Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP7624025B2 - アミノ酸化合物および使用方法 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP7624025B2 - アミノ酸化合物および使用方法 - Google Patents

アミノ酸化合物および使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7624025B2
JP7624025B2 JP2023074346A JP2023074346A JP7624025B2 JP 7624025 B2 JP7624025 B2 JP 7624025B2 JP 2023074346 A JP2023074346 A JP 2023074346A JP 2023074346 A JP2023074346 A JP 2023074346A JP 7624025 B2 JP7624025 B2 JP 7624025B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
butyl
tetrahydro
naphthyridin
butanoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023074346A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023106425A (ja
Inventor
ジェイコブ・チャ
チェングオ・ドン
ティモシー・ホム
ラン・ジアン
カテリーナ・レフテリス
ホイ・リィ
デイビッド・ジェイ・モーガンズ・ジュニア
マヌエル・ムニョス
モーリーン・ライリー
ヤジュン・ジェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliant Therapeutics Inc
Original Assignee
Pliant Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliant Therapeutics Inc filed Critical Pliant Therapeutics Inc
Publication of JP2023106425A publication Critical patent/JP2023106425A/ja
Priority to JP2025006716A priority Critical patent/JP2025081308A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7624025B2 publication Critical patent/JP7624025B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年３月７日に出願された米国仮特許出願第６２／６３９,９８８号および２０１８年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／６９０,９３３号の優先権の利益を主張する。これらの出願の開示内容は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
多くの疾患の病理学的特徴である線維症は、損傷した組織を修復する身体の自然な能力の機能障害に起因する。線維症は、治療せずに放置すると、修復不可能な損傷および最終的な臓器不全を引き起こす重要臓器の瘢痕化を引き起こし得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の患者は、単純脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行し、次いで、線維症に進行し得る。肝線維症は初期段階では可逆的であるが、進行性肝線維症は肝硬変につながることがある。
糸球体硬化症および尿細管間質性線維症によって特徴づけられる腎臓の線維症は、多種多様な慢性腎疾患（ＣＫＤ）の最終的な一般的症状である。初期の原因に関係なく、進行性のＣＫＤは、しばしば、透析または腎臓置換術を必要とする壊滅的な状態である腎実質の破壊および末期腎不全につながる広範な組織瘢痕化を引き起こす。
強皮症は、主に線維症、血管の変異、および自己免疫によって特徴づけられる一連の複雑で多様な状態を包含する。強皮症スペクトラムの障害（scleroderma spectrum of disorders）は、線維症の一般的な特徴を共有し、皮膚の硬化および肥厚をもたらす。この硬化は、一部の患者では限られた領域にのみ生じるが、他の患者では他の主要な臓器に広がることがある。
心筋梗塞後の心臓構造リモデリングは、梗塞の部位で瘢痕形成を生じる炎症反応に関連している。この瘢痕形成は、心機能の低下および心臓内の電気的活動の寸断につながり得る線維性組織沈着の結果である。
クローン病は、内科的または外科的治療の状況でも進行する傾向がある原因不明の慢性疾患である。腸線維症は、小腸および結腸に狭窄が形成される、クローン病の最も一般的な合併症の１つである。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、成人に発生し、肺に限局される、原因不明の慢性で進行性の線維化疾患である。ＩＰＦでは、肺組織が、肥厚化し、硬くなり、瘢痕化する。肺線維症が進行すると、肺が酸素を血流に移送することが困難になり、臓器が適切に機能するために必要な酸素を受け取れなくなる。ＩＰＦは、現在、米国で約２００,０００人に影響を及ぼしており、年間４０,０００人の死者を出している。ＩＰＦと診断された患者は、進行性の息切れを経験し、最終的には、完全な呼吸不全を経験する。
原発性胆汁性肝硬変としても知られている原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）は、肝臓の損傷および線維症を引き起こす肝臓の慢性疾患である。それは、胆汁うっ滞と称される状態である、胆汁および他の毒素の肝臓への蓄積を引き起こす、肝臓の小さな胆管のゆっくりとした進行性の破壊により生じる。時間が経つと、これは、肝臓と胆道の両方において瘢痕化および線維症を引き起こす。
非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）は、肺の小さな気嚢を取り囲んで分離する組織に影響を与える希少疾患である。肺胞と称されるこれらの気嚢は、肺と血流の間で酸素と二酸化炭素の交換が行われる場所である。間質性肺炎は、肺胞のメッシュ様の壁が炎症を起こす疾患である。胸膜（肺と肺の個々の葉とを保護および緩衝する薄いカバー）も同様に炎症を起こし得る。ＮＳＩＰには、細胞性と線維性の２つの主要な形態があります。細胞性形態は、主に、間質の細胞の炎症により定義される。線維性形態は、肺組織の肥厚化および瘢痕化によって定義される。この瘢痕化は線維症として知られており、不可逆性である。肺組織が肥厚化または瘢痕化すると、効果的に機能しなくなる。呼吸は、効率が悪くなり、血中の酸素のレベルが低下する。（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）
現在、長期的な患者の生存または総体的な症状に影響を与えることが証明されている選択肢が市場にないため、利用可能な治療コースは十分ではない。依然として、線維性疾患の治療が必要とされている。
αｖβ６インテグリンは、上皮細胞において発現し、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦβ１）の潜在関連ペプチドと結合し、ＴＧＦβ１活性化を媒介する。その発現レベルは、肺および胆管細胞への損傷後に有意に増加し、組織線維症においてインビボで重要な役割を果たす。レベルの増加はまた、ＩＰＦおよびＮＳＩＰの患者における死亡率の増加にも関連している。
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、胆管炎症、および胆管を閉塞させる線維症を含む。結果として生じる腸への胆汁の流れの障害は、肝硬変およびその後の肝不全および肝癌などの合併症を引き起こし得る。αｖβ６の発現は、ＰＳＣ患者の肝臓および胆管において上昇する。
本開示は、線維症の治療に有用であり得るαｖβ６インテグリン阻害剤を提供する。
Kim et al., Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292 Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584 Kinder et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697
αｖβ６インテグリン阻害剤であるアミノ酸化合物、これらの化合物を含む組成物、および線維性疾患のようなαｖβ６インテグリンによって媒介される疾患の治療方法が開示される。
一の態様では、本明細書に詳述されている、式（Ａ）で示される化合物、またはその変形（variation）、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
さらに、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（例えば、ＰＢＣ）である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の発症（onset）および／または発症（development）を遅延させる方法であって、該個体に、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有しているかもしくは有している疑いがあるか、または心筋梗塞を有していたかもしくは有している疑いがある個体である。
線維性疾患の治療のための、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその医薬組成物もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩、または前記のもののいずれかを含む医薬組成物の使用もまた提供される。
さらに、式（Ａ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、該キットは、個体における線維性疾患の治療方法のような本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、式（Ａ）で示される化合物、またはその変形、またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。式（Ａ）で示される化合物またはその変形の合成に有用な化合物中間体もまた提供される。
一の態様では、本明細書に詳述されている、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物、本明細書に詳述されているその変形、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ｉ）で示される化合物、本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（例えば、ＰＢＣ）である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の発症（onset）および／または発症（development）を遅延させる方法であって、該個体に、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有しているかもしくは有している疑いがあるか、または心筋梗塞を有していたかもしくは有している疑いがある。
線維性疾患の治療のための、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその医薬組成物もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩、または前記のもののいずれかを含む医薬組成物の使用もまた提供される。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、該キットは、個体における線維性疾患の治療方法のような本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、式（Ｉ）で示される化合物またはその変形、またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形の合成に有用な化合物中間体もまた提供される。
図１は、本明細書に開示されている化合物１～７８０を示す。
図２は、本明細書に開示されている種々の化合物の生物学的データを記載している表Ｂ－３を示す。
本開示は、とりわけ、式（Ａ）で示される化合物、およびその変形、またはその塩、式（Ａ）で示される化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療において該化合物および該組成物を使用する方法を提供する。
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物、およびその変形、またはその塩、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療において該化合物および該組成物を使用する方法を提供する。
定義
本明細書で使用する場合、他に明確に示されていない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つ以上を意味する。
本明細書における値またはパラメーターの「約」への言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施態様を含む（かつ、記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
本明細書で使用する「アルキル」とは、特記しない限り、指定された数の炭素原子を有する一価の飽和の直鎖（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、これらを含む（すなわち、Ｃ1～Ｃ10は、１～１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ20アルキル」）、１～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ10アルキル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ10アルキル」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ6アルキル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ6アルキル」）、または１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ4アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキレン」とは、アルキルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルキレン基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ20アルキレン」）、１～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ10アルキレン」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ10アルキレン」）、１～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ6アルキレン」）、１～５個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ5アルキレン」）、１～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ4アルキレン」）または１～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1～Ｃ3アルキレン」）である。アルキレンの例としては、メチレン（－ＣＨ2－）、エチレン（－ＣＨ2ＣＨ2－）、プロピレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、イソプロピレン（－ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)-）、ブチレン（－ＣＨ2(ＣＨ2)2ＣＨ2－）、イソブチレン（－ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2－）、ペンチレン（－ＣＨ2(ＣＨ2)3ＣＨ2－）、ヘキシレン（－ＣＨ2(ＣＨ2)4ＣＨ2－）、ヘプチレン（－ＣＨ2(ＣＨ2)5ＣＨ2－）、オクチレン（－ＣＨ2(ＣＨ2)6ＣＨ2－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」とは、特記しない限り、少なくとも１つのオレフィン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、かつ、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ2～Ｃ10は２～１０個の炭素原子を意味する）、一価の不飽和の直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、それらを含む。アルケニル基は、「シス」配置もしくは「トランス」配置を有し得るか、または別法として、「Ｅ」配置もしくは「Ｚ」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ20アルケニル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ10アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ8アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ6アルケニル」）、または２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ4アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１,３－ジエニル、２－メチルブタ－１,３－ジエニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニレン」とは、アルケニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルケニレン基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ20アルケニレン」）、２～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ10アルケニレン」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ10アルケニレン」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ6アルケニレン」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ4アルケニレン」）または２～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ3アルケニレン」）である。アルケニレンの例としては、エテニレン（またはビニレン）（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－）、１,４－ブタ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2ＣＨ2－）、１,４－ブタ－２－エニレン（－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－）、１,６－ヘキサ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－(ＣＨ2)3ＣＨ2－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」とは、特記しない限り、少なくとも１つのアセチレン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ2～Ｃ10は２～１０個の炭素原子を意味する）、一価の不飽和の直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、それらを含む。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ20アルキニル」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ10アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ8アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ6アルキニル」）、または２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ4アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニレン」とは、アルキニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルキニレン基は、２～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ20アルキニレン」）、２～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ10アルキニレン」）、６～１０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ10アルキニレン」）、２～６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ6アルキニレン」）、２～４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ4アルキニレン」）または２～３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ2～Ｃ3アルキニレン」）である。アルキニレンの例としては、エチニレン（またはアセチレニレン）（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ2－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキル」とは、特記しない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ3～Ｃ10は３～１０個の炭素原子を意味する）、一価の飽和環状炭化水素構造をいい、これを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルのような１個の環、または、アダマンチルのような複数の環からなり得る。２個以上の環を含むシクロアルキルは、縮合されていてもよいか、スピロであってもよいか、もしくは架橋されていてもよいか、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、３～１２個の環炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル」）、３～６個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル」）、または３～４個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ4シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキレン」とは、シクロアルキルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。シクロアルキレンは、１個の環、または、縮合されていてもよいか、スピロであってもよいか、もしくは架橋されていてもよい、もしくはそれらの組み合わせであってもよい、複数の環からなり得る。特定のシクロアルキレン基は、３～１２個の環炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ8シクロアルキレン」）、３～６個の炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ6シクロアルキレン」）、または３～４個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ4シクロアルキレン」）である。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合し得る。シクロアルキレンが２つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合している場合、結合手は、お互いにシスまたはトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンは、１,１－シクロプロピレンおよび１,２－シクロプロピレン（例えば、シス－１,２－シクロプロピレンまたはトランス－１,２－シクロプロピレン）またはその混合物を包含し得る。
「シクロアルケニル」とは、特記しない限り、少なくとも１つのオレフィン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ3～Ｃ10は３～１０個の炭素原子を意味する）、一価の不飽和の環状非芳香族炭化水素構造をいい、それを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルのような１個の環、または、ノルボルネニルのような複数の環からなり得る。好ましいシクロアルケニルは、３～８個の環炭素原子を有する不飽和環状炭化水素（「Ｃ3～Ｃ8シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルケニレン」とは、シクロアルケニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
本明細書で使用する「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環を有する不飽和芳香族炭素環基（例えば、フェニル）または縮合した複数の環（芳香族であってもなくてもよい）を有する不飽和芳香族炭素環基（例えば、ナフチルまたはアントリル）をいう。特定のアリール基は、６～１４個の環炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ14アリール」）である。少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のどちらかで親構造に結合し得る。１つの変形は、少なくとも１個の環が非芳香族環である２個以上の環を有するアリール基は、芳香環位置で親構造に結合している。
本明細書で使用する「アリーレン」とは、アリールと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアリーレン基は、６～１４個の環炭素原子を有するもの（「Ｃ6～Ｃ14アリーレン」）である。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」とは、１～１４個の環炭素原子と、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を包含するがこれらに限定されない少なくとも１個の環ヘテロ原子とを有する不飽和芳香環基をいう。ヘテロアリール基は、単一の環を有し得る（例えば、ピリジル、フリル）か、または縮合した複数の環（芳香族であってもなくてもよい）を有し得る（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）。特定のヘテロアリール基は、１～１２個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する５～１４員環、１～８個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５～１０員環、または１～５個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５、６もしくは７員環である。一の変形では、特定のヘテロアリール基は、１～６個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５、６または７員単環式芳香環である。別の変形では、特定のヘテロアリール基は、１～１２個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子を有する多環式芳香環である。少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のどちらかで親構造に結合し得る。一の変形では、少なくとも１個の環が非芳香族である２個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置で親構造に結合する。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に結合し得る。
本明細書で使用する「ヘテロアリーレン」とは、ヘテロアリールと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
本明細書で使用する「複素環」、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合した環を有し、１～１４個の環炭素原子と、窒素、硫黄または酸素などの１～６個の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香環基をいう。２個以上の環を有する複素環は、縮合されていてもよいか、架橋されていてもよいか、もしくはスピロであってもよいか、またはそれらの組み合わせであってもよいが、ヘテロアリール基は除かれる。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載されている１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。特定のヘテロシクリル基は、１～１３個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する３～１４員環、１～１１個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する３～１２員環、１～９個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～１０員環、１～７個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～８員環、または１～５個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～６員環である。一の変形では、ヘテロシクリルは、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個、１～３個、または１～４個の環ヘテロ原子とを有する、単環式の３、４、５、６または７員環を包含する。別の変形では、ヘテロシクリルは、１～１２個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する多環式非芳香環を包含する。
本明細書で使用する「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号９～８５を有する第１７族の元素をいう。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が２個以上のハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭語を用いて称され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じハロゲンである必要はない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルをいい；したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基に置き換えられているアルキル基は、「パーハロアルキル」と称される。好ましいパーハロアルキル基は、トリフルオロメチル（－ＣＦ3）である。同様に、「パーハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈに取って代わっているアルコキシ基をいう。パーハロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ3）である。
「カルボニル」とは、Ｃ＝Ｏ基をいう。
「チオカルボニル」とは、Ｃ＝Ｓ基をいう。
「オキソ」とは、＝Ｏ部分をいう。
「Ｄ」とは、重水素（2Ｈ）をいう。
「Ｔ」とは、トリチウム（3Ｈ）をいう。
各水素が重水素に置き換えられているアルキル基は、「パー重水素化されている（perdeuterated）」と称される。各水素がトリチウムに置き換えられているアルキル基は、「パートリチウム化されている（pertritiated）」と称される。
「置換されていてもよい」とは、特に指定しない限り、基が非置換であるか、または置換基が同じであっても異なっていてもよいその基について列挙された置換基の１個以上（例えば、１、２、３、４または５個）によって置換されていてもよいことを意味する。一の実施態様では、置換されていてもよい基は１個の置換基を有する。別の実施態様では、置換されていてもよい基は２個の置換基を有する。別の実施態様では、置換されていてもよい基は３個の置換基を有する。別の実施態様では、置換されていてもよい基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様では、置換されていてもよい基は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、２～３個、２～４個、または２～５個の置換基を有する。一の実施態様では、置換されていてもよい基は非置換である。
置換されていてもよい部分は、該部分上での置換に利用可能な原子価の数によって許容される場合、６個以上の置換基で置換され得ると解される。例えば、プロピル基は、７個のハロゲン原子で置換されて、パーハロプロピル基を提供することができる。該置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用する「個体」とは、他に明確に示さない限り、哺乳動物を意図しており、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌまたはげっ歯類が挙げられるがこれらに限定されない。一の変形では、個体はヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」とは、臨床結果を包含する有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果は、下記のものの１つ以上を包含するがこれらに限定されない：疾患により生じる１つ以上の症状を減少させること、疾患の程度を下げること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）、疾患の蔓延を予防または遅延させること、疾患の発生または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延または緩徐させること、病態を寛解させること（ameliorating）、疾患の寛解（remission）（部分的または全体的）を提供すること、疾患治療に必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を高めること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存期間を延ばすこと。また、「治療」には、線維症の病理学的帰結の軽減も含まれる。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、所定の治療形態で効果的であるべき本発明の化合物のそのような量を意図する。当該技術分野で理解されているように、有効量は１回以上の投与においてであってよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回投与または複数回投与が必要とされ得る。有効量は１種類以上の治療剤（例えば、化合物またはその薬学的に許容し得る塩）の投与に関連して考えられ得、単一の薬剤は、所望のまたは有益な結果が１種類以上の他の剤と併せて達成され得るかまたは達成される場合に有効量で投与されると考えられ得る。同時投与される化合物のいずれかの好適な用量は、場合により、化合物の組み合わされた作用（例えば、相加効果または相乗効果）に起因して低下され得る。
「治療有効量」とは、所望の治療結果をもたらすのに十分な化合物またはその塩の量をいう。
本明細書で使用する場合、「単位剤形（unit dosage form）」とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「制御放出（controlled release）」とは、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその画分をいい、すなわち、「制御放出」製剤による投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。該用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を担体、ポリマー、または所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる水溶性の程度など）を有する他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って該混合物を製剤化すること（例えば、被覆カプセル剤、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含有する注射用液剤など）を含む、多種多様な薬物送達システムを包含し得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、該材料は、有意な望ましくない生物学的影響を生じることなく、または含有される組成物の他の成分のいずれかと有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしているか、および／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイド（Inactive Ingredient Guide）に含まれている。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくともいくつかを保持しており、個体に薬物または医薬品として投与することができるこれらの塩である。このような塩としては、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されたか、または、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成された、酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられる場合または有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬理学的に許容される塩は、製造工程でそのままで、または、遊離酸形態または遊離塩基形態の本発明の精製した化合物をそれぞれ好適な有機または無機の塩基または酸と反応させ、その後の精製の間に形成された塩を単離することによって、調製され得る。
本明細書で使用する用語「賦形剤」とは、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤のような薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または非活性の物質を意味する。賦形剤という用語には、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料もしくは矯味矯臭剤、懸濁化／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される物質を含むがこれらに限定されない種々の物質が包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；場合によってはアスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、シュークロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ；滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合によってはアスパルテームまたはセルロースを組み合わせて）などが挙げられ；懸濁化／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、シュークロースｄｃなどが挙げられ；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
特記しない限り、「実質的に純粋」とは、１０％以下の不純物を含有する組成物、例えば９％、７％、５％、３％、１％、０.５％未満の不純物を含む組成物を意図する。
本明細書で「～を含む」として記載される態様および実施態様は、「～からなる」および「本質的に～からなる」の実施態様を包含すると解される。
化合物
一の態様では、式（Ａ）：
［式中、
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ14アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ6～Ｃ14アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ1aによって置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素；重水素；Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；－ＯＨ；Ｒ2aによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ1～Ｃ6アルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2cによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ)2Ｒ2dであり；ただし、窒素原子に直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のＲ2a部分で置換されていてもよく；
各Ｒ1aは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ3、－ＳＲ3、－ＮＲ4Ｒ5、－ＮＯ2、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ3)、－Ｃ(Ｏ)Ｒ3、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ3、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)Ｒ3、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、または－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)(ＯＲ5)であり、ここで、各Ｒ1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ6、－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ(Ｏ)Ｒ6、－ＣＮ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ6、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)(ＯＲ7)、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、または、重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく、
各Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2eおよびＲ2fは、独立して、オキソまたはＲ1aであり；
Ｒ2dは、Ｒ2eによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、またはＲ2fによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ5シクロアルキルであり；
Ｒ3は、独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ3の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ4およびＲ5の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよいか；または
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素または重水素であり；
Ｒ14は、重水素であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各Ｒ15は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され；
各Ｒ16は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され；
ｐは、３、４、５、６、７、８または９である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
一の変形では、ＣＯ2ＨおよびＮＨＲ1部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の変形では、ＣＯ2ＨおよびＮＨＲ1部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ａ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ａ）の一の変形では、Ｒ2は、窒素原子と直接結合している炭素原子が非置換であるかまたは重水素で置換されているという条件を有する。
本明細書の記載において、ある部分の全ての記載、変形、実施態様または態様は、記載のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じように他の部分の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができると解される。例えば、式（Ａ）のＲ1に関して本明細書で提供される全ての記載、変形、実施態様または態様は、ありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じようにＲ2の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができる。
一の態様では、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ14アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ6～Ｃ14アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ1aによって置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2cによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ)2Ｒ2dであり；
各Ｒ1aは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ3、－ＳＲ3、－ＮＲ4Ｒ5、－ＮＯ2、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ3)、－Ｃ(Ｏ)Ｒ3、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ3、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)Ｒ3、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、または－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)(ＯＲ5)であり、ここで、各Ｒ1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ6、－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ(Ｏ)Ｒ6、－ＣＮ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ6、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)(ＯＲ7)、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、または、重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2eおよびＲ2fは、独立して、オキソまたはＲ1aであり；
Ｒ2dは、Ｒ2eによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、またはＲ2fによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ5シクロアルキルであり；
Ｒ3は、独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ3の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ4およびＲ5の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよいか；または
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素または重水素であり；
Ｒ14は、重水素であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｐは、３、４、５、６、７、８または９である］
で示される化合物またはその塩が提供される。
一の変形では、ＣＯ2ＨおよびＮＨＲ1部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の変形では、ＣＯ2ＨおよびＮＨＲ1部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ）の一の変形では、Ｒ2は、窒素原子と直接結合している炭素原子がハロゲン以外のＲ2a部分で置換されていてもよいという条件を含む。式（Ｉ）の一の変形では、Ｒ2は、窒素原子と直接結合している炭素原子が非置換であるかまたは重水素で置換されているという条件を含む。
本明細書の記載において、ある部分の全ての記載、変形、実施態様または態様は、記載のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じように他の部分の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができると解される。例えば、式（Ｉ）のＲ1に関して本明細書で提供される全ての記載、変形、実施態様または態様は、ありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じようにＲ2の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2e、Ｒ2f、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15またはＲ16のうち少なくとも１つは重水素である。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリルまたはピリジニル）またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、メチルおよびピリジニルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aは、Ｃ6～Ｃ14アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aは、－ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－２－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－２－イルであり、ここで、Ｒ1aは、ハロゲン、または、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、または、－ＣＮ、または、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。式（Ｉ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aは、ハロゲン（例えば、フルオロおよびクロロ）、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、またはＣ1～Ｃ6アルコキシ（例えば、メトキシ）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピラゾロピリミジニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｒ1aによって置換されていてもよいピラゾロピリミジニルであり、ここで、Ｒ1aは、Ｃ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ1部分は非置換である。Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ1部分は１個のＲ1aによって置換されている。Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ1部分は、同じであっても異なっていてもよい２～６個または２～５個または２～４個または２～３個のＲ1a部分によって置換されている。
可変要素Ｒ1を記載する実施態様を含む式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含むいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物またはその塩である。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ａ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは、０、１、２または３であり、ピリミジン環およびテトラヒドロナフチリジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２または３であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、ｍは１、２または３である。
式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは２位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは５位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と５位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と６位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と６位にある。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ａ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２または３であり、ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ａ）および（ＩＩ－Ａ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４または５であり、キナゾリン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、および５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３、４または５である。
式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは２位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは５位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｂ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４または５であり、キナゾリン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｂ）および（ＩＩ－Ｂ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３または４である。
式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは２位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｃ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｃ）および（ＩＩ－Ｃ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３または４である。
式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは２位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは５位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と８位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｄ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水であり素、ｐは３であり、ｑは０であり、該化合物は式（ＩＩ－Ｄ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｄ）および（ＩＩ－Ｄ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｅ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３または４である。
式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは２位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは５位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と７位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｅ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水であり素、ｐは３であり、ｑは０であり、該化合物は、式（ＩＩ－Ｅ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３または４であり、ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｅ）および（ＩＩ－Ｅ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｆ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、キノリン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３、４、５または６である。
式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは２位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは３位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と３位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは２位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と３位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と３位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と３位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは２位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と３位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と３位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは２位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは２位と３位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは２位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは６であり、基Ｒ1aは２位と３位と５位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｆ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、該化合物は、式（ＩＩ－Ｆ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、キノリン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｆ）および（ＩＩ－Ｆ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｇ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、イソキノリン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１、２、３、４、５または６である。
式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは３位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは４位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と４位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは４位と５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは４位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは４位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは４位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と４位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と４位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と４位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは４位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは４位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは４位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは４位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは４位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは４位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは３位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは３であり、基Ｒ1aは６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と６位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と４位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは４位と３位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と４位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは４位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは４位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは４位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは４位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは３位と６位と７位と８位.式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは４であり、基Ｒ1aは５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と６位と７位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と６位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは３位と４位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは４位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは５であり、基Ｒ1aは３位と５位と６位と７位と８位にある。式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは６であり、基Ｒ1aは３位と４位と５位と６位と７位と８位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。これらの実施態様のいずれでも、式（Ｉ－Ｇ）で示される化合物またはその塩、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、該化合物は、式（ＩＩ－Ｇ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１、２、３、４、５または６であり、イソキノリン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｇ）および（ＩＩ－Ｇ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式（Ｉ－Ｈ）：
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｑおよびｐは式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１または２であり、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｓ」配置である式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素が「Ｒ」配置である式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される２種類以上の化合物の混合物を含む式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物の混合物もまた包含される。
式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０、１または２であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のさらなる実施態様では、ｍは０、１または２であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１または２である。
式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは０である。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは３位にある。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは１であり、Ｒ1aは６位にある。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物のいくつかの実施態様では、ｍは２であり、基Ｒ1aは３位と６位にある。２個以上の基Ｒ1aが存在する場合は常に、基Ｒ1aは独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、ＣＯ2Ｈ部分およびＮＨ部分を担持している炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
可変要素Ｒ1aおよびｍを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13を記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、ｑは０である。可変要素Ｒ1aおよびｍ、および／または、可変要素Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13、および／または、可変要素ｑを記載する実施態様を含む式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、ｐは３、４または５である。
式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施態様では、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は水素であり、ｐは３であり、ｑは０であり、該化合物は、式（ＩＩ－Ｈ）：
［式中、Ｒ1aおよびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであり、ｍは０、１または２であり、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン環上の位置が示されている］
で示される化合物またはその塩である。式（Ｉ）に関するＲ1a、Ｒ2およびｍの記載は全て、式（Ｉ－Ｈ）および（ＩＩ－Ｈ）にも同様に適用される。
Ｒ1がＲ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。いくつかの実施態様では、Ｒ1は非置換５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、プリニルまたはベンゾオキサゾリル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の基Ｒ1aによって置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ1aは、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、－ＣＨ3、－ＣＨＦ2、－ＣＦ3、またはＣ(ＣＨ3)3）、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）、Ｃ6～Ｃ14アリール（例えば、フェニル）、－ＣＮ、－ＯＲ3（例えば、－ＯＣＨ3）、および－ＮＲ4Ｒ5（例えば、－Ｎ(ＣＨ3)2）から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、同じであっても異なっていてもよい、－ＣＨ3、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨＦ2、および－ＣＦ3から選択される１、２、３または４個の基Ｒ1aによって置換されている５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、５～６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）、Ｃ6～Ｃ10アリール（例えば、フェニル）、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ4アルキル（例えば、－ＣＨ3、－ＣＦ3またはＣ(ＣＨ3)3）、－ＣＮ、－ＯＲ3（例えば、－ＯＣＨ3）、および－ＮＲ4Ｒ5（例えば、－Ｎ(ＣＨ3)2）から選択される１、２、３、４または５個の基Ｒ1aによって置換されている６位ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、同じであっても異なっていてもよい、－ＣＨ3、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨＦ2、および－ＣＦ3から選択される１、２、３、４または５個の基Ｒ1aによって置換されている９員ヘテロアリール（例えば、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、インダゾリル、インドリル、またはベンゾイミダゾリル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、５～６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1アルキル（例えば、－ＣＨ3または－ＣＦ3）、および－ＯＲ3（例えば、－ＯＣＨ3）から選択される１、２、３、４または５個の基Ｒ1aで置換されている１０員ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル）である。
Ｒ1が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。Ｒ1が、１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の１個以上の環炭素は、13Ｃに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ1が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。Ｒ1が、１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ1が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。Ｒ1が、１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、全ての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、全ての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、上記の基の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ1が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。Ｒ1が、１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。
Ｒ1が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。Ｒ1が、１個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。
（記号
で示される）部分として本明細書において記載されている基Ｒ1は、特定の位置で結合しているように示されているが（例えば、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、イソキノリン－１－イル）、それらは、他の可能な原子価を介して結合することもできる（例えば、ピリミジン－２－イル）。式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ1は、
であり、ここで、ｍは０、１、２または３であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩のさらなる実施態様では、Ｒ1は、
であり、ここで、ｍは１、２または３であり、各Ｒ1aは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ1は、
であり、ここで、ｍは０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物またはその塩のさらなる実施態様では、Ｒ1は、
であり、ここで、ｍは１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。このような実施態様のさらなる変形では、各Ｒ1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル（一の変形では、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキルであってもよい）、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシおよび５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aは、ハロゲン（例えば、フルオロ)；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル)；Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル）；－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3；－ＮＲ4Ｒ5；－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4；オキソ；または－ＯＲ3である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル）；Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル）；ハロゲンによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいオキセタニル）、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3；－ＮＲ4Ｒ5；－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4；オキソ；または－ＯＲ3である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ3は、水素；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ2ＣＨＦ2、および－ＣＨ2ＣＦ3）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されているシクロプロピル）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ6～Ｃ14アリール（例えば、フルオロによって置換されていてもよいフェニル）；または、ハロゲンまたはＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール（例えば、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、ハロゲンおよび－ＯＲ3の両方によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、ハロゲンおよびアルコキシの両方によって置換されているｎ－プロピル（例えば、－ＣＨ2ＣＨ(Ｆ)ＣＨ2ＯＣＨ3）である。Ｒ2がＲ2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ2部分は非置換である。Ｒ2がＲ2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ2部分は、１個のＲ2aによって置換されている。Ｒ2がＲ2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ2部分は、同じであっても異なっていてもよい、２～６個、または２～５個、または２～４個、または２～３個のＲ2a部分によって置換されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル）；Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル）；－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3；－ＮＲ4Ｒ5；－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4；オキソ；または－ＯＲ3である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル）；Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル）；ハロゲンによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいオキセタニル）；－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3；－ＮＲ4Ｒ5；－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4；オキソ；または－ＯＲ3である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル）；Ｃ6～Ｃ14アリール（例えば、フェニル）；Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリル）；ハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル（例えば、Ｒ2aは、フルオロによって置換されていてもよいオキセタニル；テトラヒドロフラニル；オキソによって置換されていてもよいピロリジニル；オキソによって置換されていてもよいモルホリニル；またはジオキサニルである）；－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3；－ＮＲ4Ｒ5；－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4；オキソ；－ＯＲ3；または－ＣＮである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ3は、水素；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル（例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ2ＣＨＦ2、および－ＣＨ2ＣＦ3）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されているシクロプロピル）；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ6～Ｃ14アリール（例えば、フルオロによって置換されていてもよいフェニル）；またはハロゲンもしくはＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール（例えば、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、ハロゲンおよび－ＯＲ3の両方によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、ハロゲンおよびアルコキシの両方によって置換されているｎ－プロピル（例えば、－ＣＨ2ＣＨ(Ｆ)ＣＨ2ＯＣＨ3）である。Ｒ2がＲ2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ2部分は非置換である。Ｒ2がＲ2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ2部分は、１個のＲ2aによって置換されている。Ｒ2がＲ2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該Ｒ2部分は、同じであっても異なっていてもよい、２～６個、または２～５個、または２～４個、または２～３個のＲ2a部分によって置換されている。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、同じであっても異なっていてもよい２個のハロゲン基（例えば、２個のフルオロ基）によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、同じであっても異なっていてもよい２個の－ＯＲ3基（例えば、２個の－ＯＨ基、１個の－ＯＨ基と１個の－ＯＣＨ3基、または２個の－ＯＣＨ3基）によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、１個のハロゲン基（例えば、フルオロ）と１個の－ＯＲ3基（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ3）によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、同じであっても異なっていてもよい２個のハロゲン基（例えば、２個のフルオロ基）と１個の－ＯＲ3基（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ3）によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、１個のハロゲン基（例えば、フルオロ）と同じであっても異なっていてもよい２個の－ＯＲ3基（例えば、２個の－ＯＨ基、１個の－ＯＨ基と１個の－ＯＣＨ3基、または２個の－ＯＣＨ3基）によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、同じであっても異なっていてもよい１または２個のＲ2b部分によって置換されているＣ3～Ｃ6シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ4シクロアルキル（例えば、非置換シクロプロピル、またはフルオロによって置換されていてもよいシクロブチル）である。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、重水素またはトリチウム原子によって置換されていてもよいＣ3～Ｃ4シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、全ての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、全ての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、上記の基の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ2は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ1～Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は－ＯＣＨ3である。
Ｒ2が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
Ｒ2が、
および、１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
Ｒ2が、
であり、ここで、Ｒ3および各Ｒ2aが式（Ｉ）について定義したとおりである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
Ｒ2が、
であり、ここで、各Ｒ2aが式（Ｉ）について定義したとおりである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
Ｒ2が、
であり、ここで、Ｒ3が式（Ｉ）について定義したとおりである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、(Ｉ－Ａ）、(ＩＩ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、(ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物またはその塩もまた提供される。
式（Ｉ）の一の実施態様では、テトラヒドロナフチリジン基は２位で重水素により二置換されている。
一の態様では、以下の構造的特徴（「ＳＦ」）のうち１つ以上を有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（その薬学的に許容される塩を包含する）が提供される：
（ＳＦＩ）ｐは３である；
（ＳＦＩＩ）Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素である；
（ＳＦＩＩＩ）Ｒ1は、
（Ａ）非置換５～１０員ヘテロアリール；
（Ｂ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ1aによって置換されている５～１０員ヘテロアリール（ここで、（ＩＩＩ）（Ａ）および（ＩＩＩ）（Ｂ）の５～１０員ヘテロアリールは、
（ｉ）ピリジニル；
（ｉｉ）ピリミジニル；
（ｉｉｉ）キノキサリニル；
（ｉｖ）キナゾリニル；
（ｖ）ピラゾロピリミジニル；
（ｖｉ）キノリニル；
（ｖｉｉ）ピリドピリミジニル；
（ｖｉｉｉ）チエノピリミジニル；
（ｉｘ）プリニル；
（ｘ）ピロロピリミジニル；
（ｘｉ）ベンゾオキサゾリル；
（ｘｉｉ）ベンゾチアゾリル；
（ｘｉｉｉ）イソキノリニル；
（ｘｉｖ）インドリル；
（ｘｖ）ベンゾイミダゾリル；
（ｘｖｉ）ピラジニル；
（ｘｖｉｉ）インダゾリル；または
（ｘｖｉｉｉ）ピラゾリル
である）；
（Ｃ）非置換ナフタレニル；または
（Ｄ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ1aによって置換されているナフタレニル
である；
（ＳＦＩＶ）各Ｒ1aは、
（Ａ）ハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ；
（Ｂ）ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、例えば－ＣＨ3、－ＣＨＦ2、－ＣＦ3、またはＣ(ＣＨ3)3；
（Ｃ）Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、例えばシクロプロピル；
（Ｄ）５～１０員ヘテロアリール、例えばピリジニルまたはピラゾリル；
（Ｅ）Ｃ6～Ｃ14アリール、例えばフェニル；
（Ｆ）－ＣＮ；
（Ｇ）－ＯＲ3、例えば－ＯＣＨ3；または
（Ｈ）－ＮＲ4Ｒ5、例えば－Ｎ(ＣＨ3)2
である；
（ＳＦＶ）Ｒ2は、
（Ａ）非置換Ｃ1～Ｃ6アルキル、例えばＣ1～Ｃ2アルキル；
（Ｂ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ2aによって置換されている、Ｃ1～Ｃ6アルキル、例えばＣ1～Ｃ2アルキル；
（Ｃ）非置換－Ｏ－Ｃ1～Ｃ6アルキル、例えば－Ｏ－Ｃ1～Ｃ2アルキル；
（Ｄ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ2aによって置換されている、－Ｏ－Ｃ1～Ｃ6アルキル、例えば－Ｏ－Ｃ1～Ｃ2アルキル；
（Ｅ）非置換Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル；または
（Ｆ）同じであっても異なっていてもよい、１、２、３、４または５個の基Ｒ2bによって置換されている、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル
である；および
（ＳＦＶＩ）Ｒ2aは、
（Ａ）ハロゲン、例えばフルオロ；
（Ｂ）ハロゲンによって置換されていてもよい、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル；
（Ｃ）Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、例えばメチルによって置換されているピラゾリル；
（Ｄ）ハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル、例えばフルオロによって置換されていてもよいオキセタニル、非置換テトラヒドロフラニル、オキソによって置換されているピロリジニル、非置換モルホリニル、オキソによって置換されているモルホリニル、またはジオキサニル；
（Ｅ）－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、例えば－Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3；
（Ｆ）－Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、例えば－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2；
（Ｇ）－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4、例えば－ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3；または
（Ｈ）－ＯＲ3（ここで、Ｒ3は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）－ＣＨ3；
（ｉｉｉ）－ＣＨ2ＣＨ3；
（ｉｖ）－ＣＨ2ＣＨＦ2；
（ｖ）－ＣＨ2ＣＦ3；
（ｖｉ）０～２個のフルオロ基によって置換されているフェニル；または
（ｖｉｉ）０～１個のメチル基によって置換されているピリジニル
である）
である。
式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、上記の構造的特徴のうち１つ以上を有することができると解される。例えば、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる：（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）のうち１つまたは２つまたは３つまたは全て。その一例では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる：（ＳＦＩ）と、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）またはそれらの下位実施態様のうち１つまたは２つまたはすべて。その一例では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる：（ＳＦＩＩ）と、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）またはそれらの下位実施態様のうち１つまたは２つまたはすべて。その一例では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる：（ＳＦＩＩＩ）と、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＶ）またはそれらの下位実施態様のうち１つまたは２つまたはすべて。その一例では、式（Ｉ）もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる：（ＳＦＶ）と、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＩＩＩ）またはそれらの下位実施態様のうち１つまたは２つまたはすべて。構造的特徴の下位実施態様は、同様に、如何なる方法でも組み合わせることができると解される。以下に構造的特徴の特定の組合せが具体的に記載されるが、特徴のいかなる組合せも包含されると解される。この変形の一の態様では、（ＳＦＩ）および（ＳＦＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）および（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）および（ＳＦＶ）が適用される。構造的特徴の各下位実施態様が適用されると解される。例えば、（ＳＦＩＩＩ）は、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｃ）または（ＳＦＩＩＩ）（Ｄ）である。この変形の一の態様では、（ＳＦＶ）は、（ＳＦＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｅ）または（ＳＦＶ）（Ｆ）である。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。
別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形では、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）および（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。
式（Ｉ）で示される化合物について本明細書に記載された変形または組合せは、Ｒ15およびＲ16の可能な組合せを加えて、式（Ａ）にも適用される。
代表的な化合物を図１に挙げる。
いくつかの実施態様では、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物またはその立体異性体の塩である
いくつかの実施態様では、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
一の変形では、本明細書に詳述される化合物は以下のものからなる群から選択される：
４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((５－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((６,７－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－(((３,３－ジフルオロシクロブチル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(ジフルオロメトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((８－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(２,２－ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(３,５－diメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((８－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；および
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
別の変形では、本明細書に詳述される化合物は以下のものからなる群から選択される：
２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－ヒドロキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－d]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((オキセタン－２－イルメチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
４－((３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；および
４－(((３－フルオロオキセタン－３－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。
いくつかの実施態様では、図１の化合物番号１～６６の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、図１の化合物番号１～６６の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～１４７の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～１４７の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～６６５の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～６６５の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号１～７８０の１つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体（その２つ以上の立体異性体の混合物を含む）またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号１～７８０の１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
本発明は、薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物のすべての塩も含む。本発明は、記載された化合物の、エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態、および互変異性体または他の形態を含む、立体化学的形態のいずれかまたはすべてをも含む。化学構造または名称に立体化学が明示的に示されない限り、該構造および名称は、記載した化合物の可能な立体異性体のすべてを包含することを意図している。さらに、特定の立体化学的形態が記載されている場合、他の立体化学的形態もまた本発明によって記載され、包含されると解される。化合物の結晶形または非結晶形などの化合物のすべての形態もまた本発明によって包含される。化合物のプロドラッグ溶媒和物および代謝物はこの開示によって包含されると解される。特定の立体化学を含む実質的に純粋な化合物の組成物などの本発明の化合物を含む組成物もまた意図されている。あらゆる割合の本発明の化合物の２つ以上の立体化学的形態の混合物を包含するあらゆる割合の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明によって包含され、その結果、化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、エナンチオエンリッチ（enantioenriched）混合物およびスケールミック（scalemic）混合物が包含される。１つ以上の第３級アミン部分が化合物に存在する場合、Ｎオキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載の化合物は、αｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの場合、化合物がαｖβ６インテグリンに加えて他のインテグリンを阻害するのが望ましい。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンと、αｖβ１インテグリン、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、α２β１インテグリン、α３β１インテグリン、α６β１インテグリン、α７β１インテグリンおよびα１１β１インテグリンのうち１つ以上とを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリンおよびα３β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα６β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα７β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンおよびα１１β１インテグリンを阻害する。
いくつかの場合、他のインテグリンの阻害を避けることが望ましい。いくつかの実施態様では、該化合物は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの実施態様では、化合物は、α４β１インテグリン、αｖβ８インテグリンおよび／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、該化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンおよびα４β１インテグリンを実質的に阻害しない。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体エンリッチ形態も意図している。本明細書における化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上で、不自然な比率の原子同位体を含有し得る。いくつかの実施態様では、化合物は同位体標識されており、例えば１つ以上の原子が同一元素の同位体に置き換えられている式（Ｉ）または本明細書に記載されているその変形で示される同位体標識化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられ、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌが挙げられる。重水素（2ＨまたはＤ）などのより重い同位体の組み込みは、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、または必要投与量の減少に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。本明細書で使用する場合、重水素による水素の置き換えの各例はまた、その水素をトリチウムに置き換えることの開示でもある。本明細書で使用する場合、原子の、その原子の対応する同位体によるエンリッチメント、置換または置き換えの各例は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９.５％、約９９.６％、約９９.７％、約９９.８％、約９９.９％または約１００％のうちの１つの同位体エンリッチメントレベル、または上記のパーセンテージのうちのいずれか２つの間の範囲を包含する。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の標準的な方法および技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて添付の実施例に記載されている手順と同様の手順によって製造することができる。
種々の実施態様では、本明細書で命名したかまたは記載した化合物のそれぞれについて、以下の記載に従う対応する同位体置換化合物が具体的に開示されている。例えば、構造的可変要素Ｒ1およびＲ1aに対応する基が独立して重水素化され得る対応する同位体置換化合物が開示され、例えば、構造的可変要素Ｒ1およびＲ1aは、パー重水素化され得、その結果、その中の全ての水素が独立して重水素に置き換えられ得る。また、任意の置換基Ｒ1aの中ではなく構造的可変要素Ｒ1に対応する基の中の１個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、任意の置換基Ｒ1aの中ではなくＲ1に対応する基の中の環に結合している全ての水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1aの中の１個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、例えば、Ｒ1aに対応する基の中の全ての水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物もまた開示されている。
また、例えば、構造的可変要素Ｒ2およびＲ2aに対応する基が独立して重水素化され得る、例えば、構造的可変要素Ｒ2およびＲ2aがパー重水素化され得、その結果、その中の全ての水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。任意の置換基Ｒ2aの中ではなくＲ2に対応する基の中の１個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物もまた開示されている。さらに、化合物の残部にＲ2を結合している炭素であるＲ2の１位にある各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、Ｒ2に対応する－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆを有する指定された化合物について、Ｒ2が－ＣＤ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆである対応する同位体置換化合物もまた開示されている；Ｒ2に対応する－ＣＨ2－シクロプロピルを有する指定された化合物について、Ｒ2が－ＣＤ2－シクロプロピルである対応する同位体置換化合物もまた開示されている；などである。Ｒ2aに対応する基の中の各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、Ｒ2aが－ＯＣＨ3である各化合物について、Ｒ2aが－ＯＣＤ3であり得る対応する同位体置換化合物もまた開示されており；Ｒ2aが－Ｎ(ＣＨ3)2である各化合物について、Ｒ2aが－Ｎ(ＣＤ3)2であり得る対応する同位体置換化合物もまた開示されている；などである。また、Ｒ2の１位がジ重水素化され得、Ｒ2aに対応する基の中の各水素が重水素に置き換えられ得る化合物が開示されている。
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及び各Ｒ14が独立して重水素化されている、対応する同位体置換化合物もまたは開示されている。例えば、Ｒ10、Ｒ11が重水素であるか、またはＲ12、Ｒ13が重水素であるか、またはＲ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が全て重水素である、対応する同位体置換化合物が開示されている。また、Ｒ14が重水素であり、Ｒ14がテトラヒドロナフチリジン－２－イル基を３位、４位、または３位と４位で置換している、化合物が開示されている。Ｒ14が重水素であり、各Ｒ14が独立してテトラヒドロナフチリジン－２－イル基において５位、６位、７位、５位と６位、５位と７位、６位と７位、または５位と６位と７位で各水素と置き換わる、例えば、７位が２個の重水素原子で置換され得る、化合物もまた開示されている。
いくつかの実施態様では、Ｒ1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得；Ｒ2の１位がジ重水素化され得；Ｒ2aがパー重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得；Ｒ2の１位がジ重水素化され得；Ｒ2aがパー重水素化され得；Ｒ12およびＲ13が重水素であり得；テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の７位がジ重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得；Ｒ2aの中の各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得；Ｒ2の１位がジ重水素化され得；Ｒ2aがパー重水素化され得；Ｒ12およびＲ13が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1およびＲ1aがパー重水素化され得；Ｒ2の１位がジ重水素化され得；Ｒ2aがパー重水素化され得；Ｒ12およびＲ13が重水素であり得；テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の７位がジ重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得；Ｒ2の１位がジ重水素化され得；Ｒ2aがパー重水素化され得；Ｒ12およびＲ13が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。
指定された化合物のいくつかの実施態様では、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14において表される各水素は独立してトリチウムであり得る。例えば、Ｒ1、Ｒ1a、またはＲ1とＲ1aの中の１個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ1、Ｒ1a、またはＲ1とＲ1aの中の１個以上の環水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ2、Ｒ2a、またはＲ2とＲ2aの中の１個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。Ｒ2、Ｒ2a、またはＲ2とＲ2aの中の１個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の３位または４位のうち１つ、例えば、３位がトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の５位、６位、または７位のうち１つがモノトリチウム化またはジトリチウム化され得る、例えば７位がジトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。
指定された化合物のいくつかの実施態様では、１個以上の炭素が13Ｃに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、本明細書において構造式で示されているテトラヒドロナフチリジン－２－イル環などの中の炭素などの１個以上の炭素が13Ｃに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aによって表される環、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る。例えば、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aによって表される多環式環、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基、化合物の残部に直接結合している環の中の１個以上の環炭素は13Ｃに置き換えられ得る；例えば、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、化合物の残部に直接結合している環は、２位で結合している芳香族複素環である。Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aに対応する基の中の多環式環、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、１個以上の環炭素は、化合物の残部と結合している環を置換するか該環と縮合する環において13Ｃに置き換えられ得る。例えば、テトラヒドロナフチリジン－２－イル環において、非芳香族ヘテロシクリル環は、化合物の残部と結合している環と縮合する。また、例えば、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aに対応する基、および／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル環の中の全ての環炭素または全ての炭素は、13Ｃに置き換えられ得る。
本発明はまた、記載されているいずれかの化合物のいずれかまたは全ての代謝物を包含する。該代謝物は、記載された化合物のいずれかの生体内変換によって生成された化学種、例えば該化合物の代謝の中間体および生成物を包含し得る。
好適な容器中に本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品が提供される。該容器は、バイアル、ジャー（jar）、アンプル、予充填注射器（preloaded syringe）、静注バッグ（i.v. bag）などであり得る。
好ましくは、本明細書に詳述されている化合物は、経口バイオアベイラブルである。しかしながら、該化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化されてもよい。
１種類または数種類の本明細書に記載の化合物は、活性成分としての１つまたは複数の化合物を、当該技術分野で知られている薬理学的に許容される担体と併せることによって医薬の調製に使用することができる。医薬の治療形態に応じて、担体は種々の形態であり得る。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、実施例においてより具体的に記載されるような多くの方法（例えば、以下の実施例で提供されるスキームなどの）によって製造され得る。以下の製造方法の説明では、記載された式で用いられる場合の記号は、本明細書の式に関連して上記に記載された基を表すと解すべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための好適な慣用方法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成することができる。したがって、例えば、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、および適切なキラル化合物の反応によってジアステレオマー誘導体を製造し得る。次いで、該ジアステレオマーを、慣用手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割方法では、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用してラセミ体を分離することができる。別法として、必要に応じて、記載された製造方法のうち１つにおいて適切なキラル中間体を使用することにより特定のエナンチオマーを得ることができる。
化合物の特定の異性体を得るのが望ましいか、そうでなければ反応の生成物を精製するのが望ましい場合に中間体または最終生成物とともにクロマトグラフィー、再結晶および他の慣用的な分離方法を使用することもできる。
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または多形も考えられる。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、しばしば結晶化の過程で形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単結晶が支配的になり得る。
本明細書で提供される化合物は、一般的スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、一般的手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰ、ならびに本明細書の実施例に従って製造することができる。
本明細書で提供される化合物は、一般的スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、一般的手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＵ、ならびに本明細書の実施例に従って製造することができる。
式１１Ａの化合物は、一般的スキームＡ（ここで、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って製造することができる。
好適なカップリング剤の存在下での１Ａと式２Ａの化合物とのカップリングにより、式３Ａの化合物を得、これを還元して、式４Ａの化合物を得る。式４Ａの化合物を化合物５Ａにより還元アミノ化して式６Ａの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式６Ａの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基を除去して式７Ａの化合物を得、これを式８Ａの化合物とカップリングして式１０Ａの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式１０Ａの化合物を加水分解して、式１１Ａの化合物を得る。
一般的スキームＡの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＡを変更して、基Ｒ2を担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ａの変異形で始めることによって、式１１Ａの化合物の変異形を製造することができる。式１１Ａの化合物のこれら変異形は、１Ａを５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ペンタン酸または５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に置き換えて、一般的スキームＡに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸および７－オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５,６,７,８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ペンタン酸および５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換することができる。
式１１Ａの化合物は、別法として、一般的スキームＢ（ここで、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って製造することができる。
好適な塩基および二炭酸ジtert－ブチルの存在下における１ＢのＮ－Ｂｏｃ基の導入により、式２Ｂの化合物を得、これを還元して式３Ｂの化合物を得る。式３Ｂの化合物を好適な酸化剤で酸化して、式４Ｂの化合物を得る。式４Ｂの化合物を化合物２Ａで還元アミノ化して、式５Ｂの化合物を得る。式５Ｂの化合物を化合物５Ａで還元アミノ化して、式７Ｂの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式７Ｂの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基を除去して式７Ａの化合物を得、これを式８Ａの化合物とカップリングして式１０Ａの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式１０Ａの化合物を加水分解して式１１Ａを得る。
一般的スキームＢの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＢを変更して、基Ｒ2を担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ｂの変異形で始めることによって、式１１Ａの化合物の変異形を製造することができる。式１１Ａの化合物のこれら変異形は、１Ｂを５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンタン酸エチルまたは６－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ヘキサン酸エチルに置き換えて、一般的スキームＢに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸エチルおよび７－オキソオクタン酸エチルを、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５,６,７,８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンタン酸エチルおよび６－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ヘキサン酸エチルに変換することができる。
式１０Ｃの化合物は、一般的スキームＣ（ここで、ＲはＲ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ5アルキルであり、Ｒ1およびＲ2aは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って製造することができる。
好適なカップリング剤の存在下での１Ｃと式４Ｃの化合物とのカップリングにより、式２Ｃの化合物を得、これを還元して式３Ｃの化合物を得る。式３Ｃの化合物を化合物５Ａで還元アミノ化して式５Ｃの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式５Ｃの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基をグローバルに除去して式６Ｃの化合物を得、これを式８Ａの化合物とカップリングして式９Ｃの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式９Ｃの化合物を加水分解して、式１０Ｃの化合物を得る。
一般的スキームＣの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＣを変更して、基－ＣＨ2Ｒを担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ｃの変異形で始めることによって、式１０Ｃの化合物の変異形を製造することができる。式１０Ｃの化合物のこれら変異形は、１Ｃを５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンタン－１－アミンまたは６－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ヘキサン－１－アミンに置き換えて、一般的スキームＣに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸および７－オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５,６,７,８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ペンタン酸および５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換することができる。得られたカルボン酸を、好適なカップリング試薬の存在下での該カルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングに次いで還元を包含する２段階法により、第１級アミンに変換することができる。
式１０Ｃの化合物は、別法として、一般的スキームＤ（ここで、ＲはＲ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ5アルキルであり、Ｒ1およびＲ2aは式（Ｉ）について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である）に従って製造することができる。
好適なハロゲン化アルキルの存在下で１Ｃを式２Ｄの化合物でアルキル化して、式３Ｃの化合物を得る。式３Ｃの化合物を化合物５Ａにより還元アミノ化して、式５Ｃの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式５Ｃの化合物についてＮ－Ｂｏｃ保護基を除去して式６Ｃの化合物を得、これを式９Ａの化合物とカップリングして、式９Ｃの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式８Ａの化合物を加水分解して式１０Ｃの化合物を得る。
一般的スキームＤの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｃ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＰにおいて提供される。
一般的スキームＤを変更して、基－ＣＨ2Ｒを担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個および６個の炭素リンカーを有する１Ｃの変異形で始めることによって、式１０Ｃの化合物を製造することができる。式１０Ｃの化合物のこれら変異形は、１Ｃを５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンタン－１－アミンまたは６－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ヘキサン－１－アミンに置き換えて、一般的スキームＤに記載された経路を用いることにより合成することができる。６－オキソヘプタン酸および７－オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、水で、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を５,６,７,８－テトラヒドロナフチリジン環に水素化することによりそれぞれ、５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ペンタン酸および５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換することができる。得られたカルボン酸を、好適なカップリング試薬の存在下で該カルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングに次いで還元を包含する２段階法により、第１級アミンに変換することができる。
式１ｆの化合物は、一般的スキームＥに従って製造することができる。Ｈｅｔの記載を有する環は芳香族複素環であり得ると解される。
式１ａの化合物を加水分解して式１ｂの化合物を得、これを好適な求電子剤でアルキル化して式１ｃを得ることができる。還元条件下で式１ｃの化合物を脱保護して式１ｄの化合物を得る。ハロゲン化アレーンと式１ｄの化合物との金属触媒化交差カップリングにより、式１ｅの化合物を得、これを酸性条件下で加水分解して式１ｆの化合物を得ることができる。
一般的スキームＥの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Ｑ、Ｒ、Ｓ、ＴおよびＵにおいて提供される。
上記のスキームを変更して、適切な試薬および出発物質を選択することにより、種々の本発明の化合物に到達することができると解される。保護基およびその使用の一般的な記載については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照。
式（Ｉ）に従う化合物およびその塩を製造するさらなる方法は、実施例において提供される。当業者が認識するように、本明細書で教示される製造方法は、例えば所望の化合物を提供する出発物質を選択することにより、式（Ｉ）の範囲内のさらなる化合物を提供するように適合され得る。
医薬組成物および製剤
式（Ｉ）、(Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）および（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物もしくはその塩、または図１の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。式（Ｉ）、(Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物もしくはその塩、または図１の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は本発明に包含される。式（Ａ）で示される化合物もしくはその塩、またはそれらの混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。一の態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。本発明の医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。一の実施態様では、医薬組成物は、本明細書に詳述されている化合物のいずれかの制御放出用組成物である。
一の態様では、本明細書に詳述されている化合物は精製された形態であってもよく、精製された形態の化合物を含む組成物は本明細書に詳述される。一の実施態様では、組成物は、３５％以下の不純物を有してもよく、ここで、該不純物とは組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表し、例えば、図１の化合物から選択される化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有してもよく、ここで、該不純物とは図１の化合物またはその塩以外の化合物を表す。一の実施態様では、組成物は、３５％以下の不純物を有してもよく、ここで、該不純物とは組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表し、例えば、図１の化合物から選択される化合物を含む組成物は、３５％以下の不純物を有してもよく、ここで、該不純物とは図１の化合物またはその塩以外の化合物を表す。一の実施態様では、組成物は、２５％以下の不純物を含有してもよい。一の実施態様では、組成物は、２０％以下の不純物を含有してもよい。さらなる実施態様では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な化合物の組成物として提供される。「実質的に純粋な」組成物は、１０％以下の不純物を含み、例えば、９％、７％、５％、３％、１％または０.５％未満の不純物を含む組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物は実質的に純粋な形態である。さらに別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、９％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、７％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、３％以下の不純物を含有する。さらに別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、０.５％以下の不純物を含有する。さらに他の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物とは、組成物が、１０％以下または好ましくは５％以下またはより好ましくは３％以下またはさらにより好ましくは１％以下の不純物、または最も好ましくは０.５％以下の不純物を含有することを意味し、該不純物は、異なる立体化学形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋な(Ｓ)化合物の組成物とは、該組成物が、１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下または０.５％以下の該化合物の(Ｒ)形態を含有することを意味する。
一の変形では、本明細書における化合物は、ヒトなどの個体への投与のために製造された合成化合物である。別の変形では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形では、本発明は、本明細書に詳述されている化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。別の変形では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に詳述されている化合物または形態に好適である。
本明細書に詳述されている化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側または直腸内）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を包含する利用可能な送達経路用に製剤化され得る。化合物またはその塩は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤（soft elastic gelatin capsules））、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散剤（dispersions）、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアゾール剤（例えば、点鼻剤（nasal spray）または吸入剤）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション剤または油中水型液体エマルション剤）、液剤またはエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体と一緒に製剤化され得る。
１種類または数種類の本明細書に記載の化合物またはその塩は、活性成分としての１つまたは複数の化合物またはその塩を、薬学的に許容される担体、例えば上記のものと併せることによって、製剤、例えば医薬製剤の調製に使用することができる。系の治療剤形に応じて（例えば、経皮パッチ剤対経口錠剤）、担体は様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤（re-wetting agents）、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤はまた、有用な治療特性を有する他の物質を含有することもできる。医薬製剤は、公知の製薬方法により調製することができる、好適な製剤は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)（出典明示により本明細書の一部とする）に見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠、およびハードもしくはソフトシェルのゲルカプセル剤、乳剤、または懸濁剤などの一般的に許容される経口組成物の剤形で個体（例えば、ヒト）に投与することができる。このような組成物の調整に所要することができる担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを備えたゲルカプセル剤のための許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。
本明細書に記載の化合物のいずれかは、記載の投与剤形の錠剤に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠として製剤化することができる。
本明細書で提供される化合物を含む組成物も記載されている。一の変形では、該組成物は、化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様では、該組成物は、ヒト用または獣医用医薬として使用するためのものである。いくつかの実施態様では、該組成物は、本明細書に記載の方法で使用するためのものである。いくつかの実施態様では、該組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の治療に用いるためのものである。
使用方法
本発明の化合物および組成物、例えば本明細書で提供される式で示される化合物またはその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書で提供されるような投与および治療の方法に用いることができる。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的でおよび／または品質管理アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などのインビトロ方法に使用することもできる。
一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式（Ａ）で示される化合物、またはその変形、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、個体はヒトである。個体、例えばヒトは、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われているヒトなど、治療を必要としているものであり得る。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体（例えば、ヒト）における線維性疾患の発症（onset）および／または発症（development）を遅延させる方法が提供される。発症の遅延は、個体が線維性疾患を発症していない場合の予防を包含し得ると理解される。一の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、線維性疾患を発症するリスクファクターを１つ以上有しているかまたは有すると疑われている。線維性疾患のリスクファクターとしては、個体の年齢（例えば、中高年成人）、炎症の存在、線維性疾患の発症に関連する１つ以上の遺伝的要素を有すること、線維症への感受性の亢進に関連すると考えられる薬物または方法による治療（例えば、ラジオロジー）または線維症に関連すると考えられる病状などの病歴、喫煙歴、線維性疾患の発症に関連する汚染物質への曝露などの職業的および／または環境的な要因の存在を挙げることができる。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有しているかまたは有すると疑われている個体であるか、または、心筋梗塞を起こしたかまたは起こしたと疑われている個体である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺（肺線維症）、肝臓、皮膚、心臓（心臓線維症）、腎臓（腎線維症）、または胃腸管（胃腸線維症）などの組織の線維症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症（例えば、ＩＰＦ）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（例えば、ＰＢＣ）である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施態様では、肺線維症は、例えば、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、または全身性強皮症関連間質性肺疾患である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られている）または胆道閉鎖症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、線維性非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肝線維症、例えば、感染性肝線維症（ＨＣＶ、ＨＢＶ、または住血吸虫症のような寄生虫などの病原体に由来）、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪肝誘発肝線維症、および肝硬変である。いくつかの実施態様では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施態様では、肝線維症はＮＡＳＨである。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は胆道線維症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、腎線維症、例えば、糖尿病性腎硬化症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症（「ＦＳＧＳ」）、および造影剤誘発腎症による急性腎損傷である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、または慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、糸球体腎炎、末期腎疾患、難聴、眼の水晶体の変化、血尿、または蛋白尿のうち１つ以上によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、アルポート症候群である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、全身性または局所性の硬化症または強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、または術後癒着である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、強皮症または全身性強皮症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、アテローム動脈硬化症または再狭窄である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、胃腸線維症、例えば、クローン病である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、心臓線維症、例えば、心筋梗塞後誘発線維症および遺伝性心筋症である。
いくつかの実施態様では、方法としては、少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体において該活性を調節することを挙げることができる。例えば、該方法としては、αVβ6の活性を調節することを挙げることができる。該方法としては、αVβ1の活性を調節することを挙げることができる。該方法としては、αVβ1およびαVβ6の活性を調節することを挙げることができる。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することとしては、例えば、少なくとも１つのインテグリンを阻害することを挙げることができる。該方法としては、対象体において、少なくとも１つのインテグリン、例えばαVβ1およびαVβ6のうち少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を対象体に投与することを挙げることができる。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体は、本明細書に記載の線維性疾患または状態のいずれかを有し得る。例えば、線維性疾患または状態としては、特発性肺線維症、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られている）、胆道閉鎖症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、強皮症（全身性強皮症としても知られている）、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、またはクローン病を挙げることができる。該方法としては、ＮＡＳＨの治療を必要としている対象体において少なくとも１つのインテグリン、例えばαVβ1およびαVβ6のうち少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを挙げることができる。該方法としては、ＩＰＦの治療を必要とする対象体において少なくとも１つのインテグリン、例えばαVβ1およびαVβ6のうち少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを挙げることができる。
線維性疾患は、主にαVβ6によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、特発性肺線維症または腎線維症を挙げることができる。したがって、該方法としては、ＩＰＦのような主にαVβ6によって媒介される状態を治療するためにαVβ6の活性を調節することを挙げることができる。線維性疾患は、主にαVβ1によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、ＮＡＳＨを挙げることができる。したがって、該方法としては、主にαVβ1によって媒介される状態、例えばＮＡＳＨを治療するためにαVβ1の活性を調節することを挙げることができる。線維性疾患は、αVβ1およびαVβ6によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、ＰＳＣまたは胆道閉鎖症を挙げることができる。したがって、該方法としては、αVβ1およびαVβ6の両方によって媒介される状態を治療するためにαVβ1およびαVβ6の活性を調製することを挙げることができる。
該化合物は、αVβ1のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。該化合物は、αVβ6のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。該化合物は、αVβ1およびαVβ6の二重モジュレーター、例えば二重阻害剤、例えば二重選択的阻害剤であり得る。例えば、表Ｂ－３は、いくつかの例示的な化合物が、主にαVβ6よりもαVβ1を阻害すること；いくつかの例示的な化合物が、主にαVβ1よりもαVβ6を阻害すること；および、いくつかの例示的な化合物が、αVβ1およびαVβ6を同等に阻害し、例えば「αVβ1／αVβ6二重阻害剤」とみなすことができることを示している。
αVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンの片方または両方の活性を調節または阻害することにより線維性疾患患者を治療することとは、αVβ1インテグリン、αVβ6インテグリン、またはαVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンを、対象体において線維性疾患を治療するのに十分な程度に調節または阻害することを示す。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
別の態様では、個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法もまた提供される。
細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法もまた提供される。
細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法が提供される。
細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法が提供される。
αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。一のこのような方法では、化合物は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。別のこのような方法では、化合物は、α４β１、αｖβ８および／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別のこのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別のこのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。さらなるこのような方法では、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。一の実施態様では、αｖβ６インテグリンと、αｖβ1、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１、α７β１およびα１１β１インテグリンのうちの１つ以上とを阻害することを必要とする対象体においてこれらを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリンおよびα３β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα６β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα７β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αｖβ６インテグリンおよびα１１β１インテグリンを阻害する方法が提供される。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその変形、例えば、式（Ｉ－Ａ）、(Ｉ－Ｂ）、(Ｉ－Ｃ）、(Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、(ＩＩ－Ａ）、(ＩＩ－Ｂ）、(ＩＩ－Ｃ）、(ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）または（ＩＩ－Ｈ）で示される化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。
式（Ａ）で示される化合物は、式（Ｉ）および式（Ｉ）の変形について本明細書に記載されている組成物、方法および使用において使用することができる。
記載された方法のいずれかにおいて、一の態様では、個体は、ヒト、例えば該方法を必要とするヒトである。該個体は、線維性疾患を有していると診断されたかまたは有すると疑われているヒトであり得る。該個体は、検出可能な疾患を有さないが、線維性疾患を発症するための１つ以上のリスクファクターを有するヒトであり得る。
キット
本発明は、さらに、１つ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。該キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれかを用いることができる。一の変形では、該キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。該キットは、本明細書に記載の使用のうち１つ以上の使用ために使用することができ、したがって、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有することができる。
キットは、一般に、好適なパッケージを含む。該キットは、本明細書に記載の化合物を含む１個以上の容器を含むことができる。各成分（成分が２つ以上ある場合）を別々の容器に詰めることができるか、または交差反応性および有効期間が許される場合にはいくつかの成分を１個の容器に組み込むことができる。キットの１つ以上の成分は、無菌であり得、および／または無菌パッケージ内に含有され得る。
該キットは、単位剤形、バルクパッケージ（bulk package）（例えば、反復投与パッケージ（multi-dose packages））またはサブユニット用量（sub-unit doses）であり得る。例えば、長期間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、４か月間、５か月間、７か月間、８か月間、９か月間、またはそれ以上の期間のいずれかの期間にわたって個体を効果的に治療するのに十分な投与量の本明細書に開示されているような化合物（例えば、治療有効量）および／または本明細書に詳述されている疾患（例えば、線維症）に有用な第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットが提供され得る。キットはまた、該化合物の複数の単位用量および使用説明書を含むこともでき、薬局（例えば、院内薬局（hospital pharmacies）および調剤薬局（compounding pharmacies））における保管および使用に十分な量でパッケージングされ得る。
該キットは、本発明の方法の成分の使用に関して、一連の説明書、一般的な書面による説明書を含んでいてもよいが、説明書を格納している電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光ディスク）も許容可能である。該キットに含まれている説明書には、一般に、成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれている。
一般的手順
本明細書で提供される化合物は、一般的手順および実施例によって例示されるように、一般的スキームに従って製造することができる。該一般的手順に従った場合でも、該手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメーターにおけるわずかな違いが生じることがある。
以下の一般的手順において、特定の立体異性体、または非特定の立体異性体、または立体異性体の混合物が示される場合、他の特定の立体異性体、または非特定の立体異性体、またはそれらの混合物に対して類似の化学変換が行われ得ると解される。例えば、(Ｓ)－４－アミノ－ブタン酸メチルの(Ｓ)－４－アミノ－ブタン酸への加水分解反応はまた、(Ｒ)－４－アミノ－ブタン酸を製造するために(Ｒ)－４－アミノ－ブタン酸メチルに対して行うこともでき、また、(Ｓ)－４－アミノ－ブタン酸および(Ｒ)－４－アミノ－ブタン酸の混合物を製造するために(Ｓ)－４－アミノ－ブタン酸メチルおよび(Ｒ)－４－アミノ－ブタン酸メチルの混合物に対して行うこともできる。
以下の一般的手順のうちいくつかは、一般的反応（例えば、酸を使用する、Ｂｏｃ保護アミンを有する化合物の脱保護アミンを有する化合物への脱保護）を例示するために特定の化合物を用いる。一般的反応は、同一の官能基を有する他の特定の化合物（例えば、Ｂｏｃ保護基が同じ方法で酸を使用して除去され得る保護アミンを有する異なる化合物）が該一般的反応の影響を受けるさらなる官能基を含まない（すなわち、このような他の特定の化合物が酸感受性官能基を含まない）場合に限り、または、これらのさらなる官能基に対する一般的反応の影響が望ましい（例えば、このような他の特定の化合物が酸による影響を受ける別の基を有しており、この他の基に対する酸の影響が望ましい反応である）場合には、このような他の特定の化合物に対して行うことができる。
一般的手順における反応について特定の試薬または溶媒が具体的に記載されている場合、当業者は、必要に応じて他の試薬または溶媒を代わりに用いることができることを認識するであろう。例えば、Ｂｏｃ基を除去するために塩酸が使用されている場合、代わりにトリフルオロ酢酸を使用することができる。別の例として、カップリング試薬としてＨＡＴＵ（１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ[４,５－ｂ]ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）が使用されている場合、代わりにＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を使用することができる。
一般的手順Ａ
Ｎ－シクロプロピル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド。室温での４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸・塩酸塩（５.０ｇ、１９.４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１.５１ｍＬ、２１.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１３.５７ｍＬ、７７.９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにＨＡＴＵ（８.１ｇ、２１.４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミドを得た。
一般的手順Ｂ
Ｎ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)ホルムアミド。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（３５１ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.０９ｍＬ、２.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）（５ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.８９ｍＬ、５.１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)ホルムアミドを得た。
一般的手順Ｃ
Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０.１１ｍＬ、１.１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２５ｍＬ、１.４６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。
一般的手順Ｄ
Ｎ－メチル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン。室温でのＮ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)ホルムアミド（２００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にボラン－テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－メチル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。
一般的手順Ｅ
Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（５）。室温ででのＮ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（１５.５ｇ、１.０当量）の１,４－ジオキサン（１２４ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１２３ｍＬ、２.２当量）をゆっくりと添加し、得られた混合物を２０時間加熱還流し、次いで、０℃に冷却した。この溶液にＨ2Ｏ（４.７ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（４.７ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ2Ｏ（４.７ｍＬ）を添加し、室温に加温し、３０分間撹拌し、その時点で、固体ＭｇＳＯ4を添加し、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空濃縮して、Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。
一般的手順Ｆ
(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温でのＮ－メチル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（５）（１８７ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に酢酸（０.１２ｍＬ、２.０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（２１７ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、該反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
一般的手順Ｇ
(Ｓ)－２－アミノ－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温での(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液に１,４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、(Ｓ)－２－アミノ－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
一般的手順Ｈ
(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・三塩酸塩（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン（６４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２３ｍＬ、１.３１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中溶液を６０℃で一夜加熱した。反応を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
一般的手順Ｐ
(Ｓ)－２－((２－クロロ－３－フルオロフェニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。室温での(Ｓ)－２－((２－クロロ－３－フルオロフェニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）中溶液に水酸化リチウム（約４当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、(Ｓ)－２－((２－クロロ－３－フルオロフェニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸をトリフルオロ酢酸塩として得た。
一般的手順Ｑ
(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５９.３６ｍｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を真空濃縮した。該混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）によりｐＨ＝６に調整し、残留物を真空濃縮して、残留物を得て、化合物(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
一般的手順Ｒ
(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３００ｍｇ、５２３.８４μｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液にＮ－ベンジル－Ｎ,Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１９.３２ｍｇ、５２３.８４μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.８８ｇ、１３.６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（３.４５ｇ、２５.１４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。
一般的手順Ｓ
(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１０７ｍｇ、１８８.１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＮ2雰囲気下でＰｄ(ＯＨ)2（２６ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。該混合物をＨ2（１５ｐｓｉ）下にて室温で１５時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
一般的手順Ｔ
(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル。(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２３０.０９μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２４.６５ｍｇ、１９１.７４μｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、１９１.７４μＬ）および[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジtert－ブチル－[２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン（１５.２３ｍｇ、１９.１７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+。
一般的手順Ｕ
(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（８０ｍｇ、１５１.８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２５４.１４ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
実施態様の列挙
以下に列挙された実施態様は、本発明のいくつかの態様の代表例である。
実施態様１． 式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ14アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ6～Ｃ14アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ1aによって置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2cによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ)2Ｒ2dであり；
各Ｒ1aは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ3、－ＳＲ3、－ＮＲ4Ｒ5、－ＮＯ2、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ3)、－Ｃ(Ｏ)Ｒ3、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ3、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)Ｒ3、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、または－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)(ＯＲ5)であり、ここで、各Ｒ1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ6、－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ(Ｏ)Ｒ6、－ＣＮ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ6、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)(ＯＲ7)、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、または、重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2eおよびＲ2fは、独立して、オキソまたはＲ1aであり；
Ｒ2dは、Ｒ2eによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、またはＲ2fによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ5シクロアルキルであり；
Ｒ3は、独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ3の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ4およびＲ5の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよいか；または
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素または重水素であり；
Ｒ14は、重水素であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｐは、３、４、５、６、７、８または９である］
で示される化合物またはその塩。
実施態様２． Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2e、Ｒ2f、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、またはＲ14のうち少なくとも１つが重水素である、実施態様１の化合物またはその塩。
実施態様３． Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14が水素であり；ｐが３であり；式（ＩＩ）：
で示される化合物によって表される、実施態様１の化合物またはその塩。
実施態様４． Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様５． Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様６． Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ1aが、５～１０員ヘテロアリール、またはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様７． Ｒ1が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいピリミジン－４－イルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様８． Ｒ1が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様９． Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様１０． Ｒ1が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、またはＣ1～Ｃ6アルコキシによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様１１． Ｒ1が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様１２． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様１３． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、ハロゲン；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキル；Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール；－ＮＲ4Ｒ5；－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4；－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3；またはオキソである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様１４． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、フルオロ；フルオロによって置換されているシクロブチル；メチルによって置換されているピラゾリル；または－Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3である、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様１５． Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様１６． Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、水素；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ6～Ｃ14アリール；またはハロゲンもしくはＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様１７． Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、水素；メチル；エチル；ジフルオロメチル；－ＣＨ2ＣＨＦ2；－ＣＨ2ＣＦ3；フルオロによって置換されているシクロプロピル；フルオロによって置換されていてもよいフェニル；またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様１８． Ｒ2が、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物。
実施態様１９． Ｒ2が、ハロゲンおよび－ＯＲ3の両方によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ3が、Ｃ1～Ｃ6アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様２０． Ｒ2が、Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様２１． Ｒ2がシクロプロピルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様２２． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２または３であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様２３． Ｒ1が、
であり、ここで、各Ｒ1aが、独立して、重水素、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールである、実施態様２２の化合物またはその塩。
実施態様２４． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２または３であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様２５． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様２６． Ｒ1が、
であり、ここで、各Ｒ1aが、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、実施態様２５の化合物またはその塩。
実施態様２７． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様２８． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様２９． Ｒ1が、
からなる群から選択される、実施態様２８の化合物またはその塩。
実施態様３０． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３１． Ｒ1が、
からなる群から選択される、実施態様３０の化合物またはその塩。
実施態様３２． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３３． Ｒ1が、
からなる群から選択される、実施態様３２の化合物またはその塩。
実施態様３４． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３５． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３６． Ｒ1が、
であり、ここで、ｍが、０、１または２であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３７． Ｒ1が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３８． Ｒ1が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様３９． Ｒ1が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様４０． Ｒ2が、
であり、ここで、ｎが、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ3が、フルオロによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ2アルキル；フルオロによって置換されていてもよいフェニル；フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル；またはフルオロによって置換されていてもよいシクロプロピルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様４１． Ｒ2が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様４２． 図１の化合物番号１～６６から選択される、化合物またはその塩。
実施態様４３． 化合物番号１～１４７から選択される、化合物またはその塩。
実施態様４４． 化合物番号１～６６５から選択される、化合物またはその塩。
実施態様４５． 実施態様１～４４のいずれか１つの化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施態様４６． 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、実施態様１～４４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様４７． 線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施態様４６の方法。
実施態様４８． 実施態様１～４４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
実施態様４９． さらに、線維性疾患の治療のための説明書を含む、実施態様４８のキット。
実施態様５０． 個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、実施態様１～４４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様５１． 細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、実施態様１～４４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法。
実施態様５２． 線維性疾患治療用医薬の製造における、実施態様１～４４のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施態様５３． Ｒ2が、フッ素および－ＯＣＨ3の両方によって置換されているＣ3～Ｃ5アルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様５４． Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様５５． Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様５６． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aがハロゲンである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様５７． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが重水素である、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様５８． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、オキソによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様５９． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、オキソによって置換されていてもよい４～５員ヘテロシクリルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６０． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、ハロゲンまたは－ＯＲ6によって置換されていてもよいＣ6～Ｃ14アリールである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６１． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、ハロゲンまたは－ＯＲ6によって置換されていてもよいフェニルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６２． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６３． Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６４。 Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、－ＣＮ、ハロゲンまたは－ＯＲ6によって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキルである、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６５。 Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3である、実施態様１～１１のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施態様６６。 Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリジルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様６７。 Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいインダゾリルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様６８。 Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよい１Ｈ－ピロロピリジルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様６９。 Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいキノリニルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様７０． Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいフェニルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
実施態様７１． Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいインダニルである、実施態様１、２または３の化合物またはその塩。
合成例
記載の合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の製造に対する適用性を有すると認識される。
本明細書に記載の実施例について、一般的手順への言及は、反応が上記の一般的手順と同様の反応条件およびパラメーターを使用して製造されたことを示している。
手順
本明細書で提供される化合物は、手順および実施例により例示されるようなスキームに従って製造することができる。該手順に従った場合でも、該手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメーターにおけるわずかな違いが生じることがある。
手順Ａ
Ｎ－シクロプロピル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド。室温での４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸・塩酸塩（５.０ｇ、１９.４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１.５１ｍＬ、２１.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１３.５７ｍＬ、７７.９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにＨＡＴＵ（８.１ｇ、２１.４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミドを得た。
手順Ｂ
Ｎ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)ホルムアミド。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（３５１ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.０９ｍＬ、２.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）（５ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.８９ｍＬ、５.１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)ホルムアミドを得た。
手順Ｃ
Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０.１１ｍＬ、１.１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２５ｍＬ、１.４６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。
手順Ｄ
Ｎ－メチル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン。室温でのＮ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)ホルムアミド（２００ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にボラン－テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、得られた混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－メチル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。
手順Ｅ
Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（５）。室温でのＮ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（１５.５ｇ、１.０当量）の１,４－ジオキサン（１２４ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１２３ｍＬ、２.２当量）をゆっくりと添加し、得られた混合物を２０時間加熱還流し、次いで、０℃に冷却した。この溶液にＨ2Ｏ（４.７ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（４.７ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ2Ｏ（４.７ｍＬ）を添加し、室温に加温し、３０分間撹拌し、その時点で、固体ＭｇＳＯ4を添加し、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空濃縮して、Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。
手順Ｆ
(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温でのＮ－メチル－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（５）（１８７ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に酢酸（０.１２ｍＬ、２.０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（２１７ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で、該反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
手順Ｇ
(Ｓ)－２－アミノ－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温での(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液に１,４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、(Ｓ)－２－アミノ－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
手順Ｈ
(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・三塩酸塩（８０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン（６４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２３ｍＬ、１.３１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中溶液を６０℃で一夜加熱した。反応を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
手順Ｐ
(Ｓ)－２－((２－クロロ－３－フルオロフェニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。室温での(Ｓ)－２－((２－クロロ－３－フルオロフェニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）中溶液に水酸化リチウム（約４当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、(Ｓ)－２－((２－クロロ－３－フルオロフェニル)アミノ)－４－(メチル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸を得た。
手順Ｑ
(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５９.３６ｍｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を真空濃縮した。該混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）によりｐＨ＝６に調整し、残留物を真空濃縮して、残留物を得て、化合物(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
手順Ｒ
(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３００ｍｇ、５２３.８４μｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液にＮ－ベンジル－Ｎ,Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１９.３２ｍｇ、５２３.８４μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.８８ｇ、１３.６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（３.４５ｇ、２５.１４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。
手順Ｓ
(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル。Ｎ2雰囲気下にて、(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１０７ｍｇ、１８８.１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＰｄ(ＯＨ)2（２６ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。該混合物をＨ2（１５ｐｓｉ）下にて室温で１５時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
手順Ｔ
(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル。(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２３０.０９μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２４.６５ｍｇ、１９１.７４μｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、１９１.７４μＬ）および[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジtert－ブチル－[２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン（１５.２３ｍｇ、１９.１７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+。
手順Ｕ
(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（８０ｍｇ、１５１.８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２５４.１４ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
合成例
記載の合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の製造に対する適用性を有すると認識される。
本明細書に記載の実施例について、手順への言及は、反応が上記の手順と同様の反応条件およびパラメーターを使用して製造されたことを示している。
実施例Ａ１
(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンの合成
メチル＝ジベンジル－Ｄ－セリナート。メチル＝Ｄ－セリナート・塩酸塩（１００ｇ、６４２.７６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１７７.６７ｇ、１.２９ｍｏｌ）およびＫＩ（５３.３５ｇ、３２１.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５Ｌ）中混合物に臭化ベンジル（２４１.８５ｇ、１.４１ｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物をＨ2Ｏ（３０００ｍＬ）およびＥtＯＡc（１Ｌ×３）でクエンチした。有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル＝ジベンジル－Ｄ－セリナートを得た。
(Ｓ)－３－(ジベンジルアミノ)－２－フルオロプロパン酸メチル。メチル＝ジベンジル－Ｄ－セリナート（１５５ｇ、５１７.７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２Ｌ）中溶液にＤＡＳＴ（１０２.６５ｇ、６３６.８５ｍｍｏｌ、８４.１４ｍＬ）を０℃で滴下し、該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１Ｌ）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－３－(ジベンジルアミノ)－２－フルオロプロパン酸メチルを得た。
(Ｓ)－３－(ジベンジルアミノ)－２－フルオロプロパン－１－オール。(Ｓ)－３－(ジベンジルアミノ)－２－フルオロプロパン酸メチル（１０３ｇ、３４１.７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液にＬｉＢＨ4（１４.８９ｇ、６８３.５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を４０℃で１２時間撹拌した。該混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）中に０℃で注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、(Ｓ)－３－(ジベンジルアミノ)－２－フルオロプロパン－１－オールを得、さらに精製することなく使用した。
(Ｓ)－Ｎ,Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン。(Ｓ)－３－(ジベンジルアミノ)－２－フルオロプロパン－１－オール（５１ｇ、１８６.５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１１.１９ｇ、２７９.８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、これにヨードメタン（１８.５８ｍＬ、２９８.５２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１２時間撹拌した。該混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で０℃にてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－Ｎ,Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを得た。
(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン。(Ｓ)－Ｎ,Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン（１５ｇ、５２.２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ2で３回パージした。該混合物をＨ2（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン・塩酸塩を得、さらに精製することなく使用した。
実施例Ａ２
７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチルの合成
７－(４－エトキシ－４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸エチル（５.２５g、２１.１ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジtert－ブチル（５.８９ｍＬ、２５.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（２５.４ｍＬ、２５.４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で添加した。２時間後、該反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。３０分間撹拌した後、層を分取し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－(４－エトキシ－４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチルを得た。
７－(４－ヒドロキシブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル。７－(４－エトキシ－４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（６.８１ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１９.５ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該混合物を一夜撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分取し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－(４－ヒドロキシブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチルを得た。
７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル。塩化オキサリル（２.５７ｍＬ、２９.３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６９ｍＬ）中溶液を－７８℃に５分間冷却し、その時点で、ジメチルスルホキシド（４.２ｍＬ、５８.６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。７－(４－ヒドロキシブチル)－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－１,８－ナフチリジン－１－カルボン酸tert－ブチル（６.９ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０.５ｍＬ）中溶液を添加し、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、該反応混合物にトリエチルアミン（１０.５ｍＬ、７５.１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。該反応を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮して、７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチルを得、さらに精製することなく使用した。
実施例Ａ３
(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸メチルの合成
(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。スキームＡに従って、２－メトキシエチルアミンを用いて手順Ａ、次いで、手順Ｅ、手順Ｆおよび手順Ｇを使用して製造して、(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル）アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸メチル。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに４－ブロモキノリン（６５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（６.３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、rac－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（２１０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。該混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸メチルを得た。
実施例Ａ４
(Ｓ)－２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルの合成
(Ｓ)－２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに１－ブロモイソキノリン（６５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（６.３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、rac－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（２１０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。該混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
以下の実施例では、具体的な合成記述のない化合物は、例えば化合物２、スキーム１；化合物８１、スキーム５；および化合物２１３、スキーム２４についての手順と類似した本明細書に記載の手順により合成することができる。
例えば、(Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（化合物５９７）は、スキーム１の手順をわずかに変更することにより製造することができる。工程１において、シクロプロピルアミンの代わりに２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エタン－１－アミンを用いて、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、該アミン生成物を工程２におけるようにＢｏｃ脱保護し、次いで、工程３におけるように還元アミノ化して類似の第３級アミン生成物を得ることができる。次いで、この第３級アミンを工程４のように塩基媒介加水分解し、次いで、工程５のように還元条件下でカルバミン酸ベンジルの脱保護を行って類似のアミノ酸生成物を得ることができる。次いで、このアミノ酸をＳNＡｒ反応で３－クロロピラジン－２－カルボニトリルのような好適に活性化された複素環と反応させて、記載の化合物を得ることができる。同様に、工程６に記載のように工程５からの類似の遊離アミノ酸生成物を類似の活性化された複素環と反応させ、次いで、スキーム１の工程７に示されるような還元条件またはスキーム５の工程２に示されるような交差カップリング条件に付して、さらに記載の予言的化合物を得ることができる。
別法として、シクロプロピルアミンの代わりに別のアミンを用いた場合、スキーム１における工程３から生じた第３級アミン生成物をスキーム２４の工程１に示されるように加水分解し、次いで、該酸生成物をスキーム２４の工程２に示されるように塩基性条件下にて臭化ｔ－ブチルでｔ－ブチル化することができる。得られたｔ－ブチルエステル生成物をスキーム２４の工程３におけるように還元条件下で脱保護してアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム２４の工程４におけるように適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとパラジウム触媒交差カップリングさせてエステル生成物を得ることができ、これをスキーム２４の工程５におけるように酸に曝露して最終化合物を得ることができる。
例えば、(Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸（化合物６２４）は、スキーム１の手順をわずかに変更することにより製造することができる。工程１において、シクロプロピルアミンの代わりに２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エタン－１－アミンを用いて、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、このアミン生成物を工程２におけるようにＢｏｃ脱保護し、次いで、工程３におけるように還元アミノ化して類似の第３級アミン生成物を得ることができる。該第３級アミン生成物をスキーム２４の工程１に示されるように加水分解し、次いで、該酸生成物をスキーム２４の工程２に示されるように塩基性条件下にて臭化ｔ－ブチルでｔ－ブチル化することができる。得られたｔ－ブチルエステル生成物をスキーム２４の工程３におけるように還元条件下で脱保護してアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム２４の工程４において６－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミンの代わりに３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いてパラジウム触媒交差カップリングしてエステル生成物を得ることができ、これを酸に曝露して記載の化合物を得ることができる。
化合物１： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順Ａ、および４－クロロ－６－(ジフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Ｈを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 475.3. [M+H]+, 測定値475.2。
化合物１：(Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順Ａ、および４－クロロ－６－(ジフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Ｈを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 475.3. [M+H]+, 測定値475.2。
スキーム１、化合物２：
工程１： ７－(４－(シクロプロピルアミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル。０℃でのシクロプロパンアミン（２２.８ｍＬ、３２８.５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８.８ｍＬ、３２８.５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（４.１３ｇ、６５.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１０.０ｇ、３２.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ガスの発生が止むまで撹拌し、次いで、真空濃縮して、揮発物質を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 346.3. [M+H]+, 測定値346.5。
工程２： Ｎ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)シクロプロパンアミン。７－(４－(シクロプロピルアミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（２.５ｇ、７.２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液にＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１.８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。LCMS 理論的m/z = 246.2. [M+H]+, 測定値246.0。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（２.５９ｇ、９.８ｍｍｏｌ）およびＮ－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)シクロプロパンアミン・塩酸塩（２.５ｇ、８.９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（７６１μＬ、１３.３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（２.８２ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ガスの発生が止むまで撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 495.3. [M+H]+, 測定値495.4。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（４ｇ、７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（３６ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６６４ｍｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該混合物を１Ｎ ＨＣｌを注意して添加することによりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 480.3 [M]+, 測定値480.1。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（４.５ｇ、９.４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（４.５ｇ）を加え、次いで、ｉ－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、５０ｐｓｉのＨ2雰囲気下にて室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 347.2. [M+H]+, 測定値347.2。
工程６： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（３ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（６９ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３７ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程７： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５７ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて室温で４時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 425.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.87 - 4.65 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 2.70 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.54 (br t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.87 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=4.40 Hz, 4 H) 0.37 - 0.59 (m, 4 H)。LCMS 理論的m/z = 425.3. [M+H]+, 測定値425.2。
化合物３： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（７５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１１２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。LCMS 理論的m/z = 479.3. [M+H]+, 測定値479.2。
化合物４： (Ｓ)－４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 457.3. [M+H]+, 測定値457.2。
化合物５： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.1. [M+H]+, 測定値493.1。
化合物６： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 475.3. [M+H]+, 測定値475.3
化合物７： (Ｓ)－２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物８： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２,２－ジフルオロエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 499.3. [M+H]+, 測定値499.3。
化合物９： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、３,３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 523.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物１０： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物１１： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 494.3. [M+H]+, 測定値494.3。
化合物１２： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物１３： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－(トリフルオロメチル)キナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物１４： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)キナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3.。
化合物１５： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－(トリフルオロメチル)キナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物１６： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 494.3. [M+H]+, 測定値494.3。
化合物１７： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[３,４－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 494.3. [M+H]+, 測定値494.3。
化合物１８： (Ｓ)－２－((５－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－５－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物１９： (Ｓ)－２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物２０： (Ｓ)－２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物２１： (Ｓ)－２－((６,７－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６,７－ジフルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 529.3. [M+H]+, 測定値529.3。
化合物２２： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物２３： (Ｓ)－２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－(ジフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物２４： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物２５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－(Ｓ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.4。
化合物２６： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－メチル－２－(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物２７： (Ｓ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－(メチルスルホニル)エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 541.3. [M+H]+, 測定値541.3。
化合物２８： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＤに従って、(２－ブロモエトキシ)ベンゼンを用いて手順Ｃ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 555.3. [M+H]+, 測定値555.3。
化合物２９： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、３,３－ジフルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 513.3. [M+H]+, 測定値513.4。
化合物３０： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－ ３－フルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 495.3. [M+H]+, 測定値495.3。
化合物３１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物３２： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順を使用して製造したＰ。LCMS 理論的m/z = 557.3. [M+H]+, 測定値557.4。
化合物３３： (Ｓ)－４－(((３,３－ジフルオロシクロブチル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＤに従って、３－(ブロモメチル)－１,１－ジフルオロシクロブタンを用いて手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 571.3. [M+H]+, 測定値571.3。
スキーム２、化合物３４：
工程１： Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸・塩酸塩（２.６ｇ、１０.２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ）中溶液に２－メトキシエタン－１－アミン（１.３ｍＬ、１５.４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５.４ｍＬ、３０.８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（５.６７ｇ、１４.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を得た。
工程２： Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン。Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（１.１ｇ、４.０ｍｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中２.０ＭのＬｉＡｌＨ4（４ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜還流し、次いで、室温に冷却させた。該溶液を、Ｈ2Ｏ（３１０μＬ）、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（３１０μＬ）、次いで、さらなるＨ2Ｏ（３１０μＬ）を注意深く添加することにより注意深く中和し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程３： (Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温でのＮ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（９２７ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（８９５ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（２２２μＬ、３.８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＣＮＢＨ3（２４３ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程４： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(Ｓ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（７００ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液にジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
[０３６５] 工程５： (Ｓ)－２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに１－ブロモイソキノリン（６５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（６.３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、rac－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（２１０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。該混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程６： (Ｓ)－２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）（１.５ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨで中和し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 492.3. [M+H]+, 測定値492.4。
化合物３５： (Ｓ)－４－((２－(ジフルオロメトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－(ジフルオロメトキシ)エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、手順Ｄ、手順Ｆ、手順Ｇ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 529.3. [M+H]+, 測定値529.3。
スキーム３、化合物３６：
工程１： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸メチル。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに４－ブロモキノリン（６５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、rac－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（２１０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。該混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸メチルを得た。
工程２： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸。(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸メチル（５４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）（３ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（２５.５ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨで中和し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 492.3. [M+H]+, 測定値492.3。
化合物３７： (Ｓ)－２－((７－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４,７－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物３８： (Ｓ)－２－((８－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４,８－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物３９： (Ｓ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物４０： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＤに従って、１－(２－ブロモエトキシ)－４－フルオロベンゼンを用いて手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 605.3. [M+H]+, 測定値605.3。
化合物４１： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、３－フルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－メトキシキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物４２： (２Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＤに従って、２－(２－ブロモエトキシ)－１,１－ジフルオロシクロプロパンを用いて手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 587.3. [M+H]+, 測定値587.3。
化合物４３： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、３－フルオロプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－メトキシキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物４４： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 509.3. [M+H]+, 測定値509.3。
化合物４５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＤに従って、１－(２－ブロモエチル)－３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを用いて手順Ｃ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 557.3. [M+H]+, 測定値557.3。
化合物４６： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物４７： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 591.3. [M+H]+, 測定値591.3。
化合物４８： (Ｓ)－２－((８－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－(ピリジン－２－イルオキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４,８－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 590.3. [M+H]+, 測定値590.3。
化合物４９： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－(ピリジン－２－イルオキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 556.3. [M+H]+, 測定値556.3。
化合物５０： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－(２,２－ジフルオロエトキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値543.3。
化合物５１： (Ｓ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エタン－１－アミンを用いて手順Ａ、手順Ｇ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 562.3. [M+H]+, 測定値562.3。
化合物５２： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 570.3. [M+H]+, 測定値570.3。
化合物５３： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 602.3. [M+H]+, 測定値602.3。
化合物５４： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 571.3. [M+H]+, 測定値571.3。
化合物５５： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－エトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物５６： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 602.3. [M+H]+, 測定値602.3。
化合物５７： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 571.3. [M+H]+, 測定値571.3。
化合物５８： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 574.3. [M+H]+, 574.3。
化合物５９： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 570.3. [M+H]+, 測定値570.3。
化合物６０：(Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 575.3. [M+H]+, 測定値575.3。
化合物６１： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)酢酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 606.3. [M+H]+, 測定値606.3。
化合物６２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン酸を用いて手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物６３： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、Ｎ－(２－アミノエチル)アセトアミドを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 520.3. [M+H]+, 測定値520.3。
化合物６４： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 520.3. [M+H]+, 測定値520.3
化合物６５： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物６６： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＣに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン酸を用いて手順Ｂ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物６７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、３－クロロピラジン－２－カルボニトリルを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 468.3. [M+H]+, 測定値468.3。
スキーム４、化合物６８：
工程１： (Ｒ)－Ｎ－(２－メトキシプロピル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド。４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸・塩酸塩（２.６ｇ、１０.２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ）中溶液に(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミン（１.３８ｇ、１５.４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５.４ｍＬ、３０.８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（５.６７ｇ、１４.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を得た。
工程２： (Ｒ)－Ｎ－(２－メトキシプロピル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン。(Ｒ)－Ｎ－(２－メトキシプロピル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（１.２ｇ、４.０ｍｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中２.０ＭのＬｉＡｌＨ4（４ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜還流し、次いで、室温に冷却させた。該溶液を、Ｈ2Ｏ（３１０μＬ）、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（３１０μＬ）、次いで、さらなるＨ2Ｏ（３１０μＬ）を注意深く添加することにより注意深く中和し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： ０℃での(Ｒ)－Ｎ－(２－メトキシプロピル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（１０ｇ、３６.０５ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（１０.５２ｇ、３９.６５ｍｍｏｌ）の１,２－ＤＣＥ（１００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（３.０９ｍＬ、５４.０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１１.４６ｇ、５４.０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液に戻し、次いで、層を分取し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.5 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（６ｇ、１１.３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（６０ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９５６ｍｇ、２２.７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該混合物をＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６の調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 513.2 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（８ｇ、１３.９７ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（１.９６ｇ）を添加し、得られた懸濁液に対して排気およびＨ2の充填を数回行った。得られた混合物をＨ2雰囲気下にて室温で２時間撹拌し、次いで、該混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 379.2 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中溶液に固体ＮａＨＣＯ3（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.48 - 8.64 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=6.62, 4.85 Hz, 1 H) 3.71 (ddd, J=9.26, 6.06, 3.20 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.32 - 3.34 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.26 (br dd, J=13.78, 6.73 Hz, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.59 (br t, J=7.06 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.88 (dt, J=11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.17 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物６９： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）に固体ＮａＨＣＯ3（３８ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（４４ｍｇ、２３９.４２μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 - 10.42 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.05 - 8.33 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 3.88 (ddd, J=8.99, 6.11, 3.12 Hz, 1 H) 3.45 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.06 - 3.23 (m, 5 H) 2.69 - 2.80 (m, 4 H) 2.23 - 2.43 (m, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 4 H) 1.14 (d, J=6.24 Hz, 3 H)。
化合物７０： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）に固体ＮａＨＣＯ3（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（４６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 535.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.47 - 8.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.70 (dt, J=8.49, 4.35 Hz, 1 H) 3.82 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.37 (d, J=12.13 Hz, 4 H) 3.13 - 3.29 (m, 4 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.30 (br d, J=10.80 Hz, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.21 (t, J=5.29 Hz, 3 H)。
化合物７１： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ3（８６ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（５６ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 9.83 - 10.11 (m, 1 H) 8.93 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.26 - 3.39 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.72 (br d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.42 (br s, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.11 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物７２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ3（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（４４ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 (br d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.82 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 3 H) 3.37 (d, J=8.38 Hz, 4 H) 3.12 - 3.30 (m, 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 2.48 (dt, J=11.85, 5.87 Hz, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 4 H) 1.22 (dd, J=6.06, 1.87 Hz, 3 H)。
化合物７３： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、４－クロロ－２－フェニルピリミジン（６５ｍｇ、３４２μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.16 (br d, J=5.51 Hz, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 6.38 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.65 (br s, 1 H) 3.68 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 3.36 (br s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 5 H) 2.82 - 3.18 (m, 5 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 2.35 (br s, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 1.62 - 1.86 (m, 6 H) 1.14 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物７４： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ3（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.60 (br d, J=16.54 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.05, 5.62 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.59 (br d, J=16.76 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物７５： (Ｓ)－４－((２－ヒドロキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－アミノエタン－１－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 479.3. [M+H]+, 測定値479.3。
化合物７６： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＤＰＩＥＡ（１９９μＬ、１.１４ｍｍｏｌ）および３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、２５０.８２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.23 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.31 - 3.32 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.81 - 3.03 (m, 5 H) 2.69 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.35, 6.99 Hz, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.67 (br s, 4 H) 1.15 (d, J=5.99 Hz, 3 H)。
化合物７７： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－６－ピラゾール－１－イル－ピリミジン（４５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 2.67 (br t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.11 (br dd, J=14.44, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.72 (br d, J=3.75 Hz, 4 H) 1.18 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物７８： (Ｓ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 475.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 - 6.67 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 4 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 2.80 (dt, J=17.81, 6.64 Hz, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 (br dd, J=9.04, 3.53 Hz, 1 H) 1.95 (dt, J=11.91, 5.95 Hz, 2 H) 1.79 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 1.21 (t, J=6.28 Hz, 3 H)。
化合物７９： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－d]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ3（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を添加し、次いで、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（４５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 - 8.48 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 3.73 (br s, 1 H) 3.41 (br s, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 3.02 - 3.19 (m, 5 H) 2.63 - 2.77 (m, 4 H) 2.33 (br s, 1 H) 2.20 (br d, J=10.15 Hz, 1 H) 1.59 - 1.87 (m, 6 H) 1.10 (br d, J=5.87 Hz, 3 H)。
化合物８０： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（５１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（６１ｍｇ、７２３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 6 H) 2.84 - 3.21 (m, 5 H) 2.66 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.05 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.18 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
スキーム５、化合物８１：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１０１ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 535.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８ｍｇ、６７μｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（４ｍｇ、６μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の混合物をジオキサン／Ｈ2Ｏ（４：１）（１.２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 6 H) 6.66 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 5.11 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.46 (br s, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 3 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 5 H) 2.56 (br s, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H) 1.21 (br d, J=5.29 Hz, 3 H)。
スキーム６、化合物８２：
工程１： Ｎ－(２－フェノキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド： ４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸（５ｇ、１５.８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物にＣＤＩ（２.８３ｇ、１７.４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、２－フェノキシエタンアミン（２.４０ｇ、１７.４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１時間撹拌した。該混合物をＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 339.9 (M+H)+。
工程２： Ｎ－(２－フェノキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン： 室温でのＬｉＡｌＨ4（１.２１ｇ、３１.７９ｍｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物にＮ－(２－フェノキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（５ｇ、１４.４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を、Ｈ2Ｏ（１.２ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１.２ｍＬ）、次いで、再度Ｈ2Ｏ（３.６ｍＬ）を滴下することにより注意深く中和し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 326.1 (M+H)+。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： ０℃でのＮ－(２－フェノキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（５ｇ、１２.８４ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（３.７５ｇ、１４.１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７５ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（１.１０ｍＬ、１９.２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（４.０８ｇ、１９.２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、該混合物を真空濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加した。層を分取し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 575.1 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１ｇ、１.７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（９ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１４６ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。該混合物をＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６の調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 561.1 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３.７８ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２.９ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 427.2 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４３ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中溶液に(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.37 (br s, 1 H) 10.79 - 11.21 (m, 1 H) 9.88 - 10.34 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.14 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H) 6.62 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.34 - 3.72 (m, 5 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.71 (br t, J=6.14 Hz, 4 H) 2.50 (br s, 3 H) 1.64 - 1.94 (m, 5 H)。
化合物８３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 583.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 6.90 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.59 - 2.75 (m, 4 H) 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 1.69 - 1.93 (m, 6 H)。
スキーム７、化合物８４：
工程１： ７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： 塩化オキサリル（１６.００ｇ、１２６.０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物にＤＭＳＯ（１５.１５ｇ、１９３.９１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、その時点で、７－(４－ヒドロキシブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（２９.７１ｇ、９６.９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（６７.５ｍＬ、４８４.７７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、ゆっくりと－４０℃に加温し、次いで、Ｈ2Ｏで希釈し、室温に加温した。層を分取し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
工程２： (Ｓ)－７－(４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１５ｇ、４９.２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン・塩酸塩（１０.６１ｇ、７３.９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２.８２ｍＬ、４９.２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（６.１９ｇ、９８.５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 396.2 (M+H)+。
工程３： ７－(４－(((Ｓ)－３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： (Ｓ)－７－(４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（２.００ｇ、６.７７ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（１.９８ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（５８１μＬ、１０.１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（２.１５ｇ、１０.１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 645.5 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： ７－(４－(((Ｓ)－３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１.８ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、該混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・塩酸塩（５００ｍｇ、８６０μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１）（３ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７２ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６の調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 531.4 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（１ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２３８ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて２時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 397.2 (M+H)+。
工程７： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１２０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（７０ｍｇ、８３１μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４３ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.56 (br s, 1 H) 8.45 (br s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br d, J=3.31 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.33 - 3.37 (m, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 8 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 1.81 (br dd, J=13.78, 6.73 Hz, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物８５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（６４ｍｇ、７５７μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５１ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.10 - 5.28 (m, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.54 - 3.74 (m, 4 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物８６： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ3（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４９ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 553.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (s, 2 H) 7.40 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.77 (br d, J=3.53 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 3.52 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 4 H) 2.66 - 2.76 (m, 6 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.91 (m, 3 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H)。
化合物８７： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ3（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（４６ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.06 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.68 (br s, 1 H) 3.46 - 3.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 2.95 (br d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.06 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H)。
スキーム８、化合物８８：
工程１： ７－(４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ２,２－ジフルオロエタンアミン（３.９９ｇ、４９.２８ｍｍｏｌ、１.５当量）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（１.８８ｍＬ、３２.８５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（４.１３ｇ、６５.７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１０ｇ、３２.８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、真空濃縮して、揮発物質を除去した。残存する水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 370.2。
[０４３９] 工程２： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(２,２－ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ７－(４－((２,２－ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（５.７ｇ、１５.４３ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（４.５０ｇ、１６.９７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（１.３２ｍＬ、２３.１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（４.９０ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびＤＣＭで希釈し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 619.2。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(２,２－ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（３ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 519.2。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・塩酸塩（２.７ｇ、４.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１）（２５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４０８ｍｇ、９.７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 505.3。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２.９ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（１.２９ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて２時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 371.4。
工程６： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１１０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（５５ｍｇ、３２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（５０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (br d, J=6.61 Hz, 1 H) 6.37 - 6.71 (m, 2 H) 5.10 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.86 (br t, J=14.22 Hz, 2 H) 3.55 - 3.76 (m, 2 H) 3.36 - 3.54 (m, 4 H) 2.82 (br d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物８９： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）に２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（４７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 573.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (br t, J=7.15 Hz, 2 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 2 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.46 (br s, 3 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.37 (br d, J=8.80 Hz, 2 H) 2.74 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物９０： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.78 (br d, J=19.07 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.25 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.29 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=5.01 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 4 H) 3.42 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.71 (br s, 1 H) 2.54 (br s, 1 H) 1.88 - 2.03 (m, 4 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H)。
化合物９１： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（４３ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.23 (br s, 1 H) 7.72 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.56, 7.46 Hz, 2 H) 6.78 - 6.89 (m, 4 H) 6.51 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 7 H) 2.54 - 2.74 (m, 5 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 6 H)。
化合物９２： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（４７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 573.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 6.81 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 4.38 (br t, J=4.22 Hz, 2 H) 3.70 (br d, J=3.91 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 6 H) 2.72 - 2.87 (m, 4 H) 2.49 - 2.63 (m, 1 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 1.72 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物９３： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－フェニルピリミジン（４９ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 581.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 7.83 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 2 H) 3.47 - 3.73 (m, 4 H)) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 2.80 (q, J=5.87 Hz, 4 H) 2.65 (br s, 1 H) 2.45 (br s, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 4 H)。
化合物９４： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（５７ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 632.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.52 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.78 (dt, J=7.98, 1.88 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.58, 4.52 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.79 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 2.81 - 3.27 (m, 8 H) 2.60 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.46 (br s, 1 H) 2.29 (br dd, J=15.04, 4.89 Hz, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 6 H)。
化合物９５： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）および２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（８７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 - 6.64 (m, 1 H) 4.78 (dd, J=8.49, 5.18 Hz, 1 H) 3.83 (td, J=15.05, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.02 (m, 6 H)。
化合物９６： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８４ｍｇ、４７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.1。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.55 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.32 - 6.71 (m, 2 H) 4.73 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=14.88, 3.31 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 6 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.46 - 2.60 (m, 1 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物９７： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（８７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.29 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 6.31 - 6.70 (m, 2 H) 4.85 - 4.91 (m, 1 H) 3.83 (td, J=14.94, 3.20 Hz, 2 H) 3.36 - 3.64 (m, 6 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物９８： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（５４ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２３５μＬ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.31 (br s, 1 H) 6.35 - 6.74 (m, 3 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.85 (td, J=14.99, 3.31 Hz, 2 H) 3.39 - 3.66 (m, 6 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.36 - 2.70 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物９９： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（７２ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＰＩＥＡ（２３５μＬ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 576.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.88 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.52 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.27, 5.84 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.36 - 6.69 (m, 2 H) 5.54 (dd, J=8.60, 5.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.93 (m, 4 H) 3.40 - 3.54 (m, 4 H) 2.65 - 2.88 (m, 6 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物１００： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（７０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 584.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.12 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.27 (s, 5 H) 2.88 - 3.25 (m, 6 H) 2.64 (br t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 3 H) 2.32 (br dd, J=14.79, 5.14 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 1.71 (br s, 4 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)。
スキーム９、化合物１０１：
工程１： Ｎ－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド： ４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸（２０ｇ、６３.５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物にＣＤＩ（１１.３４ｇ、６９.９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、２－(メチルスルホニル)エタンアミン・塩酸塩（１１.１６ｇ、６９.９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。該混合物をＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に再溶解し、次いで、加熱還流し、その時点で、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温に冷却することにより沈殿物が形成された。該固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 325.9 (M+H)+。
工程２： Ｎ－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン： ０℃でのＬｉＡｌＨ4（１.２８ｇ、３３.８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＮ－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（５ｇ、１５.３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。該混合物を、Ｈ2Ｏ（１.３ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１.３ｍＬ）、次いで、再度Ｈ2Ｏ（１.３ｍＬ）を添加することにより注意深く中和し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 311.9 (M+H)+。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： ０℃でのＮ－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（３ｇ、９.６３ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（２.５６ｇ、９.６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（８６２μＬ、１４.４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（３.０６ｇ、１４.４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、減圧濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液に溶解し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 561.4 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（９ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５０ｍｇ、３.５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 547.2 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２４１ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１２時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 413.1 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（６１ｍｇ、７２７）を添加し、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.10 (br dd, J=8.05, 5.18 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.70 - 3.90 (m, 4 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物１０２： (Ｓ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.60 (s, 2 H) 7.59 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.77 (br dd, J=8.01, 4.95 Hz, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.54 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 (br s, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 1.84 (br s, 4 H)。
化合物１０３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５１ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.44 - 8.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.87 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 1.96 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物１０４： (Ｓ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.83 - 4.87 (m, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 4 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 2.81 (dt, J=12.29, 6.31 Hz, 4 H) 2.48 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物１０５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４３ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.15 - 5.34 (m, 1 H) 5.08 (br dd, J=8.49, 5.40 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 3.49 - 3.63 (m, 4 H) 3.41 (s, 5 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 2.02 (m, 6 H)。
スキーム１０、化合物１０６：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４８２μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１０２ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（２０２ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 535.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２９７ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１５時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 457.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.41 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.63 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 3.76 (br s, 1 H) 3.37 - 3.42 (m, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 2.91 - 3.18 (m, 5 H) 2.72 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=11.74, 5.99 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.20 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
化合物１０７： (Ｓ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１.２１ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（５９ｍｇ、２４２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 618.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.24 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 4 H) 2.61 - 2.77 (m, 7 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H)。
化合物１０８： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 541.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.49 (br s, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.26 (br s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 2 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.32 - 3.32 (m, 3 H) 2.90 (br s, 2 H) 2.65 (br d, J=6.60 Hz, 10 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.09 (br d, J=5.01 Hz, 1 H) 1.82 (br s, 4 H) 1.62 (br d, J=6.72 Hz, 2 H)。
化合物１０９： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： ４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（６７ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 602.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.56 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.83 (dt, J=8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.03 (dt, J=14.03, 9.00 Hz, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 5 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.74 (br dd, J=12.53, 5.81 Hz, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H)。
化合物１１０： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２６ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 6 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 2 H) 3.70 (br d, J=3.42 Hz, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.34 (br s, 3 H) 2.80 (dt, J=12.81, 6.37 Hz, 4 H) 2.58 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.39 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.94 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.80 (br s, 4 H)。
化合物１１１： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 530.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 8.35 (br s, 1 H) 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 6.87 - 6.97 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 2 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.47 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.24 (m, 4 H) 2.97 - 2.99 (m, 1 H) 2.92 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.70 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物１１２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４６ｍｇ、２９７５μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（４５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.68 - 6.13 (m, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 3.38 (br d, J=5.51 Hz, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.56 - 2.77 (m, 8 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.13 (br d, J=6.17 Hz, 1 H) 1.78 - 1.97 (m, 4 H) 1.49 - 1.75 (m, 2 H)。
化合物１１３： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２.５ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（７５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１１２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を塩酸塩として得た。LCMS (ESI+): m/z = 479.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。
化合物１１４： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（８９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１１２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 493.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 3.24 - 3.58 (m, 6 H) 2.61 - 2.93 (m, 5 H) 2.50 (br s, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.63 - 1.95 (m, 6 H) 0.96 (br dd, J=12.59, 7.58 Hz, 4 H)。
化合物１１５： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（８９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１１２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 493.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.34 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.48 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.41 - 6.41 (m, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.82 - 3.16 (m, 4 H) 2.58 - 2.73 (m, 4 H) 2.25 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 2.09 (br d, J=11.47 Hz, 2 H) 1.65 - 1.89 (m, 6 H) 0.44 - 0.76 (m, 4 H)。
化合物１１６： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１７０ｍｇ、４９１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（８３ｍｇ、５４０μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１２４ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 465.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 3.30 - 3.60 (m, 6 H) 2.37 - 2.88 (m, 7 H) 1.68 - 1.94 (m, 6 H) 0.91 - 1.07 (m, 4 H)。
化合物１１７： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Deutertum Oxide) δ ppm 8.27 (br s, 2 H) 7.48 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 6.91 (br d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.33 (br s, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.28 - 3.54 (m, 6 H) 2.65 - 2.80 (m, 4 H) 2.53 (br s, 1 H) 2.31 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 1.70 - 1.94 (m, 7 H) 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 0.67 (q, J=5.09 Hz, 2 H)。
化合物１１８： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１当量）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（４５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 474.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.64 (br, s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.25 - 6.74 (m, 2 H) 4.78 (dd, J=8.56, 5.26 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.73 - 2.89 (m, 4 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 1.72 - 2.02 (m, 6 H)）。
スキーム１１、化合物１１９：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、４８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１７０ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 527.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２１３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５９ｍｇ、４８５μｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１２ｍｇ、８０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 3 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (br s, 2 H) 6.63 - 6.69 (m, 1 H) 6.30 - 6.62 (m, 1 H) 5.13 (br t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.78 (br t, J=13.75 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 3 H) 2.71 - 2.92 (m, 4 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 (br s, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.67 - 1.92 (m, 4 H)。
スキーム１２、化合物１２０：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、４８６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１７０ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 527.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２１３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて５時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 449.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=7.34, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.28 - 6.73 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 3.83 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 - 3.65 (m, 6 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 2.51 - 2.64 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 1.73 - 2.05 (m, 6 H)。
化合物１２１： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）および２－クロロ－５－フルオロピリミジン（７４μＬ、５９４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２.７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 467.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 2.65 - 2.82 (m, 9 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 4 H) 1.58 (q, J=6.60 Hz, 2 H)。
化合物１２２： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および４－クロロ－６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン（９２ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（７１μＬ、４０５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 540.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.54 (br d, J=4.85 Hz, 2 H) 8.23 (br s, 2 H) 7.43 (br s, 1 H) 6.44 - 6.65 (m, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 5.63 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 - 4.83 (m, 1 H) 4.73 (br s, 1 H) 2.92 - 3.26 (m, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 3 H) 2.51 - 2.91 (m, 7 H) 2.24 - 2.50 (m, 3 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.92 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.60 - 1.79 (m, 3 H)。
スキーム１３、化合物１２３：
工程１： Ｎ－(２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド： ４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸（５ｇ、１５.８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中混合物にＣＤＩ（２.８３ｇ、１７.４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、これに２－(４－フルオロフェノキシ)エタンアミン・塩酸塩（１１.４ｍＬ、１７.４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏで希釈した。層を分取し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に再溶解し、次いで、加熱還流した。次いで、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、該溶液を室温に冷却することにより沈殿物が形成された。該固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 358.0 (M+H)+。
工程２： Ｎ－(２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン： ＬｉＡｌＨ4（５９０ｍｇ、１５.５６ｍｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物にＮ－(２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（２.７８ｇ、７.７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を１０℃に冷却し、次いで、Ｈ2Ｏ（０.６ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（０.６ｍＬ）、次いでＨ2Ｏ（０.６ｍＬ）を注意深く添加することにより中和し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 344.2 (M+H)+。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： ０℃でのＮ－(２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（２.６７ｇ、７.７７ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－４－オキソ－ブタン酸メチル（２.１７ｇ、８.１６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（６６７μＬ、１１.６６ｍｍｏｌ）と添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（２.４７ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 593.4 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（４ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）（３７.５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５６６ｍｇ、１３.５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（４ｇ、６.９１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（１.９ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて４８時間撹拌した。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 445.4 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（３３ｍｇ、１９８μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（７６ｍｇ、９００μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 577.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.71 (br s, 2 H) 6.46 (br d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.61 - 4.82 (m, 1 H) 4.09 (br s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 2.90 - 3.11 (m, 3 H) 2.86 (br s, 1 H) 2.63 - 2.75 (m, 4 H) 2.36 (br s, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 6 H)。
スキーム１４、化合物１２４：
工程１： ５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン： ５－ブロモ－２－フルオロ－ピリミジン（５ｇ、２８.２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２.９１ｇ、３３.９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液にＫ3ＰＯ4（１７.９９ｇ、８４.７６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ3（９１６μＬ、２.８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＯＡｃ)2（３１７ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３６.６２ｍｇ、２６５.０８μｍｏｌ、１.１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１０１ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.56 (br s, 2 H) 7.60 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 6.67 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 2 H) 3.39 (s, 4 H) 3.08 - 3.31 (m, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.20 - 2.25 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 3 H) 1.81 (br s, 3 H) 1.22 (br d, J=5.50 Hz, 3 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=4.77 Hz, 2 H)。
化合物１２５： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４５ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.27 (br dd, J=8.31, 5.01 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=6.85 Hz, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 3.37 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.85 (td, J=13.11, 6.17 Hz, 4 H)。
化合物１２６： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２１１μＬ、１.２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（４８ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 557.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 - 8.64 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 6.65 (br d, J=7.06 Hz, 2 H) 4.95 (br s, 1 H) 3.77 (br dd, J=19.96, 5.62 Hz, 4 H) 3.47 - 3.55 (m, 3 H) 3.45 (br s, 1 H) 3.35 (br d, J=7.50 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.41 (br s, 1 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
スキーム１５、化合物１２７：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（２５０ｍｇ、５７７μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１３４ｍｇ、６９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（２４３ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 554.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて５時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 475.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 7.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.44 - 6.55 (m, 2 H) 4.80 - 4.83 (m, 1 H) 4.55 - 4.79 (m, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=6.95, 4.52 Hz, 1 H) 3.39 (q, J=5.59 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.93 (br s, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 8 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H)。
スキーム１６、化合物１２８：
工程１： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）および４,６－ジクロロピリミジン（４１ｍｇ、２７７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（９７ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）の１,４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１４ｍｇ、２０μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８１ｍｇ、５８９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.88 (br d, J=7.46 Hz, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 3 H) 7.59 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 6.67 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.14 - 5.34 (m, 1 H) 5.10 (br s, 1 H) 3.63 - 3.77 (m, 4 H) 3.57 (br d, J=8.68 Hz, 2 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.41 (s, 4 H) 2.81 (br d, J=4.89 Hz, 4 H) 2.40 - 2.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 6 H)。
化合物１２９： (２Ｓ)－４－((オキセタン－２－イルメチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、オキセタン－２－イルメタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 505.3. [M+H]+, 測定値505.3。
化合物１３０： (Ｓ)－４－((３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、２－(アミノメチル)プロパン－１,３－ジオールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 523.3; [M+H]+ 測定値 523.3。
スキーム１７、化合物１３１：
工程１： ７－(４－((３,３－ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃での３,３－ジフルオロプロパン－１－アミン・塩酸塩（１２.０４ｇ、８２.３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（３.２ｍＬ、５６.１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（４.７１ｇ、７４.９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－２Ｈ－１,８－ナフチリジン－１－カルボン酸tert－ブチル（１２ｇ、３７.４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 384.1 (M+H)+
工程２： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(３,３－ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃での７－(４－((３,３－ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１９ｇ、４４.５９ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（１３.７０ｇ、４９.０５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（３.８ｍＬ、６６.８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１４.１８ｇ、６６.８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 633.3 (M+H)+
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(３,３－ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（２６ｇ、３６.９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を水に溶解し、次いで、ＭＴＢＥで洗浄した。水層を１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 533.3 (M+H)+；
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((４－(８－(tert－ブトキシカルボニル)－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(３,３－ジフルオロプロピル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル）アミノ)ブタン酸メチル（５ｇ、８.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）（６０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７０９ｍｇ、１６.９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 519.4 (M+H)+；
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((４－(８－(tert－ブトキシカルボニル)－５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(３,３－ジフルオロプロピル)アミノ)ブタン酸（４ｇ、７.３３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（６.０ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて（５０Ｐｓｉ）２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 385.2 (M+H)+
工程６： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３２７.７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－２－クロロピリミジン（７０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３８ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 541.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.42 (s, 2 H) 7.51 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=5.01, 8.68 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 6 H) 3.22 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 2.74 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.67 (br s, 2 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物１３２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（６６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３８ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.66 (s, 2 H) 7.54 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.94 - 6.28 (m, 1 H) 4.6 2- 4.69 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 6 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.66 - 2.82 (m, 4 H) 2.28 - 2.53 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.74 (br s, 4 H)。
化合物１３３： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（５５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３８ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ ppm 8.30 - 8.48 (m, 2 H) 7.52 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.95 - 6.28 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.38 - 3.56 (m, 6 H) 3.29 (br s, 2 H) 2.66 - 2.80 (m, 4 H) 2.30 - 2.63 (m, 4 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.75 (br s, 4 H)。
化合物１３４： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（６６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３８ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.22 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物１３５： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３２７.７３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３８ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.40 (br s, 2 H) 7.52 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.25 (m, 1 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 3.21 - 3.49 (m, 8 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 2.24 - 2.52 (m, 4 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.73 (br d, J=3.67 Hz, 4 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H)。
スキーム１８、化合物１３６：
工程１： ７－(４－((３－フルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ３－フルオロプロパン－１－アミン・塩酸塩（６.７２ｇ、５６.１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（３.９２ｇ、６２.４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１０ｇ、３１.２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 366.0 (M+H)+
工程２： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(３－フルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃での７－(４－((３－フルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１２ｇ、３０.５３ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（１１.０８ｇ、３９.７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（２.６２ｍＬ、４５.８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（９.７１ｇ、４５.８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈した。層を分取し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 615.5 (M+H)+
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(３－フルオロプロピル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１４ｇ、２１.４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で１６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を水に溶解し、次いで、ＭＴＢＥで洗浄し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 515.2 (M+H)+
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（４ｇ、７.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）（６００ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８８１ｍｇ、２０.９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 501.2 (M+H)+
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（４.８ｇ、９.０１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（７.４１ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて（５０Ｐｓｉ）３８時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 367.3 (M+H)+
工程６： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（６８ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１５５ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 499.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.49 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.53 (br s, 1 H) 4.81 - 4.96 (m, 1 H) 4.63 (t, J=5.20 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 3.18 - 3.49 (m, 8 H) 2.62 - 2.80 (m, 4 H) 2.33 - 2.60 (m, 2 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H)。
化合物１３７： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（７４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１５５ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.44 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=3.85, 7.27 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 4.44 (br t, J=4.34 Hz, 1 H) 3.11 - 3.42 (m, 8 H) 2.57 - 2.72 (m, 4 H) 2.16 - 2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 1.81 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.65 (br d, J=2.69 Hz, 4 H)。
化合物１３８： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 - 8.63 (m, 2 H) 7.31 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 4.12 (t, J=5.20 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.72 (br t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.65 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物１３９： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５４ｍｇ、２９７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 591.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 - 8.61 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 4.45 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.09 - 3.28 (m, 4 H) 2.91 - 3.08 (m, 2 H) 2.60 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 (br d, J=3.95 Hz, 1 H) 2.15 (br d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.72 - 1.93 (m, 6 H)。
スキーム１９、化合物１４０：
工程１： ７－(４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃での２－アミノ－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（２.０１ｇ、１９.７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（１.２４ｇ、１９.７１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１.１３ｍＬ、１９.７１ｍｍｏｌ）、次いで、７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（３ｇ、９.８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ、次いで、真空濃縮して、揮発物質を除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 391.0 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃での７－(４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１.６８ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（１.１４ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（３５２μＬ、６.１５ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１.３０ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 640.5 (M+H)+。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（２.５ｇ、３.９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.4 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（２.１１ｇ、３.９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２：２：１）（３７.５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３２８ｍｇ、７.８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 526.2 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２.０６ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（７００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて一夜撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 392.4 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（７１ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 (br d, J=22 Hz, 2 H)7.29 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 - 4.78 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.50 (br d, J=15.04 Hz, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 2.52 - 2.97 (m, 11 H) 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 1.47 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物１４１： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（７０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のＴＨＦ(２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.28 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 5 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=13.68, 6.77 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.90 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物１４２： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (２Ｓ)－２－アミノ－４－[２,２－ジフルオロエチル－[４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル]アミノ]ブタン酸（２００ｍｇ、４８６μｍｏｌ）および４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（１１１ｍｇ、５８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（２０４ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.41 (br s, 1 H) 7.81 (br s, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.38 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.76 - 6.12 (m, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 3 H) 2.56 - 2.78 (m, 7 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 1.75 - 1.96 (m, 4 H) 1.64 (q, J=6.39 Hz, 2 H)。
化合物１４３： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.27 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 6.73 (br s, 2 H) 6.43 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.38 - 6.47 (m, 1 H) 4.11 (br s, 2 H) 3.36 (br s, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.92 - 3.14 (m, 3 H) 2.92 - 3.14 (m, 1 H) 2.87 (br s, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.37 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H) 1.69 - 1.92 (m, 6 H) 1.63 - 1.88 (m, 1 H)。
化合物１４４： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（６３ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 601.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.79 - 6.87 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.00 - 3.25 (m, 4 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 1 H) 2.00 - 2.15 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 5 H)。
化合物１４５： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（８４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.02 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.37 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 3.67 (br d, J=15.88 Hz, 1 H) 3.47 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 4 H) 2.87 (s, 3 H) 2.67 - 2.83 (m, 6 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 3 H) 1.50 - 1.82 (m, 2 H) 1.58 (br s, 1 H)。
化合物１４６： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、４８６μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（８１ｍｇ、５８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（２０４ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.02 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.72 - 6.07 (m, 1 H) 4.44 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 9 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (q, J=6.62 Hz, 2 H) 0.86 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物１４７： (Ｓ)－４－(((３－フルオロオキセタン－３－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(３－フルオロオキセタン－３－イル)メタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 523.3; [M+H]+ 測定値 523.3。
化合物１４８： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１４９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 450.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.58 (br s, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 7.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 2 H) 2.74 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.64 (br dd, J=7.83, 5.75 Hz, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.66 - 1.82 (m, 4 H) 0.56 - 0.70 (m, 4 H)。
化合物１５０： ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１５１： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１５２： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ５－ブロモ－２－フルオロ－ピリミジン（４２ｍｇ、２３９μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に(Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=8.93, 4.89 Hz, 1 H) 3.23 - 3.53 (m, 6 H) 2.58 - 2.90 (m, 5 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 2.23 - 2.39 (m, 1 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H) 0.84 - 1.05 (m, 4 H)。
化合物１５３： ２－((７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１５４： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１.０９ｍｍｏｌ）および４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（４３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.34 (br s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.35 (br s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 3.14 - 3.57 (m, 6 H) 2.20 - 2.85 (m, 7 H) 1.47 - 1.94 (m, 6 H) 0.79 - 1.02 (m, 4 H)。
化合物１５５： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１５６： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロ－ピリミジン（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 465.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.36 (br s, 2 H) 7.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 (br t, J=6.66 Hz, 1 H) 3.26 - 3.51 (m, 6 H) 2.64 - 2.86 (m, 5 H) 2.48 (br s, 1 H) 2.33 (br s, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 7 H) 0.88 - 1.07 (m, 6 H) 0.62 - 0.75 (m, 2 H)。
化合物１５７：４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物１５８： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）に溶解し、これに４－クロロ－６－フェニルピリミジン（４６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 501.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d4): δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.76 (br d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.48 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.53 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 3.25 - 3.57 (m, 6 H) 2.26 - 2.87 (m, 7 H) 1.63 - 1.98 (m, 6 H) 0.99 (br s, 4 H)。
化合物１５９： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１６３、３２４.４１μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：１）（３ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（９０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９９ｍｇ、８１１μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 501.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 6 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 3 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 2.74 - 3.04 (m, 5 H) 2.66 (br s, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.70 - 2.06 (m, 6 H) 0.92 - 1.23 (m, 4 H)。
化合物１６０： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６１： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６２： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (２Ｓ)－２－アミノ－４－[シクロプロピル－[４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル]アミノ]ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１.０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（５８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 552.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 9.58 (br s, 1 H) 8.84 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.62 (br s, 1 H) 8.00 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.54 (br s, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.36 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 2.46 - 2.66 (m, 5 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.75 (br dd, J=11.37, 5.50 Hz, 6 H) 0.43 - 0.87 (m, 4 H)。
化合物１６３： (Ｓ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 479.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.25, 5.20 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.36 - 3.74 (m, 6 H) 2.48 - 3.05 (m, 7 H) 1.66 - 2.12 (m, 6 H) 0.94 - 1.31 (m, 4 H)。
化合物１６４： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６５： ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６６： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６７： ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６８： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１６９： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７０： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７１： ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７２： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（７５ｍｇ、４４５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１７０ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.38 - 8.68 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.24 - 6.72 (m, 2 H) 5.02 - 5.17 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.84 (br s, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 4 H) 2.48 - 2.74 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物１７３： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７４： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７５： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７６： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７７： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１７８： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）および３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８３ｍｇ、５９４μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２.７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 474.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.78 - 6.18 (m, 1 H) 4.62 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 2 H) 2.54 - 2.92 (m, 1 H) 2.54 - 2.92 (m, 9 H) 2.10 - 2.27 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 3 H) 1.79 (td, J=14.72, 6.50 Hz, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 2 H)。
化合物１７９： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物１８０： ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１８１： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=19.93 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 5 H) 2.13 - 2.44 (m, 7 H) 1.81 - 2.07 (m, 2 H) 1.74 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.51 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。注記： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸は、化合物１４０と類似の方法で製造した。
化合物１８２： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（４００ｍｇ、７０６μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（９９ｍｇ、７０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 - 8.78 (m, 2 H) 8.52 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 3.24 (br s, 2 H) 3.01 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 5 H) 2.14 - 2.44 (m, 7 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.83 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 1.75 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.51 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 1.34 (br d, J=4.40 Hz, 2 H)。
化合物１８３： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.48 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.60, 5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 3.07 - 3.21 (m, 1 H) 2.41 - 2.80 (m, 12 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 (q, J=7.00 Hz, 2 H)。
化合物１８４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１８５： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－２－クロロピリミジン（５３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 553.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.71 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 3.23 (br t, J=5.32 Hz, 2 H) 3.01 (br d, J=6.72 Hz, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 5 H) 2.14 - 2.47 (m, 7 H) 1.67 - 1.98 (m, 4 H) 1.51 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 1.26 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物１８６： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（７０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 541.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.49 - 6.57 (m, 2 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 2.57 - 2.82 (m, 10 H) 2.47 (br s, 2 H) 1.98 - 2.25 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H)。
化合物１８７： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.11 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.70 (br s, 1 H) 3.46 (br s, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 10 H) 2.41 (br s, 2 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.65 - 2.05 (m, 5 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物１８８： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（３８ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.09 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 2.45 - 2.82 (m, 12 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物１８９： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム２０、化合物１９０：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 553.0 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３６ｍｇ、２４６μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４５ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６８ｍｇ、４９１μｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 6 H) 6.53 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.64 (br t, J=4.95 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.47 - 2.81 (m, 10 H) 2.06 - 2.43 (m, 4 H) 1.92 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.64 (tq, J=14.24, 6.89 Hz, 2 H) 1.45 (q, J=7.12 Hz, 2 H)。
スキーム２１、化合物１９１：
工程１： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４,６－ジクロロピリミジン（４１ｍｇ、２７２μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 509.0 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２５ｍｇ、２４６μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４５ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６８ｍｇ、４９１μｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.44 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.88 (br s, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 4 H) 6.97 (br s, 1 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.45 - 4.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 3.15 (br dd, J=3.30, 1.71 Hz, 1 H) 2.58 - 2.84 (m, 10 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物１９２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－フェニルピリミジン（８２ｍｇ、３８８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.09 - 8.28 (m, 3 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 6.49 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.29 (br d, J=5.26 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.57 - 2.84 (m, 10 H) 2.46 (br s, 2 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 4 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物１９３： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５４ｍｇ、３８８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 12 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 1.74 - 1.97 (m, 4 H) 1.59 (q, J=7.31 Hz, 2 H)。
スキーム２２、化合物１９４：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３００ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１１３ｍｇ、５８３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２２２ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 552.9 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２９３ｍｇ、５２９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 475.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.05 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.61 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=13.57 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.01 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 2.60 (br t, J=6.05 Hz, 4 H) 2.17 - 2.48 (m, 8 H) 1.93 (br dd, J=13.27, 4.95 Hz, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.52 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。
化合物１９５： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２３０μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中溶液にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１９２μＬ、３８４μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１６５μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物１９６： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２３０.０９μｍｏｌ）および３－ブロモピリジン（３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１９２μＬ、３８４μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 512.3 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１５６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 456.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.93 (dd, J=11.03, 2.65 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=4.63 Hz, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.03 (td, J=8.99, 1.43 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=7.39, 1.87 Hz, 1 H) 3.90 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.36 (br dd, J=11.03, 5.95 Hz, 3 H) 3.27 - 3.31 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 3 H) 2.69 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (dd, J=9.92, 5.95 Hz, 3 H)。
化合物１９７： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物１９８： ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物１９９： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム２３、化合物２００：
工程１： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（３００ｍｇ、７２３μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ，真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３７４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（３９ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１２時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 456.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.92 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 3.79 (ddd, J=9.65, 6.23, 3.09 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.28 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 3.08 - 3.23 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (br t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物２０１： ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２０２： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２０３： ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２０４： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１０１ｍｇ、２３２μｍｏｌ）および４－クロロ－２－メトキシピリミジン（２８ｍｇ、１９４μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１９４μＬ、３８８μＬ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、((Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 543.4 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１００ｍｇ、１８４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３３３μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 487.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (br s, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H) 7.01 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.35 (br d, J=13.57 Hz, 1 H) 6.18 - 6.28 (m, 2 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 2.67 (br s, 1 H) 2.59 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 5 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 3 H) 1.54 (br dd, J=14.73, 7.40 Hz, 2 H) 1.41 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 1.03 (t, J=5.50 Hz, 3 H)。
化合物２０５： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２－クロロ－６－メチル－ピラジン（５０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２.０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いでｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２６０ｍｇ、４９４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.11 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=2.87 Hz, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.39 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 3 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 - 2.58 (m, 3 H) 2.44 - 2.54 (m, 1 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.81 (br d, J=4.63 Hz, 4 H) 1.23 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物２０６： ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２０７： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物２０８： ２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２０９： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１４９ｍｇ、３４４μｍｏｌ）および４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン（４８ｍｇ、２８６.４０μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８６μＬ、５７２μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 566.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を含有する第１分画を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 3.76 (s, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 4 H) 2.69 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.58 (br s, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 1.86 (dt, J=11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.74 (br s, 4 H) 1.16 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物２１０： (Ｒ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５３ｍｇ、３５２μｍｏｌ）および４－tert－ブチル－６－クロロ－ピリミジン（５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２９３μＬ、５８６ｍｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－（((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（７５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 3.70 (br s, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 H) 2.92 - 3.10 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 (br t, J=6.95 Hz, 2 H) 2.24 (dq, J=14.22, 7.09 Hz, 1 H) 2.06 (br dd, J=14.22, 5.62 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.26 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物２１１： ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２１２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム２４、化合物２１３：
工程１： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（１ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１：１）（９ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５９ｍｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩（３００ｍｇ、５２４μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１１９ｍｇ、５２４μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.８８ｇ、１３.６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（２.９２ｍＬ、２５.１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５５℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。
工程３： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１０７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて室温で１５時間撹拌した。該混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５２ｍｇ、３４９μｍｏｌ）および６－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチル－ピリミジン－４－アミン（４６ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２９１μＬ、５８２μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 556.6 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ）－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（８０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 4.22 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 3.74 (ddd, J=9.37, 6.17, 3.42 Hz, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 3 H) 3.02 (s, 6 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.60 (br t, J=6.73 Hz, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.03 (br dd, J=14.66, 5.84 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.17 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物２１４： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２１５： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２－クロロキノキサリン（６４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸イソプロピル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（３００ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.６０ｍＬ）に、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 507.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 (d, J=9.70 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=6.84 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.32 - 3.35 (m, 3 H) 3.02 - 3.30 (m, 5 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 2.65 (q, J=6.25 Hz, 2 H) 2.55 (br d, J=5.29 Hz, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.18 (td, J=9.76, 5.18 Hz, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.71 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 1.16 (dd, J=15.10, 6.06 Hz, 3 H)。
化合物２１６： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２１７： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２１８： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２１９： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２２０： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－２－(４－ピリジル)ピリミジン（８０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２.０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、[２－(２－アミノフェニル）フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジtert－ブチル－[２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 604.3 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.４）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 8.27 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.71 (br t, J=10.03 Hz, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 2.61 (br s, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.21 (br d, J=11.69 Hz, 1 H) 1.75 - 2.07 (m, 6 H) 1.24 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物２２１： ４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２２２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１９９ｍｇ、４５７μｍｏｌ）および２－クロロ－６－(４－ピリジル)ピラジン（７３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８１μＬ、７６２μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 590.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.96 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.70 - 8.82 (m, 3 H) 8.33 - 8.37 (m, 1 H) 7.60 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.80 - 4.86 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=2.45 Hz, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 4 H) 3.32 - 3.44 (m, 5 H) 3.27 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.47 - 2.62 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 1.95 (dt, J=11.68, 6.02 Hz, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.21 (d, J=5.99 Hz, 3 H)。
化合物２２３： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２２４： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル）アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、４６０μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニル－ピラジン（７３ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２.０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８２μＬ、７６４μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 589.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２８０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（１.１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H) 7.23 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=7.17, 4.74 Hz, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.56 - 2.70 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 6 H) 1.13 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物２２５： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２２６： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２２７： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２２８： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３４５μｍｏｌ）および２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール（４９ｍｇ、２８８μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８８μＬ、５７６μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 568.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１００ｍｇ、１７６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 512.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.86 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.86 - 4.88 (m, 1 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 3.60 (br d, J=17.12 Hz, 1 H) 3.49 - 3.52 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.23 (br d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.76 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.87 Hz, 3 H)。
[０６２３] 化合物２２９： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１１ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.60 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 3.57 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.72 (m, 2 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.75 Hz, 3 H)。
化合物２３０： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１９９ｍｇ、４５８μｍｏｌ）および６－クロロ－９Ｈ－プリン（５９ｍｇ、３８２μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８２μＬ、７６４μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 553.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４８９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５１２μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.67 - 3.87 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 4 H) 2.69 (q, J=5.62 Hz, 2 H) 2.57 (br s, 2 H) 2.28 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.18 (dd, J=15.47, 6.05 Hz, 3 H)。
スキーム２５、化合物２３１：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（３００ｍｇ、７２３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４６ｍｇ、３７４μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（１２９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2.ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 532.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.37 (dd, J=9.37, 2.09 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.40 (br d, J=9.26 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.85 (m, 1 H) 3.89 (br s, 1 H) 3.58 (br s, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.82 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.24 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物２３２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２３３： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１０４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４２ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２００μＬ、４００μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 509.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.91 (td, J=7.21, 1.10 Hz, 1 H) 6.30 (br d, J=11.62 Hz, 1 H) 6.20 (dd, J=7.27, 5.32 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=6.28 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.43 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 3.20 - 3.23 (m, 2 H) 3.17 (d, J=9.78 Hz, 3 H) 2.73 - 2.87 (m, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 5 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.36 - 1.62 (m, 4 H) 1.03 (t, J=6.60 Hz, 3 H)。
化合物２３４： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２３５： ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２３６： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（９４ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３７ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 516.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 1 H) 3.66 - 3.84 (m, 4 H) 3.32 - 3.55 (m, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.30 - 2.55 (m, 2 H) 1.96 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物２３７： ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２３８： ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２３９： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４０： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４１： ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４３： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（１９４μＬ、１.１１ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 516.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 4 H) 3.32 - 3.54 (m, 6 H) 3.12 (s, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.82 (br d, J=6.17 Hz, 4 H)。
化合物２４４： ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４５： ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４６： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３５ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 488.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.59 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 1 H) 4.58 (dd, J=5.38, 8.07 Hz, 1 H) 3.13 - 3.46 (m, 8 H) 2.56 - 2.80 (m, 4 H) 2.18 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.57 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物２４７： ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２４８： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（５５ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３５ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.37 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.78 - 6.17 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 2.63 - 3.09 (m, 10 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 1.97 - 2.20 (m, 3 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物２４９： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２５０： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（６４ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.52 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.30 (br s, 1 H) 7.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.32 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.96 (br s, 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 2 H) 5.83 - 6.16 (m, 1 H) 4.39 - 4.62 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.65 - 2.96 (m, 10 H) 2.03 - 2.26 (m, 4 H) 1.84 (br d, J=17.12 Hz, 4 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H)。
化合物２５１： ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２５２： ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
スキーム２６、化合物２５３：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に１７時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.9 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１８６ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１６時間撹拌した。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 463.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1H) 7.35 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.80 - 6.13 (m, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 2.58 - 3.01 (m, 10 H) 1.61 - 2.26 (m, 10 H)。
化合物２５４： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（４９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 488.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.8 1- 6.16 (m, 1 H) 4.57 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 8 H) 2.08 - 2.30 (m, 4 H) 1.74 - 1.94 (m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物２５５： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（６６ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３４.９３ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.38 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.73 - 6.17 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.43 (br t, J=5.07 Hz, 2 H) 2.59 - 3.07 (m, 10 H) 2.26-2.45 (m, 1 H) 1.61 - 2.19 (m, 9 H)。
化合物２５６： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（９５ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 590.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.55 (dd, J=0.67, 2.02 Hz, 1 H) 8.81 (td, J=1.91, 8.04 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=1.71, 4.89 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.77 - 6.14 (m, 1 H) 5.00 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 2.60 - 3.09 (m, 10 H) 2.23 - 2.51 (m, 2 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.55 - 1.72 (m, 2 H)。
スキーム２７、化合物２５７：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 541.0 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１８６ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（６３ｍｇ、５１５μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９５ｍｇ、６８７μｍｏｌ）および Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 539.9 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物２５８： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－フェニルピリミジン（６７ｍｇ、３５３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３５ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物をキラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 539.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物２５９： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２６０： ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２６１： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.50 - 8.65 (m, 2 H) 7.28 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 2.90 - 3.23 (m, 6 H) 2.73 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.88 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H)。
化合物２６２： ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２６３： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 485.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.23 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.40 - 4.64 (m, 2 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 2.61 - 2.75 (m, 4 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.18 (td, J=5.00, 14.95 Hz, 1 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 1.68 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物２６４： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）ＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得たLCMS (ESI+): m/z = 523.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.38 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=4.59, 7.27 Hz, 1 H) 4.42 - 4.63 (m, 3 H) 3.26 - 3.40 (m, 6 H) 3.16 (br d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.69 (br t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.62 (br d, J=4.28 Hz, 2 H) 2.38 (qd, J=5.43, 18.94 Hz, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.65 (br d, J=3.30 Hz, 4 H)。
化合物２６５： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２６６： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル）アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（７４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１５５ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.22 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物２６７： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（５６ｍｇ、４０５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１５５ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 485.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.32 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.45 (t, J=5.44 Hz, 1 H) 3.13 - 3.40 (m, 8 H) 2.60 - 2.72 (m, 4 H) 1.97 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.66 (br d, J=3.67 Hz, 4 H) 0.90 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.68 (m, 2 H)。
スキーム２８、化合物２６８：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１７０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 445.2 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.61 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.54-4.63 (m, 1 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.89 - 3.27 (m, 6 H) 2.72 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 2 H) 1.96 - 2.29 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物２６９： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.1 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.44 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 2.83 - 3.23 (m, 6 H) 2.72 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H)。
化合物２７０： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中溶液に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（５３ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 499.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H) 7.24 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.41 - 4.62 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.84 - 3.29 (m, 6 H) 2.58 - 2.78 (m, 4 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 1.95 - 2.22 (m, 3 H) 1.65 - 1.93 (m, 6 H)。
化合物２７１： ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム２９、化合物２７２：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 523.2(M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１７０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（５９ｍｇ、４８７μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９０ｍｇ、６５０μｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 521.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 (dd, J=4.83, 6.42 Hz, 2 H) 2.84 - 3.25 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.72 Hz, 2 H) 2.19 (q, J=5.75 Hz, 2 H) 1.83 - 2.09 (m, 4 H) 1.58 - 1.77 (m, 4 H)。
スキーム３０、化合物２７３：
(Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４,６－ジクロロピリミジン（５６ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１４４ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 479.3 (M+H)+。
(Ｓ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１６４ｍｇ、３４２μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（６３ｍｇ、５１４μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９５ｍｇ、６８５μｍｏｌ）およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 539.9 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物２７４： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２７５： ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２７６： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２７７： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物２７８： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１６ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（７９ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.93 (br s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.15 - 5.33 (m, 2 H) 3.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 3 H) 3.40 (s, 5 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物２７９： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２８０： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２８１： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２８２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１０６ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）、次いで、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３８ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.03 (s, 2 H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 - 4.81 (m, 1 H) 4.35 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 (dt, J=8.65, 5.82 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 2.76 - 2.80 (m, 1 H) 2.72 (br t, J=6.28 Hz, 3 H) 2.66 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 3 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 0.91 (br dd, J=8.38, 1.54 Hz, 2 H) 0.55 - 0.62 (m, 2 H)。
化合物２８３： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物２８４： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（４０２μＬ、２.３１ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（７１ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得たLCMS (ESI+): m/z =500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.30 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 1 H) 4.81 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.60 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 1.96 (dt, J=11.74, 5.93 Hz, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 4 H)。
化合物２８５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２８６： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム３１、化合物２８７：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および２－クロロ－４－フェニルピリジン（５２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 606.3 (M+H)+。注記： 該ｔ－ブチルエステルは、化合物２１３と類似の方法で製造した。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１６７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（４ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =550.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (br d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=3.55 Hz, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.29 (br d, J=6.36 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.17 - 5.40 (m, 1 H) 4.81 (br s, 1 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 2.70 (br d, J=6.24 Hz, 4 H) 2.44 (br s, 1 H) 2.27 (br d, J=8.93 Hz, 1 H) 1.59 - 1.85 (m, 6 H)。
スキーム３２、化合物２８８：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物２８９： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９０： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９１： ４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９２： ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９３： ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９４： ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９５： ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９６： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９７： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９８： ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物２９９： ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３００： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物３０１： ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
[０６９２] 化合物３０２： (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中の(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(１５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（６９ｍｇ、３５６μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１３６、１.６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸中間体を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸中間体（１８９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：１）（３ｍＬ）中のフェニルボロン酸（４３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）と混合し、これにＫ2ＣＯ3（９０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 581.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 6.83 - 7.00 (m, 3 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.79, 4.22 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.14 Hz, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 2.88 - 3.11 (m, 3 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.97 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.55 - 1.72 (m, 4 H)。
化合物３０３： ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３０４： ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３０５： ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３０６： ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３０７： ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３０８： ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３０９： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３１０： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 591.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.01 (br s, 1 H) 7.32 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.91 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 6.81 (br s, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.47 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.10 (br d, J=3.97 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.11 (br s, 1 H) 3.00 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 2.88 (br s, 1 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.28 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 5 H)。
化合物３１１： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（５１ｍｇ、３７１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（８５ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 563.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.29 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 4 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 4.35 (br t, J=4.52 Hz, 2 H) 3.33 - 3.78 (m, 8 H) 2.73 - 2.86 (m, 4 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.70 - 2.01 (m, 7 H) 0.93 - 1.11 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H)。
化合物３１２： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）および４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（６２ｍｇ、３２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１３ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 599.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.29 - 8.45 (m, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 4 H) 6.69 (s, 1 H) 6.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.00 (br s, 1 H) 2.93 - 2.94 (m, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.50 - 2.75 (m, 4 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.14 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.86 (br dd, J=13.89, 6.84 Hz, 2 H) 1.93 (br s, 1 H) 1.78 (br s, 3 H)。
化合物３１３： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２０２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（９３ｍｇ、６７２μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 599.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 5 H) 7.26 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 4.16 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 2.84 - 3.11 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.10 - 2.34 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.49 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物３１４： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２７２μＬ、１.５６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（８３ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 650.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.51 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.77 (dt, J=8.01, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.95, 4.89 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 3.09 - 3.11 (m, 1 H) 2.93 - 3.09 (m, 3 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 4 H) 2.46 (ddt, J=14.72, 9.77, 5.00, 5.00 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物３１５： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（６３ｍｇ、３７１μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（８５ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 577.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (d, J=19.81 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 4 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.48 - 3.77 (m, 5 H) 3.42 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 2.66 - 2.86 (m, 5 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 1.77 - 2.01 (m, 1 H) 1.68 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物３１６： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（７３ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６６ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.77 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.69 (br s, 2 H) 3.48 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.26 Hz, 3 H) 3.25 (br d, J=14.47 Hz, 1 H) 2.92 - 3.18 (m, 4 H) 2.68 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.13 (br dd, J=14.69, 5.48 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.92 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.13 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物３１７： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.48 - 8.63 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 3.66 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.26 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=14.03, 7.02 Hz, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.70 (br s, 4 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 2 H)。
スキーム３３、化合物３１８：
工程１： Ｎ－(２－エトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド： ０℃での４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン酸（１５ｇ、４７.６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（８.５０ｇ、５２.４４ｍｍｏｌ）、次いで、２－エトキシエタンアミン（４.６７ｇ、５２.４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥでトリチュレートし、次いで、固体を濾去し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 291.7 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (br s, 1 H) 7.07 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.14 (br s, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.17 - 1.27 (m, 3 H)。
工程２： Ｎ－(２－エトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン： １０℃でのＬｉＡｌＨ4（２.１５ｇ、５６.６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中混合物にＮ－(２－エトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタンアミド（７.５ｇ、２５.７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。次いで、該混合物を、Ｈ2Ｏ（２.６ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２.６ｍＬ）、次いで、再度Ｈ2Ｏ（２.６ｍＬ）を注意深く添加することにより注意深く中和し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 277.9 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.45 - 3.56 (m, 4 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 4 H) 2.55 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.69 (q, J=7.61 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 3 H)。
工程３： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： ０℃でのＮ－(２－エトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（１１ｇ、３９.６５ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（１１.５７ｇ、４３.６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１７０ｍＬ）中溶液にＡｃＯＨ（３.４０ｍＬ、５９.４８ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１２.６１ｇ、５９.４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液に溶解し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.36 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=8.16, 4.41 Hz, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.35 (dd, J=6.17, 5.07 Hz, 2 H) 2.39 - 2.75 (m, 10 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 1.96 - 2.00 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 1.78 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.48 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
工程４： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（７ｇ、１３.２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.１２ｇ、２６.５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.58 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 5 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 3.75 (br s, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 4 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 3.27 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 2.68 - 2.89 (m, 4 H) 2.26 - 2.45 (m, 1 H) 2.05 - 2.23 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 3 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.12 - 1.26 (m, 3 H)。
工程５： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（４ｇ、７.８０ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に１０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 379.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.05 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.41 - 3.60 (m, 8 H) 2.69 - 2.86 (m, 4 H) 2.38 - 2.58 (m, 1 H) 2.18 - 2.35 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 5 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.12 - 1.21 (m, 3 H)。
工程６： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（８０ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１６６ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=6.84, 4.85 Hz, 1 H) 3.69 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=6.76 Hz, 2 H) 3.37 (td, J=5.46, 2.32 Hz, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.19, 7.18 Hz, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物３１９： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（６７ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６６ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br s, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.69 (br s, 1 H) 3.48 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.51 Hz, 3 H) 3.24 (br s, 1 H) 3.13 (br s, 3 H) 3.01 (br s, 1 H) 2.68 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.14 (br dd, J=14.66, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物３２０： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８４ｍｇ、４３６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６６ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 535.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.31 (s, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.28 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.67 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.92 - 3.29 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.62 - 1.80 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物３２１： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１.８１ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（７２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.52 (dd, J=2.63, 1.75 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.69 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 2.92 - 3.30 (m, 6 H) 2.54 - 2.77 (m, 4 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 1.67 - 1.90 (m, 6 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物３２２： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（７３ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.12 (br s, 1 H) 7.21 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.74 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.68 (br s, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 2.90 - 3.28 (m, 5 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (br t, J=7.24 Hz, 2 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物３２３： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.32 - 8.44 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=8.11, 5.04 Hz, 1 H) 3.78 (t, J=4.60 Hz, 2 H) 3.37 - 3.64 (m, 8 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.28 (br s, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.71 - 2.01 (m, 6 H) 1.19 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H)。
スキーム３４、化合物３２４：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（３ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１５２ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 535.0 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３８７ｍｇ、７２３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 457.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.20 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 3.78 (br d, J=4.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.63 (m, 10 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H) 1.17 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物３２５： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=7.02, 4.38 Hz, 1 H) 3.71 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 3 H) 2.90 - 3.29 (m, 5 H) 2.71 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.60 (br d, J=2.63 Hz, 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物３２６： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－フェニルピリミジン（７６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 3 H) 7.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 8 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.42 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.21 (t, J=6.91 Hz, 3 H)。
化合物３２７： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（６７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.81 (br s, 2 H) 3.44 - 3.67 (m, 8 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.52 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 1.72 - 2.05 (m, 6 H) 1.19 (t, J=6.97 Hz, 3 H)。
化合物３２８： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１.８１ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（９６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 584.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm9.56 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 8.83 (dt, J=8.11, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 - 8.66 (m, 1 H) 8.13 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.92 (br s, 1 H) 3.70 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.44 (q, J=7.02 Hz, 3 H) 3.09 - 3.29 (m, 5 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.61 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.41 - 2.57 (m, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 1.66 - 1.83 (m, 6 H) 1.03 - 1.08 (m, 1 H) 1.06 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 1 H)。
化合物３２９： (Ｓ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（３８７ｍｇ、７２３μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（５３ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (br s, 1 H) 7.98 (br s, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 5 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 6.34 - 6.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 3.66 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 3 H) 3.30 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 5 H) 2.68 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.54 - 1.79 (m, 4 H) 1.13 - 1.19 (m, J=7.02 Hz, 3 H)。
スキーム３５、化合物３３０：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.1 (M+H)+。注記： ｔ－ブチルエステル出発物質は、実施例２１３と類似の方法で製造した。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =484.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 2 H) 7.87 (br s, 1 H) 7.14 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 7.01 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.63 (br s, 1 H) 6.34 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.33 (br s, 2 H) 3.22 (br s, 2 H) 2.70 (br s, 4 H) 2.60 (br s, 6 H) 2.15 (br s, 3 H) 1.99 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 5 H) 1.63 (br s, 2 H) 1.48 (br s, 2 H)。
化合物３３１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物３３２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（７１ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (br s, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 1 H) 7.27 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.37 (br d, J=6.60 Hz, 4 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.65 - 2.94 (m, 7 H) 2.61 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 1.55 - 2.03 (m, 9 H)。
化合物３３３： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３３４： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（７７ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 2.87 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 2.60 - 2.82 (m, 8 H) 2.10 - 2.25 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H)。
化合物３３５： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（６５ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.06 - 8.29 (m, 2 H) 7.23 - 7.39 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 3.03 (br s, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 5 H) 2.31 (br d, J=5.70 Hz, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 5 H) 1.76 (br s, 2 H) 1.65 (br d, J=4.82 Hz, 2 H)。
スキーム３６、化合物３３６：
工程１： ７－(４－((２－アセトアミドエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃でのＮ－(２－アミノエチル)アセトアミド（１８.８ｍＬ、１９７.１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（８.２６ｇ、１３１.４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（３７.６ｍＬ、６５７.０７ｍｍｏｌ）、次いで、７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（２０ｇ、６５.７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 391.4 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－７－(４－((２－アセトアミドエチル)(３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ０℃での７－(４－((２－アセトアミドエチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１８ｇ、４６.０９ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)－２－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－４－オキソ－ブタン酸メチル（１３.４５ｇ、５０.７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（４.０ｍＬ、６９.１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１４.６５ｇ、６９.１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 640.5 (M+H)+。
工程３： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸メチル： (Ｓ)－７－(４－((２－アセトアミドエチル)(３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（３.４７ｇ、５.４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.4 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(((ベンジルオキシ）カルボニル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸メチル（３.５ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２：２：１）（５０ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.０９ｇ、２５.９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝４に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 526.4 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ）－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸（２ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２ｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 392.2 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (２Ｓ)－４－[２－アセトアミドエチル－[４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル]アミノ]－２－アミノ－ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.32 - 3.51 (m, 3 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 2.73 (br t, J=6.17 Hz, 3 H) 2.65 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.60 - 2.92 (m, 1 H) 2.15 (br d, J=3.09 Hz, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H)。
化合物３３７： (Ｓ)－２－((７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３３８： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３３９： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム３７、化合物３４０：
工程１： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（５０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 592.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１４８ｍｇ、２４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 536.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.23 (br s, 1 H) 10.63 (br s, 1 H) 8.55 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 2 H) 8.07 (br s, 1 H) 7.86 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.43 (br d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.16 (br s, 5 H) 2.63 - 2.78 (m, 4 H) 2.32 (br t, J=12.29 Hz, 1 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 5 H) 1.66 - 1.76 (m, 4 H)。
化合物３４１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および６－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミン（２９ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μＬ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１３０ｍｇ、２２９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H) 7.76 (br s, 1 H) 6.93 - 7.12 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.55 (br s, 1 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.22 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 3.10 - 3.14 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 2.54 - 2.68 (m, 5 H) 2.33 - 2.45 (m, 3 H) 1.67 - 1.96 (m, 7 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物３４２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－フルオロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（７６ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.58 (br s, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.73 (br d, J=5.51 Hz, 6 H) 2.47 - 2.66 (m, 1 H) 2.62 (br t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 5 H) 1.71 (br s, 2 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物３４３： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.06 (s, 2 H) 7.27 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 2.56 - 2.65 (m, 3 H) 2.05 - 2.25 (m, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 3 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.64 (m, 2 H)。
化合物３４４： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および４－(tert－ブチル)－６－クロロピリミジン（３２ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 582.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１３０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 526.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.72 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=11.69 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J=5.07 Hz, 3 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 6 H) 2.32 - 2.49 (m, 4 H) 1.67 - 1.99 (m, 7 H) 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.39 (dt, J=13.89, 6.73 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H)。
化合物３４５： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）および４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン（３１ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１３０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 13.95 - 14.35 (m, 1 H) 10.36 - 10.81 (m, 1 H) 8.22 - 8.45 (m, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.94 (br s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 6 H) 3.10 - 3.27 (m, 4 H) 2.64 - 2.81 (m,4 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.88 (m, 9 H)。
スキーム３８、化合物３４６：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１０９ｍｇ、５６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（２１５ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３６４.６５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に２０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.37 (br s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.59 (br s, 1 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 2.59 - 3.06 (m, 10 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 1.59 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物３４７： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０５μＬ、１.７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 495.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.33 - 3.49 (m, 4 H) 2.64 - 2.88 (m, 10 H) 2.25 (q, J=5.44 Hz, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 5 H) 1.50 - 1.81 (m, 4 H)。
スキーム３９、化合物３４８：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.1 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 484.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 7.74 (br t, J=5.38 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 6.51 (br s, 1 H) 6.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.27 (q, J=6.11 Hz, 1 H) 3.22 - 3.25 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 2.51 - 2.84 (m, 7 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.36 - 2.43 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.92 (dt, J=13.33, 6.79 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 5 H) 1.53 (q, J=7.27 Hz, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
スキーム４０、化合物３４９：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロキノキサリン（４６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物に２.０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 576.1 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸： （(Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =520.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.74 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.66 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.30 (ddd, J=8.16, 5.62, 2.54 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 3.22 (br d, J=5.07 Hz, 2 H) 3.10 - 3.15 (m, 2 H) 2.52 - 2.71 (m, 7 H) 2.33 - 2.48 (m, 3 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H)。
スキーム４１、化合物３５０：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 602.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.62 (br s, 1 H) 7.44 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.39 - 6.61 (m, 2 H) 6.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.01 - 3.25 (m, 4 H) 2.66 (br dd, J=13.39, 6.66 Hz, 2 H) 2.58 (br t, J=5.75 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 5 H) 1.33 - 1.62 (m, 6 H)。
化合物３５１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３５２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、１７１μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ2Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（７１ｍｇ、５１３μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３１ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１３ｍｇ、１７μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 6 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.14 (br t, J=6.24 Hz, 1 H) 3.33 - 3.60 (m, 10 H) 2.73 - 2.88 (m, 4 H) 2.57 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.83 (br s, 4 H)。
スキーム４２、化合物３５３：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および４－クロロ－６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン（５７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 617.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =561.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.64 (br s, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 6.50 (br s, 2 H) 6.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.80 (m, 8 H) 2.39 (br t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.99 (dq, J=13.66, 6.73 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 5 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H)。
化合物３５４： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（９５ｍｇ、５６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（２１５ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.62 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.31, 5.26 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.60 (br t, J=5.69 Hz, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 3 H) 3.33 - 3.44 (m, 4 H) 2.77 - 2.89 (m, 4 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.56 (br s, 1 H) 1.75 - 2.10 (m, 9 H)。
化合物３５５： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３５６： (Ｓ)－２－([４,４'－ビピリジン]－２－イルアミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
スキーム４３、化合物３５７：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物に２.０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 602.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.02 (br s, 3 H) 7.74 (br s, 1 H) 7.33 - 7.50 (m, 4 H) 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 1 H) 6.20 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 3.21 (br s, 2 H) 3.14 (br s, 2 H) 2.52 - 2.80 (m, 8 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.83 - 2.08 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 5 H) 1.53 (br d, J=7.09 Hz,4 H)。
化合物３５８： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３５９： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３６０： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３３４uL、１.９２ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（１０２ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 597.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.79 (s, 1 H) 9.38 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.64 (t, J=8.11 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.11, 5.48 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.87 (t, J=6.80 Hz, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 6.64 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 5.44 (br d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 6 H) 3.33 - 3.40 (m, 4 H) 2.54 - 2.85 (m, 6 H) 1.92 - 1.99 (m, 5 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H)。
化合物３６１： ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３６２： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５９ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 495.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 - 8.76 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 3.69 (br d, J=9.65 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 2.85 - 3.05 (m, 10 H) 2.72 - 2.77 (m, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.04 - 2.28 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.60 - 1.80 (m, 4 H)。
化合物３６３： ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３６４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４０μＬ、４２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.91 - 4.94 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.81 (br d, J=13.59 Hz, 1 H) 2.75 (br t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.56 - 2.71 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=4.82 Hz, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H)。
化合物３６５： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.98 (br dd, J=13.78, 7.17 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 5 H) 2.73 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.62 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.88 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物３６６： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３６７： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３６８： ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３６９： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.07 (s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.33 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 4 H) 2.78 (br t, J=7.17 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.84 - 0.97 (m, 2 H) 0.51 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物３７０： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム４４、化合物３７１：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６１ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 548.4 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２１０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.26 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.58 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.58 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 2.85 - 2.92 (m, 4 H) 2.51 - 2.79 (m, 7 H) 2.16 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物３７２： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）および３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８６ｍｇ、６１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（４４５μＬ、２.５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 495.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物３７３： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３７４： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム４５、化合物３７５：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１６０.９３ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 548.4 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２１０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５６ｍｇ、４５９μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２８ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１０６ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.49 (br d, J=7.58 Hz, 3 H) 6.53 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 4.77 - 4.78 (m, 1 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 3 H) 3.18 - 3.31 (m, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 6 H) 2.62 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br s, 1 H) 2.19 (br s, 1 H) 1.85 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物３７６： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３７７： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(３－ピリジル)キナゾリン（１０２ｍｇ、４２１μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３３４μＬ、１.９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 597.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物３７８： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム４６、化合物３７９：
工程１： (２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)カルバミン酸tert－ブチル： (２－ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert－ブチル（１５ｇ、９３.０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に鉱油中６０ｗｔ％ＮａＨ分散物（８.１９ｇ、２０４.７２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その時点で、トリフルオロメタンスルホン酸２,２－ジフルオロエチル（１９.９２ｇ、９３.０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を－１０℃で滴下した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程２： ２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エタンアミン・塩酸塩： (２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)カルバミン酸tert－ブチル（２０ｇ、８８.８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１１１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
工程３： ７－(４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エタンアミン・塩酸塩（１１.９４ｇ、７３.９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＨＯＡｃ（５.６４ｍＬ、９８.５６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（６.１９ｇ、９８.５６ｍｍｏｌ）、次いで、７－(４－オキソブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１５ｇ、４９.２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 414.4 (M+H)+。
工程４： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル： ７－(４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（１９ｇ、３２.１６ｍｍｏｌ）および(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（８.５３ｇ、３２.１６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中混合物にＡｃＯＨ（２.７６ｍＬ、４８.２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１０.２３ｇ、４８.２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液の混合物に溶解し、層を分取した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。LCMS (ESI+): m/z = 663.5 (M+H)+。
工程５： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル： (Ｓ)－７－(４－((３－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－メトキシ－４－オキソブチル)(２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸tert－ブチル（３.５ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ（１３.２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、水中に注ぎ、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 563.4 (M+H)+。
工程６： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル（２.８ｇ、４.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４１８ｍｇ、９.９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 549.4 (M+H)+。
工程７： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（３ｇ、５.１３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（７２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて３時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 415.4 (M+H)+。
工程８： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１４０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（６２ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 547.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.85 - 6.16 (m, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.01, 5.32 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 3.78 (td, J=14.73, 3.67 Hz, 2 H) 3.49 - 3.64 (m, 5 H) 3.32 - 3.40 (m, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物３８０： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３８１： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（５６ｍｇ、６６５μｍｏｌ）、次いで、２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（９１ｍｇ、４９９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 561.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.84 - 6.17 (m, 1 H) 4.77 (dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 3.96 (br d, J=4.40 Hz, 2 H) 3.78 (br t, J=14.37 Hz, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 5 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 2.72 - 2.88 (m, 4 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 1.73 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物３８２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１４０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（５７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.87 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.84 - 6.15 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=8.68, 5.26 Hz, 1 H) 3.97 (br s, 2 H) 3.77 (td, J=14.79, 3.55 Hz, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 5 H) 3.33 - 3.39 (m, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.43 - 2.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物３８３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１４０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、次いで、５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（６５ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.41 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.80 - 6.22 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 3.95 (br t, J=4.65 Hz, 2 H) 3.78 (td, J=14.67, 1.83 Hz, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 4 H) 3.32 - 3.46 (m, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 1.96 (dt, J=11.77, 6.04 Hz, 2 H) 1.80 (br d, J=2.81 Hz, 4 H)。
化合物３８４： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.４ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１４０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（６７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 561.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.82 - 6.17 (m, 1 H) 4.83 (br s, 1 H) 3.95 (br s, 2 H) 3.77 (td, J=14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 5 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 2.72 - 2.90 (m, 4 H) 2.43 - 2.56 (m, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 1.70 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物３８５： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３８６： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物３８７： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３８８： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３８９： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９０： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物３９１： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９２： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９３： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９４： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９５： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９６： ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９７： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物３９８： (Ｓ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物３９９： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４００： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０１： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０２： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０３： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０４： ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０５： ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４０６： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０７： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０８： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４０９： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１０： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１１： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１２： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１３： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１４： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１５： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１６： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１７： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１８： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４１９： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２０： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２１： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２２： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２３： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２４： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２５： (Ｒ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４２６： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２７： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４２８： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４２９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３０： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３１： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４３２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３５： (Ｓ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３６： (Ｓ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４３８： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４３９： (Ｓ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４０： (Ｓ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４１： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４３： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４４： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４５： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４６： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４４７： (Ｓ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４８： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４４９： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５０： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５１： (Ｓ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５２： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５３： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５４： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５５： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５６： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５７： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５８： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４５９： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６０： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６１： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６２： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６３： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６４： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６５： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６６： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６７： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４６８： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４６９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７０： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７１： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４７２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７５： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７６： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７７： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７８： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４７９： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８０： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８１： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８２： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８３： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４８４： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８５： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８６： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８７： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８８： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４８９： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９０： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９１： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９２： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９３： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９４： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９５： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物４９６： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９７： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９８： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物４９９： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５００： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０１： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０２： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０３： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０４： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０５： (Ｓ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０６： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０７： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５０８： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５０９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１０： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１１： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５１２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１５： (Ｓ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１６： (Ｓ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５１８： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５１９： (Ｓ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２０： (Ｓ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２１： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２３： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２４： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２５： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２６： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５２７： (Ｓ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２８： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５２９： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３０： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３１： (Ｓ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３２： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３３： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３４： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３５： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３６： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３７： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３８： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５３９： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４０： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４１： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４２： (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４３： (Ｓ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４４： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４５： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４６： (Ｓ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４７： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５４８： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５４９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５０： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５１： (Ｓ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５５： (Ｓ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５６： (Ｓ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５５８： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５５９： (Ｓ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６０： (Ｓ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６１： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６３： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６４： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６５： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６６： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５６７： (Ｓ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６８： (Ｓ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５６９： (Ｓ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７０： (Ｓ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７１： (Ｓ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７２： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７３： (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７４： (Ｓ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７５： (Ｓ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７６： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７７： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７８： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５７９： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８０： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８１： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８２： (Ｓ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８３： (Ｓ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８４： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８５： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８７： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５８８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５８９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９１： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５９２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物５９８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物５９９： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６００： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０１： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０３： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０４： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０５： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物６０７： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６０９： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１１： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１２： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１３： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１４： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１７： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６１９： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２１： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２２： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２３： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２４： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２７： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸。
化合物６２８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６２９： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３１： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物６３２： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３３： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３４： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６３８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。
化合物６３９： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４１： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４２： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４３： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４４： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４５： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。
化合物６４７： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６４９： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５１： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５２： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５３： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５４： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５６： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５７： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５８： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６５９： (Ｓ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６０： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６１： (Ｓ)－２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６２： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６３： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６４： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６５： (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸。
化合物６６６： (Ｒ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、(Ｒ)－２－((tert－ブトキシカルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチルを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物６６７： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンおよび(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸を用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3.。
化合物６６８： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いて手順Ａ、２－クロロキノキサリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物６６９： (２Ｓ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)アミノ)ブタン酸。
化合物６７０： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（６８ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.53 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.54 (dd, J=1.71, 2.69 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 4.58 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.43 - 4.49 (m, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 2.80 - 3.19 (m, 6 H) 2.59 - 2.72 (m, 4 H) 1.94 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H)。
化合物６７１： (Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（１０２ｍｇ、３７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 572.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (dd, J=0.73, 2.08 Hz, 1 H) 8.84 (td, J=1.86, 8.01 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=1.59, 4.89 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.90 - 4.93 (m, 1 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 2.89 - 3.19 (m, 5 H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 6 H)。
化合物６７２： (Ｒ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。実施例２１３のキラルＳＦＣ分離から。LCMS (ESI+): m/z = 500.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 4.22 (br s, 1 H) 3.75 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 3 H) 3.03 (s, 6 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 2.01 (br dd, J=14.33, 5.07 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.19 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物６７３： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。実施例２１０のキラルＳＦＣ分離から。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 - 3.30 (m, 1 H) 2.90 - 3.19 (m, 5 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.06 (br dd, J=14.77, 5.51 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.27 (s, 9 H) 1.19 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物６７４： (Ｒ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。実施例２０９のキラルＳＦＣ分離から。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.31 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.74 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 3.90 (br s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t, J=5.51 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.35 (s, 1 H) 3.27 (br d, J=10.58 Hz, 1 H) 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.18 (br d, J=18.74 Hz, 1 H) 2.04 (s, 1 H) 1.85 - 1.97 (m, 4 H) 1.78 (br s, 1 H) 1.25 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
スキーム４７、化合物６７５：
工程１： ４,４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル。０℃で、２,２－ジフルオロペンタン二酸ジエチル（１ｇ、４.４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（６／４ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５３ｍｇ、６.７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、該混合物を０℃で３０分間撹拌し；次いで、室温まで加温し、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により反応をクエンチし；酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し；無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４,４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。LCMS (ESI+): m/z = 182.08; [M+H]+ 測定値183.4。
工程２： ５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロペンタン酸エチル。０℃で、４,４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル（８００ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２６４ｍｇ、６.６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。臭化ベンジル（６.６ｍｍｏｌ、７８４μＬ）を添加し；ゆっくりと室温まで加温し、１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により反応をクエンチし；酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し；無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロペンタン酸エチル（１.１７ｇ、収率９７％）を得た。
工程３： ５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド。５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロペンタン酸エチル（１.１７ｇ、４.３ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、４.３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。それを１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロペンタン酸（７２０ｍｇ、２.９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（１.３５ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.２９ｍＬ、７.３７ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（３４６ｍｇ、３.５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。該混合物にＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し；それをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド（３００ｍｇ）を得た。LCMS (ESI+): m/z = 287.13; [M+H]+ 測定値288.10。
工程４： ６－(ベンジルオキシ)－５,５－ジフルオロヘキサン－２－オン。０℃で、５－(ベンジルオキシ)－４,４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド（３００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、０.７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。それを０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加により反応をクエンチし；酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し；無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－(ベンジルオキシ)－５,５－ジフルオロヘキサン－２－オン（２００ｍｇ）を得た。
[０８０９] 工程５： ２－(４－(ベンジルオキシ)－３,３－ジフルオロブチル)－１,８－ナフチリジン。６－(ベンジルオキシ)－５,５－ジフルオロヘキサン－２－オン（２００ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）および２－アミノピリジン－３－カルボアルデヒド（１３１ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）のＥtＯＨ（１０ｍＬ）中混合物にＬ－プロリン（４８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８５℃で１２時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。該混合物を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１：３）により精製して、２－(４－(ベンジルオキシ)－３,３－ジフルオロブチル)－１,８－ナフチリジン（１６０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z = 328.14; [M+H]+ 測定値329.18。
工程６： ２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－オール。２－(４－(ベンジルオキシ)－３,３－ジフルオロブチル)－１,８－ナフチリジン（１６０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにＰｄ(ＯＨ)2（炭素上２０ｗｔ％、１５ｍｇ）を加え、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。該フラスコに対して排気およびＨ2の充填を３回行い、次いで、Ｈ2雰囲気下にて１５時間撹拌した。該混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、真空濃縮して、２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－オールを得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 242.12; [M+H]+ 測定値243.024。
工程７： ２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタナール。室温での２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－オール（３５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液にデス－マーチンペルヨージナン（６４ｇ、１５２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、２－メトキシエタン－１－アミン（１７ｍｇ、２１９μｍｏｌ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２,２－ジフルオロ－Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミンを得た。LCMS (ESI+): m/z = 299.18; [M+H]+ 測定値300.833。
工程８： (Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸メチル。２,２－ジフルオロ－Ｎ－(２－メトキシエチル)－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブタン－１－アミン（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）、(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－オキソブタン酸メチル（４ｍｇ、６０μｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、６０μｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０.５ｍＬ）中反応溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.28; [M+H]+ 測定値549.337。
工程９： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸メチル（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１：１）（１.０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、該混合物をＡｃＯＨで中和し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.27; [M+H]+ 測定値535.184。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の(Ｓ)－２－(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸（１４ｍｇ、２６μｍｏｌ）が入っているフラスコにＰｄ(ＯＨ)2（炭素上２０ｗｔ％、１ｍｇ）を加えた。該フラスコに対して排気およびＨ2の充填を３回行い、次いで、Ｈ2雰囲気下にて１２時間撹拌した。該混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、真空濃縮して、(Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 400.23; [M+H]+ 測定値401.067。
工程１０： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。４－クロロキナゾリン（８ｍｇ、４９μｍｏｌ）、(Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)ブタン酸（１３ｍｇ、３３μｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７μＬ、９７μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中混合物を８５℃に１５時間加熱した。次いで、該混合物をＡｃＯＨで中和し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、(Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 528.27; [M+H]+ 測定値529.415。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.43 (m, 5H), 3.28 - 2.94 (m, 9H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.10 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
化合物６７６： (Ｓ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（２ｍＬ）中混合物に７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（４３ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.28 - 8.65 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.26 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 6.87 - 7.09 (m, 3 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (br dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.86 (m, 8 H) 2.48 - 3.00 (m, 6 H) 1.69 - 2.17 (m, 6 H)。
スキーム４８、化合物６７７：
工程１： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１０５ｍｇ、５９４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（３７３ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 526.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 448.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.89 (dd, J=5.14, 1.10 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.40 (ddd, J=8.62, 6.97, 1.90 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.46 (dd, J=10.51, 7.95 Hz, 2 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.25 (dd, J=7.09, 4.89 Hz, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.50 - 2.84 (m, 10 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.58 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.59 (m, 1 H)。
化合物６７８： (Ｓ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１０３ｍｇ、２６４μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１１１ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.3
化合物６７９： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）および７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン（４３ｍｇ、２５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（９７ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.15 - 5.35 (m, 1 H) 5.08 (br dd, J=8.38, 5.32 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.54 - 3.75 (m, 6 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 (s, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.53 - 2.74 (m, 2 H) 1.79 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物６８０： (Ｓ)－４－((２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。(Ｓ)－４－(((３－フルオロオキセタン－３－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸（５ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液に硫酸（０.１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)－４－((２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸をＴＦＡ塩として得た。LCMS 理論的m/z = 541.3; [M+H]+ 測定値541.24。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 8H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.66 (m, 9H)。
化合物６８１： (Ｓ)－４－((３－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、３－アミノプロパン－１－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.2。
スキーム４９、化合物６８２：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１）（３ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（６６ｍｇ、３４３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（７９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 614.9 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１８８ｍｇ、３１２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣカラムにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 7.29 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 4.49 (br s, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.82 - 3.30 (m, 6 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H) 1.66 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物６８３： (Ｒ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸。実施例２２４キラルＳＦＣ分離から。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.42 (br s, 1 H) 9.87 - 10.12 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.15 (br s, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 3 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.60 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.28 (br s, 2 H) 3.25 (d, J=3.09 Hz, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.71 (br d, J=6.39 Hz, 4 H) 2.15 - 2.41 (m, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.09 (br dd, J=8.27, 6.28 Hz, 3 H)。
化合物６８４： (Ｓ)－４－((２－(２－オキソピロリジン－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、１－(２－アミノエチル)ピロリジン－２－オンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 546.3. [M+H]+, 測定値546.3。
化合物６８５： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (２Ｓ)－２－アミノ－４－[シクロプロピル－[４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル]アミノ]ブタン酸（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（６６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７７μＬ、２.１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 450.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.24 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=5.29 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.00 - 3.17 (m, 1 H) 2.53 - 2.95 (m, 7 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq, J=14.72, 5.02 Hz, 1 H) 1.58 - 2.00 (m, 7 H) 0.54 - 0.79 (m, 4 H)。
化合物６８６： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５２ｍｇ、３７１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１.６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.78 - 7.01 (m, 4 H) 6.46 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 4.09 - 4.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 2.76 - 3.29 (m, 6 H) 2.52 - 2.74 (m, 4 H) 2.23 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq, J=14.75, 4.86 Hz, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
スキーム５０、化合物６８７：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）および２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール（４７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（５：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.75 (br t, J=5.14 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 2 H) 6.72 (br s, 1 H) 6.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.78 (m, 8 H) 2.41 (br t, J=7.34 Hz, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 5 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物６８８： (Ｓ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 565.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 6.99 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.41 (br s, 1 H) 6.17 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.73 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 3.98 (qd, J=9.41, 1.71 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.63 (br t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.22 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.55 - 2.75 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.34 (br t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 1.87 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 1.73 (q, J=5.69 Hz, 2 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.37 (br d, J=7.09 Hz, 2 H)。
化合物６８９： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）、次いで、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（１００ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.54 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.85 - 6.20 (m, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 3.79 (td, J=14.77, 3.53 Hz, 2 H) 3.40 - 3.57 (m, 6 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.32 - 2.65 (m, 2 H) 1.74 - 2.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.12 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H)。
化合物６９０： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（９１ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－フェニルピリミジン（１３８ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.54 - 7.77 (m, 4 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.86 - 6.19 (m, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 3.98 (br s, 2 H) 3.79 (td, J=14.72, 3.42 Hz, 2 H) 3.41 - 3.62 (m, 6 H) 3.34 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.35 - 2.66 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
スキーム５１、化合物６９１：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（７７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）および(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１５２ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。フェニルボロン酸（３８ｍｇ、３１５μｍｏｌ）および(Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７３ｍｇ、５２５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 5 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.47 (br s, 1 H) 5.90 - 6.31 (m, 2 H) 4.34 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.63 (td, J=15.22, 3.79 Hz, 2 H) 3.55 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.53 - 2.93 (m, 8 H) 2.40 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.22 - 1.58 (m, 4 H)。
化合物６９２： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）および４－クロロ－２－(３－ピリジル)キナゾリン（９６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 620.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.56 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.10, 1.79 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.96, 1.65 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 5.68 - 6.03 (m, 1 H) 4.91 - 4.93 (m, 1 H) 3.83 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.63 (td, J=14.55, 3.75 Hz, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.01 - 3.28 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.51 - 2.64 (m, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 1.61 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物６９３： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）および４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（６６ｍｇ、３６６μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１.６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.50 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.77 - 6.13 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.15 (br d, J=9.48 Hz, 2 H) 2.83 - 3.07 (m, 4 H) 2.56 - 2.73 (m, 4 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 1.64 - 1.91 (m, 6 H)。
スキーム５２、化合物６９４：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： ５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（７７.００ｍｇ、３９８.０８μｍｏｌ、１.１当量）および(Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＮａＨＣＯ3（１５２ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて５時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 493.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.51 (br s, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 5.91 - 6.29 (m, 2 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 8 H) 2.39 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.47 - 1.61 (m, 2 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H)。
スキーム５３、化合物６９５：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－クロロ－２－メトキシ－ピリミジン（４０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 561.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３５７μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 505.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.33 (br s, 1 H) 11.23 (br s, 1 H) 10.10 (br d, J=18.58 Hz, 1 H) 8.12 (br s, 1 H) 8.02 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 - 6.79 (m, 2 H) 5.20 - 5.51 (m, 1 H) 4.58 - 4.82 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.21 (br s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 1.63 - 1.85 (m, 6 H)。
スキーム５４、化合物６９６：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および６－クロロ－Ｎ,Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミン（４４ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２.５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 574.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 518.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d, J=18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。
スキーム５５、化合物６９７：
工程１： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－(tert－ブチル)－６－クロロピリミジン（４７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２.５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３４１μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d, J=18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。
スキーム５６、化合物６９８：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (br d, J=7.72 Hz, 2 H) 8.15 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.95 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.50 - 4.76 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m,5 H) 2.51 - 2.70 (m, 6 H) 2.28 - 2.46 (m, 4 H) 1.97 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 (br s, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H)。
スキーム５７、化合物６９９：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.30 (br s, 1 H) 10.95 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.92 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 6.62 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 5.22 - 5.48 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.13 (s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.34 (br s, 1 H) 2.22 (br s, 1 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
スキーム５８、化合物７００：
工程１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物にｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物７０１： (Ｓ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に２－クロロ－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 579.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 8.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 2.54 - 2.78 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.37 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.53 (tq, J=13.50, 6.61 Hz, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物７０２： (Ｓ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中混合物に２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 536.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66 - 8.73 (m, 2 H) 8.42 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.54 - 2.79 (m, 8 H) 2.37 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.81 - 2.06 (m, 2 H) 1.75 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物７０３： (Ｓ)－２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）中溶液に４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン（４４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に９時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br s, 1 H) 8.31 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=4.16 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.46 (br s, 1 H) 6.18 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 7 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.34 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.88 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物７０４： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.37 (br s, 2 H) 7.59 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 4.01 (q, J=9.41 Hz, 2 H) 3.64 (br t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.07 Hz, 2 H) 2.53 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.79 - 2.00 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物７０５： (Ｓ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中溶液に４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン（５２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に９時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 579.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 3.66 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.32 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 1.69 - 2.02 (m, 4 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H)。
化合物７０６： (Ｓ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（３９ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 6.37 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.23 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.52 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.78 - 1.99 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 0.55 - 0.65 (m, 2 H)。
化合物７０７： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中混合物に３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 536.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.33 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 2.74 (br t, J=5.99 Hz, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.12 - 2.34 (m, 2 H) 1.71 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物７０８： (Ｓ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン（７７ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 638.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.59 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.55 - 8.76 (m, 3 H) 8.33 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 7.46 - 7.62 (m, 2 H) 6.91 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.24 - 6.37 (m, 1 H) 6.09 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 3.96 (q, J=9.50 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.20 (br t, J=4.95 Hz, 2 H) 2.53 - 2.85 (m, 8 H) 2.29 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 1.71 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.40 (br d, J=6.60 Hz, 2 H)。
スキーム５９、化合物７０９：
工程１： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に４,６－ジクロロピリミジン（４２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((６－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４１ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４７ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７２ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 7.99 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 7.60 (br s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.10 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 4.02 (q, J=9.25 Hz, 2 H) 3.67 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.22 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.53 - 2.83 (m, 7 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.39 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.84 (br dd, J=13.02, 6.79 Hz, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.54 (br d, J=4.77 Hz, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H)。
スキーム６０、化合物７１０：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１５２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物にフェニルボロン酸（４７ｍｇ、３８７μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７２ｍｇ、５１６μｍｏｌ）、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 5 H) 7.06 (br dd, J=13.27, 6.54 Hz, 2 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.00 (q, J=9.41 Hz, 2 H) 3.60 (br t, J=5.50 Hz, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.40 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.97 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.41 - 1.58 (m, 2 H) 1.22 - 1.40 (m, 2 H)。
スキーム６１、化合物７１１：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中混合物に５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１０９ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１５２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて１６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.2 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.55 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=19.56 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.01 (q, J=9.46 Hz, 2 H) 3.65 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.55 - 2.76 (m, 8 H) 2.40 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.95 (br dd, J=13.39, 6.54 Hz, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物７１２： (Ｓ)－２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に４－クロロ－６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン（５１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 577.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.92 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.54 - 6.58 (m, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 3.65 (br t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 2.55 - 2.78 (m, 8 H) 2.38 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.71 - 1.76 (m, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物７１３： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）および２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８０μＬ、５６０μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１８０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（６００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 10.93 (br s, 1 H) 8.30 (s, 2 H) 8.13 (br s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.24 - 5.44 (m, 1 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.31 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 4 H) 2.14 - 2.37 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物７１４： (Ｓ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１.６６ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（９３ｍｇ、６６５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =518.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.13 (br s, 1 H) 10.22 (br s, 1 H) 8.37 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.43 Hz, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.00 - 6.33 (m, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 3.90 (br t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.75 (td, J=15.27, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 (br s, 4 H) 3.16 (br s, 4 H) 2.67 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物７１５： (Ｓ)－２－([４,４'－ビピリジン]－２－イルアミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）および４－ピリジルボロン酸（３２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2.ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｇ、９μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３６ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.07 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=6.72, 1.71 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.92 - 4.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.51 (br dd, J=10.94, 5.44 Hz, 5 H) 3.37 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 4 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 1.78 - 1.99 (m, 6 H)。
スキーム６２、化合物７１６：
工程１： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（５００ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物にＫ2ＣＯ3（７６６ｍｇ、５.５４ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２－フルオロピリジン（２３４ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.2 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((４－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2.ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｇ、９μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３６ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 568.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.00 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 4 H) 7.45 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=6.79, 1.65 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.86 - 6.17 (m, 1 H) 4.75 - 4.80 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.84 (m, 4 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.98 (m, 6 H)。
スキーム６３、化合物７１７：
工程１： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、４４４μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に添加した
(３０６ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリジン（９４ｍｇ、５３２μｍｏｌ）、得られた混合物を１３０℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.2 (M+H)+。
工程２： ２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－((５－ブロモピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸（２０ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１３ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2.ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 568.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.36 (dd, J=9.35, 2.26 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.37 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.79 (dd, J=7.89, 5.44 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物７１８： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン（４８ｍｇ、２８６）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２８６μＬ、５７２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 584.4 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（８０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 528.3 (M+H)+。
化合物７１９： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチル－ピラジン（５０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２６８ｍｇ、４９４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.3 (M+H)+。
化合物７２０： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および２－クロロキノキサリン（６４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（３０９ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。
化合物７２１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および４－クロロ－６－メチル－２－(４－ピリジル)ピリミジン（８０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 622.4 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（２７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 566.3 (M+H)+。
化合物７２２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１０９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４２ｍｇ、２００μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２００μＬ、４００μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 583.4 (M+H)+）を得た。該ブタン酸エステル中間体、１５０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+。
スキーム６４、化合物７２３：
工程１： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－アミノブタン酸tert－ブチル（１３０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）および３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（６１ｍｇ、２９０μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２９０μＬ、５８０μｍｏｌ）、次いで、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 578.5 (M+H)+。
工程２： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（２００ｍｇ、３４６μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =522.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (br t, J=5.40 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=6.73 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.11 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.22 (br t, J=5.29 Hz, 2 H) 3.12 (dt, J=12.68, 6.23 Hz, 2 H) 2.53 - 2.69 (m, 6 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物７２４： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）および３－ブロモピリジン（４４ｍｇ、２７８μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７８μＬ、５５６μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体（LCMS (ESI+): m/z = 530.3 (M+H)+）を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６００μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 474.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=8.38, 1.53 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 3.84 - 4.02 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 5 H) 2.64 - 2.69 (m, 4 H) 2.59 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.67 - 1.82 (m, 3 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物７２５： (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ナフタレン－１－イルアミノ)ブタン酸： (Ｓ)－２－アミノ－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert－ブチル（１５１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）および１－ヨードナフタレン（７０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中混合物にＴＨＦ中２.０Ｍのｔ－ＢｕＯＮａ（２７８μＬ、５５６μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ナフタレン－１－イルアミノ)ブタン酸tert－ブチル中間体を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体（１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（６００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで、キラルＳＦＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+。
化合物７２６： (Ｓ)－４－((２－モルホリノエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、２－モルホリノエタン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 548.3. [M+H]+, 測定値548.4。
化合物７２７： (２Ｓ)－４－((２,３－ジヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノプロパン－１,２－ジオールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 6H), 2.81 (dt, J = 19.3, 6.9 Hz, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 8H). LCMS 理論的m/z = 509.3. [M+H]+, 測定値509.3
化合物７２８： ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ナフタレン－１－イルアミノ)ブタン酸。実施例３２９のキラルＳＦＣ精製から。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+。
化合物７２９： (２Ｓ)－４－((３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、１－アミノ－３－フルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 6H), 2.93 - 2.62 (m, 6H), 2.04 - 1.71 (m, 7H)。
化合物７３０： (Ｓ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(チアゾール－２－イルメチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、チアゾール－２－イルメタンアミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 532.2. [M+H]+, 測定値532.3。
化合物７３１： (Ｓ)－４－((２－(３－オキソモルホリノ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、４－(２－アミノエチル)モルホリン－３－オンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 562.3. [M+H]+, 測定値562.3。
化合物７３２： (Ｓ)－４－(ベンジル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、ベンジルアミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.2。
化合物７３３： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－１－アミノプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物７３４： (２Ｓ)－４－(((１,４－ジオキサン－２－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(１,４－ジオキサン－２－イル)メタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値535.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (dq, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.2, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 8.0, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 21.2, 6.8 Hz, 5H), 2.68 (dt, J = 16.3, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.02 - 1.64 (m, 8H)。
化合物７３５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、１－アミノ－３－フルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値511.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (ddq, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 18.6, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 6H), 2.92 - 2.63 (m, 5H), 2.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.65 (m, 7H)。
化合物７３６： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｓ)－１－アミノプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物７３７： (２Ｓ)－４－((モルホリン－３－イルメチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、モルホリン－３－イルメタンアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値534.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 8.13 (ddt, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 10.3, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dtd, J = 16.5, 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 21.1, 13.3 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 26.9, 6.4 Hz, 5H), 2.62 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 7H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)。
化合物７３８： (２Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノ－１,１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 529.3. [M+H]+, 測定値529.3。
化合物７３９： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノ－１,１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値509.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 5H), 2.81 (dt, J = 18.5, 6.9 Hz, 6H), 2.49 (brs, 1H), 2.03 - 1.67 (m, 8H)。
化合物７４０： (Ｓ)－４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 508.3. [M+H]+, 測定値508.3。
化合物７４１： (Ｓ)－４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 508.3. [M+H]+, 測定値508.3。
化合物７４２： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物７４３： (Ｓ)－４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物７４４： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 526.3. [M+H]+, 測定値526.3。
化合物７４５： (Ｓ)－４－(メトキシ(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、Ｏ－メチルヒドロキシルアミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値465.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (ddd, J = 14.6, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H)。
化合物７４６： (Ｓ)－４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物７４７： (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 553.3. [M+H]+, 測定値553.3。
化合物７４８： (Ｓ)－４－(((３－ヒドロキシオキセタン－３－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、３－(アミノメチル)オキセタン－３－オールを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値521.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.56 (m, 6H), 2.30 (s, 1H), 2.16 - 1.69 (m, 6H)。
化合物７４９： (Ｓ)－４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 522.3. [M+H]+, 測定値522.3。
化合物７５０： (Ｓ)－４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロピリド[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 522.3. [M+H]+, 測定値522.3。
化合物７５１： (Ｓ)－４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 535.3. [M+H]+, 測定値535.3。
化合物７５２： (Ｓ)－４－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、１－(アミノメチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 514.3. [M+H]+, 測定値514.3。
化合物７５３： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物７５４： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物７５５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 557.3. [M+H]+, 測定値557.3。
化合物７５６： (Ｓ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(Ｓ)－４－(ベンジル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸（８７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３４０μＬ、０.３４ｍｍｏｌ）、次いで、２０ｗｔ％のＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＨ2雰囲気下にて６時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 435.2. [M+H]+, 測定値435.2。
化合物７５７： (Ｓ)－２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.2。
化合物７５８： (Ｓ)－２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物７５９： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－８－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物７６０： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.2。
化合物７６１： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物７６２： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－８－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物７６３： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値543.3。
化合物７６４： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－メチルキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物７６５： (Ｓ)－２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物７６６： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値545.3。
化合物７６７： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロチエノ[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 513.3. [M+H]+, 測定値513.2。
化合物７６８： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロチエノ[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 531.3. [M+H]+, 測定値531.2。
化合物７６９： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－６－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.3。
化合物７７０： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物７７１： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロチエノ[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 513.3. [M+H]+, 測定値513.2。
化合物７７２： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－６－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物７７３： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロチエノ[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 531.3. [M+H]+, 測定値531.2。
化合物７７４： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－６－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物７７５： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－５－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物７７６： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－５－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.2。
化合物７７７： (Ｓ)－２－((７,８－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７,８－ジフルオロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物７７８： (Ｓ)－２－((７,８－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４,７－ジクロロキナゾリンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値543.3。
化合物７７９： (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＢに従って、(Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ｆ、４－クロロ－７－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物７８０： (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸。スキームＡに従って、(Ｒ)－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いて手順Ａ、４－クロロ－７－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジンを用いて手順Ｈ、および手順Ｐを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
生物学的実施例
実施例Ｂ１ － 固相インテグリンαVβ6結合アッセイ
マイクロプレートをＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαVβ6（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一夜）。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０.０５％ Ｔｗｅｅｎ２０；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。該プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ ＢＳＡ；５％ シュークロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）で３７℃にて２時間ブロックした。試験化合物および組換えＴＧＦβ1 ＬＡＰ（０.６７μｇ／ｍＬ）の結合バッファー（０.０５％ ＢＳＡ；２.５％ シュークロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）による希釈液を添加した。該プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと一緒に１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ50値を４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
第１のシリーズの選択された例示化合物についてのαVβ6インテグリン阻害について得られたＩＣ50値を表Ｂ－１に示す。第２のシリーズの選択された例示化合物についてのαVβ6インテグリン阻害について得られたＩＣ50値を表Ｂ－２に示す。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。表Ｂ－１およびＢ－２におけるＩＣ50値は４つの範囲で示されている：５０ｎＭ未満；５０ｎＭから２５０ｎＭまで；２５０ｎＭ超から１０００ｎＭまで；１０００ｎＭ超。
実施例Ｂ２ － 開示された化合物は固相アッセイでαVβ6を強力に阻害する
固相インテグリンαVβ6結合アッセイにおいて試験するために、第３のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例Ｂ１におけるように、マイクロプレートをＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαVβ6（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一夜）。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０.０５％ Ｔｗｅｅｎ２０；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。該プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ ＢＳＡ；５％ シュークロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）で３７℃にて２時間ブロックした。試験化合物および組換えＴＧＦβ1 ＬＡＰ（０.６７μｇ／ｍＬ）の結合バッファー（０.０５％ ＢＳＡ；２.５％ シュークロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）による希釈液を添加した。該プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと一緒に１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ50値を４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例Ｂ３ － 開示された化合物は固相アッセイでαVβ1を強力に阻害する
固相インテグリンαVβ1結合アッセイにおいて試験するために、第４のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例Ｂ１およびＢ２と同様に、マイクロプレートをＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαVβ1（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一夜）。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー（０.０５％ Ｔｗｅｅｎ２０；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）で洗浄した。該プレートを２００μＬ／ウェルのブロックバッファー（１％ ＢＳＡ；５％ シュークロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）で３７℃にて２時間ブロックした。試験化合物および組換えＴＧＦβ1 ＬＡＰ（０.６７μｇ／ｍＬ）の結合バッファー（０.０５％ ＢＳＡ；２.５％ シュークロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ2；１×ＴＢＳ中）による希釈液を添加した。該プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン－抗ｈＬＡＰと一緒に１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ50値を４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例Ｂ４ － 開示された化合物はヒトαVβ6インテグリンを強力に阻害する
従前に記載されているような（Ullman EF et al., Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, June 1994）、ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）（Perkin Elmer, Waltham, MA）近接アッセイ（proximity-based assay）（ビーズベースの非放射性増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（bead-based, non-radioactive Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay））を用いて生化学的効力を決定するために、第５のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαVβ6への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、組換えＴＧＦβ1 ＬＡＰおよびビオチン化抗ＬＡＰ抗体＋アクセプタービーズおよびドナービーズと共にインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαVβ6の６×Ｈisタグに結合するためにニトリロ三酢酸Ｎｉキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各１ｍＭのＣａＣｌ2およびＭｇＣｌ2を追加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７.５、０.１％ ＢＳＡ中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった：１．αVβ6インテグリン、試験阻害剤化合物、ＬＡＰ、ビオチン化抗ＬＡＰ抗体およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。２．２時間後、ドナービーズを添加した。さらに３０分間のインキュベーションの後、サンプルを測定した。
６８０ｎｍでドナービーズを励起し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Winooski, VT, USA）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、生じた蛍光シグナルを５２０～６２０ｎｍで測定することにより、インテグリン結合を評価した。蛍光出力を５０％低減するために必要な阻害剤濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。ＩＣ50決定のためのデータ解析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Core Informatics Inc., Branford, Ct）を使用して非線形４パラメータロジスティック回帰分析によって行った。
実施例Ｂ５ － 開示された化合物はヒトαVβ1インテグリンを強力に阻害する
実施例Ｂ４に記載されているように、ＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）近接アッセイを用いて生化学的効力を決定するために、第６のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαVβ1への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、ビオチン化精製組換えフィブロネクチン＋アクセプタービーズおよびドナービーズと共にインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαVβ1の６×Ｈisタグに結合するためにニトリロ三酢酸Ｎｉキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各１ｍＭのＣａＣｌ2およびＭｇＣｌ2を追加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７.５、０.１％ ＢＳＡ中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった：１．αVβ1インテグリン、試験阻害剤化合物、フィブロネクチン－ビオチン化およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。２．２時間後、ドナービーズを添加した。さらに３０分間のインキュベーションの後、サンプルを測定した。
６８０ｎｍでドナービーズを励起し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Winooski, VT, USA）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、生じた蛍光シグナルを５２０～６２０ｎｍで測定することにより、インテグリン結合を評価した。蛍光出力を５０％低減するために必要な阻害剤濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。ＩＣ50決定のためのデータ解析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Core Informatics Inc., Branford, Ct）を使用して非線形４パラメータロジスティック回帰分析によって行った。
実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５の組合せ阻害結果
表Ｂ－３（図２）は、固相アッセイにおけるαVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンの阻害ならびにＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）アッセイにおけるヒトαVβ1インテグリンおよびヒトαVβ6インテグリンの阻害に関する実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５からのＩＣ50データを示す。ＩＣ50データは４つの範囲で示されている：５０ｎＭ未満；５０ｎＭから２５０ｎＭまで；２５０ｎＭ超から１０００ｎＭまで；１０００ｎＭ超。
刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願などのすべての参考文献は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
上記の発明は、理解を明確にする目的で例示および実施例によりある程度詳細に記載されているが、特定の軽微な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
また、本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ａ）：
［式中、
Ｒ 1 は、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ 1a によって置換されていてもよく；
Ｒ 2 は、水素；重水素；Ｒ 2a によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル；－ＯＨ；Ｒ 2a によって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル；Ｒ 2b によって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル；Ｒ 2b によって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル；Ｒ 2c によって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 2d であり；ただし、窒素原子と直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のＲ 2a 部分で置換されていてもよく；
各Ｒ 1a は、独立して、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 シクロアルキル、Ｃ 4 ～Ｃ 8 シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ 3 、－ＳＲ 3 、－ＮＲ 4 Ｒ 5 、－ＮＯ 2 、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ 3 )、－Ｃ(Ｏ)Ｒ 3 、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ 3 、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ 3 、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ 4 Ｒ 5 、－ＮＲ 3 Ｃ(Ｏ)Ｒ 4 、－ＮＲ 3 Ｃ(Ｏ)ＯＲ 4 、－ＮＲ 3 Ｃ(Ｏ)ＮＲ 4 Ｒ 5 、－Ｓ(Ｏ)Ｒ 3 、－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 3 、－ＮＲ 3 Ｓ(Ｏ)Ｒ 4 、－ＮＲ 3 Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 4 、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ 4 Ｒ 5 、－Ｓ(Ｏ) 2 ＮＲ 4 Ｒ 5 、または－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ 4 )(ＯＲ 5 )であり、ここで、各Ｒ 1a は、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ 6 、－ＮＲ 6 Ｒ 7 、－Ｃ(Ｏ)Ｒ 6 、－ＣＮ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ 6 、－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 6 、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ 6 )(ＯＲ 7 )、Ｃ 3 ～Ｃ 8 シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、または、重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ 2a 、Ｒ 2b 、Ｒ 2c 、Ｒ 2e およびＲ 2f は、独立して、オキソまたはＲ 1a であり；
Ｒ 2d は、Ｒ 2e によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、またはＲ 2f によって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 5 シクロアルキルであり；
Ｒ 3 は、独立して、水素、重水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ 3 の該Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、５～１０員ヘテロアリールおよび３～１２員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ 8 、－ＮＲ 8 Ｒ 9 、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ 8 )(ＯＲ 9 )、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ 4 およびＲ 5 は、各々独立して、水素、重水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ 4 およびＲ 5 の該Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ 8 、－ＮＲ 8 Ｒ 9 、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよいか；または
Ｒ 4 およびＲ 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ 8 、－ＮＲ 8 Ｒ 9 、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ 6 およびＲ 7 は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 2 ～Ｃ 6 アルキニルであるか；または
Ｒ 6 およびＲ 7 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ 8 およびＲ 9 は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 2 ～Ｃ 6 アルキニルであるか；または
Ｒ 8 およびＲ 9 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 およびＲ 13 は、独立して、水素または重水素であり；
Ｒ 14 は、重水素であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各Ｒ 15 は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され；
各Ｒ 16 は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され；
ｐは、３、４、５、６、７、８または９である］
で示される化合物またはその塩。
［態様２］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル；Ｒ 2b によって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル；Ｒ 2c によって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 2d であり；
Ｒ 3 が、独立して、水素、重水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ 3 の該Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ 8 、－ＮＲ 8 Ｒ 9 、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ 8 )(ＯＲ 9 )、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよく；
各Ｒ 15 が、水素であり；
各Ｒ 16 が、水素であり；
式（Ｉ）：
で示される、
態様１記載の化合物。
［態様３］
Ｒ 1a 、Ｒ 2a 、Ｒ 2b 、Ｒ 2c 、Ｒ 2e 、Ｒ 2f 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、またはＲ 14 のうち少なくとも１つが重水素である、態様１または２記載の化合物、またはその塩。
［態様４］
Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、およびＲ 14 が水素であり；ｐが３であり；式（ＩＩ）：
の化合物によって示される、
態様１または２記載の化合物、またはその塩。
［態様５］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６］
Ｒ 1 が、
ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニルまたはイソキノリニルであり；かつ、
重水素、ヒドロキシ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 パーハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 シクロアルキル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 ハロシクロアルキル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 シクロアルコキシル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよい、
態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様７］
Ｒ 1 が、
ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル、ピラジン－２－イル、キノリン－４－イル、ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル、ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル、ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル、チエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル、チエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル、チエノピリミジン－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル、キノキサリン－２－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル、ナフタレン－１－イル、９Ｈ－プリン－６－イルまたはイソキノリン－１－イルであり；かつ、
１個以上の重水素；メチル；シクロプロピル；フルオロ；クロロ；ブロモ；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；メチルおよびフルオロ；メチルおよびトリフルオロメチル；メトキシ；シアノ；ジメチルアミノ；フェニル；ピリジン－３－イル；またはピリジン－４－イルによって置換されていてもよい、
態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様８］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいピリミジン－４－イルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様９］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ 1a が、ハロゲンによって置換されていてもよい、５～１０員ヘテロアリールまたはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１０］
Ｒ 1 が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい、ピリミジン－４－イルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１１］
Ｒ 1 が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン－４－イルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１２］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１３］
Ｒ 1 が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルコキシによって置換されていてもよい、キナゾリン－４－イルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１４］
Ｒ 1 が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、キナゾリン－４－イルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１５］
Ｒ 2 が、
水素；
重水素；
ヒドロキシ；または
重水素、ハロゲン、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 シクロアルキル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 ハロシクロアルキル、Ｃ 3 ～Ｃ 8 シクロアルコキシル、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリール、Ｃ 6 ～Ｃ 14 アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、オキソで置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ 4 Ｒ 5 、－ＮＲ 3 Ｃ(Ｏ)Ｒ 4 、もしくは－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 3 で置換されていてもよい、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルまたはＣ 1 ～Ｃ 6 アルコキシル
である、態様１または３～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１６］
Ｒ 2 が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
これらの各々が、１個以上の、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン－２－イルオキシ、メチル化もしくはフッ素化されていてもよいピリジン－３－イルオキシ、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピロリジン－２－オニル、ジメチルピラゾール－１－イル、ジオキシラン－２－イル、モルホリン－２－イル、オキセタン－３－イル、フェニル、テトラヒドロフラン－２－イル、チアゾール－２－イルで置換されていてもよく；
これらの各々が、０、１、２または３個の、重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノまたはオキソで置換されている、
態様１または３～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１７］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１８］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、ハロゲン；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 8 シクロアルキル；Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール；－ＮＲ 4 Ｒ 5 ；－ＮＲ 3 Ｃ(Ｏ)Ｒ 4 ；－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 3 ；またはオキソである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様１９］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、フルオロ；フルオロによって置換されているシクロブチル；メチルによって置換されているピラゾリル；または－Ｓ(Ｏ) 2 ＣＨ 3 である、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２０］
Ｒ 2 が、－ＯＲ 3 によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２１］
Ｒ 2 が、－ＯＲ 3 によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、Ｒ 3 が、水素；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ 6 ～Ｃ 14 アリール；または、ハロゲンもしくはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２２］
Ｒ 2 が、－ＯＲ 3 によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、Ｒ 3 が、水素；メチル；エチル；ジフルオロメチル；－ＣＨ 2 ＣＨＦ 2 ；－ＣＨ 2 ＣＦ 3 ；フルオロによって置換されているシクロプロピル；フルオロによって置換されていてもよいフェニル；またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２３］
Ｒ 2 が、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＨ 3 である、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２４］
Ｒ 2 が、ハロゲンおよび－ＯＲ 3 の両方によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 3 が、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２５］
Ｒ 2 が、Ｒ 2b によって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２６］
Ｒ 2 が、シクロプロピルである、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２７］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２または３であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様２８］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、各Ｒ 1a が、独立して、重水素、アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールである、態様２７記載の化合物、またはその塩。
［態様２９］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２または３であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様３０］
Ｒ 1 が、
であり、ｍが、０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様３１］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、各Ｒ 1a が、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、態様３０記載の化合物、またはその塩。
［態様３２］
Ｒ 1 が、

であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様３３］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様３４］
Ｒ 1 が、
からなる群から選択される、態様３０記載の化合物、またはその塩。
［態様３５］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様３６］
Ｒ 1 が、
からなる群から選択される、態様３５記載の化合物、またはその塩。
［態様３７］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様３８］
Ｒ 1 が、
からなる群から選択される、態様３７記載の化合物、またはその塩。
［態様３９］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４０］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４、５または６であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４１］
Ｒ 1 が、
であり、ここで、ｍが、０、１または２であり、各Ｒ 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４２］
Ｒ 1 が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４３］
Ｒ 1 が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４４］
Ｒ 1 が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４５］
Ｒ 1 が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４６］
Ｒ 2 が、
であり、ここで、ｎが、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ 3 が、フルオロによって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 2 アルキル；フルオロによって置換されていてもよいフェニル；フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル；またはフルオロによって置換されていてもよいシクロプロピルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４７］
Ｒ 2 が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４８］
Ｒ 2 が、
および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様４９］
Ｒ 2 が、フッ素および－ＯＣＨ 3 の両方によって置換されているＣ 3 ～Ｃ 5 アルキルである、態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５０］
Ｒ 2 が、－ＯＲ 3 によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、Ｒ 3 が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５１］
Ｒ 2 が、－ＯＲ 3 によって置換されていてもよいＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、Ｒ 3 が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５２］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、ハロゲンである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５３］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、重水素である、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５４］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、オキソによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５５］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、オキソによって置換されていてもよい４～５員ヘテロシクリルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５６］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、ハロゲンまたは－ＯＲ 6 によって置換されていてもよいＣ 6 ～Ｃ 14 アリールである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５７］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、ハロゲンまたは－ＯＲ 6 によって置換されていてもよいフェニルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩
［態様５８］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様５９］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６０］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、－ＣＮ、ハロゲンまたは－ＯＲ 6 によって置換されていてもよいＣ 3 ～Ｃ 8 シクロアルキルである、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６１］
Ｒ 2 が、Ｒ 2a によって置換されているＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、ここで、Ｒ 2a が、－Ｓ(Ｏ) 2 Ｒ 3 である、態様１～１４または２７～４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６２］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいピリジルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６３］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいインダゾリルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６４］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよい１Ｈ－ピロロピリジルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６５］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいキノリニルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６６］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいフェニルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６７］
Ｒ 1 が、Ｒ 1a によって置換されていてもよいインダニルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩。
［態様６８］
図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその塩。
［態様６９］
化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその塩。
［態様７０］
化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその塩。
［態様７１］
化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその塩。
［態様７２］
態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［態様７３］
線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［態様７４］
線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、態様７３記載の方法。
［態様７５］
線維性疾患が、肝線維症、心臓線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、態様７３記載の方法。
［態様７６］
態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
［態様７７］
さらに、線維性疾患の治療についての使用説明書を含む、態様７６記載のキット。
［態様７８］
個体においてαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［態様７９］
細胞においてＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、該細胞に、態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［態様８０］
線維性疾患治療用医薬の製造における態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
［態様８１］
α V β 6 インテグリンの阻害における使用のための態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩、該使用が、α V β 6 インテグリンと、α V β 6 インテグリンを阻害するのに有効な量の該化合物とを接触させることを含む、該化合物またはその塩。
［態様８２］
少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体において該活性を調節する方法であって、該対象体において少なくとも１つのインテグリンの活性を調節するのに有効な量の態様１～７１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む方法であり、該少なくとも１つのインテグリンが、αｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンのうち少なくとも１つを含む、方法。
［態様８３］
該対象体におけるαｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンのうち１つまたは両方の活性を阻害することを含む、態様８２記載の方法。
［態様８４］
該対象体が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するかまたはそのリスクがあり；
該方法が、該対象体におけるαｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンのうち１つまたは両方の活性を阻害することにより該対象体における線維性疾患を治療することを含む、
態様８２または８３に記載の方法。
［態様８５］
対象体が、ＮＡＳＨの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαｖβ１インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のＮＡＳＨを治療する、態様８２または８３記載の方法。
［態様８６］
該対象体が、ＩＰＦの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαｖβ６インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のＩＰＦを治療する、態様８２または８３記載の方法。
［態様８７］
該対象体が、ＰＳＣの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ１インテグリンのうち少なくとも１つの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のＰＳＣを治療する、態様８２または８３記載の方法。

Claims (36)

  1. 間質性肺疾患（ＩＬＤ）の治療を必要とする個体における間質性肺疾患の治療のための医薬組成物であって、式（Ａ）：
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｃ6～Ｃ14アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ6～Ｃ14アリールおよび５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ1aによって置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素；重水素；Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；－ＯＨ；Ｒ2aによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ1～Ｃ6アルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2cによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ)2Ｒ2dであり；ただし、窒素原子と直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のＲ2a部分で置換されていてもよく；
    各Ｒ1aは、独立して、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ3、－ＳＲ3、－ＮＲ4Ｒ5、－ＮＯ2、－Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ3)、－Ｃ(Ｏ)Ｒ3、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ3、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ3、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＯＲ4、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)Ｒ3、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)Ｒ4、－ＮＲ3Ｓ(Ｏ)2Ｒ4、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、または－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)(ＯＲ5)であり、ここで、各Ｒ1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ6、－ＮＲ6Ｒ7、－Ｃ(Ｏ)Ｒ6、－ＣＮ、－Ｓ(Ｏ)Ｒ6、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ6、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)(ＯＲ7)、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、または、重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
    各Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2eおよびＲ2fは、独立して、オキソまたはＲ1aであり；
    Ｒ2dは、Ｒ2eによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、またはＲ2fによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ5シクロアルキルであり；
    Ｒ3は、独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ3の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～１０員ヘテロアリールおよび３～１２員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよく；
    Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ4およびＲ5の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよいか；または
    Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
    Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ2～Ｃ6アルキニルであるか；または
    Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素または重水素であり；
    Ｒ14は、重水素であり；
    ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
    各Ｒ15は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され；
    各Ｒ16は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され；
    ｐは、３、４、５、６、７、８または９である］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  2. 式（Ａ）で示される化合物が、式（Ｉ）：
    で示され、
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；Ｒ2cによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ(Ｏ)2Ｒ2dであり、
    Ｒ3が、独立して、水素、重水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ3の該Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6～Ｃ14アリール、５～６員ヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクリルが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ8、－ＮＲ8Ｒ9、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、または、重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい、
    請求項１記載の医薬組成物。
  3. Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2e、Ｒ2f、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、またはＲ13のうち少なくとも１つが重水素である、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. 式（Ａ）で示される化合物が、式（ＩＩ）：
    で示される、請求項１または２記載の医薬組成物。
  5. Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  6. Ｒ1が、
    ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニルまたはイソキノリニルであり；かつ、
    重水素、ヒドロキシ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6パーハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3～Ｃ8ハロシクロアルキル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルコキシル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ6～Ｃ14アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよい、
    請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  7. Ｒ1が、
    ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル、ピラジン－２－イル、キノリン－４－イル、ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル、ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル、ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル、チエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル、チエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル、チエノピリミジン－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル、キノキサリン－２－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イル、ナフタレン－１－イル、９Ｈ－プリン－６－イルまたはイソキノリン－１－イルであり；かつ、
    １個以上の重水素；メチル；シクロプロピル；フルオロ；クロロ；ブロモ；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；メチルおよびフルオロ；メチルおよびトリフルオロメチル；メトキシ；シアノ；ジメチルアミノ；フェニル；ピリジン－３－イル；またはピリジン－４－イルによって置換されていてもよい、
    請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  8. Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいキナゾリン－４－イルである、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  9. Ｒ1が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル、またはＣ1～Ｃ6アルコキシによって置換されていてもよい、キナゾリン－４－イルである、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  10. Ｒ1が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、キナゾリン－４－イルである、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  11. Ｒ2が、
    水素；
    重水素；
    ヒドロキシ；または
    重水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3～Ｃ8ハロシクロアルキル、Ｃ3～Ｃ8シクロアルコキシル、Ｃ6～Ｃ14アリール、Ｃ6～Ｃ14アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、オキソで置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、－ＮＲ3Ｃ(Ｏ)Ｒ4、もしくは－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3で置換されていてもよい、Ｃ1～Ｃ6アルキルまたはＣ1～Ｃ6アルコキシル
    である、請求項１または３～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  12. Ｒ2が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
    これらの各々が、１個以上の、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン－２－イルオキシ、メチル化もしくはフッ素化されていてもよいピリジン－３－イルオキシ、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピロリジン－２－オニル、ジメチルピラゾール－１－イル、ジオキシラン－２－イル、モルホリン－２－イル、オキセタン－３－イル、フェニル、テトラヒドロフラン－２－イル、チアゾール－２－イルで置換されていてもよく；
    これらの各々が、０、１、２または３個の、重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノまたはオキソで置換されている、
    請求項１または３～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  13. Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである、請求項１～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  14. Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルである、請求項１～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  15. Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、水素；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ6～Ｃ14アリール；または、ハロゲンもしくはＣ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、請求項１～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  16. Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、水素；メチル；エチル；ジフルオロメチル；－ＣＨ2ＣＨＦ2；－ＣＨ2ＣＦ3；フルオロによって置換されているシクロプロピル；フルオロによって置換されていてもよいフェニル；またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、請求項１～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  17. Ｒ2が、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である、請求項１～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  18. Ｒ2が、ハロゲンおよび－ＯＲ3の両方によって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ3が、Ｃ1～Ｃ6アルキルであるか、または、Ｒ2が、Ｒ2bによって置換されていてもよいＣ3～Ｃ6シクロアルキルである、請求項１～１０いずれか１項記載の医薬組成物。
  19. Ｒ1が、
    であり、ここで、ｍが、０、１、２または３であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  20. Ｒ1が、
    であり、ｍが、０、１、２、３、４または５であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  21. Ｒ1が、
    であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４または５であるか、または、
    Ｒ1が、
    であり、ここで、ｍが、０、１、２、３または４であるか、または
    Ｒ1が、
    であり、ここで、ｍが、０、１、２、３、４、５または６であり、
    各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、
    請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  22. Ｒ1が、
    であり、ここで、ｍが、０、１または２であり、各Ｒ1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  23. Ｒ1が、
    および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  24. Ｒ2が、
    であり、ここで、ｎが、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ3が、フルオロによって置換されていてもよいＣ1～Ｃ2アルキル；フルオロによって置換されていてもよいフェニル；フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル；またはフルオロによって置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１～１０または１９～２３いずれか１項記載の医薬組成物。
  25. Ｒ2が、
    および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、請求項１～１０または１９～２３いずれか１項記載の医薬組成物。
  26. Ｒ2が、
    および１個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、請求項１～１０または１９～２３いずれか１項記載の医薬組成物。
  27. Ｒ2が、フッ素および－ＯＣＨ3の両方によって置換されているＣ3～Ｃ5アルキルである、請求項１～１１いずれか１項記載の医薬組成物。
  28. Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルであるか、または
    Ｒ2が、－ＯＲ3によって置換されていてもよいＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｒ3が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、ハロゲンであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、重水素であるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、オキソによって置換されていてもよい３～１２員ヘテロシクリルであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、オキソによって置換されていてもよい４～５員ヘテロシクリルであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、ハロゲンまたは－ＯＲ6によって置換されていてもよいＣ6～Ｃ14アリールであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、ハロゲンまたは－ＯＲ6によって置換されていてもよいフェニルであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、Ｃ1～Ｃ6アルキルによって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、－ＣＮ、ハロゲンまたは－ＯＲ6によって置換されていてもよいＣ3～Ｃ8シクロアルキルであるか、または
    Ｒ2が、Ｒ2aによって置換されているＣ1～Ｃ6アルキルであり、ここで、Ｒ2aが、－Ｓ(Ｏ)2Ｒ3である、
    請求項１～１０または１９～２３いずれか１項記載の医薬組成物。
  29. Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいピリジルであるか、または
    Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいインダゾリルであるか、または
    Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよい１Ｈ－ピロロピリジルであるか、または
    Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいキノリニルであるか、または
    Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいフェニルであるか、または
    Ｒ1が、Ｒ1aによって置換されていてもよいインダニルである、
    請求項１～４いずれか１項記載の医薬組成物。
  30. 間質性肺疾患（ＩＬＤ）の治療を必要とする個体における間質性肺疾患の治療のための医薬組成物であって、
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６,７－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(((３,３－ジフルオロシクロブチル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(イソキノリン－１－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジフルオロメトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((８－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((８－クロロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－ヒドロキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((オキセタン－２－イルメチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(((３－フルオロオキセタン－３－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロシクロブチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(メチルスルホニル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３,３－ジフルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－エトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－([４,４'－ビピリジン]－２－イルアミノ)－４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(２－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)－４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((５－フルオロピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキソ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－((２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ピリジン－２－イルアミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)－(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メトキシピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－(ピリジン－４－イル)ピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]オキサゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((９Ｈ－プリン－６－イル)アミノ)－４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－(２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２,２－ジフルオロエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(ジメチルアミノ)－２－オキソエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ[４,３－ｄ]ピリミジン－７－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－(ヒドロキシメチル)プロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２－オキソピロリジン－１－イル)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－(シクロプロピル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－アセトアミドエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ベンゾ[ｄ]チアゾール－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メトキシピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(ジメチルアミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(tert－ブチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)－２－((５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－ブロモピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)－２－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－シクロプロピルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((２－(ピリジン－３－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((５－フェニルピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(ピリミジン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((３－シアノピラジン－２－イル)アミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－([４,４'－ビピリジン]－２－イルアミノ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((４－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－フェニルピリジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチル－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルピラジン－２－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キノキサリン－２－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチル－２－(ピリジン－４－イル)ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリジン－３－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ナフタレン－１－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－モルホリノエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((２,３－ジヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ナフタレン－１－イルアミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(チアゾール－２－イルメチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－(３－オキソモルホリノ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－(ベンジル(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－(((１,４－ジオキサン－２－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((モルホリン－３－イルメチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((３,３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２,３－ジヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－フルオロ－３－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－(メトキシ(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(((３－ヒドロキシオキセタン－３－イル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(ピリド[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシ－２－メチルプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－(キナゾリン－４－イルアミノ)－４－((４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(チエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((６－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((５－メチルチエノ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７,８－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ２－((７,８－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－メチルチエノ[３,２－ｄ]ピリミジン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    ４－((２－メトキシエチル)(５－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ペンチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；および
    ４－((２,２－ジフルオロ－４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)(２－メトキシエチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  31. 化合物が、式（ＩＩ－Ｂ）：
    ［式中、ｍは、０、１、２、３、４または５である］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  32. 化合物が、
    (Ｓ)－２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((６－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((６,７－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－((２－(４－フルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (２Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－(((Ｓ)－３－フルオロ－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((２－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((８－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((７－フルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－((８－メチルキナゾリン－４－イル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－２－((７,８－ジフルオロキナゾリン－４－イル)アミノ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－フェノキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－(３,５－ジフルオロフェノキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－(ピリジン－２－イルオキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－(２,２－ジフルオロエトキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－((６－メチルピリジン－３－イル)オキシ)エチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－メトキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－((２－ヒドロキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；
    (Ｓ)－４－(((Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸；および
    (Ｓ)－４－(((Ｓ)－２,３－ジヒドロキシプロピル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  33. 化合物が、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  34. 化合物が、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸である、請求項３３記載の医薬組成物。
  35. 化合物が、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸の薬学的に許容される塩である、請求項３３記載の医薬組成物。
  36. 薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項１～３５いずれか１項記載の医薬組成物。
JP2023074346A 2018-03-07 2023-04-28 アミノ酸化合物および使用方法 Active JP7624025B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2025006716A JP2025081308A (ja) 2018-03-07 2025-01-17 アミノ酸化合物および使用方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862639988P 2018-03-07 2018-03-07
US62/639,988 2018-03-07
US201862690933P 2018-06-27 2018-06-27
US62/690,933 2018-06-27
JP2021065309A JP7273882B2 (ja) 2018-03-07 2021-04-07 アミノ酸化合物および使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021065309A Division JP7273882B2 (ja) 2018-03-07 2021-04-07 アミノ酸化合物および使用方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2025006716A Division JP2025081308A (ja) 2018-03-07 2025-01-17 アミノ酸化合物および使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023106425A JP2023106425A (ja) 2023-08-01
JP7624025B2 true JP7624025B2 (ja) 2025-01-29

Family

ID=67844341

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020521559A Active JP6866535B2 (ja) 2018-03-07 2019-03-07 アミノ酸化合物および使用方法
JP2021065309A Active JP7273882B2 (ja) 2018-03-07 2021-04-07 アミノ酸化合物および使用方法
JP2023074346A Active JP7624025B2 (ja) 2018-03-07 2023-04-28 アミノ酸化合物および使用方法
JP2025006716A Pending JP2025081308A (ja) 2018-03-07 2025-01-17 アミノ酸化合物および使用方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020521559A Active JP6866535B2 (ja) 2018-03-07 2019-03-07 アミノ酸化合物および使用方法
JP2021065309A Active JP7273882B2 (ja) 2018-03-07 2021-04-07 アミノ酸化合物および使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2025006716A Pending JP2025081308A (ja) 2018-03-07 2025-01-17 アミノ酸化合物および使用方法

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10793564B2 (ja)
EP (3) EP4328230A3 (ja)
JP (4) JP6866535B2 (ja)
KR (2) KR102787602B1 (ja)
CN (1) CN112135612B (ja)
AU (1) AU2019230209B2 (ja)
BR (1) BR112020018064A2 (ja)
CA (1) CA3093225A1 (ja)
CL (1) CL2020002290A1 (ja)
CO (1) CO2020011085A2 (ja)
CR (1) CR20200452A (ja)
CU (1) CU24684B1 (ja)
DK (1) DK3761980T3 (ja)
EC (1) ECSP20063227A (ja)
ES (1) ES2972512T3 (ja)
FI (1) FI3761980T3 (ja)
HR (1) HRP20240234T1 (ja)
HU (1) HUE065887T2 (ja)
IL (2) IL277146B2 (ja)
JO (1) JOP20200212A1 (ja)
LT (1) LT3761980T (ja)
MD (1) MD3761980T2 (ja)
MX (2) MX2020009253A (ja)
PE (2) PE20201502A1 (ja)
PH (1) PH12020551395A1 (ja)
PL (1) PL3761980T3 (ja)
PT (1) PT3761980T (ja)
RS (1) RS65170B1 (ja)
SA (1) SA520420102B1 (ja)
SG (1) SG11202008609UA (ja)
SI (1) SI3761980T1 (ja)
SM (1) SMT202400155T1 (ja)
TW (1) TWI892960B (ja)
WO (1) WO2019173653A1 (ja)
ZA (1) ZA202005437B (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US10696672B2 (en) 2016-12-23 2020-06-30 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
MA52117A (fr) 2017-02-28 2022-04-06 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
MX394210B (es) 2017-02-28 2025-03-04 Morphic Therapeutic Inc INHIBIDORES DE INTEGRINA AVß6.
FI3761980T3 (fi) * 2018-03-07 2024-02-21 Pliant Therapeutics Inc Aminohappoyhdisteitä ja käyttömenetelmiä
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
KR102767739B1 (ko) 2018-06-27 2025-02-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 나프티리디논 화합물
WO2020047208A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
SI3844162T1 (sl) 2018-08-29 2025-06-30 Morphic Therapeutic, Inc. Zaviralci integrina alfa v beta6
WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
FI3873884T3 (fi) 2018-10-30 2025-02-24 Gilead Sciences Inc 3-(kinolin-8-yyli)-1,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisia alfa-4-beta-7-integriinin estäjinä tulehdussairauksien hoidossa
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
EP3873605B1 (en) 2018-10-30 2024-10-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
CN114173803A (zh) * 2019-04-08 2022-03-11 普利安特治疗公司 氨基酸化合物的剂型和方案
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US20230060422A1 (en) * 2019-12-20 2023-03-02 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
CN115989235A (zh) * 2020-05-07 2023-04-18 普利安特治疗公司 使用氨基酸化合物治疗呼吸系统疾病的方法
EP4247472A4 (en) 2020-11-19 2024-10-09 Pliant Therapeutics, Inc. INTEGRIN INHIBITORS AND USES THEREOF
MX2023012794A (es) * 2021-04-30 2023-12-15 Pliant Therapeutics Inc Regímenes de dosificación expandidos para inhibidores de integrina.
JP2025518533A (ja) * 2022-05-18 2025-06-17 プライアント・セラピューティクス・インコーポレイテッド インテグリン阻害剤の安定化
EP4626878A1 (en) 2022-12-02 2025-10-08 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders
WO2024125634A1 (zh) * 2022-12-16 2024-06-20 西藏海思科制药有限公司 一种四氢萘啶类化合物及其在医药上的应用
WO2024155965A2 (en) * 2023-01-21 2024-07-25 Pliant Therapeutics, Inc. Biomarkers for use in integrin inhibitor therapy
WO2024235299A1 (zh) * 2023-05-17 2024-11-21 西藏海思科制药有限公司 一种羧基衍生物及其在医药上的应用
WO2025024590A1 (en) * 2023-07-24 2025-01-30 The Johns Hopkins University Compositions and methods to treat mucus-related diseases
WO2025067384A1 (zh) * 2023-09-28 2025-04-03 成都微芯药业有限公司 一类氨基酸整联蛋白抑制剂、其制备方法及其应用
US20250197393A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 Pliant Therapeutics, Inc. Integrin inhibitor and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002508355A (ja) 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
WO2018009501A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 The Rockefeller University Tetrahydronaphthyridinepentanamide integrin antagonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6361764B2 (en) 1996-12-13 2002-03-26 Societe L'oreal S.A. Insoluble s-triazine derivatives and their use as UV filters
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US7119098B2 (en) * 2000-06-15 2006-10-10 Pharmacia Corporation Heteroarylakanoic acids as intergrin receptor antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
MXPA03011046A (es) 2001-06-01 2004-06-25 Elan Pharm Inc Hidroxialquilaminas.
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
EP1537072A1 (en) 2002-09-10 2005-06-08 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted aminoethers for the treatment of alzheimer s disease
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1870400A1 (en) 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
UA104590C2 (ru) 2008-06-06 2014-02-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Капсулированная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производной индолинона
UA107560C2 (uk) 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
WO2014015054A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
WO2016145258A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
GB201604681D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
EP3442352A4 (en) 2016-04-14 2020-03-11 Mars, Incorporated COMPOUNDS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF CALCIUM-SENSITIVE RECEPTORS FOR MODULATING THE TASTE OF KOKUMI AND ANIMAL FEED PRODUCTS THEREFORE
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHODS OF USE
JP2019536812A (ja) 2016-12-12 2019-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ
US10696672B2 (en) 2016-12-23 2020-06-30 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
MA52117A (fr) 2017-02-28 2022-04-06 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
MX394210B (es) 2017-02-28 2025-03-04 Morphic Therapeutic Inc INHIBIDORES DE INTEGRINA AVß6.
FI3761980T3 (fi) * 2018-03-07 2024-02-21 Pliant Therapeutics Inc Aminohappoyhdisteitä ja käyttömenetelmiä
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
WO2020047207A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2020047208A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
CN114173803A (zh) 2019-04-08 2022-03-11 普利安特治疗公司 氨基酸化合物的剂型和方案
CN115989235A (zh) 2020-05-07 2023-04-18 普利安特治疗公司 使用氨基酸化合物治疗呼吸系统疾病的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002508355A (ja) 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
WO2018009501A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 The Rockefeller University Tetrahydronaphthyridinepentanamide integrin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020002290A1 (es) 2021-01-15
PT3761980T (pt) 2024-02-29
US11560376B2 (en) 2023-01-24
MX2020009253A (es) 2021-01-15
NZ767658A (en) 2024-11-29
MX2022014456A (es) 2022-12-08
PE20251320A1 (es) 2025-05-16
SI3761980T1 (sl) 2024-06-28
IL277146B2 (en) 2024-02-01
IL277146B1 (en) 2023-10-01
DK3761980T3 (da) 2024-01-29
JP2023106425A (ja) 2023-08-01
JOP20200212A1 (ar) 2020-09-01
CU24684B1 (es) 2023-10-06
JP6866535B2 (ja) 2021-04-28
JP2021509890A (ja) 2021-04-08
CO2020011085A2 (es) 2020-12-10
CN112135612B (zh) 2025-06-17
EP4509512A2 (en) 2025-02-19
SA520420102B1 (ar) 2024-10-20
TW201938158A (zh) 2019-10-01
BR112020018064A2 (pt) 2020-12-22
EP4328230A3 (en) 2024-04-24
KR20200139676A (ko) 2020-12-14
EP4509512A3 (en) 2025-04-09
SG11202008609UA (en) 2020-10-29
SMT202400155T1 (it) 2024-05-14
PE20201502A1 (es) 2020-12-29
EP3761980A1 (en) 2021-01-13
HUE065887T2 (hu) 2024-06-28
HRP20240234T1 (hr) 2024-04-26
US10793564B2 (en) 2020-10-06
WO2019173653A1 (en) 2019-09-12
AU2019230209A1 (en) 2020-09-24
CA3093225A1 (en) 2019-09-12
AU2019230209B2 (en) 2024-02-01
US20190276449A1 (en) 2019-09-12
PL3761980T3 (pl) 2024-06-10
TWI892960B (zh) 2025-08-11
JP2021119140A (ja) 2021-08-12
KR20250048478A (ko) 2025-04-08
EP4328230A2 (en) 2024-02-28
JP2025081308A (ja) 2025-05-27
FI3761980T3 (fi) 2024-02-21
IL277146A (en) 2020-10-29
JP7273882B2 (ja) 2023-05-15
LT3761980T (lt) 2024-03-12
MD3761980T2 (ro) 2024-09-30
US20230271960A1 (en) 2023-08-31
IL305296A (en) 2023-10-01
PH12020551395A1 (en) 2021-11-22
RS65170B1 (sr) 2024-02-29
EP3761980B1 (en) 2023-11-29
ES2972512T3 (es) 2024-06-13
CR20200452A (es) 2020-11-19
CU20200066A7 (es) 2021-04-07
ECSP20063227A (es) 2020-11-30
ZA202005437B (en) 2024-06-26
US20250223288A1 (en) 2025-07-10
CN112135612A (zh) 2020-12-25
EP3761980A4 (en) 2021-10-27
US20210017171A1 (en) 2021-01-21
KR102787602B1 (ko) 2025-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7624025B2 (ja) アミノ酸化合物および使用方法
JP7579805B2 (ja) アミノ酸化合物の剤形およびレジメン
EP4520329A2 (en) Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds
WO2022232838A1 (en) Expanded dosage regimens for integrin inhibitors
HK40106342A (en) Amino acid compounds and methods of use
HK40037094A (en) Amino acid compounds and methods of use
HK40037094B (en) Amino acid compounds and methods of use
OA20261A (en) Amino acid compounds and methods of use.
EA047334B1 (ru) Аминокислотные соединения и способы применения
BR122024019819A2 (pt) Compostos de aminoácidos, seus usos e composição farmacêutica dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230525

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230525

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240416

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240913

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20241119

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20241219

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250117

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7624025

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150