DK168070B1

DK168070B1 - Bis(arylpiperazinyl) svovlforbindelser samt et tropisk middel indeholdende en saadan forbindelse

Info

Publication number: DK168070B1
Application number: DK534385A
Authority: DK
Inventors: John P Devlin; Karl D Hargrave
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1984-11-20
Filing date: 1985-11-19
Publication date: 1994-01-31
Also published as: EP0182349B1; ATE42549T1; DK534385A; NZ214246A; DK534385D0; AU586442B2; ZA858843B; US4692448A; DE3569734D1; JPH0641458B2; EP0182349A1; JPS61186374A; AU5026885A; CA1245653A

Description

DK 168070 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte bis(arylpipera-zinyl)svovlforbindelser og ikke-toksiske additionssalte deraf, og farmaceutiske præparater indeholdende disse som aktive bestanddele.

5 Den foreliggende opfindelse angår generelt om rådet immunologi, især allergi og inflammation, og forbindelser, som er effektive til at modificere virkemåden af sådanne systemer og funktioner.

Adskillige faktorer er vigtige ved frembringelsen 10af den atopiske tilstand af allergiske individer. Disse faktorer inkluderer predispositionen for produktion af høje koncentrationer af IgE overfor visse antigener og ændret sensitivitet overfor de humorale mediatorer ved allergi. Nogle atopiske individer fremkalder en vedva-15 rende IgE-reaktion, når de udsættes for visse antigener kaldet allergener. Det mest typiske kliniske resultat af antiallergen IgE-produktion er allergi. Allergi er en konsekvens af bindingen af IgE til basofiler og mastceller. Kombinationen af allergener og cytofilt IgE fø~ 20 rer til celledegranulering og frigørelse af histamin såvel som andre mediatorer ved den allergiske reaktion.

Se Thaler, et al., Medical Immunology, J. B. Lippincott Co., Philadelphia (1977).

Den specifikke blokering af histamin^ )recep-25toren fremkaldt af visse medikamenter, antihistaminerne, er grundlaget for deres terapeutiske virkningsfuldhed ved forebyggelse og behandling af allergiske manifestationer af immediat-type hypersensitivitet.

Terapi, som har til hensigt at bekæmpe symptomer-30ne af immediat hypersensitivitetsreaktioner med antihistaminer, er nyttig men kun delvis effektiv. En attraktiv og fordelagtig fremgangsmåde, enestående anvendelig til profylakse, er at hindre produktion eller frigørelse af mediatorer, såsom histamin, ved at inhibere reaktio-35ner af sensibiliserede mastceller og basofiler overfor specifikke antigener. Adrenerge medikamenter og theo- DK 168070 B1 2 phyllin synes, foruden deres mange andre indvirkninger, at inhibere sådanne allergiske reaktioner. Dette kan bidrage til den kliniske anvendelse. En meget mere specifik inhibering kan imidlertid opnås med den type af 5 antiallergisk medikament, som cromolyn-natrium er et eksempel på. Dette middel inhiberer antigen-induceret sekretion af histamin fra humane pulmonare mastceller og fra mastceller på visse andre steder. Skønt medikamentet er et værdifuldt supplement i den profylaktiske 1 o behandling af visse tilfælde af astma og visse andre atopiske tilstande, er anvendeligheden af cromolyn begrænset, da humane basofiler mærkværdigvis ikke er beskyttet. Goodman og Gilman (Eds.), Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed. MacMillan Publishing Co., Inc., 15N.Y. (1980).

Den foreliggende opfindelse angår nærmere angivet hidtil ukendte bis(arylpiperazinyl)svovlforbindelser med formlen I

20 'lO_CH2^^HCH2)'"'X"(CH2l',"N\_J<_CH2'~\Jj 1 25 hvori R-l og R2 hver uafhængigt er hydrogen, lavere alkyl, fortrinsvis C^-Cg-alkyl, halogen, fortrinsvis chlor eller brom, nitril eller methylthio, m og n hver uafhængigt er 2 eller 3, og X er dithio, thio, sulfinyl eller 30 sulfonyl, og ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.

Indenfor subgeneriske aspekter omfatter opfindelsen følgende klasser af forbindelser, eller et ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabelt additionssalt deraf: DK 168070 B1 3 A. En forbindelse med formlen I, hvori og R2 begge er i para-position, m og n har den ovennævnte betydning, og X er thio eller dithio, og farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.

5 b. En forbindelse med formlen I, hvori Rj og R2 begge er i para-position, m og n har den ovennævnte betydning, og X er sulfonyl eller sulfinyl, og ikke-tok-siske farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.

C. Især foretrækkes en forbindelse med formlen I, 10 hvori R-^ og R2 hver er chlor i para-positionen, m og n hver er 2, og X er dithio, f.eks. 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)piperazin] og ikke-tok-siske farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.

Det har overraskende vist sig, at forbindelserne 15 med formlen I, i modsætning til de nært beslægtede forbindelser, der fremstilles i eksemplerne 10, 11 og 13,er i stand til in vitro at inhibere den immunologiske (IgE-medierede) og ikke-immunologiske frigørelse af histamin fra humane perifere blodleukocyter (basofiler), og er nyttige i 20 varmblodede dyr til inhibering af den antigeninducerede cellefrigørelse af histamin og/eller andre mediatorer ved den allergiske reaktion. Disse forbindelser, især 1,1' - (dithiodi-2,1-ethandiyl) bis [ 4- (4-chlorbenzyl) pipe-razin], er også effektive ved blokering af den metabo-25 liske omdannelse af arachidonsyre ved lipoxygenasereak-tionsvejen. Forbindelserne ifølge opfindelsen er yderligere særlig fordelagtige, idet de kun udviser ringe cytolytisk virkning overfor de celler, som de vekselvirker med, f.eks. basofiler osv., op til opløseligheds-30 grænsen af forbindelserne, således at man undgår denne uønskede mulige årsag til mediatorfrigørelse.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes til forebyggelse af allergiske sygdomme, såsom astma, rhinitis, konjunktivitis, høfeber, nældefeber, fødemiddelal-35 lergier og lignende. I kraft af deres evne til at inhibere cellulær mediatorfrigørelse kan forbindelserne også være nyttige til forebyggelse af inflammatoriske eller immunologiske sygdomme.

DK 168070 B1 4

Skønt der i den følgende beskrivelse, for klarhedens skyld, anvendes specifikke udtryk, refererer de kun til den(de) specielle udførelsesform(er), som er udvalgt til illustration, og skal ikke begrænse opfindel-5 sen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, hvoraf nogle udvalgte beskrives nedenunder. Udgangsmaterialerne, som anvendes i eksemplerne, er kommercielt tilgængelige eller kan 10 syntetiseres ved hjælp af velkendte publicerede fremgangsmåder ud fra kommercielt tilgængelige materialer, med mindre andet er fuldt beskrevet her. Der anvendes kemikalier af sædvanlig reagenskvalitet til disse fremstillinger og i nedenstående udførelseseksempler, med 15 mindre andet er specifikt angivet.

Forbindelser med formlen I, hvori X er et dithio-forbindelsesled, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, ved hvilken en forbindelse med formlen II: 20 _N-{CH2)m-z 25 hvori Rj og m er som tidligere defineret, og Z er en let fraspaltelig gruppe, såsom halogen, tosyl, svovlsyreester eller sulfonsyreester, behandles med thiourin-stof til opnåelse af et isothiouroniumhalogenid med 30 formlen III:

Cl® @nh2 Cl ’’’NT'X '—^ B ih 35 ^-CH2-N^J,-,CH2)m-S-CN^ DK 168070 Bl 5 hvor Rj og m har de ovenfor angivne betydninger.

Denne reaktion kan gennemføres på kendt måde i et inert organisk opløsningsmiddel,såsom ethanol, dimethyl-formamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt under tilste-5 deværelse af en base, såsom triethylamin, ved temperaturer fra omkring omgivelsestemperatur op til tilbagesvalingstemperaturen af opløsningsmidlet. Det herved opnåede isothiouroniumhalogenid hydrolyseres dernæst til dannelse af en thiol med formlen IV: 10

1'^^-CH2-N^N-(CH2)m-SH

15 hvor Rj og m har de ovenfor angivne betydninger.

Hydrolysen kan gennemføres ved behandling af iso-thiouroniumsaltet med en base, såsom natriumhydroxid, fortrinsvis under opvarmning. Forbindelser med formlen 20 IV og deres fremstilling er beskrevet i EP-offent-liggørelsesskrift nr. 0 127 182. Den opnåede thiol oxideres på kendt måde ved behandling med et oxidationsmiddel, såsom iod eller hydrogenperoxid, til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I, hvori 25 x er et dithioforbindelsesled. Oxidationen kan gennemføres ved vidt forskellige betingelser, herunder basiske betingelser, fortrinsvis i et vandigt miljø, med eller uden hydrogenperoxid, og ved omgivelsestemperatur eller forhøj ede temperaturer.

30 Ved en anden fremgangsmåde, oxideres en mercap- toalkanol med formlen H0(CH2)m-SH (V) på kendt måde, såsom ved behandling med 30% hydrogenper oxid, til opnåelse af en forbindelse med formlen VI:

Z(CH2)m-S-S-(CH2)mZ VI

35 hvori m er som defineret ovenover, og Z er hydroxyl. Dette mellemprodukt kan omdannes på kendt måde til en DK 168070 B1 6 forbindelse med ovenstående formel VI, hvori Z er en reaktiv gruppe, som er i stand til at danne en carbon-nitrogenbinding ved reaktion med en arylpiperazin med formlen VII: 5 /—v

V— CH0—N NH

\=/ 2 \_! VII

10 hvori er som beskrevet ovenfor, til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I, hvori Rj, R2, m og n er som beskrevet ovenfor, m er lig med n, og X er et di-thioforbindelsesled. Passende reaktive grupper omfatter halogen eller en aktiveret estergruppe såsom tosyl, en 15 svovlsyreester, sulfonsyreester eller lignende, fortrinsvis chlor, brom eller tosyl. Passende opløsningsmidler omfatter ethanol, dimethylsulfoxid eller dime-thylformamid under tilstedeværelse af kaliumhydroxid eller triethylamin, eventuelt med opvarmning.

20 De forbindelser med formlen I, hvor X er thio, kan fremstilles ved at behandle en thiol med formlen IV, hvori Rj og m er som beskrevet ovenfor, med en forbindelse med formlen II, hvori R1( ra og Z er som ovenfor beskrevet. Passende opløsningsmidler er som ovenfor be-25 skrevet. Behandling af dette thioprodukt med et mildt oxidationsmiddel, såsom natrium-meta-periodat, tilvejebringer en forbindelse med formlen I, hvori R·^, R2, m og n er som beskrevet ovenfor, og X er sulfinyl. Dette kan udføres ved at anvende andre milde oxidationsmidler i 30 passende opløsningsmidler såsom vand eller inerte organiske opløsningsmidler såsom alkohol eller eddikesyre ved eller under stuetemperatur.

Efterfølgende behandling af dette sulfinylpro-dukt, eller thio-precursoren, med et stærkere oxida-35 tionsmiddel, såsom kaliumpermanganat, tilvejebringer en sulfon med formlen I, hvori R-j_, R2, m og n er som be- DK 168070 B1 7 skrevet ovenfor, og X er en sulfonylgruppe.

De til fremstilling af sulfinylderivaterne anvendte betingelser er ligeledes egnede til fremstilling af sulfonylderivaterne, med det forbehold, at der anven-5 des stærkere oxidationsmidler og/eller længere reaktionstid.

Forbindelser med formlen I, hvori X er thio, kan også fremstilles ved behandling af forbindelser med formlen II med natriumsulfid i et passende inert opløs-10ningsmiddel, såsom en alkohol, ved fra omgivelsestemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Forhøjede temperaturer fortrækkes.

Forskere har bestemt graden af histaminfrigørelse fra blodbasofiler som værende meget betegnende for gra-15den af allergisk sensitivitet hos celledonorpatienten.

Se Lichtenstein L. M. og Osler H. G-, "Studies on the Mecanism of Hypersensitivity Phenomena. Histamine Release from Human Leucocytes by Ragweed Pollen Antigen". J.

Exp. Med., 120:507 (1964). Dette diskuteres generelt i 20Fudenberg Η. H., et al. (Eds.). Basic & Clinical Immunology. Lange Medical Publications, Los Altos, CA (1976) på siderne 213-214, hvor histaminfrigørelse fra sensibiliserede leucokyter (basofiler) er karakteriseret som en praktisk in vitro miniature allergisk reaktion, der er 25vidt anvendt som en allergitest. Under udviklingen af den foreliggende opfindelse blev den ovenstående fremgangsmåde tilpasset til blandt andet at bestemme virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på inhibe-ring af histaminfrigørelse induceret af anti-IgE (baso-30 fil stabilisering). Detaljer i fremgangsmåden og opnåede data er angivet i eksempel 17.

Som antiallergiske præparater til farmaceutiske formål administreres forbindelserne ifølge opfindelsen topisk til huden eller fortrinsvis til slimhinden i 35 øjet, næsen, eller åndedrætsvejene i almindelige farmaceutiske præparater, dvs. præparater, som omfatter en DK 168070 B1 8 inert farmaceutisk bærer og en effektiv mængde af den aktive bestanddel.

Opfindelsen angår således også et topisk anti-allergisk eller antiinflammatorisk middel, der er ejen-5 dommeligt ved det i krav 7's kendetegnende del angivne, og et topisk antiallergisk middel, der er ejendommeligt ved det i krav 9' s kendetegnende del angivne.

Til administration til åndedrætssystemet kan forbindelserne administreres som en aerosol eller som en 10 opløsning, der udspredes fra en forstøver, eller som et mikrofint pudder til insufflation, alene eller i kombination med en inert bærer såsom lactose. Hvor det er hensigtsmæssigt kan der inkorporeres små mængder af andre antiallergiske og antiastmatiske broncho-dilatato-15 rer, f.eks. sympatomimetiske aminer såsom isoprenalin, isoetharin, metaproterenol, salbutamol, phenylephrin, fenoterol og ephedrin, xanthinderivater såsom theophyl-lin og aminophyllin, og kortikosteroider såsom predniso-lon og adrenale stimulanser såsom ACTH.

20 Til administration på huden kan forbindelserne administreres som en salve, creme, lotion, gel eller aerosol. Opløsninger til topisk anvendelse til næsen kan hensigtsmæssigt administreres som nasalsprays eller dråber. Endvidere kan præparater til anvendelse til øjet 25 omfatte dråber, emulsioner eller salver.

Topiske præparater til næsen og øjet kan, foruden forbindelserne ifølge denne opfindelse, indeholde passende puffere, tonicitetjusterende midler, mikrobielle konserveringsmidler, antioxidanter og viskositets-øgende 30 midler i et vandigt bæremedium. Eksempler på midler, som anvendes til at øge viskositeten, er polyvinylalkohol, cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon, polysorbater eller glycerol. Tilsatte mikrobielle konserveringsmidler kan omfatte benzalkoniumchlorid, thimerosal, chlorbuta-35 nol eller phenylethylalkohol. Topiske præparater til øjet kan også fremstilles som salver i et passende inert DK 168070 B1 9 grundlag, som består af en mineralolie, vaseline, poly-ethylenglycoler eller lanolinderivater, med eller uden mikrobielle konserveringsmidler.

Præparater til topisk administration af forbin-5delserne med formlen I til inhalation, eller til øjet eller næseslimhinden, kan fortrinsvis indeholde fra 0,005 vægt% til omkring 1% af det aktive bestanddel, afhængig af opløseligheden af den specielle forbindelse og opløsningens ønskede pH.

10 Salver til topisk administration på huden eller til øjet kan fortrinsvis indeholde fra omkring 0,1% til omkring 5 vægt% af det aktive bestanddel.

De topiske præparater, som indeholder de aktive bestanddele, kan administreres efter behov, afhængig af 15 arten og styrken af den allergiske sygdom,som behandles. Almindeligvis kan præparaterne tilføres topisk fra en til fire gange pr. dag.

Forbindelser med formlen I kan anvendes på almindelig vis til behandling af allergiske sygdomme, f.eks.

20 astma, rhinitis, konjunktivitis, høfeber, nældefeber og fødemiddelallergier.

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvor eksemplerne 10, 11 og 13 beskriver fremstillingen af sammenlignings-25 forbindelser.

Eksempel 1 1,11-(Dithiodi-3,1-propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)pi-30perazin].

Først blandes l-(4-chlorbenzyl)piperazin (20,0 g) med dimethylsulfoxid (100 ml), kaliumhydroxid (15,0 g) og l-brom-3-chlorpropan (15,0 g) ved stuetemperatur i 3 DK 168070 B1 10 timer. Vand tilsættes til den opnåede opløsning, og reaktionsproduktet ekstraheres med ether og tørres (magnesiumsulfat) , og saltet udfældes med etherisk saltsyre til opnåelse af 25,1 g 1-(4-chlorbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)-5 piperazin-dihydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof.

Dernæst reageres det således fremstillede l-(4-chlorbenzyl-4-(3-chlorpropyl)piperazin-dihydrochlorid (25,2 g) med thiourinstof (6,0 g) og triethylamin (8,7 10 g) i reagensethanol (200 ml).

Blandingen tilbagesvales i 8 timer. Efter tilsætningen af en opløsning af natriumhydroxid (5,0 g) i vand (50 ml), tilbagesvales den opnåede blanding i yderligere 4 timer. Ethanolen fjernes i vakuum og vand tilsættes 15 til resten, som ekstraheres med methylenchlorid og tørres (natriumsulfat). Saltet udfældes med etherisk saltsyre til opnåelse af 16,6 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)-pipe-razin-l-yl]propanthiol-dihydrochlorid som et næsten hvidt krystallinsk faststof, smp. 257-260°C.

20 Elementæranalyse:

Beregnet: C 47,13,* H 6,22; N 7,85

Fundet: C 46,92; H 6,24; N 7,74

Monomeren dimeriseres dernæst ved oxidation under anvendelse af den samme fremgangsmåde som beskrevet i 25 eksempel 14.

Eksempel 2 1,1'-(Dithio-2, l-ethandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)pipera-zin .

30 Først tilsættes dråbevis 30% hydrogenperoxid (168 g) til 2-mercaptoethanol (kraftig exoterm reaktion) under fastholdelse af temperaturen på 50-60°C. Efter endt tilsætning henstår blandingen i 2 timer, og vandet fjernes i vakuum. Koncentreret saltsyre (950 ml) tilsættes, 35 og blandingen varmes i et dampbad 1½ time. Det vandige DK 168070 B1 11 lag dekanteres, og det organiske lag vaskes med vand, og tørres (natriumsulfat), og produktet destilleres i vakuum til opnåelse af 211,4 g bis(2chlorethyl)disulfid.

Bis(2-chlorethyl)disulfid (80 g) tilsættes lang-5 somt til en opvarmet blanding (80°C) af 4-chlorbenzyl-piperazin (178 g), dimethylsulfoxid (500 ml) og kaliumhydroxid (56 g). 15 Minutter efter endt tilsætning hældes blandingen ud over is, og produktet ekstraheres med ether, tørres (natriumsulfat) og koncentreres. Produktet 10 udfældes med etherisk saltsyre til opnåelse af 161,3 g produkt. Adskillige rekrystallisationer med vand/acetone giver 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(4-chlorben- zyl)piperazin]tetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 270-273°C.

15 Elementæranalyse:

Beregnet: C 45,56; H 5,88; N 8,17

Fundet: C 45,27; H 5,69; N 8,09

Eksempel 3 20 1,1'-(Dithiodi-2,1-ethandiyl)bis [4-(2-methylbenzy1)pi-perazin] Først tilsættes 2-chlorbromethan (48 g) til en opløsning af 2-methylbenzylpiperazin (12g) og triethyl-amin (32g). Den opnåede blanding tilbagesvales i 30 mi-25 nutter, dernæst tilsættes vand og produktet ekstraheres med ether, tørres (magnesiumsulfat) og koncentreres i vakuum til opnåelse af en olie, der renses på en silica-gelkolonne (methylenchlorid: methanol, 9:1). Den opnåede olie opløses i ether og saltet udfældes med etherisk 30 saltsyre til opnåelse af 9,2 g l-(2-chlorethyl)-4-(2-methylbenzyl)piperazin-dihydrochlorid som farveløse krystaller.

En blanding af l-(2-chlorethyl)-4-(2-methylben-zyl)piperazin-dihydrochlorid (14g), thiourinstof (6,5 35 g), triethylamin (8,7 g) og ethanol (200 ml) tilbage- DK 168070 B1 12 svales i 6 timer og omrøres natten over ved stuetemperatur. En opløsning af natriumhydroxid (6 g) i vand (50 ml) tilsættes og blandingen tilbagesvales i yderligere 4 timer. Ethanolen fjernes i vakuum og vand tilsættes til 5 resten. Produktet ekstraheres dernæst med methylenchlo-rid, tørres (natriumsulfat) og koncentreres i vakuum til opnåelse af en olie, der renses på en silicagelkolonne (ethylacetat: ethanol: ammoniumhydroxid, 50:5:1) og behandles med etherisk saltsyre til opnåelse af 6,4 g af 10 saltet. Rekrystallisation med vandig ethanol giver 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl) bis [4- (2-methylbenzyl )pipera-zin] tetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 249-251°C.

15 Elementæranalyse:

Beregnet: C 52,17; H 7,19; N 8,69

Fundet: C 52,28; H 7,36; N 8,82 20 Eksempel 4 {2—f 4— (4-Chlorbenzy 1) piper azin-1 -yl ]ethy 1 }{3-[4-(4-_ chlorbenzyl) piperazin-l-yl ]propyl jsulf id

En blanding af 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yljpropanthiol-dihydrochlorid (2 g), natriumhydroxid 25 (0,3 g), vand (10 ml) og ethanol (100 ml) tilbagesvales i 15 minutter, og dernæst tilsættes en opløsning af 1-(2-chlorethyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin (1,9 g) i ethanol (20 ml). Den opnåede blanding tilbagesvales i 2 timer og ethanolen fjernes i vakuum. Vand tilsættes til 30 resten og produktet ekstraheres med methylenchlorid, tørres (magnesiumsulfat) og koncentreres. Den opnåede olie renses på en silicagelkolonne (methylenchlorid: methanol, 9:1) og opløses dernæst i ether. Produktet udfældes med etherisk saltsyre og rekrystalliseres med 35 vandig ethanol til opnåelse af 1,2 g {2-[4-(4-chlorben- DK 168070 B1 13 zyl )piperazin-l -yl jethyl} {3 - [4- (4-chlorbenzy1 Jpiperazin-l-yl]propyl}sulfid-tetrahydrochlorid som farveløse krystaller, smp. 292-295°C.

5 Elementær analyse:

Beregnet: C 48,59; H 6,34; N 8,39

Fundet: C 48,29; H 6,17; N 8,29 10 Eksempel 5 1,1* -(Thio-3,1-propandiyl) bis [4-(4-chlorbenzy Dpipera-zin|

En opløsning af l-(3-chlorpropyl)-4-(4-chlorben-zyl)piperazin (10,0 g) i ethanol (60 ml) tilsættes drå-15 bevis til en tilbagesvalende opløsning af natriumsulfid-nonahydrat (8,4 g) i ethanol (150 ml). Efter at tilsætningen er fuldstændig, tilbagesvales opløsningen yderligere 1½ time og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Vand tilsættes til resten og produktet ekstraheres med 20 methylenchlorid, tørres (magnesiumsulfat) og koncentreres. Den opnåede olie opløses i ether og saltet udfældes med etherisk saltsyre og rekrystalliseres med vandig ethanol til opnåelse af 8,5 g 1,1'-(thio-3,1-propandi-yl)bis-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin]tetrahydrochlorid 25 som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 288-292°C.

Elementæranalyse:

Beregnet: C 49,35; H 6,51; N 8,22

Fundet: C 49,34; H 6,43; N 8,09 DK 168070 B1 14

Eksempel 6 1,11 -(Sulfinyl-3, l-propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)pipe-razinl

En opløsning af natriuimnetaperiodat (1,95 g) i 5 vand (30 ml) tilsættes dråbevis til en iskold blanding af 1,1' -(thio-3, l-propandiyl)-bis[4-(4-chlorbenzyl)pipe-razin (4,5 g) i methanol (75 ml). Blandingen omrøres i 4 timer ved 0°C, hvorefter methanolen fjernes i vakuum og vand tilsættes til resten. Produktet ekstraheres med 10 methylenchlorid, tørres (magnesiumsulfat) og koncentreres til opnåelse af en olie, der opløses i ether, og saltet udfældes med etherisk saltsyre. Rekrystallisation med vandig ethanol tilvejebringer 3,5 g 1,11-(sulfinyl- 3,1- propandiyl)bis-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin]tetra-15 hydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 259-263°C.

Elementæranalyse:

Beregnet: C 48,22; H 6,36; N 8,03

Fundet: C 48,20; H 6,23; N 8,15 20

Eksempel 7 1,1 * -(Sulfonyl-3, l-propandiyl)bisf4-(4-chlorbenzyl)pi-perazin].

En opløsning af kaliumpermanganat (0,5 g) i vand 25 (40 ml) tilsættes dråbevis til en iskold opløsning af 1,1' -(sulf iny 1-3, l-propandiyl)bis[4- (4-chlorbenzyl)pipe-razin]tetrahydrochlorid (1,5 g) i 50% eddikesyre (50 ml) . Efter at blandingen er omrørt i 1 time, bobles svovldioxid i blandingen, indtil opløsningen bliver far-30 veløs. Dernæst tilsættes vand, og produktet ekstraheres med methylenchlorid, tørres (magnesiumsulfat) og koncentreres. Den opnåede olie opløses i ether, og saltet udfældes med etherisk saltsyre og rekrystalliseres med vandig ethanol til opnåelse af 0,47 g 1,1'-(sufonyl-3,1- DK 168070 B1 15 propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)piprazin]tetrahydrochlo-rid som et hvidt krystallinsk faststof, snip. 275-278°c. Elementæranalyse:

Beregnet: C 46,64; H 6,38; N 7,76 5 Fundet: C 46,26; H 6,03; N 7,61

Eksempel 8 1,1* -(Dithiodi-2, l-ethandiyl)bisf4-(4-cyanbenzyl)pipe-razin].

10 En blanding af 4-cyanbenzylpiperazin (4,0 g), bis (2-chlorethyl) disulfid (1,9 g), kaliumhydroxid (5,0 g) og dimethylsulfoxid (50 ml) opvarmes til 80°C, indtil opløsningen får en lyserød farve. Dernæst fjernes varmekilden, og reaktionsblandingen omrøres natten over 15 ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med vand, og produktet ekstraheres med ether, tørres og koncentreres til opnåelse af 4,4 g af en olie, der renses på en sili-cagelkolonne (methylenchlorid:methanol, 98:2). Den opnåede lysebrune olie opløses i ether, og saltet udfældes 20 med etherisk saltsyre til opnåelse af, efter rekrystal-lisation med vandig ethanol, 1,1'-(dithiodi-2,1-ethan-diyl) bis [4- (4-cyanbenzyl)piperazin]tetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 272-275°C. Elementæranalyse: 25 Beregnet: C 50,45; H 6,04; N 12,60

Fundet: C 50,34; H 6,08; N 12,49

Eksempel 9 1,1' -(Dithiodi-3, l-propandiyl)bis(4-benzylpiperazin) ♦ 30 En opløsning af iod (4,8 g) i acetone tilsættes dråbevis til en opløsning af 3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-propanthiol (9,7 g), natriumhydroxid (4,8 g) og acetone/ vand (1:2), og den opnåede blanding omrøres natten over ved stuetemperatur. Acetonen fjernes i vakuum, og pro-35 duktet ekstraheres med ether, tørres og koncentreres til DK 168070 B1 16 opnåelse af en olie, hvilken renses på en silicagelko-lonne (methylenchlorid:methanol, 9:1). Den opnåede olie (4,1 g) opløses i ethanol, og saltet udfældes med ethe-risk saltsyre til opnåelse af, efter rekrystallisation 5 med vandig ethanol, 1,1'-(dithiodi-3,1-propandiyl)bis-(4-benzylpiperazin) tetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 273-276°C.

Elementæranalyse: 10 Beregnet: C 52,16; H 7,19; N 8,69

Fundet: C 52,17; H 7,09; N 8,61

Eksempel 10 1,1'-(Dithiodi-3,1-propandiyl)bis[4-(4-chlorphenethyl)-15 piperazin].

Fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 9 følges, idet der anvendes 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-l-yljpropanthiol (1,7 g), natriumhydroxid (0,7 g) og iod (0,9 g). Oparbejdningen som beskrevet ovenfor tilveje-20 bringer 1,3 g af den frie base, der behandles med ethe-risk saltsyre og rekrystalliseres med vand/acetone og dernæst med ethanol/vand til opnåelse af 1,1'-(dithiodi- 3,1-propandiyl) bis [4- (4-chlorphenethyl) piperazin ]tetra-hydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp.

25 290-300°C.

Elementæranalyse:

Beregnet: C 48,58; H 6,52; N 7,55

Fundet: C 48,28; H 6,48; N 7,41 30

Eksempel 11 1,1'- (Dithiodi-3,1-propandiyl) bis [4- (4-chlorbenzyl )homo- piperazinl

En blanding af 3-[4-(4-chlorbenzyl )homopiperazin-35 l-yl]propanthiol (4,0 g) og 2N natriumhydroxid (50 ml) DK 168070 B1 17 omrøres ved stuetemperatur i 8 dage. Produktet ekstra-heres med ether, tørres og koncentreres til opnåelse af en gul olie, der renses på en silicagelkolonne (methy-lenchlorid: methanol, 95:5). Den opnåede gule olie (1,5 5 g) opløses i ether og saltet udfældes med etherealsk saltsyre. Rekrystallisation med ethanol tilvejebringer 1,1'-(dithiodi-3,1-propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)-homopiperazinjtetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. >170°C(dek.).

10 Elementæranalyse:

Beregnet: C 46,88; H 6,68; N 7,28

Fundet: C 46,72; H 6,83; N 7,17

Eksempel 12 15 1, l‘-(Dithiodi-2, l-ethandiyl)bis[4-(4-methylbenzyl)pi-perazin

En opløsning af bis(2-chlorethyl)disulfid (2,9 g) i dimethylsulfoxid (5 ml) tilsættes dråbevis til en opvarmet blanding af (4-methylbenzyl)piperazin (5,7 g), 20 kaliumhydroxid (5,0 g) og dimethylsulfoxid (55 ml). Den opnåede blanding omrøres yderligere 4 timer, hvorefter den hældes ud over is/vand og produktet ekstraheres med methylenchlorid, tørres og koncentreres. Den opnåede olie (6,5 g) renses på en silicagelkolonne (methylen-25 chlorid: methanol, 95:5), og saltet udfældes med ethe-risk saltsyre for at tilvejebringe, efter rekrystallisation med ethanol/vand, 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)-bis [4- (4-methylbenzyl )piperazin jtetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 280-282°C.

30

Elementæranalyse:

Beregnet: C 52,16; H 7,19; N 8,69

Fundet C C 51,87; H 7,37; N 8,63 DK 168070 B1 18

Eksempel 13 1,1'-(Dithiodi-2, 1-ethandiyl) bis {4-[3-(4-chlorphenyl)-propyllpiperazin

Fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 12 føl-5 ges, idet der anvendes 1-[3-(4-chlorphenyl)propyl]pipe-razin (4,8 g), bis (2-chlorethyl) disulfid (1,9 g), kaliumhydroxid (5,0 g), og dimethylsulfoxid (50 ml).

Oparbejdningen som beskrevet i eksempel 12 tilvejebringer en olie, hvilken renses på en silicagelkolonne (me-10 thylenchlorid: methanol, 9:1). Den opnåede olie (1,5 g) udfældes med etherisk saltsyre og rekrystalliseres med vand/ethanol til opnåelse af 1,1'-(dithiodi-2,1-ethan-diyl) bis {4- [ 3 - (4-chlorphenyl) propyl jpiperazin} t etrahy-drochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp.

15 284-286°C.

Elementæranalyse:

Beregnet: C 47,43; H 6,63; N 7,37

Fundet: C 47,44; H 6,76; N 7,30 20

Eksempel 14 1,1' - (Dithiodi-2,1-ethandiyl) bis {4- [4- (methylthio) benzyljpiperazin

En opløsning af thionylchlorid (47,6 g) i methy-25 lenchlorid tilsættes langsomt til en opløsning af 4-(methylthio Jbenzylalkohol (50,0 g) i pyridin (37,2 g) således at temperaturen aldrig overstiger 25°C. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, vaskes dernæst med vand og tørres, og 30 opløsningsmidlerne fjernes. Den opnåede røde olie blandes med hexan, som dekanteres og afdampes til opnåelse af 49,6 g 4-(methylthio)benzylchlorid som en gul olie, der er egnet til anvendelse i den næste, nedenfor beskrevne reaktion.

DK 168070 B1 19

En blanding af 4-(methylthio)benzylchlorid (28,6 g), 1-(2-hydroxyethyl)piperazin (21,6 g), triethylamin (16,8 g) og ethanol (250 ml) omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Ethanolen fjernes dernæst i vakuum og vand 5 tilsættes til resten. Produktet ekstraheres med ether og tørres, og etheren afdampes til opnåelse af 31,6 g 1-(2-hydroxyethyl)-4-[4- (methylthio) benzyl jpiperazin som en orange olie, der er egnet til anvendelse i den næste reaktion.

10 En opløsning af thionylchlorid (21,2 g) i methy- lenchlorid (100 ml) tilsættes til en iskold opløsning af 1- (2 -hydroxyethyl) -4- [4- (methylthio) benzyl ]piperazin (31,6 g) i methylenchlorid (250 ml). Triethylamin (12,0 g) i methylenchlorid (100 ml) tilsættes dernæst og den 15 opnåede blanding tilbagesvales i 1 time og omrøres dernæst natten over ved stuetemperatur. Blandingen vaskes dernæst med vand og gøres basisk, og produktet ekstraheres med ether. Etheropløsningen tørres og koncentreres til opnåelse af en olie (21,6 g), der renses på en sili-20 cagelkolonne (methylenchlorid: methanol, 9:1) til opnåelse af l-(2-chlorethyl)-4-[4-(methylthio)-benzyl]pipe-razin som en olie.

Thiourinstof (2,0 g) tilsættes til en opløsning af 1-(2-chlorethyl)-4-[4-(methylthio)benzyljpiperazin 25 (6,7 g) i ethanol (200 ml) og den opnåede blanding tilbagesvales i 30 minutter. Opløsningen fortyndes dernæst med ekstra ethanol (150 ml) og afkøles i et isbad. En opløsning af natriumhydroxid (2,8 g) i vand (10 ml) tilsættes langsomt, efterfulgt af jod (3,3 g) i 12 ml 30 ethanol/acetone (1:2). Reaktionsblandingen fortyndes med vand og produktet ekstraheres med ether og tørres og saltet udfældes med etherisk saltsyre til opnåelse af 6,85 g af produktet. Adskillige rekrystallisationer med vand/ethanol tilvejebringer 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandi-3 5 y 1)bis{4-[4-methylthio)benzyljpiperazinjtetrahydrochlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 274-276°C.

DK 168070 B1 20

Elementæranalys e:

Beregnet: C 47,44? H 6,54? N 7,90

Fundet: C 47,56? H 6,55? N 7,96 5 Eksempel 15 1,11-(Dithiodi-2,l-ethandiyl)bis[4-(3-chlorbenzyl)pipe-razin

Fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 14 følges, idet der startes fra den kommercielt tilgængelige 10 3-chlorbenzylchlorid. Det sidste trin udføres som følger: En blanding af 1-(2-chlorethyl)-4-(3-chlorbenzyl)-piperazin (24,0 g), thiourinstof (10,0 g) og ethanol (200 ml) tilbagesvales i 45 minutter. Blandingen afkøles derefter i et isbad i en opløsning af natriumhydroxid 15 (10,6 g) i vand (50 ml), der tilsættes dråbevis. Når tilsætningen er fuldstændig, tilsættes en opløsning af jod (13,4 g) i 100 ml ethanol/acetone (1/1) dråbevis til den afkølede opløsning, der omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Ethanolen fjernes i vakuum og 20 saltvand tilsættes til resten. Produktet ekstraheres med ether, tørres og koncentreres til opnåelse af en olie, der renses på en silicagelkolonne (methylenchlorid: methanol, 95:5) og saltet udfældes med etherisk saltsyre til opnåelse af 10,1 g (33% udbytte). Rekrystallisation 25 med vand/ethanol tilvejebringer 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4- (3-chlorbenzyl )piperazin]tetrahydro-chlorid som et hvidt krystallinsk faststof, smp. 275-282°C.

30 Elementæranalyse:

Beregnet: C 45,56? H 5,88; N 8,17

Fundet: C 45,53? H 5,99? N 7,98 DK 168070 B1 21

Eksempel 16 1,11 - (Dithiodi-2, l-ethandiyl)bis[4-(4-brombenzyl)pipe-razin]

Fremgangsmåden som beskrevet i eksempel 15 føl-5 ges, idet der anvendes l-(2-chlorethyl)-4-(4-bromben-zyl)piperazin (20 g) og thiourinstof (7,2 g) i ethanol (200 ml), efterfulgt af natriumhydroxid (7,6 g) i vand (50 ml) og dernæst jod (9,6 g) i ethanol/acetone (100 ml) (1:1). Oparbejdningen som beskrevet ovenfor tilve-10 jebringer 9,6 g produkt, hvilket rekrystalliseres med vand/ethanol til opnåelse af 1,1'-(dithiodi-2,1-ethan-diyl) bis- [ 4- (4-brombenzy1) piperazin]tetrahydrochlorid hemihydrat som et hvidt krystallinsk faststof, smp. >275°C(dek.).

15

Elementæranalyse:

Beregnet: C 39,86; H 5,27; N 7,15

Fundet: C 39,67; H 5,10; N 7,05 20 Eksempel 17

Ved forsøgene, beskrevet i dette eksempel, bedømmes forbindelser ifølge opfindelsen, for at bestemme deres evne til at inhibere den IgE-medierede frigørelse af histamin fra sensibiliserede perifere leukocyter 25 (basofiler).

Human basofil prøve

Separation af leukocyter udføres ved en modefi-ceret udførelse af den metode, der er beskrevet af L. Lichtenstein og A. Osler, J. Exp. Med. 120: 507 (1964).

30 Hepariniseret humant blod (80-100 ml) blandes med 20 ml salin (0,2%), som indeholder 0,6 g dextrose og 1,2 g dextran i propylencentrifugeglas. Blandingen holdes ved omgivelsestemperatur i 60-90 minutter, for at tillade separationen af erythrocyter fra det blodplade-leukocyt- DK 168070 B1 22 rige supernat. Supernatet fjernes og centrifugeres i 8 minutter ved 10 x g i kulde. Leukocytpelletten vaskes 2 gange med Tris puffer og suspenderes tilsidst i 150-180 ml Tris-ACM puffer med 1-2 x 10® celler/ml.

5 Reaktionen gennemføres i 12 x 75 mm plastrør med et totalt volumen på 1,23 ml. Reaktionsmediet indeholder 0,05 ml kanin anti-human IgE, 0,2 ml af testforbindelsen i Tris-ACM puffer ved koncentrationer i området fra 10-1000 μΜ og 1,0 ml af leukocytsuspensionen. Reak-10 tionsblandingen inkuberes i et 37°C cirkulationsvandbad i 60 minutter. Efter endt reaktion centrifugeres glassene og supernatanterne samles. Proteinet fjernes fra su-pernatanterne ved udfældning med 0,2 ml 8% perchlorsyre.

Histaminfrigørelse måles ved hjælp af den automa-15 tiserede fluorometriske metode, der er beskrevet af W. Siraganin og W. Hook i kapitel 102 i Manual of Clinical Immunology. 2nd Edition, redigeret af R. Rose og H. Friedman, publiceret af American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1980. Den procentiske inhibering 20 beregnes som følger: (Kontrol - blindprøve) - (Testprøve - blindprøve) ^gg (Kontrol - blindprøve) 25 Den koncentration, som forårsager en 50%'s inhi bering (IC50) af histaminfrigørelse, interpoleres udfra et diagram, hvor den procentiske inhibering er afbildet mod logaritmen af medikamentkoncentrationen.

Resultaterne af afprøvningen af forbindelser med 30 formlen I med hensyn til inhibering af histaminfrigørelse fra humane leukocyter (basofiler), ifølge den ovenstående fremgangsmåde, er anført i nedenstående tabel 1: DK 168070 B1 23

Tabel 1 IN VITRO INHIBERING AF HISTAMINFRIGØRELSE IC50(yM) Testforbindelse (Eksempel nr.) ic^p (yM) 5 1 2,0 2 2,4 3 15,0 4 2,4 5 1,9 10 6 5,6 7 3,4 8 28,0 9 13,7 10 >1000 15 11 >1000 12 4,7 13 >1000 14 40,0 15 47,2 20 16 27,7

Resultaterne, som er angivet i tabel 1, viser tydeligt at forbindelserne ifølge opfindelsen effektivt inhiberer frigørelsen af histamin i humane basofiler, i modsætning til den manglende observerede aktivitet af 25de forbindelser, der er beskrevet i eksemplerne 10, 11 og 13 heri.

Eksempel 18

Ved de her beskrevne forsøg, bedømmes yderligere 30 forbindelser, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i overensstemmelse med den i eksempel 17 beskrevne prøvemetode.

Afprøvning af 1,l-(dithiodi-2, l-ethandiyl)bis[4-(4- chlorbenzyl)piperazin]tetrahydrochlorid indenfor et 35 koncentrationsområde op til grænsen af dens opløselig- DK 168070 B1 24 hed, giver i dette tilfælde e IC50 på 3,7 x 10”®M.

Yderligere gentagelse af en sådan afprøvning giver en IC50 på 5,29 x 10"6M.

5

Eksempel 19

Den tidligere beskrevne prøve gennemføres også med en identisk prøvemetode, bortset fra at basofiler aktiveres til frigørelse af histamin med en ikke-immu-10 nologisk ionophor Ά-23187, der kan fås fra Eli Lilly &

Co. (Indianapolis, IN). Prøven, over et 1000-fold testdoseringsområde, giver en IC50 på 2,67 x 10”^M.

Eksempel 20 15 Topisk opløsning (ophthalmisk eller nasal)

Opløsningen er sammensat af følgende bestanddele: 1,1’-(dithiodi-2,l-ethandiyl)bis[4-(4-20 chlorbenzyl)piperazin]tetrahydrochlorid 0,4 g

Glycerol 1,0 g

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

Phosphatpuffer (pH 5,5) op til 100,0 ml 25 Bestanddelene opløses på almindelig vis til en vandig opløsning. Opløsningen filtreres behørigt, idet den ophthalmiske opløsning kræver steril filtrering. Hver ml af opløsningen indeholder 4,0 mg af den aktive bestanddel.

30

Eksempel 21

Salve

Til salven benyttes følgende grundlag, blandet på almindelig vis.

DK 168070 B1 25 1,1'-(dithiodi-2,l-ethandiyl)bis[4-(4-brombenzyl)piperazin]tetrahydrochlorid hemihydrat

Hvid vaseline 70,7 g 5 Mineralolie 23,6 g

Hvidt voks 1,9 g

Den aktive bestanddel fordeles jævnt i grundlaget i den ønskede koncentration.

10

Eksempel 22

Inhalationsaerosol

Aerosolen er sammensat af følgende bestanddele: 15 1,1'-(dithiodi-2,l-ethandiyl)bis[4-(4- cyanbenzyl)piperazin] tetrahydrochlorid 1,00 dele

Sojabønnelecithin 0,20 dele

Drivmiddelgasblanding (Freon 11, 12 og 14) op til 100,00 dele 20

Bestanddelene blandes på almindelig vis, og blandingen fyldes på aerosolbeholdere med en doseringsventil, der frigør fra 0,5 til 2,0 mg af den aktive bestanddel ved hver aktivering af ventilen.

25 Enhver af de andre forbindelser, som er omfattet af formlen I, eller et ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabelt additionssalt deraf, kan anvendes i stedet for den specielle bestanddel i eksemplerne 20-22. Mængden af aktivt bestanddel i disse illustrative eksempler kan li- 30 geledes varieres, således at det ønskede doseringsenhedsområde opnås og mængden og typen af det inerte farmaceutiske bæremiddel kan varieres til opfyldelse af specielle krav.

Claims

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-15 n e t ved, at R^ og R2 hver uafhængigt er halogen valgt blandt chlor eller brom.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj og R2 begge er i para-position, og X er en thio eller dithio, og ikke-toksiske, farmaceutisk 20 acceptable additionssalte deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-l og R2 begge er i para-position, og X er sulfonyl eller sulfinyl, og ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den er l,l'-(dithiodi-3,l-propandiyl)-bis[4-(4-chlorbenzyl)piperazin] og ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.
6. Forbindelse ifølge krav l, kendeteg-30n e t ved, at den er l,l'-(dithiodi-2,l-ethandiyl)-bis[4-(4-chlorbenzyl)piperazin], 1,11-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(2-methylbenzyl)pipe-razin], {2-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethyl}{3-[4-(4- DK 168070 B1 chlorbenzyl)piperazin-l-yljpropyl}sulfid, 1,1' - (thio-3,1-propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)pipera-zin], 1,1'-(sulfinyl-3,1-propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)pipe-5 razin], 1,1'-(sulfonyl-3,1-propandiyl)bis[4-(4-chlorbenzyl)pipe-razin], 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(4-cyanbenzyl)pipe-razin], 10 1,1'-(dithiodi-3,1-propandiyl)bis(4-benzylpiperazin), 1,11 -(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(4-methylbenzyl)pi-perazin], 1,1'-(dithiodi-2,l-ethandiyl)bis[4-[4-(methylthio)ben-zyl]piperazin}, 15 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(3-chlorbenzyl)pipe-razin eller 1,1'-(dithiodi-2,1-ethandiyl)bis[4-(4-brombenzyl)pipe-razin] eller ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable additions-20 salte af ovennævnte forbindelser.
7. Topisk antiallergisk eller antiinflammatorisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv antiallergisk eller antiinflammatorisk mængde af en forbindelse ifølge krav 1 i kombination med en 25 ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel bærer.
8. Topisk antiallergisk eller antiinflammatorisk middel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv antiallergisk eller antiinflammatorisk mængde af en forbindelse ifølge krav 3 i kombina- 30 tion med en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel bærer.
9. Topisk antiallergisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv antiallergisk mængde af en forbindelse ifølge krav 1 i kombination med en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel bærer.