BG60400B2

BG60400B2 - Синергитични фармацевтични препарати, тяхното получаване и употребата им

Info

Publication number: BG60400B2
Application number: BG098263A
Authority: BG
Inventors: Jozsef Knoll; Walter Birkmayer; Katalin Kalloy; Jenoe Marton; Zoltan Ecsery
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date: 1983-12-20
Filing date: 1993-12-02
Publication date: 1995-02-28
Also published as: EP0146363A2; DK612684A; HK95091A; JPS6110509A; US4880833A; EP0146363A3; EP0146363B1; IL73788A; DK161669C; HU193662B; HUT35517A; IE57759B1; JPH0713014B2; DK161669B; DE3475164D1; DK612684D0; IE843149L; IL73788A0

Abstract

Изобретението се отнася до синергитичен фармацевтичен препарат, който включва като активен ингредиент комбинация от l-фенилаланин и /-/-депренил[/-/-n-/1-фенилизопропил/-n-метил-n-пропиниламин хидрохлорид/] и по желание карбидопа [3-/3,4-дихидроксифенил/-2-хидразино-2-метил-пропионова киселина монохидрат] или бензеразид [n-/dl-серил/-n'-/2,3,4-трихидроксибензил/-хидразин] заедно с общоприети инертни, нетоксични твърди или течни фармацевтични носители. Изобретението се отнася и до получаването и използването им при лечение на депресивни симптоми. 8 претенции

Description

Известно е, че симптомите на депресия могат да бъдат отстранени в 60 до 70% от случаите, чрез лечение с d-фенилаланин (Fischer и сьтр.: Arzneim.Forsch 25, 132 /1975/; Spatz и сьтр. Biol.Psychiat. 10, 235-238 /1975/), докато б,1,-фенилаланинът, когато се прилага в дневна доза най-много 200 мг, е ефективен в 60% от случаите (Bechmann и сътр.: J.neural.Transm. 41,123-134 /1977/). По време на лечението на пациенти, страдащи от Паркинсонова болест чрез инфузия с 1-фенилаланин, наблюдаваната дисфория, която е съпътстващ симптом на заболяването, се понижава (Birkmayer:Wiener Zeitsch.fur Nervenheilkunde 13, 128139 /1966/).

В по-ранни отворени клинични тестове (Varga и Tringer: Acta med.Acad.Sci.Hung 23, 289-295 /1967/, е постигнато съществено подобрение в клиничната картина на депресията чрез прилагане на /±/-депренил (например N/1-фенилизопропил/-М-метил-1Ч-пропиниламин.НС1/, в дневна доза от 50 до 100 мг.

/-/-Депренилът е активен специфичен препарат, действащ инхибиращо на ензима моноаминоксидаза В, докато /+/-изомерът първоначално действа като амфетамин и е отговорен за антидепресивния ефект на рацемата, посочено в по-ранни публикации.

Антидепресивната активност на 1-1депренила е изучавана от много автори. Mann и сътр. (Life Sci. 26, 877-882 /1980/; J.Clim.Psychopharm. 2, 54-57 /1982/) откриват антидепресивата активност при дневни дози, съответно от 15 и 20 мг, Mendlewicz и сътр. (J.neural.Transm. 43, 279-286 /1978/; J.Affective Disorders 2, 137-146 /1980/) прилагат същия препарат при дневна доза 15 г в комбинация с 3 х 300 мг от 5- ОН- триптофан и 3 х 75 мг бензеразид и наблюдават антидепресивна активност, така както и Liebowitz и сътр. (International Jumex Conference, май 5-8, 1982, Szombathely), които прилагат /-/-депренил в дневна доза от 30 мг. Други като Mendis и сътр. /Psychopharmacology 73, 87-90, 1981/ не откриват по-добро антидепресивно действие от това на плацебо в случаите, когато съединението се прилага в дневна доза от 20 мг.

Сега се установи, че при едновременното прилагане на 1-фенилаланин (200-300 мг, за предпочитане 250, дневно) и /-/-депренил, използван в селективния обхват на инхибиране на ензима моноаминоксидаза В /3-10q мг за предпочитане 5-10, дневно/ и по избор карбидопа, (монохидрат на 3-/3,4-дихидроксифенил/-2-хидразино-2-метил-пропионовата киселина) в дневна доза от 20-30 мг или бензеразид (N-/DL-cepHa/-N’-/2,3,4-TpHXimpokсибензил/-хидразин) в дневна доза от 50 до 70 мг, се наблюдава значително увеличаване на терапевтичната антидепресивна активност.

Методи на изследването

Амбулаторно лечение; В тази група се лекуват 102 пациента /44 мъже и 58 жени/, страдащи от униполарна, хронична депресия от 3 до 15 години. Пациентите са преминали поне през пет депресивни фази, а и прилаганото по-рано антидепресивно лечение се е оказало неефективно за лекуване на тяхното заболяване. Комбинация от 250 мг 1-фенилаланин и 5-10 мг /-/-депренил се прилага орално, в единична доза всяка сутрин, за период от 28 до 96 последователни дни.

Болнично лечение: В тази група са 53 пациента /23 мъже и 30 жени/, страдащи от тежка, униполарна, хронична депресия от 3 до 15 години. Пациентите са преминали поне през пет депресивни фази и конвенционалното антидепресивно лечение, което са получили преди, се е оказало неефективно в техния случай. Комбинация от 250 мг 1-фенилаланин и 10 мг /-/-депренил се прилага интравенозно, в еднократна доза всяка сутрин, в продължение на 14 до 28 последователни дни.

Симптомите на депресия се оценяват количествено въз основа на скала, широко използвана в международната литература (Hamilton: J.Neurol.Neurosurg.Psychiat. 23, 56-61 11960/), чрез наш собствен метод (Birkmayer и сътр. в: (Masked Depression, Kielholz, P.,ed,

H.Huber Verlag, Bern-Stuttgard-Wien /1973/) и чрез метода на пълна клинична оценка.

Обяснението на повишената синергитична активност на комбинираното лечение е, че

1-фенилаланинът като прекурсор и /-/-депренилът чрез селективното си инхибиращо действие върху ензима моноаминоксидаза В и повишената инхибираща активност регулират нивото на церебралните амини по такъв начин, че тези два ефекта в подобна посока взаимно се усилват.

Резултатите са описани в таблица 1

Таблица 1

Орално и интравенозно лечение за униполарна депресия с 1-фенилаланин и /-/-депренил

Параметри на лечението	Пер ос	Интравенозно
продължителност на депресията /години/	3-15	3-15
продължителност на комбинираното лечение /дни/	28-96	14-28
1-фенилаланин- дневна доза (в мг) /-/-депренил-дневна доза	250	250
(в мг)	5-10	10
Резултати от лечението първи признаци на подобрение /след...седмици/ подобрени/излекувани в % от общия брой болни	1 до 3	1 до 3
излекувани	68,5	69,5
подобрени	21,5	11,0
без подобрение	6,0	12,0
не оценени	4,0	7,5

Оценяването е извършено по метода на Birkmayer и сътр. /виж описанието на метода на изследване/. Средната възраст на пациентите е 45 години /18-80/, като в двете групи 60% от пациентите са жени. Конвенционалното лечение /антидепресивно/ се оказва неуспешно при тези болни.

В синергитичните фармацевтични препарати съгласно изобретението тегловното съотношение на компонентите може да варира в широки граници. Обикновено от 10 до 70 тегл.ч., за предпочитане от 25 до 50, се падат на 1фенилаланина срещу 1 тегл.ч. от /-/-депренила. Бензеразидиновата съставка е от 5 до 12 тегл.ч., карбидопа е от 2 до 6 тегл.ч. по отношение на /-/-депренила.

Съгласно изобретението новите синергитични препарати могат да бъдат трансформирани в конвенционални фармацевтични препарати, подходящи за орално, парентерално, интравенозно и други приложения. Предпочита се препаратите да са приготвени под формата на таблетки, филм-таблетки, дражета, капсули или ампули по общоприетите методи за производство на фармацевтични препарати.

Таблетките и инжекционните препарати съгласно изобретението за предпочитане съдържат 250 мг 1-фенилаланин и от 5 до 10 мг /-/-депренил.

Изобретението се пояснява със следните неограничаващи примери.

Пример 1

Сърцевина на дражетата (в мг)
/-/-депренил хидрохлорид	5,0
1-фенилаланин	187,5
лактоза	115,0
скорбяла /нишесте/	15,5
поливидон	20,0
магнезиев стеарат	7,0
	350,0
Покритие (в мг)
лувискол VA 64	13,0
талк	10,0
титанов диоксид	20,0
Carbowax 6000	7,0
	50,0

Пример 2

Сърцевина на дражета (в мг)
/-/-депренил хидрохлорид	5,0
1-фенилаланин	50,0
лактоза	70,0
скорбяла	9,5
поливидон	12,5
магнезиев стеарат	3,0
	150,0
Покритие (в мг)
метоцел 60 Но 15 cP	8,0
талк	6,0
титанов диоксид	12,0
Carbowax 6000	4,0
	30,0

Пример 3

Сърцевина на дражета (в мг) /-/-депренил 5,0

1-фенилаланин	250,0
лактоза	92,5
скорбяла	19,0
поливидон	25,5
магнезиев стеарат	8,0
	400,0
Покритие (в мг)
лувискол VA 64	6,5
метоцел 60 Hg 16 ср	6,5
талк	10,0
титанов диоксид	22,0
Carbowax 6000	5,0
	50,0

Приготовление

Компонентите съгласно горните примери се претеглят поотделно в количества, необходими за производството на съдържимото в сърцевината на 10 000 дражета. Двата активни ингредиента се хомогенизират с общото количество лактоза. Поливидонът се разтваря в 96% етанол с леко затопляне. Хомогенизираната смес от активните ингредиенти и лактозата се размесват напълно и се хомогенизират с горния гранулиращ разтвор в подходящ апарат. Гранулатът (гранулираната смес) се изсушава при Т° над 35°С, докато се получи необходимата степен на влажност и тогава се гранулира повторно. Към получената гранулирана смес се добавя скорбяла /нишесте/ и биконвексната сърцевина на дражетата се пресува в дражета с тегло, съответно 150, 350 и 400 мг. Суспензията на покритието се приготвя чрез хомогенизиране на компонентите на покритието и последващо разтваряне на получената смес в изопропанол. Покритието се нанася върху дражетата чрез пневматичен пулверизатор. Покритието се изсушава с въздушен поток с температура 35°С. Дражетата се полират със смес от изопропанол и вода в съотношение 1:1, съдържаща 10% carbowax и се пакетират по конвенционалния начин.

Пример 4

/-/-депренил хидрохлорид	5,0 мг
1-фенилаланин	250,0 мг
карбидопа /еквивалентно на 25,0 мг
от карбидопа анхидрат/	27,0 мг
лактоза	25,5 мг
скорбяла	14,5 мг
поливидон	20,0 мг
магнезиев стеарат	8,0 мг
	350,0 мг
Пример 5

/-/-депренил хидрохлорид 5,0 мг

1-фенилаланин	250,0 мг
бензеразид хидрохлорид /съответстващ
на 62,5 мг бензеразид/	71,25 мг
лактоза	23,75 мг
скорбяла	22,0 мг
поливидон	20,0 мг
магнезиев стеарат	8,0 мг 400,0 мг

Приготвяне на горните състави

От компонентите се приготвя гранулат, както е описано в примерите 1-3, с който се напълват капсули с подходящ размер в съответно съоръжение и се пакетират по познат начин.

Claims

Патентни претенции

1. Синергитичен фармацевтичен препарат за лечение на депресия, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от комбинация от: 25 до 50 тегл.ч. от 1-фенилаланин и 1 тегл.ч. /-/-депренил или негова присъединителна със солна киселина сол и фармацевтично приемлив инертен нетоксичен носител.
2. Синергитичен фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва допълнително от 5 до 12 тегл. ч. бензеразид.
3. Синергетичен фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва допълнително от 2 до 6 тегл.ч. карбидопа.
4. Синергетичен фармацевтичен препа- рат съгласно претенция 1, характеризиращ се 15 с това, че е в подходяща форма за перорално или парентерално приложение.
5. Синергитичен фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е във формата на таблетки, съдържащи 250 мг 1-фенилаланин и 5 до 10 мг /-/ -депренил или негова присъединителна със солна киселина сол.
6. Синергитичен фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е в инжекционна форма, съдържаща 250 мг 1-фенилаланин и 10 мг /-/-депренил или негова присъединителна със солна киселина сол.
7. Метод за лечение на депресия при хора, характеризиращ се с това, че се прилага орално, като дневната доза е от 250 мг 1фенилаланин и 5 до 10 мг от /-/-депренил или негова присъединителна със солна киселина сол.
8. Метод за лечение на депресия при хора, характеризиращ се с това, че се прилага интравенозно, като дневната доза е от 250 мг

1-фенилаланин и 10 мг от /-/-депренил или негова присъединителна със солна киселина сол.