DE1916704B2 - Freifließendes, pulverformiges, parenteral anzuwendendes Tragermaterial fur radioaktive Substanzen und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

!esöspendieren und zu verabreichen. Von besonderer Bedeutung ist, daß die Proteine und Polysaccharide Ui den erfindungsgemäßen Trägermaterialien außerordentlich rein und praktisch nicht denaturiert vorliegen, weil die Nachbehandlung durch Wärme oder auf s diemischem Weg ausschließlich im Hinblick auf die angestrebte Löslichkeitseigenschaften in Wasser und Körperflüssigkeiten erfolgt. Die Adsorption von Tracermaterial kann praktisch zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Herstellungsverfahrens nach der Erfindang erfolgen, also indem man die Herstellung des kugeligen Pulvers in Gegenwart von Radionukliden durchführt oder indem man die fertigen Trägeraraterialien nachträglich mit einer Lösung von Radionukliden behandelt. Beispiele für erfindungslemäß anwendbare parenteral abbaufähige Substanzen sind Albumin, Gelatine und Stärke, Glykogen, Dextran und Inulin.

Das Trägermaterial nach der Erfindung kann in genau einstellbarer vorbestimmter Größe erhallen werden. Die bekannten Teilchen waren entweder /u groß, um an bestimmte Organe heranzukommen, oder aber sie lösten sich so früh in den Körpersäften auf, daß sie die gewünschten Organe gar nicht mehr erreichten. Bei den bekannten ausreichend kleinen Teilchen kam es zu Schwierigkeiten, da die Form und die Korngrößenverteilung zu stark variierten. Ein Teil blieb also auf seinem Weg zu dem angestrebten Organ viel zu früh hängen und konnte seine Aufgabe somit nicht erfüllen. Die erfindungsgemäßen Trägermaterialien zeichnen sich jedoch außer durch die einstellbare Größe auch durch eine außerordentliche Gleichmäßigkeit der Größe aus, so daß man exakt vorbestimmen kann, mit welcher Körnung man bis zu welchem Organ vordringen kann. Auch läßt sich mit Hilfe der erfindungsgemäßen Teilchen feststellen, wann ein bestimmtes Gefäßsystem sich auf den Teilchendurchmesser verengt hat. Die in einem solchen Fall in dem Gefäß steckenbleibenden Teilchen blokkieren dieses nicht auf die Dauer sondern werden nach einer gewissen Zeit von der Körperflüssigkeit stabilisiert und geben damit wieder den Weg frei. Wie oben bereits darauf hingewiesen, gelingt auch die spezielle Ablagerung der Teilchen in einem bestimmten Organ wie Lunge oder Leber durch Wahl der entsprechenden Korngröße unter Berücksichtigung der Blutbahnen zu diesem Organ und der Kapillarsysteme.

Außer der Variationsmöglichkeit der Körnung bietet die Erfindung auch eine weitgehende Variationsmögiichkeit hinsichtlich der Solubilisierungsgeschwin- so digkeit in den Körpersäften. So lassen sich erfindungsgemäß Trägermaterialien erhalten, die bereits in wenigen Minuten oder Stunden aber auch in Tagen oder Wochen solubilisieren. Bei einer Nachbehandlung bei etwa 105 C während kurzer Zeit erhält man Trägt·.i.a erialien, die sick bereits 15 Minuten nach Verabreichung anfangen aufzulösen. Mit der Wärmebehandlung der erfindungsgemäßen Trägermaterialien wird deren normale Löslichkeit eingestellt. Eine solche Wärmebehandlung stelltauch eine normale Sterilisation dar. Werden die Teilchen längere Zeit bei höherer Temperatur, z. B. 18 Stunden bei 180⁰C gehalten, so widerstehen sie den Körperflüssigkeiten mehrere Stunden bis mehrere Wochen, ja sogar bis zu 6 Monaten und darüber. Es ist jedoch darauf zu achten, daß diese Wärmebehandlung nicht zu einer Denaturierung des Proteins und damit zum Verlust der Löslichkeit führt. Je nach dem Verwendungszweck (z. B. eine einzige Untersuchung, eine Untersuchung nach einiger Zeit oder mehrere aufeinander folgende Untersuchungen) hat man ein völlig anpassungsfähiges Material zur Verfügung.

Die thermische oder chemische Nachbehandlung der erfind ungsgemäßen Trägermaterialien führt offenbar zu einer gewissen Vernetzung des Proteins und Veränderung dessen Löslichkeit. Das Absieben der benötigten Körnung kann mit beliebiger Schärfe erfolgen, im allgemeinen wendet man Schwankungen von {20% um den angestrebten Mittelwert an.

Bei Einverleibung des Radionuklids in das erfindungsgemäße Trägermaterial kann man für die Tracersubstanzen einen pharmakologisch zulässigen Träger vorsehen. Der Träger kann mit Radioisotop beladen werden, indem man ein unlösliches Salz bildet (z. B. AgNO₃ + HJ -*AgJ + HNO₃ wobei ein Teil HJ¹³¹ ist, oder BaCl₂ + H₂SO₄ -* BaSO₄ + 2 HCI, wobei ein Teil S^3S ist). Es ist auch ein Ionenaustausch oder eine Adsorption möglich, z. B. Ce¹'¹ an Fe(III)- oder Aluminiumhydroxid.

Geeignet als Träger sind unter anderem die Hydroxide von Eisen, Chrom, Aluminium und Mangan; die Sulfate von Barium, Strontium und Calcium; die Sulfide von Zink, Kupfer, Zinn, Nickel und Kobalt; Chromate wie Bariumchromat; Halogenide wie Silberhaloge.iide und Carbonate wie Calciumcarbonate. Diese Träger haben ein Löslichkeitsprodukt in der Größenordnung von ^ 1 · 10"'. Der Träger wird vorzugsweise im Überschuß angewandt, kann in Teilchen bis etwa 50 Gewichtsprozent ausmachen und wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Gewichtsprozent Träger eingearbeitet.

Als inerte Flüssigkeiten für die erfindungsgemäße Herstellung der Kügelchen sind unter anderem Pflanzenöle, z. B. Maisöl, Olivenöl oder niederschmelzende tierische Fette, aber auch Mineralöle, insbesondere die über etwa 150°C siedenden geeignet; schließlich inerte Halogenkohlenwasserstoffe u. dgl. Die Funktion der inerten Flüssigkeit besteht darin, aus dem Protein Wasser zu ziehen und das Gelieren zu verursachen.

Als Radioisotope kommen unter anderem in Frage: Cer-144, Jod-131, Yttrium-90, lndium-114, lndium-113, Ytierbium-169, Technetrium-99.

Die folgenden Beispiele, in welchen die Teile Gewichtsteile sind, dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

Eine niederviskose wäßrige Lösung von Protein oder Polysaccharid - d. h. eine 25°/_oige wäßrige Lösung von menschlichem Serumalbumin, eine 2⁰/₀'ge Lösung von Stärkephosphat oder eine 10°/₀ige Lösung von Glykogen — wurde bei Raumtemperatur mit einer Injektionsnadel 27 in einen Strom Baumwollsamenöl — etwa 50¹C, etwa 4 m/min — eingeführt. Die Albuminlösung bildete kleine in Öl suspendierte Tröpfchen. Diese Suspension wurde durch ein Rohr, etwa 17 m, von etwa 115⁰C geführt, um die Tröpfchen zu Mikrokügelchen von etwa 20 bis 50 μπι σ zu trocknen. Das öl und die getrockneten Kügelchen wurden dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kügelchen abfillriert, mit Aceton, Äther, Heptan od. dgl. vom anhaftenden öl frei gewaschen, gesiebt und können dann unter Normalbedingungen monatelang gelagert werden, ohne sich zu ändern.

Die Wärmebehandlung der Kügelchen konnte

5 6

gegebenenfalls in ölsuspension erfolgen, war jedoch spritzt und gemäß Beispiel 1 in Mikrokugelchen

ebenso wirksam nach dem Waschen und/oder Sieben überführt.

und Lagern der Teilchen. Es hat sich gezeigt, daß die Kügelchen aus radioaktivem Hämoglobin erhält

auf die Kügelchen ausgeübte Wirkung von der man, wenn man 50 mg Hämoglobinteilchen und ] 0 ml

Einwirkungszeit in Verbindung mjt der Temperatur 5 einer Acetonlösung von radioaktivem Eisen(IIl)-

abhing; so würde ein mehrsfündiges Erwärmen auf Chlorid (375 μϋ'ι Fe^S9) 22 h bei etwa 40°C schüttelt.

Temperaturen von etwa 70 bis 80⁰C einer lstündigen Die Teilchen werden dann mit kaltem wäßrigem

Wärmebehandlung bei höherer Temperatur, z. B. Aceton gewaschen und getrocknet. Eine Prüfung zeigt,

120⁰C, äquivalent sein. daß etwa 26% des radioaktiven Eisens aufgenommen

Kügelchen aus menschlichem Serumalbumin, die io war.

man 47 Minuten auf verschiedene Temperaturen hält, Aus 0,1 g feinverteiltem radioaktivem Bariumsulfat

indem sich in ihren Eigenschaften so, daß sie in (0,5 mCi S³⁵) in 4 ml 25%igem wäßrigem mensch-

Körpersäften bis von 50% in der in der folgenden lischem Serumalbumin wird ein homogenes Gemisch

Tabelle angegebenen Zeit zersetzt und solubilisiert bereitet, das nach obiger Methode in Kügelchen

werden: 15 überführt bei 110 bis 130⁰C getrocknet wird. Man

erhält frei fließende, cremefarbige radioaktive Kugelig ~~ eben mit einem Durchmesser von 10 bis 20μπι.

temperatur Auflösung ^{Auf die} S^{le5che Weise wird λ mCi feinstes} Techne-

tiumsulfid (Te"^m kurzer Halbwertszeit) in 4 ml

20 25%igem wäßrigem menschlichem Serumalbumin dispergiert und zu Kügelchen von 10 bis 20 μηι .r geformt.

135	24 h
160	34 h
170	4 Tage
190	>30 Tage

Beispiel 3

as Eine Lösung von 100 mg Natriumiodid in 8 ml

Gemäß einer anderen Herstellungsmethode wird Wasser wurde mit 5 ml Wasser, das 5 mCi NaJ¹³¹ eine Lösung von radioaktivem Albumin hergestellt enthielt, gemischt, eine 10⁹/_oige Silbernitratlösung aus Albumin und radioaktivem Jod (»J. Lab. and CHn. eingerührt, bis kein Silberjodid mehr ausfällt, d?r Med.«, Bd. 42, S. 598, 1953). Die Konzentration der Niederschlag zentrifugiert, die die überstehende Flüswäßrigen Lösung betrug 25 Gewichtsprozent und ihre 30 sigkeit dekantiert und mit destilliertem Wasser frei spezifische Aktivität 50 mCi/g. 4 ml dieser Lösung von löslichem Jodid gewaschen, nochmals zentrifugiert wurden mit einer Nadel zur subkutanen Injektion in und dekantiert. Der Niederschlag wurde dann voretwa 11 BaumwoUsamenöl von etwa 30 bis 50°C unter sichtig in 4 ml einer 25°/_oigen wäßrigen Lösung von Rühren mit einem Propellerrührer von etwa 7 cm menschlichem Serumalbumin eingebracht, das Geetwa 500 UpM eingeführt, wodurch man Mikro- 35 misch analog Beispiel 1 in warmes Maisöl eingeführt kügelchen mit etwa 10 bis 20 μπι π erhielt. Es wurde und die Kügelchen getrocknet. Man erhielt auf diese unter Rühren auf 110⁰C zur Entfernung des Wassers Weise ein braunes, frei fließendes, nicht agglomeriertes erwärmt, dann vom öl abfiltriert und mit Diäthyläther Pulver, c 10 bis 20 μιτι mit einem Gehalt an Silbergewaschen. Man erhält Mikrokugelchen aus Albumin jodid einer gewissen Menge an radioaktivem Jod¹³¹, mit radioaktivem Jod, die ein nicht agglomeriertes, 40 .
frei fließendes, schwach bräunliches Pulver sind. Beispiel 4

η · · , ο Ig Glykogen wurde unter Rühren in 40 ml Wasser

ttei s pie I I _{gelöst( etwa 80 mg E}j_sen(iii).hydroxid, 1 mg (etwa

In eine Lösung von 80 mg Ferrichlorid und etwa 5 mCi) radioaktives Cer oder 5 mCi radioaktives 1 mg Cer^U4-chlorid (5 mCi) in 0,2 ml Wasser wurde 45 Cerchlorid zugesetzt, das Gemisch in Baumwolllangsam 10°/₀ige Natronlauge bis auf einen pH-Wert samenöl von 65°C dispergiert und dann auf 105 bis von 7 bis 7,5 eingerührt. Der gelatinöse Niederschlag 110⁰C bis zur Trocknung der Teilchen gehalten, von Eisen(III)-hydroxid enthielt etwa 5 mCi radio- Das frei fließende, nicht agglomerierte Pulver, aktives Cer. Er wurde zentrifugiert und mit destillier- Körnung etwa 10 bis 20 μπι, löste sich rasch in Wasser, tem Wasser gewaschen. 50 Um diese Teilchen weniger löslich zu machen, wurden

Dieses Eisenhydroxid wurde ohne Blasenbildung sie trocken 30 Minuten auf 200°C erhitzt. Sie lösten zu 4 ml einer 25°/oigen Lösung von menschlichem sich nun in etwa 20 Minuten in physiologischer Serumalbumin in Wasser gegeben und gemäß Bei- Kochsalzlösung. Wird das Erhitzen 2 h fortgesetzt, spiel 1 Teilchen aus menschlichem Serumalbumin mit so lösen sich die Teilchen in physiologischer Kochradioaktivem Cer auf Eisen(lll)-hydroxid und etwa 55 salzlösung erst in etwa 30 Minuten. Bringt man die 10οΐ$20μΐη 0 in nicht agglomerierter, frei fließender Teilchen 15 Minuten in Wasser von 37⁰C, so wird Form hergestellt. keine Radioaktivität ausgelaugt. Werden die Teilchen

Die Kügelchen können mit Wasser von 37⁰C 13 h auf 200⁰C erhitzt, so lösen sie sich nicht mehr in

gewaschen werden. Sind sie in physiologischer Koch- physiologischer Kochsalzlösung. Die Teilchen werden

salzlösung suspendiert, so werden sie auf biologischem 60 in den Körpersäften rascher solubilisiert als in physio-

Wege abgebaut und sind in weniger als 1 Tag nach logischen Kochsalzlösungen.

Injektion in Versuchstieren zu 50% solubilisiert. Im wesentlichen die gleichen Resultate erhält man

Wird an Stelle von menschlichem Serumalbumin mit einer Lösung von 1 g Stärkephosphat in 10 ml

Eialbumin verwendet, so erhält man kugelförmige Wasser.

Teilchen, die weitgehend den Teilchen aus mensch- 65 Auch die Polysaccharidteilchen können nach ihrer

lichem Serumalbumin ähneln. Herstellung radioaktiv gemacht werden. 250 mg Mikro-

Eine 2°/₀ige wäßrige Lösung von Haemoglobin wird kügelchen aus Glykogen werden gemäß Beispiel 1

in gcrährtes BaumwoUsamenöl bei 30 bis 50°Ceinge- bzw. 2 hergestellt, jedoch ohne radioaktives Niiklid

oder Träger. Sie wurden in 10 ml Aceton suspendiert, Lösung von radioaktivem Natriumpertechnetat erhält,

das 20 ^Ci Cer-144-chlorid enthält (zugesetzt z. B. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,5 und Zugabe

in Form von 25 μΐ Standard-Cerchloridlösung). Die der Eisenionen (z. B. FeCl₃) und des Reduktionsmittels

Suspension wurde 18 h bei 37°C gerührt, die Teilchen (z. B. Ascorbinsäure) werden die Mikrokügelchen in

hatten dann 97% der Radioaktivität absorbiert. Nach 5 der Lösung suspendiert, der pH-Wert wieder auf 2,5

Abfiltrieren und Waschen mit zusätzlichem Aceton herabgesetzt und die Suspension einige Minuten bei

und Trocknen an der Luft erhielt man ein frei fließen des Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bewegt,

hell strohgelbes Pulver, es wurde 18 h bei 200⁰C Die Mikrokügelchen reagieren mit dem Technetium

gehalten. In 5 cm³ physiologischer Kochsalzlösung und werden radioaktiv. Sie werden abfiltriert oder

wurden dann aus 65 mg Kügelchen innerhalb 22 h io zentrifugiert und mit Wasser gewaschen und gege-

nur <5% der Radioaktivität ausgezogen. benenfalls zur Modifizierung der Löslichkeit behandelt.

Für diagnostische Zwecke wird eine Suspension

B e i s ρ i e 1 5 der erfindungsgemäßen Teilchen zur parenteralen

Verabreichung in einem pharmazeutischen Streckmittel

Mit Hilfe der in »Biochem. J.«, Bd. 89, S. 114 15 suspendiert, z. B. einer physiologischen Kochsalz-(1963), beschriebenen Chloramin-T-Methode wurde lösung oder einer Dextran- oder Gelatinelösung. Man eine Lösung von radioaktivem Albumin aus Albumin kann aber auch intravenös in den tierischen Körper und radioaktivem Jod mit einer spezifischen Aktivität injizieren. Das injizierte Material zirkuliert im Blutvon 1 mCi/cm⁸ hergestellt und dann die Lösung kreislauf und setzt sich auf Grund seiner Teilchengemäß Beispiel 1 in kugelige, nicht agglomerierte, ao größe in einem vorbestimmten Organ, ζ. Β. der Lunge, frei fließende, bräunliche Teilchen überführt. Mit fest, wo es mit Strahlungsdetektoren oder durch Technetium radioaktiv gemachtes Albumin kann man Autoradiographie festgestellt wird,
nach der Methode von H. S. S t e r η et al. (J. Nucl. .
Med!, Bd. 5, S. 636 [1964]), herstellen. Beispiel 0

Auf gleiche Weise läßt sich radioaktives mensch- as Es wurden kleine kugelige Teilchen aus menschliches Serumalbumin mit radioaktivem Jod, das in lichem Serumalbumin entsprechend Beispiel 1 her-6°/_oiger Konzentration (E. R. Squibb und Sons, gestellt mit Ausnahme, daß nicht längere Zeit auf New York, N. Y.) oder mit radioakti%'em Chrom, hohe Temperatur erhitzt wurde. Die Temperatur 1 mCi/50 mg erhältlich ist, erfindungsgemäß anwenden. wurde auf 110"C gebracht und 5 Minuten auf dieser

Zur Verwendung beim Menschen können Kügelchen 30 Temperatur gehalten, dann auf ungefähr 50°C abge-

aus menschlichem Serumalbumin durch Umsetzung kühlt und die Mikrokügelchen abfiltriert. Sie wurden

mit einer wäßrigen Lösung von NaJ¹³¹ mit radio- mehrmals gründlich mit Heptan gewaschen,

aktivem Jod markiert werden. Eine Suspension der 3 Portionen (ungefähr 50 mg) der Mikrokügelchen

Kügelchen in einer trägerfreien wäßrigen Lösung von wurden 5 Minuten mit einem Überschuß der folgenden

NaJ¹³¹ oder NaJ¹²⁸ wird mehrere Stunden bei leicht 35 Lösungen zusammengebracht:

erhöhter Temperatur, z.B. 4h bei 40⁰C, digeriert. _{a) 037}o, Formaldehyd in wäßrigem Aceton,

Die Kügelchen reagieren mit dem Jod und werden _{b) 3>7}„, _{Formaldchyd in} wäßrigem Aceton,

radioaktiv. Sie werden abfiltnert und sorgfaltig _c) ^₅₀, Formaldehyd in wäßrigem Aceton
gewaschen, um die Spuren von nicht umgesetztem

radioaktivem Jod zu entfernen. Gemäß einer Variante 40 und unmittelbar anschließend gründlich mit Aceton

dieses Verfahrens führt man die Reaktion unter gewaschen, an der Luft getrocknet und in einen

schwach oxidierenden Bedingungen, z. B. mit Wasser- Vakuumexsikator gegeben, wobei eine halbe Stunde

Stoffperoxid, durch. Es zeigte sich, daß von den ein Vakuum angelegt wurde, um die letzten Spuren

Kügelchen unter diesen Bedingungen mehr radio- von Formaldehyd zu entfernen,

aktives Jod aufgenommen wird. 45 5 mg jeder Portion wurden in der oben angegebenen

Auf gleiche Weise können Mikrokügelchen aus Weise mit Tc"^m markiert.

menschlichem Serumalbumin mit Tc^68m umgesetzt Die markierten Kügelchen wurden in 0,5 ml physio-

werden, die sich dann besonders zur Anwendung in logischer Kochsalzlösung suspendiert und über die

der diagnostischen Nuklearmedizin eignen. Schwanzvene in die Lunge von Mäusen injiziert. Füi

Die AibumitanikrokSgelchen werden mit Tech- so die Halbwertzeit des Aufenthalts in der Lange erhielt

netium in Anwesenheit von Fe- · · und einem Reduk- man die folgenden Werte: (Korrigiert für den Isotopen

tionsmittel umgesetzt, z. B. indem man einen handeis- zerfall) Mikrokügelchen nach a) 2 b, Mikrokögelcaet

üblichen Tc⁹⁹ⁿM3enerator eluiert, so daß man eine nach b) 3 h, Mikrokügelchea nach c) 3,75 a.

Claims (2)

1 O 2 AJ sind sie nicht generell anwendbar und insbesondere Patentansprüche: nicht for diagnostische Zwecke, wo nur eine kurzzeitig begrenzte Strahlenbelastung des Patienten ange-

1. Frei fließendes, pulverförmiges, physiologisch strebt wird.

verträgliches, parentenl anzuwendendes Träger- 5 Ferner sind mit Radionukliden markierte unregelmaterial auf der Basis von parenteral abbaufähi- mäßige Mikroaggregate aus menschlichem Serumgem Polysaccharid, Protein oder Hämoglobin für albumin bekannt, die in gewissem Umfang für diaradioaktive Substanzen, das gegebenenfalls diese gnostische Zwecke dienen. Wegen ihrer Größe sind bereits enthält, für diagnostische oder therapeu- sie nicht allen Organen zugänglich. Sie müssen untische Zwecke, dadurch gekennzeich-io mittelbar vor der Verabreichung hergestellt werden net, daß die Teilchen des Trägermaterials einen und besitzen keine Lagerfähigkeit.
Durchmesser von 0,5 bis 60 μΐη haben, praktisch Aus den beiden JA-PS 23 249 und 23 250 von 1967 kugelig sind und sich in Wasser von 37° C min- ist ein Verfahren zur Herstellung von inj;zierbaren destens 30 Minuten nicht auflösen, jedoch in Blut Albuminpräparaten bekannt, welche durch Wärme oder Lymphe innerhalb nicht weniger als 15 Minu- 15 agglutiniert werden. Die Ausfällung der Albumine ten solubilisiert werden. erfolgt ausschließlich durch entsprechende Beein-

2. Verfahren zur Herstellung des Trägermaterials flussung des pH-Werts. Es ist bekannt, daß durch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Wärmeagglutinierung unter weitgehendster Verämdeman wäßrige Lösungen von physiologisch ver- rung des pH-Werts (stark alkalisch-saueralkalisch) träglichem, parenteral abbaufähigem Polysaccharid, 20 eine beträchtliche Denaturierung der Proteine statt-Protein oder Hämoglobin unter Rühren in eine mit findet. Bei dem Herstellungsverfahren nach den diesen nicht mischbare inerte Flüssigkeit einträgt japanischen Patentschriften erhält man aus der Zentri- und darin fein dispergiert, die dispergierten Teil- fuge ein Koagulat von Albumin, welches zur unmitH-chen durch Kühlen und/oder Wasserentzug geliert baren Verwendung gelangen muß und keinerlei und anschließend durch übliches Erhitzen und as Lagerfähigkeit oder Stabilität besitzt. Es ist eine gegebenenfalls noch übliche chemische Behänd- feuchte kolloidale Masse, die man zur Verabreichung lung die normale Löslichkeit der Teilchen so in physiologischer Kochsalzlösung anrührt.

ändert, daß Teilchen mit einem Durchmesser von Aus der Literaturstelle »Abstracts for Seiende 0,5 bis 60 μηι erhalten werden, die beim Einbringen Sessions«, 1968, Nr. 6, S. 363, ist die Herstellung in Wasser von 37 C mindestens 30 Minuten lang 30 kugeliger Teilchen mit engem Korngrenzenbereich der Auflösung widersiehen, jedoch in Blut oder in nicht näher beschriebener Weise erwähnt. Die Teil-Lymphe in einer Zeitspanne von nicht weniger als chen sind jedoch aufgebaut aus einem anorganischen 15 Minuten solubilisiert werden, und daß man Niederschlag, der mit Serumalburnin umhüllt ist.
gegebenenfalls das Verfahren in Gegenwart radio- Die Erfindung betrifft nun frei fließende, pulveraktiver Substanzen durchführt oder gegebenenfalls 35 förmige, physiologisch veiträgliche, parenteral anzudie erhaltenen Teilchen anschließend mit radio- wendende Trägermaterialien auf der Basis von parenaktiven Substanzen behandelt. teral abbaufähigem, physiologisch verträglichem Polysaccharid, Protein oder Hämoglobin für radioaktive Substanzen, die gegebenenfalls diese bereits enthalten,

— 40 für diagnostische oder therapeutische Zwecke und ist

dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des Trägermaterials als einen Durchmesser von 0,5 bis 60 μηι

Die Erfindung betrifft ein frei fließendes, pulver- haben, praktisch kugelig sind und sich in Wasser von

förmiges, physiologisch verträgliches, parenteral an- 37 C mindestens 30 Minuten nicht auflösen, jedoch

zuwendendes Trägermaterial auf der Basis von paren- 45 in Blut oder Lymphe innerhalb nicht weniger als

teral abbaufähigem, physiologisch verträglichem Poly- 15 Minuten solubilisiert werden,

saccharid, Protein oder Hämoglobin für radioaktive Die Herstellung der erfindungsgemäßen Triiger-

Substanzen, das gegebenenfalls diese bereits enthält, materialien geschieht dadurch, daß man wäßrige

für diagnostische oder therapeutische Zwecke und ein Lösungen von physiologisch verträglichem, parenteral

Verfahren zur Herstellung dieser Trägermaterialien. 50 abbaufähigem Polysaccharid, Protein oder Hiimo-

Wirkstoffe für diagnostische oder therapeutische globin unter Rühren in eine mit diesen nicht mischbare

Zwecke werden häufig in Kapseln od. dgl. aus sich in inerte Flüssigkeit einträgt und darin fein dispergiert,

den Körperflüssigkeiten auflösenden oder zersetzen- die dispergierten Teilchen durch Kühlen und/oder

den Stoffen angewandt. Zubereitungen mit Proteinen, Wasserentzug geliert und anschließend durch übliches

die jedoch einer intensiveren thermischen oder ehe- 55 Erhitzen und gegebenenfalls noch übliche chemische

mischen Behandlung unterworfer, wurden, sind für Behandlung die normale Löslichkeit der Teilchen

eine parenterale Verabreichung bei Mensch oder Tier so ändert, daß Teilchen mit einem Durchmesser von

ungeeignet, da diese Proteine eine unzulängliche Lös- 0,5 bis 60 μηι erhalten werden, die beim Einbringen

lichkeit in den Körperflüssigkeiten besitzen. in Wasser von 37' C mindestens 30 Minuten lan;! der

Ferner ist die Anwendung von mit radioaktiven 60 Auflösung widersiehen, jedoch in Blut oder Lymphe

Isotopen markierten Teilchen für therapeutische oder in einer Zeitspanne von nicht weniger als 15 Minuten

diagnostische Zwecke bekannt, wobei die Teilchen solubilisiert werden, und daß man gegebenenfalls

in den Körper eingebracht werden, dort verhältnis- das Verfahren in Gegenwart radioaktiver Substanzen

mäßig unlöslich sind. Es handelt sich dabei im allge- durchführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Teilchen

meinen um feine, unregelmäßige oder kugelige Teil- 65 anschließend mit radioaktiven Substanzen behandelt,

chen, die sich nach Verabreichung an bestimmten Die erfindungsgemäßen frei fließenden Pulver lassen

Stellen des Körpers festsetzen. Sie sind für lang- sich ohne Veränderung monatelang lagern, um sie

fristige interne Strahlenbehandlung vorteilhaft, jedoch dann je nach speziellem Anwendungäzweck zu