DE1916704B2

DE1916704B2 - Free-flowing, powdery, parenterally applicable carrier material for radioactive substances and processes for their production

Info

Publication number: DE1916704B2
Application number: DE1916704A
Authority: DE
Inventors: Roger L. Evans; Ivan M. Grotenhuis; Thomas W. Indsay; David O. Kubiatowicz
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1968-04-01
Filing date: 1969-04-01
Publication date: 1975-09-11
Also published as: DE1916704C3; GB1269383A; SE372421B; DE1916704A1; FR2005279A1; CH518720A; SE412313B

Description

!esöspendieren und zu verabreichen. Von besonderer Bedeutung ist, daß die Proteine und Polysaccharide Ui den erfindungsgemäßen Trägermaterialien außerordentlich rein und praktisch nicht denaturiert vorliegen, weil die Nachbehandlung durch Wärme oder auf s diemischem Weg ausschließlich im Hinblick auf die angestrebte Löslichkeitseigenschaften in Wasser und Körperflüssigkeiten erfolgt. Die Adsorption von Tracermaterial kann praktisch zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Herstellungsverfahrens nach der Erfindang erfolgen, also indem man die Herstellung des kugeligen Pulvers in Gegenwart von Radionukliden durchführt oder indem man die fertigen Trägeraraterialien nachträglich mit einer Lösung von Radionukliden behandelt. Beispiele für erfindungslemäß anwendbare parenteral abbaufähige Substanzen sind Albumin, Gelatine und Stärke, Glykogen, Dextran und Inulin.! to dispense and administer. Of special It is important that the proteins and polysaccharides Ui the carrier materials according to the invention extraordinarily pure and practically not denatured, because the aftertreatment by heat or on s the chemical route exclusively with regard to the desired solubility properties in water and Body fluids takes place. The adsorption of tracer material can be practically any Time of the manufacturing process according to the invention be done by making the spherical powder in the presence of radionuclides performs or by using the finished carrier materials subsequently treated with a solution of radionuclides. Examples of according to the invention applicable parenterally degradable substances are albumin, gelatin and starch, glycogen, Dextran and inulin.

Das Trägermaterial nach der Erfindung kann in genau einstellbarer vorbestimmter Größe erhallen werden. Die bekannten Teilchen waren entweder /u groß, um an bestimmte Organe heranzukommen, oder aber sie lösten sich so früh in den Körpersäften auf, daß sie die gewünschten Organe gar nicht mehr erreichten. Bei den bekannten ausreichend kleinen Teilchen kam es zu Schwierigkeiten, da die Form und die Korngrößenverteilung zu stark variierten. Ein Teil blieb also auf seinem Weg zu dem angestrebten Organ viel zu früh hängen und konnte seine Aufgabe somit nicht erfüllen. Die erfindungsgemäßen Trägermaterialien zeichnen sich jedoch außer durch die einstellbare Größe auch durch eine außerordentliche Gleichmäßigkeit der Größe aus, so daß man exakt vorbestimmen kann, mit welcher Körnung man bis zu welchem Organ vordringen kann. Auch läßt sich mit Hilfe der erfindungsgemäßen Teilchen feststellen, wann ein bestimmtes Gefäßsystem sich auf den Teilchendurchmesser verengt hat. Die in einem solchen Fall in dem Gefäß steckenbleibenden Teilchen blokkieren dieses nicht auf die Dauer sondern werden nach einer gewissen Zeit von der Körperflüssigkeit stabilisiert und geben damit wieder den Weg frei. Wie oben bereits darauf hingewiesen, gelingt auch die spezielle Ablagerung der Teilchen in einem bestimmten Organ wie Lunge oder Leber durch Wahl der entsprechenden Korngröße unter Berücksichtigung der Blutbahnen zu diesem Organ und der Kapillarsysteme.The carrier material according to the invention can have a precisely adjustable, predetermined size will. The known particles were either / u large in order to get to certain organs, or else they dissolved in the body fluids so early that they no longer had the desired organs achieved. Difficulties arose with the known sufficiently small particles because the shape and the grain size distribution varied too much. Part of it remained on its way to what it was aimed at Organ hanging way too early and could not do its job. The carrier materials according to the invention However, apart from the adjustable size, they are also characterized by an extraordinary one Uniformity of the size, so that you can determine exactly what grain size you want up to which organ can advance to. It can also be determined with the aid of the particles according to the invention when a particular vascular system affects the particle diameter has narrowed. The particles that get stuck in the vessel in such a case block this does not last in the long term but is removed from the body fluid after a certain period of time stabilized and thus clear the way again. As already pointed out above, this also succeeds special deposition of the particles in a particular organ such as the lungs or liver by choosing the appropriate Grain size taking into account the blood vessels to this organ and the capillary systems.

Außer der Variationsmöglichkeit der Körnung bietet die Erfindung auch eine weitgehende Variationsmögiichkeit hinsichtlich der Solubilisierungsgeschwin- so digkeit in den Körpersäften. So lassen sich erfindungsgemäß Trägermaterialien erhalten, die bereits in wenigen Minuten oder Stunden aber auch in Tagen oder Wochen solubilisieren. Bei einer Nachbehandlung bei etwa 105 C während kurzer Zeit erhält man Trägt·.i.a erialien, die sick bereits 15 Minuten nach Verabreichung anfangen aufzulösen. Mit der Wärmebehandlung der erfindungsgemäßen Trägermaterialien wird deren normale Löslichkeit eingestellt. Eine solche Wärmebehandlung stelltauch eine normale Sterilisation dar. Werden die Teilchen längere Zeit bei höherer Temperatur, z. B. 18 Stunden bei 180⁰C gehalten, so widerstehen sie den Körperflüssigkeiten mehrere Stunden bis mehrere Wochen, ja sogar bis zu 6 Monaten und darüber. Es ist jedoch darauf zu achten, daß diese Wärmebehandlung nicht zu einer Denaturierung des Proteins und damit zum Verlust der Löslichkeit führt. Je nach dem Verwendungszweck (z. B. eine einzige Untersuchung, eine Untersuchung nach einiger Zeit oder mehrere aufeinander folgende Untersuchungen) hat man ein völlig anpassungsfähiges Material zur Verfügung.In addition to the possibility of varying the grain size, the invention also offers an extensive possibility of variation with regard to the speed of solubilization in the body fluids. In this way, according to the invention, carrier materials can be obtained which solubilize in just a few minutes or hours, but also in days or weeks. With a follow-up treatment at about 105 C for a short period of time, wearables are obtained which begin to dissolve as early as 15 minutes after administration. With the heat treatment of the carrier materials according to the invention, their normal solubility is established. Such a heat treatment also constitutes normal sterilization. If the particles are left for a longer period of time at a higher temperature, e.g. B. held 18 hours at 180 ⁰ C, they withstand the body fluids for several hours to several weeks, even up to 6 months and more. Care must be taken, however, that this heat treatment does not lead to denaturation of the protein and thus to a loss of solubility. Depending on the intended use (e.g. a single examination, an examination after a certain period of time or several consecutive examinations) one has a completely adaptable material available.

Die thermische oder chemische Nachbehandlung der erfind ungsgemäßen Trägermaterialien führt offenbar zu einer gewissen Vernetzung des Proteins und Veränderung dessen Löslichkeit. Das Absieben der benötigten Körnung kann mit beliebiger Schärfe erfolgen, im allgemeinen wendet man Schwankungen von {20% um den angestrebten Mittelwert an.The thermal or chemical aftertreatment of the support materials according to the invention obviously leads to a certain degree of cross-linking of the protein and change its solubility. Sieving the The required grain size can be made with any degree of sharpness; in general, fluctuations are used of {20% around the targeted mean value.

Bei Einverleibung des Radionuklids in das erfindungsgemäße Trägermaterial kann man für die Tracersubstanzen einen pharmakologisch zulässigen Träger vorsehen. Der Träger kann mit Radioisotop beladen werden, indem man ein unlösliches Salz bildet (z. B. AgNO₃ + HJ -*AgJ + HNO₃ wobei ein Teil HJ¹³¹ ist, oder BaCl₂ + H₂SO₄ -* BaSO₄ + 2 HCI, wobei ein Teil S^3S ist). Es ist auch ein Ionenaustausch oder eine Adsorption möglich, z. B. Ce¹'¹ an Fe(III)- oder Aluminiumhydroxid.When the radionuclide is incorporated into the carrier material according to the invention, a pharmacologically acceptable carrier can be provided for the tracer substances. The carrier can be loaded with radioisotope by forming an insoluble salt (e.g. AgNO ₃ + HJ - * AgJ + HNO ₃ where part is HJ ¹³¹ , or BaCl ₂ + H ₂ SO ₄ - * BaSO ₄ + 2 HCI, part of which is S ^3S ). Ion exchange or adsorption is also possible, e.g. B. Ce ¹ ' ¹ on Fe (III) - or aluminum hydroxide.

Geeignet als Träger sind unter anderem die Hydroxide von Eisen, Chrom, Aluminium und Mangan; die Sulfate von Barium, Strontium und Calcium; die Sulfide von Zink, Kupfer, Zinn, Nickel und Kobalt; Chromate wie Bariumchromat; Halogenide wie Silberhaloge.iide und Carbonate wie Calciumcarbonate. Diese Träger haben ein Löslichkeitsprodukt in der Größenordnung von ^ 1 · 10"'. Der Träger wird vorzugsweise im Überschuß angewandt, kann in Teilchen bis etwa 50 Gewichtsprozent ausmachen und wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Gewichtsprozent Träger eingearbeitet.The hydroxides, among others, are suitable as carriers of iron, chromium, aluminum and manganese; the sulfates of barium, strontium, and calcium; the Sulphides of zinc, copper, tin, nickel and cobalt; Chromates such as barium chromate; Halides such as silver halides and carbonates such as calcium carbonates. These carriers have a solubility product in the Of the order of ^ 1 x 10 "'. The carrier is preferably used in excess, can in Particles make up about 50 percent by weight and is preferably used in an amount of 1 to 10 percent by weight Carrier incorporated.

Als inerte Flüssigkeiten für die erfindungsgemäße Herstellung der Kügelchen sind unter anderem Pflanzenöle, z. B. Maisöl, Olivenöl oder niederschmelzende tierische Fette, aber auch Mineralöle, insbesondere die über etwa 150°C siedenden geeignet; schließlich inerte Halogenkohlenwasserstoffe u. dgl. Die Funktion der inerten Flüssigkeit besteht darin, aus dem Protein Wasser zu ziehen und das Gelieren zu verursachen.As inert liquids for the production of the beads according to the invention are, among others Vegetable oils, e.g. B. corn oil, olive oil or melting animal fats, but also mineral oils, in particular those boiling above about 150 ° C are suitable; finally, inert halogenated hydrocarbons and the like Draw water in the protein and cause it to gel.

Als Radioisotope kommen unter anderem in Frage: Cer-144, Jod-131, Yttrium-90, lndium-114, lndium-113, Ytierbium-169, Technetrium-99.Possible radioisotopes include: cerium-144, iodine-131, yttrium-90, indium-114, Indium-113, Ytierbium-169, Technetrium-99.

Die folgenden Beispiele, in welchen die Teile Gewichtsteile sind, dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples, in which parts are parts by weight, serve to illustrate the method according to the invention.

example 1

Eine niederviskose wäßrige Lösung von Protein oder Polysaccharid - d. h. eine 25°/_oige wäßrige Lösung von menschlichem Serumalbumin, eine 2⁰/₀'ge Lösung von Stärkephosphat oder eine 10°/₀ige Lösung von Glykogen — wurde bei Raumtemperatur mit einer Injektionsnadel 27 in einen Strom Baumwollsamenöl — etwa 50¹C, etwa 4 m/min — eingeführt. Die Albuminlösung bildete kleine in Öl suspendierte Tröpfchen. Diese Suspension wurde durch ein Rohr, etwa 17 m, von etwa 115⁰C geführt, um die Tröpfchen zu Mikrokügelchen von etwa 20 bis 50 μπι σ zu trocknen. Das öl und die getrockneten Kügelchen wurden dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kügelchen abfillriert, mit Aceton, Äther, Heptan od. dgl. vom anhaftenden öl frei gewaschen, gesiebt und können dann unter Normalbedingungen monatelang gelagert werden, ohne sich zu ändern.A low viscosity aqueous solution of protein or polysaccharide - that is, a 25 ° / _o aqueous solution of human serum albumin, a 2 ^_0/0 'ge solution of starch phosphate, or a 10 ° / ₀ solution of glycogen - was added at room temperature with an injection needle 27 in a stream of cottonseed oil - about 50 ¹ C, about 4 m / min - introduced. The albumin solution formed small droplets suspended in oil. This suspension was passed through a tube, about 17 m, of about 115 ⁰ C to the droplets to microspheres of from about 20 μπι σ to dry to 50th The oil and the dried beads were then cooled to room temperature and the beads were filtered off, washed free of the adhering oil with acetone, ether, heptane or the like, sieved and can then be stored for months under normal conditions without changing.

Die Wärmebehandlung der Kügelchen konnteThe heat treatment of the beads could

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gegebenenfalls in ölsuspension erfolgen, war jedoch spritzt und gemäß Beispiel 1 in Mikrokugelchenoptionally carried out in oil suspension, but was splashed and according to Example 1 in microspheres

ebenso wirksam nach dem Waschen und/oder Sieben überführt.just as effectively transferred after washing and / or sieving.

und Lagern der Teilchen. Es hat sich gezeigt, daß die Kügelchen aus radioaktivem Hämoglobin erhältand storing the particles. It has been shown that the beads are made from radioactive hemoglobin

auf die Kügelchen ausgeübte Wirkung von der man, wenn man 50 mg Hämoglobinteilchen und ] 0 mlThe effect on the beads is obtained by adding 50 mg of hemoglobin particles and] 0 ml

Einwirkungszeit in Verbindung mjt der Temperatur 5 einer Acetonlösung von radioaktivem Eisen(IIl)-Exposure time in connection with the temperature 5 of an acetone solution of radioactive iron (III) -

abhing; so würde ein mehrsfündiges Erwärmen auf Chlorid (375 μϋ'ι Fe^S9) 22 h bei etwa 40°C schüttelt.depended; warming for several hours on chloride (375 μϋ'ι Fe ^S9 ) would shake at about 40 ° C. for 22 h.

Temperaturen von etwa 70 bis 80⁰C einer lstündigen Die Teilchen werden dann mit kaltem wäßrigemTemperatures of about 70 to 80 ⁰ C for one hour. The particles are then treated with cold aqueous

Wärmebehandlung bei höherer Temperatur, z. B. Aceton gewaschen und getrocknet. Eine Prüfung zeigt,Heat treatment at a higher temperature, e.g. B. acetone washed and dried. An examination shows

120⁰C, äquivalent sein. daß etwa 26% des radioaktiven Eisens aufgenommen120 ⁰ C, be equivalent. that absorbed about 26% of the radioactive iron

Kügelchen aus menschlichem Serumalbumin, die io war.Human serum albumin beads that were io.

man 47 Minuten auf verschiedene Temperaturen hält, Aus 0,1 g feinverteiltem radioaktivem Bariumsulfatit is kept at different temperatures for 47 minutes, from 0.1 g of finely divided radioactive barium sulfate

indem sich in ihren Eigenschaften so, daß sie in (0,5 mCi S³⁵) in 4 ml 25%igem wäßrigem mensch- by changing their properties in such a way that they can be found in (0.5 mCi S ³⁵ ) in 4 ml of 25% aqueous human

Körpersäften bis von 50% in der in der folgenden lischem Serumalbumin wird ein homogenes GemischBody fluids up to 50% in the serum albumin in the following becomes a homogeneous mixture

Tabelle angegebenen Zeit zersetzt und solubilisiert bereitet, das nach obiger Methode in KügelchenThe time given in the table decomposes and solubilizes, which is prepared in beads according to the above method

werden: 15 überführt bei 110 bis 130⁰C getrocknet wird. Manare: 15 transferred at 110 to 130 ⁰ C is dried. Man

erhält frei fließende, cremefarbige radioaktive Kugelig ~~ eben mit einem Durchmesser von 10 bis 20μπι.receives free-flowing, cream-colored radioactive spheres ~~ even with a diameter of 10 to 20μπι.

temperatur Auflösung ^{Auf die} S^{le5che Weise wird} ^λ ^{mCi feinstes} Techne-temperature resolution ^{In the} ^{same way,} ^λ ^{mCi is the finest} technology

tiumsulfid (Te"^m kurzer Halbwertszeit) in 4 mltium sulfide (Te " ^m short half-life) in 4 ml

20 25%igem wäßrigem menschlichem Serumalbumin dispergiert und zu Kügelchen von 10 bis 20 μηι .r geformt.20 25% strength aqueous human serum albumin dispersed and into spheres of 10 to 20 μm .r shaped.

135135 24 h24 hours 160160 34 h34 h 170170 4 Tage4 days 190190 >30 Tage> 30 days

Example 3

as Eine Lösung von 100 mg Natriumiodid in 8 mlas a solution of 100 mg of sodium iodide in 8 ml

Gemäß einer anderen Herstellungsmethode wird Wasser wurde mit 5 ml Wasser, das 5 mCi NaJ¹³¹ eine Lösung von radioaktivem Albumin hergestellt enthielt, gemischt, eine 10⁹/_oige Silbernitratlösung aus Albumin und radioaktivem Jod (»J. Lab. and CHn. eingerührt, bis kein Silberjodid mehr ausfällt, d?r Med.«, Bd. 42, S. 598, 1953). Die Konzentration der Niederschlag zentrifugiert, die die überstehende Flüswäßrigen Lösung betrug 25 Gewichtsprozent und ihre 30 sigkeit dekantiert und mit destilliertem Wasser frei spezifische Aktivität 50 mCi/g. 4 ml dieser Lösung von löslichem Jodid gewaschen, nochmals zentrifugiert wurden mit einer Nadel zur subkutanen Injektion in und dekantiert. Der Niederschlag wurde dann voretwa 11 BaumwoUsamenöl von etwa 30 bis 50°C unter sichtig in 4 ml einer 25°/_oigen wäßrigen Lösung von Rühren mit einem Propellerrührer von etwa 7 cm menschlichem Serumalbumin eingebracht, das Geetwa 500 UpM eingeführt, wodurch man Mikro- 35 misch analog Beispiel 1 in warmes Maisöl eingeführt kügelchen mit etwa 10 bis 20 μπι π erhielt. Es wurde und die Kügelchen getrocknet. Man erhielt auf diese unter Rühren auf 110⁰C zur Entfernung des Wassers Weise ein braunes, frei fließendes, nicht agglomeriertes erwärmt, dann vom öl abfiltriert und mit Diäthyläther Pulver, c 10 bis 20 μιτι mit einem Gehalt an Silbergewaschen. Man erhält Mikrokugelchen aus Albumin jodid einer gewissen Menge an radioaktivem Jod¹³¹, mit radioaktivem Jod, die ein nicht agglomeriertes, 40 .
frei fließendes, schwach bräunliches Pulver sind. Beispiel 4According to another production method, water is was mixed with 5 ml of water containing ¹³¹ formed a solution of radioactive albumin 5 mCi of NaI was stirred in a 10 ⁹ / _o strength silver nitrate solution of albumin and radioactive iodine ( "J. Lab. And CHn., until no more silver iodide precipitates, d? r Med. ", Vol. 42, p. 598, 1953). The concentration of the precipitate centrifuged, the supernatant liquid aqueous solution was 25 percent by weight and its 30 sigkeit decanted and with distilled water free specific activity 50 mCi / g. 4 ml of this solution of soluble iodide was washed, centrifuged again with a needle for subcutaneous injection in and decanted. The precipitate was then voretwa 11 BaumwoUsamenöl of about 30 to 50 ° C under cautiously in 4 ml of a 25 ° / _o aqueous solution by stirring with a propeller of about 7 cm human serum albumin introduced, the Geetwa introduced 500 rpm, thereby obtaining micro- 35 Mixing pellets introduced into warm corn oil analogously to Example 1 with about 10 to 20 μπι π received. It was dried and the beads. In this way, while stirring at 110 ^° C. to remove the water, a brown, free-flowing, non-agglomerated product was heated, then filtered off from the oil and washed with diethyl ether powder, c 10 to 20 μm with a silver content. Microspheres are obtained from albumin iodide with a certain amount of radioactive iodine ¹³¹ , with radioactive iodine, which is a non-agglomerated, 40.
are free flowing, slightly brownish powder. Example 4

η · · , ο Ig Glykogen wurde unter Rühren in 40 ml Wasserη · ·, ο Ig glycogen was stirred into 40 ml of water

ttei s pie I I _{gelöst( etwa 80 mg E}j_sen(iii).hydroxid, 1 mg (etwa ttei s pie I I _{dissolved (about 80 mg E} j _sen (iii) .hydroxid, 1 (mg about

In eine Lösung von 80 mg Ferrichlorid und etwa 5 mCi) radioaktives Cer oder 5 mCi radioaktives 1 mg Cer^U4-chlorid (5 mCi) in 0,2 ml Wasser wurde 45 Cerchlorid zugesetzt, das Gemisch in Baumwolllangsam 10°/₀ige Natronlauge bis auf einen pH-Wert samenöl von 65°C dispergiert und dann auf 105 bis von 7 bis 7,5 eingerührt. Der gelatinöse Niederschlag 110⁰C bis zur Trocknung der Teilchen gehalten, von Eisen(III)-hydroxid enthielt etwa 5 mCi radio- Das frei fließende, nicht agglomerierte Pulver, aktives Cer. Er wurde zentrifugiert und mit destillier- Körnung etwa 10 bis 20 μπι, löste sich rasch in Wasser, tem Wasser gewaschen. 50 Um diese Teilchen weniger löslich zu machen, wurdenIn a solution of 80 mg of ferric chloride and about 5 mCi) of radioactive cerium or 5 mCi radioactive 1 mg cerium ^U4 chloride (5 mCi) in 0.2 ml of water 45 cerium chloride was added, the mixture in cotton Slowly 10 ° / ₀ sodium hydroxide solution to dispersed seed oil to a pH of 65 ° C and then stirred in to 105 to from 7 to 7.5. The gelatinous precipitate kept at 110 ^° C. until the particles were dry, of iron (III) hydroxide contained about 5 mCi of radio- The free-flowing, non-agglomerated powder, active cerium. It was centrifuged and washed with distilled grains of about 10 to 20 μm, quickly dissolved in water, system water. 50 In order to make these particles less soluble, were

Dieses Eisenhydroxid wurde ohne Blasenbildung sie trocken 30 Minuten auf 200°C erhitzt. Sie lösten zu 4 ml einer 25°/oigen Lösung von menschlichem sich nun in etwa 20 Minuten in physiologischer Serumalbumin in Wasser gegeben und gemäß Bei- Kochsalzlösung. Wird das Erhitzen 2 h fortgesetzt, spiel 1 Teilchen aus menschlichem Serumalbumin mit so lösen sich die Teilchen in physiologischer Kochradioaktivem Cer auf Eisen(lll)-hydroxid und etwa 55 salzlösung erst in etwa 30 Minuten. Bringt man die 10οΐ$20μΐη 0 in nicht agglomerierter, frei fließender Teilchen 15 Minuten in Wasser von 37⁰C, so wird Form hergestellt. keine Radioaktivität ausgelaugt. Werden die TeilchenThis iron hydroxide was heated dry at 200 ° C for 30 minutes without bubbling. They dissolved in 4 ml of a 25% solution of human in about 20 minutes in physiological serum albumin in water and according to the sodium chloride solution. If the heating is continued for 2 hours, 1 particles of human serum albumin play with the particles in physiological cooking radioactive cerium on iron (III) hydroxide and about 55 salt solution only in about 30 minutes. Bring to the 10οΐ 20μΐη $ 0 in non-agglomerated, free-flowing particles for 15 minutes in water at 37 ⁰ C, then made form. no radioactivity leached. Will the particles

Die Kügelchen können mit Wasser von 37⁰C 13 h auf 200⁰C erhitzt, so lösen sie sich nicht mehr inThe spheres can be ^{heated to 200 °} ^{C. with water at 37 °} C. for 13 h so that they no longer dissolve in

gewaschen werden. Sind sie in physiologischer Koch- physiologischer Kochsalzlösung. Die Teilchen werdengetting washed. Are they in physiological saline solution. The particles will

salzlösung suspendiert, so werden sie auf biologischem 60 in den Körpersäften rascher solubilisiert als in physio-suspended in saline, they are solubilized more rapidly on biological 60 in the body fluids than in physiological

Wege abgebaut und sind in weniger als 1 Tag nach logischen Kochsalzlösungen.Pathways broken down and are in less than 1 day following logical saline solutions.

Injektion in Versuchstieren zu 50% solubilisiert. Im wesentlichen die gleichen Resultate erhält manInjection in test animals is 50% solubilized. Essentially the same results are obtained

Wird an Stelle von menschlichem Serumalbumin mit einer Lösung von 1 g Stärkephosphat in 10 mlUsed in place of human serum albumin with a solution of 1 g starch phosphate in 10 ml

Eialbumin verwendet, so erhält man kugelförmige Wasser.If egg albumin is used, spherical water is obtained.

Teilchen, die weitgehend den Teilchen aus mensch- 65 Auch die Polysaccharidteilchen können nach ihrerParticles that are largely made up of particles from human 65 Also the polysaccharide particles can after their

lichem Serumalbumin ähneln. Herstellung radioaktiv gemacht werden. 250 mg Mikro-resemble serum albumin. Manufacturing to be made radioactive. 250 mg micro

Eine 2°/₀ige wäßrige Lösung von Haemoglobin wird kügelchen aus Glykogen werden gemäß Beispiel 1A 2 ° / ₀ aqueous solution of hemoglobin is from glycogen beads are in accordance with Example 1

in gcrährtes BaumwoUsamenöl bei 30 bis 50°Ceinge- bzw. 2 hergestellt, jedoch ohne radioaktives NiiklidManufactured in fermented cottonwood oil at 30 to 50 ° Ceinge- or 2, but without radioactive Niiklid

oder Träger. Sie wurden in 10 ml Aceton suspendiert, Lösung von radioaktivem Natriumpertechnetat erhält,or carrier. They were suspended in 10 ml of acetone, a solution of radioactive sodium pertechnetate was obtained,

das 20 ^Ci Cer-144-chlorid enthält (zugesetzt z. B. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,5 und Zugabewhich contains 20 ^ Ci cerium-144-chloride (added e.g. after adjusting the pH to 4.5 and adding

in Form von 25 μΐ Standard-Cerchloridlösung). Die der Eisenionen (z. B. FeCl₃) und des Reduktionsmittelsin the form of 25 μΐ standard cerium chloride solution). Those of the iron ions (e.g. FeCl ₃ ) and the reducing agent

Suspension wurde 18 h bei 37°C gerührt, die Teilchen (z. B. Ascorbinsäure) werden die Mikrokügelchen inSuspension was stirred for 18 h at 37 ° C, the particles (e.g. ascorbic acid) are the microspheres in

hatten dann 97% der Radioaktivität absorbiert. Nach 5 der Lösung suspendiert, der pH-Wert wieder auf 2,5had then absorbed 97% of the radioactivity. After the solution has been suspended, the pH value returns to 2.5

Abfiltrieren und Waschen mit zusätzlichem Aceton herabgesetzt und die Suspension einige Minuten beiFilter off and wash with additional acetone and reduce the suspension for a few minutes

und Trocknen an der Luft erhielt man ein frei fließen des Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bewegt,and drying in air gave a free flow of room temperature or elevated temperature moves,

hell strohgelbes Pulver, es wurde 18 h bei 200⁰C Die Mikrokügelchen reagieren mit dem Technetiumlight straw yellow powder, it was 18 h at 200 ⁰ C The microspheres react with the technetium

gehalten. In 5 cm³ physiologischer Kochsalzlösung und werden radioaktiv. Sie werden abfiltriert oderheld. In 5 cm ^{3 of} physiological saline solution and become radioactive. They are filtered off or

wurden dann aus 65 mg Kügelchen innerhalb 22 h io zentrifugiert und mit Wasser gewaschen und gege-were then centrifuged from 65 mg beads within 22 hours and washed with water and mixed

nur <5% der Radioaktivität ausgezogen. benenfalls zur Modifizierung der Löslichkeit behandelt.only extracted <5% of the radioactivity. if necessary treated to modify the solubility.

Für diagnostische Zwecke wird eine SuspensionA suspension is used for diagnostic purposes

B e i s ρ i e 1 5 der erfindungsgemäßen Teilchen zur parenteralenB e i s ρ i e 15 of the particles according to the invention for parenteral use

Verabreichung in einem pharmazeutischen StreckmittelAdministration in a pharmaceutical excipient

Mit Hilfe der in »Biochem. J.«, Bd. 89, S. 114 15 suspendiert, z. B. einer physiologischen Kochsalz-(1963), beschriebenen Chloramin-T-Methode wurde lösung oder einer Dextran- oder Gelatinelösung. Man eine Lösung von radioaktivem Albumin aus Albumin kann aber auch intravenös in den tierischen Körper und radioaktivem Jod mit einer spezifischen Aktivität injizieren. Das injizierte Material zirkuliert im Blutvon 1 mCi/cm⁸ hergestellt und dann die Lösung kreislauf und setzt sich auf Grund seiner Teilchengemäß Beispiel 1 in kugelige, nicht agglomerierte, ao größe in einem vorbestimmten Organ, ζ. Β. der Lunge, frei fließende, bräunliche Teilchen überführt. Mit fest, wo es mit Strahlungsdetektoren oder durch Technetium radioaktiv gemachtes Albumin kann man Autoradiographie festgestellt wird,
nach der Methode von H. S. S t e r η et al. (J. Nucl. .
Med!, Bd. 5, S. 636 [1964]), herstellen. Beispiel 0With the help of the in »Biochem. J. ", Vol. 89, p. 114 15 suspended, e.g. B. a physiological salt (1963), described chloramine-T method was solution or a dextran or gelatin solution. A solution of radioactive albumin from albumin can also be injected intravenously into the animal body and radioactive iodine with a specific activity. The injected material circulates in the blood of 1 mCi / cm ⁸ produced and then the solution circulates and, due to its particles, settles in a predetermined organ, ζ due to its particles according to Example 1, in spherical, non-agglomerated, ao size. Β. the lungs, free-flowing, brownish particles transferred. With firmly where it is detected with radiation detectors or with albumin made radioactive by technetium one can find autoradiography
according to the method of HS S ter η et al. (J. Nucl..
Med !, Vol. 5, p. 636 [1964]). Example 0

Auf gleiche Weise läßt sich radioaktives mensch- as Es wurden kleine kugelige Teilchen aus menschliches Serumalbumin mit radioaktivem Jod, das in lichem Serumalbumin entsprechend Beispiel 1 her-6°/_oiger Konzentration (E. R. Squibb und Sons, gestellt mit Ausnahme, daß nicht längere Zeit auf New York, N. Y.) oder mit radioakti%'em Chrom, hohe Temperatur erhitzt wurde. Die Temperatur 1 mCi/50 mg erhältlich ist, erfindungsgemäß anwenden. wurde auf 110"C gebracht und 5 Minuten auf dieserIn the same way can be radioactive human as were small spherical particles of human serum albumin with radioactive iodine, which in Lichem serum albumin according to Example 1 6 ° / _o sodium concentration (ER Squibb and Sons, made with the exception that no extended period of time on New York, NY) or with radioactive chromium, heated to high temperature. The temperature 1 mCi / 50 mg is obtainable, apply according to the invention. was brought to 110 "C and 5 minutes on this

Zur Verwendung beim Menschen können Kügelchen 30 Temperatur gehalten, dann auf ungefähr 50°C abge-For use in humans, beads can be held at 30 ° C, then reduced to approximately 50 ° C.

aus menschlichem Serumalbumin durch Umsetzung kühlt und die Mikrokügelchen abfiltriert. Sie wurdenfrom human serum albumin cooled by reaction and the microspheres filtered off. they were

mit einer wäßrigen Lösung von NaJ¹³¹ mit radio- mehrmals gründlich mit Heptan gewaschen,washed several times thoroughly with heptane with an aqueous solution of NaI ^131,

aktivem Jod markiert werden. Eine Suspension der 3 Portionen (ungefähr 50 mg) der Mikrokügelchenactive iodine. A suspension of the 3 servings (approximately 50 mg) of the microspheres

Kügelchen in einer trägerfreien wäßrigen Lösung von wurden 5 Minuten mit einem Überschuß der folgendenBeads in a carrier-free aqueous solution were left for 5 minutes with an excess of the following

NaJ¹³¹ oder NaJ¹²⁸ wird mehrere Stunden bei leicht 35 Lösungen zusammengebracht:NaI ¹³¹ or NaI ¹²⁸ is brought together for several hours with easily 35 solutions:

erhöhter Temperatur, z.B. 4h bei 40⁰C, digeriert. _{a) 037}o, Formaldehyd in wäßrigem Aceton,elevated temperature, for example ⁴ h at 40 0 C, digested. _{a) 037} o, formaldehyde in aqueous acetone,

Die Kügelchen reagieren mit dem Jod und werden _{b) 3>7}„, _{Formaldchyd in} wäßrigem Aceton,The beads react with the iodine and become _{b) 3> 7} ", _{formaldehyde in} aqueous acetone,

radioaktiv. Sie werden abfiltnert und sorgfaltig _c) ^₅₀, Formaldehyd in wäßrigem Aceton
gewaschen, um die Spuren von nicht umgesetztemradioactive. They are filtered off and carefully _c) ^ ₅₀ , formaldehyde in aqueous acetone
washed to remove the traces of unreacted

radioaktivem Jod zu entfernen. Gemäß einer Variante 40 und unmittelbar anschließend gründlich mit Acetonremove radioactive iodine. According to a variant 40 and immediately afterwards thoroughly with acetone

dieses Verfahrens führt man die Reaktion unter gewaschen, an der Luft getrocknet und in einenThis procedure carries out the reaction under washed, air dried and placed in a

schwach oxidierenden Bedingungen, z. B. mit Wasser- Vakuumexsikator gegeben, wobei eine halbe Stundeweakly oxidizing conditions, e.g. B. given with water vacuum desiccator, taking half an hour

Stoffperoxid, durch. Es zeigte sich, daß von den ein Vakuum angelegt wurde, um die letzten SpurenSubstance peroxide, through. It was found that a vacuum was applied to the last tracks

Kügelchen unter diesen Bedingungen mehr radio- von Formaldehyd zu entfernen,To remove more radio- from formaldehyde under these conditions,

aktives Jod aufgenommen wird. 45 5 mg jeder Portion wurden in der oben angegebenenactive iodine is absorbed. 45 5 mg of each serving were given in the above

Auf gleiche Weise können Mikrokügelchen aus Weise mit Tc"^m markiert.In the same way, microspheres can be marked ^{from ways with Tc "m.}

menschlichem Serumalbumin mit Tc^68m umgesetzt Die markierten Kügelchen wurden in 0,5 ml physio-human serum albumin ^{reacted with Tc 68m} The labeled beads were in 0.5 ml physiological

werden, die sich dann besonders zur Anwendung in logischer Kochsalzlösung suspendiert und über diewhich are then especially suspended in logical saline and over the application

der diagnostischen Nuklearmedizin eignen. Schwanzvene in die Lunge von Mäusen injiziert. Füidiagnostic nuclear medicine. Tail vein injected into the lungs of mice. Füi

Die AibumitanikrokSgelchen werden mit Tech- so die Halbwertzeit des Aufenthalts in der Lange erhieltThe AibumitanikrokSgelchen are obtained with tech- so the half-life of the stay in the Lange

netium in Anwesenheit von Fe- · · und einem Reduk- man die folgenden Werte: (Korrigiert für den Isotopennetium in the presence of Fe- · · and a Reduk- man the following values: (Corrected for the isotope

tionsmittel umgesetzt, z. B. indem man einen handeis- zerfall) Mikrokügelchen nach a) 2 b, Mikrokögelcaettion means implemented, z. B. by making a handeis- disintegration) microspheres according to a) 2 b, Mikrokögelcaet

üblichen Tc⁹⁹ⁿM3enerator eluiert, so daß man eine nach b) 3 h, Mikrokügelchea nach c) 3,75 a.usual Tc ⁹⁹ⁿ M3enerator eluted, so that one after b) 3 h, microsphere chea after c) 3.75 a.

Claims

1 O 2 AJ, they are not generally applicable and in particular patent claims: not for diagnostic purposes, where only a short-term limited radiation exposure of the patient is necessary.

1. Free flowing, powdery, physiological aspires.

Compatible, parentenl applicable carrier 5 Furthermore, irregular material marked with radionuclides on the basis of parenterally degradable microaggregates from human serum polysaccharide, protein or hemoglobin for albumin are known, which to a certain extent for diaradioactive substances, which may serve these gnostic purposes. Because of their size, they are already contained, for diagnostic or therapeutic purposes, they are not accessible to all organs. They have to be produced indirectly prior to administration, characterized by the fact that the particles of the carrier material have one and have no shelf life.
Diameter from 0.5 to 60 μΐη have, practically From the two JA-PS 23 249 and 23 250 from 1967 are spherical and are min- in water at 37 ° C, a process for the production of injectables does not dissolve for at least 30 minutes but known albumin preparations in blood which are agglutinated by heat or lymph within not less than 15 minutes. The precipitation of the albumins ten to be solubilized. takes place exclusively through corresponding impairment

2. Process for the production of the carrier material flow of the pH value. It is known that, according to claim 1, characterized in that heat agglutination with the most extensive Verämdeman aqueous solutions of physiologically reduced pH (strongly alkaline-acid alkaline), parenterally degradable polysaccharide, 20 a considerable denaturation of proteins instead of protein or finds hemoglobin in one with stirring. In the manufacturing process according to which this immiscible inert liquid enters Japanese patent specifications, a coagulate of albumin is obtained from the centrifugal and finely dispersed therein, the dispersed parting line, which must be used immediately by cooling and / or dehydration and has no shelf life or stability afterwards through usual heating and as. It is a possibly still customary chemical hand-moist colloidal mass that is mixed in physiological saline solution for administration to the normal solubility of the particles.

changes that particles with a diameter of From the literature reference "Abstracts for beings 0.5 to 60 μm are obtained during the introduction of sessions", 1968, No. 6, p. 363, the production in water of 37 C is at least 30 For minutes 30 spherical particles with a narrow grain boundary area resisted dissolution, but mentioned in blood or in a manner not described in detail. The partial lymph in a period of time not less than chen, however, are built up from an inorganic 15 minutes to be solubilized, and that one precipitate, which is coated with serum alburnin.
optionally the method in the presence of radio- The invention now relates to free-flowing, powder-active substances or optionally 35-shaped, physiologically compatible, parenterally to the particles obtained then treated with radio-turning carrier materials based on parenic substances. Terally degradable, physiologically compatible polysaccharide, protein or hemoglobin for radioactive substances that may already contain them,

- 40 for diagnostic or therapeutic purposes and is

characterized in that the particles of the carrier material have a diameter of 0.5 to 60 μm

The invention relates to a free-flowing, powder-like, practically spherical and resilient in water

Shaped, physiologically compatible, parenterally at -37 ° C for at least 30 minutes, do not dissolve, however

facing carrier material based on paren- 45 in blood or lymph within not less than

terally degradable, physiologically compatible poly- 15 minutes to be solubilized,

saccharide, protein or hemoglobin for radioactive The preparation of the Triiger-

Substances that may already contain these materials is done by using aqueous

for diagnostic or therapeutic purposes and a solution of physiologically acceptable, parenteral

Process for the production of these carrier materials. 50 degradable polysaccharide, protein or hiimo

Active ingredients for diagnostic or therapeutic globin with stirring in one immiscible with these

Purposes are often in capsules or the like. Enters itself into inert liquid and finely dispersed therein,

the body fluids dissolving or decomposing the dispersed particles by cooling and / or

applied to the fabrics. Preparations with proteins, dehydration gelled and then by usual

however, that of more intensive thermal or prior heating and possibly also the usual chemical ones

mix treatment are subject to treatment the normal solubility of the particles

a parenteral administration in humans or animals changes so that particles with a diameter of

unsuitable because these proteins will receive an inadequate dissolution of 0.5 to 60 μm when they are introduced

posses ibility in the body fluids. lan in water at 37 ° C for at least 30 minutes! the

Furthermore, the application of with radioactive dissolution is opposed, but in blood or lymph

Isotopically labeled particles for therapeutic or in a period of time not less than 15 minutes

diagnostic purposes known, wherein the particles are solubilized, and that one optionally

be introduced into the body, there relative- the process in the presence of radioactive substances

are moderately insoluble. These are generally carried out or, if appropriate, the particles obtained

mean fine, irregular or spherical parts- 65 then treated with radioactive substances,

Chen which can be after administration to certain The free flowing powders according to the invention

Fix parts of the body. They are stored around them for months without any change

Long-term internal radiation treatment is advantageous, however, depending on the specific application