CN119409708A - 一种头孢唑林酸的结晶工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢唑林酸的结晶工艺，涉及药品生产技术领域。结晶工艺包括：将头孢唑林酸晶种设置在转筒表面上；将料液加热至预设温度，并保温；将所述转筒置于料液上方，使所述转筒表面的晶种层浸入所述料液液面预设深度；其中，所述料液中包括过量的头孢唑林酸，使料液溶解饱和的头孢唑林酸；在转筒内通入预设水温的水，以使所述转筒的温度为所述预设水温；其中，所述预设水温的温度低于所述预设温度；旋转所述转筒以使头孢唑林酸在所述转筒的晶种层上结晶。本发明提供了一种头孢唑林酸的结晶工艺，能够得到大尺寸的头孢唑林酸晶体。

Description

一种头孢唑林酸的结晶工艺

技术领域

本发明涉及药品生产技术领域，特别涉及一种头孢唑林酸的结晶工艺。

背景技术

头孢唑林钠是广泛应用于炎症的一种消炎药。头孢唑林酸是合成头孢唑林钠的重要原料。

相关技术中，头孢唑林酸的结晶晶体尺寸较小，使用离心分离时容易造成设备损坏和晶体收率损失等问题。

因此，针对上述问题，急需一种头孢唑林酸的结晶工艺，能够得到大尺寸的头孢唑林酸晶体。

发明内容

本发明提供了一种头孢唑林酸的结晶工艺，能够得到大尺寸的头孢唑林酸晶体。本发明的技术方案如下：

一种头孢唑林酸的结晶工艺，包括：

将头孢唑林酸晶种设置在转筒表面上，形成晶种层；

将料液加热至预设温度，并保温；

将所述转筒置于料液上方，使所述转筒表面的晶种层浸入所述料液液面预设深度；其中，所述料液中包括过量的头孢唑林酸，使料液溶解饱和的头孢唑林酸；

在转筒内通入预设水温的水，以使所述转筒的温度为所述预设水温；其中，所述预设水温的温度低于所述预设温度；

旋转所述转筒以使头孢唑林酸在所述转筒的晶种层上结晶。

优选地，所述预设深度为0～3mm。

优选地，所述料液中的头孢唑林酸固体装盛于带滤网的容器中，容器设置的滤网用于防止固体头孢唑林酸脱离所述容器。

优选地，还包括：

在所述料液中螺旋升降装盛有头孢唑林酸的所述容器。

优选地，所述预设温度为10～30℃，所述预设水温低于所述预设温度1～5℃。

优选地，所述将料液加热至预设温度，并保温，包括：

在料液所在料筒的四周沿竖直方向安装多个加热装置；

在所述料筒的不同深度安装多个温度传感器；

根据所述温度传感器的温度动态调节各个所述加热装置的功率，使所述料液的温度保持在所述预设温度。

优选地，在所述旋转所述转筒以使头孢唑林酸在所述转筒的晶种层上结晶的过程中，还包括：

监测所述料液的液面高度，根据所述料液的液面高度动态补充料液，以使所述料液的液面高度保持不变；

监测所述转筒表面结出的晶体层外表面浸入所述料液液面的深度，根据其浸入所述料液液面的深度调节所述转筒高度位置，以使所述转筒表面结出的晶体层外表面浸入所述料液液面的深度保持为预设深度。

优选地，所述监测所述料液的液面高度，根据所述料液的液面高度动态补充料液，包括：

监测所述料液的液面高度，利用装盛有饱和的、温度为预设温度的头孢唑林酸料液的补料仓补充料液，使料液液面为预设高度；其中，补料仓的输出口为条带状，且高度为所述预设高度；

设置收料仓并设置料仓的输入口在预设高度处，且所述收料仓的输入口为条带状。

优选地，还包括：

根据晶体层的厚度调节所述预设水温；其中，厚度越厚，预设水温越低。

优选地，所述根据晶体层的厚度调节所述预设水温，包括：

计算所述转筒浸入料液内部分的垂直投影面积；

利用傅里叶传导公式Q＝-kA(ΔT/Δx)计算热流量；

其中，Q为热流量，Δx为晶体层厚度，A为所述垂直投影面积，k为头孢唑林酸的热导率，ΔT为所述预设水温与预设温度的温差；

随着所述晶体层厚度的增加，Δx发生变化，将新的Δx代入上式，保持其他参数不变，得到新的ΔT，保持预设温度不变，调节所述预设水温使上式成立。

本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：

在本实施例中，先将头孢唑林酸晶种设置在转筒表面，然后将转筒置于料液上方，令转筒上铺覆的晶种层与料液液面接触。料液中包括溶解达到饱和的头孢唑林酸，转筒上的晶种在接触饱和的料液时，在固液界面易结晶处，在晶种提供的生长位点下，结晶得到大尺寸的头孢唑林酸晶体。在结晶之前，需要将料液升温至预设温度，达到预设温度后，料液中具有较高的头孢唑林酸溶解度，同时又易于在受冷时温度下降，便于晶体析出。为了便于结晶，在转筒内通入预设水温的水，进而控制转筒的温度为预设水温，预设水温低于预设温度以使料液中的饱和状态被破坏，头孢唑林酸在晶种的促进下析出。在结晶的过程中，需要旋转转筒，防止某一位置长期处于与料液接触的状态，导致料液和与其接触的晶体温差减小，抑制晶体生长。旋转转筒既能够防止晶体和料液长时间接触，又能在转筒四周都生长晶体，可以以较小的空间得到较大的结晶面。此外，转筒转动还可以使料液表面液体流动，一定的流动性既能在结晶体层附近补充饱和或过饱和的料液，又能提供一定的振动，促进晶体结晶。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例提供的一种头孢唑林酸的结晶工艺流程图；

图2是本发明实施例提供的一种用于实现头孢唑林酸的结晶的装置结构示意图；

图3是本发明实施例提供的一种容器的结构示意图。

图中：

1-转筒；

2-料液；

3-容器；

31-贯穿管；

32-曲面板；

4-加热装置；

5-补料仓；

6-收料仓。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如图1至图2所示，本发明实施例提供了一种头孢唑林酸的结晶工艺，包括：

将头孢唑林酸晶种设置在转筒1表面上，形成晶种层；

将料液2加热至预设温度，并保温；

将转筒1置于料液2上方，使转筒1表面的晶种层浸入料液2液面预设深度；其中，料液2中包括过量的头孢唑林酸，使料液2溶解饱和的头孢唑林酸；

在转筒1内通入预设水温的水，以使转筒1的温度为预设水温；其中，预设水温的温度低于预设温度；

旋转转筒1以使头孢唑林酸在转筒1的晶种层上结晶。

在本实施例中，先将头孢唑林酸晶种设置在转筒1表面，具体的，可以胶粘粘接在转筒1表面，可以压覆在转筒1表面。然后将转筒1置于料液2上方，令转筒1上铺覆的晶种层与料液2液面接触。料液2中包括溶解达到饱和的头孢唑林酸，转筒1上的晶种在接触饱和的料液2时，在固液界面易结晶处，在晶种提供的生长位点下，结晶得到大尺寸的头孢唑林酸晶体。在结晶之前，需要将料液2升温至预设温度，达到预设温度后，料液2中具有较高的头孢唑林酸溶解度，同时又易于在受冷时温度下降。为了便于结晶，在转筒1内通入预设水温的水，进而控制转筒1的温度为预设水温，预设水温低于预设温度以使料液2中的饱和状态被破坏，头孢唑林酸在晶种的促进下析出。转筒1内通入的水可以通过循环管道循环使用。在结晶的过程中，需要旋转转筒1，防止某一位置长期处于与料液2接触的状态，导致料液2和与其接触的晶体温差减小，抑制晶体生长。旋转转筒1既能够防止晶体和料液2长时间接触，又能在转筒1四周都生长晶体，可以以较小的空间得到较大的结晶面。此外，转筒1转动还可以使料液2表面液体流动，一定的流动性既能在结晶体层附近补充饱和或过饱和的料液2，又能提供一定的振动，促进晶体结晶。需要说明的是，无论是促进液体流动还是一定的液体振动，都需要保证在一个较低的范围，否则，结晶环境过于不稳定，得到的晶体尺寸较小。

需要说明的是，转筒1的转速较慢，其提供的振动极其微小，有利于结晶，但不会对液面造成大规模的扰动。

在本实施例中，转筒1可以是由多个平面构成的多边棱柱，也可以是圆柱型。

在本实施例中，料液2可以包括酸类、醇类、酯类和水。

在本发明的一些实施例中，预设深度为0～3mm。

在本实施例中，头孢唑林酸晶体层浸入液面的深度以0～3mm为最佳，若过深，则导致温差过小，液压过大，晶体质量下降。

需要说明的是，转筒1转速较慢，在其底部部分缓慢转动离开液面的过程中，由于液面存在表面张力，刚离开液面的转筒1部分会拉动与其接触的液面抬升一定高度，在该高度下，晶种能够接触液体，有充足的物质基础形成重结晶晶体，同时，在升高液面和液体重力的力平衡处，力十分微弱，趋近于零，不会影响重结晶的晶体析出，使晶体充分结晶，得到晶体尺寸较大，若转筒1深入液面以下较深，则液压较大，极大影响了重结晶晶体的尺寸。

在本发明的一些实施例中，料液2中的头孢唑林酸固体装盛于带滤网的容器3中，容器3设置的滤网用于防止固体头孢唑林酸脱离容器3。

在本实施例中，装盛于容器3中的固体头孢唑林酸既可以在部分头孢唑林酸结晶后，快速溶解于料液2中，保持料液2内头孢唑林酸的饱和状态，同时又能防止固体头孢唑林酸颗粒流入料液2中，进而流动至晶种上并覆盖住晶种，导致无法获得均一的高质量大晶体。

在本发明的一些实施例中，还包括：

在料液2中螺旋升降装盛有头孢唑林酸的容器3，优选为流线型容器3。

为了使料液2中的头孢唑林酸浓度均匀，需要移动装盛有头孢唑林酸固体的容器3。需要说明的是，不能使用搅拌器搅拌，若使用搅拌器，虽可以使孢唑林酸浓度均匀，但是，无法保证液面稳定，若液面震荡，则会影响转筒1处的结晶环境，无法得到大尺寸的头孢唑林酸晶体。

请参照图3，在本发明的一些实施例中，容器3呈椭球体，容器3开设有多个朝向其中心的贯穿孔，贯穿孔穿设有孔径与其匹配、长度长于其的贯穿管31，贯穿管31两端分别连接有与容器3内壁、外壁曲率匹配的曲面板32，贯穿管31内部安装有滤网。

由于不能对液面的状态产生较大波动影响，因此，选用头部较尖且外部平滑曲面过度的椭球体容器，既能保证移动，又不会对液体产生较大扰动。

在本实施例中，容器3可以由整张金属滤网构成，但是，为了防止对液面产生较大扰动，仍要控制容器3有一个合理的移动速度，因此，对容器3内的固体待重结晶物料的溶解速度会造成一定影响，为了解决该问题，设计多个朝向容器3中心倾斜的贯穿管31，前进方向的贯穿管31在前进过程中，外端的曲面板32会在液体作用下将贯穿管31推入容器3内部，曲面板32和容器3尖端贴合，如此不会影响前进端的尖端分液功能，同时，通过贯穿管31流入容器内的液体流速较快，形成容器3内流速快，加快溶解，容器3外扰动小的效果。容器3内的液体由容器3后端的贯穿管31流出，液体推动贯穿管31位于容器3内部的曲面板32，使曲面板32贴于容器3内壁，贯穿管31主要位于容器3外部，溶解容器3内部溶质的液体由贯穿管31排出容器3外。由于该贯穿管31伸出容器3外部，其外部的曲面板32将容器3尾部区域的液体局部打散，使贯穿管31排出的带有溶质的液体沿多方向分散，实现快速分散的效果。

在本发明的一些实施例中，预设温度为10～30℃，预设水温低于预设温度1～5℃。

在本实施例中，预设温度为10～30℃，该温度料液2中具有较高的头孢唑林酸溶解度，同时又易于在受冷时温度下降。预设水温低于预设温度1～5℃，温差不宜过大，若温差大于上述范围，则导致结晶速度过快，无法生长大尺寸的头孢唑林酸晶体。

在本发明的一些实施例中，将料液2加热至预设温度，并保温，包括：

在料液2所在料筒四周沿竖直方向安装多个加热装置4；

在料筒不同深度安装多个温度传感器；

根据温度传感器的温度动态调节各个加热装置4的功率，使料液2内的温度保持在预设温度。

在本实施例中，温度的稳定性是生长头孢唑林酸晶体的基础，为了使料液2的温度稳定，在料液2所在料筒不同位置设置多个加热装置4，并在料筒内设置多个温度传感器，通过加热装置4和温度传感器的配合，使料液2的温度达到动态平衡，始终保持在预设温度。

在本发明的一些实施例中，在旋转转筒1以使头孢唑林酸在转筒1的晶种层上结晶的过程中，还包括：

监测料液2的液面高度，根据料液2的液面高度动态补充料液2，以使料液2的液面高度保持不变；

监测转筒1表面上结出的晶体层外表面浸入料液2液面的深度，根据其浸入料液2液面的深度调节转筒1高度位置，以使转筒1表面上结出的晶体层外表面浸入料液2液面的深度保持为预设深度。

在本实施例中，随着料液2内的晶体析出和固体头孢唑林酸的溶解，料液2的体积会发生变化，进而导致液面高度发生变化。因此，需要对液面高度进行监测。此外，随着晶体在转筒1表面的不断析出，转筒1上晶体层的厚度也会发生变化，因此，为了保证浸入深度，还要对转筒1外部晶体层的浸入深度进行监测。具体地，可以使用激光测距传感器，通过在料液2底部设置多个激光测距传感器，激光在入射到液面时发生反射，通过发射、接收激光的时间差即可得到液面高度，同理，也可以得到晶体层的高度位置。当然，也可以选择其他能够测量位置的传感器，如视觉传感器和声波传感器等。

在本发明的一种实施例中，监测料液的液面高度，根据料液的液面高度动态补充料液，包括：

监测料液的液面高度，利用装盛有饱和的、温度为预设温度的头孢唑林酸料液的补料仓5补充料液，使料液液面为预设高度；其中，补料仓5的输出口为条带状，且高度为预设高度；

设置收料仓6并设置料仓6的输入口在预设高度处，且收料仓6的输入口为条带状。

在本实施例中，利用补料仓5和收料仓6，并设置补料仓5的输出口和收料仓6输入口均为预设高度，能够动态调节料液液面的平衡。补料仓5的输出口和收料仓6输入口均为扁平的条带状，且条带状长度可以与料筒的侧壁宽度相同，如此设计，单位时间的流量较大，形成平铺液面的层流，对液面扰动小。此外，未生长在转筒1上的晶粒可以通过层流的流动，进入收料仓6，防止其影响转筒1结晶，并且可以将这些晶粒回收。此外，预设温度的层流还可以保证料液液面温度稳定。

可以理解的是，补料仓5和收料仓6均可以设置流量调节阀以实现动态调节的目的。

在本发明的一种实施例中，还包括：

根据晶体层的厚度调节预设水温；其中，厚度越厚，预设水温越低。

在本发明的一种实施例中，根据晶体层的厚度调节预设水温，包括：

计算转筒1浸入料液2内部分的垂直投影面积；

利用傅里叶传导公式Q＝-kA(ΔT/Δx)计算热流量；

其中，Q为热流量，Δx为晶种层厚度，A为垂直投影面积，k为头孢唑林酸的热导率，ΔT为预设水温与预设温度的温差；

随着晶体层厚度的增加，Δx发生变化，将新的Δx代入上式，保持其他参数不变，得到新的ΔT，保持预设温度不变，调节预设水温使上式成立。

在本实施例中，随着晶体层厚度的增加，其热流量会发生变化，进而会对结晶质量产生一定影响，为了得到均一稳定的晶体，可以通过调节预设水温来保证热流量的稳定。

可以理解的是，预设水温的调节可以通过水的源头进行控制。

在本发明的一些实施例中，还包括：

转筒1自初始长晶所在位置起，升高预设高度后，取出转筒1并收集其表面附着的晶体层；

更换新的附着有晶种层的转筒1，并调节其高度使其晶种层浸入料液2预设深度后继续长晶。

在本实施例中，若晶体层过厚，将会影响最外层的晶体的温度，晶体层表面与料液2的温差将会不可控，因此，一定厚度后取出转筒1，更换新的转筒1，将沉积有一定厚度的晶体取出，保留内层的晶种，再次使用。当然，也可以使用全新的覆盖有晶种的转筒1。

在本发明的一些实施例中，旋转转筒1以使头孢唑林酸在转筒1的晶种层上结晶，包括：

以0.1～0.03r/min的旋转速度旋转转筒1以使头孢唑林酸在转筒1的晶种层上结晶。

在本实施例中，以上述转速转动转筒1，既能微微搅动液体流动，又能保持液面平静，并给结晶留有充足的时间和空间。

在本发明的一些实施例中，转筒1的制备材料为导热材料。导热材料的转筒1能够将转筒1的温度及时地与通过其的水的温度保持一致。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，包括：

将头孢唑林酸晶种设置在转筒表面上，形成晶种层；

将料液加热至预设温度，并保温；

将所述转筒置于料液上方，使所述转筒表面的晶种层浸入所述料液液面预设深度；其中，所述料液中包括过量的头孢唑林酸，使料液溶解饱和的头孢唑林酸；

在转筒内通入预设水温的水，以使所述转筒的温度为所述预设水温；其中，所述预设水温的温度低于所述预设温度；

旋转所述转筒以使头孢唑林酸在所述转筒的晶种层上结晶。

2.根据权利要求1所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，所述预设深度为0～3mm。

3.根据权利要求1所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，所述料液中的头孢唑林酸固体装盛于带滤网的容器中，容器设置的滤网用于防止固体头孢唑林酸脱离所述容器。

4.根据权利要求3所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，还包括：

在所述料液中螺旋升降装盛有头孢唑林酸的所述容器。

5.根据权利要求1所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，所述预设温度为10～30℃，所述预设水温低于所述预设温度1～5℃。

6.根据权利要求1所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，所述将料液加热至预设温度，并保温，包括：

在料液所在料筒的四周沿竖直方向安装多个加热装置；

在所述料筒的不同深度安装多个温度传感器；

根据所述温度传感器的温度动态调节各个所述加热装置的功率，使所述料液的温度保持在所述预设温度。

7.根据权利要求1所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，在所述旋转所述转筒以使头孢唑林酸在所述转筒的晶种层上结晶的过程中，还包括：

监测所述料液的液面高度，根据所述料液的液面高度动态补充料液，以使所述料液的液面高度保持不变；

监测所述转筒表面结出的晶体层外表面浸入所述料液液面的深度，根据其浸入所述料液液面的深度调节所述转筒高度位置，以使所述转筒表面结出的晶体层外表面浸入所述料液液面的深度保持为预设深度。

8.根据权利要求7所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，所述监测所述料液的液面高度，根据所述料液的液面高度动态补充料液，包括：

监测所述料液的液面高度，利用装盛有饱和的、温度为预设温度的头孢唑林酸料液的补料仓补充料液，使料液液面为预设高度；其中，补料仓的输出口为条带状，且高度为所述预设高度；

设置收料仓并设置料仓的输入口在预设高度处，且所述收料仓的输入口为条带状。

9.根据权利要求7所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，还包括：

根据晶体层的厚度调节所述预设水温；其中，厚度越厚，预设水温越低。

10.根据权利要求9所述的一种头孢唑林酸的结晶工艺，其特征在于，所述根据晶体层的厚度调节所述预设水温，包括：

计算所述转筒浸入料液内部分的垂直投影面积；

利用傅里叶传导公式Q＝-kA(ΔT/Δx)计算热流量；

其中，Q为热流量，Δx为晶体层厚度，A为所述垂直投影面积，k为头孢唑林酸的热导率，ΔT为所述预设水温与预设温度的温差；

随着所述晶体层厚度的增加，Δx发生变化，将新的Δx代入上式，保持其他参数不变，得到新的ΔT，保持预设温度不变，调节所述预设水温使上式成立。