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CN103998916A - 微芯片和微芯片型细微粒测量装置 - Google Patents
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CN103998916A - 微芯片和微芯片型细微粒测量装置 - Google Patents

微芯片和微芯片型细微粒测量装置 Download PDF

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濑尾胜弘
月原浩一
冈本好喜
铃木俊平
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Abstract

本发明提供了一种微芯片。该微芯片包括：入射面，该入射面被配置为接收从光源传输的光，从入射方向接收光；以及背面，该背面与入射面相对，该背面包括被配置为将从光源传输的光反射远离入射方向的部分。

Description

微芯片和微芯片型细微粒测量装置
技术领域
本技术涉及微芯片和微芯片型细微粒测量装置。更具体地，本技术涉及用来测量诸如细胞的细微粒的光学特性并能够执行高精度测量的微芯片等。
背景技术
已知的是用于光学测量诸如细胞的细微粒的特性的细微粒测量装置(诸如流式细胞分析仪)。
流式细胞分析仪通过导致包括细胞的样本液体流过在流动池(flowcell)中或微芯片中形成的通道，并通过使用激光束照射穿过通道的细胞并且使用检测器检测从细胞生成的荧光或散射光来测量细胞的光学特性。
例如，PTL1披露了作为微芯片型流式细胞分析仪是“一种包括微芯片的细微粒分类设备，该微芯片包括包含细微粒的液体流过的通道和流过通道的液体通过其排放到芯片外部的空间的孔(orifice)；用于在孔处将液体转换成液滴并排放液滴的振荡元件；用于将电荷施加到被排放的液滴的充电器件；检测流过通道的细微粒的光学特性的光学检测装置；布置一对电极以相互面对并且液滴在该一对电极之间，该电极沿排放到芯片外部空间的液滴的移动方向延伸；以及收集在一对电极之间经过的液滴的两个或更多个容器”。
引用列表
专利文献
[PTL1]日本未经审查专利申请公开第2010-190680号
发明内容
技术问题
为了以高精度测量细微粒的光学特性，要求细微粒测量装置包括检测系统，该检测系统以高效率检测在激光束照射下从细微粒生成的荧光和散射光，并防止诸如反射光和干涉光的作为噪声的光进入检测器。具体地，高度需要用于使用由塑料制作的微芯片的流式细胞分析仪的检测系统，该塑料具有低于由石英玻璃制作的流动池的光学特性。
因此本技术的主要目标是提供一种用于细微粒测量装置的微芯片，其能够选择性地检测从细微粒发射的荧光和散射光并用作信号，同时减少对作为噪声的光的检测。
问题的解决方案
为解决上述问题，本技术提供了包括入射面和背面的微芯片，该入射面被配置为接收从光源传输的光，从入射方向接收光，该背面与入射面相对，该背面包括被配置为将从光源传输的光反射远离入射方向的部分。
在微芯片中，背面的该部分不平行于入射面，并且被定位在从光源接收光的入射面的部分的对面。
使用微芯片，在与光入射方向不同的方向上反射穿过入射面的光，从而减少由反射光引起的噪声。
微芯片可以由热塑树脂制作并可以由注塑成型制作。
此外，本技术提供了包括入射面和背面的微芯片系统，该入射面被配置为接收从光源传输的光，从入射方向接收光，该背面与入射面相对，该背面包括被配置为将从光源传输的光反射远离入射方向的部分。微芯片系统还包括被配置为容纳由光源照射的微粒的通道。
优选的是微芯片系统包括第一检测器，该第一检测器位于入射面侧上并且被配置为在检测范围内检测来自通道的荧光或反向散射光。微芯片系统也可以包括位于邻近于背面的位置以检测来自通道的前向散射光的第二检测器，以及定位在第二检测器与背面之间的且被配置为阻挡源自光源的光的遮光板。
微芯片系统也可以包括将荧光和/或散射光引导到第一检测器的检测系统，其中微芯片表面形成以便能够将经过入射面的光反射到第一检测器检测范围外的点。微芯片系统的检测系统可以包括将从微粒生成的荧光和/或散射光传输到第一和/或第二检测器的光纤，以及将荧光和/或散射光耦合到光纤的透镜，并且在此情况下优选微芯片表面形成以便能够将经过入射面的光反射到区域外的点，该区域与在光纤入射端的荧光和/或散射光的点光学共轭。
借助微芯片系统，经过入射面的光反射到检测器检测范围外或共轭区外的点，由此抑制由反射光引起的噪声生成，并由此选择性检测从细微粒生成的荧光和/或散射光。
可替换地，在微芯片系统中，微芯片表面可以形成，以能够在使得流过通道的微粒不被光照射的方向上反射经过入射面的光。由于经过入射面的光在其中微粒不被光照射的方向上反射，因此由反射光引起的噪声生成受抑制，并由此从微粒生成的荧光和/或散射光可以选择性检测。
在其中微芯片系统包括检测从微粒生成的散射光的检测器的情况下，当形成微芯片背面以包括不平行于入射面的表面时，根据表面相对于入射面的倾斜来检测散射光的检测器布置在到入射面上入射的光的光轴的角度上。
在本技术中，“微粒”或“细微粒”广义上地包括诸如细胞的细生物粒、微生物和脂质体；或合成微粒，诸如胶乳微粒、凝胶微粒和用于工业用途的微粒。
细生物粒包括被包括在各种细胞中的染色体、脂质体、线粒体和细胞器(细胞中的微小组织)。细胞包括动物细胞(诸如血细胞)和植物细胞。微生物包括诸如大肠杆菌的细菌、诸如烟草花叶病毒病毒以及诸如酵母菌的真菌。而且，细生物粒包括诸如核酸、蛋白质和这些的复合物的生物聚合物。此外，用于工业用途的微粒可以是例如有机或无机聚合物材料或金属。有机聚合物材料包括聚苯乙烯、苯乙烯、二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸甲酯等。无机聚合物材料包括玻璃、硅石和磁性材料。金属包括金胶体和铝。尽管通常这样的细微粒的形状是球形，但形状可以是非球形，并且大小和质量不具体受限。
发明的有益效果
本技术提供用于细微粒测量装置的微芯片，该微芯片能够选择性地检测从细微粒生成并被用作信号的荧光和散射光，同时减少对作为噪声的光的检测。
附图说明
[图1]图1是示出了根据本技术的微芯片型细微粒测量装置的照射系统和检测系统的结构的示意图。
[图2]图2是示出了根据本技术的第一实施例的微芯片的结构的示意图。
[图3]图3是示出了根据本技术的第二实施例的微芯片的结构的示意图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图描述本技术的优选实施例。注意，下面描述的实施例是本技术的代表实施例的示例，并且不能以其为基础限制性地解释本技术的保护范围。将按照以下顺序进行描述。
1.微芯片型细微粒测量装置
2.微芯片
(1)根据第一实施例的微芯片
(2)根据第二实施例的微芯片
1.微芯片型细微粒测量装置
图1是示出了根据本技术的微芯片型细微粒测量装置的照射系统和检测系统的结构的示意图。
照射系统作用为使用激光束L1照射流过形成在微芯片1中的通道11的细微粒P。照射系统包括传输从光源(未示出)发射的激光束L1的激光束传输光纤21、将激光束L1变换成平行光束的准直透镜22以及将激光束L1聚焦到通道11上的物镜23。图中的数字12表示激光束L1在其上入射的微芯片1的入射面，并且数字13表示与入射面相对的背面。此外，图中的箭头F1指示其中从光源发射的激光束L1进入激光束传输光纤21的方向。
检测系统作用为检测由于使用激光束L1照射而从细微粒P生成的荧光和/或散射光。检测系统包括聚焦从细微粒P生成的荧光/散射光L2的物镜23、反射荧光/散射光L2的反射镜31、将荧光/散射光L2耦合到荧光/散射光传输光纤33的入射端331的会聚透镜32以及检测由荧光/散射光传输光纤33传输的荧光/散射光L2的检测器(未示出)。图中箭头F2指示其中从荧光/散射光传输光纤33发射的荧光/散射光L2进入检测器的方向。
此外，检测系统包括检测从细微粒P生成的前向散射光L3的检测器35。图中的数字34表示阻挡激光束L1的遮光板(mask)。遮光板34作用为通过阻挡激光束L1仅将前向散射光L3引导到检测器35。
除在图1中示出的结构之外，照射系统和检测系统可以包括通常使用的光学元件，诸如透镜、分色镜和带通滤光器。此外，包括检测器35的检测器可以从例如PMT(光电倍增管)、诸如CCD或CMOS装置等的区域成像装置制成。由检测器检测的荧光和各种散射光变换成输出并用于确定细微粒P的光学特性的电信号。
2.微芯片
(1)根据第一实施例的微芯片
图2是示出了优选作为微芯片1的实施例的结构的示意图。
图中由数字1a表示的微芯片具有包括非平行面131a的背面13，该非平行面131a能够在与入射方向不同的方向上反射穿过入射面12的激光束L1。
非平行面131a形成为不平行于入射面12的表面。非平行面131a在可以至少由穿过入射面12的激光束L1和从细微粒P生成的前向散射光L3到达的背面13的部分中形成。在此描述的示例中，非平行面131a是在该部分中形成的单个表面，但非平行面131a可以包括在图中示出的截面图中以锯齿形布置的多个表面。
如果穿过入射面12的激光束L1由背面13反射并且使用所反射的光照射细微粒P，则由于反射光可以从细微粒P生成荧光和散射光。由于反射光而生成的荧光和散射光是针对将要检测的荧光/散射光L2的噪声，其由于使用穿过入射面12的激光束L1直接照射而从细微粒P生成。
使用微芯片1a，即使由于反射光而生成这样的荧光和散射光，仍因为非平行面131a形成并且由此穿过入射面12的激光束L1在与入射方向不同的方向上反射，因此防止检测到它们。具体地说，非平行面131a在相对于入射面12以预定角度倾斜，使得来自非平行面131a的激光束L1的反射光L4在与入射方向不同的方向上反射。
优选的是设定非平行面131a相对于入射面12的倾角，使得反射光L4被反射到用于检测荧光/散射光L2的检测器的检测范围(见于图中箭头Q-Q)外的点。检测器的检测范围(参见图中的箭头Q-Q)对应于与在荧光/散射光传输光纤33的入射端331的荧光/散射光L2的点光学共轭的区域(称为“检测窗口”)。因此，换言之，优选的是设定倾角使得反射光L4被反射到检测窗口外的点。通过这样设定，即使由于反射光L4而生成荧光和散射光，仍防止了它们进入用于检测荧光/散射光L2的检测器。
可替换地，设定非平行面131a相对于入射面12的倾角，使得反射光L4不在通道11中的三维层流(层流，其包括样本液的层流和围绕该层流的鞘流液的层流，该样本液包括细微粒P)上入射。优选地，设定倾角使得反射光L4不在通道11上入射。通过这样设定，不会由于反射光L4而生成荧光和散射光，使得防止了它们进入用于检测荧光/散射光L2的检测器。
通过使用非平行面131a将激光束L1的反射光L4反射到检测器检测范围或检测窗口外的点，微芯片1a和包括微芯片1a的微芯片型细微粒测量装置可以选择性地检测荧光/散射光L2，同时抑制由于所反射的光L4而生成的噪声。因此，微芯片1a和包括微芯片1a的微芯片型细微粒测量装置可以高效率地检测从细微粒P生成的荧光/散射光L2，并可以高精度地测量细微粒的光学特性。注意，根据荧光/散射光传输光纤33的内径和检测系统的光学放大率来确定检测器的检测范围和检测窗口的大小。
注意，在包括微芯片1a的微芯片型细微粒测量装置中，根据非平行面131a相对于入射面12的倾角，用于检测前向散射光L3的检测器35以一角度被布置在到激光束L1的光轴上。因此涉及测量装置使得细微粒P和检测器35相互光学共轭。
这里，非平行面131a可以形成在由穿过入射面12的激光束L1到达的背面13的部分中，但背面13的整体可以形成为不平行于入射面12的非平行面。微芯片1a可以通过将热塑树脂例如聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯树脂(PMMA)、环状聚烯烃、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯或聚二甲基硅氧烷(PDMS)注塑成型来形成；并可以通过固定基板层来获得，在该基板层中通过使用裸片形成通道11和非平行面13。然而，形成微芯片1a的方法不限于注塑成型。
(2)根据第二实施例的微芯片
图3是示出了优选作为微芯片1的实施例的另一结构的示意图。
图中由数字1b表示的微芯片具有包括曲面131b的背面13，该曲面131b能够在与入射方向不同的方向上反射穿过入射面12的激光束L1。
曲面131b形成为具有预定曲率的表面。曲面131b形成在可以由至少穿过入射面12的激光束L1和从细微粒P生成的前向散射光L3到达的背面13的部分中。这里，该部分形成为单个曲面131b，但多个曲面131b可以被布置在该部分中。
使用微芯片1b，因为曲面131b形成并由此穿过入射面12的激光束L1被广泛散射，并且激光束L1的大部分在在与入射方向不同的方向上反射，故抑制了由于使用反射光照射而从细微粒P生成荧光和散射光。具体地说，因为曲面131b具有预定曲率，故来自曲面131b的激光束L1的反射光L4被散射在许多方向上。
优选的是设定曲面131b的曲率使得反射光L4的大部分被反射到用于检测荧光/散射光L2的检测器的检测范围(参见于图中的箭头Q-Q)外的点。换言之，优选的是设定曲率使得反射光L4的大部分被反射到检测窗口外部的点。通过这样的设定，即使由于反射光L4生成荧光和散射光，而它们进入用于检测荧光/散射光L2的检测器的比例显著减小。
可替换地，曲面131b的曲率被设定使得反射光L4的大部分不在通道11中三维层流上入射。优选地，设定曲率使得反射光L4的大部分不在通道11上入射。通过这样设定，仅可忽略由于反射光L4生成的荧光和散射光，使得防止它们进入用于检测荧光/散射光L2的检测器。
通过使用曲面131b将激光束L1的反射光L4反射到检测器的检测范围或检测窗口外部的点，微芯片1b和包括微芯片1b的微芯片型细微粒测量装置可以选择性地检测荧光/散射光L2，同时抑制由于反射光L4引起的噪声生成。因此，微芯片1b和包括微芯片1b的微芯片型细微粒测量装置可以高效率地检测从细微粒P生成的荧光/散射光L2，并可以高精度地测量细微粒的光学特性。
注意，因为曲面131b在包括微芯片1b的微芯片型细微粒测量装置中用作透镜，故用于检测前向散射光L3的检测器35的大小和/或位置可根据曲面131b的曲率进行调整。因此设计测量装置使得细微粒P和检测器35相互光学共轭。此外，在其中用于聚焦前向散射光L3的会聚透镜被布置在微芯片1b与检测器35之间的情况下，考虑到使曲面131b起到透镜的功能来设计会聚透镜。
这里，曲面131b仅形成在可以由穿过入射面12的激光束L1到达的背面13的部分中，但背面13的可以整体形成为具有预定曲率的表面。微芯片1a也可以通过如上描述的将热塑树脂注塑成型来形成，并通过固定基板层来获得，在该基板层中通过使用裸片(die)形成通道11和曲面13b。然而形成微芯片1b的方法不限于注塑成型。
根据本技术的微芯片可以被构造如下。
(1)在实施例中，微芯片包括入射面和背面，该入射面经配置接收从光源传输的光，该光从入射方向接收，该背面与入射面相对，该背面包括经配置将从光源传输的光反射远离入射方向的一部分。
(2)根据(1)的微芯片，进一步包括被配置为容纳用于由光源照射的微粒的通道。
(3)根据(2)的微芯片，其中，背面的该部分以角度倾斜从而将从光源接收的光反射到通道的层流外。
(4)根据(3)的微芯片，其中，通道的层流正切于入射方向。
(5)根据(4)的微芯片，其中，通道的层流平行于背面。
(6)根据(1)的微芯片，其中，背面的部分不平行于入射面，并且定位在从光源接收光的入射面的一部分对面。
(7)根据(6)的微芯片，其中，背面的部分以一角度倾斜以将来自光源的光反射到检测器的检测范围之外。
(8)根据(7)的微芯片，其中，检测范围包括与在入射面侧的荧光或反向散射光光学共轭的区域。
(9)根据(6)的微芯片，其中，背面的部分包括单角度面(single angledsurface)。
(10)根据(6)的微芯片，其中，背面的部分包括以锯齿形布置的多个表面。
(11)根据(6)的微芯片，其中，背面的部分被配置为以小于垂直于入射面的角度定位。
(12)根据(1)的测量装置，其中，背面的部分是曲面并且定位在接收光的入射面的部分的对面。
(13)根据(12)的微芯片，其中，曲面包括多个曲面。
(14)根据(12)的测量装置，其中，曲面包括将来自光源的光反射到第一检测器的检测范围外的曲率。
(15)根据(1)的微芯片，其中，使用注塑成型形成微芯片。
(16)根据(1)的微芯片，其中，微芯片包括热塑树脂。
(17)根据(15)的微芯片，其中，热塑树脂从由聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯树脂、环状聚烯烃、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷及其组合构成的集合中选择。
(18)在另一实施例中，微芯片系统包括入射面、背面和通道，该入射面被配置为接收从光源传输的光，该光从入射方向接收，该背面与入射面相对，该背面包括被配置为将从光源传输的光反射远离入射方向的一部分，该通道被配置为容纳用于由光源照射的微粒。
(19)根据(18)的微芯片系统，进一步包括第一检测器、第二检测器和遮光板，该第一检测器安置在入射面侧上并且经配置在检测范围内检测源自通道的荧光或反向散射光，该第二检测器邻近背面安置从而检测源自通道的前向散射光，该遮光板定位在第二检测器和背面之间，经配置阻挡源自光源的光。
(20)根据(19)的微芯片系统，其中，背面的该部分不平行于入射面，并且定位在从光源接收光的入射面的一部分对面。
(21)根据(20)的测量系统，其中，根据背面的部分的角度，以与入射方向成角度的定位第二检测器和遮光板。
(22)根据(20)的测量系统，其中，背面的部分形成一角度以将光反射到其中接收光的平面之外。
(23)根据(19)的测量系统，其中，背面的该部分包括具有曲率的曲面，以使反射光不入射在通道中的层流上，并且反射光在第一检测器的检测范围之外。
(24)根据(23)的测量系统，其中，曲面包括透镜，并且第二检测器基于透镜曲率被定位为与通道光学共轭。
(25)根据(19)的测量系统，其中，入射面、背面、通道、第一检测器、第二检测器和遮光板包括流式细胞分析仪。
(26)在进一步的实施例中，在微芯片中与激光束在其上入射的入射面相对的表面形成，以便能够在与入射方向不同的方向上反射经过入射面的激光束，激光束在该入射方向上入射到入射面上。
(27)根据(26)的微芯片，其中，形成表面以便包括不平行于入射面的表面。
(28)根据(26)的微芯片，其中，形成表面以便包括具有曲率的表面。
(29)通过热塑树脂制作根据(26)至(28)中任一项的微芯片。
(30)通过注塑成型制作根据(26)至(29)中任一项的微芯片。
此外，根据本技术的微芯片型细微粒测量装置可以如下构造。
(31)包括微芯片和照射系统的微芯片型细微粒测量装置，在该微芯片中细微粒流过的通道形成，该照射系统将从光源发射的激光束引导到微芯片的通道，其中在微芯片中，与激光束在其上入射的入射面相对的表面形成，以便能够在与入射方向不同的方向上反射经过入射面的激光束，激光束在该入射方向上在入射面上入射。
(32)根据(31)的微芯片型细微粒测量装置，包括检测器和检测系统，该检测器检测从以激光束照射的细微粒生成的荧光和/或散射光，该检测系统将荧光和/或散射光引导到检测器，其中微芯片表面形成以便能够将经过入射面的激光束反射到检测器检测范围外的点。
(33)根据(32)的微芯片型细微粒测量装置，其中，检测系统包括光纤和透镜，该光纤将从细微粒生成的荧光和/或散射光传输到检测器，该透镜将荧光和/或散射光耦合到光纤，并且其中微芯片表面形成以便能够将经过入射面的激光束反射到区域外的点，该区域与在光纤入射端的荧光和/或散射光的点光学共轭。
(34)根据(31)到(33)中的任一项的微芯片型细微粒测量装置，其中，形成微芯片的表面，以便能够在使得流过通道的细微粒不被激光束照射的方向上反射穿过入射面的激光束。
(35)根据(31)到(34)中的任一项的微芯片型细微粒测量装置，包括检测从微粒生成的散射光的检测器，其中微芯片表面形成以便包括不平行于入射面的表面，并且其中，根据表面相对于入射面的倾斜，检测散射光的检测器布置在到激光束的光轴的角度，该激光束在入射面上入射。
参考符号列表
1、1a、1b  微芯片
11  通道
12  入射面
13  背面
131a  非平行面
131b  曲面
21  激光束传输光纤
22  准直透镜
23  物镜
31  反射镜
32  会聚透镜
33  荧光/散射光传输光纤
331 入射端
34  遮光板
35  检测器
L1  激光束
L2  荧光/反向散射光
L3  前向散射光
L4  反射光
P   细微粒

Claims (20)

1.一种微芯片，包括：
入射面，被配置为接收从光源传输的光，所述光从入射方向接收；以及
背面，所述背面与所述入射面相对，所述背面包括被配置为将从所述光源传输的光反射远离所述入射方向的部分。
2.根据权利要求1所述的微芯片，进一步包括被配置为容纳用于由所述光源照射的微粒的通道。
3.根据权利要求2所述的微芯片，其中，所述背面的所述部分以一角度倾斜以将从所述光源接收的光反射到所述通道的层流之外。
4.根据权利要求3所述的微芯片，其中，所述通道的所述层流正切于所述入射方向。
5.根据权利要求3所述的微芯片，其中，所述通道的所述层流平行于所述背面。
6.根据权利要求1所述的微芯片，其中，所述背面的所述部分不平行于所述入射面，并且位于从所述光源接收所述光的所述入射面的部分的对面。
7.根据权利要求6所述的微芯片，其中，所述背面的所述部分以一角度倾斜以将来自所述光源的光反射到检测器的检测范围之外。
8.根据权利要求7所述的微芯片，其中，所述检测范围包括与所述入射面侧的荧光或反向散射光光学共轭的区域。
9.根据权利要求6所述的微芯片，其中，所述背面的所述部分包括单个成角度的面。
10.根据权利要求6所述的微芯片，其中，所述背面的所述部分包括以锯齿形布置的多个面。
11.根据权利要求1所述的测量装置，其中，所述背面的所述部分是曲面并且定位在接收所述光的所述入射面的部分的对面。
12.根据权利要求11所述的微芯片，其中，所述曲面包括多个曲面。
13.根据权利要求11所述的测量装置，其中，所述曲面包括将来自所述光源的光反射到第一检测器的检测范围之外的曲率。
14.根据权利要求1所述的微芯片，其中，使用注塑成型形成所述微芯片。
15.根据权利要求1所述的微芯片，其中，所述微芯片包括热塑树脂。
16.根据权利要求15所述的微芯片，其中，所述热塑树脂选自于由聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯树脂、环状聚烯烃、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷及其组合所组成的组。
17.一种微芯片系统，包括：
入射面，被配置为接收从光源传输的光，所述光从入射方向接收；
背面，所述背面与所述入射面相对，所述背面包括被配置为将从所述光源传输的光反射远离所述入射方向的部分；以及
通道，所述通道被配置为容纳用于由所述光源照射的微粒。
18.根据权利要求17所述的微芯片系统，进一步包括：
第一检测器，所述第一检测器位于所述入射面侧并且被配置为在检测范围内检测来自所述通道的荧光或反向散射光；
第二检测器，所述第二检测器被定位为邻近于所述背面以检测来自所述通道的前向散射光；以及
遮光板，被定位在所述第二检测器与所述背面之间，所述遮光板被配置为阻挡来自所述光源的光。
19.根据权利要求18所述的测量系统，其中，所述背面的所述部分包括具有曲率的曲面，使得所反射的光不入射在所述通道中的层流上，并且所反射的光在所述第一检测器的所述检测范围之外。
20.根据权利要求18所述的测量系统，其中，所述入射面、所述背面、所述通道、所述第一检测器、所述第二检测器和所述遮光板包括流式细胞分析仪。
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