BG62349B2 - N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици - Google Patents
N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици Download PDFInfo
- Publication number
- BG62349B2 BG62349B2 BG098601A BG9860194A BG62349B2 BG 62349 B2 BG62349 B2 BG 62349B2 BG 098601 A BG098601 A BG 098601A BG 9860194 A BG9860194 A BG 9860194A BG 62349 B2 BG62349 B2 BG 62349B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- azabicyclo
- exo
- heptan
- fluorophenyl
- heptane
- Prior art date
Links
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 C 1 -C 4 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Bis(dimethylamino)benzophenone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXWQXPMOPKSPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-fluorobutan-1-one Chemical compound FCCCC(=O)C1=CC=CC=C1Cl YDXWQXPMOPKSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical compound C1CCC2CCN21 WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=CC1=CC=CC=C1 MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- XUEQQRMECUEOSZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 XUEQQRMECUEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови N-заместени производни на 3-азабицикло[3.2.0]хептан с формула в която заместителите R1, R2, n и А имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията, които се прилагат в медицината за контролиране на заболявания на нервната система, като хипотоници или като мускулни релаксанти.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови N-заместени производни на азабициклохептан, до получаването им и приложението им за приготвяне на лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че производни на основно заместени бутирофенони, съответно производни на амида на бензоената киселина, показват действие като невролептици, съответно средства, защищаващи мозъка (US 4 605 655, DE 12 89 845, ЕР 410 114, ЕР 400 661, DE 29 41 880, ЕР 190 472).
Във връзка с това наблюдаваният афинитет към σ-рецепторите, освен афинитета към допамина и серотонина, играе особена роля.
Известно е още, че определени производни на азабициклоалкани показват действие като транквилизатори (US 3 328 390).
Техническа същност на изобретението
Установено е, че N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула
в която R1 означава фенилова, пиридилова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенен атом, С(-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси, (%-С^-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитрогрупа, R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино, η има стойност 1, 2, 3 или 4, А е водороден атом или един от остатъците
или -СН=СН2, като R3 означава водороден атом, хидроксиостатък или фенилов остатък, в даден случай заместен с флуорен, хлорен или бромен атом, R4 означава водороден атом или R3 и R4 заедно означават кислороден атом, R5 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или хидрокси, нитро, С]-С4алкилова или метоксигрупа и R6 означава водороден атом или метилова група, и техните соли с физиологично поносими киселини имат ценни фармакологични свойства.
Във формула I заместителите R1 до R6, както и η за предпочитане имат следните значения: R1 е фенил, в даден случай заместен с флуоро, хлоро, метокси, трифлуорометил, нитро, хидрокси или амино, R2 е водород, η има стойност 2 и 3, R3 е хидрокси, р-флуорофенил, R4 е водород или заедно с R3 означават кислород, R5 е водород, флуоро, хлоро, R6 е водород, метил.
Особено предпочитани са следните съединения:
- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-фенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан- 1-он,
- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан1-он,
1-фенил-4-[екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] бутан-1 -он,
1-фенил-4- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1 -он,
- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-фенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-ол,
- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан1-ол,
1-фенил-4-[екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил]бутан-1-ол,
-фенил-4- [екзо-6-р-флуорофенил-Зазабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан- 1-ол,
1,1 -бис (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-фенил-3-азабцикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан,
N-(3- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] -пропил) -4-флуоробензамид,
Ν- (2- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)-4-флуоробензамид,
Ν- (2- [екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил)-етил)-М-метил-4-флуоробензамид,
Ν- (2 - [екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]-етил)-N-метилбензамид,
N-(3- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азаби цикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил)-4-флуоробензамид,
N- (2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)бензамид и
N- (2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -N-метилбензамид.
Съединенията с формула I съгласно изобретението, могат да се получат като съединение с формула
Nu - (CH2)n - A II в която А и η имат дадените по-горе значения и Nu означава нуклеофилна напускаща група, взаимодейства с производно на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула
в която R1 означава фенилова, пиридилова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместени с халогенен атом, С]-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси, С]-С4-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитрогрупа, R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино, и така получените съединения в даден случай се превръщат в присъединителни с киселина соли на физиологично поносими киселини.
Като нуклеофилни напускащи групи за Nu се имат предвид за предпочитане халогенните атоми, по-специално бромни или хлорни.
Целесъобразно взаимодействието се осъществява в присъствие на инертна основа като триетиламин или калиев карбонат като свързващо киселина средство, в инертен разтворител, като цикличен наситен етер, по-специално тетрахидрофуран или диоксан, или бензенов въглеводород като толуен или ксилен.
По правило взаимодействието се извършва при температура от 20°С до 150°С и завършва най-общо от 1 до 10 h. Съединенията с формула I съгласно изобретението могат да бъдат пречистени или чрез прекристализиране из обичайните органични разтворители, за предпочитане в нисш алкохол като етанол или чрез колонна хроматография.
Рацематите могат да се разделят на енантиомерите по прост начин чрез класичес кото разделяне с оптично активни карбоксилни киселини, например производни на винената киселина, в инертен разтворител, например в нисши алкохоли.
Свободните производни на 3-азабицикло [3.2.0] хептан с формула I могат да се превърнат по известен начин в присъединителна с киселина сол на фармакологично поносима киселина, за предпочитане чрез взаимодействие на разтвор с един еквивалент от съответната киселина. Фармацевтично поносими киселини са например солната киселина, фосфорната киселина, сярната киселина, метансулфоновата киселина, амидосулфоновата киселина, малеиновата киселина, фумаровата киселина, оксаловата киселина, винената киселина или лимонената киселина.
Съединенията съгласно изобретението показват ценни фармакологични свойства. Те могат да намерят приложение като невролептици (по-специално нетипични), антидепресивни средства, седативни средства, хипнотици, ЦНС защитни средства или мускулни релаксанти. Няколко от споменатите действия могат да се проявяват комбинирано от едно от съединенията съгласно изобретението. Доказването на фармакологичното действие се извършва както in vivo, така и in vitro, при което характеризирането на веществото е възможно, по-специално чрез отчасти твърде високия и селективен афинитет към рецепторни подтипове, например допамин Dj-, D2-, D3-, D4рецепторите; серотонин 1А-, ID и 2-рецепторите; алфа 1- и 2-рецепторите; хистамин 1-, както и мускарин рецепторите.
За охарактеризиране in vivo на новите съединения се използват следните методи:
a) повлияване на ориентиращата подвижност
Мишките показват в нова среда засилено поведение на проучване, което се изразява външно в повишена двигателна активност. Тази двигателна активност се измерва в клетки с фотоклетки за време от 0 до 30 min след поставянето на животното (NMRl-мишки, женски) в клетката. EDJ0 е дозата, която намалява с 50 % двигателната активност в сравнение с третирани с плацебо контроли.
b) антагонизъм на апоморфина
Женски NMRl-мишки получават 1,21 mg/kg апоморфин подкожно. Апоморфинът в тази доза води до двигателно активиране, ко ето се изразява външно в непрекъснато катерене, когато животните се държат в клетки от телена мрежа. Катеренето се оценява по скала (всеки 2 min в продължение на 30 min):
0: животното е с четирите лапи на пода 5 1: животното е с двете лапи на телта 2: животното е с четирите лапи на телта (катери се).
Чрез предварително третиране с антипсихотици се препятства поведението на кате- 10 рене.
ED50: Дозата, която препятства активността на катерене на животното в сравнение с третираните с плацебо животни около 50 %.
с) L-5-НТР-антагонизъм 15
Женски Sprague-Dawley плъхове получават L-5-HTP в доза от 316 mg/kg i. р. От това животните развиват синдром на възбуда със симптоми - for paw treading и тремор, оценявани по скала (О = липсва, 1 = средно, 2 = 20 ясно изразен) на всеки 10 min за време от 20 до 60 min след прилагането на L-5-HTP. Средно след прилагането на L-5-HTP се достига резултат 17. Изпитваните вещества се дават р.
о. 60 min преди L-5-HTP. Като EDJ0 се изчис- 25 лява дозата, която намалява контролния резултат с около 50 %.
Описаните методи са подходящи да охарактеризират веществата като антипсихотици.
С потискането на L-5-HTP синдрома може да 30 се покаже серотонинантагонистично действие, качество на действие, което е характерно за така наречените нетипични невролептици.
Веществата съгласно изобретението показват в тези опити добро действие. 35
Въз основа на това изобретението се отнася също до терапевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула 1 или фармакологично поносими присъединителни с киселини соли като активно ве- 40 щество заедно с обичайните носители и разредители, както и за приложението на новите съединения за контролиране на заболявания.
Съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин орално 45 или парентерално, венозно или мускулно.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на активното вещество възлиза на между 50 около 1 и 100 mg/kg телесно тегло при орално приложение и между 0,1 и 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение.
Новите съединения могат да се прилагат в обичайните галенични форми на приложение като твърди и течни, например като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранули, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрейове. Те се приготвят по обичайния начин. За целта активните вещества могат да се преработват с обичайните галенични помощни средства като свързващи средства за таблети, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства, регулиращи течливостта, омекотяващи, омокрящи, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, забавящи абсорбцията средства, антиоксиданти и/или изтласкващи газове (виж Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така получените форми за приложение съдържат действаща съставка обикновено в количество от 1 до 99 тегл. %.
Необходимите като изходни вещества за синтеза на новите съединения вещества с формула II са известни.
Веществата с формула III могат да се получат, като амин с формула
в която R1 и R2 имат дадените по-горе значения и R7 означава водород, ацетил, бензил или трифлуороацетил, се подлага фотохимично на 2 + 2 циклоприсъединяване и след това в даден случай една ацилова или бензи лова група се отцепва.
Фотореакцията се извършва добре в инертен разтворител, за предпочитане ацетон, при температура от 20°С до 80°С. Като източник на светлина е особено подходяща живачна лампа под високо налягане. В даден случай е изгодно фотоциклоприсъединяването да се проведе в кварцова апаратура под азотна атмосфера, в даден случай при прибавяне на около 1 mol солна киселина за 1 mol амин.
Фотоциклоприсъединяването протича в болшинството случаи високо диастереоселективно към бицикличните съединения с формула III с екзоконфигурация относно R1 и R2.
R,\
R2<
Чрез разделяне на рацемата например с оптично активни производни на винената киселина, могат да се получат и двата енантиомера в чисто състояние.
Отцепването на ацилов остатък (R7) се осъществява целесъобразно чрез осапунване по познати методи. Аналогично подходящ за отцепването е и бензиловият остатък.
Амините с формула IV са известни от литературата или могат да се получат или когато алдехид R‘-CHO взаимодейства с винилмагнезиев хлорид до амилов алкохол с формула
ОН
след това с хлороводород се прегрупира до алилхлорид с формула
и накрая взаимодейства със съответния алиламин с формула
VII или когато канелен алдехид с формула
се подлага на директно аминиране с алиламин с формула VII.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението
А) Получаване на изходните вещества
1. екзо-6-(р-флуоро)фенил-3-азабицикло[3.2.0] хептан
19,4 g (102 mM) М-алил-М-[3-(4-флуорофенил)алил] -амин в 130 ml ацетон се смесва с 130 ml 10 %-на солна киселина и с 600 mg кетон на Michler и се облъчва под азот 55 h със 150 W живачна лампа с високо налягане, в кварцова апаратура, при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид още два пъти. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 19,3 g (99 %). Т.т. 165 166°С (малеинат).
За разделяне на антиподите на 15 g (78,5 mM) от рацемата се действа с разтвор от 31,7 g (78,5 mM) (-)-ди-О-толуоил-Ь-винена киселина в 300 ml кипящ етанол.
Изпадащите при охлаждане и разбъркване кристали (13,8 g) се филтрират под вакуум след промиване с етанол и се прекристализират из 200 ml етанол при прибавяне на 200 ml вода. Освобождаването на основата дава (+)-антипода (5,5 g) с [a]D = + 97,0° (EtOH, с = 0,969).
От горните матерни луги кристализира след една нощ 14,2 g сол, която се прекристализира из 400 ml етанол (концентриране до 300 ml), (филтриране на неразтворимите съставки при нагряване до кипене). Освобождаване на основата дава 4,0 g от (-)-антипода, [ос] D - - 96,0° (EtOH, с = 0,940).
Екзо-фенил-конфигурациите се доказват чрез рентгеноструктурен анализ.
2. Екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан g (28,9 mM) N-цинамил-М-алиламин в 1600 ml ацетон се смесват с 300 ml 10 %-на солна киселина и се облъчват под азот 48 h със 150 W живачна лампа с високо налягане в кварцова апаратура при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид още два пъти. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 49,0 g (98 %) вискозно масло. Т.т. 177 - 178°С (малеинат).
3. Екзо-6,7-дифенил-3-бензил-3-азабицикло [3.2.0] хептан
70,0 g (206 mM) бис-(М-цинамил)-бензиламин в 2500 ml ацетон се смесва с 0,8 g кетон на Michler и се облъчва под азот 25 h със 150 W живачна лампа под високо налягане в апаратура от дуранглас при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Алкализира се с воден амоняк и водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Пречистването на суровия продукт (65,0 g) се извършва чрез колонна хро матография (Kieselgel, подвижна фаза толуен/ етанол 98/2). Получава се 58,0 g (83 %) продукт, т.т. 230 - 232°С (хидрохлорид).
4. Екзо-6,7-дифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан
Към 12,0 g (35,4 тМ) екзо-6,7-дифенилЗ-бензил-З-азабицикло [3.2.0] хептан в смес от 300 ml норм.-пропанол и 16 ml вода се прибавят 16,0 g (254 тМ) амониев формиат и 2,0 g паладий (10 %-ен) върху въглен и реакционната смес се кипи под обратен хладник 4 h. (Отделяне на въглероден диоксид). След охлаждане катализаторът се филтрира, промива се с пропанол и метиленхлорид и филтратът се концентрира. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода, алкализира се с воден разтвор на амоняк и водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Получава се 8,1 g (92 %) продукт, т.т. 140 до 142°С (малеинат).
5. Екзо-6-фенил-З-бензил-З-азабицикло [3.2.0] хептан
9,2 g (35,0 тМ) М-цинамил-М-алилбензиламин в 1100 ml ацетон се смесват със 100 mg кетон на Michler и се облъчват под азот 5 h със 150 W живачна лампа с високо налягане, в апаратура от дуранглас, при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира. Пречистването на суровия продукт (9,4 g) се осъществява чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/ метанол 98/2). Получава се 3,3 g (36 %) продукт. Т.т. 126 - 128°С (малеинат).
6. 2,2,2-трифлуоро-1 - [екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хепт-3-ил] етанон
14,0 g (51,8 тМ) М-алил-2,2,2-трифлуopo-N-[3-(3-пиридил)алил] ацетамид се разтваря в 140 ml ацетон, смесва се с 30 ml 10 %ен воден разтвор на солна киселина и се облъчва под азот 48 h със 150 W живачна лампа с високо налягане в апаратура от дуранглас при стайна температура. След това реакционният разтвор се концентрира, разтваря се със 150 ml вода и се алкализира с воден разтвор на амоняк до pH 8-9. Водната фаза се екстрахира два пъти с трет.-бутилметилетер, обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Полученият остатък се фракционира чрез колонна хроматография (Kieselgel, метиленхлорид + 2 % метанол). Получава се 6,2 g (42 %) непроменен N-алил2,2,2-трифлуоро-1Ч- [3- (3-пиридил) алил] ацетамид и 3,7 g (26 %) 2,2,2-трифлуоро-1-[ек30-6-(3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хепт-3ил] етанон като тъмно масло.
7. Екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан
Към разтвор от 3,7 g (13,7 тМ) 2,2,2трифлуоро- 1 - [екзо-6- (3-пиридил) -3-азабицикло [3.2.0] хепт-3-ил] етанон в 50 ml етанол се прибавя 2,5 g калиев хидроксид на люспи. Реакционният разтвор се разбърква още 2 h при стайна температура и след това се излива в 100 ml ледена вода. Водната фаза се екстрахира три пъти с трет.-бутилметилетер, обединените органични фази се сушат с натриев сулфат и се концентрират. Добив 2,3 (96%) жълто масло, т.т. 202-205°С (хидрохлорид).
Аналогично се получават следните съединения:
8. екзо-6-(m-флуорофенил)-3-азабицикло [3.2.0]-хептан,
9. екзо-6-(о-флуорофенил)-3-азабицикло[3.2.0]-хептан, т.т. 118-120°С (малеинат),
10. екзо-6-(р-хлорофенил)-3-азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. 152-154°С (малеинат),
11. екзо-6- (ш-хлорофенил-3-азабицикло[3.2.0]-хептан, т.т. 130-132°С (малеинат),
12. екзо-6-(р-метоксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] -хептан,
13. екзо-6- (m-метоксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] -хептан,
14. екзо-6- (р-нитрофенил) -3-азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. 158-160°С (малеинат),
15. екзо-6- (m-нитрофенил) -3-азабицикло [3.2.0]-хептан,
16. екзо-6-(р-трифлуорометилфенил)-3азабицикло [3.2.0] хептан, т.т. 155-156°С (малеинат) ,
17. екзо-6- (т-трифлуорометилфенил)3-азабицикло [3.2.0] хептан,
18. екзо-6- (3,4-дихлорофенил) -3-азабицикло [3.2.0] -хептан,
19. екзо-6- (3,5-дихлорофенил)-3-азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. > 250°С (хидрохлорид),
20. екзо-6-(3,4-диметоксифенил)-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
21. екзо-6- (m-хидроксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] -хептан,
22. екзо-6- (р-хидроксифенил) -3-азабицикло [3.2.0] -хептан,
23. екзо-6- (3,4-дихидроксифенил) -36 азабицикло [3.2.0]-хептан,
24. екзо-6-(р-метилфенил)-З-азабицикло [3.2.0] -хептан,
25. екзо-6-(т-метилфенил)-З-азабицикло [3.2.0]-хептан,
26. екзо-6-(р-трет-бутилфенил)-З-азабицикло[3.2.0]хептан, т.т. >255°С (хидрохлорид),
27. екзо-6-(m-аминофенил)-3-азабицикло [3.2.0]-хептан,
28. екзо-6-(р-аминофенил) -3-азабицикло [3.2.0] -хептан,
29. екзо-6- (р-цианофенил) -3-азабицикло[3.2.0]-хептан, т.т. 168-170°С (малеинат),
30. екзо-6-тиен-2-ил-3-азабицикло[3.2.0]-хептан, т.т. 180-182°С (хидрохлорид),
31. екзо-6-тиен-З-ил-З-азабицикло [3.2.0]хептан, т.т. 143-145°С (хидрохлорид),
32. екзо-6- (5-хлоротиен-2-ил) -3-азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. 156-157°С (малеинат) ,
33. екзо-6-пирол-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
34. екзо-6-пирид-4-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
35. екзо-6-пирид-2-ил-3-азабицикло [3.2.0] хептан.
В) Получаване на крайните продукти
Пример 1. 1 - (4-флуорофенил)-4-[екзо6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он х НС1
8,65 g (50 mM) екзо-6-фенил-З-азабицикло[3.2.0]-хептан в 130 ml ксилен се смесва със 10,2 ml (60 mM) о-хлоро-4-флуоробутирофенон и с 11,5 g (80 mM) фино пулверизиран калиев карбонат заедно с 0,5 g калиев йодид и се кипи под обратен хладник при добро разбъркване в продължение на 7 h.
След охлаждане реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид и след еднократно промиване с вода и сушене с натриев сулфат органичната фаза се концентрира. Суровият продукт (21 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/ метанол 94/4). Свободната основа се разтваря в 200 ml етер, неразтворената утайка на парцали се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. След това твърдите частици се филтрират под вакуум на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер. Изолират се 8,3 g (45%), т. на топене 171°С.
Аналогично се получават следните съединения:
2. 1-фенил-4-[екзо-6-фенил-З-азабицикло[3.2.0]-хептан-3-ил]бутан-1-он, т.т. 134136°С (хидрохлорид),
3.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6,7-дифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1 он, т.т. 174-176°С (хидрохлорид),
4.1- (4-флуорофенил)-4-[екзо-6-фенил3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етан-1-он, т.т. 131-133°С (хидрохлорид),
5.1- фенил-2-[екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етан-1-он, масло,
6. 1-(4-флуорофенил)-4- [екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан,
7. 1- (4-флуорофенил)-4- [екзо-6-ш-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он,
8.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-о-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он, т.т. 18О-182°С (хидрохлорид),
9. 1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он,
10. 1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-т-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он, т.т. 137-139°С (хидрохлорид),
11.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он,
12. 1 - (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-т,рдихлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил] бутан-1-он,
13. 1- (4-флуорофенил)-4- [екзо-6-т,рдиметоксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил] бутан-1-он.
Пример 14.
- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан1-он х HCI
4,5 g (23,5 mM) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло [3.2.0] хептан в 50 ml толуен се смесва с 6,0 g (30 mM) щ-хлоро-4-флуоробутирофенон и с 4,2 g (30 mM) фино пулверизиран калиев карбонат заедно с 0,5 g калиев йодид и се кипи под обратен хладник при добро разбъркване в продължение на 7 h. След охлаждане се концентрира на ротационен изпа рител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид и след това органичната фаза след еднократно промиване с вода и сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (9,4 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 96/4). Свободната основа се разтваря в 150 ml етер, неразтворената парцалеста утайка се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина наситена с етер. След прибавяне на 10 ml ацетон твърдите частици се филтрират под вакуум на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер. Изолират се 4,9 g (53%) продукт, т. на топене 166-168°С.
Аналогично се получават следните съединения:
15.1- фенил-4-[екзо-6-р-флуорофенил-3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1 -он, т.т. 141-143°С (малеинат),
16.1- (4-флуорофенил)-4-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил]бутан,
17.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-нитрофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он, т.т. 68-70°С (хидрохлорид),
18. 1-(4-флуорофенил)-4-[екзо-6-ш-нитрофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он,
19. 1-(4-флуорофенил)-4-[екзо-6-ртрифлуорометил-фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он, т.т. 158161°С (хидрохлорид),
20. 1 - (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-цианофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он,
21. 1-(4-флуорофенил)-4- [екзо-6-тиенЗ-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1 он,
22. 1 - (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-пиридЗ-ил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1он,
23. 1 - (4-флуорофенил) -3- [екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он, т.т. 151-154°С (хидрохлорид).
Пример 24. 1,1-бис-(4-флуорофенил)-4[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло[3.2.0] хептан-3-ил] бутан х HCI
5,0 g (25,2 шМ) екзо-6-р-флуорофенил3-азабицикло[3.2.0] хептан в 80 ml ксилен се смесва с 8,8 g (28 тМ) 1,1-(4-хлоробутилиден)бис-4'-флуоробензен, както и с 7,0 g (50,6 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат заедно с 0,3 g калиев йодид и се кипи под обратен хладник при добро разбъркване в продължение на 15 h. След охлаждане се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид и след това органичната фаза след еднократно промиване с вода и сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (110 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 96/4). Свободната основа се разтваря в 350 ml етер, неразтворената утайка на парцали се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. Изолира се 4,9 g (40%) продукт, т. на топене 49-50°С.
Аналогично се получава следното съединение:
25. 1,1 -бис- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан, т.т. 54-55°С като хидрохлорид.
Пример 26. 1-(4-флуорофенил)-4-[екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-ол
4,6 g (13,6 mM) 1-(4-флуорофенил)-4[екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил] бутан-1-он в 60 ml метанол се смесва на порции с 0,6 g (16 mM) натриев боранат. Разбърква се 2 h при стайна температура и се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът в колбата се разпределя между метиленхлорид и вода при рН=10, водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид и след това органичната фаза след сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (4,6 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 96/4). Свободната основа се разтваря в 150 ml етер, неразтворената утайка на парцали се филтрира и етерният разтвор се смесва със солна киселина, наситена с етер. След това твърдите частици се филтрират под вакуум на студено и хидрохлоридът се промива изчерпателно с етер. Изолира се 3,1 g (61 %) продукт, т.т. 147-149°С.
Аналогично се получават следните съединения:
27. 1-(4-флуорофенил)-4- [екзо-6-р флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил]бутан-1-ол, т.т. 128-129°С (хидрохлорид).
28.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6,7-дифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан1-ол, т.т. 228-231 °C (хидрохлорид).
29. 1 -фенил-4- [екзо-6-фенил-З-азабицикло[3.2.0]хептан-3-ил]бутан-1-ол, т.т. 128129°С (хидрохлорид).
30. 1 -фенил-4- [екзо-6-р-флуорофенил-
3- азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1 -ол.
31.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-ол, т.т. 167-168°С (хидрохлорид).
32. 1 - (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-т-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-ол, т.т. 143-145°С (хидрохлорид).
33.1- (4-флуорофенил) -4- [екзо-6-р-трифлуорометил-фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-ол, т.т. 145-148°С (хидрохлорид).
Пример 34. 1-(4-флуорофенил)-4-[екзо6-р-аминофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил]бутан-1 -он
6,6 g (17,2 mM) 1-(4-флуорофенил)-4[екзо-6-р-нитрофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-он се разтваря в 200 ml ледена оцетна киселина, смесва се с 1,7 g паладий върху въглен (10%) и се хидрира 4 h при стайна температура и нормално налягане. След филтриране на катализатора матерната луга се изпарява, остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода, алкализира се при разбъркване с концентриран амонячен разтвор и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. След сушене и изпаряване на органичната фаза се получава 5,0 g суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 95/5). Изолира се 2,2 g (36%) 1 - (4-флуорофенил)-
4- [екзо-6-р-аминофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил]бутан-1-он, т.т. на хидрохлорида 136-139°С и 1,4 g (23%) 1-(4-флуорофенил)4- [екзо-6-р-аминофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] бутан-1-ол (т.т. на хидрохлорида 122-125°С).
Пример 35. N-(3- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) -4-флуоробензамид
3,5 g (20 mM) екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] -хептан в 40 ml толуен се смесва с N(3-хлорофенил)-4-флуоробензамид и с 4,8 g (35 mM) фино пулверизиран калиев карбонат за едно с 0,5 g калиев йодид и се кипи под обратен хладник при добро разбъркване в продължение на 9 h. След охлаждане се концентрира на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид и след това органичната фаза след сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (8,4 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 96/4). Пречистената свободна основа се разтваря в смес от 100 ml етер и 10 ml ацетон и при охлаждане с лед и разбъркване се накапва бавно разтвор от 1,6 g малеинова киселина в ацетон. Изпадналата сол се филтрира под атмосфера от азот, промива се с етер и се суши под азот. Изолира се 4,9 g (70%) хигроскопичен продукт като малеинат, т.т. 122-124°С.
Аналогично се получават следните съединения:
36. N- (3- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил)бензамид, т.т. 70-72°С (хидрохлорид),
37. 1Ч-(2-[екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил ] етил) -4-флуоробензамид,
38. N- (2- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) бензамид, т.т. 89-90°С,
39. N- (2- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -Ь1-метил-4-флуоробензамид, т.т. 126-128°С (хидрохлорид),
40. N- (2- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)-N-метил бензамид, т.т. 121-122°С (хидрохлорид),
41. 1Ч-(2-[екзо-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)-1Ч-метил-4-изопропилбензамид, т.т. 184-185(|С (хидрохлорид),
42. N- (3- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) -4-хлоробензамид,
43. N-(2- [екзо-6-р-трифлуорометилфенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)-4хлоробензамид, т.т. 112-114°С,
44. N-(3- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил)-3-метоксибензамид,
45. N-(3- [екзо-6-фенил-З-азабицикло [3,2.0] хептан-3-ил] пропил)-3-нитробензамид,
46. N- (3- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) -4флуоробензамид, т.т. 160-162°С (хидрохлорид),
47. N- (3- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) бензамид,
т.т. 177-178°С (хидрохлорид),
48. 1Ч-(2-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -4-флуоробензамид, т.т. 111-113°С (хидрохлорид),
49. N-(2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)бензамид, т.т. 94-95°С (хидрохлорид),
50. N-(2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил ] етил) -19-метил-4флуоробензамид, т.т. 170-171°С (хидрохлорид),
51. N- (2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -N-метилбензамид,
52. N-(2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -1Ч-метил-4изопропилбензамид, т.т. 189-190°С (хидрохлорид),
53. М-(3-[екзо-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) -4-хлоробензамид,
54. N-(3- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) -3метоксибензамид,
55. N-(3-[екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] пропил) -3нитробензамид,
56. М-(2-[екзо-6-ш-хлорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -4-хлоробензамид, т.т. 96-98°С,
57. N-(2- [екзо-6-о-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -4-хлоробензамид, т.т. 91-93’С,
58. N-(2- [екзо-6-р-флуорофенил-З-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил) -2-хидроксибензамид, т.т. 93-95°С (виж също пример 59).
Пример 59.1Ч-(2-[екзо-6-т-хидроксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил] етил)-4хлоробензамид
Към 4,2 g (11 mM) Т4-(2-[екзо-6-т-метоксифенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан-3-ил] етил) -4-хлоробензамид в 70 ml метиленхлорид се прибавя на капки 13 ml (13 mM) борен трибромид (1 М разтвор в метиленхлорид) при стайна температура и сместа се разбърква една нощ. След охлаждане се прибавя 100 ml 2N разтвор на амониев хидроксид, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. След сушене и изпаряване се получава 4,5 g суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 95/5). Изолира се 2,8 g (69%) продукт, т.т. 65-68°С.
Пример 60. Екзо-3-норм.-бутил-6-фенил-3-азабицикло [3.2.0] -хептан малеинат
3,5 g (20 mM) екзо-6-фенил-З-азабицикло [3.2.0]-хептан в 50 ml тетрахидрофуран се смесва с 4,2 ml (30 mM) триетиламин и с 5,4 g (40 mM) норм.-бутилбромид и при добро разбъркване в продължение на 9 h се кипи под обратен хладник.
След охлаждане се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода.
Водната фаза се екстрахира двукратно с метиленхлорид и органичната фаза след сушене с натриев сулфат се концентрира. Суровият продукт (4,2 g) се пречиства чрез колонна хроматография (Kieselgel, подвижна фаза метиленхлорид/метанол 96/4). Пречистената свободна основа се разтваря в 200 ml етер и при охлаждане с лед и разбъркване се накапва бавно стехиометрично количество малеинова киселина в ацетон. Изпадналата сол се филтрира под атмосфера от азот, промива се с етер и се суши под азот. Изолира се 4,4 g (64%) хигроскопичен продукт като малеинат, т.т. 125-126’С.
Аналогично се получават следните съединения:
61. екзо-3-метил-6-фенил-3-азабицикло[3.2.0]-хептан, т.т. 129-131°С (малеинат),
62. екзо-3-метил-6-р-флуорофенил-3азабицикло [3.2.0] хептан,
63. екзо-3-норм-пропил-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан,
64. екзо-3-метил-6,7-дифенил-3-азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. 197-198°С (хидрохлорид),
65. екзо-3-норм-пропил-6-т-хидроксифенил-3-азабицикло [3.2.0] хептан, (виж също пример 59), т.т. 148-150’С (хидрохлорид),
66. екзо-3-алил-6-т-метоксифенил-3азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. 118-120°С (хидрохлорид) ,
67. екзо-3-фенилетил-6-р-флуорофенил-3-азабицикло [3.2.0]-хептан, т.т. 128129°С (малеинат).
Claims (2)
1. N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0]-хептан с формула (CH2)n A j в която R’ означава фенилова, пириди лова, тиенилова или пиролилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенен атом, С]-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси, С(-С4-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитрогрупа, R2 означава водороден атом или фенилова група, в даден случай заместена с халоген, метокси, хидрокси или амино, η има стойност 1, 2, 3 или 4, А е водороден атом или един от остатъците или -СН=СН2, R3 означава водороден атом, хидроксиостатък или фенилов остатък, в даден случай заместен с флуорен, хлорен или бромен атом, R4 означава водороден атом 5 или R3 и R4 заедно означават кислороден атом, R5 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или хидрокси, нитро, С(-С4-алкилова или метоксигрупа и R6 означава водороден атом или метилова група, и техните со10 ли с физиологично поносими киселини.
2. N-заместени производни на 3-азабицикло [3.2.0] -хептан с формула I съгласно претенция 1, които се използват за контролиране на заболявания.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4219973A DE4219973A1 (de) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG62349B2 true BG62349B2 (bg) | 1999-08-31 |
Family
ID=6461299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098601A BG62349B2 (bg) | 1992-06-19 | 1994-02-28 | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521209A (bg) |
| EP (1) | EP0646110B1 (bg) |
| JP (1) | JP3171261B2 (bg) |
| AT (1) | ATE144497T1 (bg) |
| BG (1) | BG62349B2 (bg) |
| CA (1) | CA2138287C (bg) |
| DE (2) | DE4219973A1 (bg) |
| DK (1) | DK0646110T3 (bg) |
| ES (1) | ES2094545T3 (bg) |
| GR (1) | GR3021736T3 (bg) |
| MX (1) | MX9303605A (bg) |
| SG (1) | SG82540A1 (bg) |
| TW (1) | TW261614B (bg) |
| WO (1) | WO1994000431A1 (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
| DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| ES2226409T3 (es) | 1998-07-17 | 2005-03-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales. |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19848521A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen |
| EP1812389B1 (en) * | 2004-10-14 | 2011-08-17 | Abbott GmbH & Co. KG | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL110185C (bg) * | 1958-04-22 | |||
| US3328390A (en) * | 1962-02-27 | 1967-06-27 | Tri Kem Corp | Certain azabicycloalkane compounds |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| EP0190472B1 (en) * | 1984-12-21 | 1989-07-12 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
| US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
| US5055470A (en) * | 1989-06-01 | 1991-10-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treatment of ischemia in brain |
| DE4112353A1 (de) * | 1991-04-16 | 1992-10-22 | Basf Ag | 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1992
- 1992-06-19 DE DE4219973A patent/DE4219973A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-08 CA CA002138287A patent/CA2138287C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 AT AT93912912T patent/ATE144497T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 ES ES93912912T patent/ES2094545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 JP JP50198494A patent/JP3171261B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 WO PCT/EP1993/001440 patent/WO1994000431A1/de not_active Ceased
- 1993-06-08 SG SG9606224A patent/SG82540A1/en unknown
- 1993-06-08 US US08/356,181 patent/US5521209A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 EP EP93912912A patent/EP0646110B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 DE DE59304311T patent/DE59304311D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 DK DK93912912.8T patent/DK0646110T3/da active
- 1993-06-16 MX MX9303605A patent/MX9303605A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 TW TW082110710A patent/TW261614B/zh active
-
1994
- 1994-02-28 BG BG098601A patent/BG62349B2/bg unknown
-
1996
- 1996-11-20 GR GR960403133T patent/GR3021736T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4219973A1 (de) | 1993-12-23 |
| US5521209A (en) | 1996-05-28 |
| JP3171261B2 (ja) | 2001-05-28 |
| MX9303605A (es) | 1993-12-01 |
| JPH07508012A (ja) | 1995-09-07 |
| CA2138287C (en) | 2005-03-01 |
| GR3021736T3 (en) | 1997-02-28 |
| EP0646110A1 (de) | 1995-04-05 |
| TW261614B (bg) | 1995-11-01 |
| DK0646110T3 (da) | 1996-11-18 |
| ES2094545T3 (es) | 1997-01-16 |
| DE59304311D1 (de) | 1996-11-28 |
| EP0646110B1 (de) | 1996-10-23 |
| CA2138287A1 (en) | 1994-01-06 |
| ATE144497T1 (de) | 1996-11-15 |
| WO1994000431A1 (de) | 1994-01-06 |
| SG82540A1 (en) | 2001-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2927480B2 (ja) | ピペリジン系化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| EP0677042A1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht 1d?-5ht 1b? derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| EP0520883B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BG62349B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| KR100331407B1 (ko) | 신경이완제등으로이용되는n-치환아자비시클로헵탄유도체 | |
| US5753690A (en) | N-substituted azobicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1999062900A1 (fr) | Derives d'oxindole utile comme antagonistes des recepteurs de neurokinines | |
| EP0520882B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2731222A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| FI103667B (fi) | Menetelmä N-substituoitujen 3-atsabisyklo£3.2.0|heptaanijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien s uolojen valmistamiseksi | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| EP0625514B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| DE69609707T2 (de) | Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| FR2690917A1 (fr) | Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SI9300628A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| FR2944284A1 (fr) | Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |