JPH0641458B2

JPH0641458B2 - ビス（アリ−ルピペラジニル）硫黄化合物

Info

Publication number: JPH0641458B2
Application number: JP60260977A
Authority: JP
Inventors: ピー．デブリンジヨン; デイー．ハーグレイブカール
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1984-11-20
Filing date: 1985-11-20
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2009-06-01
Also published as: EP0182349B1; ATE42549T1; DK534385A; NZ214246A; DK534385D0; AU586442B2; ZA858843B; US4692448A; DE3569734D1; EP0182349A1; JPS61186374A; AU5026885A; CA1245653A; DK168070B1

Description

【発明の詳細な説明】ビス（アリールピペラジニル）硫黄化合物発明の背景発明の分野本発明は一般には免疫の分野、とりわけアレルギーおよ
び炎症、およびこのような系および機能の働きを変える
ために有効な化合物に関する。更に詳しく言えば、本発
明は化合物、それらの製造、およびアレルギー性または
炎症性不調の防止または軽快における使用に関する。

先行技術の簡単な記述アレルギー性の人のアトピー状態の招来に幾つかの因子
が重要である。これら因子には、ある種の抗原に対して
高濃度のIgEをつくり出す素因およびアレルギーの体液
伝達物質に対する感受性の変化が含まれる。ある過敏症
の人は、アレルゲンと呼ばれるある種の抗原にさらされ
たとき持続したIgE反応を生ずる。抗アレルゲンIgE産生
の最も典型的な臨床的結果がアレルギーである。アレル
ギーは好塩基球およびマスト細胞へのIgEの結合の結果
である。アレルゲンと親細胞性IgEとの結合は、細胞顆
粒減少およびヒスタミンならびに他のアレルギー反応の
伝達物質の解放へと導く。テーラー(Thaler)等，メデイ
カルインミュノロジー(Medical Immunology)，ジエ
イ．ビー．リッピンコット社(J.B.Lippincott Co.)，フ
イラデルフイア（１９７７）参照。

ある種の薬物、抗ヒスタミン薬によるヒスタミン(H₁)レ
セプターの特異的遮断は、直接型過敏性のアレルギー性
症状発現の防止および治療におけるこれらの療法上の効
用の基礎である。

抗ヒスタミン薬による直接の過敏性反応の症状を抑制す
ることを目的とした療法は有用ではあるが、部分的に有
効であるに過ぎない。独特に予防に適用できる一つの魅
力的かつ有利な方法は、特異的抗原に対して感作された
マスト細胞および好塩基球の反応を抑制することによつ
て、ヒスタミンのような伝達物質の産生または解放を防
止することである。アドレナリン作用の薬物およびテオ
フイリンはそれらの多くの他の作用のほかに、このよう
なアレルギー反応を抑制する傾向をもつ。これは臨床的
効用に寄与するかもしれない。しかし、クロモリンナト
リウムにより例示される型の抗アレルゲン薬物によつ
て、はるかに一層特異的な抑制を達成できる。この薬物
はヒト肺マスト細胞からまたある種の他の部位における
マスト細胞からのヒスタミンの抗原で誘発される分泌を
抑制する。この薬物は、喘息およびある種の他のアトピ
ー状態の幾つかの場合の予防的管理における貴重な補助
剤であるが、クロモリンの有用性は、ヒト好塩基球が、
奇妙にも保護されないので制限を受ける。グツドマン(G
oodman)およびジルマン(Gilman)（編者），フアーマコ
ロジカルベーシスオブセラピューテイクス(Pharm
acological Bosis of Therapeutics)，第６版，マクミ
ランパブリツシングカンパニーインコーポレーテ
ツド(MacMillan Publishing Co.,Inc.)，ニューヨーク
（１９８０）参照。

発明の要約本発明は新規ビス（アリールピペラジニル）硫黄化合物
およびその無毒性付加塩に、これら化合物の製造法に、
活性成分としてこれらを含む医薬品組成物に、そして種
々な細胞系からの伝達物質解放の抑制が有利である適応
症にこれらを使用する方法に関するものである。

更に詳しく言えば、本発明は式Ｉ（式中、R₁およびR₂は各々独立して水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、とりわけ塩素または臭素、ニトリルまた
はメチルチオであり；ｍおよびｎは各々独立して２また
は３であり；Ｘはジチオ、チオ、スルフイニルまたはス
ルホニルである）により表わされる新規ビス（アリール
ピペラジニル）硫黄化合物およびその製薬上容認しうる
無毒性付加塩に関する。本明細書で用いる低級アルキル
は炭素原紙１〜６個のアルキルであることが望ましい。

亜属の面において、本発明は化合物またはその製薬上容
認しうる無毒性付加塩の下記部類を包含する：Ａ．R₁およびR₂が両方共パラ位にあり、ｍおよびｎは上
で定義した通りであり、Ｘがチオまたはジチオである式
Ｉの化合物、およびその製薬上容認しうる付加塩。

Ｂ．R₁およびR₂が両方共パラ位にあり、ｍおよびｎは上
で定義した通りであり、Ｘがスルホニルまたはスルフイ
ニオルである式Ｉの化合物、およびその製薬上容認しう
る無毒性付加塩。

Ｃ．特に適当なものは、R₁およびR₂各々がパラ位の塩素
で、ｍおよびｎが各々２で、Ｘがジチオである式Ｉの化
合物、例えば１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジ
イル）ビス〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕
およびその製薬上容認しうる付加塩である。

式Ｉの化合物は、ヒトの末梢血液白血球（好塩基球）か
らヒスタミンの免疫学的（IgE−媒介）および非免疫学
的解放を容器内で抑制することができ、温血動物におい
て、ヒスタミンおよび（または）アレルギー反応の他の
伝達物質の抗原で誘発される細胞解放を抑制することに
役立つ。これらの化合物、特に１，１′−（ジチオジ−
２，１−エタンジイル）ビス〔４−（４−クロロベンジ
ル）ピペラジン〕は、リポキシゲナーゼ経路におけるア
ラキドン酸の代謝的変換の遮断にも有効である。更にま
た、本発明化合物は、それらと相互作用する細胞、例え
ば好塩基球などに対し、化合物の溶解度限界まで殆ど細
胞溶解性効果を示さず、従つて伝達物質解放のこの望ま
しくない潜在的原因を回避するという点で特に有利であ
る。

本発明に係わる化合物はいずれにも、有効投与量の範囲
内で有害な副作用は認められなかった。

式Ｉの化合物はアレルギー性不調、例えば喘息、鼻炎、
結膜炎、枯草熱、蕁麻疹、食物アレルギー症、などの防
止に使用できる。細胞の伝達物質解放を抑制するこれら
の能力によつて、化合物はまたは炎症性あるいは免疫学
的不調の防止に役立ちうる。

特に適当な具体例の詳細な記述下記の記述において明確を期すため特定の用語を使用し
ているが、これらは説明のために選ばれた個々の具体例
を指すだけであつて、本発明の範囲を制限しようとする
意図はない。

本発明化合物は幾つかの方法によつてつくることがで
き、そのうちの選ばれたものを下に述べる。例で用いた
出発物質は、特にここで詳しく述べない限り市販されて
いるか、あるいは発表された公知の手順により市販原料
から合成できる。特に断らない限り下記のこれら製造お
よび使用例においては標準試薬品等の薬品を用いてい
る。

式Ｉ（Ｘはジチオ結合である）の化合物は一つの方法で
つくりうるが、この場合、式II：（式中、R₁およびｍは前記の意味をもち、Ｚは良い脱離
基、例えばハロゲン、トシル、硫酸エステルまたはスル
ホン酸エステルでよい）の化合物を、チオ尿素で処理し
て式III：のハロゲン化イソチオウロニウムを形成させる。

この反応は、不活性有機溶媒、例えばエタノール、ジメ
チルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド中で、
任意にトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ほぼ
室温からその溶媒の還流温度までの温度において、公知
の仕方で実施できる。このようにして生じたハロゲン化
イソチオウロニウムを次に加水分解して式IV：のチオールをつくる。

この加水分解はイソチオウロニウム塩を塩基、例えば水
酸化ナトリウムで、なるべくは加熱しつつ処理すること
により実行できる。式IVの化合物およびそれらの製造
は、特許願連続第６／499,188号明細書（１９８４年５
月３１日出願、本譲受人に譲渡）に記載されている。得
られたチオールを酸化剤、例えばヨウ素または過酸化水
素で処理することにより公知の仕方で酸化して式Ｉ（式
中のＸはジチオ結合）の化合物を受る。この酸化は種種
様々な条件下で、例えば塩基性条件で、なるべくは水性
環境中で、過酸化水素を用いてあるいは無しに、そして
室温または高温において実施できる。

もう一つの方法においては、式HO(CH₂)_m-SH(V)のメルカ
プトアルカノールを公知の仕方で、例えば３０％過酸化
水素での処理により酸化して式VI： Z(CH₂)m-S-S-(CH₂)mZ VI （式中、ｍは上で定義した通りであり、Ｚはヒドロキシ
ルである）の化合物をつくる。この中間体は、公知の仕
方で上記式VI〔式中、Ｚは式VII：（式中、R₁は前記の通りである）のアリールピペラジン
と反応させたとき炭素−室素結合を形成して式Ｉ（式
中、R₁、R₂、ｍおよびｎは前記の通りであり、ｍはｎに
等しく、そしてＸはジチオ結合である）の化合物を与え
ることができる反応性基である〕の化合物へ変換でき
る。適当な反応性基には、ハロゲンまたは活性化された
エステル基、例えばトシル、硫酸エステル、スルホン酸
エステルなど、なるべくは塩素、臭素またはトシルが含
まれる。適当な溶媒には水酸化カリウムまたはトリエチ
ルアミン存在下、任意に加熱をしてエタノール、ジメチ
ルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが含まれ
る。

Ｘがチオである式Ｉの化合物は、式IV（式中、R₁および
ｍは前記の通りである）のチオールを式II（式中、R₁、
ｍおよびＺは前記の通りである）の化合物で処理するこ
とによりつくりうる。適当な溶媒は前記に同じである。
このチオ生成物を温和な酸化剤、例えばメタ−過ヨウ素
酸ナトリウムで処理すると、式Ｉ（式中、R₁、R₂、ｍ、
およびｎは前記の通りであり、Ｘはスルフイニルであ
る）の化合物が得られる。これは他の温和な酸化剤を用
いて、適当な溶媒、例えば水または不活性有機溶媒、例
えばアルコールまたは酢酸、中室温またはそれ以下で実
行できる。

このスルフイニル生成物、またはチオ前駆物質をより強
い酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムで後から処理す
ると式Ｉ（式中、R₁、R₂、ｍ、およびｎは前記の通りで
あり、Ｘはスルホニル基である）のスルホンが得られ
る。

スルフイニルの製造に適用される条件は同様にスルホニ
ル誘導体の製造に対しても適切であるが、ただしより強
い酸化剤および（または）より長い反応時間を用いるこ
とを条件とする。

Ｘがチオである式Ｉの化合物は、式IIの化合物を適当な
不活性溶媒、例えばアルコール中室温から溶媒の還流温
度までにおいて硫化ナトリウムにより処理することによ
つてもつくりうる。高温が特によい。

研究者等は、細胞供与患者のアレルギー性感受性の度合
の極めて示唆に富むものとして血液好塩基球からのヒス
タミン解放の度合を測定して来た。リヒテンシユタイン
エル．エム．(Lichtenstein L.M.)およびオスラー
エツチ．ジー(Osler H.G.)，「スタデイズオンザ
メカニズムオブハイパーセンシテイビテイーフエ
ノメナ．ヒスタミンレリーズフロムヒューマン
リューコサイツバイラグウイードポーレンアン
チゲン(Studies on the Mechanism of Hyper-sensitivi
ty Phenomena.Histamine Release from Human Leucocyt
es by Ragweed Pollen Anti-gen」，J.Exp.Med.,１２
０：５０７(1964)参照。これはフーデンベルグエツ
チ．エツチ(Fudenberg H.H.)等（編者），ベーシツク
アンドクリニカルインミュノロジー(Basic & Clini
cal Immunology)，ランゲメデイカルパブリケーシヨ
ンズ，ロスアルトス，カリホルニア州（１９７６），
２１３〜２１４頁に一般的に論議されており、そこでは
感作された白血球（好塩基球）からのヒスタミン解放
が、アレルギーに対する試験として広く使用されている
実用的な容器内小規模アレルギー反応として特徴づけら
れている。本発明を発展させる上で、就中、抗−IgEに
より誘発されるヒスタミン解放の抑制に及ぼす本発明化
合物の効果を決定するため上記手順を適合させたが、手
順上の詳細および得られたデータは例１７に報告されて
いる。

抗アレルギー薬剤として医薬目的のために、本発明化合
物は、皮膚あるいはなるべくは、目、鼻、または呼吸道
の粘膜へ、通常の医薬品組成物、即ち不活性製薬担体お
よび有効量の活性成分からなる組成物として局所投与さ
れる。

呼吸道への適用に対しては、化合物をエーロゾルとし
て、またネブライザーから分与される溶液として、また
は吸入用の微細粉末として、単独あるいは乳糖のような
不活性担体と組み合わせて投与できる。適宜、少量の他
の抗アレルギーおよび抗喘息気管支拡張剤、例えば交感
神経作用のアミン、例えばイソプレナリン、イソエタリ
ン、メタプロテレノール、サルブタモール、フエニレフ
リン、フエノテロール、およびエフエドリン；キサンチ
ン誘導体、例えばテオフイリンおよびアミノフイリン；
およびコルチコステロイド、例えばプレドニソロンおよ
び副腎刺激剤、例えばACTHを含めることができる。

皮膚への投与に対しては、化合物を軟膏、クリーム、ロ
ーシヨン、ゲル、またはエーロゾルとして適用できる。
鼻への局所適用のための溶液は鼻用スプレーまたは点鼻
剤により便利に投与できる。その上、眼への適用のため
の処方には点眼剤、エマルジヨン、または軟膏が含まれ
る。

鼻および目に対する局所用調製剤は、本発明化合物に加
えて、水性ビヒクル中の適当な緩衝剤、張度調節剤、微
生物に対する防腐剤、酸化防止剤、および増粘剤を含む
ことができる。粘度を増すために用いる薬剤の例はポリ
ビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロ
リドン、ポリソルベートまたはグリセリンである。添加
される微生物に対する防腐剤には塩化ベンズアルコニウ
ム、チメロサール、クロロブタノール、またはフエニル
エチルアルコールが含まれる。目に対する局所調製剤は
また微生物に対する防腐剤と共にあるいは無しに、鉱
油、ペトロラタム、ポリエチレングリコールまたはラノ
リン誘導体からなる適当な不活性基剤中の軟膏として調
製することもできる。

吸入のため、あるいは目または鼻粘膜へ、式Ｉの化合物
を局所投与するための調製物は、なるべくは0.005％
（重量／重量）から約１％の活性成分を含みうるが、こ
れは個々の化合物の溶解性および望む溶液のpHにより決
まる。

皮膚または目への局所投与のための軟膏は、なるべくは
約0.1％から約５％（重量／重量）の活性成分を含みう
る。

活性成分を含む局所処方物は、治療されるアレルギー性
不調の性質および病状により必要に応じ投与できる。一
般にこれら処方物は１日に１回から４回局所的に適用す
ることができる。

式Ｉの化合物は、アレルギー性不調、例えば喘息、鼻
炎、結膜炎、枯草熱、蕁麻疹および食物アレルギーの治
療に通常の仕方で使用できる。

ここで本発明を下記の例により説明するが、本発明を制
限しようとする意図はない。

例１１，１′−（ジチオジ−３，１−プロパンジイル）ビス
〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕先ず、１−（４−クロロベンジル）ピペラジン（20.0
ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ml）、水酸化カリ
ウム（15.0ｇ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン
（15.0ｇ）と室温で３時間混合する。得られた溶液に水
を加え、反応生成物をエーテルで抽出し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）、そしてエーテル性塩酸で塩を沈殿さ
せ、25.1ｇの１−（４−クロロベンジル）−４−（３−
クロロプロピル）ピペラジン二塩酸塩を白色結晶性固体
として得る。

次に、このようにしてつくられた１−（４−クロロベン
ジル）−４−（３−クロロピロピル）ピペラジン二塩酸
塩（25.2ｇ）を、試薬級エタノール（２００ml）中でチ
オ尿素（6.0ｇ）およびトリエチルアミン（8.7ｇ）と反
応させる。

混合物を８時間還流する。水（５０ml）中水酸化ナトリ
ウム（5.0ｇ）の溶液の添加後、生じた混合物を更に４
時間還流する。エタノールを真空で除去し、残留物に水
を加え、これを塩化メチレンで抽出し、乾燥する（硫酸
ナトリウム）。エーテル性塩酸で塩を沈殿させ、16.6ｇ
の３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−
イル〕プロパンチオール二塩酸塩を灰色の結晶性固体、
融点２５７〜２６０℃として得る。

元素分析：計算：Ｃ47.13；Ｈ6.22；Ｎ7.85 実測：Ｃ46.92；Ｈ6.24；Ｎ7.74 次いで、モノマーを例１４の方法を用いて酸化して二重
化する。

例２１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕先ず、３０％過酸化水素（１６８ｇ）を２−メルカプト
エタノールへ温度を５０〜６０℃に保ちつつ滴下する
（極端な発熱反応）。添加終了後、混合物を２時間放置
し、真空で水を除く。濃塩酸（９５０ml）を加え、混合
物を蒸気浴で１時間半加熱する。水層をデカンテーシヨ
ンし、有機層を水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、生
成物を真空蒸留して211.4ｇのビス（２−クロロエチ
ル）ジスルフイドを得る。

ビス（２−クロロエチル）ジスルフイド（８０ｇ）を４
−クロロベンジルピペラジン（１７８ｇ）、ジメチルス
ルホキシド（５００ml）、および水酸化カリウム（５６
ｇ）の加熱（８０℃）混合物へゆつくり加える。添加終
了後１５分で混合物を氷上に注ぎ、生成物をエーテルで
抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。
生成物をエーテル性塩酸で沈殿させ、161.3ｇの生成物
を得る。水／アセトンから数回再結晶すると１，１′−
（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス〔４−（４−
クロロベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩が白色結晶性固
体、融点２７０〜２７３℃として得られる。

元素分析：計算：Ｃ45.56；Ｈ5.88；Ｎ8.17 実測：Ｃ45.27；Ｈ5.69；Ｎ8.09 例３１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（２−メチルベンジル）ピペラジン〕先ず、２−クロロブロモエタン（４８ｇ）を２−メチル
ベンジルピペラジン（１２ｇ）およびトリエチルアミン
（３２ｇ）の溶液へ加える。生じた混合物を３０分還流
し、次に水を加え、生成物をエーテルで抽出し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、そして真空で濃縮して油を得、
このものをシリカゲルカラム上で精製する（塩化メチレ
ン：メタノール９：１）。得られた油状物をエーテルに
溶かし、エーテル性塩酸を用いて塩を沈殿させ9.2ｇの
１−（２−クロロエチル）−４−（２−メチルベンジ
ル）ピペラジン二塩酸塩を無色結晶として得る。

１−（２−クロロエチル）−４−（２−メチルベンジ
ル）ピペラジン二塩酸塩（１４ｇ）、チオ尿素（6.5
ｇ）、トリエチルアミン（8.7ｇ）、およびエタノール
（２００ml）の混合物を６時間還流し、室温で一晩かき
まぜる。水（５０ml）中水酸化ナトリウム（６ｇ）の溶
液を加え、混合物を更に４時間還流する。エタノールを
真空で除き、残留物に水を加える。次に、生成物を塩化
メチレンで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で
濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラム上で精製
し（酢酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム５
０：５：１）、エーテル性塩酸で処理して6.4ｇの塩を
得る。水性エタノールから再結晶すると１，１′−（ジ
チオジ−２，１−エタンジイル）ビス〔４−（２−メチ
ルベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩が白色結晶性固体、
融点２４９〜２５１℃として得られる。

元素分析：計算：Ｃ52.17；Ｈ7.19；Ｎ8.69 実測：Ｃ52.28；Ｈ7.36；Ｎ8.82 例４｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−
イル〕エチル｝｛３−〔４−（４−クロロベンジル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝スルフイド３−〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イ
ル〕プロパンチオール二塩酸塩（２ｇ）、水酸化ナトリ
ウム（0.3ｇ）、水（１０ml）、およびエタノール（１
００ml）の混合物を１５分還流し、次にエタノール（２
０ml）中１−（２−クロロエチル）−４−（４−クロロ
ベンジル）ピペラジン（1.9ｇ）の溶液を加える。生じ
た混合物を２時間還流し、エタノールを真空で除く、残
留物に水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。得られた油状物を
シリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール９：１）
上で精製し、次にエーテルに溶かす。生成物をエーテル
性塩酸で沈殿させ、水性エタノールから再結晶して1.2
ｇの｛２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−
１−イル〕エチル｝｛３−〔４−（４−クロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝スルフイド四塩
酸塩を無色結晶、融点２９２〜２９５℃として得る。

元素分析：計算：Ｃ48.59；Ｈ6.34；Ｎ8.39 実測：Ｃ48.29；Ｈ6.17；Ｎ8.29 例５１，１′−（チオ−３，１−プロパンジイル）ビス〔４
−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕エタノール（６０ml）中１−（３−クロロプロピル）−
４−（４−クロロベンジル）ピペラジン（10.0ｇ）の溶
液を、エタノール（１５０ml）中硫化ナトリウム九水和
物（8.4ｇ）の還流している溶液へ滴加する。添加終了
後混合物を更に１1/2時間還流し、溶媒を真空で除く。
残留物に水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出し、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮する。生じた油
をエーテルに溶かし、エーテル性塩酸で塩を沈殿させ、
水性エタノールから再結晶すると8.5ｇの１，１′−
（チオ−３，１−プロパンジイル）ビス−〔４−（４−
クロロベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩が白色結晶性固
体、融点２８８〜２９２℃として得られる。

元素分析：計算：Ｃ49.35；Ｈ6.51；Ｎ8.22 実測：Ｃ49.34；Ｈ6.34；Ｎ8.09 例６１，１′−（スルフイニル−３，１−プロパンジイル）
ビス〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕水（３０ml）中メタ過ヨウ素酸ナトリウム（1.95ｇ）の
溶液を、メタノール（７５ml）中１，１′−（チオ−
３，１−プロパンジイル）ビス〔４−（４−クロロベン
ジル）ピペラジン（4.5ｇ）の氷冷混合物へ滴加する。
混合物を０℃で４時間かきまぜ、その後メタノールを真
空で除き、残留物へ水を加える。生成物を塩化メチレン
で抽出し、乾燥し（硫酸マグエンシウム）、そして濃縮
して油を得、このものをエーテルに溶かし、エーテル性
塩酸で塩を沈殿させる。水性エタノールから再結晶する
と3.5ｇの１，１′−（スルフイニル−３，１−プロパ
ンジイル）ビス〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジ
ン〕四塩酸塩が白色結晶性固体、融点２５９〜２６３℃
として得られる。

元素分析：計算：Ｃ48.22；Ｈ6.36；Ｎ8.03 実測：Ｃ48.20；Ｈ6.23；Ｎ8.15 例７１，１′−（スルホニル−３，１−プロパンジイル）ビ
ス〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕水（４０ml）中過マンガン酸カリウム（0.5ｇ）の溶液
を５０％酢酸（５０ml）中１，１′−（スルフイニル−
３，１−プロパンジイル）ビス〔４−（４−クロロベン
ジル）ピペラジン〕四塩酸塩（1.5ｇ）の氷冷溶液に滴
加する。混合物を１時間かきまぜた後、混合物中に二酸
化硫黄を溶液が脱色するまで通じる。次に、水を加え、
生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、濃縮する。生ずる油をエーテルに溶かし、エー
テル性塩酸で塩を沈殿させ、水性エタノールから再結晶
すると、0.47ｇの１，１′−（スルホニル−３，１−プ
ロパンジイル）ビス〔４−（４−クロロベンジル）ピペ
ラジン〕四塩酸塩が白色結晶性固体、融点２７５〜２７
８℃として得られる。

元素分析：計算：Ｃ46.64；Ｈ6.38；Ｎ7.76 実測：Ｃ46.26；Ｈ6.03；Ｎ7.61 例８１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−シアノベンジル）ピペラジン〕４−シアノベンジルピペラジン（4.0ｇ）、ビス（２−
クロロエチル）ジスルフイド（1.9ｇ）、水酸化カリウ
ム（5.0ｇ）、およびジメチルスルホキシド（５０ml）
の混合物を溶液がピンク色に変化するまで８０℃で加熱
する。次に熱を除き、反応混合物を室温で一晩かきまぜ
る。溶液を水で希釈し、生成物をエーテルで抽出し、乾
燥し、濃縮して4.4ｇの油を得、このものをシリカゲル
カラム上で精製する（塩化メチレン：メタノール９８：
２）。生じた淡褐色油状物をエーテルに溶かし、エーテ
ル性塩酸で塩を沈殿させると、水性エタノールからの再
結晶後で、１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイ
ル）ビス〔４−（４−シアノベンジル）ピペラジン〕四
塩酸塩が白色結晶性固体、融点２７２〜２７５℃として
得られる。

元素分析計算：Ｃ50.45；Ｈ6.04；Ｎ12.60 実測：Ｃ50.34；Ｈ6.08；Ｎ12.49 例９１，１′−（ジチオジ−３，１−プロパンジイル）ビス
（４−ベンジルピペラジン）アセトン中ヨウ素（4.8ｇ）の溶液を３−（４−ベンジ
ルピペラジン−１−イル）プロパンチオール（9.7
ｇ）、水酸化ナトリウム（4.8ｇ）、およびアセトン／
水（１：２）の溶液に滴加し、得られた混合物を室温で
一晩かきまぜる。アセトンを真空で除き、生成物をエー
テルで抽出し、乾燥し、そして濃縮して油状物を得、こ
れをシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール９：
１）上で精製する。得られた油4.1ｇをエタノールに溶
かし、エーテル性塩酸で塩を沈殿させ、水性エタノール
からの再結晶後に、１，１′−（ジチオジ−３，１−プ
ロパンジイル）ビス（４−ベンジルピペラジン）四塩酸
塩を白色結晶性固体、融点２７３〜２７６℃として得
る。

元素分析計算：Ｃ52.16；Ｈ7.19；Ｎ8.69 実測：Ｃ52.17；Ｈ7.09；Ｎ8.61 例１０１，１′−（ジチオジ−３，１−プロパンジイル）ビス
〔４−（４−クロロフエネチル）ピペラジン〕３−〔４−（４−クロロフエネチル）ピペラジン−１−
イル〕プロパンチオール（1.7ｇ）、水酸化ナトリウム
（0.7ｇ）、およびヨウ素（0.9ｇ）を用いて例９記載の
手順に従う。前記のように仕上げ処理すると遊離塩基1.
3ｇが得られ、このものをエーテル性塩酸で処理し、水
／アセトンから、次にエタノール／水から再結晶して
１，１′−（ジチオジ−３，１−プロパンジイル）−ビ
ス〔４−（４−クロロフエネチル）ピペラジン〕四塩酸
塩を白色結晶性固体、融点２９０〜３００℃として得
る。

元素分析計算：Ｃ48.58；Ｈ6.52；Ｎ7.55 実測：Ｃ48.28；Ｈ6.48；Ｎ7.41 例１１１，１′−（ジチオジ−３，１−プロパンジイル）ビス
〔４−（４−クロロベンジル）ホモピペリジン〕３−〔４−（４−クロロベンジル）ホモピペラジン−１
−イル〕プロパンチオール（4.0ｇ）および２Ｎ水酸化
ナトリウム（５０ml）の混合物を室温で８日間かきまぜ
る。生成物をエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して黄色
油状物を得、このものをシリカゲルカラム（塩化メチレ
ン：メタノール９５：５）上で精製する。得られた黄色
油（1.5ｇ）をエーテルに溶かし、エーテル性塩酸で塩
を沈殿させる。エタノールから再結晶すると１，１′−
（ジチオジ−３，１−プロパンジイル）ビス〔４−（４
−クロロベンジル）ホモピペリジン〕四塩酸塩が白色結
晶性固体、融点＞１７０°（分解）として得られる。

元素分析計算：Ｃ46.88；Ｈ6.68；Ｎ7.28 実測：Ｃ46.72；Ｈ6.83；Ｎ7.17 例１２１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−メチルベンジル）ピペラジン〕ジメチルスルホキシド（５ml）中ビス（２−クロロエチ
ル）ジスルフイド（2.9ｇ）の溶液を（４−メチルベン
ジル）ピペラジン（5.7ｇ）、水酸化カリウム（5.0
ｇ）、およびジメチルスルホキシド（５５ml）の加温し
た混合物へ滴加する。得られた混合物を更に４時間かき
まぜ、その後これを氷／水上に注ぎ、生成物を塩化メチ
レンで抽出し、乾燥し、濃縮する。生じた油（6.5ｇ）
をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール９５：
５）で精製し、エーテル性塩酸で塩を沈殿させると、エ
タノール／水からの再結晶後に、１，１′−（ジチオジ
−２，１−エタンジイル）ビス〔４−（４−メチルベン
ジル）ピペラジン〕四塩酸塩が白色結晶性固体、融点２
８０〜２８２℃として得られる。

元素分析計算：Ｃ52.16；Ｈ7.19；Ｎ8.69 実測：Ｃ51.87；Ｈ7.37；Ｎ8.63 例１３１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
｛４−〔３−（４−クロロフエニル）プロピル〕ピペラ
ジン｝１−〔３−（４−クロロフエニル）プロピル〕ピペラジ
ン（4.8ｇ）、ビス（２−クロロエチル）ジスルフイド
（1.9ｇ）、水酸化カリウム（5.0ｇ）、およびジメチル
スルホキシド（５０ml）を用いて例１２に記載の手順に
従う。例１２で述べたように仕上げ処理すると油状物が
得られ、これをシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタ
ノール９：１）で精製する。得られた油（1.5ｇ）をエ
ーテル性塩酸で沈殿させ、水／エタノールから再結晶し
て１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
｛４−〔３−（４−クロロフエニル）プロピル〕ピペラ
ジン｝四塩酸塩を白色結晶性固体、融点２８４〜２８６
℃として得る。

元素分析計算：Ｃ47.43；Ｈ6.63；Ｎ7.37 実測：Ｃ47.44；Ｈ6.76；Ｎ7.30 例１４１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
｛４−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕ピペラジン｝塩化メチレン中塩化チオニル（47.6ｇ）の溶液を、ピリ
ジン（37.2ｇ）中４−（メチルチオ）ベンジルアルコー
ル（50.0ｇ）の溶液へ温度が２５℃を越えないようにゆ
つくり加える。添加終了後、混合物を室温で更に２時間
かきまぜ、次に水洗し、乾燥し、溶媒を除く。生じた赤
い油状物をヘキサンと混合し、ヘキサンをデカンテーシ
ヨンし、蒸発させると、49.6ｇの４−（メチルチオ）ベ
ンジルクロリドが、次に後述する反応に使用するのに適
した黄色油状物として得られる。

４−（メチルチオ）ベンジルクロリド（28.6ｇ）、１−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（21.6ｇ）、トリ
エチルアミン（16.8ｇ）、およびエタノール（２５０m
l）の混合物を室温で５時間かきまぜる。次にエタノー
ルを真空で除き、残留物に水を加える。生成物をエーテ
ルで抽出し、乾燥し、エーテルを蒸発させると、31.6ｇ
の１−（２−ヒドロキシエチル）−４−〔４−（メチル
チオ）ベンジル〕ピペラジンが次の反応に使用するのに
適したオレンジ色油状物として得られる。

塩化チオニル（21.2ｇ）の塩化メチレン（１００ml）中
の溶液を塩化メチレン（２５０ml）中１−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕ピ
ペラジン（31.6ｇ）の氷冷溶液へ加える。次に塩化メチ
レン（１００ml）中トリエチルアミン（12.0ｇ）を加
え、生じた混合物を１時間還流し、次に室温で一晩かき
まぜる。次に混合物を水洗し、塩基性とし、生成物をエ
ーテルで抽出する。エーテル溶液を乾燥し、蒸発させて
油状物（21.6ｇ）を得、これをシリカゲルカラム（塩化
メチレン：メタノール９：１）で精製し１−（２−クロ
ロエチル）−４−〔４−（メチルチオ）−ベンジル〕ピ
ペラジンを油状物として得る。

チオ尿素（2.0ｇ）をエタノール（２００ml）中１−
（２−クロロエチル）−４−〔４−（メチルチオ）ベン
ジル〕ピペラジン（6.7ｇ）の溶液へ加え、得られた混
合物を３０分還流する。次に溶液を追加のエタノール
（１５０ml）で希釈し、氷浴で冷却する。水（１０ml）
中水酸化ナトリウム（2.8ｇ）の溶液をゆつくり加え、
続いてエタノール／アセトン（１：２）１２ml中ヨウ素
（3.3ｇ）を加える。反応混合物を水で希釈し、生成物
をエーテルで抽出し、乾燥し、エーテル性塩酸で塩を沈
殿させ6.85ｇの生成物を得る。水／エタノールから数回
再結晶し１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイ
ル）ビス｛４−〔４−（メチルチオ）ベンジル〕ピペラ
ジン〕四塩酸塩を白色結晶性固体、融点２７４〜２７６
℃として得る。

元素分析計算：Ｃ47.44；Ｈ6.54；Ｎ7.90 実測：Ｃ47.56；Ｈ6.55；Ｎ7.96 例１５１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（クロロベンジル）ピペラジン〕市販３−クロロベンジルクロリドから出発し例１４記載
の手順に従う。最終段階は次のように行なう。１−（２
−クロロエチル）−４−（３−クロベンジル）ピペラジ
ン（24.0ｇ）、チオ尿素（10.0ｇ）、およびエタノール
（２００ml）の混合物を４５分還流する。次に混合物を
氷浴中で冷却し、水（５０ml）中水酸化ナトリウム（1
0.6ｇ）の溶液を滴加する。添加が終了したとき、エタ
ノール／アセトン（１／１）１００ml中ヨウ素（13.4
ｇ）の溶液をこの冷却した溶液に滴加し、これを更に３
０分間室温でかきまぜる。エタノールを真空で除き、残
留物に塩水を加える。生成物をエーテルで抽出し、乾燥
し、濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラム（塩
化メチレン：メタノール９５：５）で精製し、エーテル
性塩酸で塩を沈殿させ10.1ｇ（収率３３％）を得る。水
／エタノールから再結晶し、１，１′−（ジチオジ−
２，１−エタンジイル）ビス〔４−（３−クロロベンジ
ル）ピペラジン〕四塩酸塩を白色結晶性固体、融点２７
５〜２８２℃として得る。

元素分析計算：Ｃ45.56；Ｈ5.88；Ｎ8.17 実測：Ｃ45.53；Ｈ5.99；Ｎ7.98 例１６１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン〕エタノール（２００ml）中１−（２−クロロエチル）−
４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン（２０ｇ）およ
びチオ尿素（7.2ｇ）を使用し、続いて水（５０ml）中
水酸化ナトリウム（7.6ｇ）、そして次にエタノール／
アセトン（１００ml）（１：１）中ヨウ素（9.6ｇ）を
使用して例１５記載の手順に従う。前記のように仕上げ
処理すると生成物9.6ｇが得られ、これを水／エタノー
ルから再結晶して１，１′−（ジチオジ−２，１−エタ
ンジイル）ビス−〔４−（４−ブロモベンジル）ピペラ
ジン〕四塩酸塩半水和物を白色結晶性固体、融点＞２７
５°（分解）として得る。

元素分析計算：Ｃ39.86；Ｈ5.27；Ｎ7.15 実測：Ｃ39.67；Ｈ5.10；Ｎ7.05 例１７この例により報告される実験においては、本発明に係る
化合物を感作された末梢白血球（好塩基球）からのヒス
タミンのIgE媒介解放を抑制するこれらの能力を測定す
るために評価する。

ヒト好塩基球検定エル．リヒテンシュタインおよびエイ．オスラー，J.Ex
p.Med.１２０：５０７（１９６４）の方法の変法により
白血球の分離を行なう。ヘパリン処理したヒト血液（８
０〜１００ml）を、プロピレン遠心管の中で、ブドウ糖
0.6ｇおよびデキストラン1.2ｇを含む食塩水（0.2％）
２０mlと混合する。混合物を室温に６０〜９０分保つて
血小板−白血球に富む上澄から白血球を分離させる。上
澄を除き、冷時１０×ｇで８分間遠心する。白血球ペレ
ツトをトリス緩衝液で二回洗浄し、最後に１５０〜１８
０mlのトリス−ACM緩衝液中に１〜２×１０^６細胞／ml
で浮遊させる。

反応は１２×７５mmのプラスチツク管中総容量1.23mlで
行なう。反応媒質は0.05mlの家兎抗ヒトIgE、１０〜１
０００uMにわたる濃度にあるトリス−ACM緩衝液中の試
験化合物0.2ml、および白血球浮遊液1.0mlを含む。反応
混合物を３７°の振盪水浴中で６０分インキュベーショ
ンする。反応完了時に、管を遠心し、上澄を集める。タ
ンパク質を上澄から８％過塩素酸0.2mlで沈殿させるこ
とにより除去する。

ヒスタミンの解放は、マニユアルオブクリニカル
インミユノロジー(Manual of Clinical Immunology)，
第２版、アール．ローズおよびエツチフリードマン
(R.Rose and H.Friedman)編，ザアメリカンソサイ
テイフオアマイクロバイオロジー(the American So
ciety for Microbiology)，ワシントン、コロンビア行
政区，１９８０年発行の１０２章におけるダブリユー
シラガニアンおよびダブリユーフツク(W.Siraganian
and W.Hook)の自動化された螢光分析法により測定され
る。抑制パーセントは次のように計算される：ヒスタミン解放の５０パーセント抑制(IC₅₀)を起こす濃
度はパーセント抑制対薬物濃度の対数のプロツトから内
挿する。

上記手順に従いヒト白血球（好塩基球）からのヒスタミ
ン解放の抑制に対する式Ｉの化合物の試験の結果を下の
表１に示す。

表１に報告した結果は、本発明に係る化合物が、例１
０，１１および１３に記載の化合物のような化合物で観
察された活性が無いのと異なり、ヒト好塩基球における
ヒスタミンの解放を効果的に抑制することをはつきり実
証している。

例１８ここに報告された実験は、例１７に記載の観察記録に従
い例２に記載のようにしてつくられた化合物を更に評価
する。

１，１−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス〔４
−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩をその
溶解度の限界までの濃度範囲にわたり試験したところ、
この場合には3.7×１０^-6ＭのIC₅₀が得られる。

このような試験を更に繰り返し5.29×１０^-6ＭのIC₅₀を
得る。

例１９前記検定を同一の観察記録により実行するが、ただし好
塩基球をヒスタミンの解放のためにイーライリリー
アンドカンパニー(Eli Lilly & Co.)（インジアナポ
リス，インジアナ州）から人手できる非免疫学的イオノ
フオアＡ−23187により活性化する。１０００倍の試験
用量範囲に及ぶ検定は2.67×１０^-6ＭのIC₅₀を与える。

例２０局所用溶液（目または鼻）溶液組成物を下記成分から配合する：１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩
0.4ｇグリセリン 1.0ｇ塩化ベンズアルコニウム 0.01ｇリン酸塩緩衝液(pH5.5) 100.0mlとするのに十分な
量成分を通常の仕方で溶かして水溶液をつくる。眼科用溶
液は無菌濾過を必要とするので、溶液を適当に濾過す
る。溶液の各１mlは活性成分4.0mgを含む。

例２１軟骨軟骨組成物は通常の仕方で配合した下記の基剤を利用す
る。

１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−ブロモベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩半
水和物 3.8ｇホワイトペトロラタム 70.7ｇ鉱油 23.6ｇホワイトワツクス 1.9ｇ活性成分を必要な濃度で基剤中に一様に添加する。

例２２吸入エーロゾルエーロゾル組成物を下記成分からつくる：１，１′−（ジチオジ−２，１−エタンジイル）ビス
〔４−（４−シアノベンジル）ピペラジン〕四塩酸塩
1.00部大豆レシチン 0.20部推進剤ガス混合物（フレオン１１，１２および１４）
100.00部とするのに十分な量成分を通常の仕方で配合し、組成物を弁の作動当り活性
成分0.5から2.0mgを放出する計量弁を用いてエーロゾル
容器に詰める。

例２０から２２における個々の活性成分の代りに、式Ｉ
により包含される他の化合物のいずれか一つを使用でき
る。同様に、これら例示としての例における活性成分の
量は望みの投薬量の単位範囲を達成するように変えるこ
とができる。不活性製薬担体成分の量と性質は特定の必
要条件を満すように変えることができる。

本発明を詳細にわたり記述して来たが、当業者は本発明
の範囲から離れることなく、要素の詳細、組み合わせ、
および配列における多数の変化に訴えることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ（式中、 R₁およびR₂は各々独立して水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトリル、またはメチルチオであり、ｍおよびｎは
各々独立して２または３であり、Ｘはジチオ、チオ、ス
ルフイニルまたはスルホニルである）を有することを特
徴とする化合物およびその製薬上容認しうる無毒性付加
塩。
【請求項２】R₁およびR₂が各々独立して塩素または臭素
から選ばれるハロゲンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
【請求項３】R₁およびR₂が両方ともパラ位にあり、Ｘが
チオまたはジチオである特許請求の範囲第１項記載の化
合物およびその製薬上容認しうる無毒性付加塩。
【請求項４】R₁およびR₂の両方共パラ位にある、Ｘがス
ルホニルまたはスルフイニルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物およびその製薬上容認しうる無毒性付加
塩。
【請求項５】1,1′−（ジチオジ-3,1-プロパンジイル）
ビス〔4-（4-クロロベンジル）ピペラジン〕である特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認し
うる無毒性付加塩。
【請求項６】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）ビ
ス〔4-（4-クロロベンジル）ピペラジン〕である特許請
求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認しう
る無毒性付加塩。
【請求項７】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）ビ
ス〔4-（2-メチルベンジル）ピペラジン〕である特許請
求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認しう
る無毒性付加塩。
【請求項８】｛2-〔4-（4-クロロベンジル）ピペラジン
-1-イル〕エチル｝｛3-〔4-（4-クロロベンジル）ピペ
ラジン-1-イル〕プロピル｝スルフイドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認しうる
無毒性付加塩。
【請求項９】1,1′−（チオ-3,1-プロパンジイル）ビス
〔4-（4-クロロベンジル）ピペラジン〕である特許請求
の範囲第１項記載の化合物およびその無毒性付加塩。
【請求項１０】1,1′−（スルフイニル-3,1-プロパンジ
イル）ビス〔4-（4-クロロベンジル）ピペラジン〕であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上
容認しうる無毒性付加塩。
【請求項１１】1,1′−（スルホニル-3,1-プロパンジイ
ル）ビス〔4-（4-クロロベンジル）ピペラジン〕である
特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容
認しうる無毒性付加塩。
【請求項１２】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）
ビス〔4-（4-シアノベンジル）ピペラジン〕である特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認し
うる無毒性付加塩。
【請求項１３】1,1′−（ジチオジ-3,1-プロパンジイ
ル）ビス（4-ベンジルピペリジン）である特許請求の範
囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認しうる無毒
性付加塩。
【請求項１４】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）
ビス〔4-（4-メチルベンジル）ピペラジン〕である特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認し
うる無毒性付加塩。
【請求項１５】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）
ビス｛4-〔4-（メチルチオ）ベンジル〕ピペラジン｝で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬
上容認しうる無毒性付加塩。
【請求項１６】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）
ビス〔4-（3-クロロベンジル）ピペラジン〕である特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認し
うる無毒性付加塩。
【請求項１７】1,1′−（ジチオジ-2,1-エタンジイル）
ビス〔4-（4-ブロモベンジル）ピペラジン〕である特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその製薬上容認し
うる無毒性付加塩。
【請求項１８】活性成分として、式Ｉ（式中、 R₁およびR₂は各々独立して水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトリル、またはメチルチオであり、ｍおよびｎは
各々独立して２または３であり、Ｘはジチオ、チオ、ス
ルフイニルまたはスルホニルである）で示される化合物またはその無毒性付加塩の抗アレルギ
ー有効量を、製薬上容認しうる無毒性担体と共に含むこ
とを特徴とする局所用抗アレルギー剤。
【請求項１９】活性成分が、式Ｉにおいて、R₁およびR₂
が両方ともパラ位にあり、そしてＸがチオまたはジチオ
である化合物またはその製薬上容認しうる無毒性付加塩
である、特許請求の範囲第18項記載の抗アレルギー剤。
【請求項２０】活性成分として、式（式中、 R₁およびR₂は各々独立して水素、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトリル、またはメチルチオであり、ｍおよびｎは
各々独立して２または３であり、Ｘはジチオ、チオ、ス
ルフイニルまたはスルホニルである）で示される化合物およびその製薬上容認しうる無毒性付
加塩の抗炎症有効量を、製薬上容認しうる無毒性担体と
共に含むことを特徴とする局所用抗炎症剤。
【請求項２１】活性成分が、式Ｉにおいて、R₁およびR₂
が両方ともパラ位にあり、そしてＸがチオまたはジチオ
である化合物またはその製薬上容認しうる無毒性付加塩
である、特許請求の範囲第20項記載の抗炎症剤。