BG60839B2

BG60839B2 - Нови производни на дифосфоновата киселина,метод за тяхното получаване и лекарствено средство,съдържащо тези съединения

Info

Publication number: BG60839B2
Application number: BG098610A
Authority: BG
Inventors: Rudi Gall; Elmar Bosies
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1996-04-30
Also published as: FI85026C; IE60219B1; NL960032I1; ES2036190T3; AU7529187A; IL83149A0; LU88844I2; DK164281B; DK350987A; FI873058A7; JPH01500266A; FI87221B; KR880001687A; DK109688D0; FI873058A0; IL83148A0; AU7648787A; KR960010418B1; MX9203375A; EP0252504B1

Abstract

Аминоалкановите дифосфонати проявяват терапевтично действие при сравнително ниски дозировки. Производните на тези съединения, в които азотният атом е напълно алкилиран и един от алкилните радикали има най-малко 4-С-атома, образуват калциеви комплекси за широкоспектърно лечение на нарушенията на калциевата обмяна. Съединенията са подходящи за лечение на остеопороза, болестта на Бехтерев и други. 9 претенции

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови производни на дифосфоновата киселина, метод за тяхното получаване както и до лекарствени средства, които съдържат тези субстанции.

В US-А 3 733 270 е описано съединение дицинк-2-дибутиламино-1хидроксиетан-1-дифосфонат, което намира приложение при отстраняването на котлен камък.

В DE-OS 1 813 659 са описани производни на дифосфоновата киселина, от които 1-хидрокси-етан-1,1-дифосфоновата киселина е придобила значението на средство за лечение на Morbus Paget. В BE 896 453, ЕР-А 175 315, DE-A 2 405 254, DE-OS 2 534 391 както и в ЕР 96 931 са описани като подходящи образуватели на калциеви комлекси аминоалкан-1,1-дифосфонови киселини, които биха могли да се прилагат и при лечение на повишена костна резсрпцмя...

При терапевтично действащи дозировки такива субстанции често показват странични действия.Беше поставена задачата да се открият аминоалканови дифосфонати, които притежават терапевтично дей-2ствие при възможно най-ниски дозировки. Бе открито, че аналогични производни на тези съединения, в които азотният атом е напълно алкилиран, при което един от алкилните радикали притежава наймалко 4-С-атома, изпълняват тази задача и са подходящи като добри образуватели на калциеви комплекси за широкоспектърно лечение на нарушенията на калциевата обмяна. Преди всичко те намират добро приложение, в случаите на нарушено изграждане и разграждане на костите, т.е. подходящи са за лечение на заболявания на скелетната система като напр. Osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew и др.

Ha базата на тези си качества те намират приложение също така и при терапията на костни метастази, уролитиазис и за отстраняване на хетеротопни осификации. Чрез тяхното влияние върху калциевата обмяна те образуват освен това основа за лечение на ревматоидни артрити, остеоартрити и дегенеративна артроза.

Предмет на настоящото изобретение са дифосфонати с обща формула I _R 0=Р (0R₃)₂ ^К1\ I

N -X-C-Y

R₂ о=р (0R₃)₂ където означава метил-, η-пропил-, изопропил-, 3-метилбутил-, пентил-, нонил -или циклохексилметилестер;

R₂ представлява бутилова, изобутилова, 3-метилбутилова,пентилова, хептилна, нонилна, ундецилна, додецчлна, тетрадецгилна, хексадеЦилна, октадецилна, циклохексилна, циклохексилметилна или бензилна група;

R₃ означава водород или метилна , етилна, изопропилна или изобутил* на група;

X представлява метиленова, етиленова и пропиленова група и У представлява водород, амино или хидрокси.

При радикала става въпрос за предпочитане на метилов, п-пропилов, изопропилов, 3-метилбутилов, пентилов и нонилов остатък.

При R₂ за предпочитане е бутилова, изобутилова, 3-метилбутилова, пентилова, хептилова, нонилова, децилова, ундецилова, додецилова, тетрадецилова, хексадецилова, октадецилова, циклохексилова, циклохексил-метилова или бензилова група.

Радикалът R₃ означава за предпочитане водород, метилов, етилов или изобутилов остатък.

Наличните при R^ ,R₂ или X асиметрични въглеродни атоми могат да притежават конфигурацията R-,S- или R,S.

Предпочитани съединения при настоящото изобретение са съединенията с обща формула I, където означава метилов остатък и Я₂означава С^-С^-остатък, по -специално съединенията 1-хидрокси-

3-(У-метил-^-центиламино)-пропан-1,1-дифосфонова киселина и 1хидрокси-3- (Г изобутил-у^-метиламино) - пропан-1,1 - дифосфонова киселина .

Съединенията с обща формула I се получават по обичайните методи.

I. В случай, че У в общата формула I означава водород, субстан циите се получават за предпочитане посредством това, че

а) съединение с формула II където R₂ ^ri\ ¹ N-X-B и X имат горепосочените

II значения и В представлява реактивен остатък като напр. халоген или сулфонат взаимодейства

III където R’ означава алкилов остатък с 1-4 въглеродни атома, за предпочитане метил, етил и изобутил до дифосфонат с обща формула IV _R 0=P(0r')₂ ^{1 х} N-X-CH р 'S' I I ² P(OR )₂ fl ο

IV където R^,R₂,X и R' имат горепосочените значения и в дадения случай получените тетраестери осапунват до диестери или киселини с обща формула I или

б) съединение с обща формула V 0=P(0R₃)₂

R.-N-Х-Ьн ⁴ I I

Н 0=P(0R₃)₂

където R₃ и X имат горепосочените значения и означава водород или R₃ , моно или диалкилира и в дадения случай създадените тетраестери осапунват до диестери или киселини с обща формула I.

II. В случай, че У в общата формула I означава,в дадения случай чрез алкилни групи,заместен амино, производно на карбоновата киселина с обща формула VI

N-X-A където R^, R₂ и X имат горепосочените значения и А представлява нитрил-, иминоетер или в дадения случай при азота чрез нисък алкил заместена карбоксамидогрупа взаимодейства с фосфорно съединение с обща формула VII

PT₃(VII) където Т = халоген, означава ОН или OR’, при което Р’има горепосоченото значение и в дадения случай впоследствие осапунва Πθ съединение с формула I или

III. в случай , че У в общата формула I означава ОН

а) карбонова киселина с обща формула VIII ^RiX о У N-X-COOH VIII където , R₂ и X имат горепосочените значения взаимодейства със смес от фосфориста киселина или фосфорна киселина и фосфорен халогенид и впоследствие осапунва до свободна дифосфонова киселина

с обща формула I или

б) хлорид на карбоновата киселина с обща формула IX *2^ където Rj,R₂ и с триалкилфосфит

P(0R’)₃ (X) където R’ има ща формула XI

N-X- CGC1

IX

X имат горепосочените с обща формула X горепосоченото ^R1K ο τι N-X-Cзначения взаимодейства значение, t(0R’)₂ до ацилфосфонат с обXI

R₂^ където Rj, R₂,X и R’ имат горепосочените значения, впоследствие реагира c диалкилфосфит c обща формула XII

H-J(0R’)₂ XII където R' има горепосоченото значение, до дифосфонат с обща формула XIII

P(0R’)₂

N-X-C-OH

P(0R’)₂

XIII където.R,, R₂, Хи R' имат горепосочените значения и в дадения случайсъздаденияттетраестер осапунва до диестери или киселини с обща формула I или

в)съединение с обща формула XIV _н 0=P(0R₃)₂

r.-A-x-c-oh (xiv)

0=P(0Rj)₂ където R₃ и X имат горепосочените значения и R^ означава водород или R₂ , моно или диалкилира и в дадения случай създадените тетраестери осапунват до диестери или киселини с обща формула I и получените по този начин съединения в дадения случай преминават в техните фармакологично-поносими соли.

При метод I а) се прилага естер на метилендифосфоновата киселина с обща формула III под формата на неговите натриеви или калиеви соли. Тук той взаимодейства с натрий, калий или съответен хидрид в инертен разтворител като бензол, толуол или диметилформамид при температура от 0 до 40°С , за предпочитане при 25°С. Алкалната сол се привежда в реакция без изолиране със съответния халогенид, напр. сулфонат. Температурата при това е в границите между 20 и 110°С.

При редуктивно алкилиране (метод I б) се обработва смес от първичен или вторичен амин с обща формула V и карбонилно съединение или неговия ацетал в присъствието на хидриращ катализатор, като паладий върху въглен,или никел, с водород под атмосферно или повишено налягане или като окислител се поставя мравчена киселина.

Впоследствие алкилиранията на вторичния амин с обща формула V особено преимуществено могат да бъдат подложени на фазо-трансфериращия метод с диалкилсулфати.

При метод II) нитрилите с обща формула VI взаимодействат с фосфориста киселина при температури от 110 - 180°С. Реакцията може да бъде извършена без или в присъствието на апротични разтворители като напр. дигликолдиметилов етер или дигликолдиетилов етер. Нит-

рилите могат да взаимодействат също така с фосфортрихалогенид напр. фосфортрибромид или фосфортрихлорид в инертен разтворител като напр. диоксан или тетрахидрофуран в дадения случай при добавянето на вода при температури от 20 - 80°С. Иминоетер с обща формула VI се довежда до реакция с диалкилфосфити за предпочитане в присъствието на еквимоларни количества натрий в инертен разтворител като диетилов етер, диоксан или бензол, при което се осъществяват взаимодействия по принцип при рефлуксна температура на съответния разтворител. Кисели амиди с обща формула VI могат да взаимодействат в инертни разтворители като напр. въглеводороди или етери като напр. диетилов етерсъс смес от фосфорпентахалогенид на фосфористата киселина или също така оксалилхлорид/триалкилфосфит.

При метод III а) използваните карбонови киселини с обща формула VIII взаимодействат с 1-2, за предпочитане 1,5 мола фосфориста киселина или фосфорна киселина и 1-2 за предпочитане 1,5 мола фосфортрихалогенид при температури от 80 - 130°С, за предпочитане 100-110°С. Реакцията може да се проведе също и в присъствието на разредители като халогенвъглеводороди, по-специално хлорбензол, тетрахлоретан или също така диоксан. Последващата хидролиза се осъществява чрез варене във вода, за целта с полуконцентрирана солна или бромводородна киселина.

При метод III б) кисел хлорид с обща формула IX взаимодейства с триалкилфосфит с обща формула X при температури между 0 и 60°С, за предпочитане при 20-40°С. Може да се работи без разтворите# или също в присъствието на инертен разтворител като диетилов етер,

тетрахидрофуран, диоксан или също така халогенирани въглеводороди, като напр. метиленхлорид. Полученият като междинен продукт ацилфосфонат с обща формула XI може да бъде изолиран или да взаимодейства директно по-нататък. Последващата реакция се извършва в присъствието на слаба основа, за предпочитане вторичен амин като напр. дибутиламин при температури от 0 до 60°С, за предпочитане 10-30° С.

За горепосочените методи при фосфорИтхалогенидите става въпрос например за фосфортрихлорид или фосфортрибромид.

За метод III в) е аналогично описанието на метод I б.

Утаените при методите I и III в дадения случай тетраалкилови естери могат да бъдат осапунени до диестери или свободни тетракиселини. Осапуняването до диестери се извършва по принцип посредством това, че тетраалкиловият естер се третира с алкал и халогенид, за предпочитане натриев йодид в подходящ разтворител като напр. ацетон при стайна температура.

Тук се получава симетричната диестер/динатриева сол, която в дадения случай посредством кисел идхех обменник може да бъде превърната в диестер/дикиселина. Осапунването до свободни дифосфонови киселини се извършва по правило чрез варене в солна или бромводородна киселина. Може също така да бъде осъществено разделянето с триметилсилилхалогенид, за предпочитане с бромид или йодид. Свободните дифосфонови киселини могат да бъдат превърнати обратно чрез варене с алкилов естер на ортомравчената киселина в тетраалкилови естери. Свободните дифосфонови киселини с обща формула I могат да бъдат изолирани като свободни киселини или под формата на техните моно или диалкални соли. Алкалните соли по правило *

могат лесно да бъдат пречистени чрез утаяване от вода/метанол или вода/ацетон.

Като фармакологично-поносими соли се използват предимно алкални или амониеви соли, които се получават по обичайния начин чрез например титруване на съединенията с неорганични или органични основи като напр. натриев или калиев хидрокарбонат, натриева основа, калиева основа на воднист амоняк или амини като напр.

триметил или триетиламин.

Новите субстанции с формула I съгласно изобретението и техните

соли могат да се прилагат в течно или твърдо състояние, ентерално или парентерално.Тук става въпрос за обичайните форми на приложение като напр.таблетки, капсули, дражета, сиропи, разтвори, суспензии и др. Като инжекционна среда за предпочитане се прилага вода, която съдържа обичайните за инжекционните разтвори добавки като стабилизатори, буферни разтвори и др. Такива добав-

ки са напр. татратен или цитратен буферен разтвор, етанол, комплексообразувател (като етилендиаминтетраоцетната киселина и нейните нетоксични соли), високомолекулярните полимери (като течен полиетиленов окис) за регулиране на вискозитета.Течните носители за инжекционните разтвори трябва да са стерилни и за предпочитане се пълнят в ампули. Твърди носители са напр.скорбялата, лактоза, манит, метилцелулозата, талк, високодисперсни силициеви киселини, високомолекулярни мастни киселини (като стеариновата киселина), желатин, агар-агар, калциев фосфат, магнезиев стеарат, животински и растителни мазнини, твърди високомолекулярни полимери (като полиетиленгликоли); подходящите за орално прилагане заготовки могат да съдържат по желание ароматизатори или подсладители. ·

Дозировката може да зависи от различни фактори като начин на прилагане, възраст и/или индивидуалното състояние. Дневните дози, които са достатъчни,са в границите между 1 - 1000 мг/човек,

за предпочитане 10 - 200 мг/човек и могат да се поемат наведнъж или да бъдат еднократно или многократно разпределени.

За предпочитане в смисъла на настоящото изобретение са освен посочените в примерите съединения и следните дифосфонати както и техните метилови или етилови естери:

1-амино-З-(N-метил-N-нониламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина?

-(N-метил-N-нониламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина ;

-(Л-метил-К-октадециламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина;

3-(Ν-метил-N-тетрадециламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфоно ва киселина;

3-(М-хептил-М-метиламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина ;

-(И-додецил-М-метиламино)бутан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина;

3-(К-додецил-К-изопропиламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина;

1-(хидрокси-3-(М-циклохексилметил-Н-пропиламино)пропан-!,1 дифосфонова киселина;

2-(Ν-метил-N-изобутиламино)етан-1,1-дифосфонова киселина;

-(Ν-метил-N-пентиламино)етан-1,1-дифосфонова киселина.

Долупосочените примери показват някои от вариантите на начините, които се използват за синтезиране на съединенията съгласно изобретението. Те обаче не представляват ограничение на предмета на изобретението. Структурата на тези съединения е осигурена чрез Н- и P-NMR-спектроскопия , чистотата посредством Р-NMR -спектроскопия, тънкослойна електрофореза (целулоза, буферен разтвор на оксалати с рН=4,0) и посредством C,H,N,Р,Ка-анализ. За характеризиране на отделните субстанции са посочени стойностите на отно сителната мобилност (М отн.) отнесени към пирофосфата (М отн.=

1.0) .

ПРИМЕР 1

1-хидрокси-3-(Ν,Ν-ди-пентиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина_____

13.3. г 3-К,М-ди-пентиламино-пропионова киселина се смесват с

7.1 г фосфориста киселина и 14.8 мл фосфорен трихлорид в 67 мл хлорбензол и се държат в продължание на 20 ч. при температура 100°С. След това се отлива от разтворителя и остатъкът се разбърква със 180 мл 6 N солна киселина 8 часа при обратен поток. Филтрира се от неразтворени частици, филтратът се концентрира и се поставя върху амберлитова колона IR 120 във Н+форма.Елуирането с вода се извършва електрофоретично. Желаните фракции се обединяват, сгъстяват , разбъркват се с ацетон и получените кристали се изолират.

Получават се 12.9 г суров продукт. След двукратно прекристализиране от вода се получават 4.7 г = 22% анализно-чист продукт като полухидрат. Точка на топене 114°С синтери, разлагане 189-191°С (М отн.:0.24) .

Изходният материал се получава по следния начин.

Дипентиламин взаимодейства в толуол с метилов естер на акрилната киселина в молно съотношение 1:3. Получават се 28% маслен дипентил-аминопропионов естер, който осапунва с 1 N натриева основа и се получават 56% от желаната киселина, точка на топене 47-49°С. ПРИМЕР 2

1-хидрокси-3-(М-метил-Д-нониламино)пропан)-1,1-дифосфонова киселина ·

По аналогично на описания в пример 1 начин се получават от 3-Nметил-^-нониламино-пропионова киселина съответния дифосфонат с 10 % добив, точка на топене 159°С синтер , 178-184^, (М отн.:

0.22)

Нониламин взаимодейства с бензалдехид в 96 % добив до маслена основа. Хидрирането с паладиево-въгленов катализатор дава 941 добив М-бензил-И-нониламин като масло. От него с формалин и мравчена киселина се получават 98% от маслен К-бензил-М-метил-К-нониламин. Хидрогенолитичното разцепване на бензиновия остатък с паладиево-въгленов катализатор доставя вторичния амин като масло, който,както е описано в пример 1,взаимодейства с метилов акрилат и се осапунва., Добиви на естер 81% масло, на киселини 95% пас тьозна субстанция.

ПРИМЕР 3

3-(К-циклохексил-М-метиламино)-1-хидрокси-пропан-1,1 -дифосфонова киселина

г З-К-циклохексил-К-метиламино-пропионова киселина, получена от К-циклохексил-К-метиламин (търговски препарат) и метилов акрилат в толуол (76% добив на естер, точка на топене 131-134°С; 92% добив на киселина, точка на топене 101-105°С) се загряват с13.3 г фосфориста киселина до температура 80°С. Стопилката се смесва с

14.1 мл фосфорен трихлорид и се оставят 16 часа при същата температура.

След това се добавят240 мл вода и се бърка в продължение на един ден при температура 100°С. Филтрира се, концентрира се във вакуум и маслото се излива в 1 л ацетон, при което настъпва кристализация. Разтваря се във вода,пречиства се посредством йонообменна хроматография, както е описано в пример·1. Добиви: 4.5 г =16.9% монохидрат. Тчка на топене 142°С синтер, 182°С разлагане (М отн.:0’.3). ПРИМЕР 4 г 3-К*-циклохексиламино-пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина суспендират в 30 мл метиленов хлорид, 2,5 мл концентрирана нат риева основа се добавят и при охлаждане се смесват с 1 г тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 0.3 мл диметилов сулфат. Разбърква се силно в продължение на много часове. След обичайната преработка идентичността на получения продукт с получения при пример 3 се доказва чрез масова спектрометрия.

Използваната дифосфонова киселина се получава по следния начин. Циклохексиламин взаимодейства в пиридин с акрилна киселина.Добивите от З-И-циклохексиламино-пропионова киселина са 70%, точка на топене 17О-171°С. От взаимодействието на фосфористата киселина и фофорния трихлорид се получават 311 дифосфонова киселина с точка на топене 164°С.

ПРИМЕР 5

3-(М-циклохексилметил-К-метиламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина

3-(Н-циклохексилметил-Н-метиламино)пропионова киселина (получена от М-бензил-Н-метиламин чрез хидриране с платинен катализатор, 70% добив, взаимодействие с метилов акрилат в толуол, 37% добиви метилов естер на 3-(М-циклохексилметил-М-метиламино)пропионовата киселина, осапунване _с натриева основа до киселина,точка на топене 98-102°С, 63% добив). От взаимодействието с фосфориста киселина/фосфорен трихлорид аналогично на пример 3 се получават 34% дифосфонова киселина, точка на топене 180-194°С (М · 0 31)· ПРИМЕР 6

1-хидрокси-3-(N-нонил-N-пропиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина По аналогичен на описания в пример 3 начин от З-Н-нонил-И-пропиламино-пропионова киселина се получават съответните дифосфонови киселини с точка на топене 100°-105°С с 50% добив(М отн.:0.23).

Изходният материал е получен както следва:

мола нониламин взаимодействат с 1 мол пропионилхлорид до кисел амид, който се окислява с литиево-алуминиев хидрид до вторичен амин с добив 71%. 1 мол К-нонил-И-пропиламин взаимодействат с 3 мола метило акрилат в толуол и се получава 81% от масло, което осапунва с 1 N натриева основа и се получават 14% от желаната киселина с точка на топене 45-47°С.

ПРИМЕР 7

500 мг от получената съгласно пример ,1 дифосфонова киселина суспендират в 5 мл вода, разтварят се в 2.68 мл 1 N натриева основа, концентрират известно време и се довеждат до кристализация чрез изливане в ацетон. Получават се 440 мг=78% динатриева сол под формата на монохидрат на 1-хидрокси-3-(М,К-дипентил-амино)пропан-1,1дифосфонова киселина. Точката на топене е над 300°С.

ПРИМЕР 8

1-хидрокси-3-(N-нонил-N-пентиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина мола нониламин взаимодействат с 1 мол валерилхлорид в етер, суспензията се изсмуква, филтратът се сгъстява и се получава амид на N-нонил-валериановата киселина е точка на топене 29-31°С. Чрез окисляване с 1.65 мола литиево-алуминиев хлорид в етер се получава безцветно масло 78%. Добавянето на този Н-нонил-14-пентиламин към метилов акрилат (96% добив, масло) и последващото осапунване с

N натриева основа водят до получаването на 64% пастьозна субстан3-(К-нонил-И-пентиламино)пропионова киселина, която аналогично на описания в пример 3 начин взаимодейства до дифосфонова киселина, добив 87%, точка на топене 168-176°С (М отн.: 0.14).

ПРИМЕР 9

По аналогичен _на описания в пример 2 начин се получават:

	добив	точка на	ι топене
А. Междинни продукти
N-бензилиден-пентиламин	94¾	масло
N-бензил-N-пентиламин	74%	паста
N -бензил-N-метил-N-пентиламин	95 %	масло
N -метил-N-пентиламин	49%	масло
3- (N -метил-N-пентиламино-пропионова киселина	93%	масло
3-(N-метил-N-пентиламино-пропионова киселина	34%	течни	кристали
Крайни продукти
1-хидрокси-З-(Ν-Μετκπ-Ν-пентиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина	12%	84°С	разлагане
М отн.=0.44
Б. Междинни продукти
N-бензилиден-изобутиламин	96%	масло
N-бензил-N-изобутиламин	- 71%	масло
N -бензил-N-изобутил-N-метиламин	93%	масло
N-изобутил-N-метиламин	96%	масло
метилов естер на 3-(N-изобутил-N-метиламино-пропионовата киселина	90%	масло
3-(N-H3o6yTHn-N-MeTHnaMMHOпропионова киселина	57%	масло
Крайни продукти:
1-хидрокси-З-(N-H3o6yTMn-N-MeTHnaMHHo)пропан-1,1-дифосфонова киселина М отн.=0.40 (монохидрат)	39%	140°С	разлагане
В. Междинни продукти
N-бензилиден-хексадециламин	85%	масло
N-бензил-N-хексадециламин	. 71%	масло
N-бензил-N-хексадецил- -метиламин йе^й61^д1В¥^р^н§^е?-^-5Уксадецил-)/-метиламино-пропионовата киселина	93% 98 % 100%	масло восък восък	•
3- (У-хексадецил-У-метиламино-пропионова киселина	37 %	58-60°	С

Крайни продукти:____________________________________________________

3-(Ь1-хексадецил-М-метиламино)-пропан1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина добив точка на топене

М отн.=0.1 7 2%198°/254°С разлагане

Маслените междинни продукти взаимодействат по-нататък без дестилация. Пречистването на крайните продукти се извършва чрез ионообменна хроматография.

ПРИМЕР 10

3-Ν,Ν-динониламинопропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина

По аналогичен на описания в пример 3 начин от 3-К,К-динониламинопропионова киселина се получава съответната дифосфонова киселина като полухидрат с добив от 49%, точка на топене 83°С синтер, 161171°С топене при отделяне на газ.

Последователността на реакцията за получаване на изходния материал е описана аналогично на пример 6:

N-нониламид на пералгоновата киселина, добив 100%,точка на топене=флуидална точка 52-55°С;

Ν,Ν-дионониламид, добцв 79%, т.т. = ф.т. 37-39°С метилов естер на 3-Ν,Ν-динониламино-пропионовата киселина,добив 71%, масло;

3-14,К-динониламино-пропионова киселина, добив 18%,течни кристали. ПРИМЕР 11

1-хидрокси-4(Ν,Ν-ди-3-бетилбутил-амино)бутан-1,1-дифосфонова киселина

4. г 4-амино-1-хидроксибутан-1,1-дифосфонова киселина се разтварят в 64 мл 1 N натриева основа, смесват се с 3,8 мл изовалералдехид и след добавяне на 2,5 г паладиев въглен хидрират 10% при 5 бара. Протичането се извършва електрофоретично до изчезването на изходния материал. Филтрира се, сгъстява се след окисляване с амберлит R 120 с Н+-форма до кристализиране и така се изолират 1,3 г кри17 стали = 20% с флуидална точка 255-227°С разлагане(М отн.:0.39). Останалата в матерния разтвор интермедиарно образувана 1-хидрокси-

4-(N-З-метилбутил-амино)бутан-1,1-дифосфонова киселина може отново да се използва за редуктивно алкилиране.

ПРИМЕР 12

-(И-бензил-П-метиламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина

Аналогично на пример 3 от 3-Ь{-бензил-М-метил-аминопропионова киселина с 36% добив се получава желаната дифосфонова киселина като монохидрат с точка на разлагане 117°С (М отн.:0.37). Изходният материал се получава както следва:

К-бензил-М-метиламин взаимодейства аналогично на пример 1 с метилов акрилат и полученият 76% маслен естер осапунва без дестилиране с 1N натриева основа. Така се получават 67% добив маслена киселина, която може да се използва без по-нататъшно пречистване

ПРИМЕР 13

3-(Н-додецил-И-метиламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина

Аналогично на пример 3 от З-К-додецил-М-метиламинопропионова киселина с 28% добив се получава желаното съединение. Точка на разлагане 200-216°С (М отн.:0.1).

Изходният материал се получава както следва:

Маслената основа от додециламин и бензалдехид (81% добив) хидрира с паладиев катализатор: 74% маслено бензилно съединение. При редуктивното алкилиране с формалин-мравчена киселина се получава 82% също маслен терцерен амин. Каталитичното отхидриране на бензиловия остатък върви количествено. Масленият вторичен амин взаимодейства директно с метилов акрилат (50% пастьозна субстанция)и осапунва без пречистване. Желаната киселина се получава с 39% като жилава маса и се използва директно.

ПРИМЕР 14

3-(М-бензил-М-пропиламино)пропан-1-хидрокси-1,1-дифосфонова киселина

Аналогично на пример 3 от 3-(К-бензил-Ь(-пропиламино)пропионова киселина се получава желаното съединение с добив 35%. Флуидална точка 112-115°С разлагане (М отн.:0.33)

Маслената основа от пропиламин и бензалдехид (добив 86%) хидрира в присъствието на и се получава М-бензил-И-пропиламин с добив 81%. Масленият вторичен амин взаимодейства с метилов акрилат:69% маслен естер и оттам чрез алкално осапунване. се получава също маслена киселина с 88% добив.

ПРИМЕР 15

По аналогичен на описания в пример 2 начин се получават:

А. Междинни продукти

N-бензилиден-2-бутиламин	89%	масло
N-бензил-2-бутиламин	92%	масло
N-бензил-N-2-бутил-N-метиламин	85%	масло
N-2-бутил-N-метиламин-НС1	98	40-46°С
метилов естер на 3-(М-2-бутил-И-метиламино)-пропионовата киселина	88%	масло
3-(N-2-бутил-К-метиламино)-пропионова киселина	95%	масло

Крайни продукти:______________________________

3-(N-2-бутил-М-метиламино)пропан-1хидрокси-1,1-дифосфонова киселина

М отн.:0.42 39%

95°-105°С

Б. Междинни продукти	добив	флуидална точка
метилов естер на 3-N-бутиламино-про-	75%
пионова киселина	масло
метилов естер на 3-(Н-бутил-К-метиламино)пропионовата киселина		масло

3-(К-бутил-И-метиламино)

пропионова киселина	78%	масло
(добивите са отнесени към 1.междинен продукт )
Крайни продукти:
3-(N-бутил-М-метиламино)пропан-1-хидрокси 1,1-дифосфонова киселина М отн.:0.39	65%	116°-121°С
В. Междинни продукти:
4 -(К-метил-И-нониламино)-маслена киселина	47%	масло
Крайни продукти:
динатриева сол-дихидрат на 1-хидрокси-4(И-метил-К-нониламино)бутан-1,1-дифосфоновата киселина
М отн.:0.25	11%	300°С
Г. Междинни продукти
3-N-ундециламино-пропионова киселина	62%	76-80°С
З-N-метил-N-ундециламино-пропионова киселина	58%	восък
Краен продукт:
ди-калиева сол-дихидрат на 1-хидрокси-3(N-метил-N-ундециламино)пропан-1,1-дифосфоновата киселина	23%	238°С

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Дифосфонати с обща формула I

0=P(0R₃)₂ ^R1V ¹ ¹^N-X-C-Y (I) / ' ¹

R/ 0=P(OR₃)₂ където

R^ означава метилов, n-пропилов, изопропилов, пентилов, нонилов или циклохексилметилов естер,

R₂ представлява бутилова, изобутилова, пентилна, хептилна, нонилна, ундецилна , додецилна, тетрадецилна, хексадецилна, октадецилна, ииклохексилна, циклохексилметилова или бензилна група,

R₃ означава водород или метилова, етилова, изопропилна или изобутилна група,

X представлява метиленова, етиленова и пропиленова група и

У означава водород, амино или хидрокси, както и техните фармакологично неколебливи соли.
2. Дифосфонати с обща формула I съгласно претенция 1, където

R^ означава метилова или n-пропилова група,

R2 представлява изобутилна, пентилна, нонилна или бензилна група,

R₃ означава водород,

X означава етиленова група и У означава хидроксилна група както и техните фармакологично неколебливи соли.
3. 1-хидрокси-3-(М-метил-М-пентиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина или 1-хидрокси-3-(К-изобутил-Ц-метиламино)пропан-1,1дифосфонова киселина.
4.

Метод за получаване на дифосфонати с обща формула I (I) където означава метилов, n-пропилов, пентилен, хептилен нонилен или циклохексилметилов остатък

R₂ представлява бутилова изобутилова, 3-метилбутилова, пентилна, хептилна, нонилна,ундецилна, додепилна, тетрадецилна, хексадецилна, октадецилна, циклохексилна, циклохексилметилна или бензилна група,

R₃ означава водород или метилна, етилна,изопропилна или изобу- тилна група,

X представлява метиленова, етиленова и пропиленова група и

У означава водород, амино или хидрокси, както и техните се

I.

а) с това, че в случай, че съединение с фармацевтично неколебливи соли, характеризиращ

У в общата формула I означава водород, то обща формула II ^R1'X ¹ N-X-B R₂<^ където R^, R₂ и X (II), имат горепосочените значения и В представлява реактивен остатък като напр. халоген или сулфонат, взаимодейства със съединение

0 <1 ^-P(OR' с обща формула III

Н₂с

P(0R’)₂ &

(III), където R' стои за алкилни остатъци с

1-4 въглеродни атома, за предпочитане метил, етил или изобутил, до дифосфонат с обща формула IV ^R]X r₂x

0=P(0R’)₂

N-X-CH

- ₽(0R’).₂d 0 (IV), където Rp R₂, X и R' имат горепосочените значения и полученият в дадения случай тетраестер осапунва до диестери или киселини с обща формула I, или

б) съединение с обща формула V

0=P(0R₃)₂

I

R.-N-X-CH (V),

I I

Н 0=P(0R₃)₂ където R₃ и X имат горепосочените значения и Р^означава водород или R₂ моно или диалкилира, и получените в дадения случай тетраестери осапунват до диестери или киселини с обща формула I или II. в случай, че У в общата формула I означава амино, който в дадения случай е заместен с алкилни групи, производно на карбоно (VI), вата киселина с обща формула VI ^Rl\

R /Ν-Χ-Λ където Rj, R₂ и X имат горепосочените значения и А представлява нитрилна, иминоетерна или в дадения случай при азота чрез нисш s’ алкил заместена карбоксамидна група, взаимодейства с фосфорно съединение с обща формула VII

PT₃(VII) където Т=халоген означава ОН или OR’, при което R’ има горепосоченото значение и в дадения случай впоследствие осапунва до съединения с формула I или

III. в случай, че У в общата формула I означава ОН,

а) карбонова киселина с обща формула VIII ^RiX ' N-X-COOH (VIII), където Rj, R₂ и X имат горепосочените значения^взаимодейства със смес от фосфориста киселина или фосфорна киселина и фосфо рен халогенид и впоследствие·-' осапунва до свободна дифосфоно ва киселина с обща формула I, или (IX),

б) хлорид на карбоновата киселина с обща формула IX ^Rl\ / _> N-X-COC1 ^К2 където , и X имат горепосочените значения, взаимодейства с триалкилфосфит с обща формула X

P(0R')₃ (X) където д» има горепосоченото значение, до ацилфосфонат с обща формула XI ^Rl\ r₂X о 0

N-X-C—P(0R')₂ (XI)

KbfleTOR^_jR_2> χ hr’ имат горепосочените ствие реагира с диалкилфосит с обща формула XII

Й

H-P(0R')₂ (XII), горепосоченото значение, до дифосфонат с обща където R’ има формула XIII значения, впослед0

P(0R’)₂

N-X-C-OH

P(0R')2

Ο ' и R имат горепосочените значения и получени(XIII), където R₁,R₂, те в дадения случай тетраестери осапунват до диестери или киселини с обща формула I, или

в) съединение с обща формула XIV 0=P(0R₃)₂

R.-N-X-C-OH ⁴ I. _п ♦

Н O=P(OR₃)₂ (xiv ), където R₃ и X имат горепосочените значения и R^ означава водород или R₂ ,μοηο или диалкилира и получените в дадения случай тетраестери осапунват до диестери или киселини с обща формула I и така получените съединения преминават в дадения случай в техните фармакологично ’приемливи соли.
5. Метод за получаване на дифосфонати с обща формула I съгласно претенция 4, където

R| означава метилова или n-пропилова група,

R₂ представлява изобутилна, пентилна, нонилна или бензилна група,

R₃ означава водород,

X означава етиленова група и У означава хидроксилна група както и техните фармакологично неколебливи соли.
6. Метод съгласно претенция 4 за получаване на 1-хидрокси-3(Н-метил-М-пентиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина или

1-хидрокси-3 -(N-изобутил-N-метиламино)пропан-1,1-дифосфонова киселина.
7. Лекарствено средство,съдържащо най-малко едно съединение съгласно претенции 1,2 или 3 както и обичайните фармакологични носители и/или помощни вещества.
8. Използване на съединенията съгласно претенции 1, 2 или 3 за получаване на лекарствени средства.
9. Използване на съединенията съгласно претенции 1, 2 или 3 за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, свързани с обмяната на калций в организма.