Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS67597B1 - Formulacija visoke koncentracije - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS67597B1 - Formulacija visoke koncentracije - Google Patents

Formulacija visoke koncentracije

Info

Publication number
RS67597B1
RS67597B1 RS20251234A RSP20251234A RS67597B1 RS 67597 B1 RS67597 B1 RS 67597B1 RS 20251234 A RS20251234 A RS 20251234A RS P20251234 A RSP20251234 A RS P20251234A RS 67597 B1 RS67597 B1 RS 67597B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
cortexolone
propionate
weight percent
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
RS20251234A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Maria Longo
Original Assignee
Cassiopea S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53491322&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67597(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cassiopea S P A filed Critical Cassiopea S P A
Publication of RS67597B1 publication Critical patent/RS67597B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OSNOVA
[0005] Alopecija je grupa poremećaja sa višestrukim i različitim etiologijama koji dovode do gubitka dlaka na telu. Najčešći oblik alopecije je androgenetska alopecija („AGA“). AGA se takođe često naziva alopecija androgenetika, muška ćelavost ili gubitak kose po muškom ili ženskom obrascu. Prijavljeno je da AGA pogađa otprilike 50% muškaraca starijih od 40 godina. Ovaj oblik alopecije može na kraju uticati na do 80% belaca do 70. godine i oko polovinu svih žena. Gubitak kose je često uzrok velike zabrinutosti pacijenta iz kozmetičkih i psiholoških razloga, ali može biti i važan znak sistemske bolesti.
[0006] AGA je nasledna bolest folikula dlake koja je takođe zavisna od androgena. Dihidrotestosteron, posebno, igra glavnu ulogu u razvoju i progresiji AGA. Gubitak kose kod AGA je progresivan, tako da pacijenti sa bolešću doživljavaju smanjenje normalnog odnosa terminalne i velus dlake od 4:1 tokom određenog vremenskog perioda. Tokom ovog procesa, terminalne dlake se pretvaraju u neodređene dlake i konačno u velus dlake. Muškarci pokazuju proređivanje kose u temeopatskim predelima, što napreduje ka području krune (verteksa) kako AGA napreduje. Žene obično imaju difuznije proređivanje na predelu krune, a ređe se javlja muški tip obrasca.
[0007] In vivo, AGA karakteriše povećan nivo i aktivnost izoenzima 5α-reduktaze. Ovi enzimi pretvaraju testosteron (T) u njegov aktivni metabolit dihidrotestosteron (DHT). Visoke koncentracije DHT na nivou folikula dlake, zbog povećanog kapaciteta vezivanja hormona za androgene receptore folikula dlake, skraćuju ciklus rasta dlake i postepeno minijaturizuju folikule glave. Nakon minijaturizacije folikula, ostaju fibrozni putevi. Ovi efekti zavisni od DHT se u većini slučajeva smatraju reverzibilnim, tako da AGA može biti podložna medicinskom tretmanu lekovima koji mogu da smanje proizvodnju DHT ili da antagonizuju interakciju DHT/T sa androgenim receptorima folikula dlake.
[0008] [0004] Trenutni medicinski tretman AGA sadrži hirurške i farmakološke opcije lečenja. Najčešći oblik hirurške intervencije za AGA je transplantacija kose. Ova procedura se uspešno izvodi već četiri decenije. Transplantacija kose podrazumeva uzimanje netaknutih folikula dlake iz bezbednog donorskog područja (SDA) pacijentovog vlasišta, bilo pomoću hirurgije skidanja folikularnih jedinica (FUSS) ili ekstrakcije folikularnih jedinica (FUE). Usavršavanja ovih procedura tokom poslednje decenije dovela su do značajno poboljšanog preživljavanja kose i prirodnijeg izgleda rezultata.
[0009] Iako su kozmetički rezultati nakon operacije često zadovoljavajući, operacija se može izvesti samo kada je dostupna dovoljna količina donorskih čepova (ili folikula) da pokrije područje(a) ćelavosti. Pored toga, transplantacija kose je generalno rezervisana za pacijente koji su doživeli masivan gubitak kose i za pacijente kod kojih se AGA još uvek ne razvija. Kod mlađih pacijenata, na primer, transplantacija kose se generalno ne preporučuje jer androgeni, posebno DHT, mogu delovati na novotransplantirane folikule, što rezultira istim proređivanjem i eventualnim gubitkom kose koji je uticao na prvobitno prisutne folikule. Iz tog razloga, na početku i u početnim fazama AGA, poželjnija je farmakološka intervencija.
[0010] Trenutno su samo dva leka odobrena za lečenje AGA: minoksidil (komercijalno se prodaje kao ROGAIN<®>i njegovi generički oblici) i finasterid (komercijalno se prodaje kao PROPECIA<®>). Minoksidil, koji je formulisan kao lek za lokalnu primenu, trenutno je dostupan u dva nivoa jačine - 2% (rastvor za lokalnu primenu) i 5% (kao rastvor za lokalnu primenu ili pena). Da bi se ostvario efekat, minoksidil mora biti transformisan u svoj aktivni metabolit, minoksidil sulfat, pomoću enzima sulfotransferaze. Ovaj enzim je prisutan u spoljašnjem korenskom omotaču anagenih folikula.
[0011] Iako tačan mehanizam kojim minoksidil podstiče rast kose još uvek nije jasan, smatra se da minoksidil sulfat otvara ATP-senzitivne kalijumove kanale u ćelijskim membranama, što rezultira vazodilatacijom. Međutim, čini se da vazodilatacija nije odgovorna za rast kose izazvan minoksidilom. Drugi mogući efekti minoksidila na folikule dlake uključuju: a) povećanu ekspresiju iRNK vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) u dermalnoj papili, što ukazuje da lek indukuje angiogenezu u dermalnoj papili; b) aktivaciju citoprotektivne prostaglandin sintaze-1, citoprotektivnog enzima koji stimuliše rast kose; i c) povećanu ekspresiju faktora rasta hepatocita (HGF), koji je stimulator rasta kose.
[0012] U različitim kliničkim ispitivanjima, utvrđeno je da je minoksidil efikasan u značajnom poboljšanju ukupnog broja dlaka i broja dlaka koje nisu velus nakon 6 do 12 meseci lečenja, u poređenju sa placebom. Pored toga, preparati minoksidila se dobro podnose, sa samo blagim neželjenim efektima. Uprkos ovim korisnim efektima, minoksidil ne smanjuje dihidrotestosteron (DHT) ili enzim odgovoran za njegovo nakupljanje oko folikula dlake, 5-alfa reduktazu - primarni posrednik muške ćelavosti kod genetski podložnih osoba. Kao rezultat toga, kada se lečenje prekine, DHT se smanjuje i na kraju uništava genetski predisponirane folikule dlake.
[0013] Finasterid, s druge strane, inhibira 5-alfa reduktazu tipa II, koja je odgovorna za transformaciju testosterona u DHT u folikulu. Finasterid se primenjuje oralno u tabletama od 1 mg. Jednokratna oralna primena finasterida od 1 mg smanjuje serumski DHT, kao i DHT vlasišta, do 70% u poređenju sa početnim vrednostima. U nekoliko objavljenih kliničkih ispitivanja, utvrđeno je da je finasterid od 1 mg efikasan u značajnom poboljšanju ukupnog broja dlaka u poređenju sa placebom nakon 6 meseci lečenja. Značajno povećanje ukupnog broja dlaka, u poređenju sa placebom, kod pacijenata lečenih finasteridom od 1 mg održano je tokom dugotrajnih tretmana (do 60 meseci).
[0014] Iako finasterid efikasno zaustavlja gubitak kose i poboljšava rast nove kose, postoje mogući neželjeni efekti povezani sa njegovom upotrebom. Pre svega, finasterid je kontraindikovan kod žena zbog sumnje na teratogene efekte. Stoga se žene koje jesu ili mogu zatrudneti, bez obzira na to da li pate od AGA, snažno upozoravaju da izbegavaju kontakt sa slomljenim ili zgnječenim tabletama. Pored toga, pošto se finasterid sistemski distribuira, on ne samo da smanjuje nivoe DHT u folikulu dlake, već i u plazmi. Ova sistemska aktivnost je odgovorna za glavne neželjene efekte finasterida, koji uključuju smanjen libido, erektilnu disfunkciju (impotenciju), poremećaje ejakulacije i smanjenu zapreminu ejakulata. Drugi ređi neželjeni efekti uključuju oticanje dojki, palpitacije, bol u testisima, uporno smanjenje seksualnog nagona nakon prekida uzimanja, neplodnost i depresiju.
[0015] S obzirom na nedostatke i mane povezane sa terapijama finasteridom i minoksidilom, očigledno je da postoji potreba u struci za novim postupcima i aktivnim sredstvima za lečenje alopecije, a posebno AGA.
[0017] KRATAK OPIS
[0019] Korteksolon-17α-propionat (17α-propioniloksi-21-hidroksi-pregna-4-en-3,20-dion) je poznati lokalni antiandrogen koji istiskuje androgene hormone iz vezivanja za njihove receptore. Poznato je da je pogodan za lečenje akni, alopecije i drugih bolesti kože i kožnih nastavaka. Videti, npr., U.S. Patente br.8,143,240 i 8,865,690. Takođe je poznato da jedinjenje postoji u nekoliko različitih kristalnih polimorfa, od kojih svaki ima jedinstvena svojstva. Videti, npr., U.S. Patent br.8,785,427. Svaki od ovih patenata je ovde uključen putem reference u celosti.
[0020] [0013] Iako su u struci objavljene određene formulacije korteksolon-17α-propionata, ove formulacije su bile ograničene na koncentraciju manju od 2% po težini zbog inherentnih ograničenja rastvorljivosti aktivne supstance i zabrinutosti da bi primena viših koncentracija mogla dovesti do veće i neželjene sistemske izloženosti aktivnoj supstanci i/ili njenim metabolitima - posebno nakon ponovljene primene.
[0021] WO2009/019138A1 opisuje formulacije za lokalnu primenu, kao što su kreme ili masti, koje sadrže korteksolono-17α-propionat u rasponu od 0,1 do 2% po težini. Navedene formulacije mogu se koristiti za lečenje nekoliko bolesti, uključujući androgensku alopeciju. AU2014233572A1 odnosi se na enzimski postupak za dobijanje 17alfa-monoestara korteksolona i/ili njegovih 9,511-dehidroderivata i na farmaceutske formulacije koje sadrže korteksolon-17α-propionat potpuno rastvoren u formulaciji. Navedene formulacije su namenjene za lokalnu upotrebu u lečenju alopecije.
[0022] Uprkos ovim zabrinutostima, sada je neočekivano otkriveno da je moguće pripremiti farmaceutske formulacije koje sadrže korteksolon-17α-propionat kao terapeutsko sredstvo za lokalnu primenu u koncentracijama većim od 2% po težini. Ove farmaceutske formulacije imaju povoljne karakteristike za lečenje alopecije i obezbeđuju optimalnu lokalnu isporuku terapeutskog sredstva, što je potvrđeno farmakokinetičkim profilima opisanim ovde. Konkretno, ovi farmakokinetički profili pokazuju da formulacije opisane ovde povoljno maksimiziraju lokalnu isporuku korteksolon-17α-propionata u koži i/ili u vlasištu, a istovremeno minimiziraju sistemsku izloženost korteksolon-17α-propionatu ili bilo kom od njegovih metabolita. Kao rezultat takvog raspoređivanja leka, povoljan klinički rezultat može se postići nakon svakodnevne lokalne primene tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, kao što je nekoliko dana, nedelja ili meseci. Pored toga, takođe je otkriveno da farmaceutske formulacije opisane ovde poseduju povoljne profile stabilnosti, što omogućava skladištenje gotovog proizvoda na sobnoj temperaturi najmanje dve godine.
[0023] Jedan primer izvođenja ovog pronalaska pruža lokalnu farmaceutsku formulaciju za upotrebu u lečenju alopecije koja sadrži korteksolon-17α-propionat u koncentraciji od 2,5 težinskih procenata do 15 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, pri čemu je korteksolon-17α-propionat potpuno rastvoren u formulaciji i pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola ili njihove smeše i dalje pri čemu je farmaceutska formulacija anhidrovana i sadrži manje od 5 procenata vode po težini.
[0024] U dodatnom primeru izvođenja, lokalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema ovom pronalasku sadrži 2,5 težinskih procenata ili 5 težinskih procenata ili 7,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
[0025] [0018] U drugom otkriću, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 3 težinska procenta do oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 6 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 7 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 7,5 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 8 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 9 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 10 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 11 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 12 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 13 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 14 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
[0026] U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 2,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 3 težinska procenta korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 4 težinska procenta korteksolon-17α-propionata. U još jednom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U dodatnom otkriću, farmaceutska formulacija sadrži oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
[0027] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska formulacija za upotrebu prema ovom pronalasku je tečna ili polučvrsta formulacija. U poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska formulacija je rastvor, suspenzija, emulzija, mikroemulzija, krema, gel, pena ili mast.
[0028] U poželjnim primerima izvođenja, farmaceutska formulacija je rastvor.
[0029] Prema otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost C<max>korteksolon-17αpropionata od oko 0,5 do oko 3 ng/ml nakon lokalne primene jedne doze. U određenim otkrićima, srednja vrednost C<max>korteksolon-17α-propionata nakon primene jedne lokalne doze je oko 0,5 do oko 1,5 ng/ml. U drugim primerima izvođenja, srednja vrednost C<max>korteksolon-17α-propionata nakon primene jedne lokalne doze je 1,04 ± 0,41 ng/ml.
[0030] U drugim otkrićima, formulacija pruža srednju vrednost C<max>korteksolon-17αpropionata manju od oko 3 ng/ml nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0031] [0024] Prema otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost T<max>korteksolon-17αpropionata manju od oko 20 sati nakon primene jedne lokalne doze. U drugim otkrićima, formulacija obezbeđuje srednju vrednost T<max>korteksolon-17α-propionata manju od oko 15 sati nakon primene jedne lokalne doze. U još jednom otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost T<max>korteksolon-17α-propionata manje od oko 12 sati nakon primene jedne lokalne doze. A u još jednom otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost T<max>korteksolon-17αpropionata od oko 6,22 ± 5,17 sati nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0032] Prema otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost AUC<0-t>manju od oko 25 (ng*h)/ml nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17αpropionata. U drugim otkrićima, formulacija pruža srednju vrednost AUC<0-t>manju od oko 20 (ng*h)/ml nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17αpropionata. A u još jednom otkriću formulacija pruža srednju AUC<0-t>od oko 15,69 ± 4,3 (ng*h)/ml nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17αpropionata.
[0033] Prema otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost C<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata od oko 3,82 ± 1,34 ng/ml nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0034] U drugim otkrićima, formulacija obezbeđuje srednju vrednost T<max>u stabilnom stanju<s>korteksolon-17α-propionata od oko 4,38 ± 1,96 sati nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0035] U nekim otkrićima, formulacija obezbeđuje srednju vrednost AUC<0-t>u stabilnom stanju od oko 37,37 ± 12,36 (ng*h)/ml nakon lokalne primene jedne doze koja sadrži oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0036] U nekim otkrićima, formulacije obezbeđuju prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaku ili veću od 8 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci dnevne primene ili dva puta dnevno primene.
[0037] U nekim primerima izvođenja, alopecija je androgenetska alopecija, alopecija areata, telogen efluvijum, anagen efluvijum, trakciona alopecija ili kombinacija bilo kog od navedenog. U određenim otkrićima, alopecija areata je izabrana iz grupe koja se sastoji od difuzne alopecije areata, alopecije areata monolokularis, alopecije areata multilokularis, ofijaze, totalne alopecije i univerzalne alopecije.
[0038] Prema otkriću, formulacija dalje sadrži najmanje jedan antioksidans, najmanje emulgator ili kombinaciju gore navedenih.
[0039] U nekim primerima izvođenja, formulacija za upotrebu prema ovom pronalasku se primenjuje jednom ili dva puta dnevno.
[0040] U poželjnom primeru izvođenja, navedena formulacija se primenjuje najmanje jednom dnevno prvog dana.
[0041] U nekim primerima izvođenja, formulacija je tečnost.
[0042] U poželjnom primeru izvođenja, od oko 0,2 do oko 2,0 ml formulacije se primenjuje tokom svake primene.
[0043] Opisana formulacija sadrži od oko 2,1 težinskih procenata do oko 20 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, od oko 2,1 težinskih procenata do oko 17 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, od oko 2,5 težinskih procenata do oko 17 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, od oko 2,5 težinskih procenata do 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, od oko 3 težinski procenta do oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 6 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 7 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 7,5 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata, oko 8 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 9 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 10 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 11 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 12 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata, oko 13 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 14 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
[0044] U određenim otkrićima, formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u koncentraciji od oko 2,1 težinskih procenata do oko 5,5 težinskih procenata, oko 2,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, oko 3 težinska procenta korteksolon-17α-propionata, oko 4 težinski procenta korteksolon-17α-propionata.
[0045] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska formulacija je tečna ili polučvrsta formulacija. U nekim primerima izvođenja, tečna ili polučvrsta formulacija je rastvor, suspenzija, emulzija, mikroemulzija, krema, gel, pena ili mast.
[0046] U drugim primerima izvođenja, farmaceutska formulacija za upotrebu prema ovom pronalasku je anhidrovana i sadrži manje od oko 3 procenta vode po težini.
[0047] U poželjnom primeru izvođenja, lokalna farmaceutska formulacija je rastvor.
[0048] U nekim otkrićima, formulacija obezbeđuje srednju vrednost C<max>u stabilnom stanju manju od oko 7,0 ng/ml korteksolon-17α-propionata nakon primene količine formulacije koja uključuje oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0049] U drugom otkriću, formulacija obezbeđuje srednju vrednost T<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata manje od oko 8,0 sati, nakon primene količine formulacije koja uključuje oko 50 mg korteksolon-17α-propionata.
[0050] U određenom otkriću, formulacija pruža AUC<τ>korteksolon-17α-propionata manju od oko 64,1 (ng*h)/ml, nakon primene količine formulacije koja uključuje oko 50 mg korteksolon-17α-propionata
[0051] U određenim primerima izvođenja, formulacija je namenjena za upotrebu u lečenju alopecije.
[0052] U lokalnoj farmaceutskoj formulaciji za upotrebu prema ovom pronalasku, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača su izabrani od vode, C1-C7 alkohola, poliol etra, poliola, prirodnog ulja, estra, trikaprilina (2,3-di(oktanoiloksi)propil oktanoata), triglicerida srednjeg lanca, kaprilokaproil polioksil-8-glicerida ili kombinacije bilo kog od navedenih.
[0053] Prema jednom poželjnom primeru izvođenja, navedeni jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača sadrže smešu C1-C7 alkohola, poliol etra i poliola, poželjno smešu etanola, dietilen glikol monoetil etra i propilen glikola, i poželjno pri čemu je svaki od rastvarača u smeši prisutan u odnosu 1:1:1 na bazi tež./tež./tež.
[0054] U nekim otkrićima, C<1>-C<7>alkohol je etanol, izopropanol ili metanol. U drugim primerima izvođenja, C<1>-C<7>alkohol je etanol. U određenim primerima izvođenja, etanol je 96°. U nekim primerima izvođenja, etanol je apsolutni etanol.
[0055] U nekim otkrićima, poliol je izabran iz grupe koja se sastoji od etilen glikola, propilen glikola, glicerola i heksantriola. U posebnim otkrićima, poliol je propilen glikol.
[0056] U određenim otkrićima, poliol etar je izabran iz grupe koja se sastoji od polipropilen glikola, polietilen glikola, triblok kopolimera polietilen-polipropilena, dipropilen glikola i dietilen glikol monoetil etra. Posebno, poliol etar je dietilen glikol monoetil etar.
[0057] U nekim otkrićima, poliol je propilen glikol, poliol etar je dietilen glikol monoetil etar i C<1>-C<7>alkohol je etanol.
[0058] U drugim otkrićima, formulacija dodatno sadrži emulgator.
[0059] U određenim otkrićima, formulacija dodatno sadrži antioksidans. U nekim otkrićima, antioksidans je izabran iz grupe koja se sastoji od butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), askorbil palmitata, askorbinske kiseline, alfa tokoferola i propil galata. U određenim otkrićima, antioksidans je askorbil palmitat.
[0060] U poželjnom primeru izvođenja, lokalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema ovom pronalasku dodatno sadrži do 1 težinski procenat antioksidansa, poželjno izabranog iz butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), askorbil palmitata, askorbinske kiseline, alfa tokoferola, propil galata ili njihove kombinacije, poželjno askorbil palmitata.
[0061] U određenim otkrićima, emulgator je izabran iz grupe koja se sastoji od PEG-15 hidroksistearata (takođe poznatog kao polioksil-15-hidroksistearat), PEG-30 stearata, PEG-40 laurata, PEG-40 oleata, polisorbata 20, polisorbata 60, polisorbata 80, PEG-20 cetostearil etra, polioksil 25 cetostearila, cetomakrogola 1000, sorbitan monolaurata, sorbitan monopalmitata, sorbitan monooleata, propilen glikol estara masnih kiselina, poliglicerol estara masnih kiselina, polioksil 5 ricinusovog ulja, polioksil 15 ricinusovog ulja, polioksil 35 ricinusovog ulja, polioksil 40 hidrogenizovanog ricinusovog ulja, kaprilokapril polioksil-8 glicerida; kaprilokaproil polioksiglicerida, lauroil polioksiglicerida, oleoil polioksiglicerida i kombinacija bilo kog od navedenih. U određenim primerima izvođenja, emulgator je polisorbat 80.
[0062] U drugom otkriću, ovaj opis pruža postupak lečenja alopecije, pri čemu postupak sadrži lokalnu primenu na subjekta kome je to potrebno lokalne farmaceutske formulacije kako je ovde opisana, pri čemu lokalna primena formulacije dva puta dnevno tokom najmanje šest meseci postiže rast kose uporediv sa rastom kose primećenim nakon primene oralnog finasterida tokom istog vremenskog perioda. U jednom aspektu, postupak obezbeđuje smanjenu učestalost neželjenih efekata izabranih iz grupe koja se sastoji od smanjenog libida, erektilne disfunkcije (impotencije), poremećaja ejakulacije i smanjene zapremine ejakulata.
[0063] Prema jednom poželjnom primeru izvođenja, topikalna farmaceutska formulacija je namenjena za upotrebu u lečenju alopecije u postupku povećanja rasta kose kod subjekta koji pati od androgene alopecije, pri čemu formulacija sadrži 2,5 težinskih procenata, 5 težinskih procenata ili 7,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, pri čemu je korteksolon-17α-propionat potpuno rastvoren u formulaciji i pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od C1-C7 alkohola, poliol etra, poliola ili njihove smeše i dodatno pri čemu je farmaceutska formulacija anhidrovana i sadrži manje od 5 težinskih procenata vode.
[0064] Poželjno je da lokalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema ovom pronalasku dodatno sadrži do 1 težinski procenat antioksidansa, poželjno izabranog od butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), askorbil palmitata, askorbinske kiseline, alfa tokoferola, propil galata ili njihove kombinacije, poželjno askorbil palmitata.
[0065] [0058] Dodatan primer izvođenja ovog pronalaska je farmaceutska formulacija, koja sadrži od 2,5 težinskih procenata do 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, pri čemu je korteksolon-17α-propionat potpuno rastvoren u formulaciji i pri čemu je farmaceutska formulacija formulisana za lokalnu upotrebu i pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od C1-C7 alkohola, poliol etra, poliola ili njihove smeše i dalje pri čemu je farmaceutska formulacija anhidrovana i sadrži manje od 5 težinskih procenata vode.
[0066] Poželjno je da navedena farmaceutska formulacija sadrži 2,5 težinskih procenata, 5 težinskih procenata ili 7,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
[0067] Ovaj opis pruža postupak lečenja alopecije, pri čemu postupak sadrži topikalnu primenu na subjekta kome je to potrebno topikalne farmaceutske formulacije kako je ovde opisana, pri čemu topikalna primena formulacije tokom najmanje šest meseci postiže srednju vrednost promene od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području bez velusa (TAHC) od oko 12,7 u poređenju sa nosačem.
[0068] Ovaj opis pruža postupak lečenja alopecije, pri čemu postupak sadrži topikalnu primenu na subjekta kome je to potrebno topikalne farmaceutske formulacije kako je ovde opisana, pri čemu topikalna primena formulacije tokom najmanje šest meseci postiže ponderisani prosečni rezultat procene rasta kose (HGA) od oko 0,30 u poređenju sa nosačem.
[0069] Ovaj opis pruža postupak lečenja alopecije, pri čemu postupak sadrži lokalnu primenu na subjekta kome je to potrebno topikalnih farmaceutskih formulacija kako su ovde opisane, pri čemu lokalna primena formulacije tokom najmanje šest meseci postiže ponderisani prosečni rezultat na skali globalne procene istraživača (IGA) od oko 0,43 u poređenju sa nosačem.
[0070] U sledećem primeru izvođenja, ovaj opis pruža postupak lečenja alopecije, pri čemu postupak sadrži topikalnu primenu na subjekta kome je to potrebno topikalne farmaceutske formulacije kako je ovde opisana, pri čemu je topikalna primena formulacije tokom najmanje šest meseci bez sistemskih antiandrogenih neželjenih efekata.
[0071] Ovaj opis pruža postupak lečenja alopecije, pri čemu postupak sadrži topikalnu primenu na subjekta kome je to potrebno topikalne farmaceutske formulacije kako je ovde opisana, pri čemu topikalna primena formulacije obezbeđuje
[0073] prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljanom području koja je jednaka ili veća od 9 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0074] prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaka ili veća od 10 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljanom području jednaka ili veća od 11 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljanom području jednaka ili veća od 12 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili ponderisani prosečni HGA rezultat jednak ili veći od 0,20 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0075] ponderisani prosečni HGA rezultat jednak ili veći od 0,30 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0076] ponderisani prosečni HGA rezultat jednak ili veći od 0,40 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0077] ponderisani prosečni IGA rezultat jednak ili veći od 0,10 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0078] ponderisani prosečni IGA rezultat jednak ili veći od 0,20 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0079] ponderisani prosečni IGA rezultat jednak ili veći od 0,30 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0080] povoljan (pozitivan) HGA rezultat kod najmanje oko 10% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0081] povoljan (pozitivan) HGA rezultat kod najmanje oko 20% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0082] povoljan (pozitivan) HGA rezultat kod najmanje oko 30% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0083] povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 10% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0084] povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 20% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0085] povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 30% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene; ili
[0086] povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 40% subjekata nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0088] KRATAK OPIS CRTEŽA
[0090] Prethodni kratak opis, kao i sledeći detaljan opis primera izvođenja, biće bolje razumljivi kada se čitaju zajedno sa priloženim slikama. Radi ilustracije, slike mogu opisivati upotrebu specifičnih primera izvođenja. Međutim, treba razumeti da jedinjenja, formulacije i kompozicije opisane ovde nisu ograničene na precizne primere izvođenja koji su razmatrani ili opisani na slikama.
[0091] Slika 1 prikazuje raspodelu učestalosti procene rasta kose (HGA), koju su sproveli ispitivani subjekti, u dve grupe lečenja nakon 6 meseci lečenja u kliničkoj studiji faze 2 kod muškaraca sa androgenom alopecijom (AGA) opisanom u Primeru 9.
[0092] Slika 2 prikazuje raspodelu učestalosti istraživačke globalne procene (IGA) za rast kose u dve grupe lečenja nakon 6 meseci lečenja u kliničkoj studiji faze 2 kod muškaraca sa AGA opisanom u Primeru 9.
[0094] DETALJAN OPIS
[0096] Formulacije opisane ovde predstavljaju značajno poboljšanje trenutno dostupnih terapija alopecije, a posebno AGA, i omogućile bi lekarima efikasan, vredan i bezbedan tretman alopecije, a posebno AGA.
[0097] Utvrđeno je da farmaceutske formulacije za lokalnu primenu opisane ovde obezbeđuju optimalnu lokalnu isporuku terapeutskog sredstva korteksolon-17α-propionata i, kada se koriste u lečenju alopecije, a posebno AGA, mogu postići slične rezultate, u pogledu efikasnosti, kao komercijalno dostupne tablete finasterida od 1 mg (PROPECIA<®>) per os jednom dnevno, sa minimalnim neželjenim efektima. PROPECIA<®>je odobren za lečenje AGA. Poređenje efekta formulacije opisane ovde i one PROPECIA<®>je dato u Primeru 11 na osnovu informacija dostupnih na veb-sajtu Američke agencije za hranu i lekove i datih u uputstvu za upotrebu PROPECIA<®>.
[0098] [0068] Farmaceutske formulacije opisane ovde minimizuju sistemsku izloženost i stoga su bezbedne. Rezultati studije opisane u Primeru 9 eksperimentalnog odeljka pokazuju da je rastvor korteksolon-17α-propionata 5% bio dobro lokalno tolerisan. Učestalost lokalnih znakova podnošljivosti bila je niska, a učestalost lokalnih znakova podnošljivosti „koji se javljaju tokom lečenja“ bila je generalno slična među grupama koje su primale rastvor korteksolon-17α-propionata 5% i grupe koje su primale nosač. Većina lokalnih znakova podnošljivosti bila je minimalna/tragova do blage težine. Ljuštenje i svrab bili su najčešće primećeni znaci „koji se javljaju tokom lečenja“, sa manjim brojem ispitivanih subjekata koji su imali eritem, folikulitis i hiperpigmentaciju. Pored toga, učestalost neželjenih događaja (AE) bila je slična među dve grupe lečenja, pri čemu je većina događaja tipično bila blage težine i nisu bili povezani sa testiranim proizvodom. Važno je napomenuti da se tokom 6-mesečnog lečenja nisu javili AE koji bi se mogli povezati sa sistemskom antiandrogenom aktivnošću korteksolon-17α-propionata (npr. smanjenje libida, erektilna disfunkcija i poremećaji ejakulacije). Studija Primera 9 takođe potvrđuje da su formulacije opisane ovde, kada se lokalno primenjuju na kožu glave, optimalne za postizanje lokalne isporuke terapeutskog sredstva, izbegavajući pritom njegovu prekomernu sistemsku distribuciju, koja može izazvati pojavu antiandrogenih efekata kod tretiranih subjekata. Niski nivoi korteksolon-17α-propionata u cirkulaciji, nakon primene korteksolon-17α-propionata na kožu glave, takođe su očigledni iz farmakokinetičkih parametara prikazanih u Primeru 6. Barem ovo svojstvo razlikuje formulacije opisane ovde od tableta finasterida od 1 mg (PROPECIA<®>): kako je objavljeno u uputstvu za upotrebu PROPECIA<®>, lek ima mnogo neželjenih efekata, kao što su smanjen libido, erektilna disfunkcija (impotencija), poremećaji ejakulacije i smanjena zapremina ejakulata. Ovi neželjeni efekti PROPECIA<®>, koji su prijavljeni kod ≥ 1% pacijenata, uzrokovani su sistemskim antiandrogenim dejstvom koje vrši terapeutsko sredstvo. Za razliku od PROPECIA<®>, formulacije opisane ovde su u stanju da maksimizuju isporuku terapeutskog sredstva do ciljnog mesta (tj. folikula dlake), minimizujući njegovu sistemsku adsorpciju, što se prevodi u farmakološki profil koji karakteriše efikasnost u podsticanju ponovnog rasta dlake (zbog lokalnog delovanja na folikule dlake), uz odsustvo značajnih neželjenih događaja, uključujući one zbog sistemskih antiandrogenih efekata.
[0099] Na osnovu studija opisanih u eksperimentalnom odeljku, očigledno je da formulacije opisane ovde predstavljaju veliko poboljšanje u odnosu na trenutno dostupni sistemski antiandrogeni lek, PROPECIA<®>, za lečenje AGA. Primer formulacije pronalaska, opisan u Primeru 4b, kada je testiran u kliničkom ispitivanju faze II kod subjekata pogođenih AGA (sa topikalnom primenom dva puta dnevno na vlasištu pogođenog područja tokom 6 meseci), pokazao se efikasnim u stimulisanju rasta kose, što je procenjeno pomoću dva ko-primarna krajnja pokazatelja (srednja promena od početne vrednosti kod ne-velus TAHC i upitnik za samoprocenu subjekta o HGA), koji su imali veći stepen poboljšanja u odnosu na nosač. Kao što je diskutovano u Primeru 11, topikalna primena ovog primera formulacije iz Primera 4b obezbedila je srednju promenu kod ne-velus TAHC nakon 6 meseci koja je bila skoro identična onoj kod PROPECIA<®>na 6 meseci (12,7 za formulaciju iz primera 4b naspram 12.2 izračunato na osnovu objavljenih rezultata dve kliničke studije faze III za Propecia<®>), bez sistemskih antiandrogenih efekata za koje se zna da su odgovorni za glavne neželjene efekte PROPECIA<®>, kao što su smanjen libido, erektilna disfunkcija (impotencija) i poremećaji ejakulacije.
[0100] Članovi „a“, „an“ i „the“ se ovde koriste da bi se odnosili na jedan ili na više od jednog (tj. na najmanje jedan) gramatičkog objekta člana. Na primer, „an element“ znači jedan element ili više od jednog elementa.
[0101] Kako se ovde koristi, termin „oko“ znači ± 10% od navedene vrednosti, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0102] Kako se ovde koriste, izrazi „aktivno sredstvo“ i „terapeutsko sredstvo“ su zamenljivi i odnose se na korteksolon-17α-propionat.
[0103] Termin „alopecija“, kako se ovde koristi, odnosi se, kolektivno ili pojedinačno, kako je navedeno, na androgensku alopeciju (AGA), alopeciju areatu (uključujući difuznu alopeciju areatu, alopeciju areatu monolokularis, alopeciju areatu multilokularis, ofijazu, totalnu alopeciju i univerzalnu alopeciju), telogenski efluvijum, anagenski efluvijum i trakcionu alopeciju.
[0104] Kako se ovde koristi, termin „anhidrovani“ znači suštinski bez vode, tj. da ima manje od oko 5 težinskih procenata vode, a u određenim primerima izvođenja kako su ovde navedeni, manje od oko 3 težinska procenta vode.
[0105] Kako se ovde koristi, termin „antioksidans“ obuhvata one farmaceutski prihvatljive antioksidante poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), askorbil palmitat, askorbinsku kiselinu, alfa tokoferol (takođe poznat kao vitamin E), propil galat i slično.
[0106] Kako se ovde koristi, izraz „površina ispod krive“ ili „AUC“ odnosi se na površinu ispod krive definisanu promenama koncentracije aktivnog sredstva u plazmi (ili jednog od njegovih metabolita, kako je navedeno) tokom vremena nakon primene doze samog aktivnog sredstva ili formulacije koja ga sadrži. „AUC<0-∞>" je površina ispod krive koncentracija-vreme ekstrapolirana od t<0>do beskonačnosti nakon primene doze. „AUC“<0-t>" je površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena nula do vremena t nakon primene doze, gde je t poslednja vremenska tačka sa merljivom koncentracijom. AUC<τ>odnosi se na srednju vrednost AUC u stabilnom stanju.
[0107] Kako se ovde koristi, izraz „C<1>-C<7>„alkohol“ se odnosi na alkohol koji ima do 7 ugljenikovih atoma i pogodan je za upotrebu u lokalnoj farmaceutskoj formulaciji. Primeri takvih C<1>-C<7>alkohola uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, n-propanol, benzil alkohol i slično. Bez želje da se vežemo za bilo koju posebnu teoriju, veruje se da C<1>-C<7>alkoholi, a posebno kratkolančani C<1>-C<7>alkoholi, poput etil, propil ili izopropil alkohola, imaju solubilizujuće dejstvo na korteksolon-17α-propionat. Dalje se veruje da takvi C<1>-C<7>alkoholi doprinose mogućnosti širenja formulacija opisanih ovde.
[0108] [0078] Kako se ovde koristi, termin „C<max>„odnosi se na maksimalnu koncentraciju aktivnog sredstva, ili njegovog metabolita, na grafikonu koncentracije aktivnog sredstva (ili njegovog metabolita) u plazmi u odnosu na vreme. C<maxτ>odnosi se na maksimalnu koncentraciju aktivnog sredstva, ili proizvoda njegove razgradnje, na grafikonu koncentracije aktivnog sredstva u plazmi (ili njegovog proizvoda razgradnje ili metabolita) u odnosu na vreme kada je dostignut stabilni nivo.
[0109] Kako se ovde koristi, „korteksolon“ (takođe poznat kao „11-deoksikortizol“ ili „Rajhštajnova supstanca“) odnosi se na jedinjenje koje ima strukturu:
[0112]
[0115] Kako se ovde koristi, „korteksolon-17α-propionat“ se odnosi na jedinjenje 17αpropioniloksi-21-hidroksi-pregna-4-en-3,20-dion, koje je ekvivalentno hemijskoj strukturi:
[0118]
[0121] Kako se ovde koristi, termin „metabolit“ odnosi se na ona jedinjenja koja nastaju usled in vivo metabolizma ili razgradnje korteksolon-17α-propionata. Primeri poznatih metabolita uključuju, ali nisu ograničeni na, korteksolone i tetrahidrokorteksolone.
[0122] Kako se ovde koristi, termin „proizvod razgradnje“ odnosi se na ona jedinjenja koja nastaju usled in vitro razgradnje korteksolon-17α-propionata. Primeri poznatih proizvoda razgradnje korteksolon-17α-propionata uključuju, ali nisu ograničeni na, korteksolon-21-propionat i korteksolon.
[0123] Kako se ovde koristi, termin „estar“ odnosi se na esterifikovane organske rastvarače, uključujući, ali ne ograničavajući se na, etil acetat i etil laktat.
[0124] Kako se ovde koristi, izraz „prirodno ulje“ odnosi se na ona ulja koja se mogu izolovati iz prirodnih izvora. Primeri prirodnih ulja uključuju, ali nisu ograničeni na, bademovo ulje, maslinovo ulje, ulje pamučnog semena, ulje šafrana i slično.
[0125] Kako se ovde koristi, termin „poliol“ odnosi se na organske molekule koji sadrže dve ili više hidroksilnih grupa. Primeri poliola uključuju, ali nisu ograničeni na, etilen glikol, propilen glikol, glicerol, heksanetriol i slično.
[0126] [0086] Kako se ovde koristi, izraz „poliol etar“ odnosi se na poliol etar pogodan za upotrebu u lokalnoj farmaceutskoj formulaciji. Primeri poliol etara uključuju, ali nisu ograničeni na, polipropilen glikol, polietilen glikol, triblok kopolimere polietilen-polipropilena, dipropilen glikol, dietilen glikol monoetil etar i slično.
[0127] Kako se ovde koristi, izraz „pojačivač penetracije“ odnosi se na ona farmaceutski prihvatljiva jedinjenja koja povećavaju penetraciju aktivnog sredstva. Primeri pojačivača penetracije uključuju, ali nisu ograničeni na, polioksietilen alkil etre, polioksil gliceride, dimetil sulfoksid, pirolidon, N-metil-2-pirolidon, dietilen glikol monoetil etar (TRANSCUTOL<®>), dimetil izosorbid, dietil sebakat, azon, mentol, nerol, kamfor, metil salicilat, Tween 80, SDS, benzalkonijum hlorid, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (CREMOPHOR<®>RH40, KOLLIPHOR<®>RH40), didecildimetilamonijum bromid (DDAB), dideciltrimetilamonijum bromid (DTAB), estri masnih kiselina kao što su izopropil miristat, izopropil palmitat i slično, masne kiseline kao što su oleinska kiselina, palmitinska kiselina, linolna kiselina i njihove soli, masni alkoholi kao što su oleil alkohol, miristil alkohol, stearil alkohol i slično, trigliceridi srednjeg lanca i kombinacije bilo kog od navedenog.
[0128] Kako se ovde koristi, termin „rastvarač“ označava jedan ili smešu više od jednog farmaceutski prihvatljivog rastvarača pogodnih za lokalnu primenu, uključujući, bez ograničenja, kožu glave, koji se koristi za rastvaranje korteksolon-17α-propionata u formulaciji opisanoj ovde.
[0129] Kako se ovde koristi, „tetrahidrokorteksolon“ se odnosi na jedinjenje koje ima registarski broj 68-60-0 prema Službi za hemijske apstrakte (CAS).
[0130] Kako se ovde koristi, termin „T<max>„ odnosi se na vreme u kojem se dostiže maksimalna koncentracija aktivnog sredstva (ili njegovog metabolita) u plazmi nakon primene aktivnog sredstva. Termin T<max>odnosi se na vreme kada je maksimalna koncentracija aktivnog sredstva, ili njegovog metabolita, na grafikonu koncentracije aktivnog sredstva (ili njegovog metabolita) u plazmi u odnosu na vreme kada je dostignut nivo stabilnog stanja
[0131] Termini „lečiti“, „lečenje“ i „tretman“ odnose se na bilo koji pokazatelj uspeha u lečenju ili ublažavanju povrede, bolesti ili stanja, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar kao što su ublažavanje; remisija; smanjenje simptoma ili podnošenje povrede, bolesti ili stanja kod pacijenta; usporavanje brzine degeneracije ili propadanja; ili poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja pacijenta. Lečenje ili ublažavanje simptoma može se zasnivati na objektivnim ili subjektivnim parametrima, uključujući rezultate fizičkog pregleda, neuropsihijatrijskih pregleda ili psihijatrijske procene.
[0132] Termin „sprečavanje/prevencija“ odnosi se na sprečavanje nastanka, postojanja ili alternativno odlaganje početka ili ponovnog pojavljivanja bolesti, poremećaja ili stanja na koje se taj termin odnosi, ili jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem.
[0133] Termin „sprečavanje/prevencija“ se takođe odnosi na smanjenje učestalosti bolesti, poremećaja ili stanja. Termin „sprečavanje/prevencija“ se odnosi na čin sprečavanja.
[0134] Kako se ovde koristi, izraz „težinski procenat“ treba da obuhvati i otkrije primere izvođenja pri čemu, težinski procenat je težinski procenat po zapremini (tež./v) i procenat težine od ukupne težine (tež./tež.) za datu vrednost. Na primer, primer izvođenja koji sadrži 10 težinskih procenata elementa „X“ otkriva primere izvođenja koji sadrže i 10 težinskih procenata „X“ (tež./v) i 10 težinskih procenata „X“ (tež./tež.). Slično, i ponovo na primer, primer izvođenja koji sadrži 10 težinskih procenata „X“, 20 težinskih procenata „Y“ i 60 težinskih procenata „Z“, otkriva primere izvođenja koji sadrže: a) 10 težinskih procenata „X“ (tež./v), 20 težinskih procenata „Y“ (tež./v) i 60 težinskih procenata „Z“ (tež./v); i b) 10 težinskih procenata „X“ (tež./tež.), 20 težinskih procenata „Y“ (tež./tež.) i 60 težinskih procenata „Z“ (tež./tež.). Bez obzira na gore navedeno, u određenim primerima izvođenja, vrednost će biti označena posebno sa „(tež./tež.)“ ili „(tež./v)“. U tim slučajevima, vrednost treba tumačiti kao otkrivanje samo označene vrednosti, tj. samo (tež./tež.) ili samo (tež./v) - ali ne oba.
[0135] Kako se ovde koriste, termini „sadrži“, „koji sadrži“, „ima“, „uključujući“, „koji sadrži“ i slično su otvoreni termini koji znače „uključujući, ali ne ograničavajući se na“. U meri u kojoj dati primer izvođenja ovde opisan „sadrži“ određene elemente, treba razumeti da ovo otkriće takođe posebno razmatra i otkriva primere izvođenja koji „se u suštini sastoje od“ tih elemenata i koji „se sastoje od“ tih elemenata.
[0136] Kako se ovde koriste, termini „sastoji se u suštini od“, „koji se u suštini sastoji od“ i slično treba tumačiti kao poluzatvorene izraze, što znači da nisu uključeni drugi sastojci koji materijalno utiču na osnovne i nove karakteristike primera izvođenja.
[0137] Kako se ovde koriste, termini „sastoji se od“, „koji se sastoji od“ i slično treba tumačiti kao zatvorene termine, tako da primer izvođenja „koji se sastoji od“ određenog skupa elemenata isključuje bilo koji element, korak ili sastojak koji nije naveden u primeru izvođenja.
[0138] Kako se ovde koristi, termini „broj dlaka na ciljanom području“ ili „TAHC“ odnose se na promenu, u odnosu na početnu vrednost, u broju dlaka koje nisu velus u ciljanom području kože glave. Ciljano područje može biti, na primer, 1 cm<2>ili krug prečnika 1 inča (5,1 cm<2>).
[0139] Kako se ovde koriste, termini „procena rasta kose“ ili „HGA“ odnose se na ocenu koju daje ispitanik upoređujući osnovnu standardizovanu globalnu fotografiju vlasišta ispitanika sa standardizovanom globalnom fotografijom u „realnom vremenu“.
[0140] Kako se ovde koriste, termini „globalna procena istraživača“ ili „IGA“ odnose se na ocenu koju daje evaluator upoređujući osnovnu standardizovanu globalnu fotografiju vlasišta ispitanika sa standardizovanom globalnom fotografijom u „realnom vremenu“.
[0141] Kako se ovde koristi, termin „Bis In Die“ ili „BID“ znači „dva puta dnevno“.
[0142] Kako se ovde koristi, termin „grupa za raspodelu“ odnosi se na grupu ljudi koji učestvuju u kliničkom ispitivanju i koji su nasumično raspoređeni ili u grupu koja prima lečenje koje se ispituje ili u grupu koja prima standardno lečenje (ili placebo lečenje) kao kontrolu.
[0143] Kako se ovde koristi, termin „etanol“ označava etil alkohol, tj. CH<3>CH<2>OH, i obuhvata čisti (apsolutni) etanol i 96° etanol, pri čemu je ovaj drugi etanol koji sadrži vodu u količini koja se obično kreće od oko 4% do oko 5,1% po zapremini.
[0144] Ovo otkriće pruža potpuno rastvorljive farmaceutske formulacije korteksolon-17αpropionata koje sadrže rastvarač i najmanje 2,1 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata do oko 20 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, uključujući sve srednje vrednosti između njih. U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje 2,1 težinskih procenata do oko 17 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,5 težinskih procenata do oko 17 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,5 težinskih procenata do oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, ili najmanje 3 težinska procenta do oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugom otkriću, formulacija može da sadrži oko 6, oko 7, oko 7,5, oko 8, oko 9, oko 10, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14 ili oko 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
[0145] [0104] Ovo otkriće takođe pruža potpuno rastvorljive farmaceutske formulacije korteksolon-17α-propionata koje sadrže rastvarač i najmanje 2,1 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, uključujući sve intermedijerne vrednosti između njih. U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje 2,2 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,3 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,4 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,5 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,6 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata, najmanje 2,7 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,8 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, najmanje 2,9 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata, ili najmanje 3,0 do oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U drugim otkrićima, formulacija može da sadrži oko 2,3, oko 2,5, oko 3, oko 3,5, oko 4, oko 4,5, oko 5 ili oko 5,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U posebnom primeru izvođenja, formulacija može da sadrži oko 5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata. U svakom od ovih primera izvođenja, korteksolon-17αpropionat je potpuno rastvoren u formulaciji. Kako se ovde koristi, „potpuno rastvoren“ znači da je najmanje 95 težinskih procenata, najmanje 98 težinskih procenata, najmanje 99 težinskih procenata ili najmanje 99,9 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata rastvoreno u formulaciji.
[0146] Rastvorljivost korteksolon-17α-propionata veća od 2 težinska procenta ranije nije bila prijavljena i bilo je teško postići je. Na primer, WO 2009/019138 otkriva formulacije koje sadrže do 2 težinska procenta korteksolon-17α-propionata, ali ne navodi niti sugeriše da li se mogu pripremiti formulacije veće koncentracije ili kako bi takva formulacija trebalo da se pripremi.
[0147] Slično, Celasco, et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res.54, No.12, 881-886 (2004), navodi suspendovanje uzorka od 5 mg korteksolon-17α-propionata u 0,2 ml suspendujućeg nosača. Ali kao WO 2009/019138, Celasco ne govori o tome da li se mogu pripremati ili treba pripremati potpuno rastvorljive formulacije visoke koncentracije.
[0148] U određenim primerima izvođenja, formulacija je anhidrovana i sadrži manje od oko 3 težinska procenta vode.
[0149] U određenim primerima izvođenja, formulacija može biti tečnost (uključujući, na primer, rastvor ili suspenziju ili emulziju ili mikroemulziju) ili može biti polučvrsta (uključujući, na primer, kremu, gel ili mast ili penu). Bez obzira na oblik formulacije (rastvor, gel, emulzija itd.), formulacija ima odgovarajuću konzistenciju za nanošenje na kožu glave i/ili na kožu.
[0150] U jednom primeru izvođenja, formulacija može biti tečna formulacija.
[0151] Ovo otkriće pruža farmaceutsku formulaciju pogodnu za lokalnu primenu, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini od najmanje 2,1 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača.
[0152] Ovo otkriće pruža farmaceutsku formulaciju pogodnu za topikalnu primenu, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini u rasponu od oko 2,1 težinskih procenata do oko 20 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača. Pogodni rasponi i količine korteksolon-17α-propionata u ovom aspektu su opisani gore u vezi sa lokalnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže korteksolon-17α-propionat.
[0153] Ovo otkriće pruža farmaceutsku formulaciju pogodnu za topikalnu primenu, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini u rasponu od oko 2,1 težinskog procenta do oko 5,5 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača. Pogodni rasponi i količine korteksolon-17α-propionata u ovom aspektu su opisani gore u vezi sa lokalnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže korteksolon-17α-propionat.
[0154] [0113] Ovo otkriće pruža farmaceutsku formulaciju pogodnu za topikalnu primenu za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji alopecije, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini od najmanje 2,1 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača.
[0155] Ovo otkriće pruža farmaceutsku formulaciju pogodnu za lokalnu primenu za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji alopecije, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini u rasponu od oko 2,1 težinskog procenta do oko 20 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača. Pogodni rasponi i količine korteksolon-17α-propionata u ovom aspektu su opisani gore u vezi sa lokalnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže korteksolon-17α-propionat.
[0156] Ovo otkriće pruža farmaceutsku formulaciju pogodnu za topikalnu primenu za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji alopecije, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini u rasponu od oko 2,1 težinskog procenta do oko 5,5 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača. Pogodni rasponi i količine korteksolon-17α-propionata u ovom aspektu su opisani gore u vezi sa lokalnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže korteksolon-17α-propionat.
[0157] Ovo otkriće pruža postupak za lečenje i/ili sprečavanje alopecije kod sisara kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži lokalnu primenu efikasne količine farmaceutske formulacije pogodne za lokalnu primenu, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini od najmanje 2,1 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača.
[0158] Dodatni aspekt je postupak za lečenje i/ili sprečavanje alopecije kod sisara kome je to potrebno, pri čemu navedeni postupak sadrži topikalnu primenu terapeutske količine farmaceutske formulacije pogodne za topikalnu primenu, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini u rasponu od oko 2,1 težinskih procenata do oko 20 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača. Pogodni rasponi i količine korteksolon-17α-propionata u ovom aspektu su opisani gore u vezi sa topikalnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže korteksolon-17α-propionat.
[0159] Dodatni aspekt je postupak za lečenje i/ili sprečavanje alopecije kod sisara kome je to potrebno, pri čemu navedeni postupak sadrži topikalnu primenu terapeutske količine farmaceutske formulacije pogodne za topikalnu primenu, pri čemu navedena formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u količini u rasponu od oko 2,1 težinskih procenata do oko 5,5 težinskih procenata i jedan ili više fiziološki prihvatljivih rastvarača. Pogodni rasponi i količine korteksolon-17α-propionata u ovom aspektu su opisani gore u vezi sa topikalnim farmaceutskim formulacijama koje sadrže korteksolon-17α-propionat.
[0160] U određenom otkriću, sisar je čovek.
[0161] Posebno, topikalna primena sadrži nanošenje formulacije na kožu i/ili vlasište.
[0162] U određenim primerima izvođenja, alopecija je androgenetska alopecija (AGA), alopecija areata (uključujući difuznu alopeciju areatu, alopeciju areata monolokularis, alopeciju areata multilokularis, ofijazu, alopeciju totalis i alopeciju univerzalis), telogeni efluvijum, anageni efluvijum i trakciona alopecija. U određenim primerima izvođenja, alopecija je AGA.
[0163] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska formulacija može biti u obliku rastvora, gela, tečne masti, suspenzije, mikroemulzije ili pene.
[0164] Pored rastvarača i određene količine korteksolon-17α-propionata, formulacija opisana ovde može opciono da sadrži i najmanje jedan pojačivač penetracije i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0165] U određenim primerima izvođenja, formulacija može dalje da sadrži najmanje jedan antioksidans, najmanje jedan emulgator ili kombinaciju navedenog.
[0167] Rastvarač
[0169] U određenim primerima izvođenja, rastvarač može biti anhidrovan i sadržati manje od oko 3 težinska procenta vode.
[0170] U određenim primerima izvođenja, rastvarač može biti izabran iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: vode, C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola, prirodnog ulja, estra, trikaprilin (2,3-di(oktanoiloksi)propil oktanoata), triglicerida srednjeg lanca, kaprilokaproil polioksil-8 glicerida i kombinacije bilo kog od navedenih.
[0171] U nekim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje oko 50 težinskih procenata rastvarača. U drugim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje oko 60 težinskih procenata rastvarača. U drugim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje oko 70 težinskih procenata rastvarača. U drugim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje oko 80 težinskih procenata rastvarača. U drugim otkrićima, formulacija može da sadrži najmanje oko 85 težinskih procenata rastvarača, najmanje oko 90 težinskih procenata rastvarača, najmanje oko 91 težinski procenat rastvarača, najmanje oko 92 težinskih procenata rastvarača; najmanje oko 93 težinska procenta rastvarača; najmanje oko 94 težinska procenta rastvarača; ili najmanje oko 95 težinskih procenata rastvarača.
[0172] [0128] U određenim primerima izvođenja, rastvarač može da sadrži smešu C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola, poželjno smešu etanola, dietilen glikol monoetil etra i propilen glikola, i poželjno pri čemu je svaki od rastvarača u smeši prisutan u odnosu 1:1:1 na bazi tež./tež./tež. U takvim otkrićima, formulacija može da sadrži od oko 10 do oko 50 težinskih procenata poliol etra; od oko 5 težinskih procenata do oko 55 težinskih procenata poliola; i oko 5 do oko 50 težinskih procenata C<1>-C<7>alkohola. U posebnom otkriću, smeša C<1>-C<7>alkohola, poliol etra i poliola može biti prisutna u odnosu od oko 1:1:1 na bazi tež./tež./tež. U određenim otkrićima, svaki od C<1>-C<7>alkohola, poliol etra i poliola su prisutni u količini od oko 30 težinskih procenata.
[0173] U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži od oko 15 do oko 45 težinskih procenata poliol etra; od oko 20 do oko 40 težinskih procenata poliol etra; od oko 25 do oko 35 težinskih procenata poliol etra; ili od oko 30 do oko 35 težinskih procenata poliol etra. U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži oko 30 težinskih procenata poliol etra. U drugim primerima izvođenja, formulacija može da sadrži oko 32 težinska procenta poliol etra.
[0174] U posebnim otkrićima, poliol etar je izabran iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: polietilen glikola, polipropilen glikola, triblok kopolimera polietilen-polipropilena, dipropilen glikola, dietilen glikol monoetil etra (TRANSCUTOL<®>), i njihovih kombinacija.
[0175] Kada je poliol etar - polietilen glikol, može biti izabran iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: polietilen glikola 200, polietilen glikola 300, polietilen glikola 400, polietilen glikola 540 i polietilen glikola 600. U posebnim otkrićima, poliol etar može biti polietilen glikol 200. U drugim primerima izvođenja, poliol etar može biti polietilen glikol 400. U još nekim otkrićima, poliol etar može biti dietilen glikol monoetil etar.
[0176] Prema ovom otkriću, poliol može biti izabran iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: propilen glikola, etilen glikola, glicerola, heksanetriola i njihovih kombinacija. U određenim otkrićima, poliol može biti glicerol. U drugim otkrićima, poliol može biti propilen glikol.
[0177] U određenim otkrićima, poliol može biti prisutan u količini koja se kreće od oko 5 težinskih procenata do oko 55 težinskih procenata ukupne formulacije; od oko 10 težinskih procenata do oko 50 težinskih procenata ukupne formulacije; od oko 20 težinskih procenata do oko 45 težinskih procenata ukupne formulacije; i u određenim primerima izvođenja, od oko 25 težinskih procenata do oko 40 težinskih procenata. U određenom otkriću, poliol čini oko 30 težinskih procenata ukupne formulacije. U daljem otkriću, poliol koji čini oko 30 težinskih procenata ukupne formulacije može biti propilen glikol.
[0178] U nekim otkrićima, formulacija može da sadrži od oko 5 do oko 50 težinskih procenata C<1>-C<7>alkohola. U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži od oko 15 do oko 45 težinskih procenata C<1>-C<7>alkohola; od oko 20 do oko 40 težinskih procenata C<1>-C<7>alkohola; ili od oko 25 do oko 35 težinskih procenata C<1>-C<7>alkohola. U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži oko 30 težinskih procenata C<1>-C<7>alkohola. U dodatnim otkrićima, formulacija može da sadrži C<1>-C<7>alkohol u količini koja se kreće od oko 10 težinskih procenata do oko 40 težinskih procenata, ili od oko 15 težinskih procenata do oko 35 težinskih procenata.
[0179] U posebnim otkrićima, C<1>-C<7>alkohol je izabran iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, n-propanola i benzil alkohola. U posebnim otkrićima, C<1>-C<7>alkohol je etanol. U nekim otkrićima, etanol čini oko 30 težinskih procenata ukupne formulacije. U drugim primerima izvođenja, C<1>-C<7>alkohol je izopropanol.
[0180] U nekim otkrićima, C<1>-C<7>alkohol može da sadrži malu količinu vode, generalno u opsegu od oko 4 procenta do oko 5,1 procenata po zapremini. U otkrićima gde je formulacija anhidrovana, C<1>-C<7>alkohol koji ima od oko 4 procenta do oko 5,1 procenata vode po zapremini može biti prisutan u formulaciji u količini takvoj da je sadržaj vode u samoj gotovoj formulaciji manji od oko 5 težinskih procenata ili manji od oko 3 težinska procenta.
[0181] U određenim otkrićima, rastvarač može da sadrži poliol, poliol etar i C<1>-C<7>alkohol. U određenim otkrićima, rastvarač može da sadrži etanol kao C<1>-C<7>alkohol, dietilen glikol monometil etar kao poliol etar i propilen glikol kao poliol. Ovi rastvarači mogu biti prisutni u bilo kom prihvatljivom odnosu, ali su tipično prisutni tako da svaki čini oko 25 do oko 35 težinskih procenata formulacije.
[0183] Pojačivači penetracije
[0185] Prema ovom otkriću, pored rastvarača, formulacije opisane ovde mogu da sadrže jedan ili više pojačivača penetracije. Bez želje da se vežemo za određenu teoriju, veruje se da pojačivači penetracije blagotvorno utiču na isporuku terapeutskog sredstva u kožu (uključujući kožu glave) i/ili folikule dlake. Pogodno je što rastvarač ili neka(e) komponenta(e) rastvarača deluju kao pojačivač penetracije. Na primer, kada formulacija sadrži etanol i/ili dietilen glikol monoetil etar, ovi rastvarači takođe mogu da deluju na poboljšanje penetracije aktivnog sredstva u kožu (uključujući kožu glave) i/ili folikule. Bez obzira na prisustvo etanola i/ili dietilen glikol monoetil etra, formulacije opisane ovde mogu opciono dalje da sadrže dodatne pojačivače penetracije.
[0186] [0139] Primeri dodatnih pojačivača penetracije koji se mogu ugraditi u ovde opisane formulacije uključuju, ali nisu ograničeni na, polioksietilen alkil etre, polioksil gliceride, dimetil sulfoksid, pirolidon, N-metil-2-pirolidon, dietilen glikol monoetil etar (TRANSCUTOL<®>), dimetil izosorbid, dietil sebakat, azon, mentol, nerol, kamfor, metil salicilat, Tween 80, SDS, benzalkonijum hlorid, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (CREMOPHOR<®>RH40, KOLLIPHOR<®>RH40), didecildimetilamonijum bromid (DDAB), dideciltrimetilamonijum bromid (DTAB), estri masnih kiselina kao što su izopropil miristat, izopropil palmitat i slično, masne kiseline kao što su oleinska kiselina, palmitinska kiselina, linolna kiselina i njihove soli, masni alkoholi kao što su oleil alkohol, miristil alkohol, stearil alkohol i slično, trigliceridi srednjeg lanca i kombinacije bilo kog od navedenog.
[0187] U jednom otkriću, pojačivač penetracije je dimetil izosorbid. U drugom otkriću, pojačivač penetracije je smeša koja sadrži dimetil izosorbid i dietilen glikol monoetil etar. U drugom otkriću, najmanje jedan pojačivač penetracije je dimetil sulfoksid.
[0188] U određenim otkrićima, pojačivač penetracije može biti prisutan u količini u rasponu od oko 1 težinskog procenta do oko 50 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu formulacije. U drugim otkrićima, pojačivač penetracije može biti prisutan od oko 2 težinska procenta do oko 40 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu formulacije; ili od oko 5 težinskih procenata do oko 35 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu formulacije. Prema nekim otkrićima, pojačivač penetracije u kožu može biti prisutan u formulaciji opisanoj ovde u količini od oko 1% težinski procenat, oko 2 težinska procenta, oko 5 težinskih procenata, oko 10 težinskih procenata, oko 15 težinskih procenata, oko 20 težinskih procenata, oko 25 težinskih procenata, oko 30 težinskih procenata, oko 35 težinskih procenata, oko 40 težinskih procenata, oko 45 težinskih procenata ili oko 50 težinskih procenata u odnosu na ukupnu težinu formulacije.
[0190] Ostali sastojci
[0192] Pošto oksidacija može dovesti do razgradnje aktivnog sredstva, u nekim primerima izvođenja, formulacija ovog pronalaska može dodatno da sadrži do 1 težinski procenat antioksidansa, poželjno izabranog iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: BHT, BHA, askorbil palmitata, askorbinske kiseline, alfa tokoferola (takođe poznatog kao vitamin E), propil galata i kombinacija bilo kog od navedenih, poželjno askorbil palmitata.
[0193] U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži do oko 0,5 težinskih procenata antioksidansa ili da sadrži oko 0,5 težinskih procenata antioksidansa. U posebnim otkrićima, antioksidans može biti askorbil palmitat. U drugim otkrićima, antioksidans može biti BHA. U još nekim primerima izvođenja, antioksidans može biti BHT. U još daljim otkrićima, formulacija može da sadrži oko 0,5 težinskih procenata askorbil palmitata.
[0194] U nekim otkrićima, formulacija može dodatno da sadrži emulgator. Bez želje da se vežemo za bilo koju posebnu teoriju, veruje se da emulgatori, kada su prisutni, pomažu ili olakšavaju rastvaranje bilo koje čvrste supstance, kao što je aktivno sredstvo, u formulaciji. Međutim, u drugim otkrićima, emulgator može biti prisutan da bi se olakšalo ugrađivanje dve tečnosti koje se ne mešaju jedna u drugu (npr. emulzija ili mikroemulzija).
[0195] Prema ovom otkriću, i bez želje da se vežemo za bilo koju posebnu teoriju, emulgator može povećati mogućnost širenja proizvoda. Na primer, i bez želje da se vežemo za posebnu teoriju, kada je formulacija tečni rastvor, smatra se da prisustvo odgovarajuće količine emulgatora smanjuje površinski napon između formulacije i lipidnog okruženja površinskog sloja kože i/ili vlasišta. Ovo olakšava širenje formulacije i veruje se da pomaže prodoru terapeutskog sredstva u kožu (uključujući vlasište) i/ili folikule dlake.
[0196] U određenim otkrićima, emulgator može biti izabran iz grupe koja sadrži ili grupe koja se sastoji od: polietilen glikol (PEG)-monoestara masnih kiselina kao što su PEG-15 hidroksistearat (takođe poznat kao polioksil-15-hidroksistearat), PEG-30 stearat, PEG-40 laurat, PEG-40 oleat i slično; polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina kao što su polisorbat 20, polisorbat 60, polisorbat 80 i slično; polioksietilen alkil etara kao što su PEG-20 cetostearil etar, polioksil 25 cetostearil, cetomakrogol 1000 i slično; sorbitan estara masnih kiselina kao što su sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monooleat i slično; propilen glikol estara masnih kiselina; poliglicerol estara masnih kiselina; derivata polioksietilen ricinusovog ulja kao što su polioksil 5 ricinusovo ulje, polioksil 15 ricinusovo ulje, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje i slično; kaprilokapril polioksiil-8 glicerida; polioksiglicerida kao što su kaprilokaproil polioksigliceridi, lauroil polioksigliceridi, oleoil polioksigliceridi i slično; zajedno sa kombinacijama bilo kog od gore navedenih.
[0197] U posebnim otkrićima, formulacija može da sadrži emulgator u količini do oko 0,5 težinskih procenata ukupne formulacije. U nekim otkrićima, emulgator može biti prisutan u količini u rasponu od 0,05 do 0,2 težinska procenta. U dodatnim otkrićima, formulacija može da sadrži emulgator u količini do oko 0,1 težinski procenat ili može da sadrži oko 0,1 težinski procenat emulgatora. U posebnim otkrićima, emulgator može biti hidrogenizovano ricinusovo ulje polioksil 40. U drugim otkrićima, emulgator može biti polioksil-15-hidroksistearat. U posebnim otkrićima, emulgator može biti polisorbat 80. U dodatnim otkrićima, emulgator je prisutan u formulaciji u količini od oko 0,1 težinski procenat.
[0199] Farmakokinetički parametri
[0201] [0148] Iznenađujuće je utvrđeno da formulacije opisane ovde pružaju prihvatljive farmakokinetičke profile i korteksolon-17α-propionata i/ili njegovih metabolita i da formulacije opisane ovde izgleda pružaju odličnu lokalnu isporuku terapeutskog sredstva uz minimizovanje sistemske izloženosti. Ovo je koristan rezultat jer, bez želje da se vežemo za bilo koju posebnu teoriju, veruje se da je aktivno sredstvo najefikasnije kada se direktno isporučuje folikulima dlake, a ne kroz sistemsku cirkulaciju. Stoga je prednost formulacija ovog otkrića da mogu da isporuče aktivno sredstvo sa dovoljnom penetracijom da dospe do folikula, ali bez toliko penetracije da bi bilo široko sistemski dostupno nakon lokalne primene.
[0202] Na primer, formulacije opisane ovde pružaju srednju vrednost C<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata od oko 2 ng/ml do oko 6 ng/ml; od oko 2,5 ng/ml do oko 5,5 ng/ml; ili od oko 3 ng/ml do oko 5 ng/ml. U određenim primerima izvođenja, srednja vrednost C<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata može biti oko 4 ng/ml ili oko 3,8 ng/ml. U drugim primerima izvođenja, srednja vrednost C<max>u stabilnom stanju može biti manja od oko 6 ng/ml, manja od oko 5 ng/ml, manja od oko 4 ng/ml, manja od oko 3 ng/ml ili manja od oko 2 ng/ml.
[0203] Formulacija opisana ovde obezbeđuje srednju vrednost T<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata od oko 2 do oko 7 sati; od oko 2,5 do oko 6,5 sati; od oko 3 do oko 6 sati; od oko 3,5 do oko 5 sati; ili od oko 4 do oko 5 sati. U posebnim otkrićima, srednja vrednost T<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata može biti oko 4,5 ili 4,4 sata. U određenim otkrićima, srednja vrednost T<max>u stabilnom stanju korteksolon-17α-propionata može biti manja od oko 8 sati, manja od oko 7 sati, manja od oko 6 sati, manja od oko 5 sati ili manja od oko 4 sata.
[0204] Predmetna formulacija takođe pruža poželjnu AUC<τ>od oko 20 (ng*h)/ml do oko 55 (ng*h)/ml; od oko 25 (ng*h)/ml do oko 50 (ng*h)/ml; od oko 25 (ng*h)/ml do oko 45 (ng*h)/ml; ili od oko 30 (ng*h)/ml do oko 40 (ng*h)/ml. U određenim otkrićima, srednja AUC<τ>može biti oko 35 (ng*h)/ml ili oko 37 (ng*h)/ml. U drugim otkrićima, AUC<τ>može biti manja od oko 55 (ng*h)/ml, manja od oko 45 (ng*h)/ml, manja od oko 40 (ng*h)/ml ili manja od oko 35 (ng*h)/ml.
[0205] Ova formulacija takođe pruža poželjan profil izlučivanja korteksolona-17α-propionata. Na primer, nakon početne lokalne primene formulacije, u određenim primerima izvođenja, manje od oko 0,5 procenata primenjenog korteksolona-17α-propionata može se detektovati u urinu pacijenta. U drugim otkrićima, manje od oko 0,4, manje od oko 0,35, manje od oko 0,3 ili manje od oko 0,25, manje od oko 0,2 ili manje od oko 0,15 procenata korteksolon-17αpropionata može se detektovati u urinu datog pacijenta. U određenim otkrićima, korteksolon-17α-propionat se ne može detektovati u urinu datog pacijenta.
[0206] [0153] U određenim otkrićima, nakon što je postignuto stabilno stanje, manje od oko 700 µg primenjenog korteksolon-17α-propionata može se detektovati u urinu pacijenta. U drugim otkrićima, manje od oko 650, manje od oko 600, manje od oko 500, manje od oko 400, manje od oko 300 ili manje od oko 250 µg korteksolon-17α-propionata može se detektovati u urinu datog pacijenta. U određenim otkrićima, čak i nakon što je postignuto stabilno stanje, korteksolon-17α-propionat se ne može detektovati u urinu datog pacijenta.
[0207] U određenim otkrićima, korteksolon se takođe može detektovati u urinu pacijenta. Na primer, u određenim otkrićima, nakon početne lokalne primene formulacije, manje od oko 0,5 µg korteksolona može se detektovati u urinu pacijenta. U drugim otkrićima, manje od oko 0,4, manje od oko 0,35, manje od oko 0,3 ili manje od oko 0,25, manje od oko 0,2 ili manje od oko 0,15 µg korteksolona može se detektovati u urinu datog pacijenta. U određenim otkrićima, korteksolon se ne može detektovati u urinu datog pacijenta.
[0208] Nakon što se postigne stabilno stanje, i u određenim otkrićima, manje od oko 2 µg korteksolona može se detektovati u urinu pacijenta. U drugim otkrićima, manje od oko 1,75, manje od oko 1,5, manje od oko 1,25, manje od oko 1, manje od oko 0,75 ili manje od oko 0,5 µg korteksolona može se detektovati u urinu datog pacijenta. U određenim otkrićima, čak i nakon što se postigne stabilno stanje, korteksolon se ne može detektovati u urinu datog pacijenta.
[0209] Prema ovom otkriću, tetrahidrokorteksolon se takođe može detektovati u urinu pacijenta. Na primer, u određenim otkrićima, nakon početne lokalne primene formulacije, manje od oko 150 µg tetrahidrokorteksolona može se detektovati u urinu pacijenta. U drugim otkrićima, manje od oko 125, manje od oko 100, manje od oko 75, manje od oko 65, manje od oko 55 ili manje od oko 50 µg tetrahidrokorteksolona može se detektovati u urinu datog pacijenta. U određenim otkrićima, tetrahidrokorteksolon se ne može detektovati u urinu datog pacijenta.
[0210] Nakon što se postigne stabilno stanje, i u određenim otkrićima, manje od oko 400 µg tetrahidrokorteksolona može se detektovati u urinu pacijenta. U drugim otkrićima, manje od oko 350, manje od oko 325, manje od oko 300, manje od oko 225, manje od oko 150 ili manje od oko 230 µg tetrahidrokorteksolona može se detektovati u urinu datog pacijenta. U određenim otkrićima, čak i nakon što se postigne stabilno stanje, tetrahidrokorteksolon se ne može detektovati u urinu datog pacijenta.
[0212] Načini primene
[0214] [0158] Formulacije opisane ovde mogu se primenjivati prema različitim režimima. U jednom otkriću, način primene formulacija može biti kontinuiran. Na primer, formulacije se mogu primenjivati lokalno jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili više, kako je odredio lekar. Konkretno, formulacija opisana ovde može se primenjivati topikalno jednom dnevno ili dva puta dnevno. Prema posebnom primeru izvođenja, formulacija opisana ovde može se primenjivati topikalno jednom dnevno. Prema sledećem primeru izvođenja, formulacija opisana ovde može se primenjivati topikalno dva puta dnevno.
[0215] U određenim slučajevima, režim doziranja može se postepeno smanjivati. To jest, formulacija se može primenjivati jednom dnevno tokom prvog vremenskog perioda, dva puta dnevno nakon toga tokom drugog vremenskog perioda, tri puta dnevno nakon toga tokom trećeg vremenskog perioda i tako dalje. U posebnom primeru izvođenja, formulacija se može primenjivati jednom dnevno prvog dana, a zatim dva puta dnevno, pri čemu odgovarajuće trajanje lečenja određuje lekar subjekta.
[0216] U određenim primerima izvođenja otkrića, formulacija se može primenjivati tokom perioda od dana, nedelja ili meseci. Na primer, formulacija se može primenjivati jedan, dva, tri, četiri ili pet puta dnevno do: 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana; oko 2 nedelje, oko 3 nedelje ili oko 4 nedelje; oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, oko godinu dana (tj. oko 12 meseci), oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 19 meseci, oko 20 meseci, oko 21 meseca, oko 22 meseca, oko 23 meseca ili oko 24 meseca. Prema posebnom otkriću, formulacija se može primeniti jednom prvog dana, a zatim dva puta dnevno tokom oko 4 nedelje.
[0217] U drugom otkriću, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave jednom dnevno tokom 1 meseca, jednom dnevno tokom 2 meseca, jednom dnevno tokom 3 meseca, jednom dnevno tokom 4 meseca, jednom dnevno tokom 5 meseci, jednom dnevno tokom 6 meseci, jednom dnevno tokom 8 meseci, jednom dnevno tokom 12 meseci, jednom dnevno tokom 14 meseci, jednom dnevno tokom 16 meseci, jednom dnevno tokom 18 meseci, jednom dnevno tokom 20 meseci, jednom dnevno tokom 22 meseca ili jednom dnevno tokom 24 meseca. U određenom otkriću, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave jednom dnevno tokom 6 meseci. U određenom otkriću, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave jednom dnevno tokom 12 meseci.
[0218] U drugom otkriću, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave dva puta dnevno tokom oko 1 meseca, oko 2 meseca; oko 3 meseca; oko 4 meseca; oko 5 meseci; oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 12 meseci, oko 14 meseci, oko 16 meseci, oko 18 meseci, oko 20 meseci, oko 22 meseca ili oko 24 meseca. U određenim primerima izvođenja, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave dva puta dnevno tokom 6 meseci. U određenim primerima izvođenja, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave dva puta dnevno tokom 12 meseci.
[0219] U drugom otkriću, formulacija se može primenjivati više od dva puta dnevno (tj. TID, QID, itd.) tokom oko 1 meseca, oko 2 meseca; oko 3 meseca; oko 4 meseca; oko 5 meseci; oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 12 meseci, oko 14 meseci, oko 16 meseci, oko 18 meseci, oko 20 meseci, oko 22 meseca ili oko 24 meseca. U određenom otkriću, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave više od dva puta dnevno (tj. TID, QID, itd.) tokom 6 meseci. U određenom otkriću, formulacija se može lokalno primenjivati na kožu glave više od dva puta dnevno (tj. TID, QID, itd.) tokom 12 meseci.
[0220] U drugom otkriću, način primene formulacija može biti cikličan. Na primer, formulacije se prvo mogu primenjivati kontinuirano kao što je gore opisano tokom željenog vremenskog perioda, zatim se primena prekida na određeni vremenski period, kao što je nekoliko dana, a zatim se primena formulacija ponovo započinje kao što je gore opisano. Period lečenja može obuhvatiti jedan ili više ciklusa koji mogu biti isti ili različiti. U određenim primerima izvođenja, period lečenja može biti sledeći: a) formulacija se lokalno primenjuje na kožu glave tokom određenog vremenskog perioda, kao što je 4 meseca, kontinuiranom primenom, b) primena se prekida na nekoliko dana, kao što je 2-5 dana, i 3) topikalna primena se nastavlja tokom dodatnog vremenskog perioda, kao što je 6 meseci.
[0221] Količina korteksolon-17α-propionata koja se može primeniti na pacijenta kome je to potrebno može da varira. Prema opisu, može se primeniti oko 400 mg korteksolon-17αpropionata, može se primeniti oko 375 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 350 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 325 mg korteksolon-17αpropionata, može se primeniti oko 300 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 275 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 250 mg korteksolon-17αpropionata ili može se primeniti oko 225 mg korteksolon-17α-propionata. U nekim otkrićima, može se primeniti oko 200 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 175 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 150 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 125 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 100 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 75 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 50 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 25 mg korteksolon-17α-propionata, može se primeniti oko 12,5 mg korteksolon-17α-propionata ili može se primeniti oko 6,25 mg korteksolon-17α-propionata. Određivanje odgovarajuće količine formulacije koja treba da se primeni datom pacijentu u jednoj primeni je u okviru veštine lekara prosečne veštine.
[0222] [0166] U posebnom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 400 mg. U drugim otkrićima, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 350 mg. U drugom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 300 mg. U drugom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 250 mg.
[0223] U posebnim otkrićima, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 200 mg. U drugim otkrićima, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 170 mg. U drugim otkrićima, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 150 mg. U posebnim otkrićima, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može se kretati od oko 20 mg do oko 100 mg. U posebnim otkrićima, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 55 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg ili oko 100 mg. U drugom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 25 mg. U drugom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 30 mg. U još jednom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 50 mg. U još jednom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 75 mg. U još jednom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 80 mg. U još jednom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 100 mg. U drugom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 110 mg, oko 111 mg, oko 112 mg, oko 113 mg, oko 114 mg, oko 115 mg, oko 116 mg, oko 117 mg, oko 118 mg, oko 119 mg ili oko 200 mg. U još jednom otkriću, količina korteksolon-17α-propionata u jednoj primeni može biti oko 150 mg.
[0224] Samo kao primer, oko 50 mg korteksolon-17α-propionata može se primeniti u 1 ml ovde opisane formulacije, pri čemu formulacija sadrži oko 5 težinskih procenata korteksolon-17αpropionata.
[0225] U nekim otkrićima, pacijent može samostalno da primenjuje formulaciju jednom dnevno ili dva puta dnevno. U posebnim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 5 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0226] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 2,5 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0227] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 3 težinska procenta, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0228] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 7,5 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0229] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 8 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0230] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 10 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0231] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 15 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0232] U drugim otkrićima, kada je formulacija u tečnom obliku sa koncentracijom aktivnog sredstva od oko 20 težinskih procenata, formulacija se može samostalno primenjivati jednom dnevno ili dva puta dnevno u dozi u rasponu od oko 0,2 do oko 2,0 ml, od oko 0,5 do oko 1,5 ml, a u dodatnim primerima izvođenja oko 1 ml.
[0233] Formulacija opisana ovde može se primeniti na bilo koju površinu tela kojoj je potreban tretman, kao što su koža glave, lice (npr. obrva, trepavice, gornja usna, donja usna, brada, obrazi, područje brade ili područje brkova), ruke, pazuhe, noge, grudi, stomak ili bilo koja kombinacija navedenog. U određenim otkrićima, tretman se ne primenjuje na lice. U drugim otkrićima, formulacija se može primeniti na kožu glave.
[0235] Parametri efikasnosti
[0237] Iznenađujuće je utvrđeno da su farmaceutske formulacije opisane ovde u stanju da maksimizuju isporuku terapeutskog sredstva korteksolon-17α-propionata do ciljnog mesta (tj.
[0238] folikula dlake), minimizujući njegovu sistemsku adsorpciju. Stoga je prednost farmaceutskih formulacija ovog otkrića da mogu da isporuče aktivno sredstvo sa dovoljnom penetracijom da dospe do folikula, ali bez toliko penetracije da bi bilo široko sistemski dostupno nakon lokalne primene. Ovo se prevodi u farmakološki profil koji karakteriše efikasnost u podsticanju ponovnog rasta dlake (lokalna aktivnost na folikulima dlake), uz odsustvo značajnih neželjenih događaja, uključujući one usled sistemskih antiandrogenih efekata (niska sistemska adsorpcija terapeutskog sredstva).
[0239] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde obezbeđuju prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaku ili veću od 8 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0240] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde obezbeđuju prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaku ili veću od 9 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0241] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde obezbeđuju prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaku ili veću od 10 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0242] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaku ili veću od 11 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0243] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde obezbeđuju prosečnu promenu od početne vrednosti u broju dlaka na ciljnom području jednaku ili veću od 12 dlaka/cm<2>nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0244] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju ponderisani prosečni HGA rezultat jednak ili veći od 0,20 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0245] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju ponderisani prosečni HGA rezultat jednak ili veći od 0,30 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0246] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju ponderisani prosečni HGA rezultat jednak ili veći od 0,40 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0247] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju ponderisani prosečni IGA rezultat jednak ili veći od 0,10 nakon 6 meseci svakodnevne ili BID primene.
[0248] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju ponderisani prosečni IGA rezultat jednak ili veći od 0,20 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0249] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju ponderisani prosečni IGA rezultat jednak ili veći od 0,30 nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0250] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) HGA rezultat kod najmanje oko 10% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0251] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) HGA rezultat kod najmanje oko 20% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0252] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) HGA rezultat kod najmanje oko 30% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0253] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 10% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0254] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 20% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0255] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 30% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0256] U drugim otkrićima, formulacije opisane ovde pružaju povoljan (pozitivan) IGA rezultat kod najmanje oko 40% ispitanika nakon 6 meseci svakodnevne ili dva puta dnevno primene.
[0257] U nekim otkrićima, formulacije opisane ovde su efikasne u stimulisanju ponovnog rasta dlake, obezbeđujući gore navedene TAHC, HGA i IGA rezultate, bez ispoljavanja sistemske antiandrogene aktivnosti. Takve formulacije nemaju neželjene efekte koji se mogu pripisati sistemskim antiandrogenim efektima. Navedeni neželjeni efekti uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjen libido, erektilnu disfunkciju (impotenciju), poremećaje ejakulacije i smanjenu zapreminu ejakulata.
[0259] Stabilnost skladištenja
[0261] Stabilnost pri skladištenju je važna metrika za farmaceutske proizvode. Generalno, veća stabilnost znači da je datu formulaciju lakše transportovati i skladištiti, što povećava verovatnoću da će je apoteke imati na zalihama i da pacijenti neće morati da se brinu o posebnim uputstvima za skladištenje. Formulacije opisane ovde imaju poželjan profil stabilnosti koji omogućava skladištenje konačne formulacije najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 15 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 21 mesec ili najmanje oko dve godine - svaka na sobnoj ili hladnoj temperaturi.
[0262] Na primer, jedan od glavnih puteva razgradnje korteksolon-17α-propionata je transesterifikacija u korteksolon-21-propionat (17a-hidroksi-21-propioniloksi-pregna-4-en-3,20-dion):
[0265]
[0268] Sada je iznenađujuće otkriveno da održavanjem ovde opisanih formulacija na pH vrednosti manjoj od oko 6, a u određenim otkrićima manjoj od oko 5, između oko 4 i oko 5, ili na oko 4, ovaj proces razgradnje može biti dramatično usporen. U određenim otkrićima, pH vrednost može biti 4. Odgovarajuća pH vrednost se može postići dodavanjem odgovarajuće količine modifikatora pH vrednosti.
[0269] [0201] Prihvatljivi modifikatori pH vrednosti uključuju farmaceutski prihvatljive organske i neorganske kiseline poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Primeri takvih kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-hidroksi-2-naftojsku kiselinu; 2,2-dihlorsirćetnu kiselinu; 2-hidroksietansulfonsku kiselinu; 2-oksoglutarnu kiselinu; 4-acetamidobenzoevu kiselinu; 4-aminosalicilnu kiselinu; sirćetnu kiselinu; adipinsku kiselinu; L-askorbinsku kiselinu; L-asparginsku kiselinu; benzensulfonsku kiselinu; benzoevu kiselinu; (+)-kamfornu kiselinu; (+)-kamfor-10-sulfonsku kiselinu; kaprinsku kiselinu (dekanoinsku kiselinu); kaproinsku kiselinu (heksanoinsku kiselinu); kaprilnu kiselinu (oktanoinsku kiselinu); ugljenu kiselinu; cimetnu kiselinu; limunsku kiselinu; ciklamičnu kiselinu; dodecilsumpornu kiselinu; etan-1,2-disulfonsku kiselinu; etansulfonsku kiselinu; mravlju kiselinu; fumarnu kiselinu; galaktarnu kiselinu; gentizinsku kiselinu; D-glukoheptonsku kiselinu; D-glukonsku kiselinu; D-glukuronsku kiselinu; glutaminsku kiselinu; glutarnu kiselinu; glicerofosfornu kiselinu; glikolnu kiselinu; hipurnu kiselinu; bromovodoničnu kiselinu; hlorovodoničnu kiselinu; izobuternu kiselinu; mlečnu kiselinu; laktobionsku kiselinu; laurinsku kiselinu; maleinsku kiselinu; L-jabučnu kiselinu; malonsku kiselinu; bademovu kiselinu; metansulfonsku kiselinu; naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu; naftalen-2-sulfonsku kiselinu; nikotinsku kiselinu; azotnu kiselinu; oleinsku kiselinu; oksalnu kiselinu; palmitinsku kiselinu; pamoinsku kiselinu; fosfornu kiselinu; propionsku kiselinu; L-piroglutaminsku kiselinu; salicilnu kiselinu; sebacinsku kiselinu; stearinsku kiselinu; ćilibarnu kiselinu; sumpornu kiselinu; L-vinsku kiselinu; tiocijansku kiselinu; p-toluensulfonsku kiselinu; i undecilensku kiselinu. U posebnim primerima izvođenja, sredstvo za modifikovanje pH vrednosti može biti limunska kiselina.
[0270] U određenim otkrićima, formulacije opisane ovde mogu, na sobnoj ili rashladnoj temperaturi, imati manje od oko 5 težinskih procenata korteksolon-21-propionata ili drugog proizvoda razgradnje nakon skladištenja u periodu od oko 24 meseca.
[0271] Iako pH može biti važan za stabilnost, takođe je otkriveno da dodavanje antioksidansa formulaciji može pomoći u održavanju stabilnosti pri skladištenju. Antioksidans može biti prisutan pored modifikatora pH. Ali u nekim otkrićima, modifikator pH može biti značajno ili potpuno odsutan. Antioksidans može biti prisutan u količinama navedenim na drugom mestu ovde.
[0272] Iznenađujuće je otkriveno da formulacija koja sadrži korteksolon-17α-propionat, kao što je ovde opisano, pruža prihvatljive farmakokinetičke profile i korteksolon 17α-propionata i/ili njegovih metabolita, obezbeđujući terapeutski efikasnu količinu terapeutskog sredstva na vlasište i/ili kožu, uz minimiziranje sistemske izloženosti. Bez želje da se vežemo za određenu teoriju, veruje se da formulacije opisane ovde isporučuju terapeutsko sredstvo u dermu, sa dubljom penetracijom minimiziranom prirodom formulacija opisanih ovde. Ovaj efekat je dokazan u podacima iz Francovih ćelija prikazanim u primerima 6 i 7, u nastavku.
[0273] Zahvaljujući tako povoljnom farmakokinetičkom profilu, sa visokim terapeutskim nivoima terapeutskog sredstva na ciljnom mestu i niskim nivoima u sistemskoj cirkulaciji, formulacija kako je ovde opisana je efikasna za lečenje alopecije, bez značajnih neželjenih događaja.
[0274] Pored toga, ovde opisana formulacija ima optimalan profil stabilnosti koji omogućava skladištenje finalnog proizvoda najmanje dve godine (uz skladištenje u frižideru ili na sobnoj temperaturi, kako je definisano u Farmaceutskim smernicama).
[0276] PRIMERI
[0278] Formulacije opisane ovde su sada detaljnije objašnjene pozivanjem na sledeće primere. Ovi primeri su dati samo u svrhu ilustracije i primere izvođenja opisane ovde ni na koji način ne treba tumačiti kao ograničene na ove primere. Umesto toga, primere izvođenja treba tumačiti tako da obuhvataju bilo koje i sve varijacije koje postanu očigledne kao rezultat ovde datog učenja.
[0280] Primer 1: Procena rastvorljivosti korteksolon-17α-propionata.
[0281] 5 g korteksolon-17α-propionata dodato je u 100 ml svakog od rastvarača ili smeša rastvarača prikazanih u Tabeli 1, ispod, u nastojanju da se proizvede 5% tež./v rastvor korteksolon-17α-propionata. U primerima u Tabeli 1, etanol se odnosi na etanol 96°.
[0283] Tabela 1
[0286]
[0289] Kao što se može videti iz podataka u Tabeli 1, voda je nepogodan rastvarač za korteksolon-17α-propionat kada se koristi samostalno ili u binarnoj smeši. TRANSCUTOL<®>povećana rastvorljivost terapeutskog sredstva u svakoj smeši u kojoj je korišćen. Takođe je utvrđeno da etanol lako rastvara korteksolon-17α-propionat, ali se ne može koristiti sam zbog mogućeg peckanja nakon lokalne primene, kao i zbog potencijalne zloupotrebe.
[0290] Primer 2: Procena pH vrednosti na stabilnost korteksolon-17α-propionata.
[0292] U odgovarajućoj posudi, uz mešanje, 50 g korteksolon-17α-propionata je rastvoreno u smeši TRANSCUTOL<®>(461 g) i etanola 96° (200 g). Nakon potpunog rastvaranja korteksolon-17α-propionata, polako je dodata voda (283 g). Na kraju, u formulaciju su dodati polisorbat 80 (5 g) i alfa-tokoferoli (vitamin E) (1 g). Prirodni pH ove formulacije je izmeren pomoću standardne pH elektrode i iznosi oko 5,1.
[0293] Formulacija je zatim podeljena u tri jednake serije, svaka težine oko 300 g. Limunska kiselina je dodata u prvoj seriji da bi se pH smanjio na oko 4. Natrijum citrat je dodat u drugoj seriji da bi se pH povećao na oko 6. Treća serija, sa prirodnom pH vrednošću od oko 5,1, korišćena je kao kontrola. Tri serije su zatim podvrgnute kratkoročnoj studiji stabilnosti na 30 °C, a rezultati su prikazani u Tabeli 2.
[0295] Tabela 2
[0298]
[0301] Gore navedeni podaci jasno pokazuju da je proizvodnja korteksolon-21-propionata značajno smanjena pri pH vrednosti od oko 4.
[0303] Primer 3: Procena antioksidanata
[0305] [0213] Formulaciji koja sadrži 5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata u smeši TRANSCUTOL<®>, propilen glikola i etanola (96°) u odnosu od oko 1:1:1 po težini, i uz dodatni sadržaj polisorbata 80 u količini od 0,1 težinskog procenta, dodati su sledeći antioksidansi: alfatokoferoli (vitamin E) 0,3 težinskog procenta; butilovani hidroksianizol (BHA) 0,01 težinskog procenta ili askorbil palmitat 0,5 težinskih procenata. Tri formulacije su zatim proučavane pod uslovima kratkoročne stabilnosti. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[0307] Tabela 3
[0310]
[0313] Askorbil palmitat je obezbedio najmanju količinu ukupnih proizvoda razgradnje.
[0315] Primer 4a: Anhidrovani 5% tež./tež. rastvor
[0317] Rastvor korteksolon-17α-propionata od 5 težinskih procenata (tež./tež.) sa komponentama prikazanim u Tabeli 4, ispod, pripremljen je rastvaranjem terapeutskog sredstva u smeši rastvarača, a zatim dodavanjem antioksidansa (askorbil palmitata) i emulgatora (polisorbata 80).
[0319] Tabela 4
[0322]
[0323] Ova formulacija je obezbedila profil stabilnosti (40 °C/75% relativne vlažnosti) prikazan u Tabeli 5.
[0325] Tabela 5
[0328]
[0331] Primer 4b: Anhidrovani 5% tež./v rastvor
[0333] 5% (tež./v) rastvor korteksolon-17α-propionata, koji ima komponente prikazane u Tabeli 6, ispod, pripremljen je rastvaranjem terapeutskog sredstva u smeši rastvarača, a zatim dodavanjem antioksidansa (askorbil palmitat) i emulgatora (polisorbat 80).
[0335] Tabela 6
[0338]
[0341] Primer 5: Vodeni rastvor od 5% tež./tež.
[0342] Formulacija korteksolon-17α-propionata, koja sadrži komponente prikazane u Tabeli 7, ispod, pripremljena je rastvaranjem terapeutskog sredstva u smeši rastvarača, a zatim dodavanjem antioksidansa i emulgatora.
[0344] Tabela 7
[0347]
[0350] Stabilnost ove formulacije na 40 °C/75% relativne vlažnosti prikazana je u Tabeli 8.
[0352] Tabela 8
[0355]
[0358] Na osnovu profila nečistoća, formulacija pripremljena u Primeru 4a je stabilnija od vodene formulacije iz Primera 5.
[0360] Primer 6: Klinička evaluacija
[0361] Formulacija opisana u Primeru 4b je proučavana u kliničkom ispitivanju kako bi se procenili njen farmakokinetički profil, bezbednost i podnošljivost. Prema protokolu studije, 1 ml formulacije (što odgovara 50 mg korteksolon-17α-propionata) je primenjen jednom dnevno prvog dana studije, a zatim dva puta dnevno od 2. do 28. dana studije na područja glave koja pate od alopecije. Formulacija je pružila farmakokinetički profil prikazan u Tabelama 9 i 10 i podatke o izlučivanju prikazane u Tabeli 11. Statističke analize su sprovedene korišćenjem SAS<®>verzije 9.1.3, servisni paket 4 za Windows i Phoenix WinNonLin 6.3, Pharsight Corporation, SAD.
[0363] Tabela 9 - Farmakokinetički parametri nakon primene jedne doze
[0366]
[0369] Tabela 10 - Farmakokinetički parametri nakon ponovljene doze (stabilno stanje)
[0372]
[0375] Tabela 11 - Parametri izlučivanja pri 1. i 55. primeni
[0378]
[0379]
[0382] Primer 7: Francov test difuzije ćelija 1
[0384] U in vitro studiji je upoređen potencijal penetracije kroz kožu korteksolon-17αpropionata sa ciproteron acetatom korišćenjem standardne Francove ćelije. Prema protokolu, 300 mg svake test formulacije je primenjeno kao zasićeni rastvor sa koncentracijom u rasponu od 0,7 do 1 težinskog udela (tež./tež.) do 2,54 cm<2>izloženog dela kože. Zapremina receptorske komore kretala se od 4,75 ml do 6,4 ml fosfatno puferovanog fiziološkog rastvora/fetalnog telećeg seruma (2:1) koji sadrži penicilin/streptomicin prema standardnom protokolu, i održavana je na temperaturi od 32 °C /- 1 °C. Mešanje je održavano na 300 rpm.
[0385] Eksperimenti su sprovedeni tokom 48 sati u tri primerka. Frakcije od 100 µl su uzimane u 5-7 vremenskih tačaka tokom perioda testiranja od 48 sati. Nakon uzimanja frakcije od 100 µl za analizu, ona je zamenjena svežom prijemnom tečnošću u jednakoj zapremini. Na kraju eksperimenta, koža je uzeta iz Francovih ćelija, a stratum korneum kože je uklonjen skidanjem trake (20x) providnom lepljivom trakom (Kores, Španija).
[0386] Ove supstance su analizirane rastvaranjem u smeši propilen glikola i oleil alkohola 9:1. Dobijena smeša je analizirana na koncentraciju ciproteron acetata i korteksolon-17αpropionata, a rezultati su dati u Tabeli 12, ispod.
[0388] Tabela 12
[0391]
[0392] Kao što se može videti iz podataka, korteksolon-17α-propionat prodire kroz kožu oko 3 puta više od ciproteron acetata i ima brzinu permeacije koja je oko 10 puta veća od ciproteron acetata.
[0394] Primer 8: Francov test difuzije ćelija 2
[0396] Koncentracija aktivnog sredstva u prijemnoj tečnosti je zatim merena korišćenjem sistema koji je uglavnom identičan sistemu u Primeru 7. Korišćena su 3 uzorka kože ljudskog donora i permeacija, izražena kao kumulativna permeirana količina (µg/cm<2>), prikazana je u Tabeli 13. Ovaj eksperiment je uporedio anhidrovani rastvor iz Primera 4a i vodene rastvore iz Primera 5. Svaki je sadržao istu količinu korteksolon-17α-propionata (5%).
[0398] Tabela 13
[0401]
[0404] Kao što je očigledno iz podataka u Tabeli 13, voda u formulaciji može smanjiti penetraciju korteksolon-17α-propionata u kožu.
[0406] Primer 9: Klinička studija faze 2 kod muškaraca sa androgenetskom alopecijom (AGA)
[0408] Formulacija opisana u Primeru 4b je proučavana u multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, kontrolisanoj studiji faze 2. U studiji, formulacija iz Primera 4b (rastvor korteksolon-17α-propionata 5%) je upoređena sa rastvorom nosača kao placebom. I formulacija koja sadrži aktivni sastojak i formulacija nosača su primenjivane dva puta dnevno tokom 26 nedelja kod muškaraca sa androgenetskom alopecijom (AGA). Studija je bila u skladu sa Dobrom kliničkom praksom (GCP) za klinička istraživačka istraživanja.
[0409] Cilj
[0411] Primarni cilj ove studije bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost lokalne primene 5% rastvora korteksolon-17α-propionata (sastava iz Primera 4b) (dva puta dnevno) i rastvora nosača (dva puta dnevno) kod muškaraca sa AGA.
[0413] Subjekti studije
[0415] Subjekti su bili starosti od 18 do 50 godina i imali su blagi do umereni AGA na slepoočnicama i verteksnim predelima glave, sa modifikovanom Hamilton-Norvudovom skalom od III temena do V (IIIv, IV, V), i kontinuirani gubitak kose.
[0417] Lečenje
[0419] Subjekti su primali ili 5% rastvor korteksolon-17α-propionata ili kontrolni rastvor nosača, u zavisnosti od grupe za raspodelu, i nanosili su datu formulaciju na ćelava područja glave (teme i slepoočnica) dva puta dnevno tokom 6 meseci.
[0421] Raspored poseta
[0423] Subjekti su imali posete na početku (poseta 2), 1. meseca (poseta 3), 2. meseca (poseta 4), 4. meseca (poseta 5) i 6. meseca (poseta 6). Skrining ispitanika subjekata (poseta 1) obavljen je u roku od 2 nedelje od početne posete (poseta 2). U svim studijskim posetama, izvršena su sva merenja za krajnje tačke efikasnosti i bezbednosti, sa izuzetkom poseta 2 i 3, gde je izvršena samo lokalna procena podnošljivosti (LTO) i evaluacija neželjenih događaja (NE).
[0425] Merenja studije
[0427] U Tabeli 14 su prikazana merenja studije za klasifikaciju gubitka kose, krajnje tačke efikasnosti i krajnje tačke bezbednosti.
[0429] Tabela 14. Merenja studije
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0436] U Tabeli 15 su prikazani krajnji ciljevi studije, kategorisani kao krajnji ciljevi efikasnosti ili bezbednosti.
[0438] Tabela 15. Krajnje tačke studije.
[0441]
[0444] [0235] Populacija sa namerom za lečenje (ITT) obuhvatala je sve randomizovane subjekte koji su primili barem jednu primenu ispitivanog leka i bila je primarna populacija koja je korišćena za procenu bezbednosti. Populacija po protokolu (PP) bila je podskup populacije ITT koja je završila studiju i bez većih odstupanja od protokola i smatrana je primarnom populacijom za statističku analizu krajnjih tačaka efikasnosti. Na kraju studije, ITT je podeljen u studijske grupe na sledeći način: 31 sunjekt u grupi sa 5% rastvorom korteksolon-17α-propionata i 33 subjekata u grupi sa rastvorom nosača. Na kraju studije, PP populacija je podeljena u studijske grupe na sledeći način: 23 subjekta u grupi sa 5% rastvorom korteksolon-17α-propionata i 25 subjekata u grupi sa rastvorom nosača.
[0446] Promene u odnosu na početne vrednosti u broju dlaka na ciljnim područjima bez velusa (TAHC) nakon 6 meseci (primarni cilj efikasnosti)
[0448] Broj dlaka na ciljnom području bez velusa (TAHC) izračunat je korišćenjem digitalne analize slike sa standardizovanih makro fotografija prikupljenih u 2., 4. i 6. mesecu. Tabela 16 prikazuje promenu u odnosu na početnu vrednost kod TAHC bez velusa u 6. mesecu za PP populaciju: vrednosti se odnose na promenu, u odnosu na početnu vrednost, u broju dlaka bez velusa na površini od 1 cm<2>područja glave nakon 6 meseci lečenja.
[0450] Tabela 16. Promena u odnosu na početne vrednosti kod TAHC bez velusa u 6. mesecu.
[0453]
[0456] Kao što je prikazano u gore navedenim podacima, rastvor korteksolona-17α-propionata (5%) imao je veće promene od početne vrednosti kod TAHC bez velusa u poređenju sa nosačem u 6. mesecu. Rastvor korteksolon-17α-propionata 5% (prema primeru 4b) imao je veću srednju promenu od početne vrednosti kod TAHC (12,7) bez velusa u odnosu na nosač, koji je imao srednju promenu od početne vrednosti kod TAHC bez velusa od 2,9.
[0458] Procena rasta kose u 6. mesecu
[0460] Subjekti su koristili osnovnu standardizovanu globalnu fotografiju svog vlasišta i uporedili je, uporedo, sa standardizovanom globalnom fotografijom „u realnom vremenu“ u 6.
[0461] mesecu kako bi pružili uporednu procenu za HGA. Subjekti su procenjivali rast kose koristeći skalu od 7 poena. Slika 1 prikazuje raspodelu učestalosti HGA za dve grupe lečenja u 6. mesecu. Na slici, negativni HGA rezultati (-3, -2 i -1) su grupisani u globalni HGA rezultat pod nazivom „nepovoljan“; rezultat 0 je po nazivom „bez promene“, a pozitivni rezultati (+1, 2 i 3) su grupisani u globalni HGA rezultat pod nazivom „povoljan“. HGA rezultati za PP populaciju u 6. mesecu su prikazani u Tabeli 17.
[0463] Tabela 17. HGA rezultati za PP populaciju u 6. mesecu.
[0466]
[0469] Udeo subjekata koji su ocenili rast kose na koži glave kao povoljan bio je usmereno veći kod 5% rastvora korteksolon-17α-propionata (39%) u poređenju sa nosačem (16%). Od onih ispitanika sa povoljnim rastom kose, udeo subjekata koji su ocenili rast kose kao znatno povećan (+3), umereno povećan (+2) i blago povećan (+1) bio je 4%, 13% i 22%, respektivno za 5% rastvor korteksolon-17α-propionata, i 0%, 8% i 8% respektivno, za nosač. Izračunat je ponderisani prosek HGA u 6. mesecu za obe grupe lečenja (PP populacije): 5% rastvor korteksolon-17α-propionata imao je viši ponderisani prosek HGA 6. meseca (0,30) u poređenju sa placebom (-0,24).
[0470] Ovi podaci pokazuju da su ispitanici u grupi sa 5% rastvorom korteksolon-17αpropionata imali veće poboljšanje u poređenju sa rastvorom vehikuluma.
[0472] Indeks rasta kose (HGI) u 6. mesecu
[0473] Subjekti su koristili osnovnu standardizovanu globalnu fotografiju svog vlasišta i upoređivali je, uporedo, sa standardizovanom globalnom fotografijom „u realnom vremenu“ u 6. mesecu kako bi pružili uporednu procenu za HGI. Rast kose je upoređen u odnosu na početnu vrednost pomoću tri pitanja na upitniku o zdravstvenom ishodu. Udeo subjekata koji su ocenili rast kose vlasišta kao povoljan bio je veći kod 5% rastvora korteksolon-17α-propionata (Q1: 39%, Q2: 35% i Q3: 43%) u poređenju sa nosačem (Q1: 16%, Q2: 12% i Q3: 20%).
[0475] Skala zadovoljstva rastom kose (HGSS) u 6. mesecu
[0477] Subjekti su koristili osnovnu standardizovanu globalnu fotografiju svog vlasišta i uporedili je, uporedo, sa standardizovanom globalnom fotografijom „u realnom vremenu“ u 6. mesecu kako bi pružili uporednu procenu za HGSS. Izgled/rast kose je upoređen u odnosu na početnu vrednost pomoću pet pitanja. Procenat subjekata koji su bili zadovoljni rastom kose na vlasištu bio je veći kod rastvora korteksolon-17α-propionata od 5% u poređenju sa rastvorom nosača. Za pitanja br.1-5 (Q1-Q5), procenat subjekata koji su ocenili rast kose na vlasištu kao povoljan (rezultati od 1, 2 i 3) bio je veći kod rastvora korteksolon-17α-propionata od 5% (Q1: 38%, Q2-Q5: 30%) u poređenju sa rastvorom nosača (Q1/Q3: 8%, Q2/Q4/Q5: 20%). Za 5% rastvor korteksolon-17α-propionata, nijedan subjekt nije bio „veoma nezadovoljan“ (rezultat od -3) ni za jedno od pitanja HGSS u 6. mesecu, dok je, za placebo, bilo veoma nezadovoljnih ispitanika u svim pitanjima HGSS u 6. mesecu.
[0479] Globalna procena istraživača (IGA) u 6. mesecu
[0481] U 6. mesecu, istraživači su koristili standardizovanu globalnu fotografiju kože glave ispitanika snimljenu na početku i uporedili je sa procenom rasta dlake na koži glave subjekta uživo koristeći skalu od 7 poena. Slika 2 prikazuje raspodelu učestalosti rasta dlake na koži glave ispitanika za dve grupe lečenja (jednu za rastvor korteksolon-17α-propionata i jednu za rastvor nosača) u 6. mesecu. Na slici 2, negativni IGA rezultati (-3, -2 i -1) su grupisani u globalni IGA rezultat nazvan „nepovoljan“; rezultat 0 je pod nazivom „bez promene“, a pozitivni rezultati (+1, 2 i 3) su grupisani u globalni IGA rezultat pod nazivom „povoljan“. IGA rezultati za PP populaciju u 6. mesecu su prikazani u Tabeli 18.
[0483] Tabela 18. IGA rezultati za PP populaciju u 6. mesecu.
[0484]
[0487] Udeo subjekata koji su imali povoljan IGA skor (skorovi 1, 2 i 3) bio je veći u grupi koja je primala rastvor korteksolon-17α-propionata od 5% (43%) nego u grupi koja je primala nosač (36%), a udeo subjekata koji su imali nepovoljan IGA skor (skorovi -1, -2 i -3) bio je niži za korteksolon-17α-propionat (9%) u poređenju sa nosačem (20%). Izračunat je ponderisani prosek IGA na 6. mesec za obe grupe lečenja (PP populacije): rastvor korteksolon-17αpropionata od 5% imao je veći ponderisani prosek IGA 6. meseca (0,43) u poređenju sa placebom (0,12).
[0488] Ovi podaci pokazuju da su subjekti u grupi koja je primala 5% rastvor korteksolon-17αpropionata imali veće poboljšanje u poređenju sa rastvorom vehikuluma.
[0490] Procena lokalne tolerancije i neželjenih događaja
[0492] Analiza lokalne tolerancije sprovedena je na svim subjektima koji su barem jednom primenili testirani proizvod (ITT populacija). Učestalost svakog znaka u LTA bila je niska tokom cele studije i generalno slična među grupama lečenja. Od prijavljenih lokalnih znakova tolerancije, većina znakova je bila minimalne do blage težine, sa (u opadajućem redosledu učestalosti) svrabom, ljuštenjem, eritemom, folikulitisom, hiperpigmentacijom i hipopigmentacijom prisutnim nakon tretmana.
[0493] [0247] Učestalost neželjenih događaja (ND) bila je slična među grupama lečenja, pri čemu je većina događaja obično bila blage težine i nisu bili povezani sa ispitivanim lekom. U grupi koja je primala 5% rastvor korteksolon-17α-propionata, ND su se javili kod 18/31 subjekata (58,1%), dok su se u grupi koja je primala nosač ND javili kod 17/33 subjekata (51,5%). Većina ND je bila blaga.4 ND u grupi koja je primala nosač ocenjena su kao teška, pri čemu je samo jedan od njih (glavobolja) verovatno povezan sa ispitivanim lekom. U grupi koja je primala korteksolon-17α-propionat nije došlo do teškog ND.
[0494] Važno je napomenuti da se kod bilo kog od pacijenata lečenih 5% rastvorom korteksolon-17α-propionata tokom 6 meseci nisu javili neželjeni događaji koji bi mogli biti posledica sistemskog antiandrogenog dejstva (npr. smanjen libido, erektilna disfunkcija i/ili poremećaj ejakulacije).
[0496] Zaključci
[0498] Studija je bila studija faze II POC kod ograničenog broja subjekata i nije imala statistički značajnu snagu da bi pokazala statistički značajne razlike među ispitivanim grupama; ipak, studija je pokazala superiorno poboljšanje rasta kose pomoću rastvora korteksolon 17αpropionata od 5% u poređenju sa nosačem: u 6. mesecu, u PP populaciji, korteksolon 17αpropionat (12,7) je imao superiornu promenu od početnog nivoa u broju dlaka na ciljanom području bez velusa (TAHC) u poređenju sa nosačem (2,9). Rezultat upitnika za procenu rasta kose subjekata (drugi primarni krajnji cilj efikasnosti studije) bio je u skladu sa kvantitativnim TAHC merenjima, a udeo subjekata koji su ocenili rast kose glave kao povoljan bio je veći kod korteksolon 17α-propionata (39%) u poređenju sa nosačem (16%); od onih subjekata koji su ocenili rast kose glave kao povoljan, korteksolon 17α-propionat je težio većem poboljšanju u poređenju sa nosačem. Rezultati sekundarnih krajnjih ciljeva bili su generalno u skladu sa rezultatima primarnih krajnjih ciljeva.
[0500] Primer 10: 15% (tež./v) rastvor
[0502] 15% (tež./v) rastvor korteksolon-17α-propionata, koji ima komponente prikazane u Tabeli 19, ispod, pripremljen je rastvaranjem terapeutskog sredstva u smeši rastvarača, a zatim dodavanjem antioksidansa (askorbil palmitat) i emulgatora (polisorbat 80).
[0504] Tabela 19
[0507]
[0508]
[0511] Primer 11: Poređenje efekata formulacije iz Primera 4b i komercijalno dostupne tablete finasterida od 1 mg (PROPECIA<®>)
[0513] Na osnovu rezultata tableta finasterida od 1 mg (PROPECIA<®>) opisana u dve kliničke studije faze III koje je na mreži objavila Američka agencija za hranu i lekove (FDA), može se zaključiti da je srednja promena od početne vrednosti kod TAHC bez velusa u 6. mesecu za rastvor korteksolon-17α-propionata 5% (prema primeru 4b), kao što je prijavljeno u primeru 9, veoma slična srednjoj promeni od početne vrednosti kod TAHC bez velusa u 6. mesecu primećenoj u 2 klinička ispitivanja faze III na tabletama finasterida od 1 mg (trgovački naziv Propecia<®>) per os jednom dnevno. Tabela 20 ispod prikazuje promenu od početnih vrednosti TAHC u 6. mesecu u dve studije finasterida (podaci grupa sa aktivnim finasteridom) kao što je opisano u NDA za PROPECIA<®>objavljeno na mreži od strane FDA:
[0515] Tabela 20. Prosečna promena od početnih vrednosti u TAHC u 6. mesecu u 2 kliničke studije finasterida faze III (prijavljeni su podaci grupa sa aktivnim finasteridom) -originalni podaci.
[0518]
[0519] U dve studije finasterida, ciljno područje je bio krug prečnika 1 inča, što odgovara 5,1 cm<2>. Da bi se uporedile promene od početne vrednosti TAHC u 6. mesecu dobijene u studijama finasterida i promena od početne vrednosti TAHC u 6. mesecu dobijena sa korteksolon-17αpropionatom u studiji ovog Primera 9 (gde je ciljno područje bilo 1 cm<2>), originalni podaci o finasteridu su ponovo izračunati kako bi se uzele u obzir razlike između ukupnih površina ciljnih područja (tj. vrednosti su podeljene sa 5,1) kao što je prikazano u Tabeli 21.
[0521] Tabela 21. Prosečna promena od početne vrednosti TAHC u 6. mesecu u 2 kliničke studije faze III finasterida (prijavljeni su podaci grupa sa aktivnim finasteridom), preračunato na ciljano područje od 1 cm<2>.
[0524]
[0527] Shodno tome, promene u odnosu na početnu vrednost TAHC u 6. mesecu za finasterid bile su sledeće: 13,6 u studiji 087, 11,5 u studiji 089 i 12,2 za dve studije zajedno. Očigledno je da su ove vrednosti gotovo identične promeni u odnosu na početnu vrednost TAHC u 6. mesecu, kod PP populacije, za rastvor korteksolon-17α-propionata 5% pripremljen prema primeru 4b (12,7). Kao što je gore diskutovano, u 6. mesecu, efikasnost, merena kao rast dlake, tableta finasterida od 1 mg datih per os jednom dnevno i 5% rastvora korteksolon-17α-propionata primenjenog lokalno dva puta dnevno na kožu glave pacijenata su uporedivi.
[0528] Frazeologija ili terminologija ovde navedena služi u svrhu opisa, a ne ograničenja. Stoga, terminologiju i/ili frazeologiju ove specifikacije treba da tumači stručnjak u svetlu ovde navedenih učenja i smernica.
[0529] Širina i obim ovog pronalaska ne bi trebalo da budu ograničeni bilo kojim od gore opisanih ilustrativnih primera izvođenja, već bi trebalo da budu definisani samo u skladu sa sledećim patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.
[0531] APSTRAKT
[0532] Ovo otkriće pruža formulacije visoke koncentracije korteksolon-17α-propionata pogodne za lečenje alopecije.

Claims (17)

1. Patentni zahtevi
1. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu u lečenju alopecije, pri čemu formulacija sadrži korteksolon-17α-propionat u koncentraciji od 2,5 težinskih procenata do 15 težinskih procenata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, pri čemu je korteksolon-17αpropionat potpuno rastvoren u formulaciji i pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola ili njihove smeše i dalje pri čemu je farmaceutska formulacija anhidrovana i sadrži manje od 5 procenata vode po težini.
2. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži 2,5 težinskih procenata ili 5 težinskih procenata ili 7,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
3. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je farmaceutska formulacija tečna ili polučvrsta formulacija, poželjno rastvor, suspenzija, emulzija, mikroemulzija, krema, gel, pena ili mast.
4. Topikalna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je farmaceutska formulacija tečna formulacija.
5. Topikalna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je farmaceutska formulacija rastvor, mikroemulzija, gel, pena ili mast.
6. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži manje od 3 težinska procenta vode.
7. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu, alopecija je androgenetska alopecija, alopecija areata, telogen efluvijum, anagen efluvijum, trakciona alopecija ili kombinacija bilo čega od navedenog.
8. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, pri čemu se formulacija primenjuje jednom ili dva puta dnevno.
9. Topikalna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je formulacija tečna, poželjno pri čemu se od 0,2 do 2,0 ml formulacije primenjuje tokom svake primene.
10. Topikalna formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu se 1 ml formulacije primenjuje najmanje jednom dnevno prvog dana.
11. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, pri čemu je topikalna primena formulacije tokom najmanje šest meseci bez sistemskih antiandrogenih neželjenih efekata.
12. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, lečenje alopecije je postupak povećanja rasta kose kod subjekta koji pati od androgene alopecije, pri čemu formulacija sadrži 2,5 težinskih procenata, 5 težinskih procenata ili 7,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, pri čemu je korteksolon-17α-propionat potpuno rastvoren u formulaciji i pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola ili njihove smeše i dodatno pri čemu je farmaceutska formulacija anhidrovana i sadrži manje od 5 procenata vode po težini.
13. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 12, pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od vode, C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola, prirodnog ulja, estra, trikaprilin (2,3-di(oktanoiloksi)propil oktanoata), triglicerida srednjeg lanca, kaprilokaproil polioksil-8-glicerida ili kombinacija bilo kog od navedenih.
14. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača sadrže smešu C<1>-C<7>alkohola, poliol etra i poliola, poželjno smešu etanola, dietilen glikol monoetil etra i propilen glikola, i poželjno pri čemu je svaki od rastvarača u smeši prisutan u odnosu 1:1:1 na bazi tež./tež./tež.
15. Topikalna farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži do 1 težinski procenat antioksidansa, poželjno izabranog od butilovanog hidroksitoluena (BHT), butilovanog hidroksianizola (BHA), askorbil palmitata,
askorbinske kiseline, alfa tokoferola, propil galata ili njihove kombinacije, poželjno askorbil palmitata.
16. Farmaceutska formulacija, koja sadrži od 2,5 težinskih procenata do 15 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, pri čemu je korteksolon-17α-propionat potpuno rastvoren u formulaciji i pri čemu je farmaceutska formulacija formulisana za topikalnu upotrebu i pri čemu su jedan ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača izabrani od C<1>-C<7>alkohola, poliol etra, poliola ili njihove smeše i dodatno pri čemu je farmaceutska formulacija anhidrovana i sadrži manje od 5 procenata vode po težini.
17. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 16, koja sadrži 2,5 težinskih procenata, 5 težinskih procenata ili 7,5 težinskih procenata korteksolon-17α-propionata.
RS20251234A 2015-06-22 2016-06-20 Formulacija visoke koncentracije RS67597B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182988P 2015-06-22 2015-06-22
EP15173860.6A EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2015-06-25 High concentration formulation
PCT/IB2016/053662 WO2016207778A1 (en) 2015-06-22 2016-06-20 High concentration formulation
EP16733703.9A EP3310340B1 (en) 2015-06-22 2016-06-20 High concentration formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67597B1 true RS67597B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=53491322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251234A RS67597B1 (sr) 2015-06-22 2016-06-20 Formulacija visoke koncentracije

Country Status (22)

Country Link
US (6) US10603327B2 (sr)
EP (3) EP3108879A1 (sr)
JP (4) JP6916744B2 (sr)
KR (1) KR102636936B1 (sr)
CN (1) CN107979999B (sr)
AU (1) AU2016284935B2 (sr)
BR (1) BR112017027721A2 (sr)
CA (1) CA2987701C (sr)
DK (1) DK3310340T3 (sr)
ES (1) ES3056907T3 (sr)
FI (1) FI3310340T3 (sr)
HR (1) HRP20251498T1 (sr)
LT (1) LT3310340T (sr)
MX (1) MX391040B (sr)
PL (1) PL3310340T3 (sr)
PT (1) PT3310340T (sr)
RS (1) RS67597B1 (sr)
RU (1) RU2731564C2 (sr)
SI (1) SI3310340T1 (sr)
SM (1) SMT202600032T1 (sr)
WO (1) WO2016207778A1 (sr)
ZA (1) ZA201708173B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation
CN115068423A (zh) * 2021-03-12 2022-09-20 浙江万晟药业有限公司 一种克拉司酮泡沫剂及其制备方法
CN113425845B (zh) * 2021-08-10 2022-12-02 成都倍特药业股份有限公司 一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途
AU2024254063A1 (en) * 2023-04-07 2025-10-23 Amplifica Holdings Group, Inc. Compositions and methods for treatment of androgenetic alopecia
TW202444338A (zh) 2023-04-07 2024-11-16 義大利商卡斯歐皮亞股份公司 克拉司酮與米諾地爾之組合療法
CN121969376A (zh) 2023-09-26 2026-05-01 卡斯欧皮亚公司 用于治疗痤疮样皮疹的皮甾酮-17α-丙酸酯
EP4529925A1 (en) 2023-09-26 2025-04-02 Cassiopea S.p.A. Cortexolone-17-alpha- propionate for treating acneiform eruptions
WO2025094021A1 (en) * 2023-10-31 2025-05-08 Lupin Limited Stable topical cream formulation of clascoterone
WO2025125508A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Cassiopea S.P.A. Cortexolone-17αlpha-propionate combinations for treating acne
US20250213594A1 (en) * 2023-12-27 2025-07-03 Inventage Lab Inc. Novel long-acting injectable composition for preventing or treating androgenetic alopecia containing finasteride
WO2025172818A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Cassiopea S.P.A. Pyrilutamide combination therapy
WO2026057588A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Cassiopea S.P.A. Clascoterone and minoxidil combination therapy for use in treating hair loss

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB791771A (en) 1954-07-29 1958-03-12 Merck & Co Inc Steroid compounds
US2985650A (en) 1958-05-28 1961-05-23 Syntex Sa 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones
CH429716A (de) 1961-06-24 1967-02-15 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden
NL6605514A (sr) 1966-04-25 1967-10-26
NL6605515A (sr) 1966-04-25 1967-10-26
US3780177A (en) 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use
US3733318A (en) 1972-03-23 1973-05-15 Syntex Corp 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same
JPS5910799B2 (ja) 1975-07-15 1984-03-12 大正製薬株式会社 プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法
DE3243482A1 (de) 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3402330A1 (de) 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4920216A (en) 1987-05-28 1990-04-24 The Trustees Of Columbia In The City Of New York Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates
US5264428A (en) 1990-02-16 1993-11-23 Kanoldt Arzneimittel Gmbh Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases
DE19653730C2 (de) 1996-12-11 1999-06-24 Schering Ag Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern
CN1090180C (zh) 1997-06-25 2002-09-04 帝人株式会社 维生素d3衍生物及其用于炎性呼吸道疾病的治疗剂
ES2258142T3 (es) 2001-05-22 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Nueva forma cristalina.
ITMI20011762A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 Cosmo Spa Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20050227994A1 (en) 2002-03-27 2005-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
DE10236405A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
ES2273061T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Schering Aktiengesellschaft Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
EP2298315A1 (en) 2002-08-28 2011-03-23 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment methods
CA2517490A1 (en) 2003-03-05 2004-12-02 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20050008704A1 (en) 2003-07-11 2005-01-13 Ray Anup Kumar Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs
CA2554696C (en) * 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
AU2005232511B2 (en) 2004-04-14 2008-07-03 Eun-Joo Lee Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia
JP2008189549A (ja) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
ITMI20051695A1 (it) 2005-09-14 2007-03-15 Cosmo Spa Uso di 17a-esteri c3-c10 del 9,11-deidrocortexolone cme agenti anti-gonadotropinici
ITMI20071616A1 (it) 2007-08-03 2009-02-04 Cosmo Spa Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati.
AU2014233577B2 (en) * 2007-08-03 2016-03-03 Cassiopea S.P.A. Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
US8809550B2 (en) 2009-09-10 2014-08-19 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
AU2011338530B2 (en) 2010-12-06 2017-06-15 Follica, Inc. Methods for treating baldness and promoting hair growth
WO2013078259A2 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Jackson Adrianna Janell Oil compositions and methods for increasing hair growth and/or preventing hair loss
US9433268B2 (en) 2013-03-12 2016-09-06 Mark J. S. Ma Umbrella having a pivot joint to provide additional degrees of freedom of orientation of its canopy
KR20150129733A (ko) * 2013-03-14 2015-11-20 알러간, 인코포레이티드 비마토프로스트를 포함하는 국소 조성물 및 이를 사용하여 모발 성장을 자극하는 방법
ITMI20132157A1 (it) 2013-12-20 2015-06-21 Cosmo Dermatos Srl Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle.
EP3108879A1 (en) 2015-06-25 2016-12-28 Cassiopea S.p.A. High concentration formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US11883415B2 (en) 2024-01-30
AU2016284935A1 (en) 2017-12-14
PT3310340T (pt) 2025-12-02
RU2731564C2 (ru) 2020-09-04
JP2018524325A (ja) 2018-08-30
FI3310340T3 (fi) 2025-12-09
MX2017017119A (es) 2018-08-01
EP3108879A1 (en) 2016-12-28
DK3310340T3 (da) 2025-12-15
US10603327B2 (en) 2020-03-31
JP6916744B2 (ja) 2021-08-11
ES3056907T3 (en) 2026-02-25
ZA201708173B (en) 2021-03-31
JP2024069534A (ja) 2024-05-21
US20180169113A1 (en) 2018-06-21
CA2987701A1 (en) 2016-12-29
EP3310340B1 (en) 2025-11-05
US20190374553A1 (en) 2019-12-12
CN107979999B (zh) 2021-04-09
SI3310340T1 (sl) 2026-02-27
AU2016284935B2 (en) 2021-07-01
US20220193093A1 (en) 2022-06-23
EP4650000A2 (en) 2025-11-19
WO2016207778A1 (en) 2016-12-29
US20240189324A1 (en) 2024-06-13
CN107979999A (zh) 2018-05-01
US11213531B2 (en) 2022-01-04
JP7458464B2 (ja) 2024-03-29
KR102636936B1 (ko) 2024-02-16
RU2018101870A3 (sr) 2019-11-25
SMT202600032T1 (it) 2026-03-09
JP7196247B2 (ja) 2022-12-26
JP2023027273A (ja) 2023-03-01
HRP20251498T1 (hr) 2026-03-13
MX391040B (es) 2025-03-21
EP3310340A1 (en) 2018-04-25
BR112017027721A2 (pt) 2018-09-11
US20200222429A1 (en) 2020-07-16
LT3310340T (lt) 2026-02-10
PL3310340T3 (pl) 2026-02-16
EP4650000A3 (en) 2026-02-25
KR20180019680A (ko) 2018-02-26
JP2021169508A (ja) 2021-10-28
US20190282589A1 (en) 2019-09-19
CA2987701C (en) 2022-01-25
US10980819B2 (en) 2021-04-20
RU2018101870A (ru) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7458464B2 (ja) 高濃度配合物
JP2021512096A (ja) トファシチニブを含む局所製剤
JP6084579B2 (ja) タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
TW202444338A (zh) 克拉司酮與米諾地爾之組合療法
WO2025172818A1 (en) Pyrilutamide combination therapy
JP2026513803A (ja) 脱毛の治療において使用するためのクラスコテロンとミノキシジルとの併用治療
WO2026057588A1 (en) Clascoterone and minoxidil combination therapy for use in treating hair loss
AU2024350257A1 (en) CORTEXOLONE-17α-PROPIONATE FOR TREATING ACNEIFORM ERUPTIONS