Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65720B1 - Tretiranje metaboličkih poremećaja pomoću fgf21 varijanti - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65720B1 - Tretiranje metaboličkih poremećaja pomoću fgf21 varijanti - Google Patents

Tretiranje metaboličkih poremećaja pomoću fgf21 varijanti

Info

Publication number
RS65720B1
RS65720B1 RS20240708A RSP20240708A RS65720B1 RS 65720 B1 RS65720 B1 RS 65720B1 RS 20240708 A RS20240708 A RS 20240708A RS P20240708 A RSP20240708 A RS P20240708A RS 65720 B1 RS65720 B1 RS 65720B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
variant
human
fgf21 protein
fgf21
human fgf21
Prior art date
Application number
RS20240708A
Other languages
English (en)
Inventor
Allison Goldfine
Byungdoo Alexander Yi
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS65720B1 publication Critical patent/RS65720B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
I. OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj opis se odnosi na Fc-FGF21 varijantni fuzioni protein za upotrebu u postupcimama tretiranja, preveniranja, i upravljanja metaboličkih ili kardiovaskularnih poremećaja kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima.
II. POZADINA PRONALASKA
[0002] Insulinska rezistencija je uobičajena i igra glavnu ulogu u patogenezi večeg broja bolesti.
Centralna masnoća je glavni izvor zapaljenskih citokina i neesterifikovanih masnih kiselina, za koje se pokazalo da imaju štetne efekte na osetljivost na insulin. Metabolički poremećaji povezani sa insulinskom rezistencijom i masnoćom manifestuju se u različitim oblicima kao što su dijabetes, gojaznost, dislipidemija, koronarna bolest srca, i NAFLD/NASH. Smatra se da faktor rasta fibroblasta 21 (FGF21) deluje na jetru i masno tkivo da poboljšaju osetljivost na insulin, snize trigliceride, i redukuju masnoću. Prema tome, smatra se da FGF21 analog sa klinički prihvatljivim doznim režimom postaje prvolinijska terapija za ove metaboličke poremećaje.
[0003] FGF21 je član familije faktora rasta fibroblasta i ima višestruke metaboličke funkcije. FGF21 se pretežno oslobađa iz hepatocita, a u manjoj meri iz masnih i pankreatičnih β-ćelija. Kod miševa, FGF21 se pokazao kao kritičan regulator mabolizma gde je ekspresija indukovana i pod uslovima gladovanja i gojaznosti. FGF21 indukuje različite dobrobitne metaboličke efekte uključujući smanjenje telesne mase, poboljšanu osetljivost na insulin, povećanu visoku gustinu lipoprotein-holesterola (HDL-C), i smanjenu nisku gustinu lipoprotein-holesterola (LDL-C), triglicerida (TG), i sadržaja TG u jetri i kod nekliničkih modela i kod pacijenata sa dijabetes melitus tipom 2 (T2DM). Pored toga, FGF21 efektivno snižava glukozu bez indukovanja hipoglikemije kod nekliničkih životinjskih modela dijabetesa. Kod T2DM pacijenata sa povećanim indeksom telesne mase, četvoronedeljno tretiranje analogom FGF21 proteina dalo je značajna poboljšanja u lipidnim profilima, što ukazuje na prevodljivost metaboličkih efekata primećenih kod životinjskih modela na ljude (Gaich et al., 2013, Cell Metab.18(3):333-40; Dong et al., 2015, Br J Clin Pharmacol. doi: 10.1111/bcp.12676). Gaich et al. opisuju LY2405319, varijantu FGF21, u nasumičnim, placebom kontrolisanim, dvostruko slepim ispitivanjima sa dokazom koncepta kod pacijenata sa gojaznošću i dijabetesom tip 2, gde su pacijenti primali placebo ili 3, 10, ili 20 mg LY2405319 dnevno tokom 28 dana. Dong et al. opisuju prvo ispitivanje na ljudima kako bi procenili farmakokinetike/farmakodinamike (PK/PD), bezbednost i tolerabilnost pojedinačnih intravenoznih (IV) doza PF-05231023, dugodelujućeg analoga faktora rasta fibroblasta 21 (FGF21), i prijavljuju da PF05231023 nivoi dostižu pikove odmah nakon IV doziranja, sa srednjim terminalnim poluživotima od 6.5-7.7 h i 66.5- 96.6 h za intaktne C- i N-krajeve, respektivno.
[0004] Ostaje potreba za poboljšanim FGF21 terapijama sa klinički prihvatljivim doznim režimom korisnim za tretiranje metaboličkih bolesti i za smanjenje kardiovaskularnog rizika kod pacijenata.
[0005] US 2012/129766 A1 i WO 2013/049247 opisuju FGF21 proteinske varijante. Klinička ispitivanja ili protokoli ispitivanja za davanje humanim pacijentima nisu opisane.
[0006] WO 2016/065326 opisuje brojne vrste modifikovanih FGF21 polipeptida uključujući pegilovanu humanu FGF21 varijantu koja se daje jednom dnevno ili jednom nedeljno humanim pacijentima u kliničkom ispitivanju.
III. SAŽETAK PRONALASKA
[0007] Nove modifikacije na FGF21 mogu da poboljšaju polu-život i/ili potenciju u odnosu na divlji-tip FGF21 kako bi se obezbedio FGF21 terapeutik za tretiranje ili upravljanje (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma nekog poremećaja) metaboličkih ili kardiovaskularnih poremećaja ili za redukovanje kardiovaskularnog rizika, sa klinički poželjnim doznim režimima.
[0008] Ovaj pronalazak se odnosi na varijantu humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje,
pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11, i
pri čemu je metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj odabran iz grupe koju čine hiperholesterolemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), dijabetes tip 2, i gojaznost.
[0009] Ovde su opisane FGF21 proteinske varijante (primera radi, FGF21 proteinske varijante opisane u Tabeli 1, npr., kao što su Fc-fuzioni proteini) i farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takve FGF21 proteinske varijante, za upotrebu u postupcima tretiranja, preveniranja, i/ili upravljanja hipertrigliceridemije i srčanog rizika, insulinske rezistencije kao što su pacijenti sa genetskim mutacijama insulinskog receptora i lipodistrofijom, dijabetesom, gojaznošću, i bolešću nealkoholne masne jetre (NAFLD)/nealkoholnim steatohepatitisom (NASH).
[0010] V103 je genetski konstruisana varijanta humanog FGF21, stabilizovana putem uvođenja nove disulfidne veze, i fuzionisane na njenom N-kraju za humani IgG1 Fc (pogledati PCT Objavu WO 2013/049247). Ova kombinacija stabilnosti i fuzije humanog FGF21 mutanta sa IgG1 Fc rezultuje u približno 50-100 strukom poboljšanju u polu-životu kod makaki majmuna (5 do 8 dana) u poređenju sa divljim-tipom (WT) humanog FGF21 (~2 sata).
[0011] V103 replicira objavljene efekte FGF21 na životinjskim modelima insulinske rezistencije T2DM uključujući: smanjenja u telesnoj masi, glukozi, insulinu, serumskim TG i TG sadržaju u jetri. V103 je takođe pokazao značajno smanjenje u hepatičnom lipidu, fibrozi i zapaljenju u mišjem modelu nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). Stoga, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju FGF21 proteinsku varijantu V103 (SEQ ID NO: 11) za tretiranje, prevenciju, i/ili upravljanje metaboličkih poremećaja uključujući hipertrigliceridemiju i srčan rizik, insulinsku rezistenciju kao što su pacijenti sa genetskim mutacijama insulinskog receptora i lipodistrofijom, dijabetesom, gojaznošću, i bolešću nealkoholne masne jetre (NAFLD)/nealkoholnim steatohepatitisom (NASH).
[0012] Ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi od 300 mg.
[0013] Metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj odabran je iz grupe koju čine hiperholesterolemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), dijabetes tip 2, i gojaznost.
[0014] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem jednog ili više od sledećeg: telesna masa, sadržaj masti u jetri, povišeni LDL-C, ukupni-C, triglicerid, i Apo B nivoi kod subjekta. U određenim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano povećanjem HDL-C nivoa kod subjekta. U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 40% ili najmanje oko 50%. U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem kardiovaskularnog rizika kod subjekta.
[0015] Varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
[0016] Varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena je za davanje u dozi od 300 mg.
[0017] Varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena je za davanje jednom mesečno ili jednom svake 4 nedelje. Varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena je u obliku za subkutano davanje.
IV. DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretiranje, preveniranje, ili upravljanje (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma nekog poremećaja) metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja, koje obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno Fc-FGF21 mutant fuzionog proteina V103 (SEQ ID NO: 11) u dozi ili u količini od 300 mg. Fc-FGF21 mutant fuzioni protein kao što je V103 (SEQ ID NO: 11) daje se u dozi od 300 mg, jednom svake 4 nedelje (ili jednom svaki mesec).
[0019] Metabolički poremećaji ili kardiovaskularni poremećaji koji se mogu tretirati, prevenirati ili upravljaju uključuju hipertrigliceridemiju, dijabetes melitus tip 2, gojaznost, dislipidemiju, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), i nealkoholni steatohepatitis (NASH).
Terminologija
[0020] Pojam "nativni" ili "divlji-tip," koji se pozivaju na FGF21, odnosi se na biološki aktivan, prirodni FGF21, uključujući biološki aktivne, prirodne FGF21 varijante. Primerna sekvenca humanog FGF21 divljeg-tipa ima NCBI referentni broj sekvence NP_061986.1, i može se naći u objavljenim patentima kao što su be, npr., US 6,716,626B1, (SEQ ID NO:1).
Odgovarajuća mRNK sekvenca koja kodira FGF21 polipeptid pune dužine (NCBI referentni broj sekvence NM_019113.2) prikazana je ispod (SEQ ID NO:2):
Zreloj FGF21 sekvenci nedostaje lider sekvenca, a takođe može da uključuje druge modifikacije polipeptida kao što je proteolitička obrada amino kraja (sa ili bez lider sekvence) i/ili karboksil kraja, cepanje manjeg polipeptida od većeg prekursora, N-linkovanu i/ili O-linkovanu glikozilaciju, i druge postprevodne modifikacije poznate stručnjaku iz ove oblasti. Reprezentativni primer zrele FGF21 sekvence ima sledeću sekvencu (SEQ ID NO:3, što predstavlja aminokiselinske položaje 29-209 FGF21 proteinske sekvence pune dužine (NCBI referentni broj sekvence NP_061986.1)):
Odgovarajuća cDNK sekvenca koja kodira zreli FGF21 polipeptid (SEQ ID NO:3) prikazana je ispod (SEQ ID NO:4):
[0021] Pojmovi "FGF21 proteinska varijanta," "humana FGF21 varijanta," "FGF21 polipeptidna ili proteinska varijanta," "FGF21 mutant," ili bilo koji slični pojmovi, definisani su kao oni koji obuhvataju humani FGF21 u kojem je prirodna (tj., divlji-tip) FGF21 aminokiselinska sekvenca modifikovana, npr., u kojem je najmanje jedna aminokiselina proteina divljeg-tipa supstitutisana drugom aminokiselinom, i/ili uklonjena. Dodatno, te varijante mogu da uključe N-i/ili C-terminalna skraćenja u odnosu na FGF21 protein divljeg-tipa, ili unutrašnja brisanja aminokiselina u odnosu na humani FGF21 protein divljeg-tipa. Uopšteno govoreći, varijanta poseduje neku modifikovanu osobinu, strukturnu ili funkcionalnu, proteina divljeg-tipa. Primera radi, ta varijanta može biti osnažena ili poboljšana fizička stabilnost u koncentrovanim rastvorima (npr., manje hidrofobna posredovana agregacija), osnažena ili poboljšana stabilnost u plazmi kada se inkubira sa krvnom plazmom ili osnažena ili poboljšana bioaktivnost uz održavanje poželjnog profila bioaktivnosti.
[0022] Prihvatljive aminokiselinske supstitucije i modifikacije koje čine razlike između FGF21 polipeptidnih i proteinskih varijanti i mutanata ovde obezbeđenih postupaka i FGF21 divljeg-tipa uključuju, ali nisu ograničene na, jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, uključujući supstitucije sa neprirodnim aminokiselinskim analozima, i skraćenja. Tako, FGF21 proteinske varijante uključuju, ali nisu ograničene na, FGF21 mutante usmerene na mesto, skraćene FGF21 polipeptide, mutante FGF21 otporne na proteolizu, mutante FGF21 koji redukuju agregaciju , FGF21 kombinovane mutante, FGF21 konjugate (npr., masna kiselina-FGF21 konjugat, PEG-FGF21 konjugat) i FGF21 fuzione proteine (npr., Fc domenski fuzioni protein, humani serumski albumin fuzioni protein), kakvi su ovde opisani.
[0023] Ova varijanta može da poseduje povećanu kompatibilnost sa farmaceutskim prezervativima (npr., m-kresol, fenol, benzil alkohol), čime se omogućava pripremanje konzervisane farmaceutske formulacije koja održava fizičkohemijska svojstva i biološku aktivnost proteina tokom skladištenja. U skladu sa tim, varijante sa osnaženom farmaceutskom stabilnošću u odnosu na divlji-tip FGF21 imaju poboljšanu fizičku stabilnost u koncentrovanim rastvorima i pod uslovima fiziološke i konzervisane farmaceutske formulacije, uz održavanje biološke potencije. Kao skup neograničavajućih primera, varijante obezbeđene ovde mogu biti otpornije na proteolizu i enzimatsku degradaciju; mogu imati poboljšanu stabilnost; i sa manjom šansom od agregacije, u odnosu na parnjake divljeg-tipa. Kako se ovde koristi, ovi pojmovi nisu međusobno isključivi ili ograničavajući, gde je potpuno moguće da data varijanta ima jedno ili više modifikovanih svojstava divljieg-tipa proteina.
[0024] U specifičnim aspektima, FGF21 proteinske varijante su biološki aktivne varijante FGF21 proteina divljeg-tipa koji ispoljava jednu ili više bioaktivnosti divljeg-tipa FGF21. Bioaktivnost divljeg-tipa FGF21 koja je ranije objavljena uključuje, ali nije ograničena na, sledeće: (i) pokazano je da FGF21 indukuje insulinski zavisno preuzimanje glukoze; (ii) takođe je pokazano da FGF21 poboljšava hiperglikemiju u nizu modela dijabetičkih glodara; (iii) pronađeno je da su transgeni miševi koji prekomerno eksprimiraju FGF21 otporni na ishranom indukovane metaboličke abnormalnosti, i pokazuju smanjenu telesnu masu i masnoće, i poboljšanja u osetljivosti na insulin (Badman, M.K. et al. (2007) Cell Metab 5, 426-37); (iv) davanje FGF21 dijabetičnim nehumanim primatima izazvalo je snižavanje glukoze u plazmi tokom gladovanja, nivoa triglicerida, insulina i glukagona, i dovelo do značajnih poboljšanja u lipoproteinskim profilima uključujući skoro 80% povećanja u HDL holesterolu (Kharitonenkov, A. et al., 2007, Endocrinology 148, 774-81); (v) FGF21 kao značajan endokrini hormon koji pomaže u kontroli adaptacije na stanje gladovanja (Badman et al., 2009, Endocrinology 150, 4931; Inagaki et al., 2007, Cell Metabolism 5, 415); i (vi) FGF21 može da moduliše nizvodne markere koji uključuju, bez ograničavanja, preuzimanje glukoze ili 2-deoksi-glukoze, pERK i druge fosforilovane ili acetilovane proteine ili NAD nivoe.
[0025] Pojam "nativni Fc" odnosi se na molekul ili sekvencu koji obuhvataju sekvencu neantigenvezujućeg fragmenta koji se dobija digestijom celog antitela ili se proizvodi na drugi način, bilo u monomernom ili multimernom obliku, i može da sadrži region šarke. Originalni imunoglobulinski izvor nativnog Fc poželjno je humanog porekla i može biti bilo koji od imunoglobulina, iako su IgG1 i IgG2 poželjni. Nativni Fc molekuli su izvedeni od monomernih polipeptida koji mogu biti linkovani u dimerne ili multimerne oblike kovalentnim (tj., disulfidne veze) i nekovalentnim spajanjem. Broj intermolekularnih disulfidnih veza između monomernih podjedinica nativnih Fc molekula kreće se od 1 do 4 zavisno od klase (npr., IgG, IgA, i IgE) ili podklase (npr., IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, i IgGA2). Jedan primer nativnog Fc je disulfidno-vezan dimer koji se dobija papainskom digestijom IgG (pogledati Ellison et al., 1982, Nucleic Kiselinas Res.10: 4071-9). Pojam "nativni Fc" kako se ovde koristi je generičan za monomerne, dimerne, i multimerne oblike.
[0026] Pojam "Fc varijanta" odnosi se na molekul ili sekvencu koja je modifikovana iz nativnog Fc, ali i dalje obuhvata vezujuće mesto za receptor za spasavanje, FcRn (neonatalni Fc receptor). Međunarodne objave Br. WO 97/34631 i WO 96/32478 opisuju primerne Fc varijante, kao i interakcije sa receptorom za spasavanje. Tako, pojam "Fc varijanta" može da obuhvata molekul ili sekvencu koja je humanizovana iz nehumanog nativnog Fc. Pored toga, nativni Fc obuhvata regione koji se mogu ukinuti jer obezbeđuju strukturne osobine ili biološku aktivnost koje nisu potrebni za fuziju molekula fuzionih proteina prema ovom pronalasku. Tako, pojam "Fc varijanta" obuhvata molekul ili sekvencu kojima nedostaje jedno ili više nativnih Fc mesta ili ostataka, ili u kojima je jedno ili više Fc mesta ili ostataka modifikovano, koji utiču ili su uključeni u: (1) obrazovanje disulfidne veze, (2) nekompatibilnost sa odabranom ćelijom domaćinom, (3) N-terminalnu heterogenost nakon ekspresije u odabranoj ćeliji domaćinu, (4) glikozilaciju, (5) interakciju sa komplementom, (6) vezivanje za neki Fc receptor koji nije receptor za spasavanje, i/ili (7) antitelo-zavisnu celularnu citotoksičnost (ADCC). Fc varijante su detaljnije opisane u nastavku.
[0027] Pojam "Fc domen" obuhvata nativne Fc i Fc varijante i sekvence kako je prethodno definisano. Kao i sa Fc varijantama i nativnim Fc molekulima, pojam "Fc domen" uključuje molekule u monomernim ili multimernim oblicima, bilo digestovane iz celog antitela ili proizvedene na drugi način. U nekim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, Fc domen može biti fuzionisan za FGF21 ili FGF21 mutant (uključujući skraćeni oblik FGF21 ili FGF21 mutant) putem, primera radi, kovalentne veze između Fc domena i FGF21 sekvence. Takvi fuzioni proteini mogu obrazovati multimere spajanjem Fc domena, a oba ova fuziona proteina i njihovi multimeri predstavljaju jedan aspekt ovog pronalaska.
[0028] Pojam "modifikovani Fc fragment", kako se ovde koristi, označava Fc fragment antitela koje obuhvata modifikovanu sekvencu. Fc fragment je deo antitela koje obuhvata CH2, CH3 i deo regiona šarke. Modifikovani Fc fragment se može izvesti od, primera radi, IgGl, IgG2, IgG3, ili IgG4. FcLALA je modifikovan Fc fragment sa LALA mutacijom (L234A, L235A), koja trigeruje ADCC sa sniženom efikasnošću, i slabo vezuje i aktivira humani komplement. Hessell et al.2007 Nature 449:101-104. Dodatne modifikacije na Fc fragmentu opisane su u, primera radi, U.S. Patentu Br.7,217,798.
[0029] Pojam "akutni infarkt miokarda" odnosi se na nekrozu miokarda koja se javlja zbog pekida snabdevanja krvlju do dela srca, primera radi, zbog akutne opstrukcije koronarne arterije. Dobijena ishemija i nedostatak kiseonika, ako se ostavi netretiran tokom dovoljnog vremenskog perioda, može izazvati oštećenje ili smrt (infarkt) tkiva srčanog mišića (miokardium).
[0030] Pojam "ateroskleroza" je vaskularna bolest okarakterisana neregularno distribuiranim depozitima lipida u unutrašnjosti velikih i srednjih arterija, izazivajući sužavanje arterijskih lumena i vremenom nastavljajući u fibrozu i kalcifikaciju. Lezije su obično fokalne i napreduju polako i sa prekidima. Ograničavanje krvnog toka odgovorno je za većinu kliničkih manifestacija, koje variraju sa distribucijom i težinom lezija.
[0031] Pojam "kardiovaskularne bolesti" su bolesti povezane sa srcem ili krvnim sudovima.
[0032] Pojam "kardiovaskularni rizik" odnosi se na kombinaciju faktora povezanih sa većom mogućnošću za dešavanje nekog kardiovaskularnog događaja (npr., šlog ili srčani udar). Takvi faktori mogu da uključe, ali nisu ograničeni na, težinu, BMI, nivo holesterola, krvni pritisak, nivoe triglicerida, ishranu, rutinu vežbanja, starost, pol, porodičnu istoriju, gojaznost, dijabetes, i/ili druge metaboličke faktore. Smernice za određivanje i upravljanje kardiovaskularnim rizikom su već opisane. Primera radi, Američki koledž za kardiologiju (ACC) i Američko udruženje za srce (AHA) učestvuju u kolaboraciji sa Nacionalnim institutom za srce, pluća i krv (NHLBI) i zainteresovanim stranama i profesionalnim organizacijama u cilju razvoja smernica za kliničku praksu za određivanje kardiovaskularnog rizika, modifikacije u životnom stilu kako bi se redukovao kardiovaskularni rizik, upravljanje holesterolom u krvi kod odraslih, i upravljanje prekomerne težine i gojaznosti kod odraslih (Stone et al., 2014, Journal of the American College of Cardiology, 63 (25 Deo B) 2889-2934; DOI: 10.1016/j.jacc.2013.11.002). Svetska zdravstvena organizacija takođe obezbeđuje smernice za određivanje kardiovaskularnog rizika, primera radi, pojedinaca sa upornim povišenim krvnim pritiskom ≥ 160/100 mm Hg, holesterolom u krvi ≥ 8 mmol/l, ustanovljenom ishemijskom bolesti srca, ili dijabetesom sa bolesti bubrega.
[0033] Pojam "koronarna bolest srca", koja se takođe naziva koronarna arterijska bolest, predstavlja sužavanje malih krvnih sudova koji snabdevaju krv i kiseonik do srca.
[0034] Pojmovi "dijabetes" i "dijabetični" odnose se na progresivnu bolest metabolizma ugljenih hidrata koja uključuje neadekvatnu proizvodnju ili upotrebu insulina, često okarakterisano hiperglikemijom i glikozurijom. Pojmovi "pred-dijabetes" i "pred-dijabetični" odnose se na stanje u kojem subjekt nema karakteristike, simptome i slično opažljivo u dijabetesu, ali ima karakteristike, simptome i slično koji, ako se ne tretiraju, mogu napredovati u dijabetes. Prisustvo ovih stanja mogu se odrediti primenom, primera radi, ispitivanja glukoze u plazmi tokom gladovanja (FPG), oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT), ili hemoglobinskog A1c (HbA1c) testa. Za FPG test i OGTT, oba, obično zahtevaju da subjekt gladuje tokom najmanje 8 sati pre započinjanja testa. Kod FPG testa, glukoza u krvi subjekta meri se pošto je zaključeno da je bilo gladovanja; generalno, subjekt gladuje preko noći i glukoza u krvi se meri ujutru pre nego što subjekt jede. Zdrav subjekt generalno ima FPG koncentraciju između oko 90 i oko 100 mg/dl, subjekt sa "pred-dijabetesom" generalno ima FPG koncentraciju između oko 100 i oko 125 mg/dl, a subjekt sa "dijabetesom" generalno ima FPG nivo iznad oko 126 mg/dl. U OGTT, subjektova glukoza u krvi meri se nakon gladovanja i ponovo dva sata nakon ispijanja napitka bogatog glukozom. Dva sata nakon konzumiranja napitka bogatog glukozom, zdrav subjekt generalno ima koncentraciju glukoze u krvi ispod oko 140 mg/dl, pred-dijabetični subjekt generalno ima koncentraciju glukoze u krvi oko 140 do oko 199 mg/dl, a dijabetični subjekt generalno ima koncentraciju glukoze u krvi oko 200 mg/dl ili iznad. Dok se gorepomenute glikemijske vrednosti odnose na humane subjekte, normoglikemija, umerena hiperglikemija i izrazita hiperglikemija drugačije se mere kod mišjih subjekata. Zdrav mišji subjekt nakon četiri sata gladovanja generalno ima FPG koncentraciju između oko 100 i oko 150 mg/dl, mišji subjekt sa "pred-dijabetesom" generalno ima FPG koncentraciju između oko 175 i oko 250 mg/dl, a mišji subjekt sa "dijabetesom" generalno ima FPG koncentraciju iznad oko 250 mg/dl. Za HbAlc test, HbAlc nivoi <5.7% generalno se smatraju da su u normalnom opsegu, HbAlc nivoi u opsegu od 5.7-6.4% generalno se smatraju da su pred-dijabetes nivoi, a HbAlc nivoi na 6.5% ili iznad generalno
1
se smatraju da su dijabetes nivoi (pogledati, npr., American Dijabetes Association (ADA), Practice Guideline, Dijabetes Care, 2018 supplement 1).
[0035] Pojam "dislipidemija" je poremećaj metabolizma lipoproteina, uključujući prekomernu proizvodnju ili deficijenciju lipoproteina. Dislipidemije se mogu manifestovati povišenim koncentracijama ukupnog holesterola, holesterola lipoproteina niske gustine (LDL) i triglicerida, i sniženim koncentracijama holesterola lipoproteina visoke gustine (HDL) u krvi.
[0036] Pojam "netolerancija na glukozu" ili "oslabljena glukoza tokom gladovanja" (IFG) ili "oslabljena tolerancija na glukozu" (IGT) je pred-dijabetično stanje disglikemije koje je povezano sa povećanim rizikom od kardiovaskularne patologije. Pred-dijabetično stanje sprečava da subjekt pomeri glukozu u ćelije efikasno i upotrebi je kao efikasni izvor energije, što dovodi do povišenih nivoa glukoze u krvi i nekog stepena insulinske rezistencije.
[0037] Pojam "otkazivanje srca", koje se takođe naziva kongestivno otkazivanje srca, je stanje u kojem srce ne može više da upumpava dovoljno krvi u ostatak tela.
[0038] Pojam "hiperglikemija," koja se takođe naziva visok šećer u krvi, odnosi se na stanje okarakterisano sa više od normalne količine glukoze (vrste šećera) u krvi. Hiperglikemija se može dijagnostikovati primenom postupaka poznatih u struci, uključujući merenje nivoa glukoze u krvi tokom gladovanja.
[0039] Pojam "hipertenzija" ili visok krvni pritisak odnosi se na stanje koje je prolazno ili produženo povećanje sistemskog arterijskog krvnog pritiska na nivo koji će vrlo verovatno izazvati kardiovaskularno oštećenje ili druge štetne konsekvence. Hipertenzija se proizvoljno definiše kao sistolni krvni pritisak (SBP) iznad 140 mmHg ili diastolni krvni pritisak (DBP) iznad 90 mmHg, ali takođe može biti definisan na osnovu objavljenih kliničkih smernica. Primera radi, opisane su sledeće smernice za krvni pritisak: normalan SBP <120 mmHg ili DBP<80 mmHg; povišeni SBP u opsegu od 120-129 mmHg ili DBP<80 mmHg; hipertenzija (HTN) faza 1 SBP u opsegu od 130-139 mmHg ili DBP 80-89 mmHg; i HTN SBP ≥140 ili DBP ≥90.
[0040] Pojam "hipertrigliceridemija" odnosi se na visok (hiper-) krvni nivo (-emija) triglicerida. Povišeni nivoi triglicerida povezani su sa aterosklerozom, čak i u odsustvu hiperholesterolemije (visoki nivoi holesterola), i imaju predispoziciju ka kardiovaskularnoj bolesti (npr., doprinose povećavanju kardiovaskularnog rizika). Generalno, serumski nivoi triglicerida u opsegu od 150 do 199 mg po dL [1.70 do 2.25 mmol po L] smatraju se granično-visokim serumskim nivoima triglicerida; serumski nivoi triglicerida u opsegu od 200 do 499 mg po dL [2.26 do 5.64 mmol po L] smatraju se visokim serumskim nivoima triglicerida; i serumski nivoi triglicerida u opsegu od 500 mg po dL [5.65 mmol po L] ili viši, smatraju se veoma visokim nivoima triglicerida. U određenim aspektima, ove generalne smernice mogu se podesiti na bazi ažuriranih kliničkih smernica za kliničare.
[0041] Pojam "hipoglikemija", koja se takođe naziva nizak šećer u krvi, javlja se kada nivo glukoze u krvi padne previše nisko da bi obezbedila dovoljno energije za aktivnosti tela.
[0042] Pojam "hiperinsulinemija" definisana je kao viši-od-normalnog nivoa insulina u krvi.
[0043] Pojam "insulinska rezistencija" definisana je kao stanje u kojem normalna količina insulina proizvodi subnormalan biološki odgovor.
[0044] Pojam "bolest bubrega" ili nefropatija je bilo koja bolest bubrega. Dijabetična nefropatija odnosi se na oštećenje bubrega izazvano dijabetesom; u teškim slučajevima može dovesti do otkazivanja bubrega što je glavni uzrok morbiditeta i smrtnosti kod ljudi sa dijabetes melitusom tip 1 ili tip 2.
[0045] Pojam "metabolički sindrom" odnosi se na grupu stanja - povećan krvni pritisak, visok šećer u krvi, višak telesne masoće oko struka, i abnormalni nivoi holesterola ili triglicerida – koji se javljaju zajedno, povećavajući rizik od bolesti srca, šloga i dijabetesa. Primera radi, višak telesne masoće oko struka, uglavnom kod muškaraca, povezan je sa 40-inčnim strukom ili većim; visok šećer u krvi je povezan sa nivoom krvnog šećera/glukoze od najmanje 110 miligrama po decilitru (mg/dl) nakon gladovanja; visoki trigliceridi povezani su sa nivoima od najmanje 150 mg/dL u krvnom toku; nizak HDL je povezan sa nivoima manjim od 40 mg/dl; a povećan krvni pritisak je povezan sa nivoima 130/85 mmHg ili višim.
[0046] Pojam "infarkt miokarda" (MI), koji se takođe naziva srčani udar, definisan je kao nepovratna smrt (nekroza) srčanog mišića usled prolongiranog manjka snabdevanja kiseonikom (ishemija).
[0047] Pojam "NAFLD" ili "bolest nealkoholne masne jetre" definisana je kao stanje u kojem se višak masti skladišti u jetri. Ovo nagomilavanje masnoće nije izazvano teškom upotrebom alkohola. Kada teška upotreba alkohola izazove nagomilavanje masnoće u jetri, to stanje se naziva bolest alkoholne jetre. Tipično, postoje dve vrste NAFLD: obična masna jetra i nealkoholni steatohepatitis (NASH).
[0048] Pojam "NASH" ili "nealkoholni steatohepatitis" definisan je kao oblik bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD) u kojem pacijent ima hepatitis - zapaljenje jetre - i oštećenje ćelija jetre, pored masnoće u jetri. Zapaljenje i oštećenje ćelije u jetri može daizazove fibrozu, ili stvaranje ožiljaka, jetre. U nekim slučajevima NASH može dovesti do ciroze ili kancera jetre.
[0049] Pojam "obična masna jetra," koja se takođe naziva nealkoholna masna jetra (NAFL), je oblik NAFLD u kojem pacijent ima masnoću u jetri ali malo ili ni malo zapaljenja ili oštećenja ćelija jetre. Obična masna jetra tipično ne napreduje da izazove oštećenje jetre ili komplikacije.
[0050] Pojam "pankreatitis" je zapaljenje pankreasa.
[0051] "Gojaznost" je definisana kao abnormalno ili prekomerno nagomilavanje masnoće koje predstavlja rizik za zdravlje. Gruba populacijska mera gojaznosti je indeks telesne mase (BMI = Telesna masa (kg) / [Visina (m)]<2>), težina osobe (u kilogramima) podeljena sa kvadratom njegove ili njene visine (u metrima). Osoba sa BMI od 30 ili više generalno se smatra gojaznom. Generalno, osoba sa BMI jednakim ili većim od 25, smatra se prekomerno teškim za belce, ali ova smernica može biti podešena za etničke razlike. Primera radi, uz etničko prilagođavanje, BMI ≥27.5 može se smatrati gojaznim za azijate (WHO Expert Consultation, 2004, Lancet, 363(9403):157-63). Azijati mogu biti, primera radi, subjekti azijskog porekla ili azijskog nasleđa.
[0052] Pojam "periferna arterijska bolest" ili "PAD" odnosi se na stanje okarakterisano sužavanjem perifernih arterija nogu, želuca, ruku, i glave (najčešće arterija nogu). PAD je sličan koronarnoj arterijskoj bolesti (CAD) u tome što su i PAD i CAD izazvani aterosklerozom koja sužava i blokira arterije u raznim kritičnim regionima tela. Sužavanje arterija tipično je zbog plaka koji može, tokom vremena, da stvrdne i suzi arterije ograničavajući protok krvi bogate kiseonikom do organa i drugih delova tela.
[0053] Pojam "šlog" je bilo koji akutni klinički događaj, povezan sa oslabljenom cerebralnom cirkulacijom koja traje duže od 24 sata, dok se kraće trajanje smatra prolaznim ishemijskim napadom (TIA). Šlog uključuje nepovratno oštećenje mozga, vrste i težine simptoma koji zavise od lokacije i mere moždanog tkiva čija cirkulacija je kompromitovana.
[0054] Pojam "dijabetes melitus tip 1" ili "T1DM" je stanje okarakterisano visokim nivoima glukoze u krvi izazvanim manjkom insulina. Ovo se može javiti kada imuni sistem tela napada beta ćelije koje proizvode insulin u pankreasu i uništava ih. Pankreas tada proizvodi malo ili ni malo insulina.
[0055] Pojam "dijabetes tip 2" ili "dijabetes melitus tip 2" ili "T2D" ili "T2DM" odnosi se na metaboličku bolest koja izaziva da se šećer sakuplja u krvnom toku i okarakterisano je visokim nivoima glukoze u krvi izazvanim bilo manjkom insulina ili nemogućnošću tela da efikasno koristi insulin. Nivoi šećera u krvi mere se u miligramima po decilitru (mg/dL) ili mmol/L.
[0056] Pojam "uprava" ili "upravljati(a)" ili "upravljanje" treba shvatiti kao upravljanje i nega pacijenta u svrhe borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja, koje ne rezultuje u izlečenju, već ublažavanju jednog ili više simptoma bolesti, stanja ili poremećaja i/ili smanjenja boravka u bolnici.
[0057] Pojam "prevencija" ili "prevenirati(a)" ili "preveniranje" odnosi se na profilaktičko davanje zdravom subjektu ili subjektu koji je u riziku od razvijanja bolesti, stanja ili poremećaja (npr., subjekt koji se smatra predijabetičnim) kako bi se sprečio razvoj jednog ili više ovde pomenutih stanja. Štaviše, pojam "prevencija" takođe može da uključi profilaktičko davanje pacijentima koji su u pred-fazi stanja koja treba da se tretiraju.
[0058] Pojam "tretman" ili "tretirati(a)" ili "tretiranje" treba shvatiti kao upravljanje i nega pacijenta u svrhe borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja, primera radi, smanjenje ili ublažavanje progresije, težine i/ili trajanja bolesti, poremećaja ili stanja. U specifičnim aspektima, tretiranje kako se ovde koristi može da uključi, ali nije ograničeno na, jedno ili više od sledećeg u kontekstu bolesti, poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati davanjem FGF21 ili FGF21 varijantnih proteina obezbeđenih ovde: (i) smanjenje u nivoima triglicerida (krvni/serumski nivoi triglicerida), primera radi, smanjenje unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica; (ii) smanjenje telesne mase, primera radi, smanjenje unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako
1
je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, ili više; (iii) povećanje u insulinski zavisnom preuzimanju glukoze; (iv) smanjenje u krvnim/serumskim nivoima glukoze (npr., smanjenje unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 95% ili više); (v) poboljšanje u lipoproteinskim profilima; (vi) povećanje u nivoima HDL holesterola (HDL-C) (npr., povećanje za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili više); (vii) smanjenje u LDL holesterolu (LDL-C) i/ili ukupnom holesterolu (ukupan-C), primera radi smanjenje unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više; (viii) smanjenje u sadržaju masti u jetri, primera radi smanjenje unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više; i (ix) smanjenje u stopama komplikacija.
[0059] Pojam "terapeutski efektivna količina" ili "efektivna količina" odnosi se na neku količinu leka ili terapeutskog agensa koji će izazvati poželjan biološki i/ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje (uključujući čoveka) koje traže istraživač ili kliničar. U kontekstu FGF21 i FGF21 varijantnih proteina obezbeđenih ovde, poželjan biološki i/ili medicinski odgovor može biti jedan ili više od sledećeg: (i) smanjenje u nivoima triglicerida (krvni/serumski nivoi triglicerida), primera radi, za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 95% ili više; (ii) smanjenje telesne mase, primera radi, za najmanje oko 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, ili više; (iii) povećanje u insulinski zavisnom preuzimanju glukoze; (iv) smanjenje u krvnim/serumskim nivoima glukoze (npr., za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili 95% ili više); (v) poboljšanje u lipoproteinskim profilima; (vi) povećanje u nivoima HDL holesterola (HDL-C) (npr., povećanje za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ili više); (vii) smanjenje u LDL holesterolu (LDL-C) i/ili ukupnom holesterolu (ukupan-C), primera radi za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više; i (viii) smanjenje u sadržaju masti u jetri, primera radi za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više. U određenim načinima ostvarivanja, nivoi triglicerida mogu se redukovati za najmanje oko 40% ili najmanje oko 50%. U određenim načinima ostvarivanja, nivoi triglicerida mogu se redukovati za najmanje oko 40%. U određenim načinima ostvarivanja, nivoi triglicerida mogu se redukovati za najmanje oko 50%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 5%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 10%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 20%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 30%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 40%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati za najmanje oko 50%. U nekim načinima ostvarivanja, sadržaj masti u jetri može se redukovati unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica.
[0060] Kako se ovde koristi, oblici jednine neodređenog i određenog člana "jedan," "neki" i "taj" uključuju i množine ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, primera radi, pozivanje na "neko antitelo" uključuje mešavinu dva ili više takvih antitela.
[0061] Kako se ovde koristi, pojam "oko" ili "približno" odnosi se na /- 20%, poželjnije, /- 10%, ili još poželjnije, /- 5% vrednosti.
[0062] Pojmovi "polipeptid" i "protein", koriste se naizmenično i odnose se na polimerni oblik aminokiselina bilo koje dužine, koji može da uključi kodirane i nekodirane aminokiseline, prirodne i neprirodne aminokiseline, hemijski ili biohemijski modifikovane ili derivatizovane aminokiseline, i polipeptide koji imaju modifikovane peptidne kičme. Pojam uključuje fuzione proteine, uključujući, ali ne ograničavajući se na, fuzione proteine sa heterolognom aminokiselinskom sekvencom, fuzije sa heterolognim i homolognim lider sekvencama, sa ili bez N-terminalnih metioninskih ostataka; imunološki tagovane proteine; i slično.
[0063] Pojam "fragment" kako se ovde koristi odnosi se na fizički kontinualni deo primarne strukture biomolekula. U slučaju proteina, deo je definisan kontinualnim delom aminokiselinske sekvence tog proteina i odnosi se na najmanje 3-5 aminokiselina, najmanje 8-10 aminokiselina, najmanje 11-15 aminokiselina, najmanje 17-24 aminokiseline, najmanje 25-30 aminokiselina, i najmanje 30-45 aminokiselina. U slučaju oligonukleotida, deo je definisan kontinualnim delom sekvence nukleinske kiseline tog oligonukleotida i odnosi se na najmanje 9-15 nukleotida, najmanje 18-30 nukleotida, najmanje 33-45 nukleotida, najmanje 48-72 nukleotida, najmanje 75-90 nukleotida, i najmanje 90-130 nukleotida. U nekim načinima ostvarivanja, delovi biomolekula imaju biološku aktivnost. U kontekstu FGF21 polipeptida, FGF21 polipeptidni fragmenti ne obuhvataju celu FGF21 polipeptidnu sekvencu navedenu u SEQ ID NO:3.
[0064] Pojmovi "pojedinac", "subjekt", "domaćin", i "pacijent" koriste se naizmenično i odnose se na bilo kojeg subjekta kojem je potrebna dijagnoza, tretiranje, ili terapija, naročito na ljude. Drugi subjekti mogu da uključe stoku, pse, mačke, hrčke, zečeve, pacove, miševe, konje, i slično. U nekim poželjnim načinima ostvarivanja subjekt je čovek.
[0065] Kako se ovde koristi, pojam "uzorak" odnosi se na biološki materijal od pacijenta. Uzorak koji se ispituje ovim pronalaskom nije ograničen ni na koji određeni tip. Uzorci uključuju, kao neograničavajuće primere, pojedinačne ćelije, višestruke ćelije, tkiva, tumore, biološke fluide, biološke molekule, ili supernatante ili ekstrakte bilo kog od gore navadenog. Primeri uključuju tkivo uklonjeno za biopsiju,
1
tkivo uklonjeno tokom resekcije, krv, urin, limfno tkivo, limfni fluid, cerebrospinalni fluid, sluzokožu, i uzorke stolice. Taj upotrebljeni uzorak varira na bazi formata ogleda, postupka detekcije i prirode tumora, tkiva, ćelije ili ekstrakta koji se ispituje. Postupci za pripremanje uzoraka su dobro poznati u struci i lako se mogu prilagoditi kako bi se dobio uzorak koji je kompatibilan sa upotrebljenim postupkom.
[0066] Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na nosač za davanje terapeutskog agensa, kao što su antitela ili polipeptid, geni, i drugi terapeutski agensi. Pojam se odnosi na bilo koji farmaceutski nosač koji sam po sebi ne indukuje proizvodnju antitela štetnih za pojedinca koji prima kompoziciju, i koji se može davati bez nepotrebne toksičnosti. Pogodni nosači mogu biti veliki, sporo metabolizovani makromolekuli kao što su proteini, polisaharidi, polilaktičke kiseline, poliglikolne kiseline, polimerne aminokiseline, aminokiselinski kopolimeri, lipidni agregati, i/ili inaktivne virusne čestice. Takvi nosači su dobro poznati stručnjaku iz ove oblasti. Farmaceutski prihvatljivi nosači u terapeutskim kompozicijama mogu da uključuju tečnosti kao što su voda, slani rastvor, glicerol, i/ili etanol. Pomoćne supstance, kao što su agensi za vlaženje ili emulzifikaciju, pH puferujuće supstance, i slično, takođe mogu biti prisutne u takvim nosačima.
Terapeutski postupci
[0067] Ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma) hiperholesterolemije, dislipidemije (npr., mešovita dislipidemija), ili hipertrigliceridemije, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom svaki mesec). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0068] U specifičnim aspektima, ovde je obezbeđen postupak redukovanja telesne mase (npr., redukovanje telesne mase za najmanje 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, ili 20%, ili više).. U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak redukovanja telesne mase (npr., redukovanje telesne mase za najmanje 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, ili 20% ili više), koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnim aspektima,
1
ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0069] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja, preveniranja, ili upravljanja (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma) gojaznosti, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (jednom mesečno). U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0070] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja, preveniranja, ili upravljanja (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma) NASH, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
1
[0071] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak tretiranja, preveniranja, ili upravljanja (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma) NAFLD, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0072] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak redukovanja masti ili lipida u jetri, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno (npr., subjekt sa NASH ili NAFLD) varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0073] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak redukovanja povišenog LDL-C, ukupnog-C, triglicerida, i/ili Apo B, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnom aspektu, postupci obezbeđeni ovde redukuju povišeni LDL-C, ukupni-C, triglicerid, i/ili Apo B za najmanje oko 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ili 90% ili više. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa
1
hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0074] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak povećavanja HDL-C (npr., povećavanja HDL-C za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ili 50%), koi obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0075] U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak redukovanja nivoa triglicerida, primera radi nivoa triglicerida tokom gladovanja, (npr., redukovanje krvnih/serumskih nivoi triglicerida za najmanje 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90% ili više), koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak redukovanja nivoa triglicerida, primera radi nivoa triglicerida tokom gladovanja, za najmanje oko 40% do 60% (npr., najmanje oko 50%) tokom perioda od najmanje 1-4 nedelje, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hiperholesterolemijom (npr., primarna hiperholesterolemija) ili dislipidemijom (npr., mešovita dislipidemija). U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa hipertrigliceridemijom, određenije, teškom hipertrigliceridemijom. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa dijabetesom tip 2 ili humanog subjekta koji je gojazan. U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko
1
prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0076] U specifičnom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci koji mogu da redukuju nivoe triglicerida, primera radi nivoe triglicerida tokom gladovanja, za najmanje oko 40% ili najmanje oko 50%, primera radi tokom perioda od najmanje 1-4 nedelje, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno). U određenom aspektu, ovde je obezbeđen postupak redukovanja nivoa triglicerida, primera radi nivoa triglicerida tokom gladovanja, za najmanje oko 40% do 60% (npr., najmanje oko 50%), primera radi tokom perioda od najmanje 1-4 nedelje, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11 u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje (ili jednom mesečno).
[0077] U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta 18 do 55 godina starosti, koji ima (i) BMI unutar raspona od 30-45 kg/m<2>, inkluzivno (uz etničko prilagođavanje više od ili jednako 27.5 kg/m<2>BMI za azijate), i (ii) nivoe triglicerida u opsegu od 150 do 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0078] U različitim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta najmanje 18 godina starosti. U drugim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta najmanje 55 godina starosti. U drugim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta najmanje 60 godina starosti. U drugim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta najmanje 65 godina starosti.
[0079] U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima BMI unutar raspona od 30 do 45 kg/m<2>. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima BMI veći od ili jednak 25 kg/m<2>. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima BMI veći od ili jednak 30 kg/m<2>. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima BMI veći od ili jednak 35 kg/m<2>. U nekim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta sa BMI (uz etničko prilagođavanje) >_27.5 za azijate.
[0080] U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima nivoe triglicerida u opsegu od 150 - 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), pre davanja varijante humanog FGF21 proteina. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima nivoe triglicerida koji je najmanje 150 mg/dL (najmanje 1.69 mmol/L), pre davanja varijante humanog FGF21 proteina. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog subjekta koji ima nivoe triglicerida koji je najmanje 200 mg/dL, na skriningu pre davanja varijante humanog FGF21 proteina. U određenim aspektima, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje humanog
2
subjekta koji ima nivoe triglicerida koji je najmanje 500 mg/dL (najmanje 5.65 mmol/L), pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0081] U određenim aspektima, humani subjekt sa jednim ili više od sledećeg ne tretiraju se u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima:
● Istorija hepatobilijarne bolesti, holelitijaze, ili bilijarni mulj iz anamneze ili na zapažen na ultrazvuku, hepatična encefalopatija, varikoze jednjaka, ili portikavalni šant;
● Bolest jetre ili povreda jetre na šta ukazuju abnormalni testovi funkcije jetre (ALT, AST, GGT, alkalna fosfataza, ili serumski bilirubin) iznad gornje granice normale na skriningu ili na osnovnoj liniji;
● Hronična infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV), Hepatitis B (HBV) ili Hepatitis C (HCV);
● Pozitivni HBV površinski antigenski (HBsAg) test, ili ako je standardna lokalna praksa, pozitivan HBV antigenski test.
● Pozitivna (detektabilna) HCV RNK;
● Istorija povrede pankreasa ili pankreatitisa, ili druge bolesti pankreasa;
● Amilaza ili lipaza iznad ULN na skriningu ili osnovnoj liniji;
● Istorija preosetljivosti na lekove slične biološke klase, FGF21 proteinski analog, ili Fc fuzione proteine;
● Istorija poremećaja kostiju uključujući, ali ne ograničavajući se na osteoporozu, osteopeniju, osteomalaciju, teški nedostatak vitamina D; i
● Plazma 25-hidroksivitamin D nivo je ispod donje granice normalnog opsega na skriningu.
[0082] U jednom aspektu, ovde su obezbeđene kombinovane terapije za tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja, koje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine ovde opisane FGF21 proteinske varijante (npr., Fc fuzioni protein kao što je V103) i jednog ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa (npr., terapeutski agensi za metaboličke poremećaje ili kardiovaskularne poremećaje). Neograničavajući primeri drugih terapeutski aktivnih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa ovde obezbeđenim FGF21 proteinskim varijantama uključuju terapije za gojaznost (npr., fentermin/topiramat, orlistat, lorkaserin, liraglutid, bupropion/naltrekson), terapije za visok krvni pritisak (npr., diuretici, beta-blokatori, alfa-blokatori, ACE inhibitori, blokatori receptora Angiotenzina II (ARB-i), direktni inhibitori renina, blokatori kalcijumskih kanala, centralni agonisti, periferni adrenergički blokatori, vazodialatori, i njihove kombinacije), dijabetične terapije (npr., insulin, inhibitori alfa-glukozidaze, bigvanidi, agonist dopamina, DPP-4 inhibitori, peptidi slični glukagonu, meglitinidi, inhibitori transportera natrijum glukoze (SGLT), sulfoniluree, tiazolidindioni, amilinomimetici), NAFLD/NASH i kardiovaskularne terapije (npr., statini, fibrati, aspirin, antikoagulansi).
[0083] U jednom aspektu, ovde su obezbeđene kombinovane terapije za tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja koje obuhvataju davanje terapeutski efektivne količine ovde opisane FGF21 proteinske varijante (npr., Fc fuzioni protein kao što je V103) i jednog ili više terapeutski aktivnih agenasa odabranih od sledećih: amilorid (Midamor), bumetanid (Bumex), hlortalidon (Hygroton), hlorotiazid (Diuril), furosemid (Lasix), hidrohlorotiazid ili HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), indapamid (Lozol), metolazon (Mykrox, Zaroxolyn), spironolakton (Aldactone), triamteren (Dyrenium), Acebutolol (Sectral), Atenolol (Tenormin), Betaksolol (Kerlone), Bizoprolol (Zebeta), Karteolol (Cartrol), Metoprolol (Lopressor, Toprol XL), Nadolol (Corgard), Nebivolol (Bystolic), Penbutolol (Levatol), Pindolol (Visken), Propranolol (Inderal), Sotalol (Betapace), Timolol (Blocadren), Doksazosin (Cardura), Prazosin (Minipress), Terazosin (Hytrin), Benazepril (Lotensin), Captopril (Capoten), Enalapril (Vasotec), Fosinopril (Monopril), Lizinopril (Prinivil, Zestril), Moeksipril (Univasc), Perindopril (Aceon), Kvinapril (Accupril), Ramipril (Altace), Trandolapril (Mavik), Norvasc (amlodipin), Plendil (felodipin), DynaCirc (izradipin), Cardene (nikardipin), Procardia XL, Adalat (nifedipin), Cardizem, Dilacor, Tiazac, Diltia XL (diltiazem), Sular (Nisoldipin), Isoptin, Calan, Verelan, Covera-HS (verapamil), Capoten (captopril), Vasotec (enalapril), Prinivil, Zestril (lizinopril), Lotensin (benazepril), Monopril (fosinopril), Altace (ramipril), Accupril (kvinapril), Aceon (perindopril), Mavik (trandolapril), Univasc (Moeksipril), Atacand (kandesartan), Avapro (irbesartan), Benicar (olmesartan), Cozaar (losartan), Diovan (valsartan), Micardis (telmisartan), Teveten (eprosartan), Hlortalidon (Hygroton), Hlorotiazid (Diuril), Hidrohlorotiazid ili HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), Indapamid (Lozol), Metolazon (Mykrox, Zaroxolyn), Amilorid (Midamor), Bumetanid (Bumex), Furosemid (Lasix), Spironolakton (Aldactone), Triamteren (Dyrenium), Acebutolol (Sectral), Atenolol (Tenormin), Betaksolol (Kerlone), Bizoprolol (Zebeta, Ziac), Karteolol (Cartrol), Karvedilol (Coreg), Labetalol (Normodyne, Trandate), Metoprolol (Lopressor, Toprol-XL), Nadolol (Corgard), Nebivolol (Bystolic), Penbutolol (Levatol), Pindolol (Visken), Propanolol (Inderal), Sotalol (Betapace), Timolol (Blocadren), derivati fibrinske kiseline, niacin, i omega-3 masne kiseline, fenofibrat, gemfibrozil, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, pramlintid, akarboza (Precose), miglitol (Glyset), metformin, bromokriptin, alogliptin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, albiglutid (Tanzeum), dulaglutid (Trulicity), eksenatid (Byetta), eksenatid produženog oslobađanja (Bydureon), liraglutid (Victoza), nateglinid (Starlix), repaglinid (Prandin), repaglinidmetformin (Prandimet), dapagliflozin (Farxiga), dapagliflozin-metformin (Xigduo XR), kanagliflozin (Invokana), kanagliflozin-metformin (Invokamet), empagliflozin (Jardiance), empagliflozin-linagliptin (Glyxambi), empagliflozin-metformin (Synjardy), sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, glimepirid (Amaryl), glimepirid-pioglitazon (Duetact), glimeperid-rosiglitazon (Avandaryl), gliklazid, glipizid-metformin (Metaglip), gliburid (DiaBeta, Glynase, Micronase), gliburidmetformin (Glucovance), hlorpropamid (Diabinese), tolazamide (Tolinase), tolbutamid (Orinase, TolTab), rosiglitazon (Avandia), rosiglitazon-glimepirid (Avandaryl), rosiglitizon-metformin (Amaryl M), pioglitazon (Actos), pioglitazon-alogliptin (Oseni), pioglitazon-glimepirid (Duetact), i pioglitazonmetformin (Actoplus Met, Actoplus Met XR).
[0084] U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) odabran je iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je dapagliflozin. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je empagliflozin. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je kanagliflozin. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je ertugliflozin. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je likogliflozin.
[0085] U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je dapagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je empagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je kanagliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je ertugliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim načinima ostvarivanja, inhibitor transportera natrijum glukoze (SGLT) je likogliflozin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0086] U specifičnim aspektima, postupci obezbeđeni ovde koji obuhvataju davanje varijante FGF21 proteina (npr., Fc fuzioni protein kao što je V103) koriste se kao dodatak ishrani (npr., zdrava ishrana, dijeta sa ograničenim unosom kalorija), vežbanju, i/ili drugim modifikacijama načina života.
FGF21 varijante
[0087] Modifikacije na FGF21 mogu da poboljšaju polu-život i/ili potenciju u odnosu na divlji-tip FGF21 kako bi se obezbedio FGF21 terapeutik za tretiranje ili upravljanje (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma nekog poremećaja) metaboličkih ili kardiovaskularnih poremećaja ili za redukovanje kardiovaskularnog rizika, sa klinički poželjnim doznim režimima.
[0088] Ovde su opisane FGF21 proteinske varijante, primera radi FGF21 proteinske varijante opisane u Tabeli 1, za upotrebu u postupcima za tretiranje ili upravljanje (npr., ublažavanje jednog ili više simptoma nekog poremećaja) metaboličkih ili kardiovaskularnih poremećaja ili za redukovanje kardiovaskularnog rizika.
[0089] Prihvatljive aminokiselinske supstitucije i modifikacije koje čine razlike između FGF21 polipeptidnih i proteinskih varijanti i mutanata ovde obezbeđenih postupaka i FGF21 divljeg-tipa uključuju, ali nisu ograničene na, jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, uključujući supstitucije sa
2
neprirodnim aminokiselinskim analozima, i skraćenja. Tako, FGF21 proteinske varijante uključuju, ali nisu ograničene na, FGF21 mutante usmerene na mesto, skraćene FGF21 polipeptide, mutante FGF21 otporne na proteolizu, mutante FGF21 koji redukuju agregaciju , FGF21 kombinovane mutante, FGF21 konjugate (npr., masna kiselina-FGF21 konjugat, PEG-FGF21 konjugat) i FGF21 fuzione proteine (npr., Fc domenski fuzioni protein, humani serumski albumin fuzioni protein).
[0090] U jednom aspektu, varijanta FGF21 proteina opisana ovde obuhvata supstitucije na jednom ili više ili na svim od sledećih ostataka izvedenim u odnosu na divlji tip FGF21 prema šemi numeracije fuzionog proteina za SEQ ID NO: 1: Q55, R105, G148, K150, P158, S195, P199, i G202.
[0091] U jednom aspektu, varijanta FGF21 proteina opisana ovde obuhvata jednu ili više ili sve od sledećih supstitucija izvedenih u odnosu na divlji tip FGF21 prema šemi numeracije fuzionog proteina za SEQ ID NO: 1: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A.
[0092] Ovde opisane primerne fuzione proteinske sekvence navedene su u Tabeli 1. Opisi pomenutih fuzija uključuju FGF21 varijante i, gde je primenjivo, linker. Promene ili supstitucije koje su uposlene FGF21 varijantom numerisane su i opisane u odnosu na divlji-tip FGF21.
[0093] Kao referentni primer, "Varijanta 101 (V101)" (SEQ ID NO:10) je Fc-FGF21 fuzija sa dva aminokiselinska linkera i sledećim supstitucijama izvedenim u odnosu na divlji tip FGF21 prema šemi numeracije fuzionog proteina za SEQ ID NO: 1: Q55C, A109T, G148C, K150R, P158S, P174L, S195A, P199G, G202A.
[0094] Kao primer ovog pronalaska, "Varijanta 103 (V103)" (SEQ ID NO:11) je Fc-FGF21 fuzija sa dva aminokiselinska linkera (GS) i sledećim supstitucijama izvedenim u odnosu na divlji tip FGF21 prema šemi numeracije fuzionog proteina za SEQ ID NO: 1: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A.
Tabela 1: Primerne FGF21 varijante
2
2
*- Napominje se da se sekvenca FGF21 divljeg-tipa u ovoj tabeli odnosi na NCBI referentni broj sekvence NP_061986.1 (SEQ ID NO:1) ukoliko nije drugačije specificirano.
[0095] Sve mutacije u FGF21 grupi i odgovarajuća aminokiselinska numeracija pomenutih mutacija upućuju na (SEQ ID NO:1) a ne na sekvence pune dužine u ovoj tabeli koje takođe mogu da uključuju Fc i regione linkera.
[0096] Ovde su opisani postupci tretiranja, preveniranja ili upravljanja metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja (npr., gojaznost, NAFLD, NASH, ili dijabetes), pri čemu pomenuti postupci obuhvataju davanje varijante humanog FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
[0097] Opisani su funkcionalni ogledi za određivanje ili merenje bioaktivnosti FGF21 ili njegove varijante ili njegovog fragmenta, primera radi, pogledati PCT Objavu Br. WO 2013/049247. U specifičnim aspektima, funkcionalni ogledi su in vitro ogledi. U drugim aspektima, funkcionalni ogledi su in vivo ogledi. U određenim aspektima, funkcionalni ogledi su ex vivo ogledi.
[0098] U specifičnim aspektima FGF21 nizvodni biomarkeri mogu biti procenjeni za određivanje bioaktivnosti FGF21 ili njegove varijante ili njegovog fragmenta. "FGF21 nizvodni biomarker," kako se ovde koristi, je gen ili genski produkt, ili merljivi pokazatelji gena ili genskog produkta. U nekim aspektima, gen ili aktivnost koja je nizvodni marker FGF21 ispoljava izmenjeni nivo ekspresije, ili u vaskularnom tkivu. U nekim aspektima, aktivnost nizvodnog markera je izmenjena u prisustvu FGF21 modulatora. U nekim aspektima, nizvodni markeri ispoljavaju izmenjene nivoe ekspresije kada je FGF21 poremećen sa FGF21 modulatorom. FGF21 nizvodni markeri uključuju, bez ograničenja, glukozu ili 2-preuzimanje deoksi-glukoze, pERK i druge fosforilovane ili acetilovane proteine ili NAD nivoe.
Farmaceutske kompozicije i Formulacije
[0099] U specifičnim aspektima, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju varijantu FGF21 proteina koja obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11, za upotrebu u postupcima tretiranja, preveniranja, i/ili upravljanja metaboličkih ili kardiovaskularnih poremećaja, primera radi hipertrigliceridemije i srčanog rizika, insulinske rezistencije kao što su pacijenti sa genetskim mutacijama insulinskog receptora i lipodistrofijom, dijabetesom, gojaznošću, i bolešću nealkoholne masne jetre (NAFLD)/nealkoholnim steatohepatitisom (NASH).
[0100] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu da obuhvataju terapeutski efektivnu količinu varijante FGF21 proteina i farmaceutski ili fiziološki prihvatljiv nosač. Taj nosač generalno se bira da bude pogodan za namenjen način davanja i može da uključuje agense za modifikovanje, održavanje, ili prezervaciju, primera radi, pH, osmolarnosti, viskoziteta, bistroće, boje, izotoničnosti, mirisa, sterilnosti,
2
stabilnosti, brzine rastvaranja ili oslobađanja, adsorpcije, i/ili prodiranja kompozicije. Tipično, ovi nosači uključuju vodene ili alkoholne/vodene rastvore, emulzije ili suspenzije, uključujući slane i/ili puferovane podloge.
[0101] Pogodni agensi za uključivanje u farmaceutske kompozicije uključuju, ali nisu ograničene na, aminokiseline (kao što su glicinska, glutaminska, asparaginska, argininska, histidinska, ili lizinska), antimikrobna sredstva, antioksidanse (kao što su askorbinska kiselina, natrijum sulfit, ili natrijum vodonik-sulfit), puferi (kao što su borat, bikarbonat, Tris-HCl, citrati, fosfati, ili druge organske kiseline), agensi za povećanje zapremine (kao što su manitol ili glicin), helirajući agensi (kao što su etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA)), agensi za stvaranje kompleksa (kao što su kafein, polivinilpirolidon, betaciklodekstrin, ili hidroksipropil-beta-ciklodekstrin), punila, monosaharidi, disaharidi, i drugi ugljeni hidrati (kao što su glukoza, manoza, ili dekstrini), proteini (kao što su slobodan serumski albumin, želatin, ili imunoglobulini), boje, ukusi i razblaživači, emulzifikatori, hidrofilni polimeri (kao što je polivinilpirolidon), polipeptidi niske molekulske mase, so-formirajući kontrajoni (kao što je natrijum), prezervativi (kao što su benzalkonijum hlorid, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, timerozal, fenetil alkohol, metilparaben, propilparaben, hlorheksidin, sorbinska kiselina, ili vodonik peroksid), rastvarači (kao što su glicerin, propilen glikol, ili polietilen glikol), šećerni alkoholi (kao što su manitol ili sorbitol), agensi za suspendovanje, surfaktanti ili agensi vlaženja (kao što su pluronici; PEG; sorbitan estri; polisorbati kao što je Polisorbat 20 ili Polisorbat 80; Triton; trometamin; lecitin; holesterol ili tiloksapal), agensi za pojačavanje stabilnosti (kao što je saharoza ili sorbitol), agensi za pojačavanje toničnosti (kao što su halidi alkalnih metala, kao što su natrijum ili kalijum hlorid, ili manitol sorbitol), nosači za dostavu, razblaživači, ekscipijensi i/ili farmaceutski adjuvansi.
[0102] Parenteralni nosači uključuju rastvor natrijum hlorida, Ringerovu dekstrozu, dekstrozu i natrijum hlorid i laktirani Ringerov rastvor. Pogodni fiziološki-prihvatljivi zgušnjivači kao što su karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, želatin i alginati mogu biti uključeni. Intravenozni nosači uključuju dopunjače fluida i nutrijenata i dopunjače elektrolita, kao što su oni na bazi Ringerove dekstroze. U nekim slučajevima, poželjno je da uključuju agense za podešavanje toničnosti kompozicije, primera radi, šećere, polialkohole kao što su manitol, sorbitol, ili natrijum hlorid u nekoj farmaceutskoj kompoziciji. Primera radi, u mnogim slučajevima poželjno je da je kompozicija suštinski izotonična. Prezervativi i drugi aditivi, kao što su antimikrobna sredstva, antioksidansi, helirajući agensi i inertni gasovi, takođe mogu biti prisutni. Precizna formulacija zavisiće od načina davanja. Dodatni relevantni principi, postupci i komponente za farmaceutske formulacije dobro su poznati. ( Pogledati, npr., Allen, Loyd V. Ed, (2012) Remington's Pharmaceutical Sciences, 22-go Izdanje).
[0103] Kada je predviđeno parenteralno davanje, farmaceutske kompozicije obično su u obliku sterilne, bez pirogena, parenteralno prihvatljive kompozicije. Naročito pogodni nosač za parenteralnu injekciju je
2
sterilni, izotonični rastvor, pravilno konzerviran. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku liofilizata, kao što je liofilizovani kolač.
[0104] U određenim aspektima, farmaceutska kompozicija obezbeđena ovde (npr., kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina V103) je za subkutano davanje. Pogodne komponente formulacije i postupci za subkutano davanje polipeptidnih terapeutika (npr., antitela, fuzioni proteini i slično) poznati su u struci. Pogledati, npr., Objavljenu US Patentnu Prijavu Br 2011/0044977 i US Patent Br.8,465,739 i US Patent Br.8,476,239. Tipično, farmaceutske kompozicije za subkutano davanje sadrže pogodne stabilizatore (npr., aminokiseline, kao što je metionin, i ili saharide kao što je saharoza), puferujuće agense, i/ili agense za tonifikaciju.
[0105] U specifičnim aspektima, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) kao liofilizat. U određenim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, FGF21 protein V103) kao liofilizovana formulacija, rekonstituisana je kao rastvor pre davanja (npr., subkutano davanje) subjektu.
[0106] U određenim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103), je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata 100 mg/mL varijante FGF21 proteina kao što je V103. U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata najmanje oko 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, ili 150 mg/mL varijante FGF21 proteina kao što je V103. U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata oko 50 mg/mL do 150 mg/mL ili 100 mg/mL do 150 mg/mL varijante FGF21 proteina kao što je V103. U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata oko 75 mg/mL do 150 mg/mL V103, primera radi 100 mg/mL V103 (SEQ ID NO: 11).
[0107] U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata trometamol pufer, primera radi, pri koncentraciji od 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, ili 50 mM trometamol pufera. U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, FGF21 protein V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata trometamol pufer, primera radi, pri koncentraciji od 10 mM do 50 mM trometamol pufera, primera radi 30 mM trometamol pufera.
2
[0108] U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata saharozu, primera radi, najmanje oko 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM, ili 300 mM saharoze. U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata saharozu, primera radi, najmanje oko 250 mM do 300 mM saharoze, primera radi 270 mM.
[0109] U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata Polisorbat, kao što je Polisorbat 20. U specifičnim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata najmanje oko 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, ili 0.10% Polisorbata 20. U specifičnim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata 0.02% do 0.10% Polisorbata 20, primera radi 0.06% Polisorbata 20.
[0110] U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) pri pH u opsegu od 6.5 do 9, primera radi pH od 8.0. U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina navedenih u Tabeli 1 kao što je V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) pri pH od najmanje oko 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0 ili 9.5.
[0111] U nekim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, FGF21 protein V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata trometamol pufer, saharozu, i Polisorbat 20.
[0112] U određenim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata oko 80 mg/mL do 100 mg/mL varijante FGF21 proteina kao što je V103 (SEQ ID NO: 11), oko 30 mM trometamol pufera, 270 mM saharoze, i 0.06% Polisorbata 20, pri pH 7.5 do 8.5, primera radi pH 8.0.
[0113] U određenim aspektima, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103) je u obliku rastvora (npr., nakon rekonstituisanja liofilizata) koji obuhvata oko 100 mg/mL varijante FGF21 proteina kao što je V103 (SEQ ID NO: 11), oko 30 mM trometamol pufera, 270 mM saharoze, i 0.06% Polisorbata 20, pri pH 8.0.
[0114] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen postupak pripremanja farmaceutske kompozicije koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103), pri čemu pomenuti postupak obuhvata formulisanje varijante FGF21 proteina kao liofilizat pogodan za rekonstituisanje u rastvor.
[0115] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen postupak pripremanja farmaceutske kompozicije koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103), pri čemu pomenuti postupak obuhvata rekonstituisanje liofilizata u ovde opisan rastvor, primera radi, rastvor koji obuhvata do oko 100 mg/mL (npr., oko 50 mg/mL do oko 100 mg/mL0 varijante FGF21 proteina kao što je V103 (SEQ ID NO: 11), oko 30 mM trometamol pufera, 270 mM saharoze, i 0.06% Polisorbata 20, pri pH 8.0.
[0116] U određenim aspektima, ovde je obezbeđen postupak pripremanja farmaceutske kompozicije koja obuhvata varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103), pri čemu pomenuti postupak obuhvata pripremanje rastvora koji obuhvata oko 100 mg/mL varijante FGF21 proteina kao što je V103 (SEQ ID NO: 11), oko 30 mM trometamol pufera, 270 mM saharoze, i 0.06% Polisorbata 20, pri pH 8.0.
[0117] U određenom aspektu, postupak pripremanja farmaceutske ovde opisane kompozicije obuhvata fazu razblaživanja rastvora koji sadrži varijantu FGF21 proteina (primera radi, varijanta FGF21 proteina V103), do koncentracije u opsegu od 10 mg/mL do 90 mg/mL. U specifičnom aspektu, taj rastvor se razblažava slanim rastvorom, primera radi, 0.9% slani rastvor.
V. PRIMERI
[0118] Sledeći primeri namenjeni su da ilustruju predmetni pronalazak. Skraćenice se koriste kao što je uobičajeno u tehnici.
Primer 1
[0119] Opisan je Fc-FGF21 varijantni fuzioni protein, npr., V103, koji obuhvata SEQ ID NO: 11, pogledati, npr., PCT Objavu Br. WO2013/049247. Primera radi, prijavljeno je da V103 indukuje ažuriranje 2-deoksiglukoze putem mišjih 3T3L1 adipocita, radi indukovanja ERK signalizacije u testovima ERK fosforilacije zasnovanim na ćelijama, i radi redukovanja ukupne plazma glukoze, plazma insulina, i telesne mase kod ob/ob miševa (miševi kojima nedostaje funkcionalni leptin kao mišji model za dijabetes tip 2). Takođe je prijavljeno da V103 ima duži polu-život i da je termodinamički stabilniji, primera radi kako je određeno temperaturom topljenja.
[0120] PK karakteristike V103 kod makaki majmuna određene su u ispitivanju toksičnosti putem 2-doze IV i SC injekcija sa 4-nedeljnim periodom oporavka i u 13-nedeljnom ispitivanju toksičnosti sa IV i SC injekcijama sa 13-nedeljnim periodom oporavka, respektivno.
1
[0121] Farmakokinetike V103 bile su slične u oba ispitivanja, bez očiglednih razlika u polu. Umerena akumulacija V103 primećena je u 13-nedeljnom GLP ispitivanju toksičnosti (indeks akumulacije 1.15-2.36 u četiri grupe doza, kako je izmereno putem Cmax i AUC 0-7d nakon prve i poslednje doze).
[0122] Izlaganje V103 (Cmax i AUC) povećavano je približno doznoprodeoalno preko raspona doza od 0.3-100 mg/kg. Farmakokinetike koje su pratile intravenozno davanje bile su bieksponencijalne, sa linearnom terminalnom eliminacionom fazom. V103 je apsorbovan polako nakon subkutanog davanja (100 mg/kg), a maskimalno izlaganje zapaženo je 1-4 dana nakon SC davanja. Faza terminalne eliminacije nije bila ograničena apsorpcijom, a procenjena subkutana biodostupnost bila je 60-90%. Tabela 2 ispod sumira srednje vrednosti paremetara toksičnosti izračunatih za pretposlednju (Dan 85) i poslednju dozu (Dan 92) 13-nedeljne toksikološke studije u skladu sa GLP-om.
Tabela 2 Srednji TK parametri dobijeni za pretposlednju (Dan 85) i poslednju dozu (Dan 92) 13-nedeljne toksikološke studije u skladu sa GLP-om na makaki majmunima
2
Dan 85, n = 6 životinja po glavnoj grupi 0.3, 3.0, 30 mg/kg iv i 30 mg/kg sc V103. Dan 92, n = 4 životinje po grupi za oporavak 30 mg/kg iv i 30 mg/kg sc V103.
Cmax / Doza ((µq/mL) / (mg/kg)); AUC0-7d (µg×h/mL); AUC0-7d / Doza ((µg×h/mL) / (mg/kg)) GLP validiran PK ogled na bazi MSD korišćen za određivanje V103 koncentracije u serumu makaki majmuna kvantifikuje bioaktivne ali i delimično skraćene/neaktivne oblike V103.
[0123] U skladu sa farmakokinetikom pacova, HPLC-MS/MS procene potvrdile su in vivo kod makaki majmuna, da je centralni deo FGF21 subdomena V103 stabilniji (T1/2~ 9-12 dana) od C-terminalnog subdomena, potreban za FGF21 receptor vezivanje i aktivnost (T1/2~ 5-8 dana). Tabela 3 ispod sumira farmakokinetičke osobine bioaktivnih i skraćenih/inaktivnih oblika V103 određenih u 13-nedeljnoj toksikološkoj studiji u skladu sa GLP-om.
Tabela 3 In-vivo integritet V103 nakon nedeljnog IV i SC davanja u 13-nedeljnom ispitivanju toksičnosti u skladu sa GLP-om kod makaki majmuna
[0124] Anti-V103 antitela (ADA) zapažena su kod nekog broja životinja. Najčešće, ADA odgovor povezan sa tretiranjem bio je povezan sa ubrzanim čišćenjem V103, međutim, ukupan uticaj na ukupno i produženo izlaganje na V103 u ovim ispitivanjima bilo je minimalno. Selektivnost ADA odgovora procenjena je tokom 13-nedeljnog GLP ispitivanja toksičnosti i ni jedan od ADA pozitivnih uzoraka nije imao ukrštenu reakciju sa endogenim divljim-tipom FGF21.
Primer 2
[0125] Cilj kliničkog ispitivanja je da se proceni bezbednost i tolerabilnost višestrukih doza V103 datih subkutano tokom 3 meseca kod gojaznih subjekata. Pored toga, ovo ispitivanje takođe će odrediti signale rane efikasnosti kod raznih metaboličkih bolesti povezanim sa povišenim trigliceridima i/ili gojaznošću, i da li V103 pokazuje profile kliničke bezbednosti i efikasnosti kao terapeutski pogodan za razvoj u metaboličkim bolestima hipertrigliceridemije, gojaznosti, i/ili bolesti nealkoholne masne jetre.
Ciljevi i Krajnje tačke
[0126] Primarni cilj(evi) su da se proceni bezbednost i tolerabilnost kod gojaznih subjekata nakon ponovljenog doziranja V103 subkutanom (SC) injekcijom tokom 12 nedelja. Krajnje tačke povezane sa ovim ciljem uključuju:
● Neželjena dejstva (AE)
● Vitalni znaci
● Testovi funkcije jetre aspartat transaminaza (AST), alanin transaminaza (ALT), ukupni bilirubin (Ukupni Bili) i alkalin fosfataza (ALP)
● 24-časovni kortizol u urinu
● Elektroliti
[0127] Sekundarni ciljevi uključuju:
● Određivanje efekata V103 na profile triglicerida i lipida na 12 nedelja tretiranja.
● Određivanje potencijalnih efekata V103 na koštane biomarkere resorpcija, obrazovanja kostiju i balans resorpcija prema taloženju na 12 nedelja tretiranja.
● Određivanje efekata V103 na masu izmereno pomoću telesne mase, indeksa telesne mase (BMI) i obima struka na 12 nedelja.
[0128] Krajnje tačke povezane sa ovim ciljevima uključuju:
● Ukupni holesterol, LDL-C, HDL-C i Trigliceride (gladovanje) na 12 nedelja
● Biomarkeri resorpcija kostiju (serumski CTX-1, urinski NTX-1) na 12 nedelja
● i Biomarkeri obrazovanja kostiju (serumski BSAP, P1NP, i osteokalcin) na 12 nedelja
● Masa, Indeks telesne mase (BMI), obim struka, i frakcija procenta masnoće u jetri izmereno putem MRI na 12 nedelja
[0129] Ostali ciljevi ispitivanja uključuju:
● Određivanje farmakokinetika (PK) V103 kod gojaznih subjekata nakon ponovljenog doziranja nakon 12 nedelja.
● Određivanje imunogeničnosti V103 nakon ponovljenog SC doziranja V103.
4
● Određivanje potencijalnih glikemijskih metaboličkih efekata V103.
[0130] Neograničavajući primeri krajnjih tačaka povezanih sa ostalim ciljevima ispitivanja uključuju:
● Određivanje PK parametara, uključujući: AUClast, Cmax, i Tmax;
● Glukoza u stanju gladovanja, insulin, glukagon, i C-peptid, i izvedene procene osetljivosti na insulin i lučenje (HOMA) čak do 12 nedelja;
● HbA1c, glikovani albumin;
● Adiponektin; i
● Pre i post-dozna anti-lek antitela (ADA) tokom 26 nedelja.
Dizajn ispitivanja:
[0131] Ovo ispitivanje dizajnirano je kao nepotvrđujuće, multicentrično, nasumično, ispitivač- i subjektslepo, placebo-kontrolisano ispitivanje bezbednosti kod gojaznih subjekata sa V103 ili placebom, datih subkutano sa ponavljajućim doziranjem tokom 3 meseca.
[0132] Približno 60 subjekata je nasumično odabrano (1:1, aktivno jedinjenje:placebo) da primi V103 300 mg q 4 nedelje po tri doze subkutanom (SC) injekcijom, ili odgovarajući placebo.
[0133] Tri ispitivanja sastoje se od tri glavna perioda: (1) skrining, koji traje u rasponu od 1 do 4 nedelje, (2) period subjekt- i ispitivač-slepo nasumično tretiranje, projektovano da traje 12 nedelja, i (3) procena na kraju ispitivanja, oko 120 dana (približno 6 polu-života) nakon poslednje doze ispitnog leka.
[0134] Širenje kohorte: Nakon privremene analize (npr., pošto je približno 15 subjekata u svakoj grupi dostiglo kraj tretiranja (Dan 84)), kohorta sa nižom dozom može biti procenjena ako postoji dokaz efikasnosti i potreba da se procene dodatne doze radi informisanja o budućim ispitivanjima pre proširenja populacije.
Populacija:
[0135] Ovo populaciono ispitivanje sastojaće se od približno 60 odraslih muškaraca i žena koji su gojazni subjekti od 18 do 55 godina starosti (inkluzivno).
[0136] Ključni kriterijumi za uključivanje:
● Muški i ženski subjekti od 18 do 55 godina starosti inkluzivno;
● Indeks telesne mase (BMI) unutar raspona od 30 do 45 kg/m<2>, inkluzivno, uz etničko prilagođavanje ≥27.5 za azijate (WHO Expert Consultation, 2004, Lancet, 363(9403):157-63); BMI = Telesna masa (kg) / [Visina (m)]<2>, inkluzivno; i
● Triglicerid 150 - 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L), inkluzivno, na skriningu.
[0137] Ključni kriterijumi za isključivanje:
● Istorija hepatobilijarne bolesti, holelitijaze, ili bilijarni mulj iz anamneze ili zapažen na ultrazvuku, hepatična encefalopatija, varikoze jednjaka, ili portikavalni šant;
● Bolest jetre ili povreda jetre na šta ukazuju abnormalni testovi funkcije jetre (ALT, AST, GGT, alkalna fosfataza, ili serumski bilirubin) iznad gornje granice normale na skriningu ili na osnovnoj liniji;
● Hronična infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV), Hepatitis B (HBV) ili Hepatitis C (HCV). Pozitivni HBV površinski antigenski (HBsAg) test, ili ako je standardna lokalna praksa, pozitivan HBV antigenski test, isključuje subjekta. Subjekti sa pozitivnim testom na HCV antitela trebalo bi da izmere HCV RNK nivoe. Subjekti sa Pozitivnom (detektabilnom) HCV RNK treba da budu isključeni;
● Trigliceridi tokom gladovanja veći od ili jednaki 500 mg/dL [5.65 mmol/L], ili istovremena primena tretmana lekom za hipertrigliceridemiju (fibrati, omega-3 masne kiseline, nikotinska kiselina);
● Istorija povrede pankreasa ili pankreatitisa, ili druge bolesti pankreasa. Amilaza ili lipaza iznad ULN na skriningu ili osnovnoj liniji;
● Istorija preosetljivosti na lekove slične biološke klase, FGF21 proteinski analog, ili Fc fuzione proteine;
● Istorija poremećaja kostiju uključujući, ali ne ograničavajući se na osteoporozu, osteopeniju, osteomalaciju, teški nedostatak vitamina D;
● Plazma 25-hidroksivitamin D nivo je ispod donje granice normalnog opsega na skriningu;
● Kontraindikacije na MRI;
● Promena telesne mase (više od 5% samo-prijavljene ili 5 kg samo-prijavljene promene tokom prethodna 3 meseca);
● Primena lekova za mršavljenje: Orlistat (Xenical, Alli), lorkaserin (Belviq), fentermintopiramat (Qsymia), naltrekson-bupropion (Contrave), ili liraglutid (Victoza ili Saxenda) ili drugi agonisti receptora glukagon-nalik peptida-1 (GLP1)(eksenatid (Byetta/Bydureon), liksisenatid (Luxumia), albiglutid (Tanzeum) ili dulaglutid (Trulicity) ili drugi); i
● Upis na dijete, mršavljenje ili programe vežbanja sa specifičnom namerom mršavljenja, unutar 3 meseca pre nasumičnog raspoređivanja, ili klinička dijagnoza bilo kog poremećaja ishrane takođe je za isključivanje.
[0138] Farmakokinetičke procene: Cmax, Tmax, Clast, Tlast, AUClast, AUCtau, AUCinf, T1/2, Vz/F i CL/F iz podataka serumske koncentracije kroz vreme, ako je izvodljivo
[0139] Efikasnost/PD procene:
● Trigliceridi tokom gladovanja
● Telesna masa
● Ključne bezbednosne procene
● Praćenje neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja
● Koštani biomarkeri
● Funkcija jetre
● Ultrazvuk
● Funkcija pankreasa
● Hipofizno-nadbubrežna funkcija
● Drugi nadzor hipofizno-endokrine bezbednosti
● Fizički pregledi i vitalni znaci
● Praćenje rutinskih laboratorijskih markera u krvi i urinu
● Elektrokardiogram
● Kolumbijska skala za ocenu ozbiljnosti samoubistva (C-SSRS)
● Mehanistički biomarkeri i biomarkeri zapaljenja
DODATNI NAČINI OSTVARIVANJA
[0140] Ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi od 300 mg., pri čemu je metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj odabran iz grupe koju čine hiperholesterolemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), dijabetes tip 2, i gojaznost.
[0141] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem jednog ili više od sledećeg: telesna masa, sadržaj masti u jetri, povišeni LDL-C, ukupni-C, triglicerid, i Apo B nivoi kod subjekta. U određenim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano povećanjem HDL-C nivoa kod subjekta.
[0142] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 40% ili najmanje oko 50%. U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 40%. U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 50%.
[0143] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem kardiovaskularnog rizika kod subjekta.
[0144] U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je dislipidemija, opciono mešovita dislipidemija, hipertrigliceridemija, opciono teška hipertrigliceridemija, ili hiperholesterolemija, opciono primarna hiperholesterolemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD) ili nealkoholni steatohepatitis (NASH). U određenim načinima ostvarivanja, subjekt je od 18 do 55 godina starosti. U nekim načinima ostvarivanja, subjekt ima indeks telesne mase (BMI) unutar raspona od 30 do 45 kg/m<2>, inkluzivno, uz etničko prilagođavanje ≥27.5 za subjekta azijskog porekla ili azijskog nasledstva. U nekim načinima ostvarivanja, subjekt ima indeks telesne mase (BMI) unutar raspona od 30 do 45 kg/m<2>, inkluzivno, opciono pri čemu BMI iznosi ≥27.5 za subjekta azijskog porekla ili azijskog nasledstva. U nekim načinima ostvarivanja, subjekt ima nivoe triglicerida u opsegu od 150 - 500 mg/dL (1.69 - 5.65 mmol/L) izmereno pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
[0145] Humana FGF21 varijanta je fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
[0146] Varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena je za davanje u dozi od 300 mg.
[0147] Varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena je za davanje jednom mesečno ili jednom svake 4 nedelje. Varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena je u obliku za subkutano davanje.
[0148] Metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj odabran je iz grupe koju čine hiperholesterolemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), dijabetes tip 2, i gojaznost.
[0149] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem jednog ili više od sledećeg: telesna masa, sadržaj masti u jetri, povišeni LDL-C, ukupni-C, triglicerid, i Apo B nivoi kod subjekta. U određenim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano povećanjem HDL-C nivoa kod subjekta.
[0150] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 40% ili najmanje oko 50%. U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 40%. U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem nivoa triglicerida kod subjekta za najmanje oko 50%.
[0151] U nekim načinima ostvarivanja, tretiranje, preveniranje, ili upravljanje metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja obuhvata ili je okarakterisano redukovanjem kardiovaskularnog rizika kod subjekta.
[0152] U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je dislipidemija, hipertrigliceridemija, ili hiperholesterolemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je dislipidemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je hipertrigliceridemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je hiperholesterolemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je mešovita dislipidemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je teška hipertrigliceridemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je primarna hiperholesterolemija. U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD) ili nealkoholni steatohepatitis (NASH). U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD). U nekim načinima ostvarivanja, metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj je nealkoholni steatohepatitis (NASH). U određenim načinima ostvarivanja, subjekt je od 18 do 55 godina starosti. U nekim načinima ostvarivanja, subjekt ima indeks telesne mase (BMI) unutar raspona od 30 do 45 kg/m<2>, inkluzivno, uz etničko prilagođavanje ≥27.5 za subjekta azijskog porekla ili azijskog nasledstva. U nekim načinima ostvarivanja, subjekt ima indeks telesne mase (BMI).
[0153] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja hiperholesterolemijom kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0154] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja dislipidemijom kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0155] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja hipertrigliceridemijom kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od približno 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, ili 300 mg za davanje jednom nedeljno. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0156] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0157] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
4
[0158] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja dijabetesa tip 2 kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0159] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja gojaznosti kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je u dozi od 300 mg za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0160] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. Humana FGF21 varijanta obezbeđena je za davanje jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno.
[0161] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja hiperholesterolemijom, dislipidemijom, hipertrigliceridemijom, bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), dijabetesa tip 2, ili gojaznosti kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg jednom svake četiri nedelje ili jednom mesečno, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
[0162] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja hiperholesterolemijom kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0163] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja dislipidemijom kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0164] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja hipertrigliceridemijom kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0165] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0166] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0167] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja dijabetesa tip 2 kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S,
4
S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0168] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja gojaznosti kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa SGLT inhibitor odabran iz grupe koju čine dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin, tofogliflozin, remogliflozin, luzeogliflozin, ipragliflozin, atigliflozin, beksagliflozin, henagliflozin, likogliflozin, i farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od navedenih, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11. U jednom svom načinu ostvarivanja, SGLT inhibitor je likogliflozin.
[0169] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD) ili nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg jednom svake četiri nedelje i pri čemu je sadržaj masti u jetri subjekta redukovan unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
[0170] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa likogliflozinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, i pri čemu je sadržaj masti u jetri subjekta redukovan unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.

Claims (7)

  1. [0171] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u kombinaciji sa likogliflozinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, i pri čemu je sadržaj masti u jetri subjekta redukovan unutar upravljivog opsega ili normalnog opsega kako je određeno od strane kliničara ili kliničkih smernica ili za najmanje oko 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% ili više, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
    [0172] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja trigliceridemije, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi ili u količini od 300 mg jednom svake četiri nedelje, ili jednom mesečno i pri čemu su nivoi triglicerida kod subjekta redukovani za najmanje oko 40% ili najmanje oko 50%, i pri čemu humana FGF21 varijanta predstavlja fuzioni protein koji obuhvata humani Fc region fuzionisan za zreli humani FGF21 protein ili njegov fragment koji obuhvata jednu ili više mutacija odabranih od: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, i G202A u skladu sa numeracijom iz SEQ ID NO: 1, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11.
    Patentni zahtevi
    1. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu u postupku tretiranja, preveniranja, ili upravljanja metaboličkog poremećaja ili kardiovaskularnog poremećaja kod humanog subjekta, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena za davanje u dozi od 300 mg, subkutano, jednom svake 4 nedelje,
    pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 11, i
    pri čemu je metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj odabran iz grupe koju čine hiperholesterolemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), dijabetes tip 2, i gojaznost.
  2. 2. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu metabolički poremećaj ili kardiovaskularni poremećaj predstavlja bolest nealkoholne masne jetre (NAFLD) ili nealkoholni steatohepatitis (NASH).
    4
  3. 3. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu subjekt ima indeks telesne mase (BMI) unutar raspona od 30 do 45 kg/m<2>, inkluzivno, uz etničko prilagođavanje ≥27.5 za subjekta azijskog porekla ili azijskog nasledstva.
  4. 4. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu subjekt ima nivoe triglicerida u opsegu od 150-500 mg/dL (1.69-5.65 mmol/L) izmereno pre davanja varijante humanog FGF21 proteina.
  5. 5. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je varijanta humanog FGF21 proteina obezbeđena u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa.
  6. 6. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu je jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih agenasa odabrano iz grupe koju čine jedinjenja korisna u terapijama za gojaznost, diuretici, beta-blokatori, alfa-blokatori, ACE inhibitori, blokatori receptora Angiotenzina II (ARB-i), direktni inhibitori renina, blokatori kalcijumskih kanala, centralni agonisti, periferni adrenergički blokatori, vazodilatatori, insulin, inhibitori alfa-glukozidaze, bigvanidi, agonist dopamina, DPP-4 inhibitori, peptidi slični glukagonu, meglitinidi, inhibitori transportera natrijum glukoze (SGLT), sulfoniluree, tiazolidindioni, amilinomimetici, statini, fibrati, aspirin, i antikoagulansi.
  7. 7. Varijanta humanog FGF21 proteina za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu varijanta humanog FGF21 proteina predstavlja Fc-FGF21 mutant fuzioni protein V103 (SEQ ID NO: 11).
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
    4
RS20240708A 2017-12-22 2018-12-21 Tretiranje metaboličkih poremećaja pomoću fgf21 varijanti RS65720B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762609489P 2017-12-22 2017-12-22
PCT/IB2018/060538 WO2019123427A1 (en) 2017-12-22 2018-12-21 Methods of treating metabolic disorders with fgf21 variants
EP18842846.0A EP3727423B1 (en) 2017-12-22 2018-12-21 Treatment of metabolic disorders with fgf21 variants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65720B1 true RS65720B1 (sr) 2024-08-30

Family

ID=65278419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240708A RS65720B1 (sr) 2017-12-22 2018-12-21 Tretiranje metaboličkih poremećaja pomoću fgf21 varijanti

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20200376080A1 (sr)
EP (2) EP3727423B1 (sr)
JP (2) JP7787642B2 (sr)
KR (2) KR20260047283A (sr)
CN (3) CN119386161A (sr)
AU (3) AU2018389915C1 (sr)
CA (1) CA3086649A1 (sr)
DK (1) DK3727423T3 (sr)
ES (1) ES2983433T3 (sr)
FI (1) FI3727423T3 (sr)
HR (1) HRP20240893T1 (sr)
HU (1) HUE067371T2 (sr)
IL (2) IL275499B2 (sr)
LT (1) LT3727423T (sr)
PL (1) PL3727423T3 (sr)
PT (1) PT3727423T (sr)
RS (1) RS65720B1 (sr)
SI (1) SI3727423T1 (sr)
SM (1) SMT202400277T1 (sr)
TW (2) TWI811280B (sr)
WO (1) WO2019123427A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230090114A1 (en) * 2020-01-31 2023-03-23 89Bio Ltd. Methods for promoting weight loss
CN114569728B (zh) * 2020-11-30 2023-11-28 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其应用和药物
CN114569727B (zh) * 2020-11-30 2023-12-01 诺未科技（北京）有限公司 一种治疗癌症的组合物及其应用和药物
KR102631925B1 (ko) * 2021-06-10 2024-02-01 토드제약 주식회사 신규 fgf21 변이체 개발 및 이의 생산기법과 용도
CN120359237A (zh) * 2022-11-07 2025-07-22 Bp资产Ix股份有限公司 用于治疗nash的fgf21蛋白变体

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3714739A1 (de) 1987-05-02 1988-11-17 Patrik Dr Med Gruendler Vorrichtung zum messen der tiefe der zahnfleischtaschen bei parodontopathie
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
JP4046354B2 (ja) 1996-03-18 2008-02-13 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 増大した半減期を有する免疫グロブリン様ドメイン
US7459540B1 (en) 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US6716626B1 (en) 1999-11-18 2004-04-06 Chiron Corporation Human FGF-21 nucleic acids
US20040259780A1 (en) 2001-07-30 2004-12-23 Glasebrook Andrew Lawrence Method for treating diabetes and obesity
IL161677A0 (en) 2001-11-08 2004-09-27 Protein Design Labs Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies
WO2004003179A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 The University Of Queensland Differentiation modulating agents and uses therefor
ATE385806T1 (de) 2003-06-12 2008-03-15 Lilly Co Eli Fusionsproteine
DK1641823T3 (da) 2003-06-12 2011-12-12 Lilly Co Eli GLP-1-analog fusionsproteiner
WO2005037867A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Pdl Biopharma, Inc. ALTERATION OF Fc-FUSION PROTEIN SERUM HALF-LIVES BY MUTAGENESIS OF POSITIONS 250, 314 AND/OR 428 OF THE HEAVY CHAIN CONSTANT REGION OF IG
US7504506B2 (en) 2003-11-04 2009-03-17 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP2270163A1 (en) 2003-12-10 2011-01-05 Eli Lilly and Company Muteins of fibroblast growth factor 21
AU2005210093A1 (en) 2004-01-29 2005-08-18 Laboratoires Serono Sa Methods and compositions for the treatment of lipodystrophy
EP2194064A1 (en) 2004-05-13 2010-06-09 Eli Lilly &amp; Company FGF-21 fusion proteins
WO2006050247A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Neose Technologies, Inc. Remodeling and glycopegylation of fibroblast growth factor (fgf)
EP1846019A2 (en) 2005-01-21 2007-10-24 Eli Lilly And Company Method for treating cardiovascular disease
US8476239B2 (en) 2005-12-20 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Stable protein formulations
CN107501407B (zh) 2007-03-30 2022-03-18 Ambrx公司 经修饰fgf-21多肽和其用途
US20110034373A1 (en) 2007-08-03 2011-02-10 Eli Lilly And Company Use of an fgf-21 compound and a glp-1 compound for the treatment of obesity
US20110015345A1 (en) 2008-03-19 2011-01-20 Ambrx, Inc. Modified FGF-23 Polypeptides and Their Uses
US8034770B2 (en) 2008-06-04 2011-10-11 Amgen Inc. FGF21 polypeptides comprising two or more mutations
CA2739615C (en) 2008-10-10 2017-12-05 Amgen Inc. Fgf21 mutants comprising polyethylene glycol and uses thereof
CN102361647B (zh) 2009-01-23 2018-02-16 诺沃-诺迪斯克有限公司 具有白蛋白结合剂a‑b‑c‑d‑e‑的fgf21衍生物及其应用
WO2010129600A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Amgen Inc. Fgf21 mutants and uses thereof
WO2010129503A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Amgen Inc. Fgf21 mutants and uses thereof
WO2011154349A2 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Novo Nordisk A/S Fgf21 analogues and derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
KR101952453B1 (ko) 2009-10-15 2019-02-26 제넨테크, 인크. 수용체 특이성이 변경된 키메라 섬유모세포 성장 인자
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
EP2460527A1 (en) 2010-01-21 2012-06-06 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
ES2543634T3 (es) 2010-01-22 2015-08-20 Novo Nordisk A/S Proceso para preparación de FGF-21 con grado de O-glicosilación bajo
CA2796055A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Amgen Inc. Human fgf receptor and .beta.-klotho binding proteins
CN103415300B (zh) 2010-07-20 2018-02-23 诺沃—诺迪斯克有限公司 N‑末端修饰的fgf21化合物
MX360946B (es) 2010-09-22 2018-10-29 Amgen Inc Star Inmunoglobulinas portadoras y usos de las mismas.
JP2014500248A (ja) 2010-11-05 2014-01-09 コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド 抗糖尿病化合物
US9023791B2 (en) * 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations
EP2392927A1 (en) 2011-03-11 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnosis of metabolic disorders in HIV infected patients
US9574002B2 (en) 2011-06-06 2017-02-21 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor
US20140294820A1 (en) 2011-06-24 2014-10-02 University Of Miami Fibroblast growth factor receptor inhibition for the treatment of disease
CN105601748B (zh) 2011-07-01 2021-08-27 恩格姆生物制药公司 用于代谢病症和疾病治疗的组合物、应用和方法
EP2548570A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
MX2014002260A (es) 2011-08-31 2014-08-18 Amgen Inc Factor de crecimiento de fibroblasto 21 para usar en el tratamiento de diabetes tipo 1.
TWI593708B (zh) 2011-09-26 2017-08-01 諾華公司 治療代謝病症之融合蛋白質
UY34347A (es) * 2011-09-26 2013-04-30 Novartis Ag Proteínas de función dual para tratar trastornos metabólicos
AR087973A1 (es) 2011-10-04 2014-04-30 Lilly Co Eli Variantes del factor 21 del crecimiento de fibroblastos
TWI513705B (zh) 2012-06-11 2015-12-21 Lilly Co Eli 纖維母細胞生長因子２１蛋白質
TW201420606A (zh) 2012-08-22 2014-06-01 Lilly Co Eli 同源二聚體蛋白
JP2015533483A (ja) 2012-09-07 2015-11-26 サノフイ メタボリックシンドロームを治療するための融合タンパク質
HK1214832A1 (zh) 2012-11-28 2016-08-05 恩格姆生物制药公司 用於代謝病症和疾病治療的組合物和方法
ES2915851T3 (es) 2012-12-27 2022-06-27 Ngm Biopharmaceuticals Inc Péptidos quiméricos de FGF19 para usar en el tratamiento de trastornos de ácidos biliares
WO2014149699A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Eli Lilly And Company Bifunctional protein
US20170065678A1 (en) 2014-03-11 2017-03-09 Novartis Ag Methods of treating metabolic disorders associated with lipodystrophies and defects in insulin production or signaling
AU2015236073B2 (en) 2014-03-25 2020-04-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. FGF21 receptor agonists and uses thereof
WO2015183890A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders and diseases
AU2015277438B2 (en) 2014-06-16 2020-02-27 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
US10588980B2 (en) 2014-06-23 2020-03-17 Novartis Ag Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules
WO2016048999A2 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Salk Institute For Biological Studies Fgf21 truncations and mutants and uses thereof
CN114805532A (zh) * 2014-10-24 2022-07-29 百时美施贵宝公司 修饰的fgf-21多肽及其用途
KR102668200B1 (ko) 2015-10-28 2024-05-23 주식회사유한양행 지속형 fgf21 융합 단백질 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200103733A (ko) 2020-09-02
PL3727423T3 (pl) 2024-10-07
TWI811280B (zh) 2023-08-11
PT3727423T (pt) 2024-07-17
AU2018389915A1 (en) 2020-07-02
EP4403214A3 (en) 2024-10-16
CN119386162A (zh) 2025-02-07
CA3086649A1 (en) 2019-06-27
TW202344266A (zh) 2023-11-16
IL275499A (en) 2020-08-31
JP2021507902A (ja) 2021-02-25
IL275499B1 (en) 2023-11-01
CN111601613A (zh) 2020-08-28
HUE067371T2 (hu) 2024-10-28
FI3727423T3 (fi) 2024-07-04
WO2019123427A1 (en) 2019-06-27
EP3727423A1 (en) 2020-10-28
TW201929893A (zh) 2019-08-01
KR20260047283A (ko) 2026-04-07
DK3727423T3 (da) 2024-06-24
IL307483A (en) 2023-12-01
AU2022221400B2 (en) 2025-09-25
JP7787642B2 (ja) 2025-12-17
JP2024059639A (ja) 2024-05-01
CN119386161A (zh) 2025-02-07
HRP20240893T1 (hr) 2024-10-11
US12491231B2 (en) 2025-12-09
EP3727423B1 (en) 2024-05-22
IL275499B2 (en) 2024-03-01
AU2022221400B9 (en) 2025-10-09
TWI842602B (zh) 2024-05-11
RU2020123964A (ru) 2022-01-24
SMT202400277T1 (it) 2024-09-16
AU2018389915B2 (en) 2022-09-15
SI3727423T1 (sl) 2024-08-30
US20200376080A1 (en) 2020-12-03
LT3727423T (lt) 2024-07-10
US20240115661A1 (en) 2024-04-11
AU2018389915C1 (en) 2023-01-19
AU2025283702A1 (en) 2026-01-22
ES2983433T3 (es) 2024-10-23
EP4403214A2 (en) 2024-07-24
AU2022221400A1 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3727423B1 (en) Treatment of metabolic disorders with fgf21 variants
JP5753924B2 (ja) 持続性血糖降下剤の投与方法
TW201305196A (zh) 包含長效胰島素接合物與長效促胰島素肽接合物之用以治療糖尿病之組成物
EA039770B1 (ru) Слитый белок для лечения сахарного диабета
KR20140018798A (ko) 지속형 인슐린분비 펩타이드 결합체 액상 제제
US20190314452A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating hepatitis, hepatic fibrosis, and hepatic cirrhosis comprising fusion proteins
Jeon et al. Polymer-based delivery of peptide drugs to treat diabetes: normalizing hyperglycemia and preventing diabetic complications
US20200282021A1 (en) Glp-1 fusion proteins and uses thereof
HK40111997A (en) Methods of treating metabolic disorders with fgf21 variants
RU2815403C2 (ru) Способы лечения метаболических нарушений с помощью вариантов fgf21
HK40029584A (en) Treatment of metabolic disorders with fgf21 variants
HK40029584B (en) Treatment of metabolic disorders with fgf21 variants
CN119909159A (zh) 一种改进的glp-1受体激动剂的融合蛋白在治疗疾病中的用途
EP4615862A1 (en) Fgf21 protein variant for the treatment of nash