Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS65984B1 - Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS65984B1 - Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije - Google Patents

Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije

Info

Publication number
RS65984B1
RS65984B1 RS20241054A RSP20241054A RS65984B1 RS 65984 B1 RS65984 B1 RS 65984B1 RS 20241054 A RS20241054 A RS 20241054A RS P20241054 A RSP20241054 A RS P20241054A RS 65984 B1 RS65984 B1 RS 65984B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
optionally substituted
6alkyl
substituents selected
Prior art date
Application number
RS20241054A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuhiko Fujimoto
Kentaro Rikimaru
Koichiro Fukuda
Hiromichi Sugimoto
Takahiro Matsumoto
Norihito Tokunaga
Mariko HIROZANE
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS65984B1 publication Critical patent/RS65984B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[Oblast tehnike]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisano piperidinsko jedinjenje, konkretno, na supstituisano piperidinsko jedinjenje koje ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2. (Osnov pronalaska)
[0002] Oreksin je neuropeptid koji se specifično proizvodi u određenim neuronima koji su locirani u malom broju u lateralnom hipotalamusu i okolnim oblastima, i čine ga dva podtipa, oreksin A i oreksin B. I oreksin A i oreksin B su endogeni ligandi receptora za oreksin, koji predstavljaju receptore povezane sa G proteinom, uglavnom prisutne u mozgu, i dva tipa podtipova, tip 1 i tip 2, su poznata za receptore za oreksin (nepatentni dokument 1).
[0003] Pošto su neuroni koji proizvode oreksin (oreksinski neuroni) lokalizovani u blizini centra za ishranu, a intraventrikularna primena oreksinskog peptida rezultira povećanjem unosa hrane, oreksin je inicijalno privukao pažnju kao neuropeptid koji ima regulaciju ponašanja u ishrani. Nakon toga, međutim, objavljeno je da je uzrok narkolepsije kod pasa genetska varijacija receptora za oreksin tipa 2 (nepatentni dokument 2), a pažnju privlači i uloga oreksina u kontroli sna i budnosti.
[0004] Iz studija koje su koristile transgenog miša koji ima neurone sa denaturisanim oreksinom i dvostrukog transgenog miša dobijenog ukrštanjem ovog miša sa mišem koji prekomerno eksprimira oreksin, razjašnjeno je da simptomi slični narkolepsiji koji se javljaju zbog degeneracije oreksinskih neurona, nestaju usled toga što je zadržana ekspresija oreksina. Slično tome, kada se oreksinski peptid intraventrikularno primeni kod transgenog miša koji ima neurone sa denaturisanim oreksinom, takođe se uočava poboljšanje simptoma sličnih narkolepsiji (nepatentni dokument 3). Studije nokaut miševa za receptor oreksina tipa 2 sugerisale su da je receptor za oreksin tipa 2 važan za održavanje ekscitacije (nepatentni dokument 4, nepatentni dokument 5). Ove osnovne informacije sugerišu da bi agonisti receptora za oreksin tipa 2 mogli da postanu terapeutski lekovi za narkolepsiju ili terapeutski lekovi za druge poremećaje spavanja u kojima dolazi do prekomerne pospanosti (nepatentni dokument 6).
[0005] Pored toga, predlaže se da peptidni agonist koji selektivno deluje na receptor za oreksin tipa 2 poboljšava stanje kod gojaznosti koja nastaje usled visokog opterećenja mastima u ishrani kod miševa (nepatentni dokument 7).
[0006] Pored toga, predlaže se da intraventrikularna primena oreksinskog peptida skraćuje vreme sistemske anestezije kod pacova (nepatentni dokument 8).
[0007] Pored toga, predlaže se da pacijenti sa sindromom apneje u spavanju pokazuju niske nivoe koncentracije oreksina A u plazmi (nepatentni dokument 9).
[0008] Pored toga, predlaže se da intraventrikularna primena oreksinskog peptida poboljšava zadržavanje memorije modela miša ubrzanog starenjem (SAMP8) sa kognitivnom disfunkcijom (nepatentni dokument 10).
[0009] Pored toga, predlaže se da će agonist receptora za oreksin tipa 2 biti terapeutski lek za srčanu insuficijenciju (patentni dokument 1, nepatentni dokument 11).
[0010] Pored toga, sugeriše se da je dnevna pospanost pacijenata sa Parkinsonovom bolešću uzrokovana oštećenjem oreksinskog nerva (nepatentni dokument 12).
[0011] Pored toga, predlaže se da oreksin reguliše formiranje kostiju i gubitak koštane mase, a agonist receptora za oreksin tipa 2 bi bio terapeutski lek za bolesti povezane sa gubitkom koštane mase, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis (patentni dokument 2). Pored toga, predlaže se da je agonist receptora za oreksin koristan za profilaksu ili lečenje sepse, teške sepse i septičkog šoka, jer je smrtnost značajno smanjena prostom kontinuiranom primenom oreksina sa periferije u modelu septičkog šoka miša (patentni dokument 3).
[0012] Zbog toga se očekuje da će jedinjenje koje ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2 biti korisno kao novi terapeutski lek za narkolepsiju, idiopatsku hipersomniju, hipersomniju, sindrom apneje u spavanju, poremećaj svesti kao što je koma, sindrom narkolepsije praćen simptomima sličnim narkolepsiji, sindrom hipersomnije praćen dnevnom hipersomnijom (npr. Parkinsonova bolest, Gijen-Barov sindrom i Klajn Levinov sindrom), Alchajmerovu bolest, gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, srčanu insuficijenciju, bolesti povezane sa gubitkom koštane mase i sepsu; dalje, očekuje se da bi bio koristan kao antagonist anestetika i profilaktički ili terapeutski lek za neželjene efekte i komplikacije usled anestezije.
[0013] Neka od takvih jedinjenja su prijavljena (patentni dokument 4, patentni dokument 5, patentni dokument 6, ne-patentni dokument 13).
[0014] Na primer, takva jedinjenja uključuju jedinjenje predstavljeno formulom
[0015] Dodatno, na primer, takva jedinjenja uključuju jedinjenje predstavljeno formulom
[0016] Takođe, na primer, takva jedinjenja uključuju jedinjenje predstavljeno formulom
[0017] Međutim, smatra se da ova jedinjenja nisu zadovoljavajuća u smislu aktivnosti, farmakokinetike ili bezbednosti, a razvoj jedinjenja koje ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2 i dalje je poželjan.
[Lista dokumenata]
[Patentni dokumenti]
[0018]
patentni dokument 1: WO 2015/073707 A1
patentni dokument 2: WO 2015/048091 A1
patentni dokument 3: WO 2015/147240 A1
patentni dokument 4: US 8,258,163 B2
patentni dokument 5: WO 2015/088000 A1
patentni dokument 6: WO 2014/198880 A1
patentni dokument 7: WO 2014/006402
patentni dokument 8: WO 2012/137982
[nepatentni dokumenti]
nepatentni dokument 1: Cell, Vol.92, 573-585, 1998
nepatentni dokument 2: Cell, Vol.98, 365-376, 1999
nepatentni dokument 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004
nepatentni dokument 4: Cell, Vol.98, 437-451, 1999
nepatentni dokument 5: Neuron, Vol.38, 715-730, 2003
nepatentni dokument 6: CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013
nepatentni dokument 7: Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009
nepatentni dokument 8: Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003
nepatentni dokument 9: Respiration, Vol.71, 575-579, 2004
nepatentni dokument 10: Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002
nepatentni dokument 11: Journal of the American College of Cardiology.Vol.66, 2015, pages 2522-2533
nepatentni dokument 12: Brain, Vol.130, 2007, pages 1586-1595
nepatentni dokument 13: Journal of Medicinal Chemistry.Vol. 58, pages 7931-7937
[KRATAK OPIS PRONALASKA]
[Problemi koji se rešavaju pronalaskom]
[0020] Predmetni pronalazak ima cilj da obezbedi supstituisano piperidinsko jedinjenje koje ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2.
[Sredstvo za rešavanje problema]
[0021] Pronalazači predmetnog pronalaska su utvrdili da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (II) ili njegova so (koja se povremeno označava kao jedinjenje (II) u predmetnoj specifikaciji) ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2. Kao rezultat dodatnih studija, oni su završili ovaj pronalazak.
[0022] Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na
[1] Lek koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom:
pri čemu
R<1>je(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) C6-14aril grupe, (vii) C6-14ariloksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-
6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkilkarbonil) amino grupe,
(3) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i C6-14aril grupe,
(5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(6) C6-14aril-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe,
(7) C6-14ariloksi-karbonil grupa,
(8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkosi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe, (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkoksi grupe,
(11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa,
(12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa,
(13) C1-6alkilsulfonil grupa,
(14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa,
(15) C6-14arilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 halogena atoma,
(16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa ili
(18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa;
R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) deuterijuma,
(2) atoma halogena,
(3) hidroksi grupe,
(4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe,
(5) C3-10cikloalkil grupe,
(6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupom,
(7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 halogena atoma, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 halogena atoma i hidroksi grupom,
(8) C6-14ariloksi grupe,
(9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe,
(10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i
(11) C6-14aril-karbonil grupe; i
R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa,
ili njegovu so.
[2] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom:
pri čemu
R<1>je
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od(i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) C6-14aril grupe, (vii) C6-14ariloksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisanom sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkilkarbonilamino grupe i (xvi) a (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe,
(3) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe,
(4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i C6-14aril grupe,
(5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(6) C6-14aril-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe,
(7) C6-14ariloksi-karbonil grupa,
(8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkosi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe,
(10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe,
(11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa,
(12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa,
(13) C1-6alkilsulfonil grupa,
(14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa,
(15) C6-14arilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa ili
(18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa;
R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(1) deuterijuma,
(2) atoma halogena,
(3) hidroksi grupe,
(4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe,
(5) C3-10cikloalkil grupe,
(6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupom,
(7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupom,
(8) C6-14ariloksi grupe,
(9) tri-C1-6alkilsililoksi grupa,
(10) pirazolil grupa, tiazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, kinazolinil grupa, benzotiazolil grupa ili izokinolinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i (11) C6-14aril-karbonil grupa; i
R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa,
ili njegovu so;
za upotrebu u terapiji.
[Efekat pronalaska]
[0023] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju.
[Kratak opis crteža]
[0024] Sl.1 je grafikon rendgenske difrakcije praha na kristalima dobijenim u primeru 5A. (Detaljan opis pronalaska)
[0025] Definicija svakog supstituenta koji se koristi u predmetnoj specifikaciji detaljno je opisana u nastavku teksta. Osim ako nije drugačije specifično navedeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.
[0026] U predmetnoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0027] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil grupe" uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil and 2-etilbutil.
[0028] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C2-6alkenil grupe" uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
[0029] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkil grupe" uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
[0030] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14aril grupe" uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
[0031] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi grupe" uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0032] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkiloksi grupe" uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
[0033] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.
[0034] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi-karbonil grupe" uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
[0035] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14aril-krabonil grupe" uključuju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
[0036] U predmetnoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" uključuju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
[0037] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sek-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0038] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14arilsulfonil grupe" uključuju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0039] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-6cikloalkil grupe" uključuju prethodno pomenutu "C3-10cikloalkil grupu", pri čemu je broj ugljenika 3 do 6.
[0040] U predmetnoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkilamino grupe" uključuju amino grupu koja je mono- ili disupstituisana prethodno pomenutom "C1-6alkil grupom".Kada je u pitanju di-C1-6alkilamino grupa, dve C1-6alkil grupe mogu da budu iste ili različite (npr. N-etil-N-metilamino).
[0041] Definicija svakog simbola u formuli (II) je detaljno opisana u nastavku teksta.
[0042] R<1>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa (npr. metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, izobutilkarbonil, terc-butilkarbonil, neopentilkarbonil) opciono supstituisana sa od 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena (npr. atoma fluora), (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (npr. ciklopropil), (v) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), (vi) C6-14aril grupe (npr. fenil), (vii) C6-14ariloksi grupe (npr. fenoksi), (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr. metil), (x) C1-6alkil-karbonil grupe (npr. metilkarbonil), (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe (npr. metoksikarbonil), (xii) C1-6alkilkarboniloksi grupe (npr. metilkarboniloksi), (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe (npr. metilsulfonil), (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (npr. dimetilamino), (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe (npr. acetilamino) i (xvi) (C1-6alkil)(C1-6alkil-karbonil) amino grupa (npr. N-acetil-N-metilamino), (3) C3-10(poželjno C3-6)cikloalkil-karbonil grupa (npr. ciklopropankarbonil, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil) opciono supstituisana od 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora), cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe (npr. metil), (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, terc-butoksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena (npr. atoma fluora) i C6-14aril grupe (npr. fenil), (5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa (npr. ciklopropiloksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil), (6) C6-14arilkarbonil grupa (npr. fenilkarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora, atoma hlora) i C6-14aril grupe (npr. fenil), (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa (npr. feniloksikarbonil), (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarboniln grupa, izoksazolilkarbonil grupa, piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil), (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa, morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkilkarbonil grupe (npr. metilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupe (npr. terc-butoksikarbonil) i C1-6alkilsulfonil grupe (npr. metilsulfonil), (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, dimetilkarbamoil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora), cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa (npr. ciklopropilkarbamoil), (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa (npr. fenilkarbamoil), (13) C1-6alkilsulfonil grupa (npr. metilsulfonil), (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa (npr. ciklopropilsulfonil), (15) C6-14arilsulfonil grupa (npr. fenilsulfonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr. atoma hlora), (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa, dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil), (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa (npr. dimetilsulfamoil) ili (18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa (npr. metilkarbonilkarbonil).
[0043] U drugom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkosi-karbonil grupa, C3-6cikloalkil-karbonil grupa ili mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupa opciono supstituisana jednom hidroksi grupom.
[0044] U još jednom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno atom vodonika.
[0045] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom, (3) ciklopropankarbonil grupa, (4) C1-6alkosi-karbonil grupa ili (5) mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupa.
[0046] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno C1-6alkilkarbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom, (2) C1-6alkosi-karbonil grupa ili (3) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa.
[0047] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno C1-6alkoksikarbonil grupa (poželjno metoksikarbonil).
[0048] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno C1-6alkilkarbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom.
[0049] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<1>je poželjno mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa.
[0050] U predmetnoj specifikaciji, kada C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa za R<2>ima dva supstituenta na jednom ugljeniku koji čine C3-6cikloalkil grupu, pirolidinil grupu, piperidinil grupu ili dioksanil grupu, to uključuje primer izvođenje u kom su navedena dva supstituenta vezana jedni za drugi kako bi formirali spiro sistem prstenova (npr. 3H-spiro [2-benzofuran-1,1'-cikloheksan]-4'-il, 1,4-dioksaspiro[4.5] dek-8-il) zajedno sa C3-6cikloalkil grupom, pirolidinil grupom, piperidinil grupom ili dioksanil grupom.R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkil grupa, (6) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupom, (7) C6-14aril grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupom, (8) C6-14ariloksi grupa, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupa, (10) pirazolil grupa, tiazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, hinazolinil grupa, benzotiazolil grupa ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i (11) C6-14aril-karbonil grupa.
[0051] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska,R<2>je poželjno ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i fenil grupe, (5) cikloheksil grupe, (6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane ciklopropil grupom, (7) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupom, (8) fenoksi grupe, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe, (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1- 6alkoksi grupe, i (11) benzoil grupe.
[0052] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<2>je poželjno (A) cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i C1-6alkoksi grupe ili (B) piperidinil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 pirimidinil grupe.
[0053] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<2>je poželjno cikloheksil grupa opciono suupstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena.
[0054] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<2>je poželjno cikloheksil grupa opciono supstituisana fenil grupom.
[0055] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<2>je poželjno cikloheksil grupa opciono supstituisana fenil grupom opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena.
[0056] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<2>je poželjno cikloheksil grupa opciono supstituisana C1-6alkil grupom.
[0057] R<3>je C1-6alkil grupa (npr. metil, etil, propil, izopropil, izobutil), ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr. etilamino, dimetilamino), poželjnije, C1-6alkil grupa (npr. metil) ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr. dimetilamino).
[0058] U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, R<3>je poželjno C1-6alkil grupa ili di-C1-6alkilamino grupa, poželjnije C1-6alkil grupa (poželjno metil).
[0059] Kao poželjno izvođenje jedinjenja (II), mogu da budu pomenuta sledeća jedinjenja. [Jedinjenje II-2]
[0060] Jedinjenje (II), pri čemu, R<1>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa (npr. metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, izobutilkarbonil, tercbutilkarbonil, neopentilkarbonil) opciono supstituisana sa od 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena (npr. atoma fluora), (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (npr. ciklopropil), (v) C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), (vi) C6-14aril grupe (npr. fenil), (vii) C6-14ariloksi grupe (npr. fenoksi), (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (npr. metil), (x) C1-6alkil-karbonil grupe (npr. metilkarbonil), (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe (npr. metoksikarbonil), (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe (npr. metilkarboniloksi), (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe (npr. metilsulfonil), (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (npr. dimetilamino), (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe (npr. acetilamino) i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe (npr. N-acetil-N-metilamino), (3) C3-10(poželjno C3-6) cikloalkilkarbonil grupa (npr. ciklopropankarbonil, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora), cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe (npr. metil), (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, tercbutoksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena (npr. atoma fluora) i C6-14aril grupe (npr. fenil), (5) C3-10cikloalkiloksikarbonil grupa (npr. ciklopropiloksikarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil), (6) C6-14aril-karbonil grupa (npr. fenilkarbonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora, atoma hlora) i C6-14aril grupe (npr. fenil), (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa (npr. feniloksikarbonil), (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa, piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil), (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa, morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe (npr. metilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupe (npr. terc-butoksikarbonil) i C1-6alkilsulfonil grupe (npr. metilsulfonil), (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, propilkarbamoil, izopropilkarbamoil, dimetilkarbamoil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora), cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi), (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa (npr. ciklopropilkarbamoil), (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa (npr. fenilkarbamoil), (13) C1-6alkilsulfonil grupa (npr. metilsulfonil), (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa (npr. ciklopropilsulfonil), (15) C6-14arilsulfonil grupa (npr. fenilsulfonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr. atoma hlora), (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa, dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (npr. metil), (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa (npr. dimetilsulfamoil) ili (18) C1-6alkil-karbonilkarbonil grupa (npr. metilkarbonilkarbonil);
R<2>je C3-6cikloalkil grupa (npr. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) ili pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena (npr. atoma fluora), (3) hidroksi grupa, (4) C1-6alkil grupe (npr. metil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora) i C6-14aril grupe (npr. fenil), (5) C3-10cikloalkil grupa (npr. cikloheksil), (6) C1-6alkoksi grupa (npr. metoksi) opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupom (npr. ciklopropil), (7) C6-14aril grupa (npr. fenil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atoma fluora, atoma hlora), cijano grupe, C1- 6alkil grupe (npr. metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (npr. atoma fluora) i C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (npr. atoma fluora), (8) C6-14ariloksi grupa (npr. fenoksi), (9) tri-C1-6alkilsilil grupa (npr. terc-butil(dimetil)silil) i (10) pirazolil grupa, tiazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, hinazolinil grupa, benzotiazolil grupa ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (npr. atom fluora, atom hlora), C1-6alkil grupe (npr. metil) i C1-6alkoksi grupe (npr. metoksi); i
R<3>je C1-6alkil grupa (npr. metil) ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr. dimetilamino). [Jedinjenje II-7]
Jedinjenje (II), pri čemu je R<1>
[0061]
(1) atom vodonika,
(2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) ciklopropil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) fenil grupe, (vii) fenoksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupa, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe,
(3) ciklopropankarbonil grupa, ciklobutankarbonil grupa, ciklopentankarbonil grupa ili cikloheksankarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i fenil grupe,
(5) ciklopropiloksikarbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe,
(6) fenilkarbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i fenil grupe,
(7) feniloksikarbonil grupa,
(8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkosi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe,
(10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkoksi grupe, (11) ciklopropilkarbamoil grupa,
(12) fenilkarbamoil grupa,
(13) C1-6alkilsulfonil grupa,
(14) ciklopropilsulfonil grupa,
(15) fenilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena,
(16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkil grupe,
(17) dimetilsulfamoil grupa ili
(18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa;
R<2>je ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma,
(2) atoma halogena,
(3) hidroksi grupe,
(4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i fenil grupe,
(5) cikloheksil grupe,
(6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane ciklopropil grupom,
(7) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupom,
(8) fenoksi grupe,
(9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe,
(10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i
(11) benzoil grupe; i
R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa.
[Jedinjenje II-10]
[0062]
Jedinjenje (II), pri čemu je R<1>C1-6alkoksi-karbonil grupa;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana fenil grupom; i
R<3>je C1-6alkil grupa.
[Jedinjenje II-11]
[0063]
Jedinjenje (II), pri čemu je R<1>C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana fenil grupom koja je opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena; i
R<3>je C1-6alkil grupa.
[Jedinjenje II-12]
[0064]
Jedinjenje (II), pri čemu je R<1>mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa;
R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisanaC1-6alkil grupom; i
R<3>je C1-6alkil grupa.
[0065] Konkretni primeri jedinjenja (II) uključuju jedinjenja iz primera 1 - 372, navedenih u nastavku teksta, od kojih su poželjni
(2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksamid (primer 2),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 4),
metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (primer 5),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 8),
metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat (primer 11),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 14),
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 16),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 19),
metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat (primer 20),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 22),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 24),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-1-glikoloilpiperidin-3-il)metansulfonamid (primer 25),
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 28), izopropil (2R,3S)-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (primer 29),
(2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksamid (primer 30),
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 31),
metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (primer 32),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 7),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 13),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid (primer 15), i
N-((2R,3S)-1-glikoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (primer 340).
[0066] Kao so jedinjenja predstavljenog formulom (II), poželjna je farmakološki prihvatljiva so, a primeri takve soli uključuju so sa neorganskom bazom, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa baznom ili kiselom aminokiselinom.
[0067] Poželjni primeri soli sa neorganskom bazom uključuju soli alkalnih metala kao što su natrijumova so, kalijumova so, soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so, aluminijumska so, ili amonijum so.
[0068] Poželjni primeri soli sa organskom bazom uključuju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, trometamin[tris(hidroksimetil)metilaminom], terc-butilaminom, cikloheksilaminom, benzilaminom, dicikloheksilaminom, N, N-dibenziletilendiaminom.
[0069] Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom.
[0070] Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metanesulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom.
[0071] Poželjni primeri soli sa baznom aminokiselinom uključuju soli sa argininom, lizinom, ornitinom.
[0072] Poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom uključuju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom.
[0073] Jedinjenje (II) može da se koristi kao prolek. Prolek jedinjenja (II) označava jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (II) prema predmetnom pronalasku reakcijom zahvaljujući enzimu, želudačnoj kiselini pod fiziološkim uslovima u živom telu, to jest, jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (II) prema predmetnom pronalasku oksidacijom, redukcijom, hidrolizom prema enzimu; jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (II) prema predmetnom pronalasku hidrolizom zahvaljujući želudačnoj kiselini.
[0074] Prolek jedinjenja (II) može biti jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (II) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (npr. jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (II) eikozanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilacij, tetrahidrofuranilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji i terc-butilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (II) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boraciji (npr. jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (II) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji, dimetilaminometilkarbonilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (II) esterifikaciji ili amidaciji (npr. jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (II) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji i metilamidaciji). Bilo koje od ovih jedinjenja može da se proizvede iz jedinjenja (II) postupkom koji je poznat per se.
[0075] Prolek za jedinjenje (II) takođe može da bude onaj prolek koji se konvertuje u jedinjenje (II) pod fiziološkim uslovima, kao što su oni opisani u publikaciji IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0076] U predmetnoj specifikaciji, prolek može da formira so, a kao takve soli mogu da se pomenu one koje su date kao primer za so jedinjenja predstavljenog prethodno pomenutom formulom (II).
[0077] Jedinjenje (II) može da bude obeleženo izotopom (npr.<3>H,<13>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I).
[0078] Jedinjenje (II) obeleženo ili supstituisano izotopom može da se koristi, na primer, kao trejser koji se koristi za pozitronsku emisionu tomografiju (PET) (PET trejser), i korisno je u oblasti medicinske dijagnostike.
[0079] Osim toga, jedinjenje (II) može da bude hidrat ili ne-hidrat, ili ne-solvat (npr. anhidrid), ili solvat (npr. hidrat).
[0080] Jedinjenje (II) takođe obuhvata oblik konverzije deuterijuma u kome se<1>H konvertuje u<2>H(D).
[0081] Štaviše, jedinjenje (II) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu sačinjenu sa dve ili više posebnih čvrstih supstanci na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različita fizička svojstva (npr. strukturu, tačku topljenja, toplotu topljenja, higroskopnost, solubilnost i stabilnost). Kokristal ili kokristalna so može da se proizvede metodom kokristalizacije poznatom per se.
[0082] Jedinjenje (II) (u daljem tekstu ponekad se jednostavno skraćuje kao jedinjenje prema predmetnom pronalasku) ili njegov prolek ima nisku toksičnost i može da se koristi takvo kakvo je ili u obliku farmaceutske kompozicije (koja se označava i kao medikament), kada se pomeša sa nosačem koji je farmakološki prihvatljiv za sisare (npr. za miša, pacova, zeca, psa, mačku, goveda, konje, svinje, majmune) kao sredstvo za profilaksu ili lečenje raznih bolesti navedenih u nastavku teksta.
[0083] Kao farmakološki prihvatljivi nosači mogu da se koriste različite organske ili neorganske nosačke supstance koje se konvencionalno koriste kao materijali za preparacije. Oni se inkorporiraju kao ekscipijens, lubrikans, vezujući agens i agens za raspadanje za čvrste preparacije; ili rastvarač, sredstvo za solubilizaciju, sredstvo za suspendovanje, sredstvo za izotoničnost, pufer i agens za glatkoću za tečne preparacije; i aditivi za preparacije kao što su konzervans, antioksidans, boja, zaslađivač mogu da se dodaju po potrebi.
[0084] Poželjni primeri ekscipijenasa uključuju laktozu, saharozu, D-manitol, D-sorbitol, skrob, želatinirani skrob, dekstrin, kristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, gumarabiku, pululan, blago bezvodnu silicijumovu kiselinu, sintetički aluminijum silikat i magnezijum aluminijum metasilikat.
[0085] Poželjni primeri lubrikanasa uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i koloidni silicijum dioksid.
[0086] Poželjni primeri sredstva za vezivanje uključuju želatinizirani skrob, saharozu, želatin, gumiarabiku, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, kristalnu celulozu, saharozu, D-manitol, trehalozu, dekstrin, pululan, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu i polivinilpirolidon.
[0087] Poželjni primeri sredstava za raspadanje uključuju laktozu, saharozu, skrob, karboksimetilcelulozu, kalcijum karboksimetilcelulozu, kroskarmelozu natrijum, natrijum karboksimetil skrob, blago anhidrovanu silicijumovu kiselinu i nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu.
[0088] Poželjni primeri rastvarača uključuju vodu za injekcije, fiziološki slani rastvor, Ringerov rastvor, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i ulje iz semena pamuka.
[0089] Poželjni primeri sredstava za solubilizaciju su polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, trehaloza, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum salicilat i natrijum acetat.
[0090] Poželjni primeri sredstva za suspendovanje uključuju surfaktante kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerol monostearat; hidrofilne polimere kao što je poli(vinil alkohol), polivinilpirolidon, karboksimetilcelulozu natrijum, metilcelulozu, hidroksimetilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, polisorbate; i polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje.
[0091] Poželjni primeri agenasa za izotoničnost uključuju natrijum hlorid, glicerol, D-manitol, D-sorbitol i glukozu.
[0092] Poželjni primeri pufera uključuju pufere fosfata, acetata, karbonata, citrata.
[0093] Poželjni primeri sredstva koja daju glatkoću uključuju benzil alkohol.
[0094] Poželjni primeri konzervanasa uključuju p-oksibenzoatne estere, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu i sorbinsku kiselinu.
[0095] Poželjni primeri antioksidanasa uključuju sulfitne soli i askorbatne soli.
[0096] Poželjni primeri boje uključuju vodene prehrambene anilinske boje (npr. prehrambene boje kao što su crvena prehrambena boja br. 2 i 3, žuta prehrambena boja br. 4 i 5, plava prehrambena boja br. 1 i 2), boje nerastvorljive u vodi (npr. aluminijumska so prethodno pomenute vodene prehrambene anilinske boje), prirodne boje (npr. β-karoten, hlorofil, crveni gvožđe-oksid).
[0097] Poželjni primeri zaslađivača uključuju saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam i steviju.
[0098] Primeri doznog oblika pomenute farmaceutske kompozicije uključuju oralne preparacije kao što su tableta (uključujući šećerom obloženu tabletu, filmom obloženu tabletu, sublingvalnu tabletu, oralnu tabletu koja se raspada), kapsula (uključujući meku kapsulu, mikrokapsulu), granule, prah, trošeje, sirup, emulziju, suspenziju, filmove (npr. oralne filmove koji se raspadaju); i parenteralni agensi kao što je injekcija (npr. supkutana injekcija, intravenska injekcija, intramuskularna injekcija, intraperitonealna injekcija, infuzija u kapima), spoljašnja preparacija (npr, dermalna preparacija, mast), supozitorija (na primer, rektalna supozitorija, vaginalna supozitorija), pelet, nazalna preparacija, plućna preparacija (sredstvo za inhalaciju), kapi za oči, koje mogu bezbedno da se primenjuju oralno ili parenteralno (npr. topikalna, rektalna, intravenska primena).
[0099] Ove preparacije mogu da budu preparacija sa kontrolisanim oslobađanjem (npr. mikrokapsula sa produženim oslobađanjem), kao što je preparacija sa trenutnim oslobađanjem, preparacija sa produženim oslobađanjem.
[0100] Farmaceutska kompozicija može da se proizvodi prema postupku koji se konvencionalno koristi u oblasti farmaceutskog formulisanja, na primer, postupku opisanom u Japanskoj farmakopeji.
[0101] Dok je sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska varira u zavisnosti od oblika doziranja, doze jedinjenje prema predmetnom pronalasku, što je, na primer, oko 0.1 do 100 tež.%.
[0102] Kada se proizvodi oralna preparacija, obloga može da se primeni kada je potrebno u svrhu maskiranja ukusa, enterične rastvorljivosti ili održivosti.
[0103] Primeri baze za obloge koje se koriste za oblaganje uključuju bazu za šećernu oblogu, bazu za film-oblogu rastvorljivu u vodi, bazu za enteričnu film-oblogu, i bazu za film-oblogu za produženo oslobađanje.
[0104] Kao baza za šećernu oblogu koristi se saharoza, a dodatno u kombinaciji može da se koristi jedna ili više vrsta izabranih od, talka, istaloženog kalcijum karbonata, želatina, gumiarabike, pululana, karnauba voska.
[0105] Primeri baze za film-oblogu rastvorljivu u vodi uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, metilhidroksietilceluloza; sintetičke polimere kao što su polivinil acetal dietilaminoacetat, aminoalkilmetakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovačko ime)], polivinilpirolidon; i polisaharide kao što je pululan.
[0106] Primeri baze za enteričnu film-oblogu uključuju celulozne polimere kao što su hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat, karboksimetiltilceluloza, celulozni acetat ftalat; polimeri akrilne kiseline kao što su kopolimer L metakrilne kiseline [Eudragit L (trgovačko ime)], kopolimer LD metakrilne kiseline [Eudragit L-30D-55 (trgovačko ime)], kopolimer S metakrilne kiseline [Eudragit S (trgovačko ime)]; i prirodne supstance kao što je šelak.
[0107] Primeri baze za film-oblogu za produženo oslobađanje uključuju celulozne polimere kao što je etilceluloza; i polimere akrilne kiseline kao što su aminoalkilmetakrilatni kopolimer RS [Eudragit RS (trgovačko ime)], suspenzija kopolimera etil akrilat-metil metakrilat [Eudragit NE (trgovačko ime)].
[0108] Dve ili više vrsta prethodno pomenutih baza za oblaganje mogu da se koriste u smeši u odgovarajućem odnosu.Pored toga, na primer, tokom oblaganje mogu da se koriste i sredstva za zaštitu od svetlosti kao što su titanijum oksid, crveni gvožđe-oksid.
[0109] Pošto jedinjenje prema predmetnom pronalasku pokazuje nisku toksičnost (npr. akutnu toksičnost, hroničnu toksičnost, genotoksičnost, reproduktivnu toksičnost, kardiotoksičnost, kancerogenost) i manje neželjenih efekata, može da se koristi kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo, ili dijagnostičko sredstvo za razne bolesti kod sisara (npr. ljudi, goveda, konja, pasa, mačaka, majmuna, miševa, pacova).
[0110] Smatra se da su receptori za oreksin tipa 2 uključeni u širok spektar bioloških funkcija.Ovo sugeriše da ovaj receptor igra ulogu u različitim procesima oboljenja kod ljudi ili drugih vrsta.Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno za lečenje, sprečavanje ili poboljšanje situacije kad je u pitanju rizik od jednog ili više od sledećih simptoma ili bolesti različitih neuroloških i psihijatrijskih bolesti povezanih sa jednim ili više receptora za oreksin tipa 2. To jest, narkolepsija, idiopatska hipersomnija, hipersomnija, sindrom apneje u spavanju, sindrom narkolepsije praćen simptomima sličnim narkolepsiji, sindrom hipersomnije praćen dnevnom hipersomnijom (npr. Klajn Levinov sindrom, velika depresivna epizoda sa hipersomnijom, demencija sa Levijevim telima, Parkinsonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, Prader-Vilijev sindrom, Mebijusov sindrom, sindrom hipoventilacije, Niman-Pikova bolest tipa C, kontuzija mozga, cerebralni infarkt, tumor mozga, mišićni distrofija, multipla skleroza, akutni diseminovani encefalomijelitis, Gijen-Barov sindrom, Rasmusenov encefalitis, Vernikeov encefalitis, limbički encefalitis, Hašimotova encefalopatija), koma, gubitak svesti, gojaznost (npr. maligna mastocitoza, egzogena gojaznost, hiperinsulinska gojaznost, hiperplazmatska gojaznost, hipofizna adipozitet, hipoplazmatska gojaznost, hipotiroidna gojaznost, hipotalamična gojaznost, simptomatska gojaznost, infantilna gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, gojaznost usled ishrane, hipogonadna gojaznost, sistemska mastocitoza, jednostavna gojaznost, centralna gojaznost), sindrom insulinske rezistencije, Alchajmerova bolest, poremećaj svesti kao što je koma, neželjeni efekti i komplikacije usled anestezije, poremećaj spavanja, problem spavanja, nesanica, Intermitentni san, noćni mioklonus, prekid REM spavanja, džet leg, džet leg sindrom, poremećaj spavanja usled rada po smenama, poremećaj spavanja, noćni strah depresija, velika depresivna epizoda, bolest hodanja u snu, enureza, poremećaj spavanja, pomračenje kod Alchajmera, bolesti povezane sa cirkadijalnim ritmom, fibromijalgija, stanje koje proizilazi iz opadanja kvaliteta sna, prejedanje, opsesivno-kompulzivni poremećaj ishrane, bolest povezana sa gojaznošću, hipertenzija, dijabetes, povišena koncentracija insulina u plazmi i insulinska rezistencija, hiperlipidemija, hiperlipemija, rak endometrijuma, rak dojke, rak prostate, rak debelog creva, rak, osteoartritis, opstruktivna apneja u spavanju, holelitijaza, žučni kamenci, srčana bolest, abnormalni otkucaji srca, aritmija, infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, srčana insuficijencija, koronarna bolest srca, kardiovaskularni poremećaj, iznenadna smrt, bolest policističnih jajnika, kraniofaringiom, Prader-Vilijev sindrom, Frelihov sindrom, nedostatak hormona rasta, normalan mutant niskog rasta, Turnerov sindrom, deca koja pate od akutne limfoblastne leukemije, sindrom X, abnormalnost reproduktivnih hormona, smanjenje plodnosti, neplodnost, opadanje funkcije gonada kod muškaraca, seksualna i reproduktivna disfunkcija kao što je ženski muški hirzutizam, fetalni defekti povezani sa gojaznošću trudnica, poremećaji gastrointestinalne pokretljivosti kao što je gastroezofagusni refluks povezan sa gojaznošću, sindrom hipoventilacije kod gojaznosti (Pikvikov sindrom), respiratorne bolesti kao što je dispneja, upala kao što je sistemska upala vaskularnog sistema, arterioskleroza, hiperholesterolemija, hiperurikemija, bol u donjem delu leđa, bolest žučne kese, giht, rak bubrega, rizik od sekundarnih ishoda gojaznosti, kao što je smanjenje rizika od hipertrofije leve komore, migrenski bol, glavobolja, neuropatski bol, Parkinsonova bolest, psihoza, šizofrenija, crvenilo lica, noćno znojenje, bolesti genitalnog/urinarnog sistema, bolesti vezanih za seksualnu funkciju ili plodnost, distimični poremećaj, bipolarni poremećaj, bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimični poremećaj, akutni stresni poremećaj, agorafobija, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivni poremećaj, napad panike, panični poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, anksiozni poremećaj razdvajanja, socijalna fobija, anksiozni poremećaj, akutni neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što su cerebralni deficit usled operacija srčanog bajpasa i nakon transplantacije, moždani udar, ishemijski moždani udar, cerebralna ishemija, trauma kičmene moždine, trauma glave, perinatalna hipoksija, srčani zastoj, hipoglikemijsko oštećenje nerava, Hantingtonova horea, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, oštećenje oka, retinopatija, kognitivno oštećenje, spazam mišića, tremor, epilepsija, poremećaji povezani sa spastičnošću mišića, delirijum, amnestički poremećaj, kognitivni pad povezan sa starenjem, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, narkomanije, diskinezija, sindrom hroničnog umora, umor, sindrom parkinsonizma izazvan lekovima, Žil de la Turetov sindrom, horea, mioklonus, tik, sindrom nemirnih nogu, distonija, diskinezija, poremećaj pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), poremećaj ponašanja, urinarna inkontinencija, simptomi prekida konzumiranja droge, trigeminalna neuralgija, gubitak sluha, tinitus, oštećenje nerava, retinopatija, makularna degeneracija, povraćanje, cerebralni edem, bol, bol u kostima, artralgija, zubobolja, katapleksija i traumatska povreda mozga (TBI).
[0111] Konkretno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao terapeutski ili profilaktički lek za narkolepsiju, idiopatsku hipersomniju, hipersomniju, sindrom apneje u spavanju, sindrom narkolepsije praćen simptomima sličnim narkolepsiji, sindrom hipersomnije praćen dnevnom hipersomnijom (npr. Parkinsonova bolest, Gijen-Barov sindrom i Klajn Levinov sindrom), Alchajmerovu bolest, gojaznost, sindrom insulinske rezistencije, srčanu insuficijenciju, bolesti povezane sa gubitkom koštane mase, sepsu, poremećaj svesti kao što je koma, neželjene efekte i komplikacije usled anestezije ili kao antagonist anestetika.
[0112] Premda doza jedinjenje prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od subjekta kod koga se primenjuje, rute kojom se primenjuje, ciljne bolesti, simptoma, na primer, kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku primenjuje oralno ili parenteralno kod odraslog pacijenta, njegova doza je, na primer, oko 0,01 do 100 mg/ kg telesne težine po dozi, poželjno 0,1 do 50 mg/kg telesne težine po dozi i poželjnije 0,5 do 20 mg/kg telesne težine po dozi. Ova količina se poželjno primenjuje u jednoj do 3 porcije dnevno.
[0113] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima (u daljem tekstu skraćeno kao prateći lek).
[0114] Kombinovanjem jedinjenje prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka, može da se postigne superioran efekat, na primer,
(1) doza može da se smanji u poređenju sa pojedinačnom primenom jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili pratećeg leka,
(2) lek koji se kombinuje sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku može da se odabere u skladu sa stanjem pacijenata (blagi slučaj, težak slučaj),
(3) period lečenja može da se podesi na duže tako što se bira prateći lek koji ima različito dejstvo i mehanizam od jedinjenje prema predmetnom pronalasku,
(4) produženi efekat lečenja može da se obezbedi tako što se bira prateći lek koji ima različito dejstvo i mehanizam od jedinjenje prema predmetnom pronalasku,
(5) sinergistički efekat može se postigne kombinovanom upotrebom jedinjenje prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka.
[0115] U predmetnoj specifikaciji, jedinjenje prema predmetnom pronalasku i prateći lek koji se koristi u kombinaciji označeni su kao "kombinovani agens prema predmetnom pronalasku".
[0116] Kada se koristi kombinovani agens prema predmetnom pronalasku, vreme primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka nije ograničeno, a jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutska kompozicija, ili prateći lek ili njegova farmaceutska kompozicija, mogu da se primenjuju kod subjekta istovremeno ili mogu da se primenjuju u različitim trenucima. Doziranje pratećeg leka može da se odredi prema dozi koja se klinički koristi i može pogodno da se odabere u zavisnosti od subjekta kod koga se primenjuje, rute kojom se primenjuje, bolesti, kombinacije.
[0117] Način primene kombinovanog agensa prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka nije posebno ograničen, a jedinjenje prema predmetnom pronalasku i prateći lek potrebno je kombinovati tek prilikom primene. Primeri takvog načina primene uključuju sledeće: (1) primena jedne preparacije dobijene istovremenom obradom jedinjenje prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka, (2) istovremena primena dve vrste preparacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka, koje su odvojeno proizvedene, istom rutom primene, (3) primena dve vrste preparacija jedinjenje prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka, koje su odvojeno proizvedene, istom rutom primene, sa razmakom, (4) istovremena primena dve vrste preparacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka, koje su odvojeno proizvedene, različitim rutama primene, (5) primena dve vrste preparacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka, koje su odvojeno proizvedene, različitim rutama primene, sa razmakom (npr. primena prvo jedinjenja prema predmetnom pronalasku, a zatim pratećeg leka, ili obrnuti redosled).
[0118] Doza pratećeg leka može da se odredi na odgovarajući način, na osnovu doze koja se koristi u kliničkim situacijama. Odnos mešanja jedinjenje prema predmetnom pronalasku i pratećeg leka može da se odredi na odgovarajući način u zavisnosti od subjekta kod koga se primenjuje, rute kojom se primenjuje, ciljne bolesti, simptoma, kombinacije.
[0119] Na primer, sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kombinovanom agensu prema predmetnom pronalasku, razlikuje se u zavisnosti od oblika preparacije, i obično je od oko 0,01 do oko 100 tež.%, poželjno od oko 0,1 do oko 50 tež.%, dalje poželjno od oko 0,5 do oko 20 tež.%, na bazi cele preparacije.
[0120] Sadržaj pratećeg leka u kombinovanom agensu prema predmetnom pronalasku, razlikuje se u zavisnosti od oblika preparacije i obično je od oko 0,01 do oko 100 tež.%, poželjno od oko 0,1 do oko 50 tež.%, dalje poželjno od oko 0,5 do oko 20 tež.%, na bazi cele preparacije.
[0121] Sadržaj aditiva, kao što je nosač, u kombinovanom agensu prema predmetnom pronalasku, razlikuje se u zavisnosti od oblika preparacije i obično je od oko 1 do oko 99,99 tež.%, poželjno od oko 10 do oko 90 tež.%, na bazi preparacije.
[0122] Slični sadržaji mogu da se koriste čak i kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku i prateći lek odvojeno formulišu u preparacije.
[0123] Primeri pratećeg leka uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće.Terapeutski lek za narkolepsiju (npr. metilfenidat, amfetamin, pemolin, fenelzin, protriptilin, natrijum oksibat, modafinil, kofein), lek protiv gojaznosti (amfetamin, benzfetamin, bromokriptin, bupropion, dietilpropion, eksenatid, fenfluramin, liotironin, liraglutid, mazindol, metamfetamin, oktreotid, oktreotid, orlistat, fendimetrazin, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, Qnexa (registrovano ime), fenilpropanolamin, pramlintid, propilheksedrin, rekombinantni leptin, sibutramin, topiramat, zimelidin, zonisamid, Lorcaserin, metformin), inhibitor acetilholin esteraze (npr. donepezil, rivastigmin, galantamin, zanapezil, idebenon, takrin), agens protiv demencije (npr. memantin), inhibitor proizvodnje, sekrecije, akumulacije, agregacije i/ili deponovanja β amiloidnog proteina, inhibitor β sekretaze (npr. 6-(4-bifenil) metoksi-2-[2- (N, N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-(4-bifenil)metoksi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralin, 6-(4-bifenil)metoksi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralin, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-(4'-metoksibifenil-4-il) metoksitetralin, 6-(4-bifenil)metoksi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralin, 2-[2-(N, N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metilbifenil-4-il)metoksitetralin, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metoksibifenil-4-il) metoksitetralin, 6-(2',4'-dimetoksibifenil-4-il)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]metoksi-2-[2- (N,N-dimetilamino)etil]tetralin, 6-(3',4'-dimetoksibifenil-4-il)metoksi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralin, njegov optički aktivni oblik, njegova so i hidrat, OM99-2 (WO01/00663)), inhibitor γ sekretaze, inhibitor agregacije β amiloidnog proteina (npr. PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (nacionalna objava međunarodne patentne prijave br.
11-514333), PPI-558 (nacionalna objava međunarodne patentne prijave br. 2001-500852), SKF-74652 (Biochem.J. (1999), 340(1), 283-289)), β amiloidna vakcina, β amiloid degradujući enzim, pojačivač funkcije mozga (npr. aniracetam, nicergolin), terapeutski lek za Parkinsonovu bolest [(npr. agonist dopaminskog receptora (npr. L-DOPA, bromokriptin, pergolid, talipeksol, pramipeksol, kabergolin, amantadin), inhibitor enzima monoaminooksidaze (MAO) (npr. deprenil, selegilin, remacemid, riluzol), antiholinergički agens (npr. triheksifenidil, biperiden), COMT inhibitor (npr. entakapon)], terapeutski lek za amiotrofičnu lateralnu sklerozu (npr. riluzol, neurotrofni faktor), terapeutski lek za abnormalno ponašanje koje prati napredovanje demencije, lutanje (npr. sedativ, anksiolitik), inhibitor apoptoze (npr. CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promoter neuronske diferencijacije•regeneracije (npr. leteprinim, ksaliproden; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prozaptid, 5,6-dimetoksi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]izoindolin, 5,6-dimetoksi-2-[3-(4-izopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]izoindolin, 6-[3-(4-izopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-f]izoindol i njegov optički aktivan oblik, so ili hidrat), nesteroidni antiinflamatorni agensi (meloksikam, tenoksikam, indometacin, ibuprofen, celekoksib, rofekoksib, aspirin, indometacin), steroidni lek (deksametazon, heksestrol, kortizon acetat), antireumatski lek za modifikaciju bolesti (DMARD lekovi), anticitokinski lek (npr. TNF inhibitor, inhibitor MAP kinaze), terapeutski agens za inkontinenciju, učestalo mokrenje (npr. flavoksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid), inhibitor fosfodiesteraze (npr. sildenafil(citrat)), agonist dopamina (npr. apomorfin), antiaritmički lekovi (npr. meksiletin), polni hormon ili njihov derivat (npr. progesteron, estradiol, estradiol benzoat), terapeutski agens za osteoporozu (npr. alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, pamidronat dinatrijum, alendronat natrijum hidrat, inkardonat dinatrijum), paratiroidni hormon (PTH), antagonisti receptora za kalcijum, terapeutski lek za nesanicu (npr. benzodiazepinski medikament, nebenzodiazepinski medikament, agonist melatonina, antagonisti receptora za oreksin), terapeutski lek za šizofreniju (npr. tipični antipsihotični agensi kao što je haloperidol; atipični antipsihotici kao što su klozapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol, aripiprazol; medicament koji deluje na metabotropni glutamatni receptor ili glutamatni receptor konjugovan sa jonskim kanalima; inhibitor fosfodiesteraze), benzodiazepinski medikament (hlordiazepoksid, diazepam, kalijum klorazepat, lorazepam, klonazepam, alprazolam), inhibitor kalcijumovih kanala L tipa (pregabalin), triciklični ili tetraciklični antidepresiv (imipramin hidrohlorid, amitriptilin hidrohlorid, desipramin hidrohlorid, klopramin hidrohlorid), selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (fluvoksamin maleat, fluoksetin hidrohlorid, citalopram hidrobromid, sertralin hidrohlorid, paroksetin hidrohlorid, escitalopram oksalat), inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina (venlafaksin hidrohlorid, duloksetin hidrohlorid, desvenflaksin hidrohlorid), inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina (reboksetin mezilat), mirtazapin, trazodon hidrohlorid, nefazodon hidrohlorid, bupropion hidrohlorid, setiptilin maleat, 5-HT1Aagonist, (buspiron hidrohlorid, tandospiron citrat, osemozotan hidrohlorid), 5-HT2Aantagonist, 5-HT2Ainverzni agonist, 5-HT3antagonist (cijamemazin), neselektivni β inhibitor srca (propranolol hidrohlorid, oksprenolol hidrohlorid), antagonist histaminaH1(hidroksizin hidrohlorid), CRF antagonist, drugi anksiolitik (meprobamat), antagonist tahikinina (MK-869, saredutant), medikament koji deluje na metabotropni glutamatni receptor, CCK antagonist, antagonist β3 adrenalina (amibegron hidrohlorid), GAT-1 inhibitor (tiagabin hidrohlorid), inhibitor kalcijumskih kanala N-tipa, inhibitor karbonske anhidraze II, NMDA agonist glicinske grupe, NMDA antagonist (memantin), agonist perifernog benzodiazepinskog receptora, antagonist vazopresina, antagonist vazopresina V1b, antagonist vazopresina V1a, inhibitor fosfodiesteraze, opioidni antagonist, opioidni agonist, uridin, agonist receptora nikotinske kiseline, tiroidni hormon (T3, T4), TSH, TRH, inhibitor MAO (fenelzin sulfat, tranilcipromin sulfat, moklobemid), COMT inhibitor (entakapon), terapeutski lek za bipolarni poremećaj (litijum karbonat, natrijum valproat, lamotrigin, riluzol, felbamat), kanabinoidni CB1 antagonist (rimonabant), FAAH inhibitor, inhibitor natrijumskog kanala, anti-ADHD lek (metilfenidat hidrohlorid, metamfetamin hidrohlorid), terapeutski lek za alkoholizam, terapeutski lek za autizam, terapeutski lek za sindrom hroničnog umora, terapeutski lek za spazam, terapeutski lek za sindrom fibromijalgije, terapeutski lek za glavobolju, terapeutski lek za odvikavanje od pušenja, terapeutski lek za miasteniju gravis, terapeutski lek za cerebralni infarkt, terapeutski lek za maniju, terapeutski lek za hipersomniju, terapeutski lek za bol, terapeutski lek za distimiju, terapeutski lek za autonomnu ataksiju, terapeutski lek za mušku i žensku seksualnu disfunkciju, terapeutski lek za migrenu, terapeutski lek za patološko kockanje, terapeutski lek za sindrom nemirnih nogu, terapeutski lek za zavisnost od supstanci, terapeutski lek za alkoholni sindrom, terapeutski lek za sindrom iritabilnog creva, terapeutski lek za ALS (riluzol, neurotrofični faktor), terapeutski lek za abnormalnost lipida kao što je lek za sniženje holesterola (statinska serija (pravastatin natrijum, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin), fibrate (klofibrate), inhibitor skvalen sintetaze), terapeutski lek za abnormalno ponašanje ili supresant dromomanije usled demencije (sedativi, anksiolitici), lek protiv gojaznosti, terapeutski lek za dijabetes, terapeutski agens za komplikacije dijabetesa, terapeutski lek za hipertenziju, terapeutski lek za hipotenziju, diuretik, hemioterapeutski agens, imunoterapeutski agens, antitrombocitni agens, antikancerski agens.
[0124] Dve ili više vrsta prethodno pomenutog leka za istovremenu upotrebu moguće je koristiti u smeši u pogodnom odnosu.
[0125] Kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku primenjuje na svaku od gore navedenih bolesti, može da se koristiti i u kombinaciji sa biološkim lekovima (npr. lekantitelo, nukleinska kiselina ili derivat nukleinske kiseline, lek-aptamer lek, preparacija za vakcinu), ili može da se kombinuje sa postupkom genske terapije i primenjuje kao kombinovana terapija, ili takođe može da se koristi u kombinaciji sa tretmanom u oblasti psihijatrije, bez upotrebe lekova.
[0126] Primeri preparacija antitela i vakcina uključuju preparaciju vakcine protiv angiotenzina II, preparaciju vakcine protiv CETP, CETP antitela, antitela protiv TNFα antitela i drugih citokina, preparaciju amiloid β vakcine, vakcine za dijabetes tipa 1 (npr. DIAPEP-277 firme Peptor), preparaciju anti-HIV antitela i HIV vakcine, kao i preparacije antitela ili vakcine protiv citokina, enzima tipa renin-angiotenzin i njihovih proizvoda, preparacije antitela ili vakcine protiv enzima ili proteina uključenih u metabolizam lipida u krvi, antitela ili vakcine u vezi sa enzimima i proteinima uključenim u sistem koagulacije ili fibrinolize krvi, preparacije antitela ili vakcina protiv proteina uključenih u metabolizam šećera i insulinsku rezistenciju. Pored toga, ono može da se koristi u kombinaciji sa biološkim lekovima koji su u vezi sa faktorima rasta kao što su GH, IGF.
[0127] Primeri postupka genske terapije uključuju postupak lečenja koji koristi gen u vezi sa citokinom, enzimom renin-angiotenzin tipa i njegovim proizvodom, G proteinom, receptorom konjugovanim sa G proteinom i enzim koji ga fosforiliše, postupaklečenja koji koristi DNK mamac kao što je NFκB mamac, postupak lečenja koji koristi antisens, postupak lečenja koji koristi gen u vezi sa enzimom ili proteinom uključenim u metabolizam lipida u krvi (npr. gen u vezi sa metabolizmom, izlučivanjem i apsorpcijom holesterola ili triglicerida ili HDL-holesterola ili fosfolipida u krvi), postupak lečenja koji koristi gen u vezi sa enzimom ili proteinom uključenim u terapiju angiogenezom za perifernu vaskularnu opstrukciju (npr. faktori rasta kao što su HGF, VEGF), postupak lečenja koji koristi gen u vezi sa proteinom uključenim u metabolizam glukoze i insulinsku rezistenciju, antisense protiv citokina kao što je TNF.
[0128] Primeri za postupke lečenja u oblasti psihijatrije bez upotrebe lekova uključuju modifikovanu elektrokonvulzivnu terapiju, terapiju dubokom stimulacijom mozga, terapiju repetitivno transkranijalnom magnetnom stimulacijom, psihoterapiju, uključujući kognitivnu bihevioralnu terapiju.
[0129] Takođe može da se koristi u kombinaciji sa različitim metodama regeneracije organa, kao što su regeneracija srca, regeneracija bubrega, regeneracija pankreasa, revaskularizacija, terapija transplantacijom ćelija koristeći ćelije koštane srži (mononuklearna ćelija dobijene iz koštane srži, mijelogena matična ćelija) ili veštačkim organom koji koristi inženjering tkiva (npr. veštački krvni sud, sloj kardiomiocita).
[0130] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje oralno, parenteralno (npr. intramuskularna, intraperitonealna, intravenska, intraarterijska, intraventrikularna, intracisternalna injekcija ili infuzija; subkutana injekcija; ili implantat), i topikalnom rutom kao što je inhalacioni sprej, intratrahealna, nazalna, vaginalna, rektalna, sublingvalna, subdermalna, transdermalna primena i okularna primena ukapavanjem, u odgovarajućem jediničnom doznom obliku koji sadrži farmaceutski prihvatljiv konvencionalni netoksični nosač, adjuvans i vehikulum pogodan za svaku od ovih ruta primene. Pored lečenja toplokrvnih životinja kao što su miš, pacov, konj, govedo, ovca, pas, mačka, majmun, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je efikasno za upotrebu kod ljudi.
[0131] Farmaceutska kompozicija za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku može pogodno da se daje u jediničnom doznom obliku i može da se pripremi bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u oblasti farmacije. Svi postupci uključuju korak mešanja aktivnog sastojka i jednog ili više nosača koji čine pomoćne komponente. U principu, farmaceutska kompozicija se priprema tako što se aktivni sastojak ravnomerno i potpuno pomeša sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili i sa jednim i sa drugim, a zatim se proizvod oblikuje u željeni oblik za doziranja po potrebi. U farmaceutskoj kompoziciji, aktivno jedinjenje od interesa je uključeno u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti. Kako se ovde koristi, predviđeno je da termin "kompozicija" obuhvata proizvod koji sadrži određene količine određenih sastojaka i sve proizvode dobijene direktno ili indirektno iz kombinovanja određenih količina određenih sastojaka.
[0132] Farmaceutska kompozicija za oralnu upotrebu može da se pripremi prema bilo kom postupku poznatom u oblasti koja se odnosi na proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takva kompozicija može da sadrži jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, arome, boje i konzervansa, kako bi se obezbedila preparacija koja ima farmaceutski visok kvalitet i dobar ukus.Tableta sadrži aktivni sastojak u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim netoksičnim ekscipijensom koji je pogodan za proizvodnju tableta.Ove ekscipijensi mogu da budu, na primer, inertni razblaživači kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat, natrijum fosfat; granulacioni agens i sredstvo za raspadanje kao što je kukuruzni skrob, alginska kiselina; sredstvo za vezivanje kao što sje skrob, želatin, akacija; i lubrikanse kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk.Tablete mogu da budu neobložene ili obložene poznatom tehnikom za odlaganje raspadanja i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, pri čemu je obezbeđeno produženo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda.Kompozicija za oralnu upotrebu može se obezbediti i kao tvrda želatinska kapsula u kojoj se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim razblaživačem kao što je kalcijum karbonat, kalcijum fosfat i kaolin, ili kao meka želatinska kapsula u kojoj se aktivni sastojak meša sa vodom ili uljanim medijumom, kao što je ulje od kikirikija, tečni parafin i maslinovo ulje.Vodena suspenzija sadrži aktivni materijal u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodene suspenzije.Uljana suspenzija može da se formuliše suspendovanjem aktivnog sastojka u odgovarajućem ulju.Može da se usvoji i emulzija ulje-u-vodi.Disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode, obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa.Farmaceutska kompozicija predmetnog jedinjenja može da bude u obliku sterilne vodene ili uljane suspenzije koja može da se injecira.Jedinjenje pronalaska može da se primenjuje i u obliku supozitorija za rektalnu primenu.Za topikalnu upotrebu mogu da se koriste krema, mast, žele, rastvor, suspenzija, koji sadržw jedinjenje prema predmetnom pronalasku.Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se formuliše i za primenu inhalacijom.Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primenjuje i transdermalnim flasterom, prema postupku poznatom u ovoj oblasti.
[0133] Iako se razmatraju različiti načini proizvodnje jedinjenja (II) prema predmetnom pronalasku, ili njegove soli (u daljem tekstu se jednostavno naziva jedinjenje (II)), reprezentativni primer proizvodnje je prikazan na šemi 1 koja sledi. U objašnjenju sledećeg načina proizvodnje, jedinjenje i njegov reakcioni proizvod koji su polazni materijali mogu da formiraju so koja ne utiče negativno na reakciju.
[0134] Jedinjenje (II) se proizvodi, na primer, postupkom koji je prikazan na šemi 1 koja sledi.
(Šema 1)
[0135] pri čemu je R<5>karbonil grupa ili sulfonil grupa supstituisana sa R<3>, a drugi simboli su kao što je prethodno definisano.
[0136] Kao jedinjenje (II) koje će biti polazni materijal, na primer, može da se koristi komercijalno dostupno jedinjenje ili jedinjenje poznato per se ili jedinjenje proizvedeno postupkom koji je analog njegovom postupku proizvodnje (npr. Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704).
[0137] Korak 1 može da se izvede postupkom koji je poznat per se ili njemu analognim postupkom.Na primer, može da se koristi reakcija alkilacije (npr. S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13)).
[0138] Za korak 2, na primer, može da se koristi postupak poznat per se (npr. Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012).
[0139] Korak 3 prikazuje proizvodnju jedinjenja (V) reakcijom jedinjenja (IV) sa sulfonil hloridom, acil hloridom ili izocijanatom u prisustvu baze.
[0140] Kao baza se koriste organske baze (npr. trietilamin, piridin, dietilizopilamin, natrijum metoksid, natrijum etoksid), neorganske baze (npr. natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum hidrogen karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, metalni natrijum). Količina baze koja se koristi je generalno 1 do 10 mol, poželjno 1 do 3 mol, po 1 molu jedinjenja (IV). Kao vrsta baze, poželjna je organska baza, i poželjni su trietilamin, piridin, dietilizopropilamin, posebno piridin.
[0141] Ova reakcija može povoljno da se izvodi u rastvaraču. Kao rastvarač koriste se ugljovodonici (npr. pentan, heksan, cikloheksan, benzen, toluen), etri (npr. dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan), amidi (npr. N, N-dimetilformamid, triamid heksametilfosforne kiseline), halogenovani ugljovodonici (npr. dihlorometan, hloroform), sulfoksidi (npr. dimetil sulfoksid), uree (npr. 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (1H)-pirimidin). Kada je pomenuta organska baza tečnost (npr. trietilamin, piridin, dietilizopilamin), ona može da se koristi i kao rastvarač. Ovi rastvarači mogu da se koriste sami ili dve ili više vrsta rastvarača mogu da se mešaju u odgovarajućem odnosu i koriste. Količina rastvarača koja se koristi je generalno 1 do 100 ml, poželjno 5 do 20 ml, po 1 g jedinjenja (IV). Temperatura reakcije je generalno -20°C do tačke ključanja rastvarača koji se koristi za reakciju, poželjno 0°C do 60°C. Premda vreme reakcije varira u zavisnosti od vrste i količine baze koja se koristi, ono iznosi 10 min do 3 dana, poželjno 1 sat do 24 sata.
[0142] Korak 4 može da se izvodi prema, na primer, postupku poznatom per se (npr. Organic Letters 2011, V13(10), 2564-2567).
[0143] Korak 5 može da se izvodi prema, na primer, postupku poznatom per se (npr. WO 2011119541 A1).
[0144] Korak 6 može da se izvodi prema postupku poznatom per se (npr. S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6).
[0145] U tako dobijenom jedinjenju (VII), intramolekulska funkcionalna grupa takođe može da se konvertuje u ciljnu funkcionalnu grupu kombinacijom hemijskih reakcija poznatih per se. Primeri hemijske reakcije uključuju reakciju oksidacije, reakciju redukcije, reakciju alkilacije, reakciju acilacije, reakciju ureacije, reakciju hidrolize, reakciju aminacije, reakciju esterifikacije, reakciju aril kuplovanja, reakciju deprotekcije.
[0146] U prethodno pomenutom postupku proizvodnje, kada polazno jedinjenje ima amino grupu, karboksilnu grupu, hidroksi grupu, karbonilnu grupu ili merkapto grupu kao supstituent, protektivna grupa koja se obično koristi u hemiji peptida može da se uvede u ove grupe i ciljno jedinjenje može da se dobije uklanjanjem protektivne grupe, po potrebi, nakon reakcije.
[0147] Primeri amino-protektivne grupe uključuju formil grupu, C1-6alkil-karbonil grupu, C1-6alkoksi-karbonil grupu, benzoil grupu, C7-10aralkil-karbonil grupu (npr. benzilkarbonil), C7-14aralkiloksi-karbonilnu grupu (npr. benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), tritil grupu, ftaloil grupu, N, N-dimetilaminometilen grupu, supstituisanu silil grupu (npr. trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupu (npr.1-alil).Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0148] Primeri karboksil-protektivne grupe uključuju C1-6alkil grupu, C7-10aralkil grupu (npr. benzil), fenil grupu, tritil grupu, supstituisanu silil grupu (npr. trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil ), C2-6alkenil grupu (npr. 1-alil).Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0149] Primeri hidroksi-protektivne grupe uključuju C1-6alkil grupu, fenil grupu, tritil grupu, C7-10aralkil grupu (npr. benzil), formil grupu, C1-6alkil-karbonil grupu, benzoil grupu, C7-10aralkil-karbonil grupu (npr. benzilkarbonil), 2- tetrahidropiranil grupu, 2-tetrahidrofuranil grupu, supstituisanu silil grupu (npr. trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, tercbutildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupu (npr. 1-alil).Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0150] Primeri karbonil-protektivne grupe uključuju ciklični acetal (npr. 1,3-dioksan), neciklični acetal (npr. di-C1-6alkilcetal).
[0151] Primeri merkapto-protektivne grupe uključuju C1-6alkil grupu, fenil grupu, tritil grupu, C7-10aralkil grupu (npr. enzil), C1-6alkil-karbonil grupu, benzoil grupu, C7-10aralkil-karbonil grupu (npr. benzilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupu, C6-14ariloksi-karbonil grupu (npr. feniloksikarbonil), C7-14aralkiloksi-karbonil grupu (npr. benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), 2-tetrahidropiranil grupu, C1-6alkilamino-karbonil grupu (npr. metilaminokarbonil, etilaminokarbonil).Ove grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0152] Prethodno pomenute protektivne grupe mogu da se uklone reakcijom deprotekcije, poznatom per se.
[0153] Jedinjenje (II) dobijeno prethodno pomenutim postupkom proizvodnje može da se izoluje i prečisti poznatim sredstvima, kao što su ekstrakcija rastvaračem, konverzija tečnosti, fazni transfer, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija.
[0154] Kada jedinjenje (II) sadrži optički izomer, stereoizomer, regio izomer i rotamer, ova jedinjenja su takođe uključena u jedinjenje (II), i svako može da se dobije kao jedan proizvod postupkom sinteze ili postupkom razdvajanja koji je poznat per se.Na primer, kada optički izomer postoji u jedinjenju (II), optički izomer rešen iz jedinjenja je takođe obuhvaćen jedinjenjem (II).
[0155] Ovde optički izomer može da se proizvede postupkom koji je poznat per se.
[0156] Jedinjenje (II) može da bude kristal.
[0157] Kristal jedinjenja (II) (u daljem tekstu ponekad se skraćuje kao kristal prema predmetnom pronalasku) može da se proizvede kristalizacijom jedinjenja (II), primenom metode kristalizacije koja je poznata per se.
[0158] Kristal prema predmetnom pronalasku je superioran po fizičko-hemijskim svojstvima (npr. tačka topljenja, solubilnosti, stabilnost) i biološkim svojstvima (npr. farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija), efikasnost ekspresije), i izuzetno je koristan kao medikament.
[Primer]
[0159] Predmetni pronalazak je detaljno objašnjen u nastavku teksta, pozivajući se na primere, eksperimentalne primere i primere formulacija. Međutim, primeri ne ograničavaju predmetni pronalazak i predmetni pronalazak može da se modifikuje unutar obima predmetnog pronalaska. Jedinjenja iz primera 80, 82, 103, 104 i 353-372 su obezbeđena u cilju poređenja.
[0160] "Sobna temperatura" u primerima koji slede uglavnom iznosi oko 10°C do oko 35°C. Odnos za mešanje rastvarača je, osim ako nije drugačije specifično navedeno, odnos zapremina prilikom mešanja, a % označava tež.%, osim ako nije drugačije specifično navedeno.
[0161] Elucija hromatografijom na koloni u primerima je izvedena praćenjem pomoću TLC (tankoslojna hromatografija), osim ako nije drugačije navedeno.Pri praćenju pomoću TLC, 60 F254koga proizvodi kompanija Merck je korišćen kao TLC ploča, rastvarač koji se koristi kao rastvarač za eluciju u hromatografiji na koloni je korišćen kao eluent, a UV detektor je korišćen za detekciju.U silika gel hromatografiji na koloni, oznaka NH znači da je korišćen silika gel sa vezanim aminopropilsilanom, a oznaka Diol znači znači da je korišćen silika gel sa vezanim 3-(2,3-dihidroksipropoksi)propilsilanom.U preparativnoj HPLC (tečna hromatografija visokih performansi), oznaka C18 znači da je korišćen silika gel sa vezanim oktadecilom.Odnos rastvarača za eluciju je, osim ako nije drugačije specifično navedeno, odnos zapremina prilikom mešanja.
[0162] U sledećim primerima koriste se sledeće skraćenice.
[0163] THF: tetrahidrofuran, DMSO: dimetilsulfoksid, DME: 1,2-dimetoksietan, IPE: izopropil etar, PdCl2(dppf): 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid, NMP: 1-metil-2-pirolidon, MPa: megapaskal, psi: psi, CDCl3: deuterohloroform, DMSO-d6: deuterodimetil sulfoksid
[0164]<1>H NMR (nuklearna magnetna rezonanca protona) je merena Fourije transformisanom NMR. Za analizu<1>H NMR, korišćen je softver ACD/SpecManager (trgovačko ime). Veoma blagi pikovi protona hidroksilne grupe, amino grupe, povremeno nisu opisani.
[0165] MS (maseni spektar) je meren pomoću LC/MS (tečni hromatograf maseni spektrometar). Kao metod jonizacije je korišćen ESI (elektrosprej jonizacija) metod ili APCI (hemijska jonizacija pri atmosferskom pritisku) metod. Podaci se odnose na nađene vrednosti. Premda se uglavnom uočava molekularni jonski pik, ponekad se uočava i fragmentni jon. U slučaju soli, uglavnom se posmatra molekularni jonski pik ili fragmentni jonski pik slobodnog oblika. Pikovi rendgenske difrakcije praha u primerima predstavljaju pikove izmerene na sobnoj temperaturi pomoću instrumenta Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) koristeći Cu Kα zračenje kao izvor zračenja. Uslovi merenja su sledeći.
Električni pritisak/Električna struja: 40 kV / 50 mA
Brzina skeniranja: 6 stepeni/min
Opseg skeniranja od 2 teta: 2-35 stepeni
Kristalnost određena rendgenskom difrakcijom praha u primerima je izračunata Hermansovom metodom.
Primer 1
N-(cis-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid A) 3-bromo-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridin
[0166] U suspenziju 60% natrijum hidrida (7,00 g) u THF (80 ml) je dodat cis-4-izopropilcikloheksanol (19,91 g) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, 3-bromo-2- (brometil) piridin (17,56 g) je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (17,30 g). MS, nađeno: 312.2,314.2.
B) N-(2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0167] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridina (3,0 g), metansulfonamida (1,097 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,408 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,440 g), cezijum karbonata (4,70 g) i THF (40 ml), mešana je zagrevanjem pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 20 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je ekstrahovan etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (2.310 g).MS, nađeno: 327.3.
C) N-(cis-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid [0168] Smeša N-(2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid (2,285 g), platina oksida (0,079 g), metanola (15 ml) i sirćetne kiseline (15 ml) mešana je preko noći pod atmosferom vodonika od 0,6 MPa na 50°C. Smeša je filtrirana i filtrat je neutralisan zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata na 0°C i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1.630 g).
[0169]<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 0.78-0.90(6H,m), 0.96-1.15(1H,m), 1.20-1.48(8H,m), 1.48-1.77(9H,m), 1.79-1.90(2H,m), 1.91-2.03(1H,m), 2.67(1H,td,J=11.8,2.8Hz), 2.86(1H,ddd,J=7.9,4.5,1.9Hz), 3.04(1H,dt,J=11.4,2.4Hz), 3.33(1H,dd,J=9.4,7.9Hz), 3.46(2H,dd,J=9.4,4.5Hz), 3.59(1H,brs), 5.36(1H,d,J=8.3Hz).
Primer 2
(2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksamid
[0170] U rastvor (2S, 3S)-2,3-bis ((4-metilbenzoil)oksi) ćilibarne kiseline (579 mg) u etanolu (4 ml), dodat je rastvor N-(cis-2-(((cis-4-izopropilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il) metansulfonamida (498 mg) u etanolu (4 ml) na sobnoj temperaturi i rastvor je ostavljen da stoji preko noći.Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana acetonitrilom kako bi dala čvrstu supstancu (270 mg).U rastvor dobijene čvrste supstance (100 mg) i trietilamina (0,078 ml) u THF (2 ml) dodat je etilizocijanat (14,83 mg) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (54 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 0.86(6H,d,J=6.8Hz), 1.20-1.25(1H,m), 1.34-1.53(5H,m), 1.56-1.71(8H,m), 1.71-1.81(1H,m), 1.89(2H,d,J=13.4Hz), 2.82(1H,td,J=12.7,2.7Hz), 3.00(3H,s), 3.25(2H,qd,J=7.2,5.4Hz), 3.48-3.61(3H,m), 3.66-3.79(1H,m), 3.87(1H,dd,J=9.3,7.8Hz), 4.44-4.56(1H,m), 4.66(1H,t,J=4.9Hz), 5.73(1H,d,J=7.7Hz).
Primer 3
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 3-bromo-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridin
[0171] U rastvor cis-4-fenilcikloheksanola (50,8 g) u THF (300 ml) dodat je 60% natrijum hidrid (17,29 g) na 0 °C i smeša je mešana 30 min. U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(bromometil)piridin (72,3 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (84.43 g).
MS, nađeno: 346.0,348.0.
B) N-(2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid
[0172] U smešu 3-bromo-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridina (38 g) u DME (450 ml) dodati su di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (9,32 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (10,05 g), cezijum karbonat (53,6 g) i metansulfonamid (12,53 g) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na 100°C tokom 5 sati.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen hromatografijom na kolini sa silika gelom (etil acetat/heksan) kako bi dao bledo narandžastu čvrstu supstancu, koja je kristalizovala iz etil acetata/heksana kako bi dala jedinjenje iz naslova (17.19 g).
MS, nađeno: 361.2.
C) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid [0173] Smeša N-(2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (6,48 g), 5% rodijuma/ugljenika (7,40 g) i rastvora etanola/sirćetne kiseline (9:1) (222,22 ml) mešana je pod atmosferom vodonika tokom 23,5 sata.Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je razblažen etil acetatom, ispran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.U rastvor dobijenog ostatka (6,80 g) u etil acetatu (48 ml) dodat je rastvor (+)-bademove kiseline (2,82 g) u etil acetatu (20 ml) na 60°C i smeša je mešana na istoj temperaturi 1 sat.Seme kristala je dodato u reakcionu smešu na 50°C i smeša je postepeno ohlađena na sobnu temperaturu i mešana na sobnoj temperaturi preko noći.So je prikupljena filtracijom i isprana mešanim rastvaračem etil acetat/IPE (2:3).Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz mešanog rastvarača etil acetat/acetonitril (1:1).Dobijeni kristal je rastvoren u rastvoru etil acetat-10% vodeni kalijum karbonat i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,09 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.47-1.86(10H,m), 1.92-2.08(3H,m), 2.53(1H,tt,J=11.4,3.7Hz), 2.69(1H,td,J=11.6,2.8Hz), 2.86-2.94(1H,m), 2.98(3H,s), 3.02-3.12(1H,m), 3.32-3.42(1H,m), 3.51(1H,dd,J=9.3,4.4Hz), 3.57-3.68(2H,m), 5.38(1H,d,J=7.2Hz), 7.13-7.37(5H,m).
Primer 4
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid [0174] Reakciona smeša N-((2R, 3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (220 mg), piridina (4 ml) i anhidrida sirćetne kiseline (1 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na kolini sa NH silika gelom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (249 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-2.65(15H,m), 2.94-3.16(4H,m), 3.43-5.20(7H,m), 5.31-6.22(1H,m), 7.13-7.36(5H,m).
Primer 5
Metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0175] u reakcionu smešu N-((2R, 3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il) metansulfonamida (58 mg), trietilamina (0,044 ml) u THF (3 ml) je dodat metil hloroformat (0,024 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći pod suvom atmosferom cevi kalcijum hlorida.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (64 mg).<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-1.58(2H,m), 1.59-1.67(2H,m), 1.68-1.89(6H,m), 2.01-2.12(3H,m), 2.47-2.61(1H,m), 2.73-2.88(1H,m), 2.99(3H,s), 3.53-3.63(2H,m), 3.64-3.69(1H,m), 3.70-3.77(3H,m), 4.00-4.10(1H,m), 4.48-4.73(1H,m), 6.00(1H,brs), 7.147.26(3H,m), 7.27-7.35(2H,m).
Primer 5A
Metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0177] U rastvor N-((2R, 3S) -2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (1,09 mg) u THF (25 ml) je dodat metil hloroformat (337 ml) i trietilamin (0,622 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana tokom vikenda.Dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je rastvoren u vrelom etanolu (3 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 min. Nakon što su kristali počeli da se talože, voda (3 ml) je dodata u rastvor koji se zatim mešao preko noći. Kristali su prikupljeni filtracijom kako bi se dobili kristali jedinjenja iz naslova (1,023 g).
[0177] Obrasci rendgenske difrakcije praha dobijenih kristala generisani su korišćenjem Ultima IV sa Cu Kα zračenjem.
[0178] Dobijeni kristal je prikazao obrazac rendgenske difrakcije praha koji ima karakteristične pikove pri uglu difrakcije (2θ) od 8.8°, 11.0°, 13.4°, 15.3°, 17.6°, 19.2°, 20.4° i 23.4°.
Primer 6
N-(cis-2-((((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid acetat
A) 3-bromo-2-(((cis-4- (3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0179] Rastvor cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksanola (1,91 g) u THF (40 ml) je ohlađen na 0°C, dodat je 60% natrijum hidrid (0,720 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(bromometil)piridin (2,416 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, i na 70 °C tokom 3 sata.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,33 g).
MS, nađeno: 382.0,384.0.
B) N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0180] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (3,3 g), metansulfonamida (0,985 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,440 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0,395 g), cezijum karbonata (4,22 g) i DME (40 ml) je zagrevana pod refluksom na 95°C i pod atmosferom azota tokom 6 sati.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,20 g).
MS, nađeno: 397.2.
C) N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid acetat
[0181] Smeša N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (1,95 g), 5% rodijuma/ugljenika (2,025 g), etanola (45 ml) i sirćetne kiseline (5,0 ml) mešana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 6 sati.Smeša je filtrirana, toluen je dodat u filtrat i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom.Ostatak je ispran sa IPE kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,5045 g).
MS, nađeno: 403.2.
Primer 7
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0182] N-(cis-2-((((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il) metansulfonamid acetat (1,15 g) rastvoren je u etil acetatu i smeša je bazifikovana vodenim rastvorom natrijum hidroksida od 1 mol/l.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Od ostatka (0,976 g) je odvojeno 295,5 mg pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvedi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 700/300/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (0,143 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.45-1.59(3H,m), 1.60-1.77(6H,m), 1.81-1.89(1H,m), 1.89-2.04(2H,m), 2.52(1H,tt,J=11.1,4.0Hz), 2.64-2.76(1H,m), 2.90(1H,ddd,J=8.1,4.4,1.9Hz), 2.94-3.01(3H,m), 3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz), 3.30-3.42(1H,m), 3.46-3.55(1H,m), 3.56-3.67(2H,m), 3.71-3.79(1H,m), 5.35(1H,d,J=8.0Hz), 6.61(1H,tt,J=8.9,2.3Hz), 6.69-6.79(2H,m).
Primer 8
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0183] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (200 mg) i trietilamina (0,138 ml) u THF (5 ml) dodat je acetil hlorid (0,068 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom tokom 30 min. U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (218 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.52(1H,brs), 1.58-1.88(7H,m), 1.97-2.25(6H,m), 2.44-2.66(1H,m), 2.92-3.14(4H,m), 3.39-3.75(4.5H,m), 3.84-4.08(1H,m), 4.38(0.5H,brs), 5.11(1H,brs), 5.24-6.18(1H,m), 6.62(1H,tt,J=9.0,2.3Hz), 6.76(2H,d,J=6.8Hz).
Primer 9
N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid A) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en
[0184] U mešani rastvor (2,5-difluorofenil)boronske kiseline (4,11 g), 1,4-dioksaspiro [4,5]dek-7-en-8-il trifluorometansulfonata (5 g), natrijum karbonata (7,35 g) i litijum hlorida (0,037 g) u DME (60 ml)-vodi (15,00 ml), dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (1,002 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je zagrevana pod refluksom na 100 °C u atmosferi azota preko noći.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,582 g).
MS, nađeno: 253.0.
B) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0185] U rastvor 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (800 mg) u etanolu (15 ml) dodat je 10% paladijum/ugljenik (337 mg) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika 1 sat.Reakciona smeša je filtrirana, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (754 mg).
MS, nađeno: 255.0.
C) 4- (2,5-difluorofenil)cikloheksanon
[0186] U rastvor 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (4,15 g) u acetonu (30 ml) dodato je 2 mol/l hlorovodonične kiseline (30 ml) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata.Reakciona smeša je podeljena dodavanjem etil acetata.Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,32 g).
MS, nađeno: 211.0.
D) cis-4- (2,5-difluorofenil)cikloheksanol
[0187] U rastvor 4-(2,5-difluorofenil) cikloheksanona (3,32 g) u THF (150 ml) dodat je rastvor litijum tri-(sek-butil)borohidrida u THF, od 1 mol/l (46,0 ml) na -78°C.Smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata.U smešu je dodavana, kap po kap, voda sa 30% vodonik peroksida na 0°C i smeša je mešana 5 min. U reakcionu smešu su dodati aceton (22 ml), voda (52 ml), voda sa 30% vodonik peroksida (22 ml), u ovom redosledu i smeša je mešana 5 min i ekstrahovana sa etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (2,85 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,d,J=2.3Hz), 1.64-1.99(8H,m), 2.75-2.98(1H,m), 4.07-4.23(1H,m), 6.74-7.06(3H,m).
E) 3-bromo-2- (((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0188] Rastvor cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksanola (2,85 g) u THF (60 ml) je ohlađen na 0°C, dodat je 60% natrijum hidrid (1,074 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (3,60 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, i na 70°C tokom 3 sata.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (4,33 g).
MS, nađeno: 382.0,383.9.
F) N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0189] U mešani rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (4,33 g), metansulfonamida (1,293 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,962 g) i cezijum karbonata (5,54 g) u DME (65 ml) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1,037 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je zagrevana pod refluksom na 100°C u atmosferi azota tokom 6 sati.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,95 g).
MS, nađeno: 397.1.
G)N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0190] U mešani rastvor N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (3,76 g) u etanolu (99 ml) i sirćetnoj kiselini (11,00 ml) dodat je 5% rodijum/ ugljenik (3,90 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 11 sati.Smeša koja se mešala je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Nakon pranja IPE-metanolom, ostatak je suspendovan u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i suspenzija je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi dao jedinjenje iz naslova (2,015 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.44-1.65(7H,m), 1.69-1.82(3H,m), 2.02(3H,d,J=13.3Hz), 2.59-2.75(1H,m), 2.80-2.94(2H,m), 2.96-3.00(3H,m), 3.08(1H,dt,J=11.5,2.4Hz), 3.31-3.42(1H,m), 3.51(1H,dd,J=9.3,4.4Hz), 3.62(2H,d,J=2.7Hz), 5.37(1H,d,J=6.1Hz), 6.73-6.87(1H,m), 6.89-7.02(2H,m).
Primer 10
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0191] N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid je razdvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 700/300/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (0,718 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-1.65(6H,m), 1.70-1.83(4H,m), 1.93-2.12(3H,m), 2.70(1H,td,J=11.6,2.8Hz), 2.80-2.95(2H,m), 2.98(3H,s), 3.09(1H,dt,J=11.5,2.2Hz), 3.30-3.43(1H,m), 3.48-3.55(1H,m), 3.59-3.70(2H,m), 5.30-5.60(1H,m), 6.76-6.87(1H,m)6.88-7.04(2H,m).
Primer 11
Metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0192] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (300 mg) i trietilamina (0,207 ml) u THF (5 ml) je dodat metil hloroformat (0,115 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 sat.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (329 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.50-1.56(1H,m), 1.59-1.91(8H,m), 2.03(1H,brs), 2.08(2H,brs), 2.70-2.95(2H,m), 3.01(3H,s), 3.53-3.71(3H,m), 3.73(3H,s), 3.84-4.08(2H,m), 4.63(1H,brs), 5.96(1H,brs), 6.77-6.88(1H,m), 6.89-7.06(2H,m).
Primer 12
N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid A) cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksanol
[0193] U rastvor 4-(2,6-difluorofenil)cikloheksanona (2,71 g) u THF (120 ml) je dodat rastvor litijum tri-(sek-butil)borohidrida u THF, od 1 mol/l (37,0 ml) na -78°C.Smeša je zagrevana na 0°C tokom 3 sata.U smešu su dodavani, kap po kap, aceton, voda i voda sa 30% vodonik peroksida na 0°C i smeša je mešana 5 min i ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (2,69 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.40(1H,d,J=4.5Hz), 1.56-1.74(4H,m), 1.84-2.01(2H,m), 2.25(2H,d,J=14.0Hz), 3.02(1H,tt,J=12.6,3.3Hz), 4.13(1H,brs), 6.73-6.92(2H,m), 7.01-7.20(1H,m).
B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0194] Rastvor cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksanola (2,69 g) u THF (60 ml) je ohlađen na 0°C, dodat je 60% natrijum hidrid (1,014 g) i smeša je mešana pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (3,40 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, i na 70°C preko noći.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,96 g).
MS, nađeno: 382.0,384.0.
C) N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0195] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (3,96 g), metansulfonamida (1,183 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,880 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0,949 g), cezijum karbonata (5,06 g) i DME (60 ml) je zagrevana pod refluksom na 100°C i pod atmosferom azota tokom 6 sati.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,76 g).
MS, nađeno: 397.1.
D) N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0196] Smeša N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (3,76 g), 5% rodijum/ugljenika (3,90 g), etanola (99 ml) i sirćetne kiseline (11,0 ml) mešana je na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 9 sati.Smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je ispran sa IPE.Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata, a zatim neutralizovana i ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,84 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.40-1.80(8H,m), 1.92-2.22 (5H,m), 2.71(1H,td,J=11.7,2.6Hz), 2.89-3.13(6H,m), 3.35-3.44(1H,m), 3.45-3.53(1H,m), 3.63(2H,brs), 5.40(1H,brs), 6.69-6.94(2H,m), 7.01-7.22(1H,m).
Primer 13
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0197] N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (1800 mg) je razdvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 800/200/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (593,2 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.51(4H,dd,J=9.8,4.2Hz), 1.65-1.82(4H,m), 1.93-2.28(5H,m), 2.71(1H,td,J=11.6,2.8Hz), 2.85-3.13(6H,m), 3.31-3.44(1H,m), 3.44-3.51(1H,m), 3.63(2H,brs), 5.40(1H,brs), 6.70-6.94(2H,m), 7.10(1H,tt,J=8.3,6.4Hz).
Primer 14
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0198] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (51,9 mg) u piridinu (2,0 ml) dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0,036 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom tokom 30 min. U smešu je dodat toluen i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (53,1 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.56-1.65(3H,m), 1.68-2.24(11H,m), 2.60-3.35(5H,m), 3.44-3.81(4H,m), 3.82-3.95(1H,m), 4.26-4.66(1H,m), 4.98-5.47(1H,m), 5.72(1H,d,J=8.3Hz), 6.82(2H,t,J=8.5Hz), 7.11(1H,tt,J=8.3,6.3Hz).
Primer 15
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid A) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en
[0199] U mešani rastvor (3-fluorofenil)boronske kiseline (7,28 g), 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en-8-il trifluorometansulfonata (10 g), natrijum karbonata (7,35 g) I litijum hlorida (0,147 g) u DME (150 ml)-vodi (30,0 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2,005 g) na sobnoj temperaturiSmeša je zagrevana pod refluksom na 100°C u atmosferi azota tokom 3 sata.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (5,13 g).
MS, nađeno: 235.0.
B) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0200] U rastvor 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (2,40 g) u etanolu (30 ml) dodat je 10% paladijum/ugljenik (1,090 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 2 sata.Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,900 g).
MS, nađeno: 237.0.
C) 4-(3-fluorofenil)cikloheksanon
[0201] U rastvor 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (3,96 g) u acetonu (30 ml) dodato je 6 mol/l hlorovodonične kiseline (3 ml) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.U smešu je dodat zasićeni slani rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,01 g).
MS, nađeno: 193.1.
D) cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksanol
[0202] U 4-(3-fluorofenil)cikloheksanon (380 mg) u THF (15 ml) je dodat rastvor litijum tri(sek-butil)borohidrida u THF od 1 mol/l (3.95 ml) na -78°C.Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (325 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,s),1.60-1.76(4H,m), 1.77-1.98(4H,m), 2.45-2.62(1H,m), 4.10-4.18(1H,m), 6.82-6.97(2H,m), 7.01(1H,d,J=7.6Hz), 7.18-7.26(1H,m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0203] Rastvor cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksanola (1,0 g) u THF (20 ml) je ohlađen do 0°C, dodat je 60% natrijum hidrid (0,412 g) i smeša je mešana pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom tokom 1 sata.U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (1,382 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i na 70°C tokom 2,5 sata.U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,580 g).
MS, nađeno: 363.9,365.9.
F) N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0204] U rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (1,15 g), metansulfonamida (0,601 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,134 g), i cezijum karbonata (2.057 g) u DME (20 ml) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,289 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 2 sata.Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtrat je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,100 g).
MS, nađeno: 379.0.
G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0205] U mešani rastvor rastvora N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (2,82 g) u etanolu (40 ml) i sirćetnoj kiselini (2,105 ml) dodat je 5% rodijum/ugljenik (3,07 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika preko noći.Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je razblažen u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata, ekstrahovan etil acetatom, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je razdvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 650/350/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (1,040 g).<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.50-1.76(10H,m), 1.92-2.07(3H,m), 2.54(1H,tt,J=11.4,4.0Hz), 2.69(1H,td,J=11.7,2.7Hz), 2.90(1H,ddd,J=8.0,4.3,2.1Hz), 2.97(3H,s), 3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz), 3.29-3.42(1H,m), 3.49-3.54(1H,m), 3.49-3.54(1H,m), 3.56-3.66(2H,m), 5.38(1H,d,J=7.6Hz), 6.82-6.95(2H,m), 6.99(1H,d,J=7.6Hz), 7.18-7.26(1H,m). Primer 16
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0206] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (60 mg), trietilamina (0,043 ml) u THF (4 ml) je dodat ciklopropan karbonil hlorid (0,028 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 sat.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (59,3 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 0.80(2H,dd,J=7.8,3.6Hz), 0.92-1.05(2H,m), 1.52(1H,d,J=2.3Hz), 1.59-2.25(12H,m), 2.54(1H,dt,J=15.0,7.7Hz), 2.92-3.20(4H,m), 3.43-3.73(3H,m), 4.00(1H,t,J=9.1Hz), 4.50(1H,brs), 4.65-5.23(1H,m), 5.42-6.37(1H,m), 6.81-6.97(2H,m), 7.01(1H,d,J=7.6Hz), 7.19-7.26(1H,m).
Primer 17
N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid A) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en
[0207] U rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en-8-il trifluorometansulfonata (20,0 g) u DME/vodi(4:1) (250 ml) dodati su 2,3-difluorofenilboronska kiselina (16,45 g), litijum hlorid (1,0 g) i natrijum karbonat (29,8 g).Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6,42 g) i a reakciona smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom tokom 16 sati.Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana kroz celit.Filtrat je sukcesivno ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (11,0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.80(2H,t,J=6.4Hz), 2.38(2H,s),2.50(2H,brs), 3.93(4H,s),5.88(1H,s),7.12-7.19(1H,m), 7.25-7.34(1H,m), 7.41(1H,t,J=7.6Hz).
B) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0208] Rastvor 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (10,0 g) u etanolu (500 ml) je deaerisan strujom argona tokom 15 min i dodat je 10% paladijum/ugljenik (1 g). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika na normalnom pritisku i sobnoj temperaturi tokom 2 sata.Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ostatak je ispran etanolom.Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi dao jedinjenje iz naslova (8,0 g).
<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.78(8H,m), 2.90-2.93(1H,m), 3.89(4H,s),7.11-7.18(1H,m), 7.21(1H,m), 7.40(1H,t,J=8.1Hz).
C) 4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanon
[0209] U rastvor 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5] dekana (8,0 g) u THF/vodi (1: 1) (100 ml) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (6,4 ml) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati.U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor natrijum karbonata na 0°C i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Filtrat je sukcesivno ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (6,0 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.87-1.98(2H,m), 2.03-2.07(2H,m), 2.26-2.29(2H,m), 2.59-2.67(2H,m), 3.35-3.44(1H,m), 7.14-7.22(1H,m), 7.25-7.31(1H,m), 7.41(1H,t,J=7.7Hz).
D) cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanol
[0210] U rastvor 4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanona (3,0 g) u THF (20 ml) dodat je rastvor litijum tri(sec-butil)borohidrida u THF, od 1 mol/l (21,43 ml) na -78°C i smeša je mešana na istoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je postepeno zagrejana do 0°C i mešana na 0°C tokom 2 sata.U reakcionu smešu su sukcesivno dodati u kapima na 0°C voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida od 1 mol/l i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je sukcesivno ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,3 g).
<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.49-1.59(4H,m), 1.73-1.77(2H,m), 1.82-1.91(2H,m), 2.80-2.86(1H,m), 3.90-3.91(1H,m), 4.38-4.39(1H,m), 7.12-7.26(3H,m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0211] U rastvor cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksanola (1,3 g) u THF (5 ml) dodat je 60% natrijum hidrid (610 mg) na 0°C i smeša je mešana uz zagrevanje pod refluksom 2 sata.U reakcionu smešu je polako dodat rastvor 3-bromo-2-(bromometil) piridina (2,31 g) u THF (5 ml) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana sa zagrevanjem pod refluksom 4 sata.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je neutralizovana sa 1 mol/l hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je sukcesivno ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (810 mg).
<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.52-1.60(4H,m), 1.75-1.85(2H,m), 2.00-2.03(2H,m), 2.86-2.92(1H,m), 3.78(1H,s),4.60(2H,s),7.10-7.20(2H,m), 7.22-7.26(1H,m), 7.32-7.35(1H,m), 8.10(1H,dd,J=8.1,1.1Hz), 8.55(1H,dd,J=4.5,1.2Hz).
F) N-(2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0212] U rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (800 mg) u dioksanu (5 ml) su dodati metansulfonamid (345 mg) i cezijum karbonat (1,02 g).Reakciona smeša je aerisana strujom argona tokom 20 min, dodati su di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (178 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (192 mg) i smeša je hermetički zatvorena i mešana pod atmosferom argona na 120°C tokom 4 sata.Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ostatak je ispran etil acetatom.Filtrat je sukcesivno ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (620 mg).<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.53-1.61(4H,m), 1.70-1.76(2H,m), 1.99-2.05(2H,m), 2.87-2.93(1H,m), 3.10(3H,s), 3.79(1H,brs), 4.75(2H,s),7.10-7.15(2H,m), 7.22-7.24(1H,m), 7.37-7.41(1H,m), 7.79(1H,d,J=8.0Hz), 8.37-8.38(1H,m), 9.11(1H,brs) .
G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0213] U rastvor N-(2-((((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (600 mg) u metanolu/sirćetnoj kiselini (10: 1) (66 ml) je dodat platina oksid (60 mg).Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika na 40 psi tokom 16 sati na sobnoj temperaturi.Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ostatak je ispran metanolom.Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen u etil acetatu, i smeša je sukcesivno isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (400 mg).
[0214]<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.38(1H,m), 1.50-1.56(5H,m), 1.68-1.98(7H,m), 2.54-2.57(1H,m), 2.84-2.90(3H,m), 2.93(3H,s), 3.36-3.40(2H,m), 3.51(1H,brs), 3.59(1H,brs), 6.72(1H,brs), 7.11-7.18(2H,m), 7.19-7.26(1H,m).
Primer 18
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0215] N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (3,5 g) je razdvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 700/100/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (1,57 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-1.64(6H,m), 1.70-1.86(3H,m), 2.69(1H,td,J=11.7,2.7Hz), 2.85-1.96(2H,m), 2.97-3.00(3H,m), 3.07(1H,dt,J=11.5,2.4Hz), 3.28-3.56(3H,m), 3.63(2H,d,J=2.7Hz), 5.38(1H,dt,J=8.3Hz), 6.90-7.06(3H,m).
Primer 19
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0216] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (300 mg) u THF (15 ml) su dodati acetil hlorid (0,079 ml) i trietilamin (0,208 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata.U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je sukcesivno ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (315 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.59-1.90(8H,m), 1.95-2.24(6H,m), 2.79-4.43(10H,m), 4.48-6.25(2H,m), 6.87-7.16(3H,m).
Primer 20
Metil (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0217] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (50 mg) u THF (5 ml) su dodati metil hloroformat (18 mg) i trietilamin (38 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći.U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (52 mg).<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.51-2.12(12H,m), 2.74-2.86(1H,m), 2.87-2.98(1H,m), 3.00(3H,s), 3.54-3.65(2H,m), 3.68(1H,t,J=2.5Hz), 3.72(3H,s), 3.90-4.07(2H,m), 4.64(1H,brs), 6.02(1H,brs), 6.86-7.16(3H,m).
Primer 21
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en
[0218] U mešani rastvor 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (1 g), 2-bromo-1,3,4-trifluorobenzena (1,189 g) i natrijum hidrogen karbonata (0,631 g) u DME (15 ml)-vodi (3,00 ml) dodatPdCl2(dppf) (0,275 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je zagrevana pod refluksom na 100°C u atmosferi azota preko noći.Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je ekstrahovan etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (0,970 g).
MS, nađeno: 271.0.
B) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[0200] U rastvor 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (6,94 g) u etanolu (60 ml) dodat 10% paladijum/ugljenik (2,73 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 7 sati.Smeša koja se mešala je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (4,23 g).
MS, nađeno: 273.0.
C) 4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanon
[0220] U rastvor 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (6,49 g) u acetonu (100 ml) i vodi (20 ml) dodato je 6 mol/l hlorovodonične kiseline (7,95 ml) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata.Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, u smešu je dodat zasićeni slani rastvor i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (5,24 g).
MS, nađeno: 229.1.
D) cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanol
[0221] U rastvor 4-(2,3,6-difluorofenil)cikloheksanona (3,98 g) u THF (50 ml) je dodat rastvor litijum tri-(sek-butil)borohidrida u THF, od 1 mol/l (22,67 ml) na -78°C.Smeša je mešana na -78°C pod atmosferom azota 1 sat.U smešu je dodavana, kap po kap, voda sa 30% vodonik peroksida na -78°C i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 5 min. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,66 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.39(1H,d,J=3.0Hz), 1.54(1H,d,J=2.7Hz), 1.58-1.74(3H,m), 1.84-1.98(2H,m), 2.15-2.37(2H,m), 3.02(1H,tt,J=12.6,3.3Hz), 4.11-4.19(1H,m), 6.76(1H,tdd,J=9.5,4.2,2.3Hz), 6.95(1H,qd,J=9.1,4.9Hz).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0222] Rastvor cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksanola (3,66 g) u THF (100 ml) ohlađen je do 0°C, dodat je 60% natrijum hidrid (1,272 g) i smeša je mešana pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom na sobnoj temperaturi tokom 10 min. U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (4,92 g) i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,73 g).
MS, nađeno: 401.0,403.0.
F) N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0223] U mešani rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (4,0 g), metansulfonamida (1,901 g), di-tercbutil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,424 g) i cezijum karbonata (6,51 g) u DME (100 ml) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,915 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je zagrevana pod refluksom na 100°C u atmosferi azota preko noći.Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,97 g).
MS, nađeno: 415.2.
G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0224] U mešani rastvor N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (3,95 g) u etanolu (100 ml) i sirćetnoj kiselini (11,11 ml) dodat je 5% rodijum/ ugljenik (3,92 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 6 sati.Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je rastvoren u etil acetat-heksanu, a dobijeni talog je sakupljen filtracijom.Dobijeni precipitat je rastvoren u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je razdvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 700/300/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (1,02 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.39-1.85(12H,m), 1.89-2.04(2H,m), 2.06-2.24(2H,m), 2.70(1H,td,J=11.7,2.7Hz), 2.92(1H,ddd,J=8.2,4.4,2.1Hz), 3.00-3.14(2H,m), 3.33-3.43(1H,m), 3.45-3.55(1H,m), 3.63(2H,d,J=2.3Hz), 5.37(1H,brs), 6.68-6.80(1H,m), 6.94(1H,qd,J=9.1,4.9Hz).
Primer 22
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0225] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (900 mg) i trietilamina (0,893ml) u THF (15 ml) dodat je acetil hlorid (0,303 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 sat.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (920 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.45-1.57(3H,m), 1.58-1.69(3H,m), 1.74-2.10(6H,m), 2.18(2H,s),2.97-3.06(4H,m), 3.06-3.30(1H,m), 3.51-3.79(4H,m), 3.81-3.96(1H,m), 4.24-4.64(1H,m), 4.98-5.28(1H,m), 5.67(1H,d,J=8.7Hz), 6.68-6.82(1H,m), 6.88-7.03(1H,m).
Primer 23
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
A) cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksanol
[0226] U rastvor 4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksanona (2,56 g) u THF (50 ml) dodavan je, kap po kap, tokom 4 min na -78°C rastvor litijum tri(sek-butil)borohidrida u THF, od1 mol/l (13,74 ml).Smeša je mešana na -78°C tokom 2 sata i na 0°C preko noći. U smešu su dodavani, kap po kap, aceton, voda i voda sa 30% vodonik peroksida na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (2,13 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.31(1H,d,J=2.3Hz), 1.58-1.79(4H,m), 1.83-2.01(4H,m), 2.95(1H,t,J=11.2Hz), 4.14-4.25(1H,m), 7.22-7.31(1H,m), 7.46-7.65(3H,m).
B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0227] U rastvor cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksanola (9,36 g) u THF (150 ml) dodat je na 0°C rastvor kalijum heksametil disilazida u terc-butil metil etru, od 1,0 mol/l (57,5 ml) i smeša je mešana 30 min. U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(brometil) piridin(19,26 g) i smeša je mešana pod suvom atmosferom kalcijum hlorida na 60 °C tokom 5 sati, kalijum karbonat (15,89 g) i 2-merkaptosirćetna kiselina (5,32 ml) su dodati na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata od 1 mol/l i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom i silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,87 g).
MS, nađeno: 414.1,416.1.
C) N- (2- ((((cis-4- (2- (trifluorometil) fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il) metansulfonamid
[0228] U rastvor 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (3,87 g) u DME (25 ml) dodati su metansulfonamid (1,066 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (0,159 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,171 g) i cezijum karbonat (4,57 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na 80°C pod atmosferom azota preko noći.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (3,85 g).
MS, nađeno: 429.2.
D) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0229] Smeša N-(2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (0,93 g), 5% rodijum/ugljenika (0,893 g), etanola (27 ml) i sirćetne kiseline (3,00 ml) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 11 sati.Smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je rastvoren u etil acetatu, organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida od 1 mol/l i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je ispran sa IPE i rekristalizovan iz etanola/heksana kako bi dao belu čvrstu supstancu (361 mg).Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao belu čvrstu supstancu (208 mg).Dobijene bele čvrste supstance (361 mg i 208 mg) su kombinovane i razdvojene pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin=900/100/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (0,257 g).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.51(2H,brs), 1.57-1.88(8H,m), 2.03(3H,d,J=13.0Hz), 2.71(1H,td,J=12.0,2.8Hz), 2.86-2.96(2H,m), 2.99(3H,s), 3.09(1H,d,J=11.0Hz), 3.39(1H,dd,J=9.3,7.8Hz), 3.54(1H,dd,J=9.5,4.5Hz), 3.60-3.69(2H,m), 5.35(1H,d,J=7.6Hz), 7.27-7.33(1H,m), 7.43-7.54(2H,m), 7.61(1H,s).
Primer 24
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3il)metansulfonamid
[0230] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (97,2 mg) i trietilamina (0,094 ml) u THF (5 ml) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0,042 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom i NH silika gel kolonom hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (87,8 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-2.31(14H,m), 2.50-3.22(5H,m), 3.31-3.79(3H,m), 3.84-4.06(1H,m), 4.30-4.65(1H,m), 5.17(1H,dt,J=9.0,4.4Hz), 5.63(1H,brs), 6.31(1H,d,J=7.6Hz), 7.20-7.29(1H,m), 7.47-7.64(3H,m).
Primer 25
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)-1-glikoloilpiperidin-3-il)metansulfonamid
[0231] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (100,2 mg) u piridinu (2 ml) dodat je 2-hloro-2-oksoetil acetat (51 mg) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom na istoj temperaturi preko noći.U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina od 1 mol/l, na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je sukcesivno ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je rastvoren u metanolu (2 ml), dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida od 1 mol/l (1,25 ml), na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (104 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.58-2.23(11H,m), 2.70-3.00(2H,m), 3.01(3H,s), 3.05-3.37(1H,m), 3.44-4.00(5H,m), 4.01-4.62(3H,m), 4.79-5.29(1H,m), 5.89(1H,d,J=7.95Hz), 6.81-7.15(3H,m).
Primer 26
N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid A) 8-(2-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en
[0232] U mešani rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-en-8-il trifluorometansulfonata (3,00 g), (2-metoksifenil)boronske kiseline (2,37 g), natrijum karbonat (4,41 g) i litijum chloride (22 mg) u DME (40 ml)/vodi (10 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (601 mg) i smeša je mešana pod atmosferom azota na 90°C tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Dobijeni organski sloj je ispran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,60 g).
MS, nađeno: 247.1.
B) 4-(2-metoksifenil)cikloheksanon
[0233] U rastvor 8-(2-metoksifenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dek-7-ena (1,60 g) u etanolu (25 ml) dodat je 10% paladijum/ugljenik (346 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika (normalan pritisak) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.U rastvor ostatka u acetonu (15 ml) je dodato 2 mol/l hlorovodonične kiseline (15 ml) i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata.Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom.Dobijeni organski sloj je ispran sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,02 g).
MS, nađeno: 205.1.
C) cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksanol
[0234] Pod atmosferom azota, u rastvor 4-(2-metoksifenil)cikloheksanona (1,00 g) u THF (20 ml) je dodavan kap po kap rastvor litijum tri(sek-butil)borohidrida u THF, 1 mol/l (6,4 ml) na 0°C i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata.U reakcionu smešu su sukcesivno dodati voda i voda sa 30% vodonik peroksida na 0°C i smeša je mešana na istj temperaturi 5 min i ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (893 mg).
<1>H NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ 1.36-1.59(4H,m), 1.66-1.87 (4H,m), 2.80-2.95(1H,m), 3.76(3H,s), 3.86-3.94(1H,m), 4.22-4.39(1H,m), 6.76-7.00(2H,m), 7.04-7.27(2H,m).
D) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin
[0235] U rastvor cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksanola (889 mg) u THF (20 ml) dodat je 60% natrijum hidrid (345 mg) na 0°C i smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodat 3-bromo-2-(hlorometil)piridin (1,16 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i na 70°C tokom 3 sata.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Dobijeni organski sloj je ispran sukcesivno vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (743 mg). MS, nađeno: 376.0,378.0.
E) N-(2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamid [0236] Smeša 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridina (740 mg), metansulfonamida (224 mg), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (100 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (90 mg), cezijum karbonata (961 mg) i DME (10 ml) je zagrevana pod refluksom i pod atmosferom azota tokom 6 sati.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (723 mg).
MS, nađeno: 391.2.
F) N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid [0237] U mešanu smešu N-(2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piridin-3-il)metansulfonamida (669 mg) u etanolu (9 ml)/sirćetnoj kiselini (1 ml) dodat je 5% rodijum/ugljenik (705 mg) i smeša je mešana pod atmosferom vodonika (normalan pritisak) na sobnoj temperaturi tokom 20 sati.Rodijum/ugljenik je otfiltriran, dodat je toluen, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je ispran diizopropil etrom, a dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu.Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom.Dobijeni organski slojevi su isprani sukcesivno vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen NH silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (123 mg).<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-1.89(9H,m), 1.94-2.11(4H,m), 2.59-2.76(1H,m), 2.84-3.15(6H,m), 3.28-3.43(1H,m), 3.45-3.54(1H,m), 3.56-3.69(2H,m), 3.82(3H,s), 5.27-5.54(1H,m), 6.81-6.88(1H,m), 6.89-6.98(1H,m), 7.09-7.24(2H,m).
Primer 27
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0238] N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid (2,0) je razdvojen pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol/dietilamin = 700/300/1) i frakcija koja ima kraće vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (783 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.45-1.83(9H,m), 1.90-2.10(4H,m), 2.62-2.76(1H,m), 2.86-3.13(6H,m), 3.32-3.42(1H,m), 3.46-3.55(1H,m), 3.56-3.68(2H,m), 3.82(3H,s), 5.30-5.51(1H,m), 6.82-6.88(1H,m), 6.88-6.97(1H,m), 7.10-7.24(2H,m).
Primer 28
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0239] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoksifenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (200 mg) i trietilamina (102 mg) u THF (5 ml) dodat je ciklopropankarbonil hlorid (79 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 min. U smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (227 mg).
<1>H NMR (300 MHz,DMSO-d6)δ 0.57-0.87(4H,m), 1.31-1.81(10H,m), 1.83-2.07(3H,m), 2.56-3.07(4H,m), 3.10-3.88(8H,m), 3.99-5.01(2H,m), 6.80-7.39(5H,m).
Primer 29 izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-((pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat A) terc-butil 4-((3-bromopiridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilat
[0240] Rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (9,63 g) u THF (100 ml) je ohlađen na 0°C, dodato je 60% natrijum hidrida (3,19 g) i smeša je mešana 20 min. U reakcionu smešu je dodat rastvor 3-bromo-2-(bromometil)piridina (10,00 g) u THF (100 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona preko noći.U smešu je dodata voda na 0°C i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (13,12 g).
MS, nađeno: 371.1,373.1.
B) terc-butil 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilat [0241]
U mešani rastvor terc-butil 4-((3-bromopiridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilata (5 g), diamida N,N-dimetilsumporne kiseline (2,007 g), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (0,686 g) i cezijum karbonata (6,58 g) u DME (50 ml), dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,617 g) na sobnoj temperaturi.
Smeša je zagrevana pod refluksom na 100°C u atmosferi argona tokom 20 sati.Reakciona smeša je neutralizovana hlorovodoničnom kiselinom od 1 mol/l i ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan, metanol/etil acetat) i NH silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (4,10 g).
MS, nađeno: 415.2.
C) terc-butil 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilat
[0242] U mešani rastvor terc-butil 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilata (4.00 g) u etanolu (100 ml) I sirćetnoj kiselini (10.00 ml) dodat je 5% rodijum/ugljenik (3,97 g) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika preko noći. Mešana smeša je filtrirana, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatku su dodati etil acetat i heksan i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom.Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u zasićenom vodenom rastvoru natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi dao jedinjenje iz naslova (1,870 g).
MS, nađeno: 421.2.
D) izopropil cis-2-(((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)oksi)metil)-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0243] U rastvor terc-butil 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)metoksi)piperidin-1-karboksilata (100 mg) and N,N-diizopropiletilamina (0,164 ml) u THF (3 ml) dodat je izopropil hloroformat (29,1 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 2 dana.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (120 mg).
MS, nađeno: 407.2.
E) izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-((piperidin-4-iloksi)metil)piperidin-1-karboksilat hidrohlorid
[0244] Izopropil cis-2- (((1- (terc-butoksikarbonil) piperidin-4-il) oksi) metil) -3-((dimetilsulfamoil) amino) piperidin-1-karboksilat (120 mg) je dodat 4 mol / l rastvor vodonik-hlorida etil acetata (5 ml) na sobnoj temperaturi, a smeša je mešana 2 sata.Rastvarač u smeši je uparen pod sniženim pritiskom kako bi dao jedinjenje iz naslova (106 mg).
MS, nađeno: 407.2.
F) izopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0245] U rastvor izopropil cis-3- ((dimetilsulfamoil) amino)-2-((piperidin-4-iloksi)metil)piperidin-1-karboksilat hidrohlorida (106 mg) i cezijum karbonata (235 mg) u NMP (2 ml) dodat je 2-hloropirimidin (41,2 mg) i smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (89 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,s), 1.26(3H,s), 1.42-1.58(2H,m), 1.60-1.66(1H,m), 1.67-1.79(2H,m), 1.88-2.00(2H,m), 2.00-2.11(1H,m), 2.69-2.78(1H,m), 2.80(6H,s), 3.35-3.54(3H,m), 3.62(1H,tt,J=8.2,3.9Hz), 3.70(1H,dd,J=9.7,4.4Hz), 3.96(2H,dd,J=9.8,8.3Hz), 4.26(2H,dt,J=13.3,5.1Hz), 4.46-4.69(1H,m), 4.93(1H,spt,J=6.2Hz), 5.51(1H,d,J=8.0Hz), 6.47(1H,t,J=4.7Hz), 8.29(2H,d,J=4.5Hz).
Primer 30
(2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksamid
[0246] U rastvor N-[cis-2-(4-fenil-cikloheksiloksimetil)-piperidin-3-il]-metansulfonamida (280 mg), trietilamina (0,319 ml) u THF (2 ml) je dodat etilizocijanat (81 mg) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan).Dobijeno jedinjenje je odvojeno pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK IC(ME001), 50 mmID×500 mmL, proizvodi firma Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol = 200/800), a frakcija koja ima duže vreme zadržavanja dobijena je kao jedinjenje iz naslova (153 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.56-1.80(9H,m), 1.98-2.10(3H,m), 2.45-2.59(1H,m), 2.84(1H,qd,J=12.7,2.8Hz), 3.01(3H,s), 3.26(2H,qd,J=7.2,5.3Hz), 3.52-3.81(4H,m), 3.93(1H,dd,J=9.2,7.7Hz), 4.48-4.59(1H,m), 4.70(1H,t,J=5.1Hz), 5.74(1H,d,J=7.7Hz), 7.14-7.35(5H,m).
Primer 31
N-((2R,3S)-1-(ciklopropilkarbonil)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)-piperidin-3-il)metansulfonamid
[0247] U rastvor N-((2R, 3S)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il) metansulfonamida (58 mg), trietilamina (0,044 ml) u THF (3 ml) je dodat ciklopropan karbonil hlorid (0,022 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom.U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Ekstrakt je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (62 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 0.74-0.85(2H,m), 0.94-1.05(2H,m), 1.58-1.88(10H,m), 2.01-2.23(3H,m), 2.45-2.63(1H,m), 2.92-3.18(4H,m), 3.41-3.77(3H,m), 3.89-4.60(2H,m), 4.69-5.23(1H,m), 5.46-6.39(1H,m), 7.13-7.25(3H,m), 7.27-7.34(2H,m).
Primer 32 metil (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0248] U rastvor N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (51,2 mg) i trietilamina (0,049 ml) u THF (2 ml) je dodat metil hloroformat (0,018 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana preko noći pod suvom atmosferom u cevi sa kalcijum hloridom.U reakcionu smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (56,3 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.55-1.89(9H,m), 1.97-2.19(3H,m), 2.80(1H,td,J=13.3,3.0Hz), 2.88-3.10(4H,m), 3.44-3.71(3H,m), 3.72-3.78(3H,m), 4.02(2H,t,J=9.1Hz), 4.67(1H,brs), 6.15(1H,brs), 7.19-7.31(1H,m), 7.47-7.67(3H,m).
Primer 340
N-((2R,3S)-1-glikoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamid
[0249] U smešu N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)cikloheksil)oksi)metil)piperidin-3-il)metansulfonamida (100,8 mg) i piridina (2,0 ml) dodat je 2-hloro-2-oksoetil acetat (49,1 mg) na sobnoj temperaturi.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.U smešu je dodata hlorovodonična kiselina od 1 mol/l, na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom.U smešu ostatka i metanola (2,0 ml) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida od 1 mol/l, na 0°C.Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat.U smešu je dodata voda na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana etil acetatom.Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom.Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan) kako bi dao jedinjenje iz naslova (108,1 mg).
<1>H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 1.48-1.68(6H,m), 1.85-2.19(6H,m), 2.75-3.12(4H,m), 3.13-3.89(6H,m), 3.93-4.66(3H,m), 4.87-5.16(1H,m), 5.40(1H,d,J=8.7Hz), 6.66-6.83(1H,m), 6.96(1H,qd,J=9.1,4.9Hz) .
[0250] Jedinjenja iz primera 33-339 i 341-372 proizvedena su u skladu sa prethodno pomenutim postupcima proizvodnje, postupkom prikazanim u primerima ili njemu analognim postupcima. Primeri proizvedenih jedinjenja su prikazani u sledećim tabelama. Jedinjenja iz primera 80, 82, 103, 104 i 353-372 su obezbeđena kao referentna. U tabelama, MS prikazuje izmerene vrednosti.
[Tabela 1-1]
[Tabela 1-2]
[Tabela 1-3]
[Tabela 1-4]
[Tabela 1-5]
[Tabela 1-6]
[Tabela 17]
[Tabela 1-8]
[Tabela 1-9]
[Tabela 1-11]
[Tabela 1-12]
[Tabela 113]
[Tabela 1-15]
[Tabela 1-16]
[Tabela 1-17]
[Tabela 1-18]
[ ]
[Tabela 1-20]
[Tabela 1-21]
[Tabela 1-22]
[Tabela 1-23]
[ abea ]
[Tabela 1-25]
[Tabela 1-26]
[Tabela 1-27]
[Tabela 1-28]
[ ]
[Tabela 1-30]
[Tabela 1-31]
[Tabela 1-32]
[Tabela 1-33]
[ ]
[Tabela 1-35]
[Tabela 1-36]
[ abea 37]
[Tabela 1-38]
[Tabela 1-39]
[Tabela 1-40]
[Tabela 1-41]
[Tabela 1-42]
[Tabela 1-44]
[Tabela 1-45]
[Tabela 1-46]
[ ]
[Tabela 1-48]
[Tabela 1-49]
[Tabela 1-52]
[Tabela 1-54]
[Tabela 156]
[Tabela 1-57]
[Tabela 1-58]
[Tabela 1-59]
[Tabela 1-60]
[Tabela 1-61]
[Tabela 1-62]
Eksperimentalni primer 1: Dobijanje ćelije koja stabilno eksprimira humani receptor za oreksin tipa 2
[0251] Da bi se dobio ćelijski klon koji stabilno eksprimira humani receptor za oreksin tipa 2, cDNK za humani receptor za oreksin tipa 2 je ubačena u pcDNA3.1(+) plazmidni vektor (Invitrogen) i klonirana je plazmidna DNK za ekspresiju humanog receptora za oreksin tipa 2 (pcDNA3.1(+)/hOX2R. Plazmidna DNK je uvedena u CHO-dhfr ćeliju metodom elektroporacije, i klon ćelija koje eksprimiraju humani receptor za oreksin tipa 2 dobijene su postupkom ograničavajućeg razblaživanja korišćenjem rezistencije na lekove G418 kao markera za selekciju.
Eksperimentalni primer 2-1: Merenje aktivnosti agonista receptora za oreksin tipa 2 [0252] dhfr-ćelije iz jajnika kineskog hrčka (CHO) koje su indukovane da eksprimiraju humani receptor za oreksin tipa 2 (hOX2R) su zasejane u svaki bunarčić crne ploče sa providnim dnom (384 bunarčića) (Becton, Dickinson and Company), po 10000 ćelija, i gajene 16 sati u MEM-alfa (Nikken-Bio Co., Ltd.) medijumu koji sadrži 100 U/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina, 0,5 g/ml G418 (sve navedeno od Invitrogena), i 10% fetalnog telećeg seruma (Thermo), pod uslovima 37°C, 5% CO2.Nakon uklanjanja medijuma, dodato je 30 μL pufera 1 za test (0,1% goveđi serumski albumin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1,25 mM probenecid, 10% B2-Quencher, 2,5 μg/mL Fluo-4AM, 10 mM HEPES (DOJINDO)) i ćelije su inkubirane 60 min pod uslovima 37°C, 5% CO2.Testirano jedinjenje je rastvoreno u dimetil sulfoksidu do 10 mM, a zatim razblaženo puferom 2 za test (20 mM HEPES, Hanksov uravnoteženi rastvor soli (Invitrogen), 0,1% goveđi serumski albumin).Za reakciju, rastvor testiranog jedinjenja (10 μL) je dodat korišćenjem fluorescentnog čitača ploča za snimanje TETRA (FLIPR TETRA; proizvodi firma Molecular Devices), vrednost fluorescencije (talasna dužina ekscitacije 488 nm, talasna dužina merenja 570 nm) za svaki bunarčić je merena svake sekunde tokom 1 min i aktivnost agonista je određena korišćenjem vrednosti površine fluorescencije kao indikatora intracelularne koncentracije Ca<2+>.Agonistička aktivnost testiranog jedinjenja je izračunata pod pretpostavkom da je vrednost fluorescencije bunarčića u koji je dodat samo pufer za razblaživanje bila 0%, i da je vrednost fluorescencije bunarčića u koji je dodat pufer sa 10 nM humanog oreksina B (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) bila 100%.Vrednosti agonističke aktivnosti EC50i Emax svakog jedinjenja su prikazani u nastavku. Kako se ovde koristi, Emax označava vrednost pri koncentraciji od 30 uM kada se oreksin B konvertuje u potpunog agonistu (maksimalna vrednost agonističke aktivnosti: 100%).Kao što je jasno iz rezultata, pokazano je da jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima agonističko delovanje na hOX2R.
[Tabela 2-1]
[Tabela 2-2]
[Tabela 2-3]
Eksperimentalni primer 2-2: Merenje aktivnosti agonista receptora za oreksin tipa 2 [0253] CHO ćelije koje su indukovane da eksprimiraju OX2 receptor, zasejane su u svaki bunarčić crne ploče sa 384 bunarčića sa providnim dnom (BD Falcon), po 7500 ćelija/bunarčiću, i gajene jedan dan u 5%CO2inkubatoru na 37°C.Nakon uklanjanja medijuma iz ploče sa ćelijama, test pufer A koji sadrži indikator kalcijuma (HBSS (Life Technologies), 20 mM HEPES (Life Technologies), 0,1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 μg/mL Fluo-4 AM (DOJINDO Chemical), 0,08% Pluronic F127 (DOJINDO Chemical), 1,25 mM probenecid (DOJINDO Chemical)), dodat je u količini od 30 μL/bunarčiću.Ploča je stajala 30 min u 5% CO2inkubatoru na 37°C, i dalje je stajala na sobnoj temperaturi 30 min. Testirano jedinjenje pripremljeno razblaživanjem sa puferom za testiranje B (HBSS, 20 mM HEPES, 0,1 % BSA) je dodat pri 10 μL/bunarčiću, i vrednost fluorescencije je izmerena putem FDSSμCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) svake sekunde tokom 1 min, a nakon toga na svake dve sekunde tokom 1 min 40 sekundi.Aktivnost (%) testiranog jedinjenja je izračunata pod pretpostavkom da je varijacija u vrednosti fluorescencije kada je DMSO dodat umesto testiranog jedinjenja je 0% inhibicija, a varijacija u vrednosti fluorescencije kada je dodat OKS-A u konačnoj koncentraciji od 10 nM je 100% inhibicija.
[Tabela 2-4]
Eksperimentalni primer 3: Merenje lokomotorne aktivnosti kod miševa
[0254] Povećana lokomotorna aktivnost je jedan od indeksa ekscitacije zajedno sa povećanjem vremena budnosti, povećanjem telesne temperature, poboljšanjem parametara kardiovaskularnog sistema.U ovom eksperimentalnom primeru, ekscitacija koja je efikasna za lečenje narkolepsije procenjena je merenjem lokomotorne aktivnosti miša.Mužjaci C57BL/6J miševa (stari 6-10 nedelja, Japan CLEA) korišćeni su za merenje lokomotorne aktivnosti (8 miševa po grupi), iz gornjeg dela kaveza su emitovani infracrveni zraci i korišćen je uređaj za merenje lokomotorne aktivnosti (MDC system - Neurosciences Idea) koji je u stanju da kvantifikuje koliko puta miševi prolaze kroz zrake koji se emituju.Konkretno, miševi su smešteni u kavez uređaja i aklimatizovani 4 sata ili duže, a testirano jedinjenje je primenjeno intraperitonealno (doza: 30 mg/kg telesne težine).Lokomotorna aktivnost je merena 2 sata nakon primene.U grupi tretiranoj testiranim jedinjenjima, kod miševa je primenjen rastvor dobijen rastvaranjem testiranog jedinjenja u rastvaraču (sastav: 10% DMSO, 10% Cremophor EL (trgovačko ime), 20% polietilen glikol 400 (20% PEG400, 60% H20)).S druge strane, u kontrolnoj grupi, miševima je davan samo prethodno pomenuti rastvarač koji ne sadrži testirano jedinjenje.
[0255] Rezultati su prikazani u tabeli 3 u nastavku teksta.
Tabela 3
[0256] Kao što je jasno iz tabele 3, jedinjenje prema predmetnom pronalasku poboljšalo je lokomotornu aktivnost miševa.
[0257] To jest, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima efekat razbuđivanja i pokazano je da je efikasno u lečenju narkolepsije.
Primer formulacije 1 (proizvodnja kapsule)
[0258]
1) jedinjenje iz primera 1 30 mg
2) kristalna celuloza 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
ukupno 60 mg
1), 2), 3) i 4) se mešaju i time se puni želatinska kapsula.
Primer formulacije 2 (proizvodnja tablete)
[0259]
1) jedinjenje iz primera 1 30 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) kalcijum karboksimetilceluloza 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
1000 tableta 140 g ukupno
[0260] Ukupna količina 1), 2), 3) i 30 g od 4) se gnječi sa vodom, suši u vakuumu i prosejava. Prosejani prah se pomeša sa 14 g 4) i 1 g 5), a smeša se oblikuje mašinom za tabletiranje. Na ovaj način se dobija 1000 tableta koje sadrže 30 mg jedinjenja iz primera 1 po tableti.
[Industrijska primenljivost]
[0261] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima aktivnost agonista receptora za oreksin tipa 2 i korisno je kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za narkolepsiju.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Medikament koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom:
    pri čemu R<1>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) C6-14aril grupe, (vii) C6-14ariloksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinilna grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1- 6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkilkarbonil) amino grupe, (3) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkiloksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (6) C6-14aril-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa, (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkosi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe, (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkoksi grupe, (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa, (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa, (13) C1-6alkilsulfonil grupa, (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa, (15) C6-14arilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa ili (18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa; R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkil grupe, (6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupom, (7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i hidroksi grupom, (8) C6-14ariloksi grupe, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe, (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i (11) C6-14aril-karbonil grupe; i R<3>je C1-6alkil grupa ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njegova so.
  2. 2. Medikament prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je R<1> (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom, (3) ciklopropankarbonil grupa, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa; R<2>je (A) cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i C1-6alkoksi grupe ili (B) piperidinil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 pirimidinil grupe; i R<3>je C1-6alkil grupa ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njegova so.
  3. 3. Medikament prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je R<1> (1) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom; (2) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (3) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa; R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; i R<3>je C1-6alkil grupa, ili njegova so.
  4. 4. Medikament prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje metil (2R, 3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat ili njegova so.
  5. 5. Medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do patentnog zahteva 4, za upotrebu kao agonist receptora za oreksin tipa 2.
  6. 6. Jedinjenje predstavljeno formulom:
    pri čemu R<1>je (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 7 supstituenata izabranih od (i) atoma halogena, (ii) cijano grupe, (iii) hidroksi grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe, (v) C1-6alkoksi grupe, (vi) C6-14aril grupe, (vii) C6-14ariloksi grupe, (viii) pirazolil grupe, tiazolil grupe, pirimidinil grupe ili piridazinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana okso grupom, (ix) pirazoliloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1- 6alkil grupe, (x) C1-6alkil-karbonil grupe, (xi) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (xii) C1-6alkil-karboniloksi grupe, (xiii) C1-6alkilsulfonil grupe, (xiv) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (xv) C1-6alkil-karbonilamino grupe i (xvi) (C1-6alkil) (C1-6alkilkarbonil)amino grupe, (3) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 6 supstituenata izabranih od deuterijuma, atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkil-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe, okso grupe i C1-6alkil grupe, (6) C6-14aril-karbonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (7) C6-14ariloksi-karbonil grupa, (8) furilkarbonil grupa, tienilkarbonil grupa, pirazolilkarbonil grupa, izoksazolilkarbonil grupa ili piridilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (9) azetidinilkarbonil grupa, oksetanilkarbonil grupa, pirolidinilkarbonil grupa, tetrahidrofuranilkarbonil grupa, tetrahidropiranilkarbonil grupa ili morfolinilkarbonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C1-6alkosi-karbonil grupe i C1-6alkilsulfonil grupe, (10) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe, (11) mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupa, (12) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupa, (13) C1-6alkilsulfonil grupa, (14) C3-10cikloalkilsulfonil grupa, (15) C6-14arilsulfonil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (16) tienilsulfonil grupa, pirazolilsulfonil grupa, imidazolilsulfonil grupa, piridilsulfonil grupa ili dihidrohromenilsulfonil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, (17) mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupa ili (18) C1-6alkil-karbonil-karbonil grupa; R<2>je C3-6cikloalkil grupa, pirolidinil grupa, piperidinil grupa ili dioksanil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) deuterijuma, (2) atoma halogena, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C6-14aril grupe, (5) C3-10cikloalkil grupe, (6) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa C3-10cikloalkil grupom, (7) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, i hidroksi grupom, (8) C6-14ariloksi grupe, (9) tri-C1-6alkilsililoksi grupe, (10) pirazolil grupe, tiazolil grupe, piridil grupe, pirimidinil grupe, hinazolinil grupe, benzotiazolil grupe ili izohinolinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, i (11) C6-14aril-karbonil grupe; i R<3>je C1-6alkil grupa, ili mono- ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njegova so; za upotrebu u terapiji.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je R<1> (1) atom vodonika, (2) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom; (3) ciklopropankarbonil grupa, (4) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (5) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa; R<2>je (A) cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C1- 6alkoksi grupe ili (B) piperidinil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 pirimidinil grupe; i R<3>je C1-6alkil grupa ili di-C1-6alkilamino grupa, ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je R<1> (1) C1-6alkil-karbonil grupa opciono supstituisana hidroksi grupom; (2) C1-6alkoksi-karbonil grupa ili (3) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa; R<2>je cikloheksil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkil grupe i (2) fenil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; i R<3>je C1-6alkil grupa, ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je jedinjenje metil (2R, 3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilcikloheksil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 9, naznačeno time što terapija obuhvata lečenje bolesti ili poremećaja povezanog sa receptorom za oreksin tipa 2.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što su bolest ili poremećaj izabrani iz grupe koja se sastoji od narkolepsije, idiopatske hipersomnije, hipersomnije, sindroma apneje u spavanju, sindroma narkolepsije praćenog simptomima sličnim narkolepsiji, sindroma hipersomnije praćenog dnevnom hipersomnijom, Alchajmerove bolesti, gojaznosti, sindroma insulinske rezistencije, srčane insuficijencije, bolesti povezane sa gubitkom koštane mase, sepse, poremećaja svesti kao što je koma, neželjenih efekata i komplikacija usled anestezije ili za upotrebu kao antagonist anestetika.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što su bolest ili poremećaj izabrani iz grupe koja se sastoji od narkolepsije, idiopatske hipersomnije, hipersomnije ili sindroma apneje u spavanju.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je bolest ili poremećaj narkolepsija.
RS20241054A 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije RS65984B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016019834 2016-02-04
EP21209107.8A EP3984994B1 (en) 2016-02-04 2017-02-01 Substituted piperidine compound as orexin type 2 agonist for the treatment of narcolepsy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65984B1 true RS65984B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=58054473

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241054A RS65984B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidinsko jedinjenje kao agonist oreksina tipa 2, za lečenje narkolepsije
RS20220092A RS62861B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220092A RS62861B1 (sr) 2016-02-04 2017-02-01 Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba

Country Status (36)

Country Link
US (7) US10287305B2 (sr)
EP (3) EP3984994B1 (sr)
JP (1) JP6609060B2 (sr)
KR (1) KR102734774B1 (sr)
CN (2) CN108884043B (sr)
AR (1) AR107519A1 (sr)
AU (1) AU2017215021B2 (sr)
BR (1) BR112018015574B1 (sr)
CA (1) CA3013428C (sr)
CL (1) CL2018002099A1 (sr)
CO (1) CO2018008705A2 (sr)
CY (1) CY1125003T1 (sr)
DK (2) DK3411358T3 (sr)
EA (1) EA036166B1 (sr)
EC (1) ECSP18066504A (sr)
ES (2) ES2907373T3 (sr)
FI (1) FI3984994T3 (sr)
HR (2) HRP20220127T1 (sr)
HU (2) HUE057696T2 (sr)
IL (1) IL260835B (sr)
LT (2) LT3411358T (sr)
MA (1) MA43963A (sr)
MX (1) MX382435B (sr)
MY (1) MY186905A (sr)
PH (1) PH12018501666B1 (sr)
PL (2) PL3411358T3 (sr)
PT (2) PT3984994T (sr)
RS (2) RS65984B1 (sr)
SG (1) SG11201806429PA (sr)
SI (2) SI3984994T1 (sr)
TN (1) TN2018000262A1 (sr)
TW (2) TWI755374B (sr)
UA (1) UA122433C2 (sr)
UY (1) UY37103A (sr)
WO (1) WO2017135306A1 (sr)
ZA (1) ZA201805544B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
PL3411358T3 (pl) 2016-02-04 2022-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podstawiony związek piperydynowy i jego zastosowanie
US11034700B2 (en) 2017-03-08 2021-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
WO2018164191A1 (ja) 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
US11319286B2 (en) 2017-08-03 2022-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and application thereof
US20200207734A1 (en) 2017-08-03 2020-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
WO2019117148A1 (ja) 2017-12-12 2019-06-20 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
EA202192934A1 (ru) * 2017-12-25 2022-02-09 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое соединение и его применение
US12077522B2 (en) 2018-06-29 2024-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and application thereof
JP7413261B2 (ja) * 2018-06-29 2024-01-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP7379374B2 (ja) * 2018-12-12 2023-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3896060B1 (en) 2018-12-12 2023-08-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
SG11202106791XA (en) * 2019-01-31 2021-07-29 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and use thereof
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112022004576A2 (pt) * 2019-09-13 2022-06-14 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos para diminuir ou tratar sonolência excessiva, tratar narcolepsia tipo 2 ou hipersonia idiopática, tratar distúrbio de trabalho de turno, aumentar latência de sono em manutenção de teste de insônia, melhorar classificação de escaça de sonolência de karolinska, diminuir ou melhorar sonolência subjetiva, aumentar insônia ou diminuir sonolência excessiva, melhorar classificação de escala de sonolência epworth, tratar narcolepsia tipo 2, diminuir ou tratar sonolência diurna excessiva, e, composição farmacêutica
CA3154321A1 (en) * 2019-09-13 2021-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tak-925 for use in treating narcolepsy
FI4065585T3 (fi) 2019-11-25 2025-09-26 Alkermes Inc Substituoituja makrosyklisiä yhdisteitä ja niihin liittyviä hoitomenetelmiä
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
WO2021106975A1 (ja) 2019-11-27 2021-06-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3157769A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Eiji IDEUE Cycloalkyl urea derivative
MX2022008392A (es) 2020-01-10 2022-08-08 Takeda Pharmaceuticals Co Metodo para mejorar la farmacocinetica o aumentar la concentracion de plasma de 3-((metilsulfonil)amino)-2-(((4-fenilci clohexil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de metilo o una sal del mismo con un inhibidor de citocromo p450.
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero
EP4199925A4 (en) * 2020-08-18 2024-08-28 Merck Sharp & Dohme LLC CYCLOPENTAPYRROLE OREXIN RECEPTOR AGONISTS
US12503475B2 (en) 2020-09-03 2025-12-23 Centessa Pharmaceuticals (Uk) Limited Bicyclic-heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
JP2022064180A (ja) * 2020-10-13 2022-04-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2022109117A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists
US12006330B2 (en) 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
US11760747B2 (en) * 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
TW202302100A (zh) 2021-03-12 2023-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 食慾激素２受體促效劑於治療食慾激素介導之疾病或病症之用途
BR112023020104A2 (pt) * 2021-04-02 2023-11-14 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos para recuperação pós-operação, para facilitar a recuperação ou reduzir o tempo de recuperação da anestesia, para prevenir ou tratar distúrbios/depressão respiratória pós-operatória ou distúrbios/depressão respiratória induzida por opioides, sedação pós-operatória ou sedação induzida por opioides e para reduzir um efeito colateral de opioides
WO2022232025A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Alkermes, Inc. Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
KR20240004802A (ko) * 2021-05-03 2024-01-11 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 오렉신 수용체 효능제 및 그의 용도
CA3219888A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Masafumi KOMIYA Phenyl urea derivative
EP4347046A1 (en) * 2021-05-26 2024-04-10 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2022251304A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Alkerme, Inc. Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP7668768B2 (ja) * 2021-05-26 2025-04-25 住友ファーマ株式会社 シクロアルキルウレア誘導体を含有する医薬組成物
EP4359387A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Sulfonamide orexin receptor agonists and uses thereof
EP4508027A1 (en) * 2022-04-12 2025-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CA3248959A1 (en) 2022-04-22 2025-02-03 Sumitomo Pharma Co., Ltd. BICYCLOAMINE CARBOXAMIDE DERIVATIVE
CN119730850A (zh) * 2022-06-21 2025-03-28 阿尔克姆斯有限公司 取代的稠合二环化合物以及相关的治疗方法
AU2023286426A1 (en) * 2022-06-21 2025-01-09 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
JP2025521507A (ja) * 2022-06-21 2025-07-10 アルカームス インコーポレーテッド 置換縮合二環式化合物および関連する治療方法
AR130709A1 (es) 2022-10-07 2025-01-08 Kissei Pharmaceutical Compuesto de ciclopentano
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
AR130906A1 (es) 2022-10-31 2025-01-29 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico que tiene actividad agonista del receptor de orexina tipo 2
TW202440562A (zh) 2022-11-30 2024-10-16 日商武田藥品工業股份有限公司 雜環化合物及其用途
TW202430169A (zh) 2022-12-16 2024-08-01 日商第一三共股份有限公司 2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷化合物
KR20250155550A (ko) 2023-03-16 2025-10-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 매크로시클릭 헤테로시클 화합물 및 이의 용도
TW202502342A (zh) 2023-06-02 2025-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 食慾素２受體促效劑用於改善睡眠期間之呼吸功能的用途
WO2025124698A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
TW202542165A (zh) 2023-12-19 2025-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 大環食慾素激動劑
TW202547460A (zh) * 2024-04-04 2025-12-16 日商橘生藥品工業股份有限公司 取代磺醯胺化合物
TW202547576A (zh) * 2024-04-04 2025-12-16 日商橘生藥品工業股份有限公司 取代磺醯胺巨環狀化合物
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
WO2025229493A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2025229495A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2025229492A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orexin type 2 receptor agonist microcapsules for sustained release dosing
WO2025229494A1 (en) 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2026017128A1 (zh) * 2024-07-17 2026-01-22 江苏恩华药业股份有限公司 作为食欲素受体激动剂的环烯烃衍生物及其组合物和用途

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608602A1 (fr) 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
SE9003652D0 (sv) 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds
US5854204A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Aβ peptides that modulate β-amyloid aggregation
WO1997034895A1 (de) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
JP2001500852A (ja) 1996-08-27 2001-01-23 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｄ―アミノ酸を含むβ―アミロイドペプチド凝集のモジュレーター
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
CA2374610A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Jordan J. N. Tang Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
WO2001008720A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
WO2001074162A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 The Regents Of The University Of California Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
EP1581648A2 (en) 2002-09-09 2005-10-05 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
JP2006518709A (ja) 2002-12-13 2006-08-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒトオレキシン−２受容体のモジュレーターを同定する方法
NZ580887A (en) * 2007-05-23 2012-03-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2009049215A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Wake Forest University Health Sciences Methods to reduce the effects of sleep deprivation
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
GB0823467D0 (en) * 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
JP2013523642A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション グルカゴン受容体拮抗薬としての新規なスピロイミダゾロン誘導体、組成物およびそれらの使用方法
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
CA2842015A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Imino-sugar c-glycosides, preparation and use thereof
EP2870144B1 (en) * 2012-07-03 2017-04-19 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists
WO2014170343A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Depolarizing agents and nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating dopaminergic-related disorders
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
US20160250224A1 (en) 2013-09-24 2016-09-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
CA2930693A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
PE20161064A1 (es) 2013-12-12 2016-10-28 Univ Tsukuba Derivado de sulfonamida o sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo
SG11201607183PA (en) 2014-03-06 2016-10-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
WO2015147240A1 (ja) 2014-03-28 2015-10-01 国立大学法人筑波大学 敗血症の予防治療剤
EP3029024A1 (en) 2014-12-02 2016-06-08 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2016133160A1 (ja) 2015-02-19 2016-08-25 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP6189905B2 (ja) 2015-09-30 2017-08-30 株式会社スクウェア・エニックス ビデオゲーム処理プログラム、及びビデオゲーム処理システム
PL3411358T3 (pl) 2016-02-04 2022-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podstawiony związek piperydynowy i jego zastosowanie

Also Published As

Publication number Publication date
JP6609060B2 (ja) 2019-11-20
PT3411358T (pt) 2022-01-19
JP2019504098A (ja) 2019-02-14
MA43963A (fr) 2018-12-12
EP4438041A2 (en) 2024-10-02
BR112018015574A2 (pt) 2018-12-26
HRP20220127T1 (hr) 2022-04-15
CN114181136A (zh) 2022-03-15
US20200115399A1 (en) 2020-04-16
IL260835A (en) 2019-02-28
BR112018015574B1 (pt) 2023-11-28
US12281073B2 (en) 2025-04-22
CN108884043B (zh) 2021-11-26
US10508083B2 (en) 2019-12-17
EP3411358B1 (en) 2021-11-24
EP3411358A1 (en) 2018-12-12
KR102734774B1 (ko) 2024-11-26
EP3984994A1 (en) 2022-04-20
HUE057696T2 (hu) 2022-05-28
AU2017215021A1 (en) 2018-08-30
TN2018000262A1 (en) 2020-01-16
LT3411358T (lt) 2022-04-25
LT3984994T (lt) 2024-10-10
WO2017135306A1 (en) 2017-08-10
US10898737B2 (en) 2021-01-26
SI3984994T1 (sl) 2024-12-31
PL3984994T3 (pl) 2024-11-04
EA201891742A1 (ru) 2019-01-31
PL3411358T3 (pl) 2022-02-28
RS62861B1 (sr) 2022-02-28
EP4438041A3 (en) 2025-01-01
US10287305B2 (en) 2019-05-14
US20170226137A1 (en) 2017-08-10
MY186905A (en) 2021-08-26
CA3013428C (en) 2024-02-13
CN108884043A (zh) 2018-11-23
US20220081399A1 (en) 2022-03-17
PT3984994T (pt) 2024-10-10
CO2018008705A2 (es) 2018-11-13
ES2991028T3 (es) 2024-12-02
ES2907373T3 (es) 2022-04-25
EP3984994B1 (en) 2024-07-03
ECSP18066504A (es) 2018-10-31
HUE068362T2 (hu) 2024-12-28
NZ745259A (en) 2025-03-28
PH12018501666A1 (en) 2019-06-17
UY37103A (es) 2017-08-31
KR20180103985A (ko) 2018-09-19
IL260835B (en) 2021-10-31
DK3411358T3 (da) 2022-01-17
MX382435B (es) 2025-03-13
AR107519A1 (es) 2018-05-09
MX2018009494A (es) 2018-09-06
CY1125003T1 (el) 2023-01-05
DK3984994T3 (da) 2024-10-14
ZA201805544B (en) 2019-11-27
SI3411358T1 (sl) 2022-04-29
US20190263843A1 (en) 2019-08-29
FI3984994T3 (fi) 2024-10-03
TWI755374B (zh) 2022-02-21
US11292766B2 (en) 2022-04-05
US20190031611A1 (en) 2019-01-31
AU2017215021B2 (en) 2020-07-23
US20260001843A1 (en) 2026-01-01
CL2018002099A1 (es) 2018-11-09
EA036166B1 (ru) 2020-10-08
TW201731817A (zh) 2017-09-16
TW202220959A (zh) 2022-06-01
PH12018501666B1 (en) 2023-05-26
HRP20241334T1 (hr) 2025-01-03
SG11201806429PA (en) 2018-08-30
CA3013428A1 (en) 2017-08-10
UA122433C2 (uk) 2020-11-10
US20240174610A1 (en) 2024-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12281073B2 (en) Substituted piperidine compound and use thereof
EP3816153B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
EP4066893B1 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-4h-quinolizin-4-one compound as orexin type 2 receptor agonist
KR20200035984A (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 이의 용도
EP3816154A1 (en) Heterocyclic compound and application thereof
HK1260284B (en) Substituted piperidine compound and use thereof