-iloksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4,8-dihlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 590,3. [M+H]+, izmereno 590,3.

[0394] Jedinjenje 49: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-(piridin-2-iloksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 556,3. [M+H]+, izmereno 556,3.

[0395] Jedinjenje 50: (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-(2,2-difluoroetoksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 543,3. [M+H]+, izmereno 543,3.

[0396] Jedinjenje 51: (S)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etan-1-aminom, Proceduru G, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 562,3. [M+H]+, izmereno 562,3.

[0397] Jedinjenje 52: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 570,3. [M+H]+, izmereno 570,3.

[0398] Jedinjenje 53: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 602,3. [M+H]+, izmereno 602,3.

[0399] Jedinjenje 54: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 571,3. [M+H]+, izmereno 571,3.

[0400] Jedinjenje 55: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-etoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 507,3. [M+H]+, izmereno 507,3.

[0401] Jedinjenje 56: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 602,3. [M+H]+, izmereno 602,3.

[0402] Jedinjenje 57: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 571,3. [M+H]+, izmereno 571,3.

[0403] Jedinjenje 58: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 574,3. [M+H]+, 574,3.

[0404] Jedinjenje 59: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 570,3. [M+H]+, izmereno 570,3.

[0405] Jedinjenje 60: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 575,3. [M+H]+, izmereno 575,3.

[0406] Jedinjenje 61: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa 2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)sirćetnom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 606,3. [M+H]+, izmereno 606,3.

[0407] Jedinjenje 62: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa (R)-2-metoksipropionskom kiselinom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 507,3. [M+H]+, izmereno 507,3.

[0408] Jedinjenje 63: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa N-(2-aminoetil)acetamidom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 520,3. [M+H]+, izmereno 520,3.

[0409] Jedinjenje 64: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 2-amino-N,N-dimetilacetamidom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 520,3. [M+H]+, izmereno 520,3

[0410] Jedinjenje 65: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa (R)-2-metoksipropionskom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 539,3. [M+H]+, izmereno 539,3.

[0411] Jedinjenje 66: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi C koristeći Proceduru B sa (R)-2-metoksipropionskom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 521,3. [M+H]+, izmereno 521,3.

[0412] Jedinjenje 67: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 3-hloropirazin-2-karbonitrilom i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 468,3. [M+H]+, izmereno 468,3.

Šema 4, Jedinjenje 68:

[0413] Korak 1: (R)-N-(2-metoksipropil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid. Rastvoru 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) buterna kiselina hidrohlorida (2,6 g, 10,29 mmol) u CH2Cl2(26 mL) dodat je (R)-2-metoksipropan-1-amin (1,38 g, 15,44 mmol), DIPEA (5,4 mL, 30,87 mmol), zatim HATU (5,67 g, 14,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen koristeći normalnu fazu silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0414] Korak 2: (R)-N-(2-metoksipropil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin. Rastvoru (R)-N-(2-metoksipropil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamida (1,2 g, 4,0 mmol) u 1,4dioksanu (11 mL) dodat je 2,0M u THF (4 mL, 8,0 mmol) i rezultujuća smeša je refluksovana preko noći i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Rastvor je pažljivo neutralizovan opreznim dodavanjem H2O (310 µL), zatim 1 N NaOH (310 µL), zatim dodatne H2O (310 µL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0415] Korak 3: metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši (R)-N-(2-metoksipropil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (10 g, 36,05 mmol) i metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (10,52 g, 39,65 mmol) u 1,2-DCE (100 mL) na 0° C dodat je AcOH (3,09 mL, 54,07 mmol) zatim je dodat NaBH(OAc)3(11,46 g, 54,07 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rezultujuća smeša je razređena sa MeOH i zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je uzet nazad u CH2Cl2i zasićenom vodenom NaHCO3i zatim su slojevi razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 527,5 (M+H)<+>.

[0416] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Smeši metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (6 g, 11,39 mmol) u 1:1:1 THF/MeOH/H2O (60 mL) dodat je LiOH.HzO (956 mg, 22,78 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je zatim prilagođena do pH = 6 dodavanjem AcOH i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao acetatna so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 513,2 (M+H)<+>.

[0417] Korak 5: (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetata (8 g, 13,97 mmol) u i-PrOH (50 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (1,96 g) i rezultujuća suspenzija je evakuisana i ponovo napunjena sa H2nekoliko puta. Rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je smeša filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao acetatna so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 379,2 (M+H)<+>.

[0418] Korak 6: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Rastvoru (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetata (100 mg, 228 µmol) u 4:1 THF/ H2O (2,5 mL) dodat je čvrsti NaHCOs (57 mg, 684 µmol) praćen sa 2-hloropirimidin-5-karbonitrilom (33 mg, 239 µmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem vodenog 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 482,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,48 - 8,64 (m, 2 H) 7,21 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,41 (dd, J=6,62, 4,85 Hz, 1 H) 3,71 (ddd, J=9,26, 6,06, 3,20 Hz, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 2 H) 3,32 - 3,34 (m, 1 H) 3,33 (s, 2 H) 3,26 (br dd, J=13,78, 6,73 Hz, 1 H) 3,02 - 3,12 (m, 2 H) 2,87 - 3,01 (m, 3 H) 2,71 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 2,59 (br t, J=7,06 Hz, 2 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 1,88 (dt, J=11,52, 6,04 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,17 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

[0419] Jedinjenje 69: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 228 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je čvrsti NaHCOs (38 mg, 456 µmol) praćen sa 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidinom (44 mg, 239,42 µmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,72 - 10,42 (m, 1 H) 8,65 (s, 2 H) 8,05 - 8,33 (m, 2 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 3,88 (ddd, J=8,99, 6,11, 3,12 Hz, 1 H) 3,45 (t, J=5,56 Hz, 2 H) 3,24 - 3,38 (m, 4 H) 3,06 - 3,23 (m, 5 H) 2,69 -2,80 (m, 4 H) 2,23 - 2,43 (m, 3 H) 1,81 - 1,90 (m, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 4 H) 1,14 (d, J=6,24 Hz, 3 H).

[0420] Jedinjenje 70: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 228 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je čvrsti NaHCO3(57 mg, 684 µmol) praćen sa 5-bromo-2-hloro-pirimidinom (46 mg, 239 µmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem vodenog 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 535,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,47 - 8,55 (m, 2 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,70 (dt, J=8,49, 4,35 Hz, 1 H) 3,82 (br s, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,37 (d, J=12,13 Hz, 4 H) 3,13 - 3,29 (m, 4 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,41 - 2,51 (m, 2 H) 2,30 (br d, J=10,80 Hz, 1 H) 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 1,79 (br s, 4 H) 1,21 (t, J=5,29 Hz, 3 H).

[0421] Jedinjenje 71: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (150 mg, 342 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je NaHCOs (86 mg, 1,03 mmol) praćen sa 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinom (56 mg, 359 µmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem vodenog 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,34 (br s, 1 H) 9,83 - 10,11 (m, 1 H) 8,93 (br s, 1 H) 8,54 (br s, 1 H) 8,11 (br s, 1 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,93 (br s, 1 H) 3,88 (br s, 1 H) 3,42 (br s, 2 H) 3,26 - 3,39 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,17 (br s, 4 H) 2,72 (br d, J=5,95 Hz, 4 H) 2,42 (br s, 2 H) 1,64 - 1,86 (m, 6 H) 1,11 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0422] Jedinjenje 72: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 228 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je NaHCO3(57 mg, 684 µmol) praćen sa 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidinom (44 mg, 239 µmol). Rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem vodenog 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 (br d, J=5,51 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=6,39 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,86 (br s, 1 H) 3,82 (br d, J=5,95 Hz, 1 H) 3,42 - 3,55 (m, 3 H) 3,37 (d, J=8,38 Hz, 4 H) 3,12 - 3,30 (m, 4 H) 2,72 - 2,86 (m, 4 H) 2,48 (dt, J=11,85, 5,87 Hz, 1 H) 2,26 - 2,39 (m, 1 H) 1,95 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,73 -1,90 (m, 4 H) 1,22 (dd, J=6,06, 1,87 Hz, 3 H).

[0423] Jedinjenje 73: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (150 mg, 342 µmol), 4-hloro-2-fenilpirimidinu (65 mg, 342 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (179 µL, 1,03 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (br d, J=5,95 Hz, 2 H) 8,11 (br s, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,16 (br d, J=5,51 Hz, 1 H) 6,49 (br s, 1 H) 6,38 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,65 (br s, 1 H) 3,68 (br d, J=5,95 Hz, 1 H) 3,36 (br s, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 5 H) 2,82 - 3,18 (m, 5 H) 2,52 - 2,69 (m, 4 H) 2,35 (br s, 1 H) 2,13 - 2,21 (m, 1 H) 1,62 - 1,86 (m, 6 H) 1,14 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

[0424] Jedinjenje 74: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 228 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je NaHCO3(57 mg, 684 µmol) praćen sa 4-hloro-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidinom (40 mg, 239 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,60 (br d, J=16,54 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,07 (br dd, J=8,05, 5,62 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,87 (br s, 1 H) 3,59 (br d, J=16,76 Hz, 1 H) 3,43 - 3,53 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,36 (m, 1 H) 3,15 -3,29 (m, 2 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 1,78 - 1,98 (m, 6 H) 1,23 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0425] Jedinjenje 75: (S)-4-((2-hidroksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-aminoetan-1-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 479,3.

[M+H]+, izmereno 479,3.

[0426] Jedinjenje 76: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 228 µmol) u i-PrOH (2 mL) dodat je DPIEA (199 µL, 1,14 mmol) i 3hloropirazin-2-karbonitril (35 mg, 250,82 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 482,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,23 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,38 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,40 (t, J=5,50 Hz, 1 H) 3,63 - 3,73 (m, 1 H) 3,35 - 3,39 (m, 2 H) 3,31 - 3,32 (m, 3 H) 3,12 - 3,22 (m, 1 H) 2,81 - 3,03 (m, 5 H) 2,69 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,51 - 2,60 (m, 2 H) 2,26 (dq, J=14,35, 6,99 Hz, 1 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 1,86 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,67 (br s, 4 H) 1,15 (d, J=5,99 Hz, 3 H).

[0427] Jedinjenje 77: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 228 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (119 µL, 684 µmol) praćen sa 4-hloro-6-pirazol-1-il-pirimidinom (45 mg, 251 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 koristeći 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 523,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,00 (br s, 1 H) 6,52 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 6,39 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,49 (br s, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,33 - 3,42 (m, 6 H) 3,00 - 3,15 (m, 3 H) 2,86 - 2,98 (m, 2 H) 2,67 (br t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,56-2,62 (m, 2 H) 2,23 - 2,35 (m, 1 H) 2,11 (br dd, J=14,44, 5,40 Hz, 1 H) 1,85 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 1,72 (br d, J=3,75 Hz, 4 H) 1,18 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0428] Jedinjenje 78: (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (150 mg, 342 µmol), 2-hloro-5-fluoropirimidinu (50 mg, 376 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (179 µL, 1,03 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 475,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 (s, 2 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,61 - 6,67 (m, 1 H) 4,57 - 4,66 (m, 1 H) 3,74 - 3,87 (m, 1 H) 3,48 - 3,53 (m, 2 H) 3,39 - 3,48 (m, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 4 H) 3,12 - 3,29 (m, 4 H) 2,80 (dt, J=17,81, 6,64 Hz, 4 H) 2,37 - 2,50 (m, 1 H) 2,25 (br dd, J=9,04, 3,53 Hz, 1 H) 1,95 (dt, J=11,91, 5,95 Hz, 2 H) 1,79 (br d, J=5,73 Hz, 4 H) 1,21 (t, J=6,28 Hz, 3 H).

[0429] Jedinjenje 79: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (100 mg, 241 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je NaHCO3(57 mg, 684 µmol) praćen sa 7-hloro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinom (45 mg, 289 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu.

Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 - 8,48 (m, 2 H) 7,60 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,87 (br s, 1 H) 3,73 (br s, 1 H) 3,41 (br s, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 1 H) 3,19 - 3,24 (m, 3 H) 3,02 - 3,19 (m, 5 H) 2,63 - 2,77 (m, 4 H) 2,33 (br s, 1 H) 2,20 (br d, J=10,15 Hz, 1 H) 1,59 - 1,87 (m, 6 H) 1,10 (br d, J=5,87 Hz, 3 H).

[0430] Jedinjenje 80: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 241 µmol) i 4-hloro-6-fenil-pirimidina (51 mg, 265 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je NaHCO3(61 mg, 723 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,47 (s, 1 H) 7,81 - 7,92 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 3 H) 7,15 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,93 - 7,05 (m, 1 H) 6,39 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,47 (br s, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 6 H) 2,84 - 3,21 (m, 5 H) 2,66 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,56 - 2,62 (m, 2 H) 2,24 - 2,35 (m, 1 H) 2,05-2,17 (m, 1 H) 1,84 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,18 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

Šema 4, Jedinjenje 81:

[0431] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 241 µmol) i 5-bromo-4-hloropirimidina (51 mg, 265 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je NaHCO3(101 mg, 1,20 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prilagođena do pH = 6 vodenim 1 M HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 535,3 (M+H)<+>.

[0432] Korak 2: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeša (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (30 mg, 56 µmol), fenilboronske kiseline (8 mg, 67 µmol), Pd(dppf)Cl2(4 mg, 6 µmol), i K2CO3(15 mg, 112 µmol) je razređena u 4:1 dioksan/H2O (1,25 mL) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,86 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,53 - 7,66 (m, 6 H) 6,66 (br d, J=6,84 Hz, 1 H) 5,11 (br s, 1 H) 3,84 (br s, 1 H) 3,48 - 3,54 (m, 2 H) 3,46 (br s, 1 H) 3,34 - 3,39 (m, 3 H) 3,08 - 3,29 (m, 4 H) 2,74 - 2,86 (m, 5 H) 2,56 (br s, 1 H) 2,37 (br s, 1 H) 1,76 - 2,00 (m, 6 H) 1,21 (br d, J=5,29 Hz, 3 H).

Šema 4, Jedinjenje 82:

[0433] Korak 1: N-(2-fenoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid: Smeši 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) buterne kiseline (5 g, 15,89 mmol) u DCM (70 mL) dodat je CDI (2,83 g, 17,48 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je 2-fenoksietanamin (2,40 g, 17,48 mmol) dodat i mešan tokom narednog 1 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena sa H2O i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 339,9 (M+H)<+>.

[0434] Korak 2: N-(2-fenoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin: Smeši LiAlH4(1,21 g, 31,79 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N-(2-fenoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid (5 g, 14,45 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa tokom 30 minuta i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je pažljivo neutralizovana koristeći dodavanje kapanjem H2O (1,2 mL), zatim 1 M vodenog NaOH (1,2 mL), i zatim H2O (3,6 mL) ponovo, praćeno sušenjem preko MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 326,1 (M+H)<+>.

[0435] Korak 3: metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši N-(2-fenoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (5 g, 12,84 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (3,75 g, 14,12 mmol) u DCE (75 mL) na 0° C dodat je AcOH (1,10 mL, 19,26 mmol) i NaBH(OAc)3(4,08 g, 19,26 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena sa MeOH (50 mL) i smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je uzet u DCM i dodat je zasićen vodeni NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 575,1 (M+H)<+>.

[0436] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)andno)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (1 g, 1,74 mmol) u 1:1:1 THF/MeOH/H2O (9 mL) dodat je LiOH•H2O (146 mg, 3,48 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem AcOH i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 561,1 (M+H)<+>.

[0437] Korak 5: (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (3,78 g, 6,74 mmol) u MeOH (300 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (2,9 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 427,2 (M+H)<+>.

[0438] Korak 6: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Rastvoru 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (43 mg, 258 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodata je (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina (100 mg, 234 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 559,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,37 (br s, 1 H) 10,79-11,21 (m, 1 H) 9,88 - 10,34 (m, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,14 (br s, 1 H) 7,58 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 7,20 - 7,32 (m, 2 H) 6,87 - 7,03 (m, 3 H) 6,62 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 5,01 (br s, 1 H) 4,37-4,51 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,34 - 3,72 (m, 5 H) 3,26 (br s, 2 H) 2,71 (br t, J=6,14 Hz, 4 H) 2,50 (br s, 3 H) 1,64 - 1,94 (m, 5 H).

[0439] Jedinjenje 83: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 5-bromo-2-fluoropirimidin (46 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 583,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,16 (s, 2 H) 7,29 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 6,90 (t, J=7,24 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=7,89 Hz, 2 H) 6,46 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,32 (t, J=6,14 Hz, 1 H) 4,18 (t, J=5,26 Hz, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,05 - 3,27 (m, 4 H) 2,94 (br s, 2 H) 2,59 -2,75 (m, 4 H) 2,05 - 2,27 (m, 2 H) 1,69 - 1,93 (m, 6 H).

[0440] Korak 1: terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši oksalil hlorida (16,00 g, 126,04 mmol) u DCM (200 mL) dodat je DMSO (15,15 g, 193,91 mmol) na -78° C i rezultujuća smeša je mešana na -78° C tokom 30 minuta, nakon čega je dodat rastvor terc-butil 7-(4-hidroksibutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (29,71 g, 96,95 mmol) u DCM (100 mL).

Reakciona smeša je mešana na -78° C tokom 1 sata i zatim je trietilamin (67,5 mL, 484,77 mmol) dodat i smeša je mešana na -78° C tokom dodatnih 30 minuta i zatim polako zagrejana do -40° C i zatim razređena sa H2O i omogućeno joj je da se zagreje do sobne temperature. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

[0441] Korak 2: terc-butil (S)-7-(4-((2-fluoro-3-metoksipropil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat. Rastvoru terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (15 g, 49,28 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-amin hidrohlorid (10,61 g, 73,92 mmol), AcOH (2,82 mL, 49,28 mmol), i NaBH3CN (6,19 g, 98,56 mmol) na 0° C i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rezultujuća smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim razređena zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 396,2 (M+H)<+>.

[0442] Korak 3: terc-butil 7-(4-(((S)-3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) ((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši terc-butil (S)-7-(4-((2-fluoro-3-metoksipropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (2,00 g, 6,77 mmol) i metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (1,98 g, 7,45 mmol) u DCE (20 mL) dodat je AcOH (581 µL, 10,16 mmol) i NaBH(OAc)3(2,15 g, 10,16 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je razređena sa MeOH i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je razređen sa DCM i zasićenim vodenim NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 645,5 (M+H)<+>.

[0443] Korak 4: metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: terc-butil 7-(4-(((S)-3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) ((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (1,8 g, 2,79 mmol) je uzet u 4 M HCl u EtOAc (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 545,4 (M+H)<+>.

[0444] Korak 5: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat hidrohlorida (500 mg, 860 µmol), u 1:1:1 THF/H2O/MeOH (3 mL) dodat je LiOH•H2O (72 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim razređena sa MeOH i prilagođena do pH = 6 dodavanjem AcOH i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 531,4 (M+H)<+>.

[0445] Korak 6: (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetatu (1 g, 1,69 mmol) u i-PrOH (10 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (238 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 2 sata. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 397,2 (M+H)<+>.

[0446] Korak 7: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (120 mg, 277 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(70 mg, 831 µmol), i zatim 2-hloropirimidin-5-karbonitril (43 mg, 305 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,56 (br s, 1 H) 8,45 (br s, 1 H) 7,42 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,75 (br d, J=3,31 Hz, 1 H) 4,51 (t, J=5,84 Hz, 1 H) 3,57 (d, J=3,97 Hz, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 1 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 3,33 - 3,37 (m, 3 H) 2,84 - 2,96 (m, 2 H) 2,65 - 2,83 (m, 8 H) 2,15 - 2,24 (m, 1 H) 2,04 - 2,14 (m, 1 H) 1,87 - 1,94 (m, 2 H) 1,81 (br dd, J=13,78, 6,73 Hz, 2 H) 1,58 - 1,69 (m, 2 H).

[0447] Jedinjenje 85: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 252 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(64 mg, 757 µmol) i zatim 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (51 mg, 277 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,64 (s, 2 H) 7,59 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,10 - 5,28 (m, 1 H) 4,79 (br s, 1 H) 3,54 - 3,74 (m, 4 H) 3,42 - 3,54 (m, 4 H) 3,40 (s, 3 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,43 - 2,57 (m, 1 H) 2,35 (br s, 1 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H).

[0448] Jedinjenje 86: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohloridu (100 mg, 231 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je NaHCO3(58 mg, 693 µmol) i 5-bromo-2-fluoropirimidin (49 mg, 277 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 553,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (s, 2 H) 7,40 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,77 (br d, J=3,53 Hz, 1 H) 4,36 (t, J=6,17 Hz, 1 H) 3,58 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 3,52 (d, J=4,19 Hz, 1 H) 3,35 - 3,44 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 2,83 - 2,95 (m, 4 H) 2,66 - 2,76 (m, 6 H) 2,05 -2,18 (m, 2 H) 1,84 - 1,91 (m, 3 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,61 - 1,71 (m, 2 H).

[0449] Jedinjenje 87: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohloridu (100 mg, 231 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(58 mg, 693 µmol) i 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (46 mg, 254 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,06 (br d, J=5,26 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,66 (br d, J=5,62 Hz, 1 H) 6,51 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,71 - 4,78 (m, 1 H) 4,68 (br s, 1 H) 3,46 - 3,61 (m, 2 H) 3,36 - 3,44 (m, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 2,95 (br d, J=4,89 Hz, 2 H) 2,54-2,85 (m, 8 H) 2,23 (br s, 1 H) 2,06 (br d, J=4,52 Hz, 1 H) 1,73 - 1,94 (m, 4 H) 1,51 - 1,73 (m, 2 H).

[0450] Korak 1: terc-butil 7-(4-((2,2-difluoroetil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši 2,2-difluoroetanamina (3,99 g, 49,28 mmol, 1,5 ekv.) u MeOH (80 mL) dodat je AcOH (1,88 mL, 32,85 mmol), NaBH3CN (4,13 g, 65,71 mmol), i zatim rastvor terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (10 g, 32,85 mmol) u MeOH (30 mL) na 0° C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim razređena zasićenim vodenim NaHCO3i koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonila isparljiva materija. Preostala vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 370,2.

[0451] Korak 2: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (2,2-difluoroetil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši terc-butil 7-(4-((2,2-difluoroetil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (5,7 g, 15,43 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (4,50 g, 16,97 mmol) u DCE (60 mL) dodat je AcOH (1,32 mL, 23,14 mmol), NaBH(OAc)3(4,90 g, 23,14 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je razređena zasićenim vodenim NaHCO3i DCM i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 619,2.

[0452] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (2,2-difluoroetil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (3 g, 4,85 mmol) je razređen u 4 M HCl u EtOAc (5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 519,2.

[0453] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat hidrohlorida (2,7 g, 4,86 mmol) u 1:1:1 THF/H2O/MeOH (25 mL) dodat je LiOH.HzO (408 mg, 9,73 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je prilagođena do pH=6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 505,3.

[0454] Korak 5: (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (2,9 g, 5,75 mmol) u MeOH (20 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (1,29 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 2 sata. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 371,4.

[0455] Korak 6: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (110 mg, 297 µmol) i 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (55 mg, 327 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(50 mg, 594 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 503,3.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,59 (br d, J=6,61 Hz, 1 H) 6,37 - 6,71 (m, 2 H) 5,10 (br s, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,86 (br t, J=14,22 Hz, 2 H) 3,55 - 3,76 (m, 2 H) 3,36 - 3,54 (m, 4 H) 2,82 (br d, J=5,95 Hz, 4 H) 2,54 - 2,75 (m, 2 H) 1,76 - 2,00 (m, 6 H).

[0456] Jedinjenje 89: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buternoj kiselini (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (47 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 573,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (s, 2 H) 7,58 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,30 (br t, J=7,15 Hz, 2 H) 6,93 - 7,05 (m, 3 H) 6,63 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,79 (dd, J=8,38, 5,07 Hz, 1 H) 4,38 (br s, 2 H) 3,63-3,78 (m, 2 H) 3,46 (br s, 3 H) 3,42 - 3,60 (m, 1 H) 3,37 (br d, J=8,80 Hz, 2 H) 2,74 - 2,85 (m, 4 H) 2,51 - 2,62 (m, 1 H) 2,37 (br s, 1 H) 1,75 - 1,99 (m, 6 H).

[0457] Jedinjenje 90: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (40 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 545,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (br d, J=19,07 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 7,58 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,25 (br t, J=7,89 Hz, 2 H) 6,90 - 7,02 (m, 3 H) 6,64 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,29 (br s, 1 H) 4,40 (br d, J=5,01 Hz, 2 H) 3,73 (br s, 2 H) 3,48 - 3,68 (m, 4 H) 3,42 (br t, J=7,76 Hz, 2 H) 2,75 - 2,85 (m, 4 H) 2,71 (br s, 1 H) 2,54 (br s, 1 H) 1,88 - 2,03 (m, 4 H) 1,71 -1,87 (m, 2 H).

[0458] Jedinjenje 91: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 216 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (188 µL, 1,08 mmol) i zatim 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (43 mg, 238 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 571,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,23 (br s, 1 H) 7,72 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 7,24 (br s, 1 H) 7,12 (dd, J=8,56, 7,46 Hz, 2 H) 6,78 - 6,89 (m, 4 H) 6,51 (dd, J=2,57, 1,71 Hz, 1 H) 6,46 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 4,12 - 4,22 (m, 2 H) 3,08 - 3,29 (m, 7 H) 2,54 - 2,74 (m, 5 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 2,04 - 2,16 (m, 1 H) 1,73 - 1,88 (m, 6H).

[0459] Jedinjenje 92: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (47 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 573,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (br d, J=5,75 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,30 (t, J=7,89 Hz, 2 H) 6,92 - 7,07 (m, 3 H) 6,81 (d, J=6,11 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,81 - 4,85 (m, 1 H) 4,38 (br t, J=4,22 Hz, 2 H) 3,70 (br d, J=3,91 Hz, 2 H) 3,34 - 3,60 (m, 6 H) 2,72 - 2,87 (m, 4 H) 2,49 - 2,63 (m, 1 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 1,72 - 2,03 (m, 6 H).

[0460] Jedinjenje 93: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-6-fenilpirimidin (49 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 581,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,74 (s, 1 H) 7,83 (br d, J=7,21 Hz, 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 3 H) 7,57 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,18 - 7,31 (m, 3 H) 6,93 - 7,03 (m, 3 H) 6,64 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,09 (br s, 1 H) 4,40 (br s, 2 H) 3,47 - 3,73 (m, 4 H)) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 2,80 (q, J=5,87 Hz, 4 H) 2,65 (br s, 1 H) 2,45 (br s, 1 H) 1,87 - 2,00 (m, 4 H).

[0461] Jedinjenje 94: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 216 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (188 µL, 1,08 mmol) i zatim 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (57 mg, 238 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 632,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,52 (d, J=1,35 Hz, 1 H) 8,78 (dt, J=7,98, 1,88 Hz, 1 H) 8,58 (dd, J=4,89, 1,71 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 1 H) 7,68 - 7,76 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=7,58, 4,52 Hz, 1 H) 7,35 (t, J=8,13 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=6,97 Hz, 1 H) 7,01-7,09 (m, 2 H) 6,79 (t, J=7,34 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=7,82 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,00 (t, J=5,93 Hz, 1 H) 4,10 - 4,21 (m, 2 H) 2,81 - 3,27 (m, 8 H) 2,60 (br d, J=6,72 Hz, 4 H) 2,46 (br s, 1 H) 2,29 (br dd, J=15,04, 4,89 Hz, 1 H) 1,70 - 1,90 (m, 6 H).

[0462] Jedinjenje 95: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (160 mg, 432 µmol) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (87 mg, 475 µmol) u H2O (0,5 mL) i THF (2 mL) dodat je NaHCO3(73 mg, 864 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 517,2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,62 (s, 2 H) 7,60 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,33 - 6,64 (m, 1 H) 4,78 (dd, J=8,49, 5,18 Hz, 1 H) 3,83 (td, J=15,05, 3,42 Hz, 2 H) 3,35 - 3,62 (m, 6 H) 2,76 - 2,88 (m, 4 H) 2,46 - 2,59 (m, 1 H) 2,30 - 2,43 (m, 1 H) 1,74 - 2,02 (m, 6 H).

[0463] Jedinjenje 96: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (160 mg, 432 µmol) i 5-bromo-2-hloropirimidina (84 mg, 475 µmol) u THF (2 mL), H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(73 mg, 864 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 527,1.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,55 (s, 2 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,32 - 6,71 (m, 2 H) 4,73 (dd, J=8,38, 5,07 Hz, 1 H) 3,82 (td, J=14,88, 3,31 Hz, 2 H) 3,35 - 3,60 (m, 6 H) 2,75 - 2,85 (m, 4 H) 2,46 - 2,60 (m, 1 H) 2,29 - 2,43 (m, 1 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H).

[0464] Jedinjenje 97: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (160 mg, 432 µmol) i 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (87 mg, 475 µmol) u THF (2 mL), H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(73 mg, 864 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 517,2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,29 (br d, J=6,39 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,98 - 7,09 (m, 1 H) 6,31 - 6,70 (m, 2 H) 4,85 - 4,91 (m, 1 H) 3,83 (td, J=14,94, 3,20 Hz, 2 H) 3,36 - 3,64 (m, 6 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,49 - 2,62 (m, 1 H) 2,33 - 2,46 (m, 1 H) 1,75 - 1,99 (m, 6 H).

[0465] Jedinjenje 98: (S)-2-((6 (1H pirazol-1 il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 270 µmol) i 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (54 mg, 297 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (235 µL, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 515,2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,61 (br s, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,31 (br s, 1 H) 6,35 - 6,74 (m, 3 H) 4,98 (br s, 1 H) 3,85 (td, J=14,99, 3,31 Hz, 2 H) 3,39 - 3,66 (m, 6 H) 2,75 - 2,87 (m, 4 H) 2,36 - 2,70 (m, 2 H) 1,75 - 2,01 (m, 6 H).

[0466] Jedinjenje 99: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 270 µmol) i 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolina (72 mg, 297 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DPIEA (235 µL, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 576,3.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,88 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 9,52 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 9,16 (d, J=5,51 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J=8,27, 5,84 Hz, 1 H) 8,12 -8,21 (m, 2 H) 7,88 - 7,96 (m, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,36 - 6,69 (m, 2 H) 5,54 (dd, J=8,60, 5,51 Hz, 1 H) 3,59 - 3,93 (m, 4 H) 3,40 - 3,54 (m, 4 H) 2,65 - 2,88 (m, 6 H) 1,75 - 2,01 (m, 6 H).

[0467] Jedinjenje 100: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 264 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (171 mg, 1,32 mmol) i 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (70 mg, 291 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 584,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (s, 1 H) 8,85 (br d, J=7,95 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=4,40 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,77 - 7,90 (m, 2 H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 7,12 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,32 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,37 - 3,49 (m, 1 H) 3,27 (s, 5 H) 2,88 - 3,25 (m, 6 H) 2,64 (br t, J=5,93 Hz, 2 H) 2,45 - 2,57 (m, 3 H) 2,32 (br dd, J=14,79, 5,14 Hz, 1 H) 1,77 - 1,86 (m, 2 H) 1,71 (br s, 4 H) 1,10 - 1,20 (m, 3 H).

[0468] Korak 1: N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid: Smeši 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) buterne kiseline (20 g, 63,56 mmol) u DCM (400 mL) dodat je CDI (11,34 g, 69,92 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorid (11,16 g, 69,92 mmol) dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatna 2 sata. Smeša je razređena sa H2O i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (80 mL) i zatim zagrejan do refluksa, nakon čega su heksani (20 mL) dodati i smeša je ohlađena do sobne temperature što je uzrokovalo formiranje taloga. Čvrsta materija filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 325,9 (M+H)<+>.

[0469] Korak 2: N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin: Rastvoru LiAlH4(1,28 g, 33,80 mmol) u THF (20 mL) na 0° C dodat je N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid (5 g, 15,36 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa tokom 12 sati i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša pažljivo neutralizovana dodavanjem H2O (1,3 mL), 1 M vodenog NaOH (1,3 mL), zatim H2O (1,3 mL) ponovo, praćeno sušenjem preko MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 311,9 (M+H)<+>.

[0470] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (3 g, 9,63 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (2,56 g, 9,63 mmol) u DCE (30 mL) na 0° C dodat je AcOH (862 µL, 14,45 mmol) zatim NaBH(OAc)3(3,06 g, 14,45 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je razređena sa MeOH i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov ostatak je uzet u DCM i zasićenom vodenom NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 561,4 (M+H)<+>.

[0471] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (1 g, 1,78 mmol) u 1:1:1 THF/MeOH/H2O (9 mL) dodat je LiOH.HzO (150 mg, 3,57 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 547,2 (M+H)<+>.

[0472] Korak 5: (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (1 g, 1,71 mmol) u i-PrOH (20 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (241 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 12 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 413,1 (M+H)<+>.

[0473] Korak 6: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(61 mg, 727) praćen sa 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinom (49 mg, 291 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 545,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,61 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 5,10 (br dd, J=8,05, 5,18 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,70 - 3,90 (m, 4 H) 3,53 - 3,68 (m, 2 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,35 - 3,43 (m, 2 H) 3,13 (s, 3 H) 2,77 - 2,86 (m, 4 H) 2,53 - 2,77 (m, 2 H) 1,77 - 2,00 (m, 6 H).

[0474] Jedinjenje 102: (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(61 mg, 727 µmol) praćen sa 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidinom (53 mg, 291 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 559,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,60 (s, 2 H) 7,59 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,77 (br dd, J=8,01, 4,95 Hz, 1 H) 3,67 - 3,82 (m, 4 H) 3,49 - 3,54 (m, 2 H) 3,32 - 3,49 (m, 4 H) 3,13 (s, 3 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,46 -2,58 (m, 1 H) 2,36 (br s, 1 H) 1,92 - 1,99 (m, 2 H) 1,84 (br s, 4 H).

[0475] Jedinjenje 103: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(61 mg, 727 µmol), praćen sa 5-bromo-2-hloro-pirimidinom (51 mg, 291 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 569,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,44 - 8,56 (m, 2 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,68 - 4,77 (m, 1 H) 3,68 - 3,82 (m, 4 H) 3,49 - 3,55 (m, 2 H) 3,32 - 3,49 (m, 4 H) 3,13 (s, 3 H) 2,76 - 2,87 (m, 4 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 2,28 - 2,43 (m, 1 H) 1,96 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,83 (br s, 4H).

[0476] Jedinjenje 104: (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(61 mg, 727 µmol) praćen sa 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (53 mg, 291 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 559,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (br d, J=5,95 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=6,39 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,83 - 4,87 (m, 1 H) 3,69 - 3,80 (m, 4 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,32 - 3,49 (m, 4 H) 3,12 (s, 3 H) 2,81 (dt, J=12,29, 6,31 Hz, 4 H) 2,48 - 2,59 (m, 1 H) 2,30 - 2,42 (m, 1 H) 1,92 - 2,00 (m, 2 H) 1,83 (br s, 4 H).

[0477] Jedinjenje 105: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Rastvoru (S)-2-amino4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 231 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(58 mg, 693 µmol), i zatim 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (43 mg, 254 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 529,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 5,15 - 5,34 (m, 1 H) 5,08 (br dd, J=8,49, 5,40 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,63 - 3,74 (m, 4 H) 3,49-3,63 (m, 4 H) 3,41 (s, 5 H) 2,76 - 2,88 (m, 4 H) 2,55 - 2,73 (m, 2 H) 1,75 - 2,02 (m, 6 H).

[0478] Korak1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (200 mg, 482 µmol) i 5-bromo-4-hloropirimidina (102 mg, 530 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je NaHCO3(202 mg, 2,4 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 535,3 (M+H)<+>.

[0479] Korak 2: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 280 µmol) u MeOH (2 mL) dodato je 10% težine Pd/C (297 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 15 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 457,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,41 (s, 1 H) 8,03 (br d, J=6,11 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,63 (br d, J=5,99 Hz, 1 H) 6,43 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,43 (br s, 1 H) 3,76 (br s, 1 H) 3,37 - 3,42 (m, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 2,91 - 3,18 (m, 5 H) 2,72 (t, J=6,11 Hz, 2 H) 2,60 (br s, 2 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 2,03 - 2,15 (m, 1 H) 1,89 (dt, J=11,74, 5,99 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,20 (d, J=6,11 Hz, 3 H).

[0480] Jedinjenje 107: (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (210 µL, 1,21 mmol) i 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (59 mg, 242 µmol i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.). LCMS (ESI+): m/z = 618,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 8,84 (dt, J=8,04, 1,85 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=4,89, 1,71 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,83-7,88 (m, 1 H) 7,76 - 7,82 (m, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,34 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,05 (t, J=6,05 Hz, 1 H) 3,26 - 3,31 (m, 2 H) 3,24 (t, J=5,56 Hz, 2 H) 3,01 - 3,17 (m, 2 H) 2,84 - 2,93 (m, 4 H) 2,61 - 2,77 (m, 7 H) 2,36 - 2,46 (m, 1 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 1,76 - 1,91 (m, 4H) 1,57 - 1,72 (m, 2 H).

[0481] Jedinjenje 108: (S)-2-((6-(1H pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidina (50 mg, 277 µmol) u DMA (2 mL) i dodat je DIPEA (201 µL, 1,15 mmol) zatim (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 231 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 541,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,49 (br s, 1 H) 8,28 (br s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,26 (br s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,42 - 6,53 (m, 2 H) 4,76 (br s, 1 H) 4,66 (br s, 1 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 3,32 - 3,32 (m, 3 H) 2,90 (br s, 2 H) 2,65 (br d, J=6,60 Hz, 10 sati) 2,19 (br s, 1 H) 2,09 (br d, J=5,01 Hz, 1 H) 1,82 (br s, 4 H) 1,62 (br d, J=6,72 Hz, 2 H).

[0482] Jedinjenje 109: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolina (67 mg, 277 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (201 µL, 1,15 mmol) zatim (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorid (100 mg, 231 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 602,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,56 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 8,83 (dt, J=8,04, 1,85 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J=4,89, 1,59 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,81 - 7,85 (m, 1 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,25 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,39 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,09 (br t, J=5,69 Hz, 1 H) 4,79 (br s, 1 H) 3,40 - 3,59 (m, 2 H) 3,22 (s, 3 H) 3,10 - 3,16 (m, 2 H) 3,03 (dt, J=14,03, 9,00 Hz, 2 H) 2,80 - 2,89 (m, 1 H) 2,67 - 2,76 (m, 2 H) 2,58 - 2,66 (m, 5 H) 2,37 - 2,45 (m, 1 H) 2,21 - 2,29 (m, 1 H) 1,79 - 1,92 (m, 2 H) 1,74 (br dd, J=12,53, 5,81 Hz, 3 H) 1,59 - 1,66 (m, 1 H).

[0483] Jedinjenje 110: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 361 µmol) i fenilboronske kiseline (53 mg, 434 µmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(26 mg, 36 µmol) i K2CO3(50 mg, 361 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,84 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 7,56 - 7,63 (m, 6 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,09 - 5,28 (m, 2 H) 3,70 (br d, J=3,42 Hz, 1 H) 3,54 - 3,68 (m, 3 H) 3,48 - 3,53 (m, 3 H) 3,39 (s, 3 H) 3,34 (br s, 3 H) 2,80 (dt, J=12,81, 6,37 Hz, 4 H) 2,58 (br t, J=11,98 Hz, 1 H) 2,39 (br d, J=6,24 Hz, 1 H) 1,94 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,80 (br s, 4 H).

[0484] Jedinjenje 111: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 2-hloropirimidin-5-karbonitril (36 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 530,2 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H) 8,35 (br s, 1 H) 7,33 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H) 6,87 - 6,97 (m, 1 H) 6,78 - 6,85 (m, 2 H) 6,48 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,47 (t, J=6,17 Hz, 1 H) 4,15 (t, J=5,26 Hz, 2 H) 3,35 - 3,43 (m, 2 H) 2,99 - 3,24 (m, 4 H) 2,97 - 2,99 (m, 1 H) 2,92 (br d, J=5,75 Hz, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 4 H) 2,20 - 2,33 (m, 1 H) 2,04 - 2,15 (m, 1 H) 1,70 - 1,91 (m, 6 H).

[0485] Jedinjenje 112: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 270 µmol) i 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (46 mg, 2975 µmol) u H2O (0,5 mL) i THF (2 mL) dodat je NaHCO3(45 mg, 540 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 15 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 489,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,42 (br d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,68 - 6,13 (m, 1 H) 4,89 - 4,98 (m, 1 H) 3,38 (br d, J=5,51 Hz, 2 H) 2,82 - 2,95 (m, 2 H) 2,56 - 2,77 (m, 8 H) 2,24 (br s, 1 H) 2,13 (br d, J=6,17 Hz, 1 H) 1,78-1,97 (m, 4H) 1,49 - 1,75 (m, 2 H).

[0486] Jedinjenje 113: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (170 mg, 444 µmol) u 4:1 THF/H2O (2,5 mL) dodat je 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (75 mg, 444 µmol) i NaHCO3(112 mg, 1,33 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao hidrohloridna so. LCMS (ESI+): m/z = 479,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,32 - 8,47 (m, 2 H) 7,51 (br d, J=6,60 Hz, 1 H) 6,56 (br s, 1 H) 4,85 (br s, 1 H) 4,03 (br s, 3 H) 3,29 - 3,63 (m, 6 H) 2,38 - 2,91 (m, 7 H) 1,64 - 1,95 (m, 6 H) 0,90 - 1,09 (m, 4 H).

[0487] Jedinjenje 114: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (170 mg, 444 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (89 mg, 488 µmol) i NaHCO3(112 mg, 1,33 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 493,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,61 (br s, 2 H) 7,49 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,56 - 4,68 (m, 1 H) 3,24 - 3,58 (m, 6 H) 2,61 -2,93 (m, 5 H) 2,50 (br s, 1 H) 2,35 (br s, 1 H) 1,63 - 1,95 (m, 6 H) 0,96 (br dd, J=12,59, 7,58 Hz, 4 H).

[0488] Jedinjenje 115: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (170 mg, 444 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (89 mg, 488 µmol) i NaHCO3(112 mg, 1,33 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 493,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,09 (br s, 1 H) 7,34 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 6,48 (br d, J=6,84 Hz, 1 H) 6,41 - 6,41 (m, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,39 (br s, 2 H) 2,82 - 3,16 (m, 4 H) 2,58 - 2,73 (m, 4 H) 2,25 (br d, J=5,95 Hz, 1 H) 2,09 (br d, J=11,47 Hz, 2 H) 1,65 - 1,89 (m, 6 H) 0,44 - 0,76 (m, 4 H).

[0489] Jedinjenje 116: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (170 mg, 491 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (83 mg, 540 µmol) i NaHCO3(124 mg, 1,47 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 465,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,65 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 7,52 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,56 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,02 (br s, 1 H) 3,30 - 3,60 (m, 6 H) 2,37 - 2,88 (m, 7 H) 1,68 - 1,94 (m, 6 H) 0,91 - 1,07 (m, 4 H).

[0490] Jedinjenje 117: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 5-ciklopropil-2-fluoropirimidin (36 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 545,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Deuterijum oksid) δ ppm 8,27 (br s, 2 H) 7,48 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,02 - 7,12 (m, 1 H) 6,91 (br d, J=7,95 Hz, 2 H) 6,52 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,63 - 4,72 (m, 1 H) 4,33 (br s, 2 H) 3,65 (br s, 2 H) 3,28 - 3,54 (m, 6 H) 2,65 - 2,80 (m, 4 H) 2,53 (br s, 1 H) 2,31 (br d, J=7,70 Hz, 1 H) 1,70 - 1,94 (m, 7 H) 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 0,67 (q, J=5,09 Hz, 2 H).

[0491] Jedinjenje 118: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 270 µmol, 1 ekv.) i 2-hloropirimidin-5-karbonitrila (41 mg, 297 µmol) u H2O (0,5 mL) i THF (2 mL) dodat je NaHCO3(45 mg, 540 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 50° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 474,3.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,64 (br, s, 2 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,25 -6,74 (m, 2 H) 4,78 (dd, J=8,56, 5,26 Hz, 1 H) 3,82 (td, J=15,07, 3,36 Hz, 2 H) 3,35 - 3,62 (m, 6 H) 2,73 -2,89 (m, 4 H) 2,45 - 2,59 (m, 1 H) 2,26 - 2,41 (m, 1 H) 1,72 - 2,02 (m, 6 H).

[0492] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 405 µmol) i 5-bromo-4-hloropirimidina (94 mg, 486 µmol) u THF (1,2 mL) i H2O (0,3 mL) dodat je NaHCO3(170 mg, 2,02 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana je u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 527,2 (M+H)<+>.

[0493] Korak 2: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (213 mg, 404 µmol) i fenilboronske kiseline (59 mg, 485 µmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) H2O (0,25 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(30 mg, 40 µmol) i K2CO3(112 mg, 808 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,85 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,61 (s, 3 H) 7,60 - 7,68 (m, 1 H) 7,59 (br s, 2 H) 6,63 - 6,69 (m, 1 H) 6,30 - 6,62 (m, 1 H) 5,13 (br t, J=6,05 Hz, 1 H) 3,78 (br t, J=13,75 Hz, 2 H) 3,47 - 3,60 (m, 3 H) 3,35 - 3,44 (m, 3 H) 2,71 - 2,92 (m, 4 H) 2,53 - 2,68 (m, 1 H) 2,40 (br s, 1 H) 1,92 - 2,06 (m, 1 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 1,67 - 1,92 (m, 4 H).

[0494] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 405 µmol) i 5-bromo-4-hloropirimidina (94 mg, 486 µmol) u THF (1,2 mL) i H2O (0,3 mL) dodat je NaHCO3(170 mg, 2,02 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 527,2 (M+H)<+>.

[0495] Korak 2: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (213 mg, 404 µmol) u MeOH (3 mL) dodato je 10% težine Pd/C (60 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 5 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 449,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (s, 1 H) 8,21 (dd, J=7,34, 1,35 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 6,28-6,73 (m, 2 H) 4,99 - 5,09 (m, 1 H) 3,83 (td, J=15,07, 3,36 Hz, 2 H) 3,36 - 3,65 (m, 6 H) 2,75 - 2,89 (m, 4 H) 2,51 - 2,64 (m, 1 H) 2,34 - 2,48 (m, 1 H) 1,73 - 2,05 (m, 6 H).

[0496] Jedinjenje 121: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 540 µmol) i 2-hloro-5-fluoropirimidina (74 µL, 594 µmol) u DMA (3 mL) dodat je DIPEA (470 µL, 2,70 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 15 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 467,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,16 (s, 2 H) 7,46 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,68 - 6,08 (m, 1 H) 4,34 - 4,49 (m, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 2,65 - 2,82 (m, 9 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 1,98 - 2,17 (m, 2 H) 1,76-1,96 (m, 4 H) 1,58 (q, J=6,60 Hz, 2 H).

[0497] Jedinjenje 122: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 405 µmol) i 4-hloro-6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidina (92 mg, 445 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (71 µL, 405 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 540,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,54 (br d, J=4,85 Hz, 2 H) 8,23 (br s, 2 H) 7,43 (br s, 1 H) 6,44 - 6,65 (m, 1 H) 6,24 (s, 1 H) 5,63 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 - 4,83 (m, 1 H) 4,73 (br s, 1 H) 2,92 - 3,26 (m, 2 H) 2,51 - 2,67 (m, 3 H) 2,51 - 2,91 (m, 7 H) 2,24 - 2,50 (m, 3 H) 2,17 (br s, 1 H) 2,06 (br s, 1 H) 1,92 (br d, J=5,95 Hz, 2 H) 1,60 - 1,79 (m, 3 H).

[0498] Korak 1: N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid: Smeši 4(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) buterne kiseline (5 g, 15,89 mmol) u DCM (75 mL) dodat je CDI (2,83 g, 17,48 mmol) na 0° C i rezultujuća smeša je mešana tokom 1 sata. Ovome je zatim dodat 2-(4-fluorofenoksi)etanamin hidrohlorid (11,4 mL, 17,48 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je razređena sa H2O. Slojevi su razdvojeni i vodeni slojevi su ekstrahovani sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (40 mL) i zatim zagrejan do refluksa. Heksani (15 mL) su zatim dodati i rastvor je ohlađen je do sobne temperature što je uzrokovalo formiranje taloga. Čvrsta materija je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 358,0 (M+H)<+>.

[0499] Korak 2: N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin: Smeši LiAlH4(590 mg, 15,56 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid (2,78 g, 7,78 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa tokom 30 minuta i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša je ohlađena do 10° C i zatim neutralizovana opreznim dodavanjem H2O (0,6 mL), 1 M NaOH (0,6 mL), zatim H2O (0,6 mL), praćeno sušenjem preko MgSO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 344,2 (M+H)<+>.

[0500] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (2,67 g, 7,77 mmol) i metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-okso-butanoata (2,17 g, 8,16 mmol) u DCE (50 mL) na 0° C dodat je AcOH (667 µL, 11,66 mmol) zatim NaBH(OAc)3, (2,47 g, 11,66 mmol) rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je razređena zasićenim vodenim NaHCO3i zatim ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 593,4 (M+H)<+>.

[0501] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (4 g, 6,75 mmol) u 1:1:1 THF/ MeOH/H2O (37,5 mL) dodat je LiOH.HzO (566 mg, 13,50 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 579,5 (M+H)<+>.

[0502] Korak 5: (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (4 g, 6,91 mmol) u i-PrOH (30 mL) dodato je 10% težine Pd(OH)2/C (1,9 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 48 sati. Smeša je filtrirana i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 445,4 (M+H)<+>.

[0503] Korak 6: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (80 mg, 180 µmol) i 4-hloro-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidina (33 mg, 198 µmol) u H2O (0,5 mL) i THF (2 mL) dodat je NaHCO3(76 mg, 900 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 577,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,15 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,21 - 7,46 (m, 1 H) 6,76 - 6,90 (m, 2 H) 6,71 (br s, 2 H) 6,46 (br d, J=7,02 Hz, 1 H) 4,61 - 4,82 (m, 1 H) 4,09 (br s, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 3,38 (br s, 2 H) 3,21 - 3,30 (m, 4 H) 2,90 - 3,11 (m, 3 H) 2,86 (br s, 1 H) 2,63 - 2,75 (m, 4 H) 2,36 (br s, 1 H) 2,07 - 2,18 (m, 1 H) 1,68 -1,90 (m, 6 H).

[0504] Korak 1: 5-ciklopropil-2-fluoropirimidin: Rastvoru 5-bromo-2-fluoro-pirimidina (5 g, 28,25 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (2,91 g, 33,90 mmol) u toluenu (100 mL) dodat je K3PO4(17,99 g, 84,76 mmol), PCy3(916 µL, 2,83 mmol) i Pd(OAc)2(317 mg, 1,41 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 10 sati i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je sipana u H2O i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0505] Korak 2: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 241 µmol) i 5-ciklopropil-2-fluoropirimidina (36,62 mg, 265,08 µmol, 1,1 ekv.) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(101 mg, 1,20 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,56 (br s, 2 H) 7,60 (br d, J=6,85 Hz, 1 H) 6,67 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 4,86 - 4,92 (m, 1 H) 3,87 (br s, 1 H) 3,50 -3,54 (m, 2 H) 3,39 (s, 4 H) 3,08 - 3,31 (m, 5 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,42 (br s, 1 H) 2,20 -2,25 (m, 1 H) 1,92 - 2,00 (m, 3 H) 1,81 (br s, 3 H) 1,22 (br d, J=5,50 Hz, 3 H) 1,05 - 1,11 (m, 2 H) 0,82 (br d, J=4,77 Hz, 2 H).

[0506] Jedinjenje 125: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(61 mg, 727 µmol) praćen sa 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinom (45 mg, 291 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 531,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,84 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 7,58 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,27 (br dd, J=8,31, 5,01 Hz, 1 H) 3,81 (br d, J=6,85 Hz, 2 H) 3,69 - 3,77 (m, 2 H) 3,53 - 3,58 (m, 1 H) 3,45 - 3,53 (m, 3 H) 3,37 (br t, J=7,40 Hz, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 2,77 - 2,84 (m, 4 H) 2,61 - 2,71 (m, 1 H) 2,47 - 2,59 (m, 1 H) 1,95 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,85 (td, J=13,11, 6,17 Hz, 4 H).

[0507] Jedinjenje 126: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 242 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (211 µL, 1,21 mmol) praćen sa 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidinom (48 mg, 267 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 557,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 -8,64 (m, 2 H) 7,89 (s, 1 H) 7,58 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 7,25 (br s, 1 H) 6,65 (br d, J=7,06 Hz, 2 H) 4,95 (br s, 1 H) 3,77 (br dd, J=19,96, 5,62 Hz, 4 H) 3,47 - 3,55 (m, 3 H) 3,45 (br s, 1 H) 3,35 (br d, J=7,50 Hz, 2 H) 3,13 (s, 3 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,58 (br s, 1 H) 2,41 (br s, 1 H) 1,77 - 2,00 (m, 6 H).

Šema 15, Jedinjenje 127:

[0508] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (250 mg, 577 µmol) i 5-bromo-4-hloropirimidina (134 mg, 693 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(243 mg, 2,89 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 554,2 (M+H)<+>.

[0509] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 361 µmol) u MeOH (5 mL) dodato je 20% težine Pd/C (38 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 5 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 475,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 (s, 1 H) 7,94 (br s, 1 H) 7,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,44 - 6,55 (m, 2 H) 4,80 - 4,83 (m, 1 H) 4,55 - 4,79 (m, 1 H) 3,53 - 3,58 (m, 1 H) 3,50 (dd, J=6,95, 4,52 Hz, 1 H) 3,39 (q, J=5,59 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 2,93 (br s, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 8 H) 2,14 - 2,24 (m, 1 H) 2,02-2,11 (m, 1 H) 1,76 - 1,92 (m, 4 H) 1,57 - 1,69 (m, 2 H).

Šema 16, Jedinjenje 128:

[0510] Korak 1: (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 231 µmol) i 4,6-dihloropirimidina (41 mg, 277 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(97 mg, 1,15 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)<+>.

[0511] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 196 µmol) i fenilboronske kiseline (29 mg, 236 µmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(14 mg, 20 µmol) i K2CO3(81 mg, 589 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,81 (s, 1 H) 7,88 (br d, J=7,46 Hz, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 3 H) 7,59 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 7,30 (br s, 1 H) 6,67 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,14 - 5,34 (m, 1 H) 5,10 (br s, 1 H) 3,63 - 3,77 (m, 4 H) 3,57 (br d, J=8,68 Hz, 2 H) 3,48 - 3,53 (m, 3 H) 3,41 (s, 4 H) 2,81 (br d, J=4,89 Hz, 4 H) 2,40 - 2,64 (m, 2 H) 1,79 - 1,97 (m, 6 H).

[0512] Jedinjenje 129: (2S)-4-((oksetan-2-ilmetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa oksetan-2-ilmetanaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 505,3. [M+H]+, izmereno 505,3.

[0513] Jedinjenje 130: (S)-4-((3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 2-(aminometil)propan-1,3-diolom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P.

LCMS teoretski m/z = 523,3; [M+H]<+>izmereno 523,3.

[0514] Korak 1: terc-butil 7-(4-((3,3-difluoropropil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Rastvoru 3,3-difluoropropan-1-amin hidrohlorid (12,04 g, 82,39 mmol) u MeOH (200 mL) na 0° C dodat je AcOH (3,2 mL, 56,18 mmol), NaBH3CN (4,71 g, 74,90 mmol), zatim rastvor terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-2H-1,8-naftiridin-1-karboksilat (12 g, 37,45 mmol) u MeOH (100 mL) i rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena zasićenim vodenim NaHCO3i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z= 384,1 (M+H)<+>

[0515] Korak 2: (S)-terc-butil7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (3,3-difluoropropil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Rastvoru terc-butil 7-(4-((3,3-difluoropropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (19 g, 44,59 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (13,70 g, 49,05 mmol) u DCE (200 mL) na 0° C dodat je AcOH (3,8 mL, 66,89 mmol) zatim NaBH(OAc)3(14,18 g, 66,89 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razređena zasićenim vodenim NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći kolonu hromatografije na aluminijum oksidu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z= 633,3 (M+H)<+>

[0516] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeša (S)-terc-butil7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (3,3-difluoropropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (26 g, 36,98 mmol) u 4 M HCl u EtOAc (300 mL) je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je uzet u vodi i zatim opran sa MTBE. Vodeni sloj je prilagođen do pH = 8 dodavanjem 1 M NaOH i zatim ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z= 533,3 (M+H)<+>;

[0517] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((4-(8-(terc-butoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (3,3-difluoropropil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) amino) butanoata (5 g, 8,45 mmol) u 4:1:1 THF/MeOH/H2O (60 mL) dodat je LiOH.H2O (709 mg, 16,90 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z= 519,4 (M+H)<+>;

[0518] Korak 5: (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((4-(8-(terc-butoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (3,3-difluoropropil)amino) buterne kiseline (4 g, 7,33 mmol) u i-PrOH (200 mL) dodato je 10% težine Pd(OH)2/C (6,0 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom (50 Psi) tokom 2 sata i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z= 385,2 (M+H)<+>

[0519] Korak 6: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 327,73 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-2-hloropirimidin (70 mg, 361 µmol) i NaHCO3(138 mg, 1,64 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 5 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 541,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,42 (s, 2 H) 7,51 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 6,53 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,91 - 6,26 (m, 1 H) 4,56 (dd, J=5,01, 8,68 Hz, 1 H) 3,30 - 3,48 (m, 6 H) 3,22 (br d, J=7,83 Hz, 2 H) 2,74 (t, J=6,11 Hz, 2 H) 2,67 (br s, 2 H) 2,21 - 2,49 (m, 4 H) 1,88 (q, J=5,93 Hz, 2 H) 1,70 (br s, 4 H).

[0520] Jedinjenje 132: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 328 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (66 mg, 361 µmol) i NaHCO3(138 mg, 1,64 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 531,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,66 (s, 2 H) 7,54 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,57 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,94 - 6,28 (m, 1 H) 4,62- 4,69 (m, 1 H) 3,34 - 3,52 (m, 6 H) 3,26 (br s, 2 H) 2,66 - 2,82 (m, 4 H) 2,28 - 2,53 (m, 4 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 1,74 (br s, 4H).

[0521] Jedinjenje 133: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 328 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (55 mg, 328 µmol) i NaHCO3(138 mg, 1,64 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 517,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Deuterijum oksid) δ ppm 8,30 - 8,48 (m, 2 H) 7,52 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 6,55 (br d, J=6,85 Hz, 1 H) 5,95 - 6,28 (m, 1 H) 4,86 (br s, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 3,38 -3,56 (m, 6 H) 3,29 (br s, 2 H) 2,66 - 2,80 (m, 4 H) 2,30 - 2,63 (m, 4 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 1,75 (br s, 4H).

[0522] Jedinjenje 134: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 328 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (66 mg, 361 µmol) i NaHCO3(138 mg, 1,64 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 18 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 531,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,22 (br d, J=5,75 Hz, 1 H) 7,49 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 6,52 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,91 - 6,26 (m, 1 H) 4,72 (br s, 1 H) 3,14 - 3,50 (m, 8 H) 2,61 - 2,78 (m, 4 H) 2,21 - 2,52 (m, 4 H) 1,82 -1,94 (m, 2 H) 1,69 (br s, 4 H).

[0523] Jedinjenje 135: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 327,73 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 1-ciklopropil-4-fluorobenzen (50 mg, 361 µmol) i NaHCO3(138 mg, 1,64 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 5 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 503,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,40 (br s, 2 H) 7,52 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,91 - 6,25 (m, 1 H) 4,67 - 4,71 (m, 1 H) 3,21 -3,49 (m, 8 H) 2,67 - 2,79 (m, 4 H) 2,24 - 2,52 (m, 4 H) 1,85 - 1,93 (m, 3 H) 1,73 (br d, J=3,67 Hz, 4 H) 0,96 - 1,08 (m, 2 H) 0,65 - 0,73 (m, 2 H).

Šema 18, Jedinjenje 136:

[0524] Korak 1: terc-butil 7-(4-((3-fluoropropil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat:

Rastvoru 3-fluoropropan-1-amin hidrohlorida (6,72 g, 56,18 mmol) i NaBH3CN (3,92 g, 62,42 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je rastvor terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (10 g, 31,21 mmol) u MeOH (80 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.

Rezultujući rastvor je sipan u vodu i zatim ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z= 366,0 (M+H)<+>

[0525] Korak 2: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (3-fluoropropil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Rastvoru terc-butil 7-(4-((3-fluoropropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (12 g, 30,53 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (11,08 g, 39,70 mmol) u DCE (150 mL) na 0° C dodat je AcOH (2,62 mL, 45,80 mmol) zatim NaBH(OAc)3(9,71 g, 45,80 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim razređena zasićenim vodenim NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći kolonu hromatografije na aluminijum oksidu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z= 615,5 (M+H)<+>

[0526] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (3-fluoropropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (14 g, 21,41 mmol) je uzet u 4 M HCl u EtOAc (150 mL) i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i koncentrovan u vakuumu. Sirov ostatak je uzet u vodi i zatim opran sa MTBE, i zatim prilagođen do pH = 8 dodavanjem 1 M NaOH, i zatim ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z= 515,2 (M+H)<+>

[0527] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (4 g, 7,00 mmol) u 4:1:1 THF/MeOH/H2O (600 mL) dodat je LiOH.H2O (881 mg, 20,99 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z= 501,2 (M+H)<+>

[0528] Korak 5: (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (4,8 g, 9,01 mmol) u i-PrOH (200 mL) dodato je 10% težine Pd(OH)2/C (7,41 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom (50 Psi) tokom 38 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z= 367,3 (M+H)<+>

[0529] Korak 6: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 368 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (68 mg, 405 µmol) i NaHCO3(155 mg, 1,84 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 499,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,42 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 7,49 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 6,53 (br s, 1 H) 4,81 - 4,96 (m, 1 H) 4,63 (t, J=5,20 Hz, 1 H) 4,51 (t, J=5,26 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 3,18 - 3,49 (m, 8 H) 2,62 - 2,80 (m, 4 H) 2,33 - 2,60 (m, 2 H) 2,05 - 2,22 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H).

[0530] Jedinjenje 137: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 368 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (74 mg, 405 µmol) i NaHCO3(155 mg, 1,84 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 513,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,57 (s, 2 H) 7,44 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J=3,85, 7,27 Hz, 1 H) 4,52 - 4,62 (m, 2 H) 4,44 (br t, J=4,34 Hz, 1 H) 3,11 - 3,42 (m, 8 H) 2,57-2,72 (m, 4 H) 2,16 - 2,46 (m, 2 H) 1,94 - 2,12 (m, 2 H) 1,81 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,65 (br d, J=2,69 Hz, 4 H).

[0531] Jedinjenje 138: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (120 mg, 270 µmol) i 2-hloropirimidin-5-karbonitrila (41 mg, 297 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(113 mg, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 548,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 - 8,63 (m, 2 H) 7,31 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,90 - 7,00 (m, 2 H) 6,78 -6,88 (m, 2 H) 6,47 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,45 - 4,48 (m, 1 H) 4,12 (t, J=5,20 Hz, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,03 - 3,22 (m, 4 H) 2,81 - 2,92 (m, 2 H) 2,72 (br t, J=6,24 Hz, 2 H) 2,65 (br t, J=7,76 Hz, 2 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 2,03 - 2,17 (m, 1 H) 1,67 - 1,91 (m, 6 H).

[0532] Jedinjenje 139: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (120 mg, 270 µmol) i 2-hloropirimidin-5-karbonitrila (120 mg, 270 µmol) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (54 mg, 297 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(113 mg, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 591,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 - 8,61 (m, 2 H) 7,34 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 6,80 - 6,88 (m, 2 H) 6,46 - 6,52 (m, 1 H) 4,45 (t, J=6,14 Hz, 1 H) 4,18 (t, J=5,04 Hz, 2 H) 3,32 - 3,45 (m, 2 H) 3,09 -3,28 (m, 4 H) 2,91 - 3,08 (m, 2 H) 2,60 - 2,76 (m, 4 H) 2,28 (br d, J=3,95 Hz, 1 H) 2,15 (br d, J=4,82 Hz, 1 H) 1,72 - 1,93 (m, 6 H).

[0533] Korak 1: terc-butil 7-(4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši 2-amino-N,N-dimetilacetamida (2,01 g, 19,71 mmol) u MeOH (10 mL) na 0° C dodat je NaBH3CN (1,24 g, 19,71 mmol), AcOH (1,13 mL, 19,71 mmol), zatim terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (3 g, 9,86 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićen vodeni NaHCO3i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonila isparljiva materija. Preostali vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 391,0 (M+H)<+>.

[0534] Korak 2: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (2-(dimetilamino)-2-oksoetil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši terc-butil 7-(4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (1,68 g, 4,10 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (1,14 g, 4,30 mmol) u DCE (15 mL) na 0° C dodat je AcOH (352 µL, 6,15 mmol) zatim NaBH(OAc)3(1,30 g, 6,15 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u zasićen vodeni NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 640,5 (M+H)<+>.

[0535] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (2-(dimetilamino)-2-oksoetil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (2,5 g, 3,91 mmol) je uzet u 4 M HCl u EtOAc (40 mL) i rezultujući rastvor je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati i zatim je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 540,4 (M+H)<+>.

[0536] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (2,11 g, 3,91 mmol) u 2:2:1 THF/MeOH/H2O (37,5 mL) dodat je LiOH.HzO (328 mg, 7,82 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 526,2 (M+H)<+>.

[0537] Korak 5: (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (2,06 g, 3,82 mmol) u i-PrOH (50 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (700 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom preko noći i zatim je reakciona smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 392,4 (M+H)<+>.

[0538] Korak 6: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (71 mg, 421 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 524,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 (br d, J=22 Hz, 2 H)7,29 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 6,41 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,47 - 4,78 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,58 - 3,69 (m, 1 H) 3,50 (br d, J=15,04 Hz, 1 H) 3,32 -3,41 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 2,52 - 2,97 (m, 11 H) 2,13 - 2,32 (m, 2 H) 1,47 - 1,98 (m, 6 H).

[0539] Jedinjenje 141: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (70 mg, 383 µmol) u THF(2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 538,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,52 (br s, 2 H) 7,28 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,49 (t, J=5,87 Hz, 1 H) 3,55 - 3,73 (m, 2 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 2,85 - 3,00 (m, 5 H) 2,69-2,83 (m, 4 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,23 (dq, J=13,68, 6,77 Hz, 1 H) 2,04 - 2,13 (m, 1 H) 1,90 (q, J=5,93 Hz, 2 H) 1,69 - 1,81 (m, 2 H) 1,59 - 1,66 (m, 2 H).

[0540] Jedinjenje 142: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (2S)-2-amino-4-[2,2-difluoroetil-[4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil]amino]buterne kiseline (200 mg, 486 µmol) i 4-hloro-6-fenil-pirimidina (111 mg, 583 µmol) u THF (2 mL) H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(204 mg, 2,43 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,41 (br s, 1 H) 7,81 (br s, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 3 H) 7,38 (br d, J=6,62 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 6,53 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,76 - 6,12 (m, 1 H) 4,66 (br s, 1 H) 3,33 - 3,47 (m, 2 H) 2,78 - 2,88 (m, 3 H) 2,56 - 2,78 (m, 7 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 2,09 (br s, 1 H) 1,75 - 1,96 (m, 4 H) 1,64 (q, J=6,39 Hz, 2 H).

[0541] Jedinjenje 143: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (120 mg, 270 µmol) i 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 324 µmol) u THF (1,2 mL) i H2O (0,3 mL) dodat je NaHCO3(113 mg, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 563,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,15 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,27 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,79 - 6,91 (m, 1 H) 6,73 (br s, 2 H) 6,43 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,38 - 6,47 (m, 1 H) 4,11 (br s, 2 H) 3,36 (br s, 2 H) 3,27 (br s, 2 H) 2,92 - 3,14 (m, 3 H) 2,92 - 3,14 (m, 1 H) 2,87 (br s, 1 H) 2,63 - 2,76 (m, 2 H) 2,54 - 2,76 (m, 1 H) 2,54 - 2,76 (m, 1 H) 2,37 (br d, J=5,73 Hz, 1 H) 2,06 - 2,23 (m, 1 H) 1,69 - 1,92 (m, 6 H) 1,63-1,88 (m, 1 H).

[0542] Jedinjenje 144: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (120 mg, 270 µmol) i 5-bromo-2-hloro-pirimidina (63 mg, 324 µmol) u THF (1,2 mL) i H2O (0,3 mL) dodat je NaHCO3(113 mg, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 601,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,17 (s, 2 H) 7,30 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,89-6,97 (m, 2 H) 6,79 - 6,87 (m, 2 H) 6,47 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,32 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 4,14 (t, J=5,18 Hz, 2 H) 3,32 - 3,42 (m, 2 H) 3,00 - 3,25 (m, 4 H) 2,82 - 2,98 (m, 1 H) 2,91 (br s, 1 H) 2,58 - 2,75 (m, 4 H) 2,16 - 2,29 (m, 1 H) 2,00 -2,15 (m, 1 H) 1,63 - 1,96 (m, 1 H) 1,63 - 1,96 (m, 5 H).

[0543] Jedinjenje 145: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (84 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 538,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,02 (br d, J=5,29 Hz, 1 H) 7,37 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,74 (br d, J=5,73 Hz, 1 H) 6,48 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,66 - 4,76 (m, 1 H) 3,67 (br d, J=15,88 Hz, 1 H) 3,47 (br d, J=15,21 Hz, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 2,93 - 3,05 (m, 4 H) 2,87 (s, 3 H) 2,67 -2,83 (m, 6 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,03 - 2,27 (m, 2 H) 1,82 - 1,93 (m, 3 H) 1,50 - 1,82 (m, 2 H) 1,58 (br s, 1 H).

[0544] Jedinjenje 146: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 486 µmol) i 5-ciklopropil-2-fluoropirimidina (81 mg, 583 µmol) u THF (1,6 mL) i H2O (0,4 mL) je dodat NaHCO3(204 mg, 2,43 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 489,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,02 (s, 2 H) 7,47 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,72-6,07 (m, 1 H) 4,44 (t, J=5,84 Hz, 1 H) 3,35 - 3,44 (m, 2 H) 2,63 - 2,85 (m, 9 H) 2,51 - 2,62 (m, 1 H) 1,98 - 2,18 (m, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 4 H) 1,69 - 1,79 (m, 1 H) 1,58 (q, J=6,62 Hz, 2 H) 0,86-0,97 (m, 2 H) 0,53 - 0,67 (m, 2 H).

[0545] Jedinjenje 147: (S)-4-(((3-fluorooksetan-3-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (3-fluorooksetan-3-il) metanaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 523,3; [M+H]<+>izmereno 523,3.

Jedinjenje 148: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0546] Jedinjenje 149: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetata (100 mg, 217 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 2-hloropirimidin-5-karbonitril (33 mg, 239 µmol) i NaHCO3(55 mg, 651 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 450,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,58 (br s, 1 H) 8,47 (br s, 1 H) 7,36 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,42 (t, J=6,05 Hz, 1 H) 3,35 - 3,45 (m, 2 H) 2,93-3,12 (m, 2 H) 2,80 - 2,92 (m, 2 H) 2,74 (t, J=6,24 Hz, 2 H) 2,64 (br dd, J=7,83, 5,75 Hz, 2 H) 2,21 - 2,32 (m, 1 H) 2,00 - 2,18 (m, 2 H) 1,84 - 1,93 (m, 2 H) 1,66 - 1,82 (m, 4 H) 0,56 - 0,70 (m, 4 H).

Jedinjenje 150: 4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 151: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0547] Jedinjenje 152: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši 5-bromo-2-fluoro-pirimidina (42 mg, 239 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetat (100 mg, 217 µmol) i NaHCO3(55 mg, 651 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 503,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,39 (s, 2 H) 7,49 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,52 (br d, J=6,24 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J=8,93, 4,89 Hz, 1 H) 3,23 - 3,53 (m, 6 H) 2,58 - 2,90 (m, 5 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,23 - 2,39 (m, 1 H) 1,57 - 1,96 (m, 6 H) 0,84 - 1,05 (m, 4 H). Jedinjenje 153: 2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0548] Jedinjenje 154: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetat (100 mg, 217 µmol) je uzet u DMA (2 mL) i ovome je dodat DIPEA (189 µL, 1,09 mmol) i 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (43 mg, 239 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 17 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 491,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,34 (br s, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 7,35 (br s, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 6,56 (br s, 1 H) 6,39 (br s, 1 H) 4,53 - 4,68 (m, 1 H) 3,14 - 3,57 (m, 6 H) 2,20 - 2,85 (m, 7 H) 1,47 - 1,94 (m, 6 H) 0,79 - 1,02 (m, 4 H).

Jedinjenje 155: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0549] Jedinjenje 156: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetata (100 mg, 217 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 5-ciklopropil-2-fluoro-pirimidin (33 mg, 239 µmol) i NaHCO3(55 mg, 651 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 465,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8,36 (br s, 2 H) 7,50 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,63 (br t, J=6,66 Hz, 1 H) 3,26 - 3,51 (m, 6 H) 2,64 - 2,86 (m, 5 H) 2,48 (br s, 1 H) 2,33 (br s, 1 H) 1,63 - 1,96 (m, 7 H) 0,88 - 1,07 (m, 6 H) 0,62 - 0,75 (m, 2 H). Jedinjenje 157: 4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-2-ilamino) buterna kiselina.

[0550] Jedinjenje 158: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetat (100 mg, 217 µmol) je uzet u 4:1 THF/H2O (2 mL) i ovome je dodat 4-hloro-6-fenilpirimidin (46 mg, 239 µmol) i NaHCO3(55 mg, 651 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 501,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d4): δ ppm 8,70 (s, 1 H) 7,76 (br d, J=7,50 Hz, 2 H) 7,57 - 7,71 (m, 3 H) 7,48 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 6,53 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,90 (br s, 1 H) 3,25 - 3,57 (m, 6 H) 2,26 - 2,87 (m, 7 H) 1,63 - 1,98 (m, 6 H) 0,99 (br s, 4 H).

[0551] Jedinjenje 159: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (163, 324,41 µmol) u 3:1 dioksan/H2O (3 mL) dodat je K2CO3(90 mg, 649 µmol), fenilboronska kiselina (99 mg, 811 µmol), zatim Pd(dppf)Cl2(24 mg, 32 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 501,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,85 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,55 - 7,71 (m, 6 H) 6,66 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,13 (br s, 1 H) 3,46 - 3,60 (m, 3 H) 3,33 -3,45 (m, 3 H) 2,74-3,04 (m, 5 H) 2,66 (br s, 1 H) 2,48 (br s, 1 H) 1,70 - 2,06 (m, 6 H) 0,92 - 1,23 (m, 4 H).

Jedinjenje 160: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 161: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0552] Jedinjenje 162: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (2S)-2-amino-4-[ciklopropil-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil]amino]buterna kiselina trifluoroacetata (100 mg, 217 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (189 µL, 1,09 mmol) zatim 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (58 mg, 239 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 552,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 9,58 (br s, 1 H) 8,84 (br d, J=7,70 Hz, 1 H) 8,62 (br s, 1 H) 8,00 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,81 - 7,87 (m, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 1 H) 7,54 (br s, 1 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H) 7,21 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,36 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,93 (br s, 1 H) 3,12 - 3,29 (m, 3 H) 2,82 - 3,08 (m, 3 H) 2,46-2,66 (m, 5 H) 2,24 - 2,36 (m, 1 H) 2,06 (br s, 1 H) 1,75 (br dd, J=11,37, 5,50 Hz, 6 H) 0,43 -0,87 (m, 4 H).

[0553] Jedinjenje 163: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina trifluoroacetata (100 mg, 217 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (40 mg, 239 µmol) i NaHCO3(55 mg, 651 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 479,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,59 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,07 (br dd, J=8,25, 5,20 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,36 - 3,74 (m, 6 H) 2,48 - 3,05 (m, 7 H) 1,66 - 2,12 (m, 6 H) 0,94 - 1,31 (m, 4 H).

Jedinjenje 164: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 165: 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 166: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 167: 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 168: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 169: 2-((6 (1H pirazol-1 il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 170: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 171: 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0554] Jedinjenje 172: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 405 µmol) i 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (75 mg, 445 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) je dodat NaHCO3(170 mg, 2,02 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 503,2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,38 -8,68 (m, 2 H) 7,59 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,24 - 6,72 (m, 2 H) 5,02 - 5,17 (m, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,84 (br s, 2 H) 3,56-3,73 (m, 2 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 2,78 - 2,87 (m, 4 H) 2,48 - 2,74 (m, 2 H) 1,75 -2,01 (m, 6 H).

Jedinjenje 173: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 174: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 175: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 176: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 177: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0555] Jedinjenje 178: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 540 µmol) i 3-hloropirazin-2-karbonitrila (83 mg, 594 µmol) u i-PrOH (4 mL) dodat je DIPEA (470 µL, 2,70 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 474,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,22 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,78 - 6,18 (m, 1 H) 4,62 (t, J=5,07 Hz, 1 H) 3,34 - 3,47 (m, 2 H) 2,54 - 2,92 (m, 1 H) 2,54 - 2,92 (m, 9 H) 2,10 - 2,27 (m, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 3 H) 1,79 (td, J=14,72, 6,50 Hz, 1 H) 1,46 - 1,68 (m, 2 H).

Jedinjenje 179: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 180: 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0556] Jedinjenje 181: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (42 mg, 247 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 529,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=19,93 Hz, 2 H) 7,01 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,20 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,71 - 4,83 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,18 - 3,27 (m, 2 H) 2,96 - 3,07 (m, 1 H) 2,55 - 2,67 (m, 5 H) 2,13 - 2,44 (m, 7 H) 1,81 - 2,07 (m, 2 H) 1,74 (q, J=5,81 Hz, 2 H) 1,51 (q, J=7,34 Hz, 2 H) 1,28 - 1,42 (m, 2 H). Napomena: (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina je pripremljena analogno načinu za Jedinjenje 140.

[0557] Jedinjenje 182: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (400 mg, 706 µmol) i 2-hloropirimidin-5-karbonitrila (99 mg, 706 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je NaHCO3(59 mg, 706 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 50° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 - 8,78 (m, 2 H) 8,52 (br d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,23 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,39 - 4,48 (m, 1 H) 3,24 (br s, 2 H) 3,01 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 2,54 - 2,69 (m, 5 H) 2,14 - 2,44 (m, 7 H) 1,90 - 2,00 (m, 1 H) 1,83 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 1,75 (q, J=5,84 Hz, 2 H) 1,51 (q, J=7,37 Hz, 2 H) 1,34 (br d, J=4,40 Hz, 2 H).

[0558] Jedinjenje 183: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (50 mg, 272 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,53 (br s, 2 H) 7,48 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J=6,60, 5,26 Hz, 1 H) 3,38 - 3,53 (m, 2 H) 3,07 - 3,21 (m, 1 H) 2,41 - 2,80 (m, 12 sati) 2,00 - 2,23 (m, 2 H) 1,87 - 1,98 (m, 2 H) 1,70 - 1,85 (m, 2 H) 1,58 (q, J=7,00 Hz, 2 H).

Jedinjenje 184: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0559] Jedinjenje 185: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-2-hloropirimidin (53 mg, 272 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 553,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (s, 2 H) 7,71 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,42 (br s, 1 H) 6,22 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,27 - 4,37 (m, 1 H) 3,23 (br t, J=5,32 Hz, 2 H) 3,01 (br d, J=6,72 Hz, 1 H) 2,53 - 2,70 (m, 5 H) 2,14 - 2,47 (m, 7 H) 1,67 - 1,98 (m, 4 H) 1,51 (q, J=7,46 Hz, 2 H) 1,26 - 1,41 (m, 2 H).

[0560] Jedinjenje 186: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 353 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (70 mg, 388 µmol) i DIPEA (308 µL, 1,77 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 541,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 7,76 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,99 (br s, 1 H) 6,49 - 6,57 (m, 2 H) 4,64 (br s, 1 H) 3,43 (br s, 2 H) 3,06 - 3,20 (m, 1 H) 2,57 - 2,82 (m, 10 sati) 2,47 (br s, 2 H) 1,98 - 2,25 (m, 2 H) 1,72 - 1,94 (m, 4 H) 1,50 - 1,64 (m, 2 H).

[0561] Jedinjenje 187: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (50 mg, 272 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,11 (br d, J=6,24 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,74 (br d, J=5,50 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,70 (br s, 1 H) 3,46 (br s, 2 H) 3,06 - 3,19 (m, 1 H) 2,55 - 2,84 (m, 10 sati) 2,41 (br s, 2 H) 2,18 (br s, 1 H) 1,65 - 2,05 (m, 5 H) 1,47 - 1,62 (m, 2 H).

[0562] Jedinjenje 188: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 1-ciklopropil-4-fluorobenzen (38 mg, 272 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 6 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 515,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,09 (s, 2 H) 7,45 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,42 (t, J=5,75 Hz, 1 H) 3,42 - 3,47 (m, 2 H) 3,09 - 3,19 (m, 1 H) 2,45 - 2,82 (m, 12 sati) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 1,69 - 1,85 (m, 3 H) 1,52 - 1,62 (m, 2 H) 0,88-1,00 (m, 2 H) 0,57 - 0,67 (m, 2 H).

Jedinjenje 189: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-

[0563] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (53 mg, 272 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 553,0 (M+H)<+>.

[0564] Korak 2: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (136 mg, 246 µmol) u dioksan (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (45 mg, 369 µmol), K2CO3(68 mg, 491 µmol) i Pd(dppf)Cl2(18 mg, 25 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 6 H) 6,53 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,64 (br t, J=4,95 Hz, 1 H) 3,39 - 3,48 (m, 2 H) 3,02 - 3,13 (m, 1 H) 2,47 - 2,81 (m, 10 sati) 2,06 - 2,43 (m, 4 H) 1,92 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,64 (tq, J=14,24, 6,89 Hz, 2 H) 1,45 (q, J=7,12 Hz, 2 H).

[0565] Korak 1: (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 247 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin (41 mg, 272 µmol) i NaHCO3(104 mg, 1,24 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 509,0 (M+H)<+>.

[0566] Korak 2: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (125 mg, 246 µmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (45 mg, 368 µmol), K2CO3(68 mg, 491 µmol) i Pd(dppf)Cl2(18 mg, 25 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,44 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 7,88 (br s, 2 H) 7,42 - 7,52 (m, 4 H) 6,97 (br s, 1 H) 6,52 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,45 - 4,72 (m, 1 H) 3,36 - 3,51 (m, 2 H) 3,15 (br dd, J=3,30, 1,71 Hz, 1 H) 2,58 - 2,84 (m, 10 sati) 2,34 - 2,53 (m, 2 H) 2,00 - 2,28 (m, 2 H) 1,72 - 1,94 (m, 4 H) 1,48 - 1,62 (m, 2 H).

[0567] Jedinjenje 192: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 353 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-2-fenilpirimidin (82 mg, 388 µmol) i DIPEA (308 µL, 1,77 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 16 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,09 - 8,28 (m, 3 H) 7,36 - 7,47 (m, 4 H) 6,49 (br d, J=7,21 Hz, 2 H) 4,78 (br s, 1 H) 3,29 (br d, J=5,26 Hz, 2 H) 3,10 - 3,19 (m, 1 H) 2,57 - 2,84 (m, 10 sati) 2,46 (br s, 2 H) 2,23 (br s, 1 H) 2,05 (br d, J=4,89 Hz, 1 H) 1,71 - 1,90 (m, 4 H) 1,51 - 1,66 (m, 2 H).

[0568] Jedinjenje 193: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 353 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (54 mg, 388 µmol) i DIPEA (308 µL, 1,77 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,56 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,58 (t, J=5,26 Hz, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 2 H) 3,08 - 3,20 (m, 1 H) 2,55-2,84 (m, 12 sati) 2,08 - 2,27 (m, 2 H) 1,74 - 1,97 (m, 4 H) 1,59 (q, J=7,31 Hz, 2 H).

[0569] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4 il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (300 mg, 530 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (113 mg, 583 µmol) i NaHCO3(222 mg, 2,65 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 552,9 (M+H)<+>.

[0570] Korak 2: (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (293 mg, 529 µmol) u MeOH (10 mL) dodato je 10% težine Pd/C (200 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 3 sata i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 475,2 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (s, 1 H) 8,05 (br d, J=5,50 Hz, 1 H) 7,61 (br s, 1 H) 7,04 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,55 (br d, J=13,57 Hz, 2 H) 6,24 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,48 (br s, 1 H) 3,21 - 3,29 (m, 2 H) 3,01 (br d, J=6,11 Hz, 1 H) 2,60 (br t, J=6,05 Hz, 4 H) 2,17 - 2,48 (m, 8 H) 1,93 (br dd, J=13,27, 4,95 Hz, 1 H) 1,68 - 1,83 (m, 3 H) 1,52 (q, J=7,37 Hz, 2 H) 1,28 - 1,42 (m, 2 H).

[0571] Jedinjenje 195: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)buterna kiselina: Rastvoru terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (100 mg, 230 µmol) i 2-hloro-5-metilpirimidina (25 mg, 192 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (192 µL, 384 µmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 14 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((S)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) butanoat međuproizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 80 mg, 152 µmol je uzeto u DCM (2 mL) čemu je dodat TFA (165 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 471,2 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 2 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,81 - 4,86 (m, 1 H) 3,86 (br s, 1 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,12 - 3,30 (m, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J=8,82 Hz, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,22 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0572] Jedinjenje 196: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (100 mg, 230,09 µmol) i 3-bromopiridina (30 mg, 192 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (192 µL, 384 µmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 14 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 512,3 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 80 mg, 156 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (200 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 456,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 7,93 (dd, J=11,03, 2,65 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=4,63 Hz, 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 2 H) 7,03 (td, J=8,99, 1,43 Hz, 1 H) 6,42 (dd, J 7,39, 1,87 Hz, 1 H) 3,90 (t, J=5,84 Hz, 1 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,36 (br dd, J=11,03, 5,95 Hz, 3 H) 3,27 - 3,31 (m, 3 H) 3,08 - 3,25 (m, 2 H) 2,94 - 3,06 (m, 3 H) 2,69 (q, J=6,10 Hz, 2 H) 2,60 (br s, 2 H) 2,05 - 2,23 (m, 2 H) 1,81-1,90 (m, 2 H) 1,67 - 1,79 (m, 4 H) 1,16 (dd, J=9,92, 5,95 Hz, 3 H).

Jedinjenje 197: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 198: 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 199: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-

[0573] Korak 1: (S)-2-((4-bromopiridin-2-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (300 mg, 723 µmol) i 4-bromo-2-fluoropiridina (140 mg, 795 µmol) u DMSO (4 mL) dodat je K2CO3(500 mg, 3,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 130° C tokom 3 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana je u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 534,3 (M+H)<+>.

[0574] Korak 2: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((4-bromopiridin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 374 µmol) u MeOH (5 mL) dodato je 10% težine Pd/C (39 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 12 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 456,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,92 (d, J=5,07 Hz, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,15 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,58 - 6,67 (m, 2 H) 6,37 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,19 (t, J=6,28 Hz, 1 H) 3,79 (ddd, J=9,65, 6,23, 3,09 Hz, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,28 (br d, J=5,29 Hz, 1 H) 3,08 - 3,23 (m, 3 H) 2,97 - 3,06 (m, 2 H) 2,70 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,55 (br t, J=6,84 Hz, 2 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 1,87 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 1,63 - 1,74 (m, 4 H) 1,21 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

Jedinjenje 201: 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 202: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 203: 2-((1H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0575] Jedinjenje 204: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (101 mg, 232 µmol) i 4-hloro-2-metoksipirimidina (28 mg, 194 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (194 µL, 388 µL) i tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio ((S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 543,4 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 100 mg, 184 µmol je uzeto u DCM (2 mL) dodat je TFA (333 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 487,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (br s, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 1 H) 7,01 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,35 (br d, J=13,57 Hz, 1 H) 6,18 - 6,28 (m, 2 H) 4,31 (br s, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,23 (br s, 2 H) 3,19 (s, 4 H) 2,67 (br s, 1 H) 2,59 (br t, J=6,11 Hz, 4 H) 2,31 - 2,43 (m, 5 H) 1,86 - 1,97 (m, 1 H) 1,71 - 1,78 (m, 3 H) 1,54 (br dd, J=14,73, 7,40 Hz, 2 H) 1,41 (br d, J=7,21 Hz, 2 H) 1,03 (t, J=5,50 Hz, 3 H).

[0576] Jedinjenje 205: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (203 mg, 467 µmol), 2-hloro-6-metil-pirazina (50 mg, 389 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M NaO-tBu (389 µL, 778 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 260 mg, 494 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (1,5 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 471,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,11 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,80 - 4,87 (m, 1 H) 3,85 (br d, J=2,87 Hz, 1 H) 3,41 - 3,56 (m, 4 H) 3,39 (dd, J=2,65, 1,76 Hz, 3 H) 3,32 - 3,38 (m, 1 H) 3,13 -3,30 (m, 3 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,54 - 2,58 (m, 3 H) 2,44 - 2,54 (m, 1 H) 2,29 - 2,42 (m, 1 H) 1,95 (q, J=5,84 Hz, 2 H) 1,81 (br d, J=4,63 Hz, 4 H) 1,23 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

Jedinjenje 206: 2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 207: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 208: 2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0577] Jedinjenje 209: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (149 mg, 344 µmol) i 4-hloro-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (48 mg, 286,40 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (286 µL, 572 µmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 566,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 80 mg, 141 µmol je uzeto u DCM (1 mL) i TFA (400 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći hiralnu SFC kako bi se dobio prvi fragment koji sadrži jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 (s, 1 H) 7,19 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 6,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,61 (t, J=6,17 Hz, 1 H) 3,76 (s, 4 H) 3,34 - 3,40 (m, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 2,99 -3,19 (m, 4 H) 2,69 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,58 (br s, 2 H) 2,32 - 2,43 (m, 1 H) 2,11 - 2,21 (m, 1 H) 1,86 (dt, J=11,52, 6,04 Hz, 2 H) 1,74 (br s, 4 H) 1,16 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0578] Jedinjenje 210: (R)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (153 mg, 352 µmol) i 4-tercbutil-6-hloro-pirimidina (50 mg, 293 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (293 µL, 586 mmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4- (((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 569,6 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 75 mg, 132 µmol je uzeto u DCM (1 mL) i TFA (400 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći hiralnu SFC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 513,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,20 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 6,41 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,42 (br s, 1 H) 3,70 (br s, 1 H) 3,35-3,40 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,25 (br s, 1 H) 3,11 - 3,20 (m, 1 H) 2,92 - 3,10 (m, 4 H) 2,70 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,59 (br t, J=6,95 Hz, 2 H) 2,24 (dq, J=14,22, 7,09 Hz, 1 H) 2,06 (br dd, J=14,22, 5,62 Hz, 1 H) 1,83 - 1,91 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,26 (s, 9 H) 1,16 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

Jedinjenje 211: 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 212: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-

[0579] Korak 1: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (1 g, 1,90 mmol) u 1:1:1 H2O/THF/MeOH (9 mL) dodat je LiOH.HzO (159 mg, 3,80 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim prilagođena do pH=6 dodavanjem AcOH i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)<+>.

[0580] Korak 2: (S)-terc-butil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina acetata (300 mg, 524 µmol) u DMA (4 mL) dodat je benziltrietilamonijum hlorid (119 mg, 524 µmol), K2CO3(1,88 g, 13,62 mmol), 2-bromo-2-metilpropan (2,92 mL, 25,14 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 55° C tokom 18 sati i

zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razređena sa H2O i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)<+>.

[0581] Korak 3: terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Rastvoru terc-butil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (107 mg, 188 µmol) u i-PrOH (2 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (26 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 435,5 (M+H)<+>.

[0582] Korak 4: (S)-terc-butil 2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (152 mg, 349 µmol) i 6-hloro-N,N-dimetil-pirimidin-4-amina (46 mg, 291 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (291 µL, 582 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 556,6 (M+H)<+>.

[0583] Korak 5: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) -4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (80 mg, 144 µmol) je uzet u DCM (1 mL) i TFA (200 µL) i rezultujuća smeša je mešana tokom 6 sati na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći hiralnu SFC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 500,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,00 (s, 1 H) 7,21 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,58 (s, 1 H) 4,22 (br t, J=5,18 Hz, 1 H) 3,74 (ddd, J=9,37, 6,17, 3,42 Hz, 1 H) 3,36 - 3,40 (m, 2 H) 3,35 (s, 3 H) 3,16 - 3,29 (m, 2 H) 3,04 - 3,14 (m, 3 H) 3,02 (s, 6 H) 2,96 - 3,01 (m, 1 H) 2,70 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,60 (br t, J=6,73 Hz, 2 H) 2,19 - 2,30 (m, 1 H) 2,03 (br dd, J=14,66, 5,84 Hz, 1 H) 1,87 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,17 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

Jedinjenje 214: 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0584] Jedinjenje 215: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (203 mg, 467 µmol), 2-hlorohinoksalina (64 mg, 389 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (389 µL, 778 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol) rezultujuća smeša je mešana tokom 15 sati na 100° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-izopropil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 563,3 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 300 mg, 533 µmol) u DCM (2 mL) i TFA (1,60 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 507,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 (d, J=9,70 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,33-7,40 (m, 1 H) 7,15 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,36 (t, J=6,84 Hz, 1 H) 4,56 (t, J=5,73 Hz, 1 H) 3,69-3,84 (m, 1 H) 3,35 - 3,45 (m, 1 H) 3,32 - 3,35 (m, 3 H) 3,02 - 3,30 (m, 5 H) 2,93 - 3,02 (m, 2 H) 2,65 (q, J=6,25 Hz, 2 H) 2,55 (br d, J=5,29 Hz, 2 H) 2,27 - 2,44 (m, 1 H) 2,18 (td, J=9,76, 5,18 Hz, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,71 (br d, J=5,73 Hz, 4 H) 1,16 (dd, J=15,10, 6,06 Hz, 3 H).

Jedinjenje 216: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 217: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 218: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 219: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0585] Jedinjenje 220: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (203 mg, 467 µmol), 4-hloro-6-metil-2-(4-piridil)pirimidina (80 mg, 389 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M NaO-tBu (389 µL, 778 µmol) zatim [2-(2-aminofenil) fenil]-metilsulfoniloksi-paladijum;diterc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (31 mg, 39 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 604,3 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 270 mg, 447 µmol je uzeto u DCM (2 mL), i TFA (1,4) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 548,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,61 (br s, 2 H) 8,27 (d, J=5,73 Hz, 2 H) 7,52 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 4,64 (br s, 1 H) 3,88 (br s, 1 H) 3,71 (br t, J=10,03 Hz, 1 H) 3,60 (br s, 1 H) 3,37 - 3,51 (m, 4 H) 3,35 (s, 3 H) 3,14 - 3,28 (m, 2 H) 2,72 - 2,83 (m, 4 H) 2,61 (br s, 1 H) 2,41 (s, 3 H) 2,21 (br d, J=11,69 Hz, 1 H) 1,75 - 2,07 (m, 6 H) 1,24 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

Jedinjenje 221: 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0586] Jedinjenje 222: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (199 mg, 457 µmol) i 2-hloro-6-(4-piridil)pirazina (73 mg, 381 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (381 µL, 762 µmol) i zatim tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 590,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 270 mg, 458 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (1,4 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 534,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,96 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 8,70 - 8,82 (m, 3 H) 8,33 - 8,37 (m, 1 H) 7,60 (d, J=6,72 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,80 - 4,86 (m, 1 H) 3,85 (br d, J=2,45 Hz, 1 H) 3,44 - 3,58 (m, 4 H) 3,32 - 3,44 (m, 5 H) 3,27 (br d, J=7,46 Hz, 1 H) 3,14 - 3,24 (m, 1 H) 2,75 -2,86 (m, 4 H) 2,47 - 2,62 (m, 1 H) 2,31 - 2,46 (m, 1 H) 1,95 (dt, J=11,68, 6,02 Hz, 2 H) 1,74 - 1,90 (m, 4 H) 1,21 (d, J=5,99 Hz, 3 H).

Jedinjenje 223: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0587] Jedinjenje 224: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il)amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (200 mg, 460 µmol) i 2-hloro-6-fenil-pirazina (73 mg, 383 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M NaO-tBu (382 µL, 764 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 589,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 280 mg, 476 µmol je uzeto u DCM (2 mL), i TFA (1,1 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 7,97 - 8,04 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 3 H) 7,23 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,43 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,54 (dd, J=7,17, 4,74 Hz, 1 H) 3,69 - 3,79 (m, 1 H) 3,32 - 3,48 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,23 - 3,29 (m, 2 H) 2,98 - 3,15 (m, 4 H) 2,56 - 2,70 (m, 4 H) 2,30 - 2,42 (m, 1 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 1,70 - 1,86 (m, 6 H) 1,13 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

Jedinjenja 225: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 226: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 227: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina.

[0588] Jedinjenje 228: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 345 µmol) i 2-hlorobenzo[d]tiazola (49 mg, 288 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (288 µL, 576 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol) i rezultujuća smeša je mešana 100° C tokom 14 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 568,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 100 mg, 176 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (200 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 512,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,86 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,59 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,52 - 7,57 (m, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 6,66 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,86 - 4,88 (m, 1 H) 3,83 - 3,94 (m, 1 H) 3,60 (br d, J=17,12 Hz, 1 H) 3,49 -3,52 (m, 2 H) 3,48 (br s, 1 H) 3,40 (s, 3 H) 3,35 (br s, 2 H) 3,23 (br d, J=6,97 Hz, 2 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,55 - 2,67 (m, 1 H) 2,48 (br s, 1 H) 1,76 - 1,98 (m, 6 H) 1,23 (d, J=5,87 Hz, 3 H).

[0589] Jedinjenje 229: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 264 µmol) i 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (49 mg, 291 µmol) u THF (2 mL) dodat je NaHCO3(111 mg, 1,32 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,60 (br d, J=11,49 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 7,54 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,03 - 5,13 (m, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,81 - 3,95 (m, 1 H) 3,57 (br s, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,32 - 3,38 (m, 2 H) 3,15 - 3,30 (m, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 4 H) 2,47 - 2,72 (m, 2 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,23 (d, J=5,75 Hz, 3 H).

[0590] Jedinjenje 230: (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (199 mg, 458 µmol) i 6-hloro-9H-purina (59 mg, 382 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (382 µL, 764 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 15 sati na 100° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 2-((9H-purin-6-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 553,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 270 mg, 489 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (512 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Rezultujući sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=3,06 Hz, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 1 H) 6,39 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,63 (br s, 1 H) 3,67 - 3,87 (m, 1 H) 3,35 - 3,39 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,18 - 3,29 (m, 2 H) 2,99 -3,18 (m, 4 H) 2,69 (q, J=5,62 Hz, 2 H) 2,57 (br s, 2 H) 2,28 - 2,49 (m, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 1,80 - 1,91 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,18 (dd, J=15,47, 6,05 Hz, 3 H).

[0591] Korak 1: (S)-2-((5-bromopiridin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (300 mg, 723 µmol) i 5-bromo-2-fluoropiridina (140 mg, 795 µmol) u DMSO (4 mL) dodat je K2CO3(500 mg, 3,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 130° C tokom 3 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 534,3 (M+H)<+>.

[0592] Korak 2: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-((5-bromopiridin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 187 µmol) i fenilboronske kiseline (46 mg, 374 µmol) u dioksanu (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je K2CO3(129 mg, 936 µmol) i Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 532,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,37 (dd, J=9,37, 2,09 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 7,65 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,40 (br d, J=9,26 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,80 - 4,85 (m, 1 H) 3,89 (br s, 1 H) 3,58 (br s, 1 H) 3,43 - 3,54 (m, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 3,35 (br s, 2 H) 3,17 - 3,30 (m, 2 H) 2,82 (br d, J=5,73 Hz, 4 H) 2,53 - 2,66 (m, 1 H) 2,37-2,50 (m, 1 H) 1,78 - 1,98 (m, 6 H) 1,24 (d, J=6,17 Hz, 3 H).

Jedinjenje 232: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0593] Jedinjenje 233: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (104 mg, 240 µmol) i 3-bromo-1-metil-1H-indazola (42 mg, 200 µmol) u THF (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (200 µL, 400 µmol) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (16 mg, 20 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 509,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,73 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 6,99 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,91 (td, J=7,21, 1,10 Hz, 1 H) 6,30 (br d, J=11,62 Hz, 1 H) 6,20 (dd, J=7,27, 5,32 Hz, 1 H) 4,13 (q, J=6,28 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,43 (br d, J=6,11 Hz, 1 H) 3,20 - 3,23 (m, 2 H) 3,17 (d, J=9,78 Hz, 3 H) 2,73 - 2,87 (m, 1 H) 2,53 - 2,73 (m, 5 H) 2,31 - 2,46 (m, 4 H) 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H) 1,36 - 1,62 (m, 4 H) 1,03 (t, J=6,60 Hz, 3 H).

Jedinjenje 234: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 235: 2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0594] Jedinjenje 236: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 223 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(94 mg, 1,11 mmol) zatim 2-hloropirimidin-5-karbonitril (37 mg, 267 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 516,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 2 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,75-4,82 (m, 1 H) 3,66 - 3,84 (m, 4 H) 3,32 - 3,55 (m, 6 H) 3,13 (s, 3 H) 2,75 -2,85 (m, 4 H) 2,30-2,55 (m, 2 H) 1,96 (q, J=5,84 Hz, 2 H) 1,83 (br s, 4 H).

Jedinjenje 237: 4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 238: 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 239: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 240: 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 241: 4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 242: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0595] Jedinjenje 243: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 223 µmol) u i-PrOH (2 mL) dodat je DIPEA (194 µL, 1,11 mmol) zatim 3-hloropirazin-2-karbonitril (35 mg, 251 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 516,2 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,30 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,81 - 4,85 (m, 1 H) 3,65 - 3,83 (m, 4 H) 3,32 - 3,54 (m, 6 H) 3,12 (s, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,51 - 2,61 (m, 1 H) 2,34 - 2,44 (m, 1 H) 1,92 - 2,00 (m, 2 H) 1,82 (br d, J=6,17 Hz, 4 H).

Jedinjenje 244: 4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 245: 4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0596] Jedinjenje 246: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 2-hloropirimidin-5-karbonitril (49 mg, 353 µmol) i NaHCO3(135 mg, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 50° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 488,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,59 (s, 2 H) 7,47 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 5,86 - 6,21 (m, 1 H) 4,58 (dd, J=5,38, 8,07 Hz, 1 H) 3,13 - 3,46 (m, 8 H) 2,56 - 2,80 (m, 4 H) 2,18-2,44 (m, 4 H) 1,78 - 1,88 (m, 2 H) 1,57 - 1,75 (m, 4 H).

Jedinjenje 247: 4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0597] Jedinjenje 248: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (55 mg, 353 µmol) i NaHCO3(135 mg, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 503,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,37 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,78 - 6,17 (m, 1 H) 4,86 (br s, 1 H) 3,42 (br s, 2 H) 2,63 - 3,09 (m, 10 sati) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 1,97 - 2,20 (m, 3 H) 1,57 - 1,96 (m, 6 H).

Jedinjenje 249: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0598] Jedinjenje 250: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (64 mg, 353 µmol) i DIPEA (280 µL, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 16 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 529,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,52 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,30 (br s, 1 H) 7,77 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,32 (br d, J=6,60 Hz, 1 H) 6,96 (br s, 1 H) 6,47 - 6,58 (m, 2 H) 5,83 - 6,16 (m, 1 H) 4,39 - 4,62 (m, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,65 - 2,96 (m, 10 sati) 2,03 - 2,26 (m, 4 H) 1,84 (br d, J=17,12 Hz, 4 H) 1,63 - 1,74 (m, 2 H).

Jedinjenje 251: 4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 252: 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-

[0599] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (73 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 60° C tokom 17 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 540,9 (M+H)<+>.

[0600] Korak 2: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (186 mg, 344 µmol) u MeOH (10 mL) je dodato 10% težine Pd/C (100 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 16 sati. Smeša je filtrirana i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 463,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 8,00 (br s, 1H) 7,35 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,57 (br d, J=4,52 Hz, 1 H) 6,49 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,80 - 6,13 (m, 1 H) 4,54 (br s, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 2 H) 2,58 - 3,01 (m, 10 sati) 1,61 - 2,26 (m, 10 sati).

[0601] Jedinjenje 254: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (49 mg, 353 µmol) i DIPEA (280 µL, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 488,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,81- 6,16 (m, 1 H) 4,57 (t, J=5,38 Hz, 1 H) 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,39-3,47 (m, 1 H) 2,90 -3,02 (m, 2 H) 2,64 - 2,82 (m, 8 H) 2,08 - 2,30 (m, 4 H) 1,74 - 1,94 (m, 4 H) 1,59 - 1,69 (m, 2H).

[0602] Jedinjenje 255: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (66 mg, 353 µmol) i NaHCO3(134,93 mg, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 517,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,38 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,73 - 6,17 (m, 1 H) 4,76 - 4,87 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,43 (br t, J=5,07 Hz, 2 H) 2,59 - 3,07 (m, 10 sati) 2,26-2,45 (m, 1 H) 1,61 - 2,19 (m, 9 H).

[0603] Jedinjenje 256: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (95 mg, 353 µmol) i DIPEA (280 µL, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 16 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 590,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,55 (dd, J=0,67, 2,02 Hz, 1 H) 8,81 (td, J=1,91, 8,04 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=1,71, 4,89 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,76 - 7,92 (m, 2 H) 7,44 - 7,57 (m, 2 H) 7,27 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,77 - 6,14 (m, 1 H) 5,00 (t, J=6,11 Hz, 1 H) 3,24 (t, J=5,62 Hz, 2 H) 2,60 - 3,09 (m, 10 sati) 2,23 - 2,51 (m, 2 H) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 1,74 - 1,90 (m, 4 H) 1,55 - 1,72 (m, 2

[0604] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (73 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 17 sati na 60° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 541,0 (M+H)<+>.

[0605] Korak 2: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (186 mg, 344 µmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (63 mg, 515 µmol), K2CO3(95 mg, 687 µmol) i Pd(dppf)Cl2(25 mg, 34 µmol), smeša je mešana tokom 2 sata na 100° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 539,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,32 - 7,57 (m, 6 H) 6,48 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,79 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 (t, J=5,26 Hz, 1 H) 3,36-3,45 (m, 2 H) 2,53 - 2,98 (m, 10 sati) 1,85 - 2,25 (m, 6 H) 1,45 - 1,71 (m, 4 H).

[0606] Jedinjenje 258: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (130 mg, 321 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-6-fenilpirimidin (67 mg, 353 µmol) i NaHCO3(135 mg, 1,61 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 17 sati na 70° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći hiralnu SFC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 539,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H) 7,95 (s, 1H) 7,32 - 7,57 (m, 6 H) 6,48 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,79 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 (t, J=5,26 Hz, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,53 - 2,98 (m, 10 sati) 1,85 - 2,25 (m, 6 H) 1,45 - 1,71 (m, 4 H).

Jedinjenje 259: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 260: 4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0607] Jedinjenje 261: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je 2-hloropirimidin-5-karbonitril (53 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 50° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 470,1 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,50 - 8,65 (m, 2 H) 7,28 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,47 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,58 (t, J=5,62 Hz, 1 H) 4,37 - 4,49 (m, 2 H) 3,38 - 3,45 (m, 2 H) 2,90 - 3,23 (m, 6 H) 2,73 (t, J=6,24 Hz, 2 H) 2,58 - 2,67 (m, 2 H) 1,98 - 2,31 (m, 4 H) 1,88 - 1,94 (m, 2 H) 1,66 - 1,83 (m, 4 H).

Jedinjenje 262: 4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0608] Jedinjenje 263: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 259 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (44 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,30 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 485,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (br s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 7,23 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,43 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 4,40 - 4,64 (m, 2 H) 3,39 (br s, 2 H) 2,88 - 3,29 (m, 6 H) 2,61 - 2,75 (m, 4 H) 2,29 - 2,43 (m, 1 H) 2,18 (td, J=5,00, 14,95 Hz, 1 H) 1,95 -2,11 (m, 2 H) 1,68 - 1,92 (m, 6 H).

[0609] Jedinjenje 264: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je 5-bromo-2-hloro-pirimidin (73 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova LCMS (ESI+): m/z = 523,1 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,38 (d, J=2,20 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J=4,59, 7,27 Hz, 1 H) 4,42-4,63 (m, 3 H) 3,26 - 3,40 (m, 6 H) 3,16 (br d, J=7,58 Hz, 2 H) 2,69 (br t, J=6,11 Hz, 2 H) 2,62 (br d, J=4,28 Hz, 2 H) 2,38 (qd, J=5,43, 18,94 Hz, 1 H) 2,17 - 2,28 (m, 1 H) 1,98 - 2,13 (m, 2 H) 1,82 (q, J=5,93 Hz, 2 H) 1,65 (br d, J=3,30 Hz, 4 H).

Jedinjenje 265: 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0610] Jedinjenje 266: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil) amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino)buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 368 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (74 mg, 405 µmol) i NaHCO3(155 mg, 1,84 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 513,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,22 (br d, J=5,75 Hz, 1 H) 7,49 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 6,52 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,91 - 6,26 (m, 1 H) 4,72 (br s, 1 H) 3,14 - 3,50 (m, 8 H) 2,61 -2,78 (m, 4 H) 2,21 - 2,52 (m, 4 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 1,69 (br s, 4 H).

[0611] Jedinjenje 267: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 368 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 1-ciklopropil-4-fluorobenzen (56 mg, 405 µmol) i NaHCO3(155 mg, 1,84 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 6 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 485,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8,32 (s, 2 H) 7,45 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,49 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,54 - 4,64 (m, 2 H) 4,45 (t, J=5,44 Hz, 1 H) 3,13 - 3,40 (m, 8 H) 2,60 - 2,72 (m, 4 H) 1,97 - 2,44 (m, 4 H) 1,78 - 1,86 (m, 3 H) 1,66 (br d, J=3,67 Hz, 4 H) 0,90 - 1,00 (m, 2 H) 0,57 - 0,68 (m, 2H).

[0612] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (73 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 17 sati na 60° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)<+>.

[0613] Korak 2: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (170 mg, 325 µmol) u MeOH (10 mL) dodato je 10% težine Pd/C (200 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 16 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 445,2 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,40 (s, 1 H) 8,02 (br d, J=5,26 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,61 (br d, J=5,87 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,54-4,63 (m, 1 H) 4,33 - 4,51 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 2,89 - 3,27 (m, 6 H) 2,72 (t, J=6,30 Hz, 2 H) 2,57 - 2,66 (m, 2 H) 1,96 - 2,29 (m, 4 H) 1,85 - 1,94 (m, 2 H) 1,68 - 1,81 (m, 4 H).

[0614] Jedinjenje 269: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (53 mg, 378 µmol) i DIPEA (299 µL, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 470,1 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,59 (t, J=5,69 Hz, 1 H) 4,44 - 4,49 (m, 2 H) 3,37 - 3,42 (m, 2 H) 2,83 - 3,23 (m, 6 H) 2,72 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,59 - 2,66 (m, 2 H) 1,98 - 2,31 (m, 4 H) 1,86 - 1,93 (m, 2 H) 1,65 - 1,82 (m, 4 H).

[0615] Jedinjenje 270: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 259 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (53 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,30 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 499,3 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 (s, 1 H) 8,07 - 8,16 (m, 1 H) 7,24 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,44 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 4,41 - 4,62 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 3,39 (br s, 2 H) 2,84 - 3,29 (m, 6 H) 2,58 - 2,78 (m, 4 H) 2,26 - 2,44 (m, 1 H) 1,95 - 2,22 (m, 3 H) 1,65 - 1,93 (m, 6 H).

Jedinjenje 271: 4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Šema 29, Jedinjenje 272:

[0616] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (73 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 17 sati na 60° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 523,2(M+H)<+>.

[0617] Korak 2: (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidi n-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (170 mg, 325 µmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (59 mg, 487 µmol), K2CO3(90 mg, 650 µmol) i Pd(dppf)Cl2(24 mg, 32 µmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata na 100° C i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 521,3 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,47 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, 3 H) 7,19 - 7,24 (m, 1 H) 6,42 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,56 (t, J=5,62 Hz, 1 H) 4,42 - 4,49 (m, 2 H) 3,37 (dd, J=4,83, 6,42 Hz, 2 H) 2,84 - 3,25 (m, 6 H) 2,70 (t, J=6,24 Hz, 2 H) 2,57 (br t, J=6,72 Hz, 2 H) 2,19 (q, J=5,75 Hz, 2 H) 1,83 - 2,09 (m, 4 H) 1,58 - 1,77 (m, 4 H).

Šema 30, Jedinjenje 273:

[0618] (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin (56 mg, 378 µmol) i NaHCO3(144 mg, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 60° C tokom 17 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 479,3 (M+H)<+>.

[0619] (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidi n-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (164 mg, 342 µmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (63 mg, 514 µmol), K2CO3(95 mg, 685 µmol) i Pd(dppf)Cl2(25 mg, 34 µmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom 2 sata na 100° C i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 539,9 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,32 - 7,57 (m, 6 H) 6,48 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,79 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 (t, J=5,26 Hz, 1 H) 3,36-3,45 (m, 2 H) 2,53 - 2,98 (m, 10 sati) 1,85 - 2,25 (m, 6 H) 1,45 - 1,71 (m, 4 H).

Jedinjenje 274: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 275: 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 276: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 277: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

[0620] Jedinjenje 278: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (200 mg, 462 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(116 mg, 1,39 mmol) zatim 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (79 mg, 508 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 515,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,93 (br s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,15 - 5,33 (m, 2 H) 3,72 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 3,64 - 3,70 (m, 2 H) 3,55 - 3,63 (m, 2 H) 3,48 - 3,54 (m, 3 H) 3,40 (s, 5 H) 2,77 - 2,84 (m, 4 H) 2,49 - 2,69 (m, 2 H) 1,79 - 1,98 (m, 6 H).

Jedinjenje 279: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 280: 2-((6 (1H pirazol-1 il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 281: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0621] Jedinjenje 282: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 252 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je NaHCO3(106 mg, 1,26 mmol) zatim 5-ciklopropil-2-fluoropirimidin (38 mg, 277 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 515,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,03 (s, 2 H) 7,35 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,48 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,75 - 4,81 (m, 1 H) 4,35 (t, J=5,95 Hz, 1 H) 3,57 (d, J=4,19 Hz, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 1 H) 3,37 (dt, J=8,65, 5,82 Hz, 2 H) 3,32 (s, 3 H) 2,81 - 2,95 (m, 4 H) 2,76 - 2,80 (m, 1 H) 2,72 (br t, J=6,28 Hz, 3 H) 2,66 (t, J=7,83 Hz, 2 H) 2,02 - 2,20 (m, 2 H) 1,80 - 1,91 (m, 3 H) 1,69 - 1,79 (m, 2 H) 1,57 - 1,68 (m, 2 H) 0,91 (br dd, J=8,38, 1,54 Hz, 2 H) 0,55 - 0,62 (m, 2H).

Jedinjenje 283: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

[0622] Jedinjenje 284: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (200 mg, 462 µmol) u i-PrOH (2 mL) dodat je DIPEA (402 µL, 2,31 mmol) zatim 3-hloropirazin-2-karbonitril (71 mg, 508 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova LCMS (ESI+): m/z =500,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,30 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,09 - 5,28 (m, 1 H) 4,81 (dd, J=8,82, 5,29 Hz, 1 H) 3,62 - 3,73 (m, 3 H) 3,54 -3,62 (m, 1 H) 3,42 - 3,54 (m, 4 H) 3,40 (s, 3 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,49 - 2,60 (m, 1 H) 2,33 - 2,45 (m, 1 H) 1,96 (dt, J=11,74, 5,93 Hz, 2 H) 1,74 - 1,92 (m, 4 H).

Jedinjenje 285: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 286: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)

[0623] Korak 1: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 2hloro-4-fenilpiridina (52 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) i t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 606,3 (M+H)<+>. Napomena: t-butil estar je pripremljen analogno načinu za Jedinjenje 213.

[0624] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) butanoat (167 mg, 276 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (4 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =550,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (br d, J=6,48 Hz, 1 H) 7,82 (br d, J=3,55 Hz, 2 H) 7,54 - 7,62 (m, 4 H) 7,45 (br s, 1 H) 7,29 (br d, J=6,36 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,17 - 5,40 (m, 1 H) 4,81 (br s, 1 H) 3,32 - 3,55 (m, 8 H) 3,30 (s, 3 H) 3,23 (br s, 2 H) 2,70 (br d, J=6,24 Hz, 4 H) 2,44 (br s, 1 H) 2,27 (br d, J=8,93 Hz, 1 H) 1,59 - 1,85 (m, 6 H).

Šema 32, Jedinjenje 288:

[0625] Korak 1: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 2-hloro-6-fenilpirazina (53 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) zatim t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)<+>.

[0626] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat (200 mg, 330 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (s, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 3 H) 7,37-7,46 (m, 3 H) 6,99 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 6,18 (dd, J=7,28, 2,43 Hz, 1 H) 4,55 - 4,80 (m, 1 H) 4,43 (br d, J=5,73 Hz, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 5 H) 2,52 -2,77 (m, 7 H) 2,29 - 2,47 (m, 3 H) 2,00 (br dd, J=13,34, 6,50 Hz, 1 H) 1,77 - 1,88 (m, 1 H) 1,64 - 1,74 (m, 2 H) 1,45 - 1,56 (m, 2H) 1,31 - 1,41 (m, 2 H).

Jedinjenje 289: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 290: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 291: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 292: 2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 293: 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 294: 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 295: 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 296: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 297: 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 298: 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 299: 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 300: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 301: 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0627] Jedinjenje 302: (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohloridu (150 mg, 324 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (69 mg, 356 µmol) i NaHCO3(136, 1,62 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 2 sata. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina međuproizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od buterna kiselina međuproizvoda, 189 mg, 324 µmol pomešano je sa fenilboronskom kiselinom (43 mg, 356 µmol) u 3:1 dioksan/H2O (3 mL), čemu je dodat K2CO3(90 mg, 649 µmol) zatim Pd(dppf)Cl2(24 mg, 32 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 581,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,42 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 3 H) 7,20 - 7,30 (m, 3 H) 6,83 - 7,00 (m, 3 H) 6,42 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J=6,79, 4,22 Hz, 1 H) 4,19 (t, J=5,14 Hz, 2 H) 3,33 - 3,41 (m, 3 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 2,88 - 3,11 (m, 3 H) 2,70 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,57 (br t, J=6,97 Hz, 2 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,12 - 2,20 (m, 1 H) 1,86 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,55 - 1,72 (m, 4 H).

Jedinjenje 303: 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 304: 4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 305: 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 306: 4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 307: 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 308: 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 309: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0628] Jedinjenje 310: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (120 mg, 270 µmol) i 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (59 mg, 324 µmol) u THF (2 mL) H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(113 mg, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 591,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,01 (br s, 1 H) 7,32 (br d, J=6,84 Hz, 1 H) 6,91 (br d, J=7,94 Hz, 2 H) 6,81 (br s, 2 H) 6,60 (br s, 1 H) 6,47 (br d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,61 (br s, 1 H) 4,10 (br d, J=3,97 Hz, 2 H) 3,38 (br s, 2 H) 3,25 (br s, 2 H) 3,11 (br s, 1 H) 3,00 (br d, J=5,95 Hz, 2 H) 2,88 (br s, 1 H) 2,59 - 2,80 (m, 4 H) 2,28 (br s, 1 H) 2,06 (br s, 2H) 1,67 - 1,90 (m, 5 H).

[0629] Jedinjenje 311: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 337 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 5-ciklopropil-2-fluoropirimidin (51 mg, 371 µmol) i NaHCO3(85 mg, 1,01 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 563,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,29 (s, 2 H) 7,58 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,94 - 7,09 (m, 4 H) 6,64 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,76 (dd, J=8,38, 5,20 Hz, 1 H) 4,35 (br t, J=4,52 Hz, 2 H) 3,33 - 3,78 (m, 8 H) 2,73 - 2,86 (m, 4 H) 2,52 - 2,65 (m, 1 H) 2,30 - 2,43 (m, 1 H) 1,70-2,01 (m, 7 H) 0,93 - 1,11 (m, 2 H) 0,61 - 0,76 (m, 2 H).

[0630] Jedinjenje 312: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (120 mg, 270 µmol) i 4-hloro-6-fenil-pirimidina (62 mg, 324 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(113 mg, 1,35 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 599,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,29 - 8,45 (m, 1 H) 7,70 (br s, 1 H) 7,60 - 7,80 (m, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,19 - 7,29 (m, 1 H) 6,78 - 6,85 (m, 4 H) 6,69 (s, 1 H) 6,47 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 4,10 - 4,17 (m, 2 H) 3,34 - 3,48 (m, 2 H) 3,13 (br s, 2 H) 3,08 (br s, 1 H) 3,00 (br s, 1 H) 2,93 - 2,94 (m, 1 H) 2,80 - 2,93 (m, 1 H) 2,50 - 2,75 (m, 4 H) 2,27 (br s, 1 H) 2,14 (br d, J=5,29 Hz, 1 H) 1,86 (br dd, J=13,89, 6,84 Hz, 2 H) 1,93 (br s, 1 H) 1,78 (br s, 3 H).

[0631] Jedinjenje 313: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (202 mg, 336 µmol) u 3:1 dioksan/H2O (2 mL) dodat je K2CO3(93 mg, 672 µmol), fenilboronska kiselina (102 mg, 840 µmol), zatim Pd(dppf)Cl2(25 mg, 34 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 599,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H) 7,95 (br s, 1 H) 7,38 - 7,55 (m, 5 H) 7,26 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 6,83 - 6,93 (m, 2 H) 6,42 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,49 - 4,58 (m, 1 H) 4,16 (t, J=5,18 Hz, 2 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 3,16 - 3,30 (m, 3 H) 2,84 - 3,11 (m, 3 H) 2,71 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,49 - 2,61 (m, 2 H) 2,10 - 2,34 (m, 2 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 1,49 - 1,75 (m, 4 H).

[0632] Jedinjenje 314: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 312 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (272 µL, 1,56 mmol) i zatim 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (83 mg, 343 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 650,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,51 (d, J=1,59 Hz, 1 H) 8,77 (dt, J=8,01, 1,86 Hz, 1 H) 8,58 (dd, J=4,89, 1,59 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,78 - 7,85 (m, 1 H) 7,68 -7,75 (m, 1 H) 7,46 (dd, J=7,95, 4,89 Hz, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,20 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,70 - 6,78 (m, 2 H) 6,62 - 6,70 (m, 2 H) 6,37 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,01 (t, J=5,93 Hz, 1 H) 4,04 - 4,18 (m, 2 H) 3,12 - 3,29 (m, 4 H) 3,09 - 3,11 (m, 1 H) 2,93 - 3,09 (m, 3 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2,57 - 2,68 (m, 4 H) 2,46 (ddt, J=14,72, 9,77, 5,00, 5,00 Hz, 1 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 1,65 - 1,86 (m, 6 H).

[0633] Jedinjenje 315: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 337 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (63 mg, 371 µmol) i NaHCO3(85 mg, 1,01 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 577,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (d, J=19,81 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,93 - 7,03 (m, 4 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,11 (dd, J=8,62, 5,07 Hz, 1 H) 4,32 - 4,45 (m, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 3,48 - 3,77 (m, 5 H) 3,42 (br t, J=7,95 Hz, 2 H) 2,66 - 2,86 (m, 5 H) 2,49 - 2,62 (m, 1 H) 1,77 - 2,01 (m, 1 H) 1,68 - 2,03 (m, 6 H).

[0634] Jedinjenje 316: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 396 µmol) i 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (73 mg, 436 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(166 mg, 1,98 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,18 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,38 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 4,77 (br s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,69 (br s, 2 H) 3,48 (q, J=6,72 Hz, 2 H) 3,35 (br d, J=5,26 Hz, 3 H) 3,25 (br d, J=14,47 Hz, 1 H) 2,92 - 3,18 (m, 4 H) 2,68 (t, J=6,14 Hz, 2 H) 2,57 (br t, J=7,02 Hz, 2 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 2,13 (br dd, J=14,69, 5,48 Hz, 1 H) 1,85 (q, J=5,92 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,13 (t, J=7,02 Hz, 3 H).

[0635] Jedinjenje 317: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 2-hloropirimidin-5-karbonitril (55 mg, 398 µmol) i NaHCO3(91 mg, 1,08 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 482,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,48 - 8,63 (m, 2 H) 7,19 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,40 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,42 (t, J=5,92 Hz, 1 H) 3,66 (t, J=5,26 Hz, 2 H) 3,49 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 2,87 - 3,26 (m, 6 H) 2,70 (t, J=6,14 Hz, 2 H) 2,52 - 2,62 (m, 2 H) 2,23 (dq, J=14,03, 7,02 Hz, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 2 H) 1,70 (br s, 4 H) 1,11 - 1,20 (m, 1 H) 1,16 (t, J=7,02 Hz, 2 H).

[0636] Korak 1: N-(2-etoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid: Rastvoru 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) buterne kiseline (15 g, 47,67 mmol) u DCM (150 mL) na 0° C dodat je CDI (8,50 g, 52,44 mmol) i zatim 2-etoksietanamin (4,67 g, 52,44 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa H2O i slojevi su razdvojeni. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je trituriran sa MTBE i zatim je čvrsta materija filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 291,7 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,71 (br s, 1 H) 7,07 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 5,14 (br s, 1 H) 3,52 - 3,60 (m, 4 H) 3,46 - 3,52 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 2,70 (t, J=6,36 Hz, 2 H) 2,60 (t, J=6,80 Hz, 2 H) 2,17 - 2,25 (m, 2 H) 1,86 - 2,04 (m, 4 H) 1,17 - 1,27 (m, 3 H).

Šema 33, Jedinjenje 318:

[0637] Korak 2: N-(2-etoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin: Smeši LiAlH4(2,15 g, 56,63 mmol) u dioksanu (120 mL) na 10° C dodat je N-(2-etoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanamid (7,5 g, 25,74 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do refluksa tokom 30 minuta i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je zatim pažljivo neutralizovana opreznim dodavanjem H2O (2,6 mL), 1 M vodenog NaOH (2,6 mL), zatim H2O (2,6 mL) ponovo, praćen sušenjem preko MgSO4.

Smeša je filtrirana i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 277,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,05 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3,45 - 3,56 (m, 4 H) 3,36 -3,43 (m, 2 H) 2,77 (t, J=5,18 Hz, 2H) 2,61 - 2,71 (m, 4 H) 2,55 (t, J=7,72 Hz, 2 H) 1,84 - 1,95 (m, 2 H) 1,69 (q, J=7,61 Hz, 2 H) 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,15 - 1,23 (m, 3 H).

[0638] Korak 3: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Rastvoru N-(2-etoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (11 g, 39,65 mmol) i metil (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (11,57 g, 43,62 mmol) u DCE (170 mL) na 0° C dodat je AcOH (3,40 mL, 59,48 mmol) zatim NaBH(OAc)3(12,61 g, 59,48 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 10° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je razređena sa MeOH i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je uzet u DCM i zasićenom vodenom NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 527,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,24 - 7,39 (m, 5 H) 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 6,36 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,99 - 5,13 (m, 2 H) 4,29 (dd, J=8,16, 4,41 Hz, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3,68 - 3,73 (m, 1 H) 3,39 - 3,52 (m, 4 H) 3,35 (dd, J=6,17, 5,07 Hz, 2 H) 2,39 - 2,75 (m, 10 sati) 2,02 - 2,09 (m, 1 H) 1,96 - 2,00 (m, 1 H) 1,80 - 1,88 (m, 2 H) 1,78 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 1,55 - 1,70 (m, 2 H) 1,48 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 1,12 (t, J=7,06 Hz, 3 H).

[0639] Korak 4: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (7 g, 13,29 mmol) u 1:1 THF/MeOH (50 mL) dodat je LiOH.H2O (1,12 g, 26,58 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,58 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 7,24 - 7,41 (m, 5 H) 6,60 - 6,68 (m, 1 H) 5,05-5,17 (m, 1 H) 5,05 - 5,17 (m, 1 H) 4,22 - 4,36 (m, 1 H) 3,75 (br s, 2 H) 3,48 - 3,59 (m, 4 H) 3,33 - 3,45 (m, 3 H) 3,27 (br d, J=7,28 Hz, 2 H) 2,68 - 2,89 (m, 4 H) 2,26 - 2,45 (m, 1 H) 2,05 -2,23 (m, 1 H) 1,89 - 2,03 (m, 3 H) 1,79 (br s, 4 H) 1,12 - 1,26 (m, 3 H).

[0640] Korak 5: (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (4 g, 7,80 mmol) u i-PrOH (40 mL) dodato je 10% težine Pd(OH)2/C (2 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 379,4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,52 - 7,64 (m, 1 H) 6,64 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,05 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 3,63 (br s, 1 H) 3,41 - 3,60 (m, 8 H) 2,69 - 2,86 (m, 4 H) 2,38 - 2,58 (m, 1 H) 2,18 - 2,35 (m, 1 H) 1,86 - 2,02 (m, 5 H) 1,74 - 1,86 (m, 2 H) 1,12 - 1,21 (m, 3 H).

[0641] Korak 6: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 396 µmol) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (80 mg, 436 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je NaHCO3(166 mg, 1,98 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,53 (br s, 2 H) 7,20 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,42 (dd, J=6,84, 4,85 Hz, 1 H) 3,69 (t, J=5,18 Hz, 2 H) 3,50 (q, J=6,76 Hz, 2 H) 3,37 (td, J=5,46, 2,32 Hz, 2 H) 2,96 - 3,28 (m, 6 H) 2,66 -2,76 (m, 1 H) 2,70 (t, J=6,28 Hz, 1 H) 2,55 - 2,64 (m, 2 H) 2,26 (dq, J=14,19, 7,18 Hz, 1 H) 2,06 - 2,17 (m, 1 H) 1,86 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,16 (t, J=7,06 Hz, 3 H).

[0642] Jedinjenje 319: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 396 µmol) i 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (67 mg, 436 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(166 mg, 1,98 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,24 (s, 1 H) 8,13 - 8,17 (m, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 1 H) 6,39 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,75 (br s, 1 H) 3,62 - 3,77 (m, 1 H) 3,69 (br s, 1 H) 3,48 (q, J=6,84 Hz, 2 H) 3,35 (br d, J=5,51 Hz, 3 H) 3,24 (br s, 1 H) 3,13 (br s, 3 H) 3,01 (br s, 1 H) 2,68 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,53 - 2,62 (m, 2 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 2,14 (br dd, J=14,66, 5,40 Hz, 1 H) 1,85 (q, J=5,84 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,12 (t, J=7,06 Hz, 3 H).

[0643] Jedinjenje 320: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 396 µmol) i 5-bromo-2-hloropirimidina (84 mg, 436 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(166 mg, 1,98 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 535,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,31 (s, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 1 H) 6,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,28 (t, J=5,84 Hz, 1 H) 3,67 (t, J=5,18 Hz, 2 H) 3,46 - 3,54 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 2,92 - 3,29 (m, 6 H) 2,70 (t, J=6,28 Hz, 2 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 2,15 - 2,27 (m, 1 H) 2,02 - 2,13 (m, 1 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 1,62 - 1,80 (m, 4 H) 1,16 (t, J=7,06 Hz, 3 H).

[0644] Jedinjenje 321: (S)-2-((6(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (315 µL, 1,81 mmol) zatim 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (72 mg, 398 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 (d, J=2,63 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,75 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,99 (br s, 1 H) 6,52 (dd, J=2,63, 1,75 Hz, 1 H) 6,40 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,51 (br s, 1 H) 3,69 (t, J=5,26 Hz, 2 H) 3,51 (q, J=6,72 Hz, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 2,92 - 3,30 (m, 6 H) 2,54 - 2,77 (m, 4 H) 2,22 - 2,34 (m, 1 H) 1,99 - 2,16 (m, 1 H) 1,67 - 1,90 (m, 6 H) 1,15 (t, J=7,02 Hz, 3 H).

[0645] Jedinjenje 322: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (73 mg, 398 µmol) i NaHCO3(91 mg, 1,08 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,12 (br s, 1 H) 7,21 (br d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,74 (br s, 1 H) 6,42 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,54 (br s, 1 H) 3,68 (br s, 2 H) 3,44 - 3,54 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 3 H) 2,90 - 3,28 (m, 5 H) 2,70 (t, J=6,36 Hz, 2 H) 2,60 (br t, J=7,24 Hz, 2 H) 2,24 (br s, 1 H) 2,02 - 2,12 (m, 1 H) 1,83 - 1,90 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,15 (t, J=7,02 Hz, 3 H).

[0646] Jedinjenje 323: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) 4:1 u THF/H2O (2 mL) dodat je 5-ciklopropil-2-fluoropirimidin (55 mg, 398 µmol) i NaHCO3(91 mg, 1,08 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 497,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,32 - 8,44 (m, 2 H) 7,60 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J=8,11, 5,04 Hz, 1 H) 3,78 (t, J=4,60 Hz, 2 H) 3,37 - 3,64 (m, 8 H) 3,30 (br s, 1 H) 3,28 (br s, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 4 H) 2,47 - 2,60 (m, 1 H) 2,28 - 2,41 (m, 1 H) 1,71 - 2,01 (m, 6 H) 1,19 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,00 - 1,08 (m, 2 H) 0,70 - 0,78 (m, 2 H).

[0647] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u 4:1 THF/H2O (3 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (77 mg, 398 µmol) i NaHCO3(152 mg, 1,81 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 535,0 (M+H)<+>.

[0648] Korak 2: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (387 mg, 723 µmol) u MeOH (20 mL) dodato je 20% težine Pd/C (200 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 3 sata i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 457,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (s, 1 H) 8,20 (d, J=6,17 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,01 (br s, 1 H) 3,78 (br d, J=4,19 Hz, 2 H) 3,32 - 3,63 (m, 10 sati) 2,75 - 2,87 (m, 4 H) 2,47 - 2,61 (m, 1 H) 2,37 (br s, 1 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H) 1,17 (t, J=7,06 Hz, 3 H).

[0649] Jedinjenje 325: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (55 mg, 398 µmol) i DIPEA (315 µL, 1,81 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 482,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J=2,63 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,45 (dd, J=7,02, 4,38 Hz, 1 H) 3,71 (t, J=5,26 Hz, 2 H) 3,51 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,33 - 3,40 (m, 3 H) 2,90 - 3,29 (m, 5 H) 2,71 (t, J=6,14 Hz, 2 H) 2,60 (br d, J=2,63 Hz, 2 H) 2,22 - 2,36 (m, 1 H) 2,09 - 2,19 (m, 1 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 1,68 - 1,79 (m, 4 H) 1,16 (t, J=7,02 Hz, 3 H).

[0650] Jedinjenje 326: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 4-hloro-6-fenilpirimidin (76 mg, 398 µmol) i NaHCOs (91 mg, 1,08 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,81 (s, 1 H) 7,87 (d, J=7,09 Hz, 2 H) 7,63 - 7,73 (m, 3 H) 7,59 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 6,66 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,04 - 5,12 (m, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 3,44 -3,62 (m, 8 H) 3,33 - 3,38 (m, 2 H) 2,77 - 2,86 (m, 4 H) 2,58 (br s, 1 H) 2,42 (br d, J=6,24 Hz, 1 H) 1,78 -1,98 (m, 6 H) 1,21 (t, J=6,91 Hz, 3 H).

[0651] Jedinjenje 327: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 361 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (67 mg, 398 µmol) i NaHCO3(91 mg, 1,08 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 5,07 (br s, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,81 (br s, 2 H) 3,44 - 3,67 (m, 8 H) 3,33 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,62 - 2,74 (m, 1 H) 2,52 (br d, J=11,00 Hz, 1 H) 1,72 - 2,05 (m, 6 H) 1,19 (t, J=6,97 Hz, 3 H).

[0652] Jedinjenje 328: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 362 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (315 µL, 1,81 mmol) zatim 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (96 mg, 398 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 584,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm9,56 (d, J=1,32 Hz, 1 H) 8,83 (dt, J=8,11, 1,86 Hz, 1 H) 8,58 - 8,66 (m, 1 H) 8,13 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 7,72 - 7,89 (m, 2 H) 7,45 - 7,60 (m, 2 H) 7,12 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,33 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,92 (br s, 1 H) 3,70 (t, J=5,04 Hz, 2 H) 3,44 (q, J=7,02 Hz, 3 H) 3,09 - 3,29 (m, 5 H) 2,94 - 3,02 (m, 1 H) 2,61 (t, J=6,14 Hz, 2 H) 2,41 - 2,57 (m, 3 H) 2,26 - 2,36 (m, 1 H) 1,66 - 1,83 (m, 6 H) 1,03 - 1,08 (m, 1 H) 1,06 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 1,02 - 1,10 (m, 1 H).

[0653] Jedinjenje 329: (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (387 mg, 723 µmol) u 3:1 dioksan/H2O (2 mL) dodat je K2CO3(300 mg, 2,17 mmol), fenilboronska kiselina (220 mg, 1,81 mmol), zatim Pd(dppf)Cl2(53 mg, 72 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (br s, 1 H) 7,98 (br s, 1 H) 7,42 - 7,57 (m, 5 H) 7,10 - 7,20 (m, 1 H) 6,34 - 6,41 (m, 1 H) 4,41 -4,48 (m, 1 H) 3,66 (t, J=5,18 Hz, 2 H) 3,47 - 3,52 (m, 3 H) 3,30 (br s, 2 H) 2,88 - 3,29 (m, 5 H) 2,68 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 2,08 - 2,29 (m, 2 H) 1,82 - 1,90 (m, 2 H) 1,54 - 1,79 (m, 4 H) 1,13 -1,19 (

[0654] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 2-hloro-5-metil-pirimidina (36 mg, 279 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 14 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 540,1 (M+H)<+>. Napomena: t-butil estar početni materijal je pripremljen analogno načinu za primer 213.

[0655] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) butanoat (200 mg, 371 µmol) je uzet u 5:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =484,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (s, 2 H) 7,87 (br s, 1 H) 7,14 (br d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,01 (br d, J=6,39 Hz, 1 H) 6,63 (br s, 1 H) 6,34 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,31 (br s, 1 H) 3,33 (br s, 2 H) 3,22 (br s, 2 H) 2,70 (br s, 4 H) 2,60 (br s, 6 H) 2,15 (br s, 3 H) 1,99 (br d, J=5,95 Hz, 2 H) 1,79 - 1,91 (m, 5 H) 1,63 (br s, 2 H) 1,48 (br s, 2 H).

Jedinjenje 331: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

[0656] Jedinjenje 332: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (71 mg, 421 µmol) u THF (2 mL) i H2O (,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 524,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (br s, 1 H) 7,99 - 8,13 (m, 1 H) 7,27 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,43 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,37 (br d, J=6,60 Hz, 4 H) 2,94 - 3,06 (m, 1 H) 2,65 - 2,94 (m, 7 H) 2,61 (br t, J=7,52 Hz, 2 H) 2,24 - 2,38 (m, 1 H) 2,07 - 2,22 (m, 1 H) 1,55 - 2,03 (m, 9 H).

Jedinjenje 333: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0657] Jedinjenje 334: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (77 mg, 421 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,98 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 538,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,52 (br s, 2 H) 7,34 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,49 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 4,45 (t, J=5,48 Hz, 1 H) 3,32 -3,50 (m, 4 H) 2,87 (t, J=5,92 Hz, 2 H) 2,60 - 2,82 (m, 8 H) 2,10 - 2,25 (m, 2 H) 1,93 (s, 3 H) 1,83 - 1,90 (m, 2 H) 1,69 - 1,82 (m, 2H) 1,56 - 1,67 (m, 2 H).

[0658] Jedinjenje 335: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (65 mg, 421 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 510,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,06 - 8,29 (m, 2 H) 7,23 - 7,39 (m, 1 H) 6,40 - 6,54 (m, 1 H) 4,76 - 4,83 (m, 1 H) 3,33 - 3,42 (m, 4 H) 3,03 (br s, 1 H) 2,78 - 2,97 (m, 4 H) 2,58 - 2,74 (m, 5 H) 2,31 (br d, J=5,70 Hz, 1 H) 2,11 - 2,22 (m, 1 H) 1,82 - 1,95 (m, 5 H) 1,76 (br s, 2 H) 1,65 (br d, J=4,82 Hz, 2 H).

[0659] Korak 1: terc-butil 7-(4-((2-acetamidoetil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat : Smeši N-(2-aminoetil)acetamida (18,8 mL, 197,12 mmol) i NaBH3CN (8,26 g, 131,41 mmol) u MeOH (300 mL) na 0° C dodat je AcOH (37,6 mL, 657,07 mmol) zatim rastvor terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (20 g, 65,71 mmol) u MeOH (100 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni NaHCO3i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 391,4 (M+H)<+>.

[0660] Korak 2: (S)-terc-butil 7-(4-((2-acetamidoetil) (3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši terc-butil 7-(4-((2-acetamidoetil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (18 g, 46,09 mmol) i metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-4-okso-butanoata (13,45 g, 50,70 mmol) u DCE (200 mL) na 0° C dodat je AcOH (4,0 mL, 69,14 mmol) zatim je NaBH(OAc)3(14,65 g, 69,14 mmol) dodat iz delova i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni NaHCO3(200 mL) i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 640,5 (M+H)<+>.

[0661] Korak 3: (S)-metil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(((benzil oksi) karbonil) amino) butanoat: (S)-terc-butil 7-(4-((2-acetamidoetil) (3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H) -karboksilat (3,47 g, 5,42 mmol) je uzet u 4 M HCl u EtOAc (30 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 540,4 (M+H)<+>.

[0662] Korak 4: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(((benziloksi) karbonil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-metil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(((benziloksi)karbonil)amino) butanoata (3,5 g, 6,49 mmol) u 2:2:1 THF/MeOH/H2O (50 mL) dodat je LiOH.HzO (1,09 g, 25,94 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim prilagođena do pH = 4 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 526,4 (M+H)<+>.

[0663] Korak 5: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) -2-(((benziloksi)karbonil)amino) buterne kiseline (2 g, 3,80 mmol) u i-PrOH (30 mL) dodato je 10% težine Pd(OH)2/C (2 g) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 392,2 (M+H)<+>.

[0664] Korak 6: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (2S)-4-[2-acetamidoetil-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil]amino]-2-amino-buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 5-bromo-2-hloro-pirimidina (89 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 548,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,28 (s, 2 H) 7,34 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,49 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 4,32 (t, J=5,73 Hz, 1 H) 3,48 (br s, 1 H) 3,32 - 3,51 (m, 3 H) 2,76 - 2,91 (m, 3 H) 2,73 (br t, J=6,17 Hz, 3 H) 2,65 (br t, J=7,39 Hz, 2 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 2,60 - 2,92 (m, 1 H) 2,15 (br d, J=3,09 Hz, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 1,87 (q, J=5,79 Hz, 2 H) 1,69 - 1,84 (m, 2 H) 1,58 - 1,69 (m, 1 H) 1,58 - 1,69 (m, 1 H).

Jedinjenje 337: (S)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 338: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

[0665] Jedinjenje 339: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-

[0666] Korak 1: (S)-terc-butil 2-((6(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidina (50 mg, 279 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je t-BuONa (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 592,5 (M+H)<+>.

[0667] Korak 2: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (148 mg, 249 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 536,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br s, 1 H) 10,63 (br s, 1 H) 8,55 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 8,31 (br s, 2 H) 8,07 (br s, 1 H) 7,86 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 6,63 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,57 (dd, J=2,57, 1,71 Hz, 1 H) 4,63 (br s, 1 H) 3,43 (br d, J=4,77 Hz, 4 H) 3,31 (br s, 1 H) 3,16 (br s, 5 H) 2,63 -2,78 (m, 4 H) 2,32 (br t, J=12,29 Hz, 1 H) 2,18 (br s, 1 H) 1,78 - 1,86 (m, 5 H) 1,66 - 1,76 (m, 4 H).

[0668] Jedinjenje 341: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (100 mg, 223 µmol) i 6-hloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina (29 mg, 186 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodato je 2,0M t-BuONa u THF (186 µL, 372 µL) zatim tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 14 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 569,6 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 130 mg, 229 µmol je uzeto u DCM (2 mL) dodat je TFA (400 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 513,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (s, 1 H) 7,76 (br s, 1 H) 6,93 -7,12 (m, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 6,55 (br s, 1 H) 6,25 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,55 (br s, 1 H) 4,26 (br s, 1 H) 3,22 (br d, J=5,38 Hz, 2 H) 3,10 - 3,14 (m, 2 H) 2,93 (s, 6 H) 2,54 - 2,68 (m, 5 H) 2,33 -2,45 (m, 3 H) 1,67 - 1,96 (m, 7 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,31 - 1,47 (m, 2 H).

[0669] Jedinjenje 342: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-fluoro-2-(trifluorometil)pirimidina (76 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 538,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,09 (br s, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 6,45 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,58 (br s, 1 H) 3,32 - 3,43 (m, 3 H) 3,32 - 3,44 (m, 1 H) 2,84 (br s, 1 H) 2,73 (br d, J=5,51 Hz, 6 H) 2,47 - 2,66 (m, 1 H) 2,62 (br t, J=7,50 Hz, 2 H) 2,19 (br s, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 1,81 - 1,94 (m, 5 H) 1,71 (br s, 2 H) 1,52 - 1,65 (m, 2 H).

[0670] Jedinjenje 343: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 5-ciklopropil-2-fluoropirimidina (64 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCOs (161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 2 H) 7,27 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,44 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,32 (t, J=5,73 Hz, 1 H) 3,34 - 3,44 (m, 3 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,78 -2,86 (m, 1 H) 2,78 - 2,89 (m, 1 H) 2,66 - 2,77 (m, 5 H) 2,56 - 2,65 (m, 3 H) 2,05 - 2,25 (m, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 1,81 - 1,90 (m, 2 H) 1,66 - 1,79 (m, 3 H) 1,52 - 1,64 (m, 2 H) 0,85 - 0,97 (m, 2 H) 0,53 - 0,64 (m, 2 H).

[0671] Jedinjenje 344: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (100 mg, 223 µmol) i 4-(terc-butil)-6-hloropirimidina (32 mg, 186 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (186 µL, 372 µmol) i tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 14 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 582,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 130 mg, 223 µmol je uzeto u DCM (2 mL) dodat je TFA (400 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 526,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,72 (br t, J=5,18 Hz, 1 H) 7,36 (br s, 1 H) 7,04 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,57 (br d, J=11,69 Hz, 2 H) 6,24 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,38 (br s, 1 H) 3,23 (br d, J=5,07 Hz, 3 H) 3,05 - 3,18 (m, 2 H) 2,52 - 2,72 (m, 6 H) 2,32 - 2,49 (m, 4 H) 1,67 - 1,99 (m, 7 H) 1,49 - 1,64 (m, 2 H) 1,39 (dt, J=13,89, 6,73 Hz, 2 H) 1,20 (s, 9 H).

[0672] Jedinjenje 345: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (100 mg, 223 µmol) i 4-hloro-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (31 mg, 186 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (186 µL, 372 µmol) tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 14 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 579,5 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 130 mg, 225 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (500 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 13,95 - 14,35 (m, 1 H) 10,36 - 10,81 (m, 1 H) 8,22 - 8,45 (m, 2 H) 8,04 (br s, 1 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,40 (br s, 1 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 6,63 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,94 (br s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,40 - 3,47 (m, 6 H) 3,10 - 3,27 (m, 4 H) 2,64 - 2,81 (m,4 H) 2,27 - 2,46 (m, 2H) 1,63 - 1,88 (m, 9 H).

[0673] Korak 1: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (200 mg, 511 µmol) i 5-bromo-4-hloropirimidina (109 mg, 562 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCOs (215 mg, 2,55 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 548,3 (M+H)<+>.

[0674] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino) buterne kiseline (200 mg, 364,65 µmol, 1 ekv.) u MeOH (20 mL) dodato je 20% težine Pd/C (200 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 3 sata i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 470,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,37 (br s, 1 H) 8,04 (br s, 1 H) 7,34 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,59 (br s, 1 H) 6,48 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,49 (br s, 1 H) 3,34 - 3,48 (m, 4 H) 2,59 - 3,06 (m, 10 sati) 2,06 - 2,26 (m, 2 H) 1,83 - 1,98 (m, 5 H) 1,59 - 1,81 (m, 4 H).

[0675] Jedinjenje 347: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 350 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (54 mg, 386 µmol) i DIPEA (305 µL, 1,75 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 495,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,50 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,49 (t, J=5,07 Hz, 1 H) 3,33 - 3,49 (m, 4 H) 2,64 -2,88 (m, 10 sati) 2,25 (q, J=5,44 Hz, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 5 H) 1,50 - 1,81 (m, 4 H).

Šema 39, Jedinjenje 348:

[0676] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) butanoat: Smeši ((S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 2-hloro-6-metil-pirimidina (36 mg, 279 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) ) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 540,1 (M+H)<+>.

[0677] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) butanoat (200 mg, 371 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA = 3 : 1 (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 484,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (s, 1 H) 7,74 (br t, J=5,38 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 2 H) 6,51 (br s, 1 H) 6,24 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,27 (q, J=6,11 Hz, 1 H) 3,22 - 3,25 (m, 2 H) 3,09 - 3,16 (m, 2 H) 2,51 - 2,84 (m, 7 H) 2,44 - 2,49 (m, 1 H) 2,36 - 2,43 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 1,92 (dt, J=13,33, 6,79 Hz, 1 H) 1,79 - 1,85 (m, 1 H) 1,71 - 1,79 (m, 5 H) 1,53 (q, J=7,27 Hz, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H).

Šema 40, Jedinjenje 349:

[0678] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) butanoat: Smeši ((S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 2-hlorohinoksalina (46 mg, 279 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 576,1 (M+H)<+>.

[0679] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina: ((S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) butanoat (200 mg, 347 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =520,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (s, 1 H) 7,86 (br s, 1 H) 7,74 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,66 (br d, J=7,06 Hz, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 2 H) 7,30 (ddd, J=8,16, 5,62, 2,54 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,19 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,35 - 4,43 (m, 1 H) 3,22 (br d, J=5,07 Hz, 2 H) 3,10 - 3,15 (m, 2 H) 2,52 - 2,71 (m, 7 H) 2,33 - 2,48 (m, 3 H) 1,86 - 2,05 (m, 2 H) 1,71 - 1,77 (m, 5 H) 1,48 - 1,59 (m, 2 H) 1,34 - 1,46 (m, 2 H).

Šema 41, Jedinjenje 350:

[0680] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 4-hloro-2-fenilpirimidina (53 mg, 279 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXphos Pd (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 602,5 (M+H)<+>.

[0681] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) butanoat (150 mg, 249 µmol) je uzet u DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 -8,35 (m, 2 H) 8,14 - 8,20 (m, 1 H) 7,73 (br s, 1 H) 7,62 (br s, 1 H) 7,44 (br d, J=3,55 Hz, 3 H) 6,99 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,39 - 6,61 (m, 2 H) 6,21 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 3,01 - 3,25 (m, 4 H) 2,66 (br dd, J=13,39, 6,66 Hz, 2 H) 2,58 (br t, J=5,75 Hz, 4 H) 2,31 - 2,43 (m, 2 H) 1,86 - 2,05 (m, 2 H) 1,71 - 1,78 (m, 5 H) 1,33 - 1,62 (m, 6 H).

Jedinjenje 351: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0682] Jedinjenje 352: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino) buterne kiseline (100 mg, 171 µmol) u 3:1 dioksan/H2O (2 mL) dodat je K2CO3(71 mg, 513 µmol) i fenilboronska kiselina (31 mg, 256 µmol) zatim Pd(dppf)Cl2(13 mg, 17 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm δ ppm 8,85 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,61 (s, 6 H) 6,66 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,14 (br t, J=6,24 Hz, 1 H) 3,33 - 3,60 (m, 10 sati) 2,73 - 2,88 (m, 4 H) 2,57 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 1,94 - 2,10 (m, 5 H) 1,83 (br s, 4

[0683] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) butanoat: Smeši ((S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 4-hloro-6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidina (57 mg, 279 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 617,2 (M+H)<+>.

[0684] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) butanoat (200 mg, 324 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =561,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 8,13 - 8,19 (m, 2 H) 7,73 (br s, 1 H) 7,64 (br s, 1 H) 6,97 - 7,05 (m, 1 H) 6,50 (br s, 2 H) 6,20 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,51 (br s, 1 H) 3,20 - 3,24 (m, 2 H) 3,11 - 3,18 (m, 2 H) 2,51 - 2,80 (m, 8 H) 2,39 (br t, J=7,34 Hz, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,99 (dq, J=13,66, 6,73 Hz, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 1,68 - 1,79 (m, 5H) 1,49 - 1,59 (m, 2 H) 1,36- 1,46 (m, 2 H).

[0685] Jedinjenje 354: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterne kiseline (200 mg, 511 µmol) i 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (95 mg, 562 µmol) u THF (2 mL) H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(215 mg, 2,55 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 524,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,62 (br s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,07 (br dd, J=8,31, 5,26 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,60 (br t, J=5,69 Hz, 3 H) 3,45 - 3,55 (m, 3 H) 3,33 - 3,44 (m, 4 H) 2,77 - 2,89 (m, 4 H) 2,61 - 2,74 (m, 1 H) 2,56 (br s, 1 H) 1,75 - 2,10 (m, 9 H).

Jedinjenje 355: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 356: (S)-2-([4,4'-bipiridin]-2-ilamino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Šema 43, Jedinjenje 357:

[0686] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat: Smeši ((S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 2-hloro-6-fenilpirazina (53 mg, 279 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 602,5 (M+H)<+>.

[0687] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat (200 mg, 371 µmol) je uzet u 5:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =546,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1 H) 8,02 (br s, 3 H) 7,74 (br s, 1 H) 7,33 - 7,50 (m, 4 H) 6,99 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,50 (br s, 1 H) 6,20 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 4,38 (br d, J=5,99 Hz, 1 H) 3,21 (br s, 2 H) 3,14 (br s, 2 H) 2,52 - 2,80 (m, 8 H) 2,33 -2,43 (m, 2 H) 1,83 - 2,08 (m, 2 H) 1,68 - 1,81 (m, 5 H) 1,53 (br d, J=7,09 Hz,4 H).

Jedinjenje 358: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 359: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0688] Jedinjenje 360: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobuterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 383 µmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (334uL, 1,92 mmol) zatim 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (102 mg, 421 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 597,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,79 (s, 1 H) 9,38 (br d, J=7,45 Hz, 1 H) 9,07 (d, J=5,70 Hz, 1 H) 8,64 (t, J=8,11 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J=8,11, 5,48 Hz, 1 H) 8,06 - 8,15 (m, 2 H) 7,87 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,58 (br s, 1 H) 6,64 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 5,44 (br d, J=7,89 Hz, 1 H) 3,47 - 3,62 (m, 6 H) 3,33 - 3,40 (m, 4 H) 2,54 - 2,85 (m, 6 H) 1,92 - 1,99 (m, 5 H) 1,74 - 1,90 (m, 4 H).

Jedinjenje 361: 4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0689] Jedinjenje 362: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 2-hloropirimidin-5-karbonitrila (59 mg, 421 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 495,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 - 8,76 (m, 2 H) 7,34 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,47 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 3,69 (br d, J=9,65 Hz, 2 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 2,85 - 3,05 (m, 10 sati) 2,72 - 2,77 (m, 2 H) 2,60 - 2,67 (m, 2 H) 2,04 - 2,28 (m, 2 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 1,60 - 1,80 (m, 4 H).

Jedinjenje 363: 4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0690] Jedinjenje 364: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (40 µL, 421 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) je dodat NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 510,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,28 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 6,41 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 4,91 - 4,94 (m, 1 H) 3,60 - 3,71 (m, 1 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 3,01 (s, 3 H) 2,91 - 2,99 (m, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,81 (br d, J=13,59 Hz, 1 H) 2,75 (br t, J=6,14 Hz, 2 H) 2,56 - 2,71 (m, 4 H) 2,24 (br d, J=4,82 Hz, 2 H) 1,87 - 2,01 (m, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 4 H) 1,50 - 1,62 (m, 1 H).

[0691] Jedinjenje 365: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 5-bromo-2-hloropirimidina (89 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 548,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,28 (s, 2 H) 7,30 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,36 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,66 - 3,79 (m, 2 H) 3,36 - 3,42 (m, 2 H) 3,03 (s, 3 H) 2,98 (br dd, J=13,78, 7,17 Hz, 2 H) 2,85 - 2,92 (m, 5 H) 2,73 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 2,62 (br t, J=7,39 Hz, 2 H) 2,14 - 2,27 (m, 1 H) 2,01 - 2,12 (m, 1 H) 1,88 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 2 H) 1,59 - 1,69 (m, 2 H).

Jedinjenje 366: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 367: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 368: 4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0692] Jedinjenje 369: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 5-ciklopropil-2-fluoropirimidina (64 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,07 (s, 2 H) 7,20 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,39 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,33 (t, J=5,73 Hz, 1 H) 3,55 - 3,72 (m, 2 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 2,92 - 3,00 (m, 1 H) 2,82 -2,92 (m, 4 H) 2,78 (br t, J=7,17 Hz, 2 H) 2,71 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,55 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 2,15 - 2,27 (m, 1 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 1,87 (q, J=5,79 Hz, 2 H) 1,71 - 1,79 (m, 1 H) 1,62 - 1,71 (m, 2 H) 1,52 - 1,62 (m, 2 H) 0,84 - 0,97 (m, 2 H) 0,51 - 0,67 (m, 2 H).

Jedinjenje 370: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0693] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 5-bromo-4-hloro-pirimidina (89 mg, 460 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(161 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 2 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 548,4 (M+H)<+>.

[0694] Korak 2: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (210 mg, 383 µmol) u MeOH (4 mL) dodato je 10% težine Pd/C (50 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 470,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,34 (s, 1 H) 7,91 (br s, 1 H) 7,26 (br d, J=7,06 Hz, 1 H) 6,58 (br s, 1 H) 6,42 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,54 (br s, 1 H) 3,58 (br d, J=15,66 Hz, 1 H) 3,34 - 3,46 (m, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 2,85 - 2,92 (m, 4 H) 2,51 - 2,79 (m, 7 H) 2,16 (br s, 1 H) 2,05 (br d, J=5,95 Hz, 1 H) 1,87 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 1,65 - 1,82 (m, 2 H) 1,47 - 1,65 (m, 2 H).

[0695] Jedinjenje 372: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 511 µmol) i 3-hloropirazin-2-karbonitrila (86 mg, 613 µmol) u i-PrOH (4 mL) dodat je DIPEA (445 µL, 2,55 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 495,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 9,57 (s, 1 H) 8,85 (br d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,56 - 8,65 (m, 1 H) 8,29 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,72 - 7,85 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,18 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,33 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,04 (t, J=5,51 Hz, 1 H) 3,68 (br d, J=15,66 Hz, 1 H) 3,50 (br d, J=15,21 Hz, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 2 H) 3,05 (br d, J=4,63 Hz, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 2,86 (br dd, J=11,91, 5,73 Hz, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,70 - 2,76 (m, 1 H) 2,50 - 2,68 (m, 4 H) 2,40 (br d, J=6,39 Hz, 1 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 1,50 - 1,92 (m, 6 H).

Jedinjenje 373: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 374: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Šema 45, Jedinjenje 375:

[0696] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 5-bromo-4-hloro-pirimidina (89 mg, 460 µmol) u THF (1,2 mL) i H2O (0,3 mL) dodat je NaHCO3(160,93 mg, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 1 sata i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 548,4 (M+H)<+>.

[0697] Korak 2: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (210 mg, 383 µmol) i fenilboronske kiseline (56 mg, 459 µmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(28 mg, 38 µmol) i K2CO3(106 mg, 766 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen koristeći reverznu fazu prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Deuterijum oksid) δ ppm 8,70 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 3 H) 7,49 (br d, J=7,58 Hz, 3 H) 6,53 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 4,77 - 4,78 (m, 1 H) 4,13 - 4,28 (m, 2 H) 3,35 - 3,45 (m, 3 H) 3,18 - 3,31 (m, 3 H) 2,84 - 2,99 (m, 6 H) 2,62 - 2,79 (m, 4 H) 2,41 (br s, 1 H) 2,19 (br s, 1 H) 1,85 (q, J=5,81 Hz, 2 H) 1,70 (br s, 4H).

Jedinjenje 376: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

[0698] Jedinjenje 377: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 383 µmol) i 4-hloro-2-(3-piridil)hinazolin (102 mg, 421 µmol) u DMA (4 mL) dodat je DIPEA (334 µL, 1,92 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 12 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 597,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 9,57 (s, 1 H) 8,85 (br d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,56 - 8,65 (m, 1 H) 8,29 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,72 - 7,85 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,18 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,33 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,04 (t, J=5,51 Hz, 1 H) 3,68 (br d, J=15,66 Hz, 1 H) 3,50 (br d, J=15,21 Hz, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 2 H) 3,05 (br d, J=4,63 Hz, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 2,86 (br dd, J=11,91, 5,73 Hz, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,70 - 2,76 (m, 1 H) 2,50 - 2,68 (m, 4 H) 2,40 (br d, J=6,39 Hz, 1 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 1,50 - 1,92 (m, 6 H).

Jedinjenje 378: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

[0699] Korak 1: terc-butil (2-(2,2-difluoroetoksi)etil)karbamat. Rastvoru terc-butil (2-hidroksietil)karbamata (15 g, 93,05 mmol) u THF (100 mL) dodato je 60% težine NaH disperzije u mineralnom ulju (8,19 g, 204,72 mmol) na -10° C i rezultujuća smeša je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je rastvor 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata (19,92 g, 93,05 mmol) u THF (10 mL) kapanjem dodat na -10° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 1 sata i zatim razređena sa vodom i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

[0700] Korak 2: 2-(2,2-difluoroetoksi)etanamin hidrohlorid: terc-butil (2-(2,2-difluoroetoksi)etil)karbamat (20 g, 88,80 mmol) je uzet u 4 M HCl u EtOAc (111 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

[0701] Korak 3: terc-butil 7-(4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Rastvoru 2-(2,2-difluoroetoksi)etanamin hidrohlorida (11,94 g, 73,92 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je HOAc (5,64 mL, 98,56 mmol), NaBH3CN (6,19 g, 98,56 mmol), zatim rastvor terc-butil 7-(4-oksobutil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (15 g, 49,28 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je na 0° C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i zatim razređena zasićenim vodenim NaHCO3i rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 414,4 (M+H)<+>.

[0702] Korak 4: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (2-(2,2-difluoroetoksi)etil)amino) butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat: Smeši terc-butil 7-(4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilata (19 g, 32,16 mmol) i (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (8,53 g, 32,16 mmol) u DCE (200 mL) dodat je AcOH (2,76 mL, 48,25 mmol) na 0° C dodat je NaBH(OAc)3(10,23 g, 48,25 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa MeOH i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je uzet u smeši od DCM i zasićenog vodenog NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak. Sirov ostatak je prečišćen normalnom fazom silika gel hromatografije. LCMS (ESI+): m/z = 663,5 (M+H)<+>.

[0703] Korak 5: (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: (S)-terc-butil 7-(4-((3-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-metoksi-4-oksobutil) (2-(2,2-difluoroetoksi)etil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat (3,5 g, 5,28 mmol) je uzet u 4 M HCl u EtOAc (13,20 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati i zatim je sipana u vodu, prilagođena do pH = 8 dodavanjem 1 M NaOH, i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 563,4 (M+H)<+>.

[0704] Korak 6: (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Smeši (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (2,8 g, 4,98 mmol) u THF (10 mL) i H2O (10 mL) i MeOH (10 mL) dodat je LiOH.H2O (418 mg, 9,95 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim je prilagođena do pH=6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 549,4 (M+H)<+>.

[0705] Korak 7: (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (3 g, 5,13 mmol) u i-PrOH (30 mL) dodato je 20% težine Pd(OH)2/C (720 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 3 sata i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 415,4 (M+H)<+>.

[0706] Korak 8: (S)-4-((2- (2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 333 µmol) u THF (1,6 mL) i H2O (0,4 mL) dodat je NaHCO3(140 mg, 1,66 mmol) zatim 4-hloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (62 mg, 366 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 547,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,56 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 5,85 - 6,16 (m, 1 H) 5,07 (br dd, J=8,01, 5,32 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,94 - 4,03 (m, 2 H) 3,78 (td, J=14,73, 3,67 Hz, 2 H) 3,49 - 3,64 (m, 5 H) 3,32 - 3,40 (m, 3 H) 2,74 - 2,88 (m, 4 H) 2,46 - 2,73 (m, 2 H) 1,75 - 1,99 (m, 6 H).

Jedinjenje 380: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

[0707] Jedinjenje 381: (S)-4- ((2- (2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 333 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(56 mg, 665 µmol) zatim 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (91 mg, 499 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 6 sati, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 561,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,62 (s, 2 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 5,84 - 6,17 (m, 1 H) 4,77 (dd, J=8,50, 5,07 Hz, 1 H) 3,96 (br d, J=4,40 Hz, 2 H) 3,78 (br t, J=14,37 Hz, 2 H) 3,44 - 3,55 (m, 5 H) 3,32 - 3,44 (m, 3 H) 2,72 - 2,88 (m, 4 H) 2,44 - 2,56 (m, 1 H) 2,24 - 2,38 (m, 1 H) 1,73 - 2,00 (m, 6 H).

[0708] Jedinjenje 382: (S)-2-((1H pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 333 µmol) u THF (1,6 mL) i H2O (0,4 mL) dodat je NaHCO3(140 mg, 1,66 mmol) i zatim 4-hloro-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin (57 mg, 366 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,87 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,84 - 6,15 (m, 1 H) 5,26 (dd, J=8,68, 5,26 Hz, 1 H) 3,97 (br s, 2 H) 3,77 (td, J=14,79, 3,55 Hz, 2 H) 3,47 - 3,54 (m, 5 H) 3,33 - 3,39 (m, 3 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,43 - 2,69 (m, 2 H) 1,77 - 1,99 (m, 6 H).

[0709] Jedinjenje 383: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 333 µmol) u THF (1,6 mL) i H2O (0,4 mL) dodat je NaHCO3(140 mg, 1,66 mmol) i zatim 5-bromo-2-fluoropirimidin (65 mg, 366 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 571,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,41 (s, 2 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 5,80 - 6,22 (m, 1 H) 4,64 (dd, J=8,62, 5,07 Hz, 1 H) 3,95 (br t, J=4,65 Hz, 2 H) 3,78 (td, J=14,67, 1,83 Hz, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 4 H) 3,32 - 3,46 (m, 3 H) 3,25 - 3,30 (m, 1 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,41 - 2,52 (m, 1 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 1,96 (dt, J=11,77, 6,04 Hz, 2 H) 1,80 (br d, J=2,81 Hz, 4 H).

[0710] Jedinjenje 384: (S)-4- ((2- (2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 332 µmol) u THF (1,6 mL) i H2O (0,4 mL) dodat je NaHCO3(140 mg, 1,66 mmol) i zatim 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (67 mg, 366 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 561,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (br d, J=6,11 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=6,11 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,82 - 6,17 (m, 1 H) 4,83 (br s, 1 H) 3,95 (br s, 2 H) 3,77 (td, J=14,70, 3,61 Hz, 2 H) 3,45 - 3,57 (m, 5 H) 3,32 - 3,45 (m, 3 H) 2,72 - 2,90 (m, 4 H) 2,43 - 2,56 (m, 1 H) 2,25 - 2,40 (m, 1 H) 1,70 - 2,03 (m, 6 H).

Jedinjenje 385: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 386: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 387: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 388: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 389: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 390: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 391: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 392: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 393: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 394: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 395: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 396: 2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 397: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 398: (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 399: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 400: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 401: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 402: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 403: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 404: 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 405: 4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 406: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 407: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 408: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 409: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 410: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 411: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 412: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 413: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 414: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 415: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 416: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 417: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 418: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 419: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 420: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 421: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 422: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 423: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 424: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H indol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 425: (R)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 426: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 427: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 428: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 429: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 430: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 431: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 432: (S)-2-((1H pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 433: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 434: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 435: (S)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 436: (S)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 437: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 438: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 439: (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 440: (S)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 441: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 442: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 443: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 444: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 445: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 446: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 447: (S)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 448: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 449: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 450: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 451: (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 452: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 453: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 454: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 455: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 456: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 457: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 458: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 459: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 460: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 461: (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 462: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 463: (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 464: (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 465: (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 466: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 467: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 468: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 469: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 470: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 471: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 472: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 473: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 474: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 475: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 476: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 477: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 478: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 479: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 480: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 481: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 482: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 483: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 484: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 485: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 486: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 487: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 488: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 489: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 490: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 491: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 492: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 493: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 494: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 495: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 496: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 497: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 498: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 499: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 500: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 501: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 502: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 503: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 504: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 505: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 506: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 507: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 508: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 509: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 510: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 511: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 512: (S)-2-((1H pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 513: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 514: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 515: (S)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 516: (S)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 517: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 518: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 519: (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 520: (S)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 521: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 522: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 523: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 524: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 525: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 526: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 527: (S)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 528: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 529: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 530: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 531: (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 532: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 533: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 534: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 535: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 536: (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 537: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 538: (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 539: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- ((6-metilpiridin-3-il) oksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 540: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 541: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 542: (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 543: (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 544: (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 545: (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 546: (S)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 547: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 548: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 549: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 550: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 551: (S)-2-(piridin-2-ilamino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 552: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 553: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 554: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 555: (S)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 556: (S)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 557: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 558: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 559: (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 560: (S)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 561: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 562: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 563: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 564: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 565: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 566: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 567: (S)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 568: (S)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 569: (S)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 570: (S)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 571: (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 572: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 573: (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 574: (S)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 575: (S)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 576: (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 577: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 578: (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 579: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 580: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 581: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 582: (S)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 583: (S)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 584: (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 585: (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 586: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 587: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 588: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 589: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 590: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 591: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 592: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 593: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 594: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 595: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 596: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 597: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 598: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 599: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 600: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 601: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 602: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 603: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 604: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 605: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 606: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 607: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 608: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 609: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 610: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 611: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 612: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 613: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 614: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 615: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 616: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 617: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 618: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 619: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 620: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 621: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 622: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 623: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 624: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 625: (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 626: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 627: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 628: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 629: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 630: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 631: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 632: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 633: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 634: (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 635: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 636: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 637: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 638: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 639: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 640: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 641: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 642: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 643: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 644: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 645: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 646: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina.

Jedinjenje 647: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 648: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 649: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 650: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 651: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 652: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 653: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 654: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 655: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 656: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 657: (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 658: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 659: (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 660: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 661: (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 662: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 663: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 664: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina.

Jedinjenje 665: (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina.

[0711] Jedinjenje 666: (R)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru F sa metil (R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-oksobutanoatom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,3. [M+H]+, izmereno 493,3.

[0712] Jedinjenje 667: (S)-4-((2-metoksietil) (5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) pentil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom i (S)-4-((2-metoksietil) (5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) pentil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buternom kiselinom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 507,3. [M+H]+, izmereno 507,3.

[0713] Jedinjenje 668: (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksietan-1-aminom, Proceduru H sa 2-hlorohinoksalinom i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,3.

[M+H]+, izmereno 493,3.

Jedinjenje 669: (2S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) ((tetrahidrofuran-2-il) metil)amino) buterna kiselina.

[0714] Jedinjenje 670: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (68 mg, 378 µmol) i DIPEA (299 µL, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 16 sati i zatim joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i zatim je prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,53 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 7,78 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,00 (br s, 1 H) 6,54 (dd, J=1,71, 2,69 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,90 (br s, 1 H) 4,58 (t, J=5,07 Hz, 1 H) 4,43 - 4,49 (m, 1 H) 3,35 - 3,41 (m, 2 H) 2,80 - 3,19 (m, 6 H) 2,59 - 2,72 (m, 4 H) 1,94 - 2,31 (m, 4 H) 1,86 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,63 - 1,79 (m, 4 H).

[0715] Jedinjenje 671: (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (140 mg, 344 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (102 mg, 378 µmol,) i DIPEA (299 µL, 1,72 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na 70° C tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 572,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (dd, J=0,73, 2,08 Hz, 1 H) 8,84 (td, J=1,86, 8,01 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=1,59, 4,89 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,77 - 7,90 (m, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 7,16 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,36 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,90 - 4,93 (m, 1 H) 4,39 - 4,60 (m, 2 H) 3,23 - 3,32 (m, 3 H) 2,89 - 3,19 (m, 5 H) 2,55 - 2,66 (m, 4 H) 2,41 - 2,52 (m, 1 H) 2,27 - 2,39 (m, 1 H) 1,95-2,15 (m, 2 H) 1,71 - 1,85 (m, 6 H).

[0716] Jedinjenje 672: (R)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Od hiralnog SFC razdvajanja iz primera 213. LCMS (ESI+): m/z = 500,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,98 (s, 1 H) 7,19 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,60 (s, 1 H) 4,22 (br s, 1 H) 3,75 (br d, J=6,62 Hz, 1 H) 3,35 -3,40 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,07 - 3,16 (m, 3 H) 3,03 (s, 6 H) 2,93 - 3,01 (m, 2 H) 2,70 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,54 - 2,62 (m, 2 H) 2,22 - 2,34 (m, 1 H) 2,01 (br dd, J=14,33, 5,07 Hz, 1 H) 1,87 (q, J=5,84 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,19 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0717] Jedinjenje 673: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Od hiralnog SFC razdvajanja iz Primera 210. LCMS (ESI+): m/z = 513,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,34 (s, 1 H) 7,21 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 6,41 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,41 (br s, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,36 - 3,40 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,29 - 3,30 (m, 1 H) 2,90 - 3,19 (m, 5 H) 2,70 (t, J=6,17 Hz, 2 H) 2,55 - 2,63 (m, 2 H) 2,22 - 2,35 (m, 1 H) 2,06 (br dd, J=14,77, 5,51 Hz, 1 H) 1,87 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,27 (s, 9 H) 1,19 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0718] Jedinjenje 674: (R)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Od hiralnog SFC razdvajanja iz Primera 209. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,19 (s, 1 H) 7,53 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 6,58 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,74 (br d, J=6,39 Hz, 1 H) 3,90 (br s, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 3,47 (t, J=5,51 Hz, 2 H) 3,38 (br s, 1 H) 3,37 (s, 3 H) 3,35 (s, 1 H) 3,27 (br d, J=10,58 Hz, 1 H) 3,02 - 3,22 (m, 2 H) 2,69 - 2,85 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,18 (br d, J=18,74 Hz, 1 H) 2,04 (s, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 4 H) 1,78 (br s, 1 H) 1,25 (d, J=5,95 Hz, 3 H).

[0719] Korak 1: etil 4,4-difluoro-5-hidroksipentanoat. Na 0° C, rastvoru dietil 2,2-difluoropentanedioata (1 g, 4,46 mmol) u THF/metanolu (6/4 mL) dodat je natrijum borohidrid (253 mg, 6,7 mmol) iz delova. Nakon dodavanja, smeši je omogućeno da se meša na 0° C tokom 30 minuta; zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem NH4Cl rastvora; ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 2). Kombinovana organska faza je oprana sa rasolom; osušena sa bezvodnim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen koristeći kolonu hromatografije kako bi se dobio etil 4,4-difluoro-5-hidroksipentanoat (800 mg). LCMS (ESI+): m/z = 182,08; [M+H]<+>izmereno 183,4.

[0720] Korak 2: etil 5-(benziloksi)-4,4-difluoropentanoat. Na 0° C, THF rastvoru etil 4,4-difluoro-5-hidroksipentanoata (800 mg, 4,4 mmol) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 264 mg, 6,6 mmol) i mešan je tokom 10 minuta. Benzil bromid (6,6 mmol, 784 µL) je dodat; polako zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem NH4Cl rastvora; ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 2). Kombinovana organska faza je oprana sa rasolom; osušena sa bezvodnim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen koristeći kolonu hromatografije kako bi se dobio etil 5-(benziloksi)-4,4-difluoropentanoat (1,17 g, 97% prinos).

[0721] Korak 3: 5-(benziloksi)-4,4-difluoro-N-metoksi-N-metilpentanamid. Rastvoru etil 5-(benziloksi)-4,4-difluoropentanoata (1,17 g, 4,3 mmol) u metanol dodat je NaOH rastvor (2 M, 4,3 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Acidifikovana je sa 1 N HCl rastvorom i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 3). Kombinovana organska faza je osušena sa bezvodnim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je korišćen direktno za naredni korak bez daljeg prečišćavanja.

[0722] Smeši 5-(benziloksi)-4,4-difluoropentanske kiseline (720 mg, 2,95 mmol) u THF (10 mL) dodat je HATU (1,35 g, 3,53 mmol), DIEA (1,29 mL, 7,37 mmol), i N, O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (346 mg, 3,53 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. H2O (10 mL) je dodat smeši; ona je ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovana organska faza je osušena sa bezvodnim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen koristeći kolonu hromatografije kako bi se dobio 5-(benziloksi)-4,4-difluoro-N-metoksi-N-metilpentanamid (300 mg). LCMS (ESI+): m/z = 287,13; [M+H]<+>izmereno 288,10.

[0723] Korak 4: 6-(benziloksi)-5,5-difluoroheksan-2-on. Na 0° C, THF rastvoru 5-(benziloksi)-4,4-difluoroN-metoksi-N-metilpentanamida (300 mg, 1,0 mmol) dodat je metilmagnezijum bromid u THF rastvoru (3 M, 0,7 mL, 2 mmol). Tome je omogućeno da se meša na 0° C tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem NH4Cl rastvora; ekstrahovana je sa etil acetatom (30 mL x 2). Kombinovana organska faza je oprana sa rasolom; osušena sa bezvodnim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen koristeći kolonu hromatografije kako bi se dobio 6-(benziloksi)-5,5-difluoroheksan-2-on (200 mg).

[0724] Korak 5: 2-(4-(benziloksi)-3,3-difluorobutil)-1,8-naftiridin. Smeši 6-(benziloksi)-5,5-difluoroheksan-2-ona (200 mg, 0,82 mmol) i 2-aminopiridin-3-karbaldehida (131 mg, 1,07 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je L-prolin (48 mg, 0,41 mmol). Smeša je refluksovana na 85° C tokom 12 sati. LCMS je ukazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen koristeći kolonu hromatografije (heksani/etil acetat=1/1 do 1:3) kako bi se dobio 2-(4-(benziloksi)-3,3-difluorobutil)-1,8-naftiridin (160 mg, 59% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI+): m/z = 328,14; [M+H]<+>izmereno 329,18.

[0725] Korak 6: 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-ol. Boca koja sadrži 2-(4-(benziloksi)-3,3-difluorobutil)-1,8-naftiridin (160 mg, 0,49 mmol) napunjena je sa Pd(OH)2(20% težine na ugljeniku, 15 mg) i zatim razređena sa MeOH (3 mL). Boca je ispražnjena i ponovo napunjena sa H2tokom 3 ciklusa i zatim mešana pod H2atmosferom tokom 15 sati. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-ol koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 242,12; [M+H]<+>izmereno 243,024.

[0726] Korak 7: 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butanal. Rastvoru 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-ola (35 mg, 145 µmol) u CH2Cl2(2 mL) na sobnoj temperaturi dodat je Dess-Martin perjodinan (64 g, 152 µmol) i rezultujuća smeša je mešana tokom dodatna 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je 2-metoksietan-1-amin (17 mg, 219 µmol) dodat praćen sa natrijum triacetoksiborohidridom (77 mg, 364 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverznom fazom hromatografije kako bi se dobio 2,2-difluoro-N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amin. LCMS (ESI+): m/z = 299,18; [M+H]<+>izmereno 300,833.

[0727] Korak 8: metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) butanoat. Reakcioni rastvor 2,2-difluoro-N-(2-metoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butan-1-amina (15 mg, 50 µmol), metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-oksobutanoata (4 mg, 60 µmol), i natrijum cijanoborohidrida (4 mg, 60 µmol) u DCM / MeOH (1 / 0,5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena reverznom fazom hromatografije kako bi se dobio metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) butanoat. LCMS (ESI+): m/z = 548,28; [M+H]<+>izmereno 549,337.

[0728] Korak 9: (S)-2-amino-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,-8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) buterna kiselina. Rastvoru metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) butanoata (20 mg, 36 µmol) u 4:1:1 THF/MeOH/H2O (1,0 mL) dodat je LiOH (3 mg, 109 µmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zatim neutralizovana sa AcOH i prečišćena koristeći reverznu fazu preparativne HPLC kako bi se dobila (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 534,27; [M+H]<+>izmereno 535,184.

[0729] Boca koja sadrži (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) buternu kiselinu (14 mg, 26 µmol) u MeOH (1 mL) napunjena je sa Pd(OH)2(20% težine na ugljeniku, 1 mg). Boca je ispražnjena i ponovo napunjena sa H2tokom 3 ciklusa i zatim mešana pod H2atmosferom tokom 12 sati. Smeša je filtrirana kroz podlogu od celita i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobila (S)-2-amino-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 400,23; [M+H]<+>izmereno 401,067.

[0730] Korak 10: (S)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Smeša 4-hlorohinazolin (8 mg, 49 µmol), (S)-2-amino-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino) buterne kiseline (13 mg, 33 µmol), i DIEA (17 µL, 97 µmol) u<i>PrOH (1 mL) zagrejana je do 85° C tokom 15 sati. Smeša je zatim neutralizovana sa AcOH i prečišćena koristeći reverznu fazu preparativne HPLC kako bi se dobila (S)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. LCMS (ESI+): m/z = 528,27; [M+H]<+>izmereno 529,415.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,83 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 3,72 - 3,43 (m, 5H), 3,28 - 2,94 (m, 9H), 2,93 -2,67 (m, 4H), 2,63 - 2,10 (m, 3H), 2,04 - 1,79 (m, 2H).

[0731] Jedinjenje 676: (S)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (100 mg, 234 µmol) u 4:1 THF/H2O (2 mL) dodat je 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (43 mg, 258 µmol) i NaHCO3(59 mg, 703 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 559,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,28 - 8,65 (m, 2 H) 7,57 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,26 (br t, J=7,95 Hz, 2 H) 6,87 - 7,09 (m, 3 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,11 (br dd, J=8,50, 5,07 Hz, 1 H) 4,41 (br d, J=4,52 Hz, 2 H) 4,07 (s, 3 H) 3,37 - 3,86 (m, 8 H) 2,48 - 3,00 (m, 6 H) 1,69 - 2,17 (m, 6 H).

[0732] Korak 1: (S)-2-((4-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 540 µmol) i 4-bromo-2-fluoropiridina (105 mg, 594 µmol) u DMSO (4 mL) dodat je K2CO3(373 mg, 2,70 mmol) i smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 526,2 (M+H)<+>.

[0733] Korak 2: (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((4-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (200 mg, 380 µmol) u MeOH (4 mL) dodato je 10% težine Pd/C (80 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 12 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 448,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,89 (dd, J=5,14, 1,10 Hz, 1 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,40 (ddd, J=8,62, 6,97, 1,90 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,50 - 6,57 (m, 1 H) 6,46 (dd, J=10,51, 7,95 Hz, 2 H) 5,68 - 6,08 (m, 1 H) 4,25 (dd, J=7,09, 4,89 Hz, 1 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 2,50 - 2,84 (m, 10 sati) 2,03 - 2,14 (m, 1 H) 1,92 - 2,03 (m, 1 H) 1,81 - 1,91 (m, 2 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,58 - 1,59 (m, 1 H) 1,48 - 1,59 (m, 1 H).

[0734] Jedinjenje 678: (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)buterna kiselina. Smeši (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterne kiseline (103 mg, 264 umol) i 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (49 mg, 291 umol) u THF (2 mL) dodat je NaHCO3(111 mg, 1,32 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70 °C tokom 1 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 524,3

[0735] Jedinjenje 679: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((R)-2metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (100 mg, 231 µmol) i 7-hloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (43 mg, 254 µmol) u THF (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(97 mg, 1,15 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 529,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (br s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,15 - 5,35 (m, 1 H) 5,08 (br dd, J=8,38, 5,32 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,54 - 3,75 (m, 6 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,41 (s, 5 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,53 - 2,74 (m, 2 H) 1,79 -1,99 (m, 6 H).

[0736] Jedinjenje 680: (S)-4-((2-fluoro-3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Rastvoru (S)-4-(((3-fluorooksetan-3-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterne kiseline (5 mg) u vodi (1 mL) dodata je sumporna kiselina (0,1 mL). Reakciona smeša je mešana na 80° C tokom 6 sati. Sirov proizvod je prečišćen reverznom fazom hromatografije kako bi se dobila (S)-4-((2-fluoro-3 -hidroksi-2-(hidroksimetil)propil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina kao TFA so. LCMS teoretski m/z = 541,3; [M+H]<+>izmereno 541,24.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,84 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,40 - 5,23 (m, 1H), 3,92 - 3,63 (m, 6H), 3,63 - 3,41 (m, 3H), 2,95 - 2,62 (m, 8H), 2,41 (s, 1H), 2,06 - 1,66 (m, 9H).

[0737] Jedinjenje 681: (S)-4-((3-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 3-aminopropan-1-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,3. [M+H]+, izmereno 493,2.

Šema 49, Jedinjenje 682:

[0738] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 312 µmol) u 4:1 THF/H2O (3 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (66 mg, 343 µmol) i NaHCO3(79 mg, 936 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 614,9 (M+H)<+>.

[0739] Korak 2: (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina (188 mg, 312 µmol) u MeOH (20 mL) dodato je 10% težine Pd/C (200 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 12 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kolone kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,30 (s, 1 H) 7,90 (br s, 1 H) 7,29 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,90 - 7,01 (m, 2 H) 6,81 - 6,89 (m, 2 H) 6,46 (d, J=7,45 Hz, 2 H) 4,49 (br s, 1 H) 4,15 (t, J=5,26 Hz, 2 H) 3,34 3,41 (m, 2 H) 2,82 - 3,30 (m, 6 H) 2,59 - 2,80 (m, 4 H) 2,24 (br d, J=5,26 Hz, 1 H) 2,00 - 2,12 (m, 1 H) 1,66 - 1,96 (m, 6 H).

[0740] Jedinjenje 683: (R)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina. Od hiralnog SFC razdvajanja iz primera 224. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,42 (br s, 1 H) 9,87 - 10,12 (m, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,15 (br s, 1 H) 8,01 - 8,10 (m, 3 H) 7,91 (br s, 1 H) 7,60 (br d, J=6,84 Hz, 1 H) 7,40 -7,53 (m, 3 H) 6,57 - 6,65 (m, 1 H) 4,53 (br s, 1 H) 3,84 (br s, 1 H) 3,42 (br s, 2 H) 3,28 (br s, 2 H) 3,25 (d, J=3,09 Hz, 3 H) 3,17 (br s, 4 H) 2,71 (br d, J=6,39 Hz, 4 H) 2,15 - 2,41 (m, 2 H) 1,64 - 1,86 (m, 6 H) 1,09 (br dd, J=8,27, 6,28 Hz, 3 H).

[0741] Jedinjenje 684: (S)-4-((2-(2-oksopirolidin-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 1-(2-aminoetil)pirolidin-2-onom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 546,3. [M+H]+, izmereno 546,3.

[0742] Jedinjenje 685: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (2S)-2-amino-4-[ciklopropil-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil]amino]buterne kiseline (150 mg, 433 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (66 mg, 476 µmol) i DIPEA (377 µL, 2,16 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 450,2 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,24 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,48 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 6,39 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 4,50 (t, J=5,29 Hz, 1 H) 3,33 - 3,46 (m, 2 H) 3,00 - 3,17 (m, 1 H) 2,53 - 2,95 (m, 7 H) 2,29 - 2,42 (m, 1 H) 2,15 (dq, J=14,72, 5,02 Hz, 1 H) 1,58 - 2,00 (m, 7 H) 0,54 - 0,79 (m, 4 H).

[0743] Jedinjenje 686: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 337 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (52 mg, 371 µmol) i DIPEA (294 µL, 1,69 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 548,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,78 - 7,01 (m, 4 H) 6,46 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,52 (t, J=5,51 Hz, 1 H) 4,09 - 4,32 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 2,76 - 3,29 (m, 6 H) 2,52 - 2,74 (m, 4 H) 2,23 -2,42 (m, 1 H) 2,15 (dq, J=14,75, 4,86 Hz, 1 H) 1,67 - 1,91 (m, 6 H).

[0744] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (150 mg, 335 µmol) i 2-hlorobenzo[d]tiazola (47 mg, 279 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (279 µL, 558 µmol) zatim t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 581,4 (M+H)<+>.

[0745] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino) butanoat (200 mg, 332 µmol) je uzet u 5:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =525,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (br d, J=5,62 Hz, 1 H) 7,75 (br t, J=5,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,96 - 7,08 (m, 2 H) 6,72 (br s, 1 H) 6,24 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,38 (br d, J=5,14 Hz, 1 H) 3,20 -3,28 (m, 2 H) 3,06 - 3,18 (m, 2 H) 2,51 - 2,78 (m, 8 H) 2,41 (br t, J=7,34 Hz, 2 H) 1,86 - 2,07 (m, 2 H) 1,68 -1,83 (m, 5 H) 1,49 - 1,61 (m, 2H) 1,35 - 1,47 (m, 2 H).

[0746] Jedinjenje 688: (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (44 mg, 259 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) ) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 565,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (br d, J=7,21 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 6,99 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,41 (br s, 1 H) 6,17 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,73 (br d, J=5,26 Hz, 1 H) 3,98 (qd, J=9,41, 1,71 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,63 (br t, J=5,81 Hz, 2 H) 3,22 (br t, J=5,20 Hz, 2 H) 2,55 - 2,75 (m, 7 H) 2,42 - 2,48 (m, 1 H) 2,34 (br t, J=7,46 Hz, 2 H) 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 1,87 (br d, J=5,87 Hz, 1 H) 1,73 (q, J=5,69 Hz, 2 H) 1,46 - 1,56 (m, 2 H) 1,37 (br d, J=7,09 Hz, 2 H).

[0747] Jedinjenje 689: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 362 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je NaHCO3(91 mg, 1,09 mmol) zatim 5-ciklopropil-2-fluoropirimidin (100 mg, 724 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,54 (br s, 2 H) 7,60 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 5,85 - 6,20 (m, 1 H) 4,82 - 4,87 (m, 1 H) 3,93 - 4,01 (m, 2 H) 3,79 (td, J=14,77, 3,53 Hz, 2 H) 3,40 - 3,57 (m, 6 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,32 - 2,65 (m, 2 H) 1,74 - 2,03 (m, 7 H) 1,04 - 1,12 (m, 2 H) 0,78 - 0,85 (m, 2 H).

[0748] Jedinjenje 690: (S)-4- ((2- (2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 362 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je NaHCO3(91 mg, 1,09 mmol) zatim 4-hloro-6-fenilpirimidin (138 mg, 724 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,81 (s, 1 H) 7,87 (d, J=7,50 Hz, 2 H) 7,54 - 7,77 (m, 4 H) 7,29 (s, 1 H) 6,66 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 5,86 - 6,19 (m, 1 H) 5,09 (br s, 1 H) 3,98 (br s, 2 H) 3,79 (td, J=14,72, 3,42 Hz, 2 H) 3,41 - 3,62 (m, 6 H) 3,34 (br d, J=7,94 Hz, 2 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,35 - 2,66 (m, 2 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H).

[0749] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši 5-bromo-4-hloro-pirimidina (77 mg, 398 µmol) i (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 362 µmol) u THF (2 mL) H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(152 mg, 1,81 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 571,3 (M+H)<+>.

[0750] Korak 2: (S)-4-((2- (2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Smeši fenilboronske kiseline (38 mg, 315 µmol) i (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 262 µmol) u dioksanu (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(19 mg, 26 µmol) i K2CO3(73 mg, 525 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 569,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,40 - 7,57 (m, 5 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 6,47 (br s, 1 H) 5,90 - 6,31 (m, 2 H) 4,34 (br d, J=4,89 Hz, 1 H) 3,63 (td, J=15,22, 3,79 Hz, 2 H) 3,55 (br t, J=5,38 Hz, 2 H) 3,18 - 3,27 (m, 2 H) 2,53 - 2,93 (m, 8 H) 2,40 (t, J=7,46 Hz, 2 H) 1,89 - 2,02 (m, 2 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H) 1,22 - 1,58 (m, 4 H).

[0751] Jedinjenje 692: (S)-4- ((2- (2,2-difluoroetoksi) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 362 µmol) i 4-hloro-2-(3-piridil)hinazolina (96 mg, 398 µmol) u DMA (4 mL) dodat je DIPEA (315 µL, 1,81 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 12 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 620,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,56 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 8,84 (dt, J=8,10, 1,79 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=4,96, 1,65 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,75 - 7,91 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) 7,15 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,29 - 6,38 (m, 1 H) 5,68 - 6,03 (m, 1 H) 4,91 -4,93 (m, 1 H) 3,83 (t, J=5,07 Hz, 2 H) 3,58 - 3,69 (m, 1 H) 3,63 (td, J=14,55, 3,75 Hz, 1 H) 3,33 - 3,40 (m, 1 H) 3,17 - 3,28 (m, 1 H) 3,02 - 3,15 (m, 1 H) 3,07 (br s, 1 H) 3,01 - 3,28 (m, 1 H) 2,88 - 2,99 (m, 1 H) 2,51 -2,64 (m, 4 H) 2,37 - 2,50 (m, 1 H) 2,25 - 2,37 (m, 1 H) 1,61 - 1,86 (m, 6 H).

[0752] Jedinjenje 693: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 333 µmol) i 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidina (66 mg, 366 µmol) u DMA (4 mL) dodat je DIPEA (290 µL, 1,66 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 12 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 559,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ ppm 8,50 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,31 (br s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 6,51 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 5,77 - 6,13 (m, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 3,77 - 3,87 (m, 2 H) 3,63 -3,75 (m, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,15 (br d, J=9,48 Hz, 2 H) 2,83 - 3,07 (m, 4 H) 2,56 - 2,73 (m, 4 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 2,03 - 2,16 (m, 1 H) 1,64 - 1,91 (m, 6 H).

[0753] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši 5-bromo-4-hloro-pirimidina (77,00 mg, 398,08 µmol, 1,1 ekv.) i (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 362 µmol) u THF (2 mL) H2O (0,5 mL) dodat je NaHCO3(152 mg, 1,81 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 571,3 (M+H)<+>.

[0754] Korak 2: (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (150 mg, 262 µmol) u MeOH (3 mL) dodato je 10% težine Pd/C (50 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 5 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 493,1 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (s, 1 H) 8,02 (br d, J=5,62 Hz, 1 H) 7,51 (br s, 1 H) 7,02 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,57 (br s, 1 H) 6,39 (br s, 1 H) 5,91 - 6,29 (m, 2 H) 4,38 (br s, 1 H) 3,62 - 3,69 (m, 2 H) 3,56 - 3,60 (m, 2 H) 3,23 (br t, J=5,38 Hz, 2 H) 2,52 - 2,78 (m, 8 H) 2,39 (t, J=7,46 Hz, 2 H) 1,87 - 1,99 (m, 1 H) 1,68 - 1,83 (m, 3 H) 1,47 - 1,61 (m, 2 H) 1,33 - 1,46 (m, 1 H) 1,33 - 1,46 (m, 1 H).

[0755] Korak 1: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 4-hloro-2-metoksi-pirimidina (40 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) zatim je dodat 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) i t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 561,5 (M+H)<+>.

[0756] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) butanoat (200 mg, 357 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 505,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,33 (br s, 1 H) 11,23 (br s, 1 H) 10,10 (br d, J=18,58 Hz, 1 H) 8,12 (br s, 1 H) 8,02 (d, J=6,85 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,56 - 6,79 (m, 2 H) 5,20 - 5,51 (m, 1 H) 4,58 - 4,82 (m, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 3,34 - 3,65 (m, 8 H) 3,31 (s, 3 H) 3,21 (br s, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,41 (br d, J=12,10 Hz, 1 H) 2,20 - 2,34 (m, 1 H) 1,63 - 1,85 (m, 6 H).

Šema 54, Jedinjenje 696:

[0757] Korak 1: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 6-hloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina (44 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) i t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2,5 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 574,5 (M+H)<+>.

[0758] Korak 2: (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (200 mg, 349 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 518,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,07 - 14,49 (m, 1 H) 12,99 - 13,76 (m, 1 H) 11,24 (br s, 1 H) 8,44 -8,99 (m, 1 H) 8,48 (br d, J=18,46 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,10 (br s, 1 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,87 (br s, 1 H) 5,25 - 5,49 (m, 1 H) 4,71 (br s, 1 H) 3,34 - 3,64 (m, 7 H) 3,31 (s, 3 H) 3,19 (br d, J=3,55 Hz, 3 H) 3,12 (br s, 6 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,31 - 2,45 (m, 1 H) 2,21 (br s, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 6 H).

[0759] Korak 1: (S)-terc-butil 2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 4-(terc-butil)-6-hloropirimidina (47 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) zatim t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2,5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 587,3 (M+H)<+>.

[0760] Korak 2: (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat (200 mg, 341 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 531,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,07 - 14,49 (m, 1 H) 12,99 - 13,76 (m, 1 H) 11,24 (br s, 1 H) 8,44 - 8,99 (m, 1 H) 8,48 (br d, J=18,46 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,10 (br s, 1 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,87 (br s, 1 H) 5,25 - 5,49 (m, 1 H) 4,71 (br s, 1 H) 3,34 - 3,64 (m, 7 H) 3,31 (s, 3 H) 3,19 (br d, J=3,55 Hz, 3 H) 3,12 (br s, 6 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,31 - 2,45 (m, 1 H) 2,21 (br s, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 6 H).

[0761] Korak 1: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 4hloro-2-fenilpirimidina (53 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) zatim t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)<+>.

[0762] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) butanoat (200 mg, 330 µmol) je uzet u DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (br d, J=7,72 Hz, 2 H) 8,15 (br d, J=6,39 Hz, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 3 H) 6,95 (br d, J=7,06 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,15 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,50 - 4,76 (m, 2 H) 3,35 - 3,47 (m, 2 H) 3,12 -3,21 (m,5 H) 2,51 - 2,70 (m, 6 H) 2,28 - 2,46 (m, 4 H) 1,97 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 1,80 (br s, 1 H) 1,65 - 1,74 (m, 2 H) 1,49 (br s, 2 H) 1,28 - 1,40 (m, 2 H).

[0763] Korak 1: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 4-hloro-2-fenilpirimidina (53 mg, 276 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) i t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)<+>.

[0764] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat (200 mg, 330 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,30 (br s, 1 H) 10,95 (br s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,10 (br s, 1 H) 7,92 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 7,78 (br s, 1 H) 7,58 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,38 - 7,49 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 6,62 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 5,22 - 5,48 (m, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 3,34 - 3,65 (m, 8 H) 3,31 (s, 3 H) 3,13 (s, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,34 (br s, 1 H) 2,22 (br s, 1 H) 1,63 - 1,86 (m, 6 H).

[0765] Korak 1: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol) i 2-hloro-6-fenilpirazina (53 mg, 276 µmol) je dodat t-AmOH (3 mL) zatim je dodat 2,0M t-BuONa u THF (276 µL, 552 µmol) i t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)<+>.

[0766] Korak 2: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) butanoat (200 mg, 330 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (s, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 3 H) 7,37 - 7,46 (m, 3 H) 6,99 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 6,18 (dd, J=7,28, 2,43 Hz, 1 H) 4,55 - 4,80 (m, 1 H) 4,43 (br d, J=5,73 Hz, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 5 H) 2,52 -2,77 (m, 7 H) 2,29 - 2,47 (m, 3 H) 2,00 (br dd, J=13,34, 6,50 Hz, 1 H) 1,77 - 1,88 (m, 1 H) 1,64 - 1,74 (m, 2 H) 1,45 - 1,56 (m, 2H) 1,31 - 1,41 (m, 2 H).

[0767] Jedinjenje 701: (S)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin (52 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 579,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (s, 2 H) 8,18 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,44 (br s, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 4,38 - 4,46 (m, 1 H) 3,94 - 4,06 (m, 2 H) 3,65 (br s, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 2,54 - 2,78 (m, 7 H) 2,42 - 2,48 (m, 1 H) 2,37 (t, J=7,52 Hz, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 1,81 - 1,91 (m, 1 H) 1,70 - 1,79 (m, 2 H) 1,53 (tq, J=13,50, 6,61 Hz, 2 H) 1,32 - 1,43 (m, 2 H).

[0768] Jedinjenje 702: (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je 2-hloropirimidin-5-karbonitril (40 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 50° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 536,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 - 8,73 (m, 2 H) 8,42 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,44 (br s, 1 H) 6,22 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,36 - 4,46 (m, 1 H) 3,96 - 4,07 (m, 2 H) 3,64 (t, J=5,93 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J=5,20 Hz, 2 H) 2,54 - 2,79 (m, 8 H) 2,37 (t, J=7,52 Hz, 2 H) 1,81 - 2,06 (m, 2 H) 1,75 (q, J=5,90 Hz, 2 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H) 1,33 - 1,44 (m, 2H).

[0769] Jedinjenje 703: (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (1 mL) i H2O (0,25 mL) dodat je 4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin (44 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 9 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,42 (br s, 1 H) 8,31 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=4,16 Hz, 2 H) 7,00 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,46 (br s, 1 H) 6,18 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,68 - 4,78 (m, 1 H) 3,92 - 4,07 (m, 2 H) 3,64 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 3,23 (br t, J=5,38 Hz, 2 H) 2,52 - 2,78 (m, 7 H) 2,41 - 2,49 (m, 1 H) 2,34 (t, J=7,46 Hz, 2 H) 1,98 - 2,11 (m, 1 H) 1,88 (br d, J=5,99 Hz, 1 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H) 1,46 - 1,58 (m, 2 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H).

[0770] Jedinjenje 704: (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-2-hloro-pirimidin (55 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 6 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 589,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8,37 (br s, 2 H) 7,59 (br d, J=7,09 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,40 (br s, 1 H) 6,22 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,22 -4,33 (m, 1 H) 4,01 (q, J=9,41 Hz, 2 H) 3,64 (br t, J=5,87 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J=5,07 Hz, 2 H) 2,53 - 2,79 (m, 7 H) 2,42 - 2,49 (m, 1 H) 2,38 (br t, J=7,52 Hz, 2 H) 1,79 - 2,00 (m, 2 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,47 - 1,59 (m, 2 H) 1,33 - 1,45 (m, 2 H).

[0771] Jedinjenje 705: (S)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Rastvoru (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidin (52 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 9 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 579,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (br d, J=5,75 Hz, 2 H) 7,03 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=5,99 Hz, 1 H) 6,55 (br s, 1 H) 6,23 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,43 (br d, J=5,99 Hz, 1 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 3,66 (t, J=5,69 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J=5,32 Hz, 2 H) 2,54 - 2,85 (m, 8 H) 2,34 - 2,44 (m, 2H) 1,69-2,02 (m, 4H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,35 - 1,48 (m, 2 H).

[0772] Jedinjenje 706: (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 1-ciklopropil-4-fluorobenzen (39 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 6 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (s, 2 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 6,37 (br s, 1 H) 6,22 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,21 - 4,32 (m, 1 H) 3,95 - 4,07 (m, 2 H) 3,64 (t, J=5,93 Hz, 2 H) 3,23 (br t, J=5,20 Hz, 2 H) 2,52 - 2,79 (m, 7 H) 2,42 - 2,49 (m, 1 H) 2,38 (t, J=7,46 Hz, 2 H) 1,78 - 1,99 (m, 2 H) 1,67 - 1,78 (m, 3 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,34 - 1,43 (m, 2 H) 0,81 - 0,90 (m, 2 H) 0,55 - 0,65 (m, 2 H).

[0773] Jedinjenje 707: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u i-PrOH (3 mL) dodat je 3-hloropirazin-2-karbonitril (40 mg, 285 µmol) i DIPEA (226 µL, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 536,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 7,33 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,48 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,48 - 4,55 (m, 1 H) 3,90 - 4,02 (m, 4 H) 3,37 - 3,44 (m, 2 H) 3,15 - 3,27 (m, 2 H) 2,98 - 3,11 (m, 3 H) 2,84 - 2,92 (m, 1 H) 2,74 (br t, J=5,99 Hz, 2 H) 2,60 - 2,69 (m, 2 H) 2,12 - 2,34 (m, 2 H) 1,71 - 1,92 (m, 6 H).

[0774] Jedinjenje 708: (S)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-2-(piridin-3-il) hinazolin (77 mg, 285 µmol) i DIPEA (226 µL, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 638,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,59 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 8,55 - 8,76 (m, 3 H) 8,33 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,75 - 7,93 (m, 2 H) 7,46 - 7,62 (m, 2 H) 6,91 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,24 - 6,37 (m, 1 H) 6,09 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,73 - 4,82 (m, 1 H) 3,96 (q, J=9,50 Hz, 2 H) 3,66 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 3,20 (br t, J=4,95 Hz, 2 H) 2,53 - 2,85 (m, 8 H) 2,29 (t, J=7,46 Hz, 2 H) 2,04 -2,19 (m, 2 H) 1,71 (q, J=5,84 Hz, 2 H) 1,46 - 1,55 (m, 2 H) 1,40 (br d, J=6,60 Hz, 2 H).

[0775] Korak 1: (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 4,6-dihloropirimidin (42 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 545,3 (M+H)<+>.

[0776] Korak 2: (S)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((6-hloropirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (141 mg, 259 µmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (47 mg, 388 µmol), K2CO3(72 mg, 517 µmol), i Pd(dppf)Cl2(19 mg, 26 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 587,3 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (s, 1 H) 7,99 (br d, J=5,38 Hz, 2 H) 7,60 (br s, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 3 H) 7,10 (br s, 1 H) 6,99 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,43 (br s, 1 H) 6,21 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,47 (br s, 1 H) 4,02 (q, J=9,25 Hz, 2 H) 3,67 (br t, J=5,75 Hz, 2 H) 3,22 (br t, J=5,20 Hz, 2 H) 2,53 - 2,83 (m, 7 H) 2,44 - 2,48 (m, 1 H) 2,39 (br t, J=7,40 Hz, 2 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 1,84 (br dd, J=13,02, 6,79 Hz, 1 H) 1,70 - 1,78 (m, 2 H) 1,54 (br d, J=4,77 Hz, 2 H) 1,38 - 1,47 (m, 2 H).

[0777] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (55 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 3 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 589,1 (M+H)<+>.

[0778] Korak 2: (S)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (152 mg, 258 µmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) dodata je fenilboronska kiselina (47 mg, 387 µmol), K2CO3(72 mg, 516 µmol), i Pd(dppf)Cl2(19 mg, 26 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 587,3 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,40 - 7,58 (m, 5 H) 7,06 (br dd, J=13,27, 6,54 Hz, 2 H) 6,57 (br s, 1 H) 6,25 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,41 (br d, J=5,62 Hz, 1 H) 4,00 (q, J=9,41 Hz, 2 H) 3,60 (br t, J=5,50 Hz, 2 H) 3,21 - 3,27 (m, 2 H) 2,54 - 2,85 (m, 8 H) 2,40 (br t, J=7,40 Hz, 2 H) 1,97 (br d, J=5,38 Hz, 2 H) 1,69 - 1,80 (m, 2 H) 1,41 - 1,58 (m, 2 H) 1,22 - 1,40 (m, 2 H).

[0779] Korak 1: (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je 5-bromo-4-hloropirimidin (55 mg, 285 µmol) i NaHCO3(109 mg, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 6 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 589,1 (M+H)<+>.

[0780] Korak 2: (S)-2-(pirimidin-4ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (152 mg, 258 µmol) u MeOH (10 mL) dodato je 10% težine Pd/C (200 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 16 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 511,2 (M+H)<+>.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 8,03 (br d, J=5,50 Hz, 1 H) 7,55 (br s, 1 H) 7,04 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,55 (br d, J=19,56 Hz, 2 H) 6,23 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 4,40 (br s, 1 H) 4,01 (q, J=9,46 Hz, 2 H) 3,65 (br t, J=5,75 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J=5,38 Hz, 2 H) 2,55 - 2,76 (m, 8 H) 2,40 (br t, J=7,40 Hz, 2 H) 1,95 (br dd, J=13,39, 6,54 Hz, 1 H) 1,71 - 1,84 (m, 3 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H).

[0781] Jedinjenje 712: (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterne kiseline (140 mg, 259 µmol) u DMA (3 mL) dodat je 4-hloro-6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin (51 mg, 285 µmol) i DIPEA (226 µL, 1,29 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 577,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,54 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 7,92 (br d, J=5,75 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 7,07 (br s, 1 H) 6,99 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 6,54 - 6,58 (m, 1 H) 6,43 (br s, 1 H) 6,20 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,51 (br s, 1 H) 3,98 -4,05 (m, 2 H) 3,65 (br t, J=5,87 Hz, 2 H) 3,20 - 3,25 (m, 2 H) 2,55 - 2,78 (m, 8 H) 2,38 (br t, J=7,40 Hz, 2 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 1,80 (br s, 1 H) 1,71 - 1,76 (m, 2 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,36 - 1,44 (m, 2 H).

[0782] Jedinjenje 713: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (152 mg, 336 µmol) i 2-hloro-5-metil-pirimidina (36 mg, 280 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (280 µL, 560 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 545,3 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 180 mg, 330 µmol) je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (600 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 489,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,34 (br s, 1 H) 10,93 (br s, 1 H) 8,30 (s, 2 H) 8,13 (br s, 1 H) 7,82 (br s, 1 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,24 - 5,44 (m, 1 H) 4,46 (br s, 1 H) 3,63 (br s, 1 H) 3,49 - 3,59 (m, 2 H) 3,33 - 3,48 (m, 4 H) 3,31 (d, J=0,98 Hz, 3 H) 3,14 - 3,27 (m, 3 H) 2,66 - 2,77 (m, 4 H) 2,14 - 2,37 (m, 2 H) 2,10 (s, 3 H) 1,63 - 1,86 (m, 6 H).

[0783] Jedinjenje 714: (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (150 mg, 333 µmol) u i-PrOH (2 mL) dodat je DIPEA (290 µL, 1,66 mmol) zatim 3-hloropirazin-2-karbonitril (93 mg, 665 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 70° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =518,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,13 (br s, 1 H) 10,22 (br s, 1 H) 8,37 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=2,43 Hz, 2 H) 7,84 - 7,90 (m, 1 H) 7,61 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,00 - 6,33 (m, 1 H) 4,54 - 4,66 (m, 1 H) 3,90 (br t, J=4,74 Hz, 2 H) 3,75 (td, J=15,27, 3,42 Hz, 2 H) 3,35 (br s, 4 H) 3,16 (br s, 4 H) 2,67 - 2,76 (m, 4 H) 2,28 - 2,41 (m, 2 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,63 - 1,75 (m, 4 H).

[0784] Jedinjenje 715: (S)-2-([4,4'-bipiridin]-2-ilamino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((4-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (50 mg, 88 µmol) i 4-piridilboronske kiseline (32 mg, 263 µmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7 mg, 9 µmol) i K2CO3(36 mg, 262 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (d, J=6,85 Hz, 2 H) 8,53 (d, J=6,85 Hz, 2 H) 8,18 (d, J=6,60 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=6,72, 1,71 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,87 - 6,19 (m, 1 H) 4,92 - 4,96 (m, 1 H) 3,96 - 4,05 (m, 2 H) 3,80 (td, J=14,70, 3,61 Hz, 2 H) 3,60 - 3,69 (m, 1 H) 3,51 (br dd, J=10,94, 5,44 Hz, 5 H) 3,37 (br t, J=7,89 Hz, 2 H) 2,78 - 2,85 (m, 4 H) 2,61 - 2,72 (m, 1 H) 2,41 - 2,53 (m, 1 H) 1,78 - 1,99 (m, 6 H).

[0785] Korak 1: (S)-2-((4-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (500 mg, 1,11 mmol) u DMSO (4 mL) dodat je K2CO3(766 mg, 5,54 mmol) i 4-bromo-2-fluoropiridin (234 mg, 1,33 mmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 130° C tokom 1 sata, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 571,2 (M+H)<+>.

[0786] Korak 2: (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((4-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (50 mg, 88 µmol) i fenilboronske kiseline (32 mg, 263 µmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7 mg, 9 µmol) i K2CO3(36 mg, 263 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 568,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,00 (d, J=6,60 Hz, 1 H) 7,81 - 7,86 (m, 2 H) 7,56 - 7,61 (m, 4 H) 7,45 (d, J=1,34 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=6,79, 1,65 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,86 - 6,17 (m, 1 H) 4,75 - 4,80 (m, 1 H) 3,95 - 4,03 (m, 2 H) 3,80 (td, J=14,76, 3,61 Hz, 2 H) 3,58 - 3,66 (m, 1 H) 3,47 - 3,56 (m, 5 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,84 (m, 4 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,34 - 2,46 (m, 1 H) 1,75 - 1,98 (m, 6 H).

Šema 63, Jedinjenje 717:

[0787] Korak 1: (S)-2-((5-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina hidrohlorida (200 mg, 444 µmol) u DMSO (3 mL) dodat je

[0788] (306 mg, 2,22 mmol) i 5-bromo-2-fluoropiridin (94 mg, 532 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 130° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, prilagođena do pH = 6 dodavanjem 1 M vodenog HCl, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 571,2 (M+H)<+>.

[0789] Korak 2: 2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-2-((5-bromopiridin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterne kiseline (20 mg, 35 µmol) i fenilboronske kiseline (13 mg, 105 µmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0,5 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3 mg, 4 µmol) i K2CO3(15 mg, 105 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 568,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,36 (dd, J=9,35, 2,26 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 2 H) 7,59 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,37 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 5,87 - 6,19 (m, 1 H) 4,79 (dd, J=7,89, 5,44 Hz, 1 H) 3,95 - 4,05 (m, 2 H) 3,80 (td, J=14,76, 3,61 Hz, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 1 H) 3,46 - 3,56 (m, 5 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,57 - 2,68 (m, 1 H) 2,36 - 2,48 (m, 1 H) 1,77 - 1,99 (m, 6 H).

[0790] Jedinjenje 718: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (150 mg, 331 µmol), 4-hloro-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (48 mg, 286) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (286 µL, 572 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 584,4 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 80 mg, 141 µmol) je uzeto u DCM (1 mL) i TFA (400 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 528,3 (M+H)<+>.

[0791] Jedinjenje 719: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (211 mg, 467 µmol) i 2-hloro-6-metil-pirazina (50 mg, 389 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodato je 2,0M t-BuONa u THF (389 µL, 778 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 545,4 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 268 mg, 494 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (1,5 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 489,3 (M+H)<+>.

[0792] Jedinjenje 720: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino)buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (211 mg, 467 µmol) i 2-hlorohinoksalina (64 mg, 389 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (389 µL, 778 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 581,4 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 309 mg, 533 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (1,5 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)<+>.

[0793] Jedinjenje 721: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (211 mg, 467 µmol) i 4-hloro-6-metil-2-(4-piridil)pirimidina (80 mg, 389 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (389 µL, 778 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 622,4 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 270 mg, 447 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (1,5 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 566,3 (M+H)<+>.

[0794] Jedinjenje 722: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (109 mg, 240 µmol) i 3-bromo-1-metil-1H-indazola (42 mg, 200 µmol) u THF (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (200 µL, 400 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobio terc-butil (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 583,4 (M+H)<+>. Od butanoat međuproizvoda, 150 mg, 258 µmol) je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (1,5 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)<+>.

[0795] Korak 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) butanoat: Smeši (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-aminobutanoata (130 mg, 290 µmol) i 3-bromo-1-metil-1H-indazola (61 mg, 290 µmol) u t-AmOH (3 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (290 µL, 580 µmol) zatim t-Bu Xphos Pd G3 (23 mg, 29 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 15 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI+): m/z = 578,5 (M+H)<+>.

[0796] Korak 2: (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino) buterna kiselina: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) butanoat (200 mg, 346 µmol) je uzet u 3:1 DCM/TFA (2 mL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z =522,3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (br t, J=5,40 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,00 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,91 (t, J=6,73 Hz, 1 H) 6,43 (br s, 1 H) 6,22 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,11 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,22 (br t, J=5,29 Hz, 2 H) 3,12 (dt, J=12,68, 6,23 Hz, 2 H) 2,53 - 2,69 (m, 6 H) 2,31 - 2,46 (m, 4 H) 1,86 - 2,01 (m, 2 H) 1,71 - 1,77 (m, 5 H) 1,49 - 1,58 (m, 2H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H).

[0797] Jedinjenje 724: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina: Smeši (S)-terc-butil 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (151 mg, 334 µmol) i 3-bromopiridina (44 mg, 278 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (278 µL, 556 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio (S)-terc-butil 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) butanoat međuproizvod, LCMS (ESI+): m/z = 530,3 (M+H)<+>, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 160 mg, 302 µmol je uzeto u DCM (2 mL) dodat je TFA (600 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 474,3 (M+H)<+>.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=4,40 Hz, 1 H) 7,02 - 7,11 (m, 2 H) 6,85 (dd, J=8,38, 1,53 Hz, 1 H) 6,25 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 4,55 - 4,82 (m, 1 H) 3,84 - 4,02 (m, 1 H) 3,45 -3,49 (m, 1 H) 3,39 - 3,43 (m, 1 H) 3,18 - 3,25 (m, 5 H) 2,64 - 2,69 (m, 4 H) 2,59 (br d, J=6,72 Hz, 4 H) 2,30 - 2,42 (m, 2 H) 1,86 - 1,93 (m, 1 H) 1,67 - 1,82 (m, 3 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H).

[0798] Jedinjenje 725: (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino)buterna kiselina: Smeši terc-butil (S)-2-amino-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoata (151 mg, 334 µmol) i 1-jodonaftalena (70 mg, 278 µmol) u t-AmOH (2 mL) dodat je 2,0M t-BuONa u THF (278 µL, 556 µmol) zatim t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol) i rezultujuća smeša je zagrejana do 100° C tokom 5 sati, ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio terc-butil 4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino) butanoat međuproizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Od butanoat međuproizvoda, 160 mg, 302 µmol je uzeto u DCM (2 mL) i TFA (600 µL) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati i zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC i zatim hiralnom SFC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (ESI+): m/z = 491,3 (M+H)<+>.

[0799] Jedinjenje 726: (S)-4-((2-morfolinoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 2-morfolinoetan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 548,3.

[M+H]+, izmereno 548,4.

[0800] Jedinjenje 727: (2S)-4-((2,3-dihidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 3-aminopropan-1,2-diolom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 1H), 7,97 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,43 (m, 6H), 2,81 (dt, J = 19,3, 6,9 Hz, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,02 - 1,67 (m, 8H). LCMS teoretski m/z = 509,3. [M+H]+, izmereno 509,3

[0801] Jedinjenje 728: 4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino) buterna kiselina. Od hiralnog SFC prečišćavanja iz Primera 329. LCMS (ESI+): m/z = 491,3 (M+H)<+>.

[0802] Jedinjenje 729: (2S)-4-((3-fluoro-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 1-amino-3-fluoropropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 511,3. [M+H]+, izmereno 511,3.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 6,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,79 - 3,45 (m, 6H), 2,93 - 2,62 (m, 6H), 2,04 - 1,71 (m, 7H).

[0803] Jedinjenje 730: (S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (tiazol-2-ilmetil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa tiazol-2-ilmetanaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 532,2. [M+H]+, izmereno 532,3.

[0804] Jedinjenje 731: (S)-4-((2-(3-oksomorfolino)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 4-(2-aminoetil)morfolin-3-onom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 562,3. [M+H]+, izmereno 562,3.

[0805] Jedinjenje 732: (S)-4-(benzil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa benzilaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,2.

[0806] Jedinjenje 733: (S)-4-(((R)-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-1-aminopropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,3. [M+H]+, izmereno 493,3.

[0807] Jedinjenje 734: (2S)-4-(((1,4-dioksan-2-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (1,4-dioksan-2-il) metanaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS [M+H]+ izmereno 535,3.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (s, 1H), 8,56 (dq, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,07 (m, 1H), 7,88 (ddd, J = 7,2, 3,8, 2,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,35 (ddd, J = 8,0, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 4H), 3,66 - 3,40 (m, 5H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 2,80 (dt, J = 21,2, 6,8 Hz, 5H), 2,68 (dt, J = 16,3, 6,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,02 - 1,64 (m, 8H).

[0808] Jedinjenje 735: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 1-amino-3-fluoropropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS [M+H]+ izmereno 511,2.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (s, 1H), 8,56 (dt, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (ddq, J = 8,4, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,27 (ddd, J = 18,6, 9,1, 4,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,41 (m, 6H), 2,92 - 2,63 (m, 5H), 2,54 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,11 - 1,65 (m, 7H).

[0809] Jedinjenje 736: (S)-4-(((S)-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (S)-1-aminopropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 493,3. [M+H]+, izmereno 493,3.

[0810] Jedinjenje 737: (2S)-4-((morfolin-3-ilmetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa morfolin-3-ilmetanaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS [M+H]<+>izmereno 534,2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,85 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,67 - 8,53 (m, 1H), 8,13 (ddt, J = 8,5, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 8,1, 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (ddd, J = 10,3, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 12,6, 3,3 Hz, 1H), 3,83 (dtd, J = 16,5, 12,5, 7,2 Hz, 2H), 3,63 - 3,40 (m, 4H), 3,24 - 3,05 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 21,1, 13,3 Hz, 1H), 2,80 (dt, J = 26,9, 6,4 Hz, 5H), 2,62 - 2,26 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 7H), 1,86 - 1,63 (m, 4H).

[0811] Jedinjenje 738: (2S)-4-((3,3-difluoro-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 3-amino-1,1-difluoropropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 529,3. [M+H]+, izmereno 529,3.

[0812] Jedinjenje 739: (S)-4-(((S)-2,3-dihidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 3-amino-1,1-difluoropropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS [M+H]<+>izmereno 509,2.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (s, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 1H), 8,22 - 8,06 (m, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,76 - 3,40 (m, 5H), 2,81 (dt, J = 18,5, 6,9 Hz, 6H), 2,49 (brs, 1H), 2,03 - 1,67 (m, 8H).

[0813] Jedinjenje 740: (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hloropirido[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 508,3. [M+H]+, izmereno 508,3.

[0814] Jedinjenje 741: (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 508,3. [M+H]+, izmereno 508,3.

[0815] Jedinjenje 742: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom, Proceduru H sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 539,3. [M+H]+, izmereno 539,3.

[0816] Jedinjenje 743: (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 507,3. [M+H]+, izmereno 507,3.

[0817] Jedinjenje 744: (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-2-fluoro-3-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 526,3. [M+H]+, izmereno 526,3.

[0818] Jedinjenje 745: (S)-4-(metoksi(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa O-metilhidroksilaminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS [M+H]<+>izmereno 465,2.

<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (ddt, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,4, 6,7, 1,1 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,89 -2,76 (m, 3H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,50 (ddd, J = 14,6, 7,4, 5,1 Hz, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 1,96 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,81 - 1,47 (m, 4H).

[0819] Jedinjenje 746: (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksi-2-metilpropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 521,3. [M+H]+, izmereno 521,3.

[0820] Jedinjenje 747: (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksi-2-metilpropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 553,3. [M+H]+, izmereno 553,3.

[0821] Jedinjenje 748: (S)-4-(((3-hidroksioksetan-3-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 3-(aminometil)oksetan-3-olom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS [M+H]+ izmereno 521,2.1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,81 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,03 (m, 1H), 7,93 - 7,75 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,90 - 3,43 (m, 4H), 3,30 - 3,15 (m, 1H), 3,06 - 2,56 (m, 6H), 2,30 (s, 1H), 2,16 -1,69 (m, 6H).

[0822] Jedinjenje 749: (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksi-2-metilpropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloropirido[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 522,3. [M+H]+, izmereno 522,3.

[0823] Jedinjenje 750: (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksi-2-metilpropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloropirido[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 522,3. [M+H]+, izmereno 522,3.

[0824] Jedinjenje 751: (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa 2-metoksi-2-metilpropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 535,3. [M+H]+, izmereno 535,3.

[0825] Jedinjenje 752: (S)-4-(((1-cijanociklopropil)metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa 1-(aminometil)ciklopropan-1-karbonitrilom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 514,3. [M+H]+, izmereno 514,3.

[0826] Jedinjenje 753: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0827] Jedinjenje 754: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 539,3. [M+H]+, izmereno 539,3.

[0828] Jedinjenje 755: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluoro-2-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 557,3. [M+H]+, izmereno 557,3.

[0829] Jedinjenje 756: (S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Smeši (S)-4-(benzil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterne kiseline (87 mg, 0,17 mmol) u MeOH (3 mL) dodato je 1 M vodenog HCl (340 µL, 0,34 mmol) zatim 20% težine Pd(OH)2/C (12 mg) i rezultujuća smeša je mešana pod H2atmosferom tokom 6 sati i zatim je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen reverznom fazom prep-HPLC kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS teoretski m/z = 435,2. [M+H]+, izmereno 435,2.

[0830] Jedinjenje 757: (S)-2-((8-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,2.

[0831] Jedinjenje 758: (S)-2-((7-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0832] Jedinjenje 759: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 521,3. [M+H]+, izmereno 521,3.

[0833] Jedinjenje 760: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 539,3. [M+H]+, izmereno 539,2.

[0834] Jedinjenje 761: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluorohinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 545,3. [M+H]+, izmereno 545,2.

[0835] Jedinjenje 762: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 539,3. [M+H]+, izmereno 539,3.

[0836] Jedinjenje 763: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-fluorohinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-8-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 543,3. [M+H]+, izmereno 543,3.

[0837] Jedinjenje 764: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-metilhinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 521,3. [M+H]+, izmereno 521,3.

[0838] Jedinjenje 765: (S)-2-((6-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 525,3. [M+H]+, izmereno 525,3.

[0839] Jedinjenje 766: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fluorohinazolin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-fluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 543,3. [M+H]+, izmereno 545,3.

[0840] Jedinjenje 767: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorotieno[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 513,3. [M+H]+, izmereno 513,2.

[0841] Jedinjenje 768: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorotieno[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 531,3. [M+H]+, izmereno 531,2.

[0842] Jedinjenje 769: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 545,3. [M+H]+, izmereno 545,3.

[0843] Jedinjenje 770: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 527,3. [M+H]+, izmereno 527,3.

[0844] Jedinjenje 771: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorotieno[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 513,3. [M+H]+, izmereno 513,2.

[0845] Jedinjenje 772: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 527,3. [M+H]+, izmereno 527,3.

[0846] Jedinjenje 773: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hlorotieno[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 531,3. [M+H]+, izmereno 531,2.

[0847] Jedinjenje 774: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 545,3. [M+H]+, izmereno 545,2.

[0848] Jedinjenje 775: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 545,3. [M+H]+, izmereno 545,2.

[0849] Jedinjenje 776: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4 il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 527,3. [M+H]+, izmereno 527,2.

[0850] Jedinjenje 777: (S)-2-((7,8-difluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7,8-difluorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 561,3. [M+H]+, izmereno 561,3.

[0851] Jedinjenje 778: (S)-2-((7,8-difluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4,7-dihlorohinazolinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 543,3. [M+H]+, izmereno 543,3.

[0852] Jedinjenje 779: (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi B koristeći Proceduru F sa (S)-3-fluoro-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 545,3. [M+H]+, izmereno 545,2.

[0853] Jedinjenje 780: (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina. Pripremljeno je prema Šemi A koristeći Proceduru A sa (R)-2-metoksipropan-1-aminom, Proceduru H sa 4-hloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidinom, i Proceduru P. LCMS teoretski m/z = 527,3. [M+H]+, izmereno 527,3.

BIOLOŠKI PRIMERI

Primer B1 – Test vezivanja čvrste faze integrina αVβ6

[0854] Mikroploče su obložene rekombinantnim ljudskim integrinom αVβ6(2 µg/mL) u PBS (100 µL/komorica 25°C, preko noći). Rastvor za oblaganje je uklonjen, ispran puferom za ispiranje (0,05% Tween 20; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS). Ploča je blokirana sa 200 uL/komorica Block pufera (1% BSA; 5% saharoze; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS) na 37°C tokom 2 sata. Dodata su razblaženja ispitivanih jedinjenja i rekombinantnog TGFβ1LAP (0,67 µg/mL) u puferu za vezivanje (0,05% BSA; 2,5% saharoze; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS). Ploča je inkubirana 2 sata na 25°C, isprana i inkubirana 1 sat sa Biotin-Anti-hLAP.

Vezano antitelo je detektovano streptavidinom konjugovanim sa peroksidazom. IC50vrednosti za testirana jedinjenja su izračunate pomoću logističke regresije sa četiri parametra.

[0855] IC50vrednosti dobijene za inhibiciju αVβ6integrina za prvu seriju odabranih primernih jedinjenja prikazane su u Tabeli B-1. IC50vrednosti dobijene za inhibiciju αVβ6integrina za drugu seriju odabranih primernih jedinjenja prikazana je u Tabela B-2. Testirana jedinjenja su bili uzorci jedinjenja pripremljeni prema procedurama opisanim u odeljku Sintetički primeri, sa stereohemijskom čistoćom kao što je naznačeno u Primerima. IC50vrednosti u Tabelama B-1 i B-2 predstavljene su u četiri raspona: ispod 50 nM; od 50 nM do 250 nM; od iznad 250 nM do 1000 nM; i iznad 1000 nM.

Tabela B-1

Tabela B-2

Primer B2-Obelodanjena jedinjenja snažno inhibiraju αVβ6u testu čvrste faze

[0856] Treća serija primernih jedinjenja je odabrana za ispitivanje u testu vezivanja čvrste faze αVβ6integrina. Testirana jedinjenja su bili uzorci jedinjenja pripremljeni prema procedurama opisanim u odeljku Sintetički primeri, sa stereohemijskom čistoćom kao što je naznačeno u Primerima. Kao u Primeru B1, mikroploče su obložene rekombinantnim ljudskim integrinom αVβ6(2 µg/mL) u PBS (100 µL/komorica 25°C, preko noći). Rastvor za oblaganje je uklonjen, ispran puferom za ispiranje (0,05% Tween 20; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS). Ploča je blokirana sa 200 uL/komorica Block pufera (1% BSA; 5% saharoze; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS) na 37°C tokom 2 sata. Dodata su razblaženja ispitivanih jedinjenja i rekombinantnog TGFβ1LAP (0,67 µg/mL) u puferu za vezivanje (0,05% BSA; 2,5% saharoze; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS). Ploča je inkubirana 2 sata na 25°C, isprana i inkubirana 1 sat sa Biotin-Anti-hLAP. Vezano antitelo je detektovano streptavidinom konjugovanim sa peroksidazom. IC50vrednosti za testirana jedinjenja su izračunate pomoću logističke regresije sa četiri parametra.

Primer B3-Obelodanjena jedinjenja snažno inhibiraju αVβ1u testu čvrste faze

[0857] Četvrta serija primernih jedinjenja je odabrana za ispitivanje u testu vezivanja čvrste faze αVβ1integrina. Testirana jedinjenja su bili uzorci jedinjenja pripremljeni prema procedurama opisanim u odeljku Sintetički primeri, sa stereohemijskom čistoćom kao što je naznačeno u Primerima. Slično Primerima B1 i B2, mikroploče su obložene rekombinantnim ljudskim integrinom αVβ1(2 µg/mL) u PBS (100 µL/komorica 25°C, preko noći). Rastvor za oblaganje je uklonjen, ispran puferom za ispiranje (0,05% Tween 20; 0,5 mM MnCl2; u 1x TBS). Ploča je blokirana sa 200 uL/komorica Block pufera (1% BSA; 5% saharoze; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS) na 37°C tokom 2 sata. Dodata su razblaženja ispitivanih jedinjenja i rekombinantnog TGFβ1LAP (0,67 µg/mL) u puferu za vezivanje (0,05% BSA; 2,5% saharoze; 0,5 mM MnCh; u 1x TBS). Ploča je inkubirana 2 sata na 25°C, isprana i inkubirana tokom 1 sata sa Biotin-Anti-hLAP. Vezano antitelo je detektovano streptavidinom konjugovanim sa peroksidazom. IC50vrednosti za testirana jedinjenja su izračunate pomoću logističke regresije sa četiri parametra.

Primer B4-Obelodanjena jedinjenja snažno inhibiraju ljudski αVβ6Integrin

[0858] Peta serija primernih jedinjenja je odabrana za određivanje biohemijske potencije korišćenjem ALPHASCREEN<®>(Perkin Elmer, Waltham, MA) testu zasnovanom na blizini (neradioaktivni Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assaysa kuglicama) kao što je prethodno opisano (Ullman EF et al., Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.91, pp.5426-5430, jun 1994). Kako bi se izmerila potencija inhibitora vezivanja za ljudski integrin αVβ6, inhibitorna jedinjenja i integrin su inkubirani zajedno sa rekombinantnim TGFβ1LAP i biotinilovanim anti-LAP antitelo plus kuglice akceptora i donora, u skladu sa preporukama proizvođača. Donorske kuglice su obložene streptavidinom. Akceptorske kuglice su imale Ni helator nitrilotrisirćetne kiseline, za vezivanje za 6xHis-oznake na ljudskom integrinu αVβ6. Sve inkubacije su se odvijale na sobnoj temperaturi u 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1% BSA sa dodatkom po 1 mM CaCl2 i MgCh. Redosled dodavanja reagensa bio je sledeći: 1. αVβ6integrin, jedinjenje inhibitora iz testa, LAP, biotinilovano anti-LAP antitelo i akceptorske kuglice su svi dodati zajedno.2. Nakon2 sata dodaju se donorske kuglice. Posle još 30 minuta inkubacije, uzorci su očitani.

[0859] Vezivanje integrina je procenjeno pobuđivanjem donorskih perlica na 680 nm i merenjem proizvedenog fluorescentnog signala, između 520-620 nm, korišćenjem Biotek Instruments (Winooski, VT, SAD) SynergyNeo2 multimodnog čitača ploča. Potencija jedinjenja je procenjena određivanjem koncentracija inhibitora potrebnih za smanjenje izlaza fluorescentne svetlosti za 50%. Analiza podataka za određivanje IC50izvršena je nelinearnom četvoroparametarskom logističkom regresionom analizom korišćenjem Dotmatics ELN softvera t(Core Informatics Inc., Branford, Ct).

Primer B5-Obelodanjena jedinjenja snažno inhibiraju ljudski αVβ1integrin

[0860] Šesta serija primernih jedinjenja je odabrana za određivanje biohemijske potencije korišćenjem ALPHASCREEN® testa zasnovanog na blizini kao što je opisano u Primeru B4. Kako bi se izmerila potencija inhibitora vezivanja za ljudski integrin αVβ1, inhibitorska jedinjenja i integrin su inkubirani zajedno sa biotinilovanim, prečišćenim ljudskim fibronektinom plus akceptorskim i donorskim kuglicama, u skladu sa preporukama proizvođača. Donorske kuglice su obložene streptavidinom. Akceptorske kuglice su imale Ni helator nitrilotrisirćetne kiseline, za vezivanje za 6xHis-oznaku na ljudskom integrinu αVβ1. Sve inkubacije su se odvijale na sobnoj temperaturi u 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1% BSA sa dodatkom po 1 mM CaCh i MgCl2. Redosled dodavanja reagensa bio je sledeći: 1. αVβ1integrin, inhibitorno jedinjenje iz testa, fibronektin-biotinilovane i akceptorske kuglice su svi dodati zajedno.2. Posle 2 sata dodaju se donorske kuglice. Posle još 30 min inkubacije, uzorci su očitani.

[0861] Vezivanje integrina je procenjeno pobuđivanjem donorskih kuglica na 680 nm i merenjem proizvedenog fluorescentnog signala, između 520-620 nm, korišćenjem Biotek Instruments (Winooski, VT, SAD) SynergyNeo2 multimodnog čitača ploča. Potencija jedinjenja je procenjena određivanjem koncentracija inhibitora potrebnih za smanjenje izlaza fluorescentne svetlosti za 50%. Analiza podataka za određivanje IC50izvršena je nelinearnom četvoroparametarskom logističkom regresionom analizom korišćenjem Dotmatics ELN softvera (Core Informatics Inc., Branford, Ct).

Kombinovani rezultati inhibicije primera B1, B2, B3, B4 i B5

[0862] Tabela B-3 (Slika 2) prikazuje IC50podatke iz Primera B1, B2, B3, B4, i B5 za inhibiciju αVβ1i αVβ6integrina u testovima čvrste faze i inhibiciji ljudskog αVβ1i αVβ6integrin u ALPHASCREEN® testovi. IC50podaci su prikazani u četiri raspona: ispod 50 nM; od 50 nM do 250 nM; od iznad 250 nM do 1000 nM; i iznad 1000 nM.

[0863] Iako je prethodni pronalazak opisan detaljno putem ilustracije i primera radi jasnoće razumevanja, stručnjacima je očigledno da će se u praksi dešavati određene manje promene i modifikacije. Prema tome, opis i primeri ne bi trebalo da se tumače tako da ograničavaju obim pronalaska.

Claims (35)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
2. ili njegova so, gde: R<1>predstavlja C6-C14aril ili 5- do 10-očlani heteroaril gde su C6-C14aril i 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>; R<2>predstavlja vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; -OH; -O-C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; -O-C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa R<2c>; ili -S(O)2R<2d>; uz uslov da je bilo koji atom ugljenika vezan direktno za atom azota opciono supstituisan sa R<2a>delom koji nije halogen; svaki R<1a>nezavisno predstavlja C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkil, C4-C8cikloalkenil, 3- do 12-očlani heterociklil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, deuterijum, halogen, -CN, -OR<3>, -SR<3>, -NR<4>R<5>, -NO2, -C=NH(OR<3>), -C(O)R<3>, -OC(O)R<3>, -C(O)OR<3>, -C(O)NR<4>R<5>, -NR<3>C(O)R<4>, -NR<3>C(O)OR<4>, -NR<3>C(O)NR<4>R<5>, -S(O)R<3>, -S(O)2R<3>, -NR<3>S(O)R<4>, -NR<3>S(O)2R<4>, -S(O)NR<4>R<5>, -S(O)2NR<4>R<5>, ili -P(O)(OR<4>)(OR<5>), gde svaki R<1a>is, gde je moguće, nezavisno opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -OR<6>, -NR<6>R<7>, -C(O)R<6>, -CN, -S(O)R<6>, -S(O)2R<6>, -P(O)(OR<6>)(OR<7>), C3-C8cikloalkil, 3- do 12-očlani heterociklil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, okso, -OH ili halogen; svaki R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2e>, i R<2f>nezavisno predstavlja okso ili R<1a>; R<2d>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2e>ili C3-C5cikloalkil opciono supstituisan sa R<2f>; R<3>nezavisno predstavlja vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 10-očlani heteroaril ili 3- do 12-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 10-očlani heteroaril i 3- do 12-očlani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: halogen, deuterijum, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>, -P(O)(OR<8>)(OR<9>), ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso; R<4>i R<5>su oba nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril ili 3- do 6-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril i 3- do 6-očlani heterociklil od R<4>i R<5>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>ili jeC1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso; ili su R<4>i R<5>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3-to 6-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso, -OR<8>, -NR<8>R<9>ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili -OH; R<6>i R<7>su oba nezavisno vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; C2-C6alkenil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; ili C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; ili su R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3-to 6-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; R<8>i R<9>su oba nezavisno vodonik; deuterijum; C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; C2-C6alkenil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen ili okso; ili C2-C6alkinil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, ili okso; ili su R<8>i R<9>uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani kako bi formirali 3-6 očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, okso ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, okso, ili halogen; svi R<10>, R<11>, R<12>i R<13>su nezavisno vodonik ili deuterijum; R<14>predstavlja deuterijum; q predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8; svaki R<15>je nezavisno izabran od narednog: vodonik, deuterijum, ili halogen; svaki R<16>je nezavisno izabran od narednog: vodonik, deuterijum, ili halogen; i p predstavlja 3. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova so, gde: R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa R<2c>; ili -S(O)2R<2d>; R<3>nezavisno predstavlja vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril ili 3- do 6-očlani heterociklil, gde su C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C6cikloalkil, C6-C14aril, 5- do 6-očlani heteroaril i 3- do 6-očlani heterociklil od R<3>nezavisno opciono supstituisani sa jednim od narednog: halogen, deuterijum, okso, -CN, -OR<8>, -NR<8>R<9>, -P(O)(OR<8>)(OR<9>), ili je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, -OH ili okso; svaki R<15>predstavlja vodonik; i svaki R<16>predstavlja vodonik; i gde je jedinjenje predstavljeno koristeći Formula (I):
3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, ili njegova so, gde barem jedan od R<1a>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2e>, R<2f>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, ili R<13>predstavlja deuterijum.
4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, ili je njegova so, gde R<10>, R<11>, R<12>, i R<13>predstavljaju vodonik; q predstavlja 0; i gde je jedinjenje predstavljeno koristeći formula (II):
5. 5. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-4, ili njigova so, gde: R<1>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja: pirimidinil, hinazolinil, pirazolopirimidinil, pirazinil, hinolinil, piridopirimidinil, tienopirimidinil, piridinil, pirolopirimidinil, hinoksalinil, indazolil, benzotiazolil, naftalenil, purinil, ili izohinolinil; i opciono je supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, hidroksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6perhaloalkil, C1-C6alkoksil, C3-C8cikloalkil, C3-C8halocikloalkil, C3-C8cikloalkoksil, 5- do 10-očlani heteroaril, C6-C14aril, cijano, amino, alkilamino, ili dialkilamino; ili gde R<1>predstavlja: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, hinazolin-4-il, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il, pirazin-2-il, hinolin-4-il, pirido[2,3-d]pirimidin-4-il, pirido[3,2-d]pirimidin-4-il, pirido[3,4-d]pirimidin-4-il, tieno[2,3-d]pirimidin-4-il, tieno[3,2-d]pirimidin-4-il, tienopirimidin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il, hinoksalin-2-il, 1H-indazol-3-il, benzo[d]tiazol-2-il, naftalen-1-il, 9H-purin-6-il, ili izohinolin-1-il; i opciono je supstituisan sa jednim ili više od narednog: deuterijum; metil; ciklopropil; fluoro; hloro; bromo; difluorometil; trifluorometil; metil i fluoro; metil i trifluorometil; metoksi; cijano; dimetilamino; fenil; piridin-3-il; ili piridin-4-il; ili gde R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>gde R<1a>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom; ili gde R<1>predstavlja pirimidin-4-il opciono supstituisan sa pirazolil, metil, difluorometil, ili trifluorometil; ili gde R<1>predstavlja pirimidin-4-il supstituisan i sa metilom i sa trifluorometilom; ili gde R<1>predstavlja hinazolin-4-il opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja hinazolin-4-il opciono supstituisan sa halogenom, C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom, ili C1-C6alkoksi; ili gde R<1>predstavlja hinazolin-4-il opciono supstituisan sa fluorom, hloro, metil, trifluorometil ili metoksi.
6. 6. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1, 3, 4 ili 5, ili njegova so, gde R<2>predstavlja: vodonik; deuterijum; hidroksi; ili C1-C6alkil ili C1-C6alkoksil opciono supstituisan sa jednim od narednog: deuterijum, halogen, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksil, C3-C8cikloalkil, C3-C8halocikloalkil, C3-C8cikloalkoksil, C6-C14aril, C6-C14ariloksi, 5- do 10-očlani heteroaril, 5- do 10-očlani heteroariloksi, 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa jednim od narednog: okso, -C(O)NR<4>R<5>, -NR<3>C(O)R<4>, ili -S(O)2R<3>; ili gde R<2>predstavlja: metil, metoksi, etil, etoksi, propil, ciklopropil, ili ciklobutil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više od narednog: hidroksi, metoksi, etoksi, acetamid, fluoro, fluoroalkil, fenoksi, dimetilamid, metilsulfonil, ciklopropoksil, piridin-2-iloksi, opciono metilovan ili fluorisan piridin-3-iloksi, N-morfolinil, N-pirolidin-2-onil, dimetilpirazol-1-il, dioksiran-2-il, morfolin-2-il, oksetan-3-il, fenil, tetrahidrofuran-2-il, tiazol-2-il; od kojih je svaki supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 od narednog: deuterijum, hidroksi, metil, fluoro, cijano, ili okso.
7. 7. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-5, ili njegova so, gde R<2>predstavlja: (i) C1-C6alkil opciono supstituisan sa R<2a>; opciono gde R<2a>predstavlja: halogen; C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom; 5-do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom; - NR<4>R<5>; -NR<3>C(O)R<4>; -S(O)2R<3>; ili okso; ili opciono gde R<2a>predstavlja: fluoro; ciklobutil supstituisan sa fluorom; pirazolil supstituisan sa metilom; ili -S(O)2CH3; (ii) C1-C6alkil opciono supstituisan sa -OR<3>; opciono gde R<3>predstavlja: vodonik; C1-C6alkil opciono supstituisan sa halogenom; C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa halogenom; C6-C14aril opciono supstituisan sa halogenom; ili 5- do 6-očlani heteroaril opciono supstituisan sa halogenom ili C1-C6alkil; ili opciono gde R<3>predstavlja: vodonik; metil; etil; difluorometil; -CH2CHF2; - CH2CF3; ciklopropil supstituisan sa fluorom; fenil opciono supstituisan sa fluorom; ili piridinil opciono supstituisan sa fluorom ili metilom; (iii) -CH2CH2OCH3; (iv) R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan i sa halogenom i sa OR<3>, gde R<3>predstavlja C1-C6alkil;. (v) R<2>predstavlja C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa R<2b>; ili (vi) R<2>predstavlja ciklopropil.
8. 8. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-4, ili njegova so, gde (a) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, 2, ili 3 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; (b) R<1>predstavlja

   ili

   gde svaki R<1a>nezavisno predstavlja deuterijum, alkil, haloalkil, ili heteroaril; (c) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, 2, ili 3 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; (d) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; opciono gde R<1>predstavlja

   gde svaki R<1a>nezavisno predstavlja deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, ili alkoksi; (e) R<1>predstavlja

   ili

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; (f) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; opciono gde je R<1>izabran iz grupe koji čine

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; opciono gde je R<1>izabran iz grupe koji čine

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, ili 4, i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; opciono gde je R<1>izabran iz grupe koji čine

   (i) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; (j) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; (k) R<1>predstavlja

   gde m predstavlja 0, 1, ili 2 i svaki R<1a>predstavlja, gde je primenjivo, nezavisno deuterijum, halogen, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, -CN, ili heteroaril, gde su alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksi, i heteroaril od R<1a>nezavisno opciono supstituisani sa deuterijumom; (l) R<1>izabrani iz grupe koji čine

   i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma; (m) R<1>izabrani iz grupe koji čine

   i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma; (n) R<1>izabrani iz grupe koji čine

   i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma; ili (o) R<1>izabrani iz grupe koji čine

   i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma.
9. 9. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5 ili 8, ili njegova so, gde R<2>predstavlja

   gde n predstavlja 1, 2, 3, 4, 5, ili 6, i R<3>predstavlja C1-C2alkil opciono supstituisan sa fluorom; fenil opciono supstituisan sa fluorom; piridinil opciono supstituisan sa fluorom ili metilom; ili ciklopropil opciono supstituisan sa fluorom; ili gde je R<2>izabran iz grupe koji čine

   i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma; ili gde je R<2>izabran iz grupe koji čine

   i bilo koja od prethodnih grupa gde su bilo koji ili više atoma vodonika zamenjeni atomima deuterijuma; ili gde R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa -OR<3>, i R<3>predstavlja fenil opciono supstituisan sa fluorom; ili gde R<2>predstavlja C1-C6alkil opciono supstituisan sa -OR<3>, gde R<3>predstavlja piridinil opciono supstituisan sa fluorom ili metilom; ili gde R<2>predstavlja C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja halogen; ili (ii) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja deuterijum; ili (iii) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja 3- do 12-očlani heterociklil opciono supstituisan sa okso; ili (iv) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja 4- do 5-očlani heterociklil opciono supstituisan sa okso; ili (v) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja C6-C14aril opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<6>; ili (vi) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja fenil opciono supstituisan sa halogenom ili -OR<6>; ili (vii) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja 5- do 10-očlani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkilom; ili (viii) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja pirazolil opciono supstituisan sa metilom; ili (ix) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa -CN, halogenom, ili -OR<6>; ili (x) C1-C6alkil supstituisan sa R<2a>gde R<2a>predstavlja -S(O)2R<3>.
10. 10. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-4, ili njegova so, gde R<1>predstavlja piridil opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja indazolil opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja 1H-pirolopiridil opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja hinolinil opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja fenil opciono supstituisan sa R<1a>; ili gde R<1>predstavlja indanil opciono supstituisan sa R<1a>.
11. 11. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova so, izabrano iz grupe koju čine: (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-(trifluorometil)hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((8-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6,7-difluorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((3,3-difluorociklobutil)metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(izohinolin-1-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina;. (S)-4-((2-(difluorometoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-hlorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((8-hlorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metoksihinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (2S)-4-((2-(2,2-difluorociklopropoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-metoksihinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((8-hlorohinazolin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina;. (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-hidroksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (2S)-4-((oksetan-2-ilmetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((3-fluorooksetan-3-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; 4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; 4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluorociklobutil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; 2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4ilamino) buterna kiselina; 2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) buterna kiselina; (R)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina; 2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-(metilsulfonil)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil) amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino)buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; 4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidi n-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidi n-4-il) amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; 2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; 2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-etoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(tercbutil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-([4,4'-bipiridin]-2-ilamino)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; 4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; 2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; 4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina; (R)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il) oksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(piridin-2-ilamino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metoksipirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il) pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((9H-purin-6-il) amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3-il) amino) buterna kiselina; (R)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) pentil)amino)-2-(hinazolin-4ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino) buterna kiselina; (2S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) ((tetrahidrofuran-2-il) metil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((3,3-difluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (R)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (R)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-metoksietil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2,2-difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oksoetil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiri din-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)buterna kiselina;. (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-fluoro-3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((3-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (R)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2-oksopirolidin-1-il) etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-(ciklopropil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metoksipirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il) amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-cijanopirimidin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-ciklopropilpirimidin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((2-(piridin-3-il) hinazolin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((5-fenilpirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-(pirimidin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il) pirimidin-4-il) amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5metilpirimidin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((3-cijanopirazin-2-il) amino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-([4,4'-bipiridin]-2-ilamino)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2-il)amino)buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinoksalin-2-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-acetamidoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(naftalen-1 -ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-morfolinoetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (2S)-4-((2,3-dihidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; 4-((2-metoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino) buterna kiselina; (2S)-4-((3-fluoro-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil) (tiazol-2-ilmetil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-(3-oksomorfolino)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(benzil(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (2S)-4-(((1,4-dioksan-2-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin4-ilamino) buterna kiselina; (2S)-4-((morfolin-3-ilmetil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (2S)-4-((3,3-difluoro-2-hidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2,3-dihidroksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-((2-hidroksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(metoksi(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((3-hidroksioksetan-3-il) metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksi-2-metilpropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((1-cijanociklopropil)metil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-(hinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((8-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((7-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-fluorohinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((8-fluorohinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metilhinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((6-fluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-fluorohinazolin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; (S)-2-((7,8-difluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-2-((7,8-difluorohinazolin-4-il) amino)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina; i (S)-4-(((R)-2-metoksipropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino)-2-((7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il) amino) buterna kiselina.
12. 12. Jedinjenje patentnog zahteva 1, ili njegova so, gde jedinjenje ima formulu

    gde m predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
13. 13. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje izabrano od narednog: (S)-2-((7-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)hinazolin-4-il)amino)buterna kiselina; (S)-2-((6-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-2-((6,7-difluorohinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (2S)-4-((2-(2,2-difluorociklopropoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina; (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiri din-2-il)butil)amino)-2-((2-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina; (S)-2-((8-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-2-((7-fluorohinazolin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-metilhinazolin-4-il)amino)buterna kiselina; (S)-2-((7,8-difluorohinazolin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina; (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-(2,2-difluoroetoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)oksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-((2-hidroksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; (S)-4-(((R)-2-hidroksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina; i (S)-4-(((S)-2,3-dihidroksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina, ili njihove soli.
14. 14. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-2-((7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
15. 15. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-((2-hidroksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina, ili njegova so.
16. 16. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-((2-metoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina, ili njegova so.
17. 17. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-((2-(3,5-difluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(hinazolin-4-ilamino)buterna kiselina, ili njegova so.
18. 18. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-
19. 19. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
20. 20. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
21. 21. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoksipropil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)buterna kiselina, ili njegova so.
22. 22. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
23. 23. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fenoksietil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
24. 24. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-2-((1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
25. 25. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde jedinjenje jeste (S)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil)(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)buterna kiselina, ili njegova so.
26. 26. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 25, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
27. 27. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 25 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 26, za upotrebu u tretmanu fibrotične bolesti.
28. 28. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, gde fibrotična bolest jeste plućna fibroza, fibroza jetre, fibroza kože, srčana fibroza, fibroza bubrega, gastrointestinalna fibroza, primarni sklerozni holangitis ili bilijarna fibroza.
29. 29. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu idiopatske plućne fibroze.
30. 30. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu primarnog sklerozneg holangitisa.
31. 31. Jedinjenje, gde jedinjenje jeste: (a) N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid

    ili njegova so; (b) jedinjenje formule 3A:

    gde R<2>predstavlja 2-hidroksietil ili 2-metoksietil; ili njegova so; (c) jedinjenje formule 2C:

    gde R predstavlja 3,5-difluorofenoksimetil; ili njegova so; (d) N-(2-fenoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid

    ili njegova so; ili (e) N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamid

    ili njegova so.
32. 32. Jedinjenje, gde jedinjenje jeste: (a) jedinjenje formule 3C:

    gde R predstavlja 4-fluorofenoksimetil ili 3,5-difluorofenoksimetil; ili njegova so; (b) jedinjenje formule 4A:

    gde R<2>predstavlja 2-hidroksietil ili 2-metoksietil; ili njegova so; (c) N-(2-fenoksietil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin

    ili njegova so; (d) N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amin

    ili njegova so; (e) terc-butil 7-(4-((3-fluoropropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat

    ili njegova so; ili (f) terc-butil (S)-7-(4-((3-fluoro-2-metoksipropil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-karboksilat

    ili njegova so.
33. 33. Jedinjenje, gde jedinjenje jeste: (a) jedinjenje formule 9C:

    gde: (i) R<1>predstavlja 7-fluoro-2-metilhinazolin-4-il i R predstavlja 4-fluorofenoksimetil, ili (ii) R<1>predstavlja hinazolin-4-il i R predstavlja 3,5-difluorofenoksimetil; ili njegova so; (b) jedinjenje formule 10A:

    gde: (i) R<1>predstavlja hinazolin-4-il i R<2>predstavlja 2-hidroksietil, (ii) R<1>predstavlja hinazolin-4-il i R<2>predstavlja 2-metoksietil, ili (iii) R<1>predstavlja tieno[2,3-d]pirimidin-4-il i R<2>predstavlja (S)-3-fluoro-2-metoksipropil; ili njegova so.
34. 34. Jedinjenje, gde jedinjenje jeste: (a) jedinjenje formule 5D:

    gde R predstavlja 4-fluorofenoksimetil; ili njegova so; (b) jedinjenje formule 6A:

    gde: (i) R<2>predstavlja hidroksietil, ili (ii) R<2>predstavlja metoksietil; ili njegova so; (c) jedinjenje formule 5C:

    gde R predstavlja 3,5-difluorofenoksimetil; ili njegova so; (d) metil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat

    ili njegova so; (e) (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat; ili njegova so; (f) (S)-metil 2-(((benziloksi)karbonil)amino)-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8naftiridin-2-il) butil)amino) butanoat

    ili njegova so; ili (g) jedinjenje formule 7B:

    gde R<2>predstavlja (S)-3-fluoro-2-metoksipropil; ili njegova so.
35. 35. Jedinjenje, gde jedinjenje jeste: (a) jedinjenje formule 6C:

    gde: (i) R predstavlja 4-fluorofenoksimetil, ili (ii) R predstavlja 3,5-difluorofenoksimetil; ili njegova so; (b) jedinjenje formule 7A:

    gde: (i) R<2>predstavlja 2-hidroksietil, (ii) R<2>predstavlja 2-metoksietil, ili (iii) R<2>predstavlja (S)-3-fluoro-2-metoksipropil; ili njegova so (c) (S)-2-amino-4-((2-fenoksietil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina

    ili njena so; (d) (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenoksi)etil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina

    ili njena so; ili (e) (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil) (4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) butil)amino) buterna kiselina

    ili njena so. Slike

    250

    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 297