BG61369B2 - Нови оксими производни на еритромицин а, получаването им,приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави - Google Patents

Abstract

1. Производни на еритромицина с формулав която А означава линеен или разклонен алкилен радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, и R може да е: алкилокси, алкенилокси или алкинилоксирадикал, съдържащ най-много 6 въглеродни атома, алкилтио, алкенилтио или алкинилтио радикал, съдържащ най-много 6 въглеродни атома, серен атом, евентуално окислен в сулфоокис или в сулфон; арилокси, аралкилоксирадикал; арилтио, аралкилтиорадикал, като атомът на сярата може евентуално да бъде окислен в сулфоокис или в сулфон,а всеки от тези радикали може да бъде евентуално заместен с една или повече отследните групи: хидрокси, алкокси или алкилтио, съдържащи от 1 до 6 въглеродниатома, винилокси, алилокси, етинилокси, пропаргилокси, винилтио, алилтио, етинилтио, пропаргилтио, халоген, амино, метиламин, диметиламино, 1-пиперазинил, 4-метил пиперазин-1-ил, 1-пиперидинил, 1-пиридиниум, N-морфолино, 1-пиролил, пиролидинил, 1-имидазолил, 1-пиридазиниум, 1-пиримидиниум; радикалите арилокси, арилтио, аралкилокси и аралкилтио са освен това евентуално заместени с радикалите метил, етил, пропил, карбамил, аминометил, диметиламинометил, аминоетил, диметиламиноетил, карбоксилметилоксикарбонил, етилоксикарбонил; радикал с формулав която R1 и R2 са еднакви или различни и представляват водороден атом, алкилрадикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, или образуват с азотния атом, с който са свързани, хетероциклено ядро, отнасящо се към групата, образувана от 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метил пиперазин-1-ил, 1-пиридиниум, N-морфолинил, 1-пиролил, 1-имидазолил, 1-пиридазиниум, 1-пиримидиниум; кватернерна амониева група; халогенен атом; 1,2-епоксиетил или 2,2-диметил 1,2-епоксиетилгрупа или радикал, който се получава от отварянето на тази група с нуклеофилен реагент; групав която В означава алкил или алкилоксирадикал, съдържащ най-много 6 въглеродниатома, арил, аралкил, арилокси или аралкилоксирадикал; свободен или защитен формилрадикал; свободен, естерифициран или превърнат в сол карбоксилрадикал,

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови оксими, производни на еритромицин А, получаването им, приложението им като лекарствени средства и съдържащите ги фармацевтични състави.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението има за цел продуктите производни на еритромицина с формула

(п в която А представлява линеен или разклонен алкилен радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома и R представлява ” : алкилокси,алкенилокси или алкинилокси радикал,съдържащ най-много 6 атома въглерод,

- алкилтио,алкенилтио или алкинилтио радикал,съдържащ най-много б атома въглерод ,атом сяра,който може евентуално да оъде окислен до серен двуокис или в сулдон, арилокси, аралкилокси радикал, арилтио,аралкилтио,атом от сяра,който е евентуално окислен в сулфоокис . или в сулфон,всеки от тези радикали е евентуално заместен от една или повече от следните групи : хидрокси,алкокси или алкилтио с 1 до С атома въглерод,винил окси,алилокси,етинилокси,пропаргилокси,винилтио, алилтио,етинилтио,пропаргилтио,халоген,амино,метиламино,диметиламино, дие тиламино,1-пиперазинил, 4-метил пиперазин-1-ил,1-пиперидинил, 1 -пиридиниум, Х-морфолино, 1-пиролил, пиролидинил, 1-имидазолил, 1-пиридазиниум,1-пиримидини\м; радикалите арилокси,аралкилокси и аралкилтио са повечето евентуално заместени от радикалите , метил, е тил , пропил ,кароомил, аминоме тил, диметил аминоме тил, аминоетил, диметил аминоетил, карсоксил ,хметилоксикарбонил, етилоксикароонил.

R представлява радикал

Ч в който к; и ί?^ идентични или различни представлявал водороден атом, .алкил радикал..съдържащ от 1 до 6 атома въглерод,или и образуват с азотен атом ,с който се свързват?хетероциклено ядро,отнасящо се към групата образувана от 1-пиперидинил, 1-пиперазинил,4-метил пиперезин-1-ил,1-пиридиниум,.#-морфолинил,1-пиролил,1-имидазолил,1-пиридазиниз ^м >

Έ представлява кватернерна амониева група, 'R представлява халогенен атом,

Я представлява група 1,2-епоксиетил или 2,2-диметил

1,2-епоксиетил или радикал,който се осразхва в резултат на. отварянето на тази група чрез нуклеофилен реагент.

'R представлява група

- 0 - с - В

II в която В представлява иило а^кил или алкилокси радикал,съдържащ най-много 6 въглеродни атома,еило ария, аралкил,арил окси или аралкилокси радикал, свободен, представлява свободен тиопианзт радикал, нитрил, дгкал

Ка представлява водороден атом или алкил линия означава, или антиформа

Q т Тф т,’ ·

KTI·' ЧЪМ ^y'V.

перални и..и органични киселини.

йеж^ значенията на А може до се двп-рлт .^инеините алкален радикали като метилен,еаилен, триметилан, тетраметилен.

хексаме^илен и като:

—СН а/ Е — СН/СН,./ — I ”‘ сн.

на R може значения ,изопрс , η -пен сн..

точ4 вторичен-пентилокси,третичен-пентилокси,неопентилокси,71 -хекс илокси,вторичен-хексилокси,третичен-хексилокси.

алкилтио :

същите значения могат да бъдат взети,като се замести кислородния атом с атом от сяра,напр.:метилтио,етилтио...

Освен това, серният атом може да бъде окислен,напр.: метил С5 лфинил,ме тилеулфонил.....

в/ &= алкенилокси,съдържащ най-много 6 атома въглерод : винилокси, 1-пропенилокси, алилокси, 1-б\тенилокси, 2бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-метил 1-бутенилокси, пентенилокси,хексенилокси, З-метил 2-бзтенилокси.

г/ R= алкенилтио;същите значения могат да бъдат взети,като се замести кислородът със сяра, евентуални окислена.

д/ R= алкинилокси,съдържащ най-много 6 атома въглерод : етинилокси,пропаргилокси,пропинилокси,бутинилокси,пентинилокси,хе ксинилокси.

е/ R= алкинилтио :

същите значения могат да бъдат взети, като се замести.' кислородът със сяра,евентуално окислена.

ж/ R= арилокси :

ренилокси, тиенилокси, .рурилокси, тиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, тетразолилокси, пиролилокси, имидазолилокси, пиразолилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, триазолилокси, тиатриазолилокси,пиридилокси, както и следните кондензирани гр\пи:

бензотиенилокси, бензофурилокси, индолилокси, бензимидазолилокси.

з/ Съответните групи арилтио,евентуално окислени,разбира се, могат да бъдат използвани, например:

фенилтио, фенилеулфонил, феш-ису лфинил...

и/ R= аралкилокси :

бензилокси,фенилетилокси, фенилпропилокси, тиенилметилокси,тиенилпропилокси, тиазолилметилокси, тиазолилетилокси, тетразолилметилокси, тиадиазолилметилокси, тиадиазолилетилокси;

к/ Съответните групи аралкилтио, евентуално окислени , могат, ръзоира се,да бъдат използвани.

Групите, които могат да представят R и които са посочени в точките от а до к по-горе,могат да оъдат в частност заместени с един или повече от следните радикали или атоми:

хидрокси, метилокси, етилокси, пропилокси, изопропилокси, оутилокси, вторичен-бутилокси, третичен-бутилокси, винилокси, алилокси, етенелокси, пропаргилокси, метилтио, етилтио пропилтио, изопропилтио, бутилтио, вторичен-С; тилтио, трети чец-бутилтио,винилтио, алилтио, етинилтио, пропаргилтио, флоро, хлоро, бромо, йодо, амино, метиламино, диметиламино, диетиламино^ 1-пиперазинил, 4-метил пиперазин-1-ил, 1-пиперидинил, 1-пиридиниум, .Λί-морфолино, 1-пиролил ,пиролидинил, 1-имидазолил, 1-пиридазиниум, 1-пиримидиниум.

Заместителите^посочени в точките от ж до к,могат освен това да бъдат заместени с радикалите:

метил, етил, пропил,карбамил, аминометил,диметиламинометил аминоетил, диметиламиноетил, карбоксил, метилоксикарбонил, етилоксикарбонил. л/ радикала

който може да представлява R може да бъде един от следните радикали :амино, метиламино, диметиламино, хидроксиетиламино, дихидроксиетиламино, 1-пиперидинил, 1-пиридиниум,#-мор фолинил,1-пиролил,1-имидазолил,1-пиридазиниум,1-пиридиниум. м/ R може също да представлява триметиламониев радикал,както и кватернерни амониеви производни на хетероциклена радикали като 1-пиридиниум цитирани в параграф л/ н/ R може да представлява флоро,хлоро,Сромо или йодо радикал о/ R може да представлява 1-2-епокси радикал — НС---СН, евентуално заместен т<хка:

СН— СН— с ⁴ο^ζ сн,, <_ζ или радикал,който е резултат от отварянето на епоксидната връзка чрез нуклеофилен реагент.

Като пример за такива радикали може да се посочат радикалите получени от взаимодействието с амини,сулфиди,ренати,аркохолати или с халогеноводородна киселина,каквато е Ьлуороводородната киселина.

Получават се например следните структури:

	сн,
	/
—сн·	— ch2n
1	\
он	сн,
— сн I	— сн2—s—сн.	— сн	— CH2F
1 он		он
— с н	— СН2 —NHCH,	—сн-	_СН2 —NCiPrh
он		он
— сн 1	— СН,— 0—
он

— С Н — С Н₂ — О — С Н, он — сн—сн₂—о—сн₂—сн, он

Значенията на В могат да бъдат избирани от посочените по-горе значения за R ,когато R представлява евентуално заместен арилокси, алкилокси или аралкилокси радикал.

Евентуално заместените значения на алкил,арил,аралкил могат да бъдат съответните значения като метил, етил, пропил,___фенил, бензил и т.н.

кежду защитените рормилови радикали може да се цитират поспециално радикалите от типа ацетал.Предпочитат се следните радикали: 1,3-диоксолан-2-ил, диметоксиметил, диетоксименил,

Като естерифицирани карбоксилни радикали,които могат да представляват R .могат да се посочат алкоксикарбониловите радикали, съдържащи най-много 7 въглеродни атома като метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил,бутилоксикарбонил.

Може също да се посочат радикалите- алкокси, алкоксикарбонил като метоксиметоксикарбонил,изопропилоксиметоксикарбонил, радикалите алкилтиометоксикарбонил като.метилтиометоксикарбонил, изопропилтиометоксикарбонил, радикалите ацилоксиалкоксикароонил като пивалилоксиметоксикароонил,ацетоксиетоксикарбонил.

Между солите,образувани с карооксилната група,може да се посочат солите на натрия,калия,лития,^алция,магнезия,амониевия радикал или солите образувани с органични аминни бази като триметиламина, диетиламина, триетиламина, трие /хидроксиметил/ аминометан.

Между ациловите радикали може да се посочат по-специално ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил,η,-валерил, изовалерил, третичен-валерил, пивалил радикали.

Между значенията, на Ra може да се посочат в частност алканил радикалите като ацетил,пропионил,u-бутирил,изобутирил, n-валерил, изовалерил, пивалил, акрилоил.

Като пример за : _ . соли на настоящите производни с минерални или органични киселини може да се посочат солите, образувани с оцетна,пропионова,три^лороцетна,малеинова,винена, метансулфонова,бензосулфонова,р-толуенсулфонова, солна , бромоводородна,йодоводородна,сярна,фосфорна киселина и специално стеаринова,етилянтърна или лаурил-сярна киселина.

Настоящото изобретение се отнася именно до продуктите,които са определени по-горе и в които R представлява алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио,алкинилтио, арилокси, аралкилокси, арилтио гр\па и^и аралкилтио евентуално заместена с една или повече от следните гр^пи :

- алкилокси или алкилтио с 1 до 6 атома въглерод;

- халоген;

или R представлява групата

в която и Rg имат указаните преди това значения.

Настоящото изобретение се отнася по-специално до продуктите, които са определени преди това и в които R представлява:

- , алкилокси радикал.евентуално заместен с алкилокси радикал или от диалкиламино радикал ;

- арилокси или аралкилокси радикал.евентуално заместен от халогенен атом ;

- .· алкилтио или арилтио радикал,евентуално заместен с халогенен атом ;

- диалкиламино радикал ;

- халогенен атом.

Настоящото изобретение е специално насочено към продуктите с формула /I* /.

R'—(CHAO

М(СНД

CHj

OCIIj

в която w представлява цяло число от 1 до 6 и R’ представлява:

. алкилокси или алкилоксиалкилокси радикал с най-много атома въглерод, фенилокси или оензилокси радикал евентуално заместен от хлор, диалкиламино радикал ;

R’a представлява водороден атом или алканил радикал с 2 до 6 атома въглерод,както и тяхните соли от присъединяване на ; минерални или органични киселини; продуктите от формула /I'/ съотвенствуват на продуктите от формула /1/,в която А представлява наситен алкиленов радикал -/СН2/_Л- , R има значението на R' и Ra има значението на R'a и между⁷ тези продукти,онези в които R’ представлява:

радикал

СН3 /CHg/^q-- о +в който И£ представлява цяло число от 0 до 3.

радикал сн₃ — zcH₂/_nl — о /ен_£/„_я— о — в който ^има предишното означение и представлява цяло число от 1 до 3 ;

и

R' онези,в които който представлява радикал

-jrf . ^ХВ'2

R¹ 2 и R’2 представляват алкилов радикал с 1 до 3 въг леродни атома.

кежду продуктите,описани в примери,може да се посочат найвече следните продукти:

9-[0[(2 -метоксиетокси} метил] оксим/ еритромицин,както и солите от присъединяването на този продукт към минерални или органични киселини.

9-[0-[2-(диметиламино)етил] оксим] еритромицин,както и солите от присъединяването на този продукт към минерални или органични киселини, и

9-[0 [_2-(диетиламино) ети^оксим] еритромицин,както и солите от присъединяването на този продукт към минерални и ор ганични киселини.

Настоящото изобретение има също за цел метод за получаване на продуктите от формула /1/,както е определена по-горе, характеризираща се с това,че или ¹ реакцията се извършва евентуално в присъствието на основата на еритромицин от формула /II/ (П) с продукт по формула

Н₂Х- 0 - А - R /Ш/ в която А и R са определени,както преди това или от силна кисела сол на този продукт» за да се получи продуктът от формула/1|/ съответствуваща на продукта от формула 1,в която Еа представлява водороден атом, или реакцията се извършва в присъствието на 9-оксим еритромицин по формхла /IV/ :

под едната или другата от тези изомерни форми или под форма на смес, с продукта по формула

Hal - А - R /V/ в която А и R са определени преди това и Hal представлява халогенен атом,за да се получи продукт по формула /1|/,съответствуваща на продукт по формула /I/,в колто Ец представлява водороден атом, продуктът от формула /\/ се използва в случай на нужда; - когато R представлява халогенен атом или алкокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио, радикал или алкинилтио заместен с халогенен атом, може също да се извърши реакция с реагент по формула

R‘l /

H.A\ ^2 в която R¹1 _и R»r> идентични или различни представляват водороден атом или радикал,или линеен , или разклонен алкилов радикал , съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома или образуват с азо тния атом хетероциклено лдро,което се отнася в групата,образувана от 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метил пипера.зин-1ил, 1-пиридиниум, -морролинил, 1-пиролил, 1-имидазолил, 1-пиридазиниум, 1-пиримидиниум, за да се получи продукт,съответствуващ на формула /1^/ ,която отговаря на продукта от формула /1/,в която Ra представлява водороден атом и R представлява радикала

^R'l ^Rl2 или алкокси, алкенилокси,алкинилокси,алкилтио,алкенилтио радикал или алкинилтио заместен от радикала

радикала

е този,който е определен преди това

- в случая,където R представлява 1,2-епоксиетил -радикалевен туално заместен може също да се извърши реакция с нуклеофилен реагент,такъв какъвто беше определен преди това,за да се по13 . лучи продукт, съответстващ ; на формула /1^/,който отговаря на продукт от формула /1/,в която Ra представлява. водороден атом и R представлява радикал,който е резултат от отварянето на епокси радикала;

продукти от формула /I/, в която Ra представлява водороден атом, който в случай на нужда се естерифицира, за да се получат от продуктите на формула /I/, в която Ra представлява ацилрадикал и продукти от формула /I/, които по желание се превръщат в сол.

При един преференциален начин на изпълнение на горния метод, продукта от формула /III/ се използва под формата на сол в частност халогенхидрат , с предпочитане на хлорхидрат или бромхидрат.

Реакцията се извършва,за предпочитане, в буферна среда, например в присъствието на излишък от органична аминна база като триетиламин или смес органична киселина-алкална сол на тази киселина като смес оцетна киселина-натриев ацетат.

Може също да се работи в присъствието на натриев или калиев карбонат или кисел натриев или калиев карбонат или калциев или бариев карбонат, например.

Работи се за предпочитане в алкохолен разтвор като метанол или етанол и за предпочитане в безводна среда.

Реакцията на продукта от формула /V/ с продукта от формула /IV/ се извършва,за предпочитане, в присъствието на база като триетиламин или в присъствието на натриев или калиев карионат или кисел натриев или калиев карбонат или на калциев или бариев карбонат.

Може също да се използва хидрид като натриев хидрид.

Работи се_хза предпочитане, в полярен разтворител като ацетон ,диметилформамид,диметилс\лфоокис или хексаметилфосфотри амид.Може все пак да се използва > етер като етилов етер,тетрахидродуран или диоксан.

В двата предшестващи случая реакциите могат да бъдат провеждани при температура включена между температурата на околната среда и температурата на флегмата от разтворителя. Реакцията може да продължи много часове,разбира се и много дни,за да се получи едно пълно превръщане.

Евентуалното солеобразуване и естеридикация се извършват съгласно обикновените методи.

Изобретението има по-точно за цел метод за получаване на продуктите от формула /I/,характеризиращ се с това ,че продуктът от формула /II/ се обработва с хлорхидрат или оромхидрат на продукта от дормула /III/ и се работи в присъствието на аминна органична оаза или на карбонат на алкалоземен метал, както и метод,характеризиращ се с това,че продукт от формула /IV / се обработва с продукт от формула /V/ в присъствието на оаза.избрана от групата на натриев или калиев кароонат или кисел натриев или калиев карбонат,калциев карбонат,бариев карбонат и натриев хидрид.

Продуктите от главна формула /I/ притежават много добра антибиотична активност върху грамположителни бактерии като стафилококите,стрептококите,пневмококите.

Тези свойства правят годни гореказаните продукти като фармацевтично приемливи, за да бъдат използвани [ като лекарствени средства при лечение на заболявания,породени от чувствителност и по-точно към възпаления,причинени от стафилококи като стафилококов сепсис,злокачествени стафилококови възпаления на лицето или кожата,пиодермит,септични или гнойни р-ни,циреи, антракс,длегмони,еризипели/червен вятър/,първични остри стафилококови възпаления или след грип, бронхопневмонии, белодроб ни загнояЕания,стрептококови възпаления като остри ангини, отити,синузити,скарлатина,пневмококови възпаления,като пневмонии,бронхити,оруцелозата,дифтерита,гонококовите възпаления. Продуктите от настоящото изобретение са също активни против инфекциите, дължащи се на зародиши като Хемо^илхс инфлуенца, Хемофил^с Пертусис,Рикетции,Микоплазма пне;>мониа.

Настоящото изобретение има също за цел лекарствени средства и по-’ точно антибиотични лекарствени средства, продуктите от формула /I/, такива, каквито са определени по-горе, както и техните соли с минерални или органични киселини, които са фармацевтично приемливи.

които са фармацевтично приемливи.

Изобретението има най-вече за цел,в качеството на лекарствени средства,по-точно антибиотични лекарствени средства,продуктите за предпочитане по формула /I/,определени преди това, и техните фармацевтично приемливи соли.

Между продуктите,описани в примерите, следните продукти представляват предпочитани лекарствени средства: 9-(р[(2-метилоксиетокси) метил] оксим] еритромицин,както и солите на този продукт с минерални или органични киселини,които са фармацевтично прие мливи.

(диметиламино) етил) оксим] еритромицин,както и солите на този продукт с минерални или органични киселини,които са фармацевтично приемливи и 9-[0-{2-(диетиламино)етил] оксим( еритромицин,както и солите на този продукт с минерални или органични киселини,които са фармацевтично приемливи.

Изобретението обхваща и фармацевтичните състави,които съдържат като активна база поне едно от лекарствените средства определени по-горе.могат да бъдат приемани през устата, ректално,парентерално или локално с местно приложение върху кожата и слизестите ципи.

За предпочитане е приемането през устата.

Те могат да бъдат твърди или течни и се представят под фармацевтични форми,обикновено използвани в хуманната медицина като например просто съдържание или под формата на драже та,гранули,свещички,инжекционни препарати,помади, кремове, гелове; те се приготвят съгласно обикновените методи. Активната или активните сази могат да бъдат включени в ек сципиенти.обикновено използвани в тези фармацевтични състави,като талк,г^ ми арабикум, лактоза, скорбяла, магнезиев сте арат, какаово масло,водни или не съставни части за лекарства,мастни вещества от животински или растителен произход,параринови производни,гликоли,различни мокрещи средства,диспергатори или емулгатори,консерванти.

Тези състави могат също да се представят под форма на пудра, предназначена за разтваряне в приспособен лекарствен състав и даден веднага,например стерилна непирогенна вода.

Предписаните дози варират според лекуваното заболяване,въп росния пациент,начина, на приемане и самия продукт.Дозата може да бъде например между 0,250 гр. и 4 гр. н? ден :

перорално от продукта,описан в пример 1 или 5.

Продуктите обект на изобретението имат ин витро,олизки свойства с тези на еритромицина.

Ин виво продуктите притежават две твърде интересни предимства.;

- от една страна защитата на инфектираните животни експериментално се осъществява с дози под тези на еритромицина или на еритромицин пропионат,

- от друга страна,резултатите от фармакокинетиката очевидно показват чисто превъзходство по отношение на еритромицина.

Продуктите по формула /III/ могат например да бъдат полу17 чени съгласно главен метод описан от -θ,

1953, ?: 8, стр. 803.

Оксим еритромицинът по формула /IV/ е описан в английски патент 1 100 504.

Продуктите от формула /V/ са известни и могат да бъдат получени съгласно известни техники.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Освен това, следващите примери които илюстрират изобретението, без при това да го ограничават, може да покажат като преференциални продукти, тези, на които заместителите R и А имат следните значения:

i А	R	Ra
— сн,—	СН2 — (СН2)2 —	0 —	Η
— СН,—	iPr— О—		Η
— СН,—	— СН —СН,— 1 он	-S —СН,	Η
— СН,— I ί i	— сн—сн2— 1 он	NHCHj	Η
— (Сну-	CHj—0 —		Η
ί — (СН2)3 — 1	Вг		Η
! — (СН2)3 — ί	Et \ N — Z н		Η
-(СН,),-	i Рг \ N — Z i Рг		Η
: —(СН2)2 —	— NH СН,		Η
—(СН2Ь— !	пРг \ N — / / Н		Η
—(СНД —	H.N —		Η
..................- -......	-----------18	--------—......	- — - —

Освен това,от продуктите производни на еритромицин А,които са обект на изобретението, очевидно могат да. бъдат получени производните,съответствуващи на. еритромицин Б и С. В продуктите производни на еритромицин В,хидроксилната група при 12 позиция се замества с водород,в производните на еритромицин С,метокси групата при З‘'позиция се замества с хидроксилна група.

Пример 1

9-[θ-( 2-метоксиетокси) метилоксим/ еритромицин

Разтваря се 1,87 гр. оксим еритромицин в 25 см ацетон,прибавя се 6,94 гр. натриев бикарбонат и 0,3 см° βметокси)етокси| метил] хлорид,след това се пренася за нагряване с обратен хладник в инертна атмос^зера в продължение на 16 часа,като се прибавя един път 0,3 см метокси етокси метил хлорид.Отцежда се неразтворимият остатък, филтратът се концентрира до 1/3 от обема,прибавя се разтвор от натриев бикарбонат и се извлича с етилов етер,суши се и се концентрира на сухо. Остатъкът се хро- матсграрира върху силиций.Извлича се със смес от бензол-триетиламин /15-1/ и се получава 1,29 гр. от очаквания продукт.

а-р =-77,5° ί 2° /концентр ация: 0,45$ хлороформ/ Rf _я 0,2 /бензол-триетиламин 9-1 носител - силиций/ Анализ: C/q = 837

Изчислено: С% 58,8 Н% 9,16 3,35

Намерено: С% 59 Н% 9,20 Ji% 3,30

Пример 2

9-[0-[2-(4-хлор-фенокси) етил) оксим) еритромицин

Разтваря се 11,4 гр. (пара-хлор фенокси) 2-етоксиамин в 230 см безводен метанол,прибавя се 18,5 см хлороводороден метанол 3,25 JVn се разклаща в продължение на 30 минути.при температура на околната среда.Прибавя се 21 гр. еритромицин,

1 гр. иариев карбонат и 35 см метанол и се разклаща в продължение на 18 часа при температура на околната среда.Неразтворимият остатък се филтрира,(филтратът се прехвърля в 750 см³ вода,съдържаща 75 см концентриран амоняк,екстрахира се с хлороформ, промива се с 10% разреден амоняк,суши се,концентрира се и се получава 35 гр. остатък.

Извличайки от силиция за хроматографирането със смес хлороформ -трие тиламин /9/1 / се получава 1,925 гр. от очаквания продукт и 2,03 гр. нечист продукт,който се пречиства чрез хроматограрско разделяне върху силиций с помощта на смес от оензол-триетиламин /15-1/.Получава се 1,42 гр. от очаквания прод\ КТ .

1^аЪ =79,0 ΐ 2,5° / с = 1% етанол/

Пример 3

9- [О- (2-етоксиетил) оксим] еритромицин

Разтваря се 3,7 гр. еритромицин в 25 см° сух метанол,прибавя се 1,4 см⁰ трие тил амин, след това 2,8 гр. 0-(2-етокси ^т етил)хидроксиламин хлорхидрат.¹ Сместа се разклаща в продължение на 96 часа при температура на околната среда в инертна атмосфера,после се прехвърля в разреден амоняк /12 см° концентриран 28% амоняк в 50 см вода/ и се охлажда в ледена вода. Получената утайка се промива с вода и се поставя отново в метилен хлорид.Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид,суши се,концентрира се сухо и се получава 3,83 гр. суров продукт,който се пречиства чрез . хроматографско отделяне върху силиций,извлича се със смес от оензол-триетиламин /15-1/, за да се изолира 1,9 гр. от очаквания продукт.

[а]₉ =-73° ± з° /с = 0,6% СНСЬ/

Пример 4

9-[0-[2-етокси етоксиметил] оксим] еритромицин

Разтваря се 1,89 гр. оксим еритромицин в 25 см° ацетон,прибавя се 1 гр. натриев оикароонат и се получава 0,36 см^ 1-(хлорметокси)2-етокси етан,след това се разклаща в продължение на 24 часа при температура на околната среда и на нагряване на обратен хладник в продължение на 75 п?са,прибавяйки един път 0,2 см ,след това втори път 0,15 cm^J от 1-(хлорметокси)2-етокси етан .Филтрира се неразтворимият остатък, филтратът се прибавя в 100 см вода и се екстрахира с етилов етер,с^ши се,концентрира се на сухо при намалено налягане и се получава 2,5 гр. суров продукт.Последният се разделя хроматографски върху силиций,като се извлича със смес бензол-триетиламин /9-1/ и се събира 1,72 гр. от очаквания продукт.

Йар ⁼ _ 2° /С = 0,7$ етанол/

Пример 5

9-[0-£2- (диметила:лино) етил] оксим] еритромицин

Разтваря се 5,6 гр. оксим на еритромицин в 80 см^ ацетон, прибавя се 6,3 гр. натриев бикарбонат и 1,65 гр. диметиламино хлоретан хлорхидрат и се пренася за нагряване с обратен хла дник в продължение на 4 и половина дни,прибавяйки на 4 пъти по

3,3 гр. от диметиламино хлоретан хлорхидрат.Неразтворимият остатък се филтр\ва, филтратът се концентрира, който изкристализира, за да даде 4,5 гр. от продукта. Основният разтвор се прибавя в 100 см .вода и се екстахира с етилов етер.Етерната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид,суши се и се концентрира на сухо.Остатъкът и полученият кристализирал продукт по-горе се разделят хроматографски ЕЪрху силиций.Извлича се със смес от хлороформ-триетиламин /100-15/ и се получава 4,38 гр. от очаквания продукт

[^aJp -99,5 - 2° /с=1% етанол/

Пример 6

9-[0-(2-метоксиетокси?метил оксим] еритромицин

Разтваря се 99,6 гр. оксим на еритромицина в 1000 смЛ сух ацетон.След., прибавянето на 56 гр. натриев бикарбонат - сух и на 1 5,2 см^ |(метокси)етокси| метил) хлорид,се пренася за нагряване с обратен хладник в продължение на 15 часа,като се разклаща ц се поставя в азотна атмосфера.Прибавя се след това 7,6 см ^(метокси)етокси]метил] хлорид и се поставя отново за 8 часа на ооратен хладник.След това за трети път се прибавя 5 см° от същия продукт и отново следва 15 часа нагряване на обратен хладник.

¹ Сместа, тогава се охлажда, неразтворимият остатък се филтрува и се промива с ацетон.

Изпарява се ацетоновият филтрат и се получава смола,която

Г;

се стрива на прах в 500 см' концентриран разтвор на натриев бикарбонат.

Полученият аморфен продукт се филтрува,изплаква се с вода и се суши в сушилен шкаф.Тази операция се повтаря три пъти за получаване на продукта.Получава се общо 335,6 гр. суров продукт или количествен добив.

Продуктът в количество от 335,6 гр. се разтваря в 1,5 литра чист ацетон.Прибавя се 15 гр. активен въглен и 15 гр. кизел гур.

Разклаща се няколко минути ,след това се филтрува,изплаква се и се промива с около 300 см⁰ ацетон.Повтаря се същата обработка с 3 гр. активен въглен и 15 гр. кизелгур.

След филтруването се получава бистър разтЕор.ПромиЕа се, изплаква се с б00 см' ацетон. Филтратът се концентрира до около 1,5 литра под вакум.

Прибавя се на топло 800 см^и дестилирана вода,след това зародиш за кристализация.Оставя се кристализацията да се развива при 20-25° С,докато се втвърди преди охлаждане до 0 + 5°

С.

Кристалите се рилтруват,след това се промиват с 40$ ацетон в ледена вода.

Получава се първа порция от 134,5 гр. и втора порция от 75,9 гр.,след това, трета порция от 15,3 гр. или оощо количество от 225,7 гр.

Отново се кристализира 215 гр. от горния продукт,като се разтваря в 645 см^ ацетон.

Прибавя се отново 5 гр. кизелгур.

Разклаща се няколко минути и с-.ед това се цилтру ва.Пол; чава се оистър и малко оцветен разтвор.Прибавя се малко по мал ко 525 см³ дестилирана вода.Кристализацията започва с помощта на зародиши и стъргане.Оставя се кристализацията да се развива при температура 20-25° 0. След два часа масата се втвърдява.Изстудява се до 0-5° С и се оставя така една нощ.

Кристалите се филтруват. Изплакват се и се промиват със 100 см^ 40$ ацетон с вода.Суши се под вакум при 40° С.

Получава се 170 гр. от продукта.

Втора порция от 16 гр. ,след това трета порция от 9,5 гр. кристализират в матерните луги.

Получава се всичко 195,5 гр. чист продукт.

Пример 7

9-[0-(фенилметокси) метилоксим] еритромицин

Разтваря се 1,9 гр. оксим еритромицин в 25 слГ ацетон,при-, оавя се 1,2 гр. натриев бикарбонат и 0,53 см^ хлорметил бензилетер.Разклаща се отначало 1 час при температура на околната среда в азотна атмосфера.Суспензията се пренася за нагряване с обратен хладник с ацетон при 60° С в продължение на 25 часа Прибавя се 0,юо cm3 хлорметил бензилетер,в края на 41,30 часа _v отново се прибавя съшото количество и реакцията се прекратява в края на 45-ия час.

Неразтворимата част се филтрува и се изплаква с ацетон. Прехвърля се в 100 скГ вода и се, получава млечен разтвор.Екстрахира се три пъти с по 200 см етилов етер.Етерните фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид.Суши се,изпарява се до с; хо при намалено налягане и се получава 5,4 гр. смола,която се пречиства както следва:

Разделя се хроматоградски върху силиций с елу ант, състоящ се ··· от бензол-триетиламин /9-1/.Изолира се 1,2 гр. пречистен продукт.Този продукт се разтваря в 20 см³ ацетон,след това се концентрира до обем от 2 см .Към изстудения ебем се прибавя 60 см^ петролеев етер /ЕЬ = 64-75° С/. Продуктът кристализира, филтрува се и се изплаква с петролеев етер.Получава се 0,715 гр. от продукта.

Този продукт се разтваря отново в 100 см° ацетон и се разклаща при около 50° С с активен въглен в продължение на 10 минути.Филтрува се на топло.

Концентрира се ацетоновият разтвор до 2 сь%, след това се поставя 100 сь% петролев етер /ЕЬ = 64-75°С/. Продуктът кристализира отново.Кристалите се филтруват,изплакват се с петролев етер и се сушат под вакум при 60° С.

Получава се 0,585 гр. чист продукт.

[а]_р =-74,5° - 3° /0,25% етанол/

Анализ: С45 ^7С^2 θ14 ~

Изчислено: С% 52,19 Н% 8,81 3,22

Намерено: С% 62,19 Н% 8,8 J/% 3,1

Пример 8

5- [р~ [2-(диметиламино) етил] оксим] еритромицин

Разтваря се 11,2 гр. оксим еритромицин в 160 см ацетон, след това се прибавя 3,6 гр. натриев карбонат,след това се въвежда 3,24 гр. диметиламинохлоретан хлорхидрат.Разклаща се при нагряване с обратен хладник в продължение на 93 часа.След охлаждане се филтрува и неразтворимият остатък се изплаква с ацетон.Изпарява се при намалено налягане една част от ацетона до обем от 150 см'\ Продуктът кристализира. Оставя се при температура +5° С,след това се филтрува и кристалите се промиват Получава се 2,4о гр. кристали = фракция А.Отново неразтворимият остатък се обработва с 260 см ацетон и се разклаща в продължение на половин час.Филтрува се ,изпаряват се 2/3 от ацетона. Продуктът кристализира и се получава 0,864 гр. продукт = фракция В.Операцията се повтаря много пъти и се получава Фракция С= 3,37 гр. Отново се взема неразтворимият остатък и се обработва с около 200 см ацетон,след това се нагрява на 50° С, разклащайки го половин час .Филтрува се на топло,изпарява се 2/3 от ацетона и се охлажда.Кристалите се филтруват,изплакват се със студен ацетон,след това се сушат.Получава се фракцияР= 2,64 грама.Оползотворява се още 0,661 гр. от продук та от матерните луги на фракция А,или всичко 9,989 гр. кристали. Продуктът отново кристализира както следва:

9,989 гр. се разтварят в 800 см⁰ ацетон в присъствието на 1 гр. активен въглен.Разклаща се при 50° С в продължение на 1 5 минути.Получаваме бистър и неоцветен разтвор.Концентрира се до към 250 см обем. Продуктът кристализира. Охлажда се, кристалите се рилтруват,промиват се ,изсушават се и се получава първата порция от 8,27 гр.,след това втора порция от 0,714 гр. от очаквания продукт.

L^aJp ⁼ - 2 до 1% в хлороформ.

Г Л Z

Продуктът е идентичен с продукта от пример 5.

Пример 9

9-[0-[ 2-(диметиламино) етил[ оксим] еритромицин

Въвежда се под атмосфера от аргон 40 см° смес от хексаметилфосфотриамидо-етил етер /3-1/ и 2,247 гр. оксим еритромицин, След това постепенно 0,159 гр. 50% суспензия в масло на натриев хидрид.Разклаща се 15 минути,след това се въвежда капка по капка разтвор от 21 см¹'' хексаметилфосфотриамид, 0,518 гр. диметиламиноетил хлорид хлорхидрат и 0,173 гр. натриев хидрид и се разклаща 20 минути. Реакцията завършва в края на четвъртия час.Прехвърля се в 30 см^с вода наситена с 60 гр. амониев ацетат,екстрахира се с етер,промива се с вода,суши се изпарява се до сухо.Разтваря се във вода,ехстрахира се с чист толуол, суши се,изпарява се при намалено налягане,обработва се отново с минимално количество нентан,инициира се реакция с продукта, който е получен преди това, разклаща се 3 часа при температурата на околната среда,изцежда се и се суши при 60° С.Получава 0,21 гр. от очаквания продукт р = 233° С.Различните течни луги не се обработват.Продуктът е идентичен с продуктите, получени в примерите 6 и 8.

Пример 10

9-[ 0-[2- (диметиламино) етил) оксим] еритромицин

Замества се в начина на работа описан в пример 9, сместа, хексаметилфосфотриамид-етер с диметилформамид.Поставя се 0,75 гр. оксим еритромицин в 3,5 см^ диметилформамид. При бавя се половината от 53 гр. натриев хидрид.Разклаща се 15 минути и се прибавя 0,158 гр. диметиламиноетил хлорид хлорхидрат и половината от 53 гр. натриев хидрид.Към. края на четвъртия час при температура на околната среда се прибавл 29 мг. диметиламиноетил хлорид хлорхидрат и половината от 11 мг. натриев хид рид.Разклаща се една нощ,насища се с въглероден двуокис,прех„ * ΊΓ~ О върля се в го см вода,изрежда се,изплаква се,поставя се отново в хлороформ,суши се и се изпарява. Остатъкът кристализира в < см° пентан.Получава се 0,428 гр. от очаквания продукт.След извличане от матерните луги се получава втора порция от 210 мг. продукт,който е идентичен с продуктите, получени по примерите 5,8 и 9.

Пример 11

9-[0-[(4-хлорфенокси) метокси] оксим| еритромицин

В 60 cm2' етилов етер се въвежда 2,247 гр. оксим еритромицин и се прибавя . постепенно 0,159 гр. 50% суспензия на натриев хидрид в масло.Разклаща се 15 минути допълнително ,след това се прибавя 6 см¹'' хексаметилфосфотриамид.Въвежда се след -Ч това капка по капка за 15 минути 6 см^ етерен разтвор,съдържащ 0,45 см⁰ р-хлоро - анизол хлорид.Реакцията завършва за 40 минути.Прехвърля се в 30 см° вода наситена с 60 гр. амониев ацетат,екстрахира се три пъти с по 15 см¹ етер,промива се с вода.Появява се утайка. Разрежда се с етилов ацетат до пълно разтваряне,отдекантирва се,промива се с вода,след това с наситен разтвор на натриев хлорид,суши се,изпарява се разтворителят, поставя се отново в пентан и се разклаща 16 часа при температура на околната среда.Отцежда се,изплаква се с пентан, суши се и се получава 1,99 гр. от очаквания продукт.Продуктът се пречиства както следва:

Разклаща се 1,89 гр. от продукта с 3,8 гр. активиран магнезиев силикат в 40 см рензол ,в продължение на един час,от3 цежда се,изплаква се с 5 см бензол и се изпарява до сухс.Опе

рацията се подновява.Обработва се отново с 5 см/ печтан к се разклаща една нощ при температура на околната среда.Отцежда се,изплаква се с 0,5 см° пентан руши се и се получава 0,903 гр. от очаквания продукт.

р = 90° с

[ajp=-b4,5° - 2,5 /с=0,5% етанол/

0Р01₃ ppw

С ^хсн_г>

5,65 Ιά.ά,

Анализ Изчислено: С% 59,41 Н% 8,27 Х% 3,15 С^т% 3,98

Намерено : С% 59,5 Н% 8,4 АГ% 3,0 01% 4,0

Пример 12

9-0 (цианометил)оксим еритромицин Въвежда се под атмосфера от аргон 80 ек/ ацетон и 3 гр. оксим еритромицин и се прибавя постепенно 0,21 гр. натриев хидрид в суспензия с масло,разклаща се 15 минути,след това се прибавл 0,384 гр. ацетонитрил хлорид разтворен в 1 сх/ ацетон. След 20 минути се приоавя 0,141 гр. натриев хидрид,10 минути след това-0,256 гр. ацетонитрил хлорид.След 10 минути се при оавл 70 мг. натриев хидрид и 0,125 гр. ацетонитрил хлорид.Насища се с въглероден двуокис в продължение на един час и половина, изпарява се до с\хо при намалено налягане,суши се.Разделя се хроматографски върху силиций,като се извлича със смес етер-триетиламин /85-15/.Събират се фракциите,изпари ват се до сухо,кристализират в петролев етер /ЕЬ:65-75° С/. Отцежда се,промива се и се суши,при което се получава 1,8 гр. от очаквания продукт i-F = 140° C

[a]_p = -74,5 ί ц,5° /_с = 0,6% в СНСЬ. / Анализ:

Изчислено : С% 59,45 Н% 8,83 % 5,33

Намерено : С% 59,2 Н% 9,0 J\f % 5,0

Пример 13

9- [θ-(2-етилтиоетил)оксим2 еритромицин

1. Въвежда се под атмосфера от аргон 90 см метилетилацетон и 10 см° 2-хлороетил етил сулрид и 12,9 гр.натриев йодид. Пренася се за нагряване на ооратен хладник в продължение на еди н час,охлажда се,отрежда се,за да се отстрани образуваният натриев хлорид. Филтратът се запазва в херметически затворена колба.

2. Въвежда се под атмосфера от аргон 3,75 гр. оксим е ритромецен в 24 см разтвор от хексаметилфосфотриамид - етер /1-1/. Етерът се дестилира при намалено налягане,след това се . прибавя 0,26 гр. натриев хидрид,суспендиран в масло.Следва разклащане в продължение на 15 минути и се прибавя на 20-тата минута 50 см от разтвора,получен в точка 1.

Отново се прибавя постепенно.· 0,6 гр. натриев хидрид.След 50 минути се прибавя отново 0,59 гр. натриев хидрид.60 минути след това реакционната смес се прехвърля в 240 см° воден разтвор на натриев хлорид наситен в отношение 3/4 и съдържащ 1 0 гр. кисел натриев карбонат.Разклаща се 10 минути при температура на околната среда,ооразуваната утайка се отцежда,разтваря се ь хлороформ,суши се,изпарява се на сухо и се получава о гр. течност,на която се прави хроматографско разделяне върху силиций /елуант толуол-триетиламин 9-1/.Събират се хомогенните фракции и се изпаряват до сухо.Получава се 1,1 гр. ч смола,която се стрива на прах в петролев етер /Е :65-75° С/. Суши се и се получава 1,03с гр. от очаквания продукт.

р = 110° с

[а]р = 72,5° - 2° /с= 1% в СНС1₃/

Анализ:

Изчислено: С% 58,83 Н% 9,15#% 3,35 5% 3,83 Намерено : С% 58,8 Н% 9,3 # % 3,3 0% 3,7

Пример 14

9-[0-(_2-циано етил)оксим] еритромицин

Въвежда се под аргонова атмосфера 10 см¹ хексаметилфосфотриамид и 3 гр. оксим еритромицин.След разтварянето се прибавя 0,2 гр_А натриев хидрид суспендиран в масло и капка, по калка 0,4 см пречистен бромопропионитрил.След 45 минути се прибавя отново на части около 0,1 гр. натриев хидрид и 4 капки бромпропионитрил.Операцията се подновява,въвеждайки още 0,7 гр. натриев хидрид и 0,42 см. бромпропионитрил. Сместа се пре- хвърля, в наситен разтвор на натриев хлорид в отношение 3/4 в 240 см* в ода, съдържаща 2,4 гр. кисел натриев карбонат. .След разклащане от един час се прецежда върху филтър,изплаква се с вода наситена с натриев хлорид.Утайката се поставя в 200 f I „ ό см хлороформ,разклаща се един час,след това се отцежда нераз творимата част,промива се с хлороформ.Филтратът и течността от промиването се събират и след това се отдекантирват.Хлороформената фракция се суши,филтрува се,изпарява се до сухо при намалено налягане.Получава се аморфен продукт или 3,26 гр. суров продукт.На 2 гр. от този продукт се прави хроматографско разделяне върху силиций и се извлича със смес от хлороформ -триетиламин /95-5/.Хомогенната фракция дава 1,348 гр. смола, която отново се поставя в пентан и се разклада в продължение на 16 часа.Изпарява се до сухо при намалено налягане,поставя се отново в 10 ci/^u пентан,разклаща се половин час,след това се филтрува,изплаква и суши.Получава се 0,766 гр. бели кристали.

F .... = 210° С

[ajp =-77,5° ί 1,5° /c=W в CHClp /

Анализ :

Изчислено : С$ 59,9 Н% 8,92 jf % 5,24

Намерено : С^ 59,6 Н% 9,0 % 5,5

Пример 15

9-[0-(ц,3-диметил) 2-окси о^тил) okchmJ еритромицин

Въвежда се под ат мое рера от аргон 10 см*' хексаметилфосфотриамид и се прибавя постепенно 2 гр. оксим еритромицин.Към получената течност се прибавя 0,22 гр. натриев хидрид,суспендиран в масло.Охлажда се до 10° С и се прибавя капка по капка 0,6 см° 3,3-диметил 2-оксибутил хлорид.Реакцията се поддържа при 10-12° С в продължение на 25 минути.Поставя се бавно в 200 см' наситен воден разтвор на натриев хлорид в отношение 3/4 и съдържащ 1,6 гр. кисел натриев карбонат .Изплаква се с наситения воден разтвор на натриев хлорид в отношение 3/4.Разклаща се 20 минути, образуван ат а утайка се отцеж. да, разтваря се ^: в хлороформ, отдекантирва се органичната фаза, промива се, суши се,изпарява се до сухо при намалено налягане и се получава 3,28 гр. нечист продукт.3,28 гр. се събират с о,1 гр. от продукт получен по същия начин. Събраният продукт от 8,38 гр. се разделя хроматографеки върху силиций и се извлича със смес от толуол-хлороформ- триетиламин /6-4-1/.Събират се хомогенните фракции,изпаряват се до сухо при намалено налягане остатъкът се поставя в пентан,разклаща се,изпарява се до сухо,разклаща се в ό см пентан,образуваната утайка се отделя, изплаква се с 0,3 см° пентан.Суши се до постоянно тегло и се получава

0,6? гр. бяло праховидно вещество.

F_zq = 146°_qC

Wp =-ω,&° i _1>5° _{/с = w в снс1}„ / tj

Анализ :

Изчислено : С% 60,97 Н% 9,28 3,31

Намерено : С$ 60,8 Н$ 9,3 #$3,2

Пример 16

9- [0- (3-етилтио 2-хидроксипропил} оксим] еритромицин Смесват се 34 см³ смес етер-хексаметилфосфотриамид /1-1/ и гр. оксим еритромицин. Дестилира се етерът при намалено налягане, след това се прибавя постепенно под атмосфера от аргон 0,353 гр. 50$ суспензия на натриев хидрид в масло,разклаща се 15 ’/и~ нути,прибавя се 1,25 гр. 3-етилтио 2-хидроксипропил хлорид.· След 15 минути отново се прибавя 0,352 гр. натриев хидрид.Когато реакцията завърши /развитието на реакцията се следи чрез хроматографиране върху тънък пласт/,реакционната смес се поставя в 400 см° наситен воден разтвор на натриев хлорид в отношение 3/4 и съдържащ 1,7 гр. кисел натриев карбонат.Утайната се отцежда,разтваря се в хлороформ,суши се и се изпарява до сухо при намалено налягане.Получава се 3,6 гр. смола,която се събира с 3,7 гр. продукт, получен по идентичен опит и се прави хроматографско разделяне върху силиций и се извлича със смес хлороформ-триетиламин /9-1/.Събират се хомогенните фракции,'..изпаряват се.до сухо и се получава 2,7 гр. бяла смола.Отново се разделя хроматографеки върху силиций и се извлича със смес хлороформ-метанол /1-1/.Събират се фракциите,съдържащи очаквания продукт, изпаряват се до сухо,получава се 1,11 6 гр. бяла смола,която кристализира чрез разклащане в 20 см пентан.Утайката се отцежда,изплаква се с пентан и се суши до постоянно тегло.Получава се 0,93 гр. от очаквания про32 дукт.

f- —	142° С
ЙР° =	-76,7° ί 2,5°	/с =	0,8%	СНС). а	/
Анализ :
Изчислено :	С% 58,17	Н%	9,07	J\f %	3 гч	5	% 3,7
Намерено :	С% 58,0	Н%	9,1		f - ΓΊ	5	% 3,6
	Пример 17

9-[θ-[2- ( 2-хидроксиетокси) етил] оксим] еритромицин аъвежда се под атмосрера от аргон 10 см хексаметилфосфотриамид и 3 гр. оксим еритромицин.Разклаща се 25 минути и се приоавя постепенно 0,212 гр. натриев хидрид като 50% суспензия в масло и след 15 минути разклащане се прибавя 0,6 гр. 2- 2хлоретокси етанол.След 15 минати се прибавя отново 0,212 гр. натриев хидрид след това 0,6 гр. 2-(2-хлсретокси)етанол.След 15 минути отново се прибавя 0,212 гр. натриеЕ хидрид ,след това 0,6 гр. 2-(2-хлоретокси)етанол.След 1 час,реакцията се спира, като се прибавя бавно сместа от 240 см³ наситен разтвор 3/4 натриев хлорид и 3 гр. кисел натриев карбонат.Разклаща се 10 минути,отцежда се образуваният продукт,.разтваря се е хлороформ, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид,суши се,изпарява се до сухо при намалено налягане и се получава

3,5 гр. смола,която се разделя хроматографеки върху силиций /елуант: толуол-триетиламин 9-1/Изпаряват· се фракциите, съдържащи очаквания продукт,или 2,9 гр. смола,конто отново се разделя хроматограрски върху силиций /елуант: хлороформ-триетиламин 12,5-7,5/.Получава се 1,8 гр. от очаквания продукт,който се пречиства по следния начин:1,063 гр. смола се стрива на npgx след това се отдекантирва 3 пъти последователно с по 5 ^см° наситен разтвор на натриеЕ хлорид.Отцежда се неразтворимият остатък,промива, се с наситен разтвор на. половина с натри- \ ев хлорид,след това с вода.Суши се и се получава 0,718 гр.

бяло прахообразно вещество.

г О/··	132 С
[&' =	-83,5°	+	2° /с	= 1% в снсъу
Анализ : Изчислено : С%	58,83	Н%	9,15	3,35
Намерено : С%	59,0	н%	8,9	#% 3,2
	Пример	18

9-[0-[(4-хлоро фенилтио) метил] okchmJ еритромицин ьъвежда се под атмосфера от аргон 8и см етилов етер и 2,99 гр. оксим еритромицин.След разтварянето,при разклащане се прибавя 0,212 гр. 50% маслен разтвор на натриев хидрид,след това 8 см'-' хексаметилфосфотриамид и 0,6 см^г 4-хлоро фенилтио метил хлорид.След 60 часа се прибавя отново 0,15 см⁰ от хлорида и 4 часа по късно сместа се прибавя към разтвор от ЮОгр. амил ацетат в 60 см⁰ вода.Екстрахира се с етер,промиват се с вода етерните екстракти,сушат се и се изпаряват до сухо при намалено налягане.Получава се 3 гр. смола.На 3-те гр. се прави хроматографско разделяне върху силиций /елуант толуол-триетиламин 9-1/Фракциите се събират,сушат се при температура на околната среда.Получава се 0,89 гр. аморфна маса. 0,852 гр. от този продукт се разклащат с 1г см^ пентан в продължение на 2 часа.Отцежда се и се промива 3 пъти с пентан.След сушенето се получава 0,753 гр. бял прахообразен продукт.

F = 126° С

[а]_р =-32,5 ± 1,5° /с = 0,8% СНС1₃/

Анализ:

Изчислено : С% 58,35 Н% 8,13 Л/% 3,093 5% 3,54</% 3,91 Намерено : С% 58,6 Н% 8,1 jT% 3,0 $% 3,7Ύ'£% 4,2

Пример 19

9-[О [2-(1,1-диметилетокси) 2-окси етил] оксим] еритромицин

Разтваря се 3 гр. оксим еритромицин в 80 см сух етер.Потопява се в саня при 10° С и се прибавя на малки порции при разклащане 0,216 гр. 50/о маслен разтвор на натриев хидрид.След 8 минути се въвежда капка по капка 0,6 см третичен-бутил-монохлорацетат. и се връща при температура на околната среда. След 2 часа се прибавя 0,044 гр. натриев хидрид и 0,12 см^ третичен-оутил монохлорацетат.След един час се прекарва през сместа· въглероден двуокис до неутрална реакция. Сместа се отцежда,концентрира се и остатъкът се прибавя при разклащане в 160 см наситен воден разтвор на натриев хлорид.Разклаща се 1 час,утайката се отфилтрува,промива се с наситен разтвор на натриев хлорид,след това се суши под вакуум. Получава се 3,85 гр. гр. бял твърд продукт.3,7 гр. от този продукт се разделят хрсматографски върху силиций с извличане със смес толуол-триетил амин /9-1_/.Хомогенната част се изпарява до сухо,полученият аморфен остатък се стрива с пентан и разтворителят се отдестилира при ниско налягане .Получава се 1,73 гр. бял прахообразен продукт П= 214 С. 1,73 гр. се сгъстяват с 5,1 см пентан,отреждат се и се промиват 2 пъти с пентан.След сушене под вакуум се получава 1,599 гр. бял прахообразен продукт.

В	= 214° С
	Л Г чЬ -·, Ο . j. = -/1,0-/ на 17= в хлороформ
Анализ :
Изчислено :	С% 59,84 Н% 9,11 1V % 3,23
Намерено :	60,1 9,4 # % 3,1
	Пример 20

9-Г О-(етоксиметил) оксим]] еритромицин

Въвежда се 3 гр. оксим еритромицин в 10 см° хексаметилфссфо35 триамид.Изплаква се с 2 см’' хексаметилфосфотриамида.След разтварянето, се приоавя на три порции 0,22 гр. 50$ маслен разтвор на натриев хидрид.След това при бързо разклащане се прибавя 0,41 см⁰ хлорметилетил етер.Оставя се да взаимодействува 2 часа напълно.Прибавя се към 250 см' наситен 2/3 разтвор на натриев хлорид , съдържащ 2 гр. натрие е бикарбонат .Изплаква се с 20 см наситен 2/3 разтвор на натриев хлорид.Разклаща се 30 минути и се оставя да почива .Получената утайка се отфилтрува,промива се със същия разтвор,разтваря се в хлороформ, отдекантирва се и след това неразтворимият остатък се елиминира чрез филтруване. Филтратът се промива, суши и обработва с 0,8 гр. активен въглен, разтворителят се елиминира под намалено налягане и се получава 3,01 гр. жълта смола.Този продукт се раз деля хромо-тограрски върху силиций /елуант: толуол-хлороформтриетиламин 6.- 4 - 1/.Събират се хомогенните рази и се изпаряват при намалено налягане.Получава се 2 гр. бяла смола,коясе сгъстява чрез стриване в а см изопропилов етер в продължение на 20 минути. Продуктът се отцежда, изплаква, суши и се получава 1,54 гр. бял продукт.

с - 123° С

Г 3 20 r-,ηθ + г, г-б / < /

[ajp = — (о - z,5 /с = 1% в хлороформ /

Анализ :

Изчислено : С$ 59,53 Н$ 9,0 % 3,48

Намерено : С$ 59,8 Н% 9,3 0/ % 3,3

Пример 21

9-[0-[(2-хлороетокси) метил] оксим] еритромицин

Разтваря се под атмосфера от аргон 3 гр. оксим еритромицин в 80 см сух етер.Колбата се потопява в баня при 10° Сив продължение на 5 мию.ти се въвежда на порции 0,216 гр. 50% маслен разтвор на натриев хидрид, след това 0,44 см° 1-хлоретилхлорметилов етер.Оставя се 5 и половина часа при температура на околната среда ,след това през сместа се прекарва въглероден двуокис.Изпарява се до сухо при намалено налягане, поставя се отново в петролев етер /Е : 65-75° С/,разклаща се половин час,след това се отцежда и промива с петролев етер. След изсушаване се получава 5,54 гр. суров продукт.3,47 гр. от този продукт се поставя в 17,5 см⁰ ацетон.Суспензията се филтрува, филтратът се разклаща в продължение на половин час със 150 мг. активен въглен, след това се филтрува. Филтратът отново се третира., с активен въглен и се концентрира до сухо.Получава се 3,21 гр. от продукта,2,93 гр. от този продукт се разклащат половин час с 15 см^и 10% воден разтвор на етанол. Сместа се отцежда и се промива със същия разтворител /1,5:1 и 1 см/. След сушене се получава 2,07 гр. от продукта.

р = около 129° С

Ηρθ ⁼ - 3° /е = 0,5% в хлороформ/

Анализ :

Изчислено : С% 57,04 Н% 8,74 Сб % 4,21 Л % 3,33 Намерено : С% 56,8 Н% 8,7 Cl 1° 4,3 % 3,2

Пример 22

9-[0-((2-диметиламиноетокси) метилроксим] еритромицин

Смесва се 8,86 гр. диметиламин с 3 гр. 9-[0-[(2-хлоретокси) метил]оксим]еритромицин,получен в пример 21,охладен в баня от лед.Затваря се херметически и се поставя в баня с температура 30-32° С.След пълното разтваряне се оставя 74 часа при тази температура.След охлаждане на банята с лед съда се отваря.Отстранява се диметиламина. Остатъкът се суши под вакуум и се полу- . чава 3,286 гр. бяла твърда маса.3,256 гр. от този продукт се обработват със 10 см³ етил ацетат с прибавено малко количество етер и се промива с вода 6 пъти,след това три пъти с наситен разтвор на натриев хлорид.Органичният разтвор се суши,изпарява. се,след това остатъкът се суши под вакуум. Получава се 3,1 гр. ;

от продукта. 3 гр. от този продукт се разклаща в продължение
на 2 часа с 10	см'-' пентан.	Чрез отвеждане и промиване и след
това сушене се	получава 2,	79 гр. продукт.
F Нр	- it а С = -78° ί 2	Ό на 1% в хлоророрм
Анализ :
Изчислено :	С/> 59, о4	Н% 9,37 # % 4,94
Намесено :	С% 59,3	Н% 9,5 Я % 4,6
9-[0-j(2-	Пример 23 диетиламино	етокси)метил^ оксим] еритромицин

Поставя се 2,5 гр. 9-[0-[(2~хлоретокси)метил} оксим} еритромицин, получен в пример 21,и 10 см^и от еритромицина,получен в пример 21,и 10 см диетиламин, в колба,която е херметически затворена. Държи се при 70° С в продължение на 48 часа,след това се оставя при температура на околната среда.Изпарява се до сухо при намалено налягане.Получава се 0,1 гр . смола,която се разделя хроматографеки върху силиций /елуант: толуол-хлороформ-триетиламин 6-4-1/.Хомогенните фракции се събират изпаряват се до сухо при намалено налягане и се получава 1,5 гр. сяла смола,които кристализира в о см^ изопропилов етер.Получава се първа порция от 0,924 гр. бял прахообразен продукт.

= 135° С.Концентрираните и оставени матерни луги съставляват втората порция от 0,22 гр.

= 122° С

L^a3p =-74° ί _1>5о /с = 1% в хлороформ /.

Анализ:

Изчислено : С<$ 60,18 Н% 9,53 JVX 4,78

Намерено : С% 60,4 Н% 9,6 X % 4,7

Пример 24

9-[0-[(2-аминоетокси) метил] оксим] еритромицин

Охлажда, се 2,5 гр. 9-[0-[(2-хлоретокси) метил] оксим] еритромицин, получен в пример 21,със смес ацетон-сух лед и под атмосфера от аргон се сгъстява амонякът до 2/3 от началния обем. Затваря се херметически и се оставя при 50° с в продължение на часа,след това се охлажда в баня от ацетон-сух лед преди да се отвори и се оставя амонякът да излети.Остатъкът се обра Сотва с хлороформ, разтворителят се изпарява при намалено налягане и се получава 2,3 гр. бяла смола,на която се прави хроMciTorpapcKO разделяне върху силиций и извличане със смес хлороформ-триетиламин /9-1/.Хомогенните фракции се съзират.Изпа-,ряват се до сухо,получава се 1,3 гр. смола,която се разклаща 20 минути в 3 см/ пентан.Сгъстява се ,отцежда. се неразтворимият остатък,изплаква се с 0,3 см⁰ пентан,суши се до постоянно тегло и се получава 0,92 гр. бял прахообразен продукт.

Анализ:

Изчислено :

Намерено :

7^о + ^о	/с = 1%	в хлороформ/
С% 58,44	Н% 9,19	Х% 5,11
С% 58,1	Н% 9,3	Л % 4,9

Пример 25

-метиламино) етокси] метил] оксим еритромицин Охлажда се до -70° С 2,5 гр. 9-[0-[(2-хлоретокси)метил] оксим] еритромицин, получен в пример 21., и се сгъстява с 13,5 гр.

метиламин в херметически съд и се оставя температурата да се покачи до температурата на околната среда.Оставя се реакцията да се развива в продължение на 41 часа.Отново се охлажда до -70°С, съдът се отваря и при разклащане се оставя темпера39 турата да се покачи до тази на околната среда. Метиламинът се изпарява.Суши се при намалено налягане и се получава 2,7 гр. бяла смола,която се разделя хроматографски върху силиций /елу ант: хлороформ-триетиламин/.Хомогенните фракции се събират и се изпаряват при намалено налягане.Поллчава се 2,2 гр. бяла смола,която кристализира в 3 см' етанол.Утайката се филтрува, изплаква се с 0,а см° етанол,суши се и се получава 1,7 гр. бял прахообразен продукт.

/с - 1% в хлороформ /.

Анализ :

Изчислено :

Намесено :

С$ 58,9

С$ 59,1

Пример 26

9-[0-[(2- морфолин-4-ил) етокси] метил] оксим] еритромицин При разклащане се смесват 2,5 гр. 9-[0£(2-хлоретокси) метил] оксим]еритромицин,получен в пример 21 .и 10 см' морфолин в хер метически съд и разтворът се разклаща в продължение на 6 дни при температура на околната среда.Изпарява се до сухо и се получава 3 гр. бяла смола,на която се прави хроматографско разделяне върху силиций /елуант: толуол-хлоро-рорм-триетиламин 6-4-1 /.Хомогенните фракции се ръбират и се изпаряват до сухо при намалено налягане.Получава се 2,4 гр. бяла смола,която се сгъстява чрез стриване в 3 см смес от изопропилпентанетер /1-1/ в продължение на 20 минути.Полученият продукт се филтрува,изплаква се с 0,3 см^ от същата смес изопропилпентан етер< и се суши до постоянно тегло.Получава се 1,72 гр. бял прахообразен продукт.

130° С

7‘ ^{0 +} -0 ~ *»1,0 /с = 1% в хлороформ /.

Анализ :

Изчислено : С% 59,24 Н% 9,15 jf 7° 4,71

Намерено : С% 58,9 Н% 9,1 β % 4,5

Пример 27

9-[0-[(метилтио) метил] оксим] еритромицин

Въвежда се под атмосфера от аргон 3 гр. оксим еритромицин в 80 смЛ етилов етер. След разтварянето се прибавя 0,212 гр. 50% мислен разтвор на натриев хидрид и се разклаща допълнително още 15 минути.След това се прибавя еднократно 0,3-86 гр. хлорметил метил сулфид в 1 см'· етер.След 30 мин; ти отново се прибавя 8 см'·' диметил формажд.Към края на един ч°с и половина отново се прибавя 8 см°' диметилформамид.След една нощ се прибавя 70 мг. натриев хидрид и 0,129 гр. хлорметил метил сул фид.Час и половина след това сместа се. насища чрез силно бълбукаме с въглероден двуокис в продължение на час и половина и се утаява с 300 см° наситен разтвор на натриев хлорид.Нерез творимият остатък се адлтрува,разтваря се в хлороформ,промива се с разтвор от натриев хлорид,суши се и се изпарява до сухо. Получава се 4,045 гр. с_хуров продукт,на който се прави хроматографско разделяне върху силиций /елуант: толуол-триетиламин 9-1/.Събират се хомогенните фракции,изпаряват се до е; хо под вакуум и се получава 1,3 гр. бяла смола,която кристализира чрез стриване в 7 см° петролев етер /ЕЬ: 65-75° С/.Образуваният продукт се отцежда ,изплаква се с 0,7 см° петролев етер и се суши.Получава се 0,93 гр. бял прахообразен продукт.

F = 122° с

[а)р° = -75,5° ± 2,5° /с = 0,45% в хлороформ/

Анализ :

Изчислено : С% 57,9 Н% 8,97 #% 3,46 6% 3,96

Намерено : С% 57,6 Н% 8,9 Ж%3,4 3%4,0

Пример 28

9“[0-[( £енилтио) метил] оксим] еритромицин

Разтварят се 3 гр. оксим еритромицин в 10 см^г етер и 10 см^ хексаметил £осротриамид. Етерът се изпарява при намалено налягане .Прибавя се под атмосфера от аргон постепенно 50% разтвор от натриев хидрид при температура на околната среда.Разклаща се 1о минути и се прибавя капка по капка 0,0 см _ХЛОрметилрения сулфид. Реакцията се спира 1 час и 10 минути след края на прибавянето на горния реактив,чрез в свеждане на смес от 240 см~ наситен 3/4 разтвор на натриев хлорид,който съдържа 1 гр. кисел натриев карбонат.Разклаща се 15 минути при тем пература на околната среда,образуваната утайка се отцежда и се про лива еднократно с вода..Разтваря се в хлороформ,промива се с наситен разтвор на натриев хлорид,суши се и се изпарява до сухо при намалено налягане.Получава се 4,48 гр. сламеножълта смола,която се разделя хроматографски върху силиций /елуант хлоророрм-триетиламин 9-1/.Хомогенните фракции се събират и се изпаряват до сухо.Получава се 3,2 гр. бяла смола,която кристализира в 10 см⁰ пентан.Разклаща се 30 минути при температура на околната среда, образуваният продукт се отцежда и се изплак3 ва с 0,5 см пентан.Суши се и се получава 2,39 гр. бял прахоосразен продукт.

Анализ :

Намерено :

Изчислено:

С% 60,6 Н% 8,6 X % 3,3 5 % 3,7

С% 60,66 Н% 8,56 ЛГ% 3,21 5%.3,68

Пример 29

Разтварят се 3 гр. оксим еритромицин в смес от 10 см^с етер и 9,6 см*- хексаметилфосфотриамид». Етерът се отдестилира под вакуум и сместа се оставя при температура на околната среда. Прибавя се тогава постепенно 0,212 гр. 50$ маслен разтвор на натриев хидрид,разклаща се 15 минути и се прибавя капка по кап ка 0,6 см° диметил ацетал бромацет алдехид. Ре акцията се спира към края на втория час,като се прибавя 240 см наситен 3/4 резтвор на натриев хлорид,който съдържа 1 гр.кисел натриев карбонат.Разклаща се 10 минути,утайката се отцежда,изплаква се с наситен 3/4 разтвор на натриев хлорид,промива се с достатъчно количество хлороформ,за да се получи разтваряне на органичната, -м.ст. Филтратът се суши, изпарява се до сухо при намалено налягане и се получава 5 гр. блла смола,на която се прави хро.латогр-афско разделяне върху силиций /елуант : толуол-триетиламин 9-1/.Получава се 3 гр. смола,която кристализира в 5 см° пентанл Образуваният продукт се отцежда,изплаква се с 0,5 см пентан,суши се при намалено налягане и се получава 1,912 гр. от очаквания продукт.

= 146° С р_л = 186° С .

[^aj|P = -80° - 2,5° / с = 0,6$ в хлороформ/.

1нализ :

Изчислено : С$ 58,83 Н$ 9,15 X$ 3,35

Намерено : С$ 59,0 Н$ 9,3 X $ 3,3

Пример 30

9-£θ-|(1,3-диоксолан-2-ил) метил] оксим] еритромицин

Въвежда се а гр. оксим еритромицин в 60 см'-' етер.След това постепенно се прибави 0,212 гр. 50$ маслен разтвор на натриев хидрид,след това 6 см диметилформамид.Разклаща се в продължение на 15 минути, след което се прибавя капка по капка 0,6 см³ *

2-бронметил 1,3-диоксолан.Към края на третия час се изпарява етерът в аргоново атмосфера,изплаква се с 1 см' диметилформамид.Оставя се една нощ при температура на околната среда при разклащане .Реакцията се извършва в продължение на 19 часа, след което се приоавя 0,10с гр. натриев хидрид и 0,15 см^г 2-бромметил 1,3-диоксалан.След 5 часа реакцията се спира чрез прекарване на въглероден двуокис в продължение на един час,след това се прехвърля в 140 см^и наситен разтвор на натриев хлорид. Разклаща се 10 мин; ти,образуваната утайка се о^цеъда и се раз тваря в хлороформ. Разтворът се суши, изпарява се до сухо при намалено налягане и се получава 3,7 гр. смола,на която се прави хроматогарафско разделяне върху сили-.дай /елуант: толуол-трие тил амин 9-1/.Хомогенните фракции се събират и се изпа-

ряват до тява с 5	сνхо.Получава се 1,55 гр. бяла смола,която се сгъсu V 7 X 7 см° пентан.Образуваната утайка се отрилтрува и се
изплаква	β с 0,5 см пентан.След изсушаване се получава 1,227 '

гр. от продукта.

Pi Pi EC	= 140° = 208° = -67,	С С
дО + „ о 0 - 1,5	/с = 1$ в хлороформ/.
Анализ :
Изчислено :	С% 58,91	Н$ 8,93	Д % 3,25
Намерено :	С% 59	Н$ 8,9	N it з,з

Пример 31

9-[0-[2-(диетиламино) етил} оксим} еритромицин

Разтварят се 5,62 гр. оксим еритромицин в 50 см^ тетрахидροφλран,прибавя се 1 см° 0,04 № разтвор на натриев карбонат след това 2,58 гр. 2-хлоро 1-диетиламино-етан хлорхидрат.Пренася се реакционната смес на обратен хладник и се оставя та ка в продължение hs 16 часа.Неразтворимият остатък се отстранява и филтратът се обработва с активен въглен,след това се концентрира до сухо,за да даде 6,21 гр. суров продукт.След пре кристализация в смес от изопропанол-вода се получава 5,82 гр.

неоцветени кристали.

р = 220° С

Ир - -83 i 2,5° /с _ 0^7% етанол/

Анализ : С43 HbiJ/з °13

Изчислено : С% 60,9 Н% 9,6 JY 7 4,95

Намерено : Са 61,0 Н/ 9,8 # % 4,8

Пример 32

9-^0-^2-(пиролидин-1-ил) етил^ оксим] еритромицин

Разтварят се 2,25 гр. оксим еритромицин в 50 см^ безводен ацетон,прибавя се 0,720 гр. натриев каобонат и 0,76 гр. х-и -хлоретил)пиролидин)хлорхидрат.Пренася се на. обратен хладник в продължение на 6 дни.Прибавя се 40 см ацетон и неразтворимият остатък се филтрува на. топло.Към филтрата се добавя 100. см¹ дестилирана вода и чрез отцеждане се получава 2 гр. суров продукт,който се пречиства чрез прекарване през силиций със смес от етер-триетиламин /9-1/.Получава се 1,72 гр.

от очаквания продукт.

[ajp =-83° - 2° / с = 1% етанол/

Пример 33

9-[0-[метоксиметил] оксим] еритромицин

Разтваря се 3,75 гр. оксим еритромицин в 75 см° ацетон,прибавя се 2,1 гр. натриев бикарбонат и 1,3 гр. хлорметил метил етер. Сместа се пренася на обратен хладник и остава така в продължение на 4 дни,прибавяйки на седемнадесет и половина ί— часа и на 48 часа два пъти по 0,45 см от реактива.Реакционната смес се поставя в 100 см^ вода и се екстрахира с хлоро форм.Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид,суши се,концентрира се до сухо при намалено налягане. Остатъкът се разделя хроматограрски в'· рхц силиций,извлича се със смес от бензол-хлороформ-триетиламин /5-4-1/ и се получава 2,06 гр. от очаквания продукт.

[а]р = ~ 80,5° - 2,5° /с = 0,67° етанол/

Хлорметил '-етил етер се получава по следния начин:

<- «Разклащат се 4о см° диметоксиметан с 1,2 сьГ безводен метанол и co придава капка по капка о5,5 см ацетъл хлорид,поддържайки температурата около 20° С.Разклаща се така в продължение на 3 дни и след то па полученият реактив се използва такъв какъвто е.

Пример 34

9-[0-[2-(пиперидин-1-ил) етил) оксим] еритромицин

Разтварят се 2,25 гр. оксим еритромицин в 50 см безводен ацетон,прибавя се 0,72 гр. натриев карбонат и 0,830 гр. 2-хлор етил Jlf-пиперидин хлорхидрат. Сместа се оставя на обратен хлад ник в продължение на 4 дни.След това се прибавя 40 см^ ацетон, пренася се отново на обратен хладник,филтрува се на топло неразтворимата част,след това филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разделя хроматограрски върху силиции,извлича се със смес оензол-хлоророрм-триетиламин /5-4-1/ и се получава 1,7 гр. от очаквания продукт.

= ~78 _ / _с - о,6% етанол/

Пример 35

9-[0-[2-(морфолин-4-ил) етил] оксим] еритромицин Разтварят се 2,25 гр. оксим еритромицин'в 60 cm^j ацетон, прибавл се 0,93 гр. натриев карбонат и 1,120 гр.-хлоретилмор ролин хлорхидрат.Реакционната смес се пренася на обратен хладник V. остава там в продължение на 6 дни.Прибавя се 30 см^ ацетон,отново се пренася на ооратен хладник,неразтворимата паст се филтрува на топло и филтратът се концентрира до сухо при намалено налягане.Обработва се с ацетон на студено и суровия продукт се отделя чрез филтрация.След разтварянето в ацетон,концентриране до малък обем и прибавяне на етер,се отрежда, суши и се получава 1,45 гр. от очаквания продужт.

ia]^ = -73,5° - 3° / с = 0,5% етанол/ Анализ: C4QH79JV3O14 = 862,112 Изчислено: С% 59,9 Н% 9,2 X % 4,87

Намерено : С% 59,9 Н% 9,3 X % 4,7

Пример 36

9-[0-[2-(диметилтио) 1-метил етил] оксим]еритромицин

Разтварят се 20 гр. оксим еритромицин в 300 см⁰ ацетон,при Сава се 6,4 гр. натриев карбонат и 6,35 гр. 1-диметиламино пропан.Реакционната смес се държи на обратен хладник в продъл-. жение на 3 дни.Прибавя се 100 см ацетон и се филтрува неразтворимата част.Филтратът се обработва с активен въглен и се прибавя 500 см вода.Кристалният проду кт се отцежда и се получава 19,8 гр. от очаквания продукт.

[а]р = -96° /с = 0,75% етанол/

Анализ : С42^Н79^3°13

Изчислено: С% 60,48 Н% 9,54 X % 5,03

Намерено : С% 6,03 Н% 9,6 X % 5,0

Пример 37

9-[0-[(2-диметиламино) пропил] оксим] еритромицин

Раз!варят се 3,75 гр. оксим еритромицин в 40 см ацетон, прибавя се 1,2 гр. натриев карбонат и 1,22 гр. 3-хлоро диметиламино пропил хлорхидрат.Реакционната смес се държи на обратен хладник в продължение на 7 дни.Прибавя се 50 см ацетон ·* загрява се отново и се филтрува на топло неразтворимата част. Филтратът се концентрира до около 5 см°,прибавят се 100 см*петролев етер /ЕЬ: 60-80° С/ и се отвежда суровия продукт. Той се разтваря в около 60 см ацетон,обработва се с активен въглен при 40° С,рилтрира се.Филтратът се концентрира до малък обем,прибавя се малко по малко петролев етер /ЕЬ: 60-80°С/ след това се оставя да се охлади до температурата на околната среда.Отцежда се 1,30 гр. от очаквания продукт.

Нр = -™° ¹ <° / С = W СНСЦ/

Анализ : ^С42^Н79^3°12

Изчислено: С% 60,5 Н% 9,5 J/ % 5,0

Намерено : С% 60,6 Н% 9,7 Х% 4,9

Пример 38

9-^0-(2-бромоетил) оксим/ еритромицин а

Смесват се 3,62 гр. оксим еритромицин и 100 см етер.Приба влт се 0,75 гр. натриев хидрид и след края на отделянето на газове,1о см^ 1,2-диброметан. Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 часа,охлажда се до 20° С,за да се прибави 0,75 гр. натриев хидрид,след това отново се загрява на обратен хладник в продължение на^б часа. Сместа се охлажда до около 0° С,прибавят се 100 см' метилен хлорид и капка по капка, при разклащане-3 см^ оцетна киселина.Оставя се след това да се охлади до температурата на околната среда и реакционната смес се поставя в 50 см⁰ вода,съдържаща 4 см' 28% амоняк.Органичната фаза се отделя,водната фаза се извлича с метилен хлорид.Органичните фази се събират,промиват се с вода,сушат се и се концентрират до сухо.На получената смола се прави хроматоградско разделяне върху силиций,извлича се със смес метилен-триетиламин /25-0,5/ и сс получава 4,78 гр.

от очаквания продукт.

[а]р= -87° - 2,5° / с = 0,5% етанол/

Анализ: AgAl^M-Oyo

Изчислено : С% 54,7

Намерено : С% о4,6 = 855,9

Н% 8,3 #% 3,27 ЕТ 9,3

Н% 8,3 j/% 3,2 Ъг 9,2

Пример 39

9-[0-[2-[(1-метилетил} амино] етил} оксим] еритромицин

Н продължение на 1о часа се разклащат 2,56 гр. 9-[0-(2брометил) оксим] еритромицин с 12 см' изоп_Ропила жн при температура на околната среда и под инертна атмосфера.Реакционната . смес се поставя в 600 см° вода,получената утайка се филтрува, промива се е вода,суши се и се получава 2,29 гр. с; ров продукт Прави се хроматографско пречистване върху силиций,като извличането се извършва със смес метилен хлорид-триетиламин /25-0,5 Получава се 1,60 гр. от очаквания про.дукт.

[ajp - —78,5° / с = 9,5% етанол/ Анализ : C42H79JV3 θ13 ⁼ Изчислено : С% 60,5 Н% 9,55 91/% 5,04

Намерено : С% 60,6 Н% 9,5 Х% 4,9

Пример 40

9-[0-[( 2-метил пропокси) метил} оксим] еритромицин

Разтварят се 4,49 гр. оксим еритромицин в 40 см° ацетон, прибавя се 2,52 гр. натриев бикарбонат и 0,76 гр. хлорметил изобутилов етер.Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 41 часа,прибавяйки на 18-тия и на 26-тия часове два пъти по 0,4 см⁰ хлорметил изобутилов етер.Отцежда се неразтворимата част,а филтратът се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в 20 см⁰ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, . рилтр.·,ва. се неразтворимата част,пречиства се чрез хромлтогра^ско разделяне върху силиций, като извличането се извършва със смес бензол-триетиламин /15-1/.Получава се

3,07 гр. от очаквания продукт.

fajp = -79,5° i 3° / с = 0,5% етанол/

Анализ : θ42^78^2θ14 ^{= 333}

Изчислено:	С% 60,4	Н%	9,4	JK г,?5
Намерено :	С% 60,7	н%	9,7	2 3,5
	Пример 41

9-[0-[2-&<6( 1-метилетил)амино] етил] оксим]еритромицин

Разтварят се и,с2 гр. оксим еритромицин в 50 см тетрахидрор^ран,прибавя се 5,04 гр. натриев бикарбонат и 1,23 гр. от

2-хлсро 1 [&б(1-.vieтилетил) амино] етан. хлорхидрат.Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 4 дни,прибавяйки след 64 часа 0,82 гр. 2-хлоро 1-&$ ( 1-метилетил)ами но]етан хлорхидрат.Неразтворимата част се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира до сухо.Полученият остатък се разделя хроматографски върху силиций.Извличането се извършва със смес от метилен хлорид-трие тил амин /25-0,5/ и се получава

4,37 гр. от очаквания продукт.

[а]р= -73° - 3° / с = 0,5% етанол/

Анализ : С^Вд^О^ - 876

Изчислено : С% 61,7 Н% 9,8 j/% 4,8

Намерено : С% 61,7 Н% 9,9 // % 4,7

Пример 42

9-№ -(диетокси)етил] оксим] еритромицин

Разтварят се 5,62 гр. окси-.·; еритромицин в смес от 18 см хексаметилфосфотриамид и 5 см етилов етер.Прибавя се 0,4 гр 50% маслен разтвор на натриев хидрид,разклаща се в продълже ние на 15 минати, след това се прибавя капка по капка 1,55 см' диетила_цетал оромацеталдехид. Разклаща се в продължение на. 2, часа и половина при 20° С,след това се прехвърля в 5С0 см~ воден разтвор н_а натриев хлорид,съдържащ 2 гр. натриев бикарбонат. Екстрахира се с етер,етерната фаза се промива със солена вода,суши се и се концентрира до сухо.Получава се 6,35 гр. суров продукт,който се разделя хроматографски върху силиций и се извлича със смес от бензол-триетиламин /9-1/,след това със смес бензол-хлороформ-триетиламин /7-2-1/ и се получава 1,7 гр. от очакв^чиъ продукт.

faj_p = -75,5° - 2,5° /с = 0,65% етанол/ Анализ: ^^-^30^2^^5 = 865,120

Изчислено : С% 59,70 Н% 9,22 #% 3,22

Намерено : С% 60,1 НА 9,4 Ж % 3,3

Пример 42

9-[0-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) етил^оксим]еритромицин Разтварят се 2,21 гр. от бромното производно,получено в пример 28 в 10 см¹ -ме т ил пипе раз ин и се разклаща при 20° С в продължение на 20 часа.Прехвърля се в 50 см⁰ вода,съдържаща 0,5 гр. калиев карбонат,утайката се филтрува,промива се с вода суши се и се получава 1,99 гр. суров продукт.Този прощ кт се разтваря в метилен хлорид,промива се с воден разтвор на натриев карбонат,суши се .концентрира се до сухо,обработва се с изопропилов етер,филтрува се,отстранява се разтворителя и остатъкът се промива с пентан. Получава.^ се 0,94 гр. от очаквания

ПрОДУ КТ. [ajp = -81° ί Анализ :	2°	/ с =	1% етанол/
Изчислено:	С% 60,4	Н%	9,45	Jf% 6,40
Намерено :	С% 60,5	Н%	9,4	0/ % 6,2

Пример 44

9-£θ- [/-(етиламино) етил] оксим] еритромицин

Еъвежда се 2,31 гр. от бромното^производно,получено в пример 38 в приемателен съд от 50 см,охлажда се е помощта на смес ацетон-сух лед,след това се прибавя моно етиламин до 2/3 от обема.Затваря се херметически,оставя се температурата да се повиши до тази на околната среда,като се разклаща,следва разклащане в продължение на 20 часа, охлажда се, съдът се отваря, отстранява се моноетиламинът, остатъкът се обработва с вода, филтрува се,промива се с вода,суши се и се получава 2,3 гр. суров продукт,който се разделя хроматограреки върху силиций и извличането се извършва със смес от метилен хлорид-триетил амин /25-0,5/ и се получава 1,76 гр. от очаквания продукт.

\.^аУр - ” “ 7°

Анализ : 041^77-^3^ 13 ⁼

Изчислено : 0% 60,05 Н% 9,47

Намерено : С% 60,5 Н% 9,5 / с = 1% етанол/

N % 5,12 / % 4,7

Пример 45

9- [0-(2-амино етил) оксим] еритромицин

Въвежда се 4,5 гр. от бромното производно,получено в пример 38 в приемателен съд от 50 см⁰.Охлажда се с помощта на смес от ацетон-сух лед и се прибавя 20 см⁰ амоняк.Затваря се херметически, оставя се температурата да се повиши до 20°С и се поддържа при разклащане в продължение на 68 часа.Охлажда се, отстранява се амонякът, .обработва се с метилен хлорид, промива се с вода,суши се и се изпарява до сухо.Получава се 3,97 гр. суров продукт,който се разделя хроматограрски върху^г силиций при използване : на елуант от смес метилен хлорид-триетиламин /19-1/.Полученият продукт се обработва с метилен хлорид,промива се разтворът с воден разтвор на натриев карбонат,суши се и се концентрира до сухо.Разделя се хроматографеки отново остатъкът върху силиций,извличайки го със смес хлороформ-триетиламин /15-1/ и се получава 1,67 гр. от очаквания продукт.

[а]р= -76° i 2° / с = 0,8% етанол/

Ah. jh· < : С-фЦ./ГЦЛг =

Изчислено : С% 59,1 Н% 9,3 Ji % 5,3

Намерено : С% 59,4 Н% 9,4 % о,2

Пример 46

-[0-[2- (диетиламино) 1-метилети^ оксим) еритромицин

Разтварят се 2 гр. оксим еритромицин в 30 см' ацетон.Прибавя се 0,64 гр. натриев карбонат,след това 0,8 гр. 1-диетиламино 2-хлорпропан хлорхидрет и се свързва за нагряване с обратен хладник в продължение на 23 часа.Филтруват се минералните соли,прибавя се вода на филтрата,кристалите се отцеждат, промиват се с помощта на разтвор ацетон -вода,сушат и се получьЕа 1,9 гр. от очаквания продукт.

	Нр =	- 2,5° / с = 0,75% етанол/
Анализ :	*83^3°13 =	862,164
Изчислено :	С% 61,3	Н% 9,7	# % 4,87
Намерено :	0% 61,4	Н% 9,7	Я % 4,8
	Пример	47

9-ГО- (оксирамил метил) оксим] еритромицин

Разтварят се 5 гр. оксим еритромицин в 23 см диметилформамид,след това се прибавя бавно 354 мг. 50% маслен разтвор на натриев хидрид,разклаща се в продължение на 15 мин; ти,след това се прибавя капка по капка 1 гр. епибромхидрин,разтворен в 1 см диметилформамид.Неутрализира се след това чрез прекарване на въглероден двуокис, сместа се поставя в 250 см³ наситен воден разтвор не натриев хлорид,разклаща ^{се в} продължение на 10 минути,образуваната утайка се отцежда.Изплаква се с вода,след това се разтваря в хлороформ,суши се,обработва се с активен въглен,концентрира се до сухо и кристализира в пентан.Получава се 4,1 гр. суров продукт,който се разделя хроматографски върху силиций,като се прави извличане сьс смес от хлороформ-триетиламин /9-1/.След кристализацията в пентан се получава 0,87 гр. от очаквания продукт.

F 1а1 р	= 154° 0 = -79° ΐ	2,5° /	с =	0,5% хлороформ/
Анализ : С/,	0Н72^2°14
Изчислено :	0% o9,t	.8 Н%	9,01		3,48
Намерено :	С% 59,е	2 Н%	9,1	л $	3,5
	Примех	з 48

9- [0-[3-( диметиламино) 2-хидроксипропил| оксим] ертромицин

Въвежда се 2,5 гр. от продукта,получен в пример 47 в приемателен съд,който се затваря херметически и се охлажда в ледена баня.Прибавя се бързо 2,8 гр. диметиламин, съдът се затваря отново и се разклаща при 20° С в продължение на 4 часа и минути.Отново се охлажда, съдът се отваря и диметиламинът се отстранява.Остатъкът се разделя хроматографски върху силиций, като се извлича със смес от хлороформ-триетиламин /9-1/ и се получава,след кристализация в пентан и изсушаване,1,21 гр. от очаквания продукт.

F = 144° С

Ир = - 84,Ь°

Анализ : 6^79^3⁰¼

Изчислено : С% 59,34

Намерено : С% 59,1

- 2,5° / с = 0,6% хлороформ/ jV % 4,94 # % 4,8

Пример 49

9-[0-£2-(диетиламино) етил] оксим)еритромицин /Друг изомер на оксима,който се получава в пример 31/

Използва се 4,6 гр. оксим еритромицин /количество разлиино от това използувано в пример 31/,който се разтваря в 45 см° тетрахидрофуран.Прибавя се 2,6 гр. натриев карбонат,след това 2,1 гр. диетиламиноетил хлорид хлорхидрат.Пренася се за на гряване на обратен хлздник в продължение на 5 и половина часа, филтрува се, филтратът се концентрира до сухо и остатъкът се разделя хроматогрзфски върху силиций с извличане със с ес бензол-хлоророрм-триетила ин /5-4-1/,след това със смес от ме тилен хлорид-триетгламин /15-1/.Получава се 0,5 гр. от очаквания п роду кт.

[а]р> = -52° -2.,5° / с = 0,5% етанол /

Анализ :

Изчислено : С% 00,89 Н% 9,62 Ж % 4,95

Намерено : С% 61,2 Н% 9,7 Ж% 4,9 ^армакологическо изследване на продуктите от изобретението

А/ Активност ин витро

Подготвя се серия от епруветки,в които се разпределя едно и също количество стерилна хранителна среда.Във всяка епруветка се поставят нарастващи количества от изследвания продукт, след това всяка епруветка се посява с щам от сактерии.

След инкуоационен период от 24 часа в термостат при 37° С, ’ забавянето на нарастването се оценява чрез трансилюминация, което позволява да се определят минималните количества,които заоавят нарастването / C.M.I./,изразени вуШ/сму bixa получени Следните резултати:

С .№. I. за 24 часа

Шамове Продукти

Пример Пр.2 Пр.З Пр.4 Пр.5 Пр.7 1и6

Стафилококус ауреус АТСС
6538, Ре α-чу вствите.ши	0,5	0,1	0,5	о, &	1	0,2
Старилококус ауреус С 1128,Fen,-y стойчиви	2	1	1	ό	1	1
Старилококу с ау ре ус експ. L 54146	1	ϋ у и	и, 0	2	1	0,5
Стрептококус пиоженес А 561	0,05	40,02	0,1	0,0540,02	0,05
Стрептококус декалис5432	0,2	0,1	0,2	0,5	0,05	0,1
Стрептококус фекалис 991-74	0,2	0,1	0,2	0,2	0,05	0,1
Вацилус субтилис АТСС 6633	0,2	0,2	0,2	0,5	0,5	0,1

C.Ivi.I. за 24' часа

Щамове	Продукти от примерите
13 14	15	16	17	20	21 22 23	24 25
Стафилококус ауреус
1061 реа-чувствителнр	ι 0,4 Ο,ίύ	OR	5 0,4	0,4	0,4	0,2 0,4 0,	4 0,1	0,5
Стафилококус	ау+еб с и 1 о
L/C 1128 pen	-устой-
чиви		0,6 0,4	1	0,6	0,6	0,6	0,2 0,6 1	0,4	0,5
Стафилококус	ауреус
експ. 54146		0,4 0,4	0,6	0,4	0,4	0,4	0,< 0,4 и,	6 0,4	Г\ U у и
Стрептококу с	пиоженес
А о61		0,02 U,02	0,1	0,0а	0,05	’ 0,1	0,0240,01	0,0240,016	.0,01
Стрептококус	фекалис
5432		0,01 0,1	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1 0,05	0,1 0,05	0,05
Стрептококус	фекалис
99 F 74		0,1 0,05	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1 0,05	0,1 0,1	0,05
Стрептококус	фекалис
5435		0,4 0,4	0,6	1	0,6	0,2	- 0,2	0,2 0,2	0,2

C.M.I. за 24 часа

Щамове Продукти от примерите

28 29 30 31 32 33 54 35 36

Ста^илококус ауреус

1061 pen -чувстви-

телни	0R	5 0,4 0,4 0,4 0,5	0,4	0,1	0,4	0,4	0,2
Стафилококус	ауреус
С 1128 pen -	-устой-
чиви		С,1	0,6	1	0,6	1	1	0,4	0,6	1	η
Стафилококхс експ. 54 146	ауреус	0,6	0,6	0,4	0,4	1	0,6	0,2	0,6	0,6	0,5
Стрептококус пес А 561	пиоже-	0,1	0,05	0,1	0,05	0,02	£0,01	0,02	/0,01	0,05	40,01
Стрептококус 5432	фекалис	0,2	0,2	0,4	0,4	0,1	0,05	и,1	0,1	(J ,2	0,1
Стрептококус 99 F 74	фекалис	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,1	0,05	0,4	0,1
Стрептококус 5435	фекалис	1	0,4	1	2		0,2	0,2	0,2	1	0,5

C.M.I. за 24 часа.

Щамове Продукти от примерите

41 43 45 46 47 48

Стафилококус ауреус 1061

ре Ύ3 -чу вствителни	0,3	0,5	1	0,6	0	/Л Г;	0,4
Стафилококус С 1128 ре η - чиви	ауреу с •у стой-	и ,6	1	2	1	и j (j	0,4	0,6
Старилококу с експ. 54146	ауреус	0,4	1	и 1	1	0,4	0,4	0,6
Стрептококус А 561	пиоженес	0,01	0,05 60,01 6	0,01	60,01	0,05	0,05
Стрептококус 5432	фекалис	0,05	0,02	0,2	0,4	0,05	0,2	0,4
Стрептококус 99 F 74	фекалис	6 0,02	0,2	0,05	ОД	0,05	0,2	0,1
Стрептококус 5435	фекалис	0,1	-	0,4	0,2	ο,ι	0,2	1
а/	ь/ Активност ин виво 'експериментално заразяване със	Стафилококу с	ауреус	експ.

МУ 54 146

Изследвано е действието на някои продукти от примерите и на еритромицина върху експериментално заразени със Стафилококус ауреус мишки.

Отделят се десет мъжки мишки със средно тегло от 21 гр.

и на 21-вия час се заразяват чрез интраперитониално инжектиг ране на 0,5 см от културата на щама Стрептокок^с ауреус 54148 ^разтворен във физиологична вода в отношение 1/6, в бульон с pH 7.

Предписват се за даване през устата на първия час,на петия час и на двадесет и четвъртия час от заразяването на определени количества от изследвания продукт.

Отбелязва се смъртността до осмия ден. Резултатите са следните:

Продукт!	ι Дози Нишки,преживели до 8-мия ден
0,25	мг 0,5 мг	0,75 мг	1 мг 1,5 мг	2 мг
Продукт	прим.1	7	10
Продукт	прим.5		7	9	Q
Продукт	прим.4	0	4	9	10
Продукт	прим.5	45	8	10
Продукт	прим.15	1	9	10
Продукт	прим.20	2	4	10
Продукт	прим.21	0	6	10
Продукт	прим.29	2	8	9	10
Продукт	прим.30	2	7	10
Продукт	прим.31	4	10
Продукт	прим.33	7	10
Проду КТ	прим.35	о 2,	8	9	10
Продукт	прим.36		9	10
Проду КТ	прим.41	9	10
Еритром!	1ЦИН			<5	9 9	10

б / експериментално заразяване със Стрептококус пиоженес

А 561

Изследва се действието на продуктите с^т примери 1 и 5 върху експериментално заразени със Стрептококус пиоженес А 561 мишки.

Отделят се 10 мъжки мишки със средно тегло 21 гр. и на 21-вия час се заразяват чрез интраперитонеално инжектиране на 0,5 см от култура в бульон То^ Hew/tt /рН = 7,8 / на щама Стрептокок^с пиоженес А 561 разтворен във физиологично. вода в отношение 1/1000.

Дава се през устата определено количество от продукта на първия час,петия час, двадесет и четвъртия час след заразяването.

Отбелязва се смъртността до 5-тия ден.

Резултатите са следните:

Продукти	Дози Мишки преживели до 5-тия ,
0,1 мг.	0,5 мг. 1 ;
Продукти от пример 1 Продукт от пример 5	10	2	10
Примери за фармацевтични	състави
Приготвят се хапчета,които	съдържат:
- Продукти от пример 31	0,5	Гр.
- Ексципиент ся. 5, р.	1	гр.

/Съставки на ексципиента: скорбяла,талк,магнезиев стеарат/.

Приготвят се хапчета,които съдържат:

- Продукт от пример 1 0,2 гр.

- Ексципиент q.s.p. 1 гр.

/Съставки на ексципиента:скорбяла,талк,магнезиев стеарат/.

Claims (13)

1 до 6 въглеродни атома или образуват с азотни?, атом хетероциклено ядро отнасящо се към групата образувана от 1-пиперидинил,1-пиперазинил,4-метил пиперазин-1-ил,1-пиридиниум, JV -морфолинил, 1-пиролил, 1-имидазолил, 1-пиридазиниум, 1-пири мидиниум,за да се получи продукт съответствуващ на формула /I?/,отговарящ на продукт от формула. /1/,в който Ба представлява водороден атом и R представлява радикала

или алкокси,алкенилокси,алкинилокси,алкилтио,алкенилтио или алкинилтио радикал заместен с аадикала

R'-. А радикалът jy

R0 е такъв какъвто е определен преди това;

- в случая където R представлява 1,2-епоксиетил радикал евен туално заместен,реакцията може също да се извърши с нуклеофилен реагент,какъвто е определен преди това,за да се получи продукт съответствуващ на формула !sJ ,отговарящ на продукта от формула /I/,в която Ra представлява водороден атом и R представлява радикал,който е полу^гчен от отварянето на епокси радикала, продукти . от формула /I/,в която Ra представлява водороден атом,който в случай на нужда се естерифиот цира,за да се получат'продуктите на формула /I/,е която Ra представлява ацил радикал и продукти от формула /I/ ,които .по..желание се превръщат .в сол.

1-имидазолил,1-пиридазиниу м,1-пиримидиниум; радикалите арилокси,арилтио,аралкилокси и аралкилтио са освен това евентуално заместени с радикалите:метил,етил,пропил,карбамил,аминометил, димет ил амино ме тил, амин ое тил, диме тил аминое тил, карбоксил, метилоксикарбонил,етилоксикарбонил.

R представлява радикал

в който R^ ^и Rp идентични или различни представляват водороден атом,алкил-радикал съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, или ^и ^2 образуват с азотния атом , с който те са свързани? хетероциклено ядро,отнасящо се към групата образувана от 1-пиперидинил,1-пиперазинил,4-метил пипсразин-1-ил,1-пиридиниу м,#-морфолинил,1-пиролил,1-имидазолил,1-пиридазиниум,1 пиримидиниум,

- или R представлява кватернерна амониева група,

- или R представлява халогенен атом,

- или R представлява 1,2-епоксиетил или 2,2-диметил 1,2-епоксиетил група или радикал, който се получава от отварянето на тази група с нуклеофилен реагент,

- или R представлява група

- 0 - С - В II в която В представлява сл·· > алкил или алкилокси радикал,съдържащ най-много 6 въглеродни атома,

- или арил,аралкил,арилокси или аралкилокси радикал,

- 'или' R представлява свободен или защитен формил-радикал, свободен,естерифициран или превърнат в сол карбоксил-радикал тиоцианат-радикал,нитрил,ацил-радикал или карбамил-радикал, Ra представлява водороден атом или ацил-радикалвълнообразната линия означава,че продуктите могат да се намират под синили антиформа или под форма на смес син и алти;

както и солите от присъединяването на тези продукти към минерални или органични киселини.

1.Производните на еритромицина с формула:

R —А —О

в която А представлява линеен или разклонен алкилен радикал , съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома и R представлява алкилокси,алкенилокси или алкинилокси радикал,съдържащ най-много 6 въглеродни атома, алкилтио,алкенилтио или алкинилтио радикал,съдържащ най-много 6 въглеродни атома, серният атом е евентуално окислен в сулфоокис или в сулфон, арилокси,аралкилокси радикал, арилтио,аралкилтио радикал, атомът на сярата може евентуално да бъде окислен в сулфоокис или в сулфон,всеки от тези радикали може да бъде евентуално заместен с една или повече от следните групи:

хидрокси,алкокси или алкилтио,съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома,винилокси,алилокси,етинилокси,пропаргилокси,винилтио, алилтио,етинилтио,пропаргилтио,халоген,амино,метиламино. диме тиламино,1-пипе разинил,4-метил пиперазин-1-ил,1-пиперидинил,1-пиридиниум, jV-морфолино,1-пиролил,пиролидинил,

2. Продуктите съгласно претенция 1,характеризиращи се с това, че R представлява алкилокси,алкенилокси,алкинилокси,алкилтио, алкенилтио,алкинилтио,арилокси,аралкилокси,арилтио или аралкилтио група,евентуално заместена с една или повече от следните групи:

- алкилокси или алкилтио,съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома,

- халоген, или R представлява групата в която Z и К₂ имат означенията^показани в претенция 1.

3.Продуктите съгласно претенция 1,в която R представлява:

или алкилокси радикал евентуално заместен с алкилокси радикал или диалкиламино радикал;

или арилокси или аралкилокси радикал,евентуално заместен с халогенен атом;

•или алкилтио или арилтио радикал,евентуално заместен от халогенен атом;

^или дислкиламино радикал;

или I халогенен атом.

4. Продуктите съгласно претенция 1,с формула /I*/:

'R' —(CHJ_aO \ сн₃

/ ·.

Н₃С ОСНз в която тъ представлява цяло число от 1 до 6 и R¹ представлява

- сили! алкилокси или алкилоксиалкилокси радикал,съдържащ най много Ь въглеродни атома,

- или фенилокси или бензилокси радикал евентуално заместен е хлорен атом,

- или диалкиламино радикал;

R'a представлява водороден атом или ацил радикал«съдържащ от 2 до 6 въглеродни атома,както и техните соли от присъеди- , няване към минерални или органични киселини; продуктите ст формула /I¹/ отговарят на продуктите от формула /1/,в която А представлява наситен алкилен радикал- /СНо^,- , R има значенията на R¹ и Ra има значенията на R^fa,

5. Продуктите съгласно претенция 4,характеризиращи се с това,че R¹ представлява:

било рдцикал СНу- ^в койтопредставлява цяло число от 0 до 3, било радикал CH_Q- /0Η#_η<- 0 - /СН !_п- О-в коятотц има предишното значение и представлява цяло число от 1 до 3.

6. Продуктите съгласно претенция 4, характеризиращи се с това,че R* представлява радикал я

в който R^ и Ro представляват алкил радикал,съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома.

7. Един от продуктите от формула I, както е определен в претенция 1 със следните наименования:

8. Уетод за получаване на продуктите от формула /I/,както е определено в претенция 1,характеризиращ се с това че или реакцията се извършва в от формула /II/ :

еритромицин '(4-диметиламино) етил] оксим] еритромицин диетиламино) етил) оксим) еритромицин продукти към минеприсъствието на база еритромицин

- R

Н< Я- 0 - А в която А и R са определени ,както в претенция 1,или със силна кисела сол на този продукт,за да се получи продукт от формула !Ύλ! съответствуващ на продукта от формула /I/, в която Ra представлява водороден атом, или реакцията, се извършва в присъствието на база 9-оксим еритромицин с формула /IV/

под едната или другата от изомерните си форми,или под форма на смес, с продукт с формула /V/

НаТ - А - R /V/ в която А и R са определени,както в претенция 1 и Hat представлява халогенен атом,за да се получи продукт от форте ла /1^/ съответствуващ на продукта от формула /1/,в която Ra представлява водороден атом , продуктът от формула /1р/ се използва в случай на чужда;

- ь случая,където R представлява халогенен атом или алкокси; алкенилокси,алкинилокси,алкилтио, алкенилтио или алкинклтио радикал,Заместен от халогенен атом,реакцията може също да се извърши с реагент по формулата

в която Ry и Rg идентични или различни,представляват водоро ден атом или линеен или разклонен алкил радикал,съдържащ от

9. Ретод за получаване съгласно претенция 8,характеризиращ се с това,че реакцията се извършва . с продукт от формула /1+/ и хлорхидрат или бромхидрат на продукт от формула /III/ и се работи в присъствието на органична аминна база или на карбонат на алкалоземен метал, като реакцията се извършва с продукт от роруцла /IV/ и продукт от формула /V/ в присъствието на база изорана от групата образувана от натриев или калиев карбонат и кисел карбонат,калциев карбонат,бариев карбонат и натриев хидрид.

- 9-[0-[(2 както и солите от присъединяване на тези рални или органични киселини.

- 9-Г0-Г|

- 9 - [0 -[(2 - ме т о кс и е токси) ме т ил] оксим)

10. Приложение на продуктите, както са определени в претенция 1, фармацевтично приемливи, като лекарствени средства.

11. Приложение на продуктите, както са определени в която и да е от претенциите от 2 до 6, фармацевтично приемливи, като лекарствени средства.

12. Приложение на който и да е от продуктите на формула /I/, както са определени в претенция 7, фармацевтично приемливи, като лекарствени средства.

13. Фармацевтични състави,съдържащи като активна база поне едно от лекарствените средства съгласно която и да е от претенциите от 10 до 12.