HU205759B - Process for producing pyridobenzoxazines, pyridobenzothiazoles and pyridoquinoxalines, their salts and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás a 10-helyzetben helyettesi-., tetten vagy helyettesített ciklopropil-csoporttal szubsztituált piridóbenzoxazin-, piridobenzotiazinvagy piridokinoxalin-gyűrűrendszert magában foglaló, új piridonkarbonsav-származékok és sóik, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására.

Az ofloxacin egypíridobenzoxazin-típusú, szintetikusan előállított, antibakteriális hatású vegyűlet, amelyet kiterjedten alkalmaznak a gyógyászatban. A vegyűlet baktériumellenes hatása mindazonáltal nem teljesen kielégítő, mert különösen a Pseudomonas aeruginosa okozta fertőzés esetén, amely rendkívül makacs betegség formájában jelentkezik, nem bizonyult eléggé hatékonynak.

Továbbra is időszerű maradt tehát az a törekvés, hogy olyan szintetikusan előállítható antibakteriális hatóanyagot talljunk, amely hatásosnak mutatkozik nem csak a Gram-negatív baktériumok, köztük a P. aeruginosa, hanem a Gram-poitív baktériumok ellen is, azaz széles antibakteriális spektrummal bír, jó az oldhatósága, magas vérkoncentrációt ér el és gyógyszerbiztonsági szempontból is megfelel a kívnalmaknak, például a központi idegrendszeri hatásai elenyészőéin

Széles körű kutatómunkánk eredményeképpen azt találtuk, hogy bizonyos új piridonkarbonsav-származékok, valamint azok sói megfelelnek az említett követelményeknek. A találmány szerinti eljárással előállítottúj pirodonkarbonsav-származékok és sóik kiemelkedően előnyös tulajdonságúak például erős antibakteriális hatást mutatnak nemcsak a Gram-negetív — köztük a P. aeruginosa —, hanem a Gram-pozitív baktériumokkal szemben is. Különösen hatékonynak találtuk a vegyületeket az antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumok esetén; orális vagy parenteriális beadáskor magas koncentrációt érnek el a vérben, és gyógyszerbiztonsági szempontból is kiválóak, következésképpen bakteriális fertőzések leküzdésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány további előnyei mindenki számára nyilvánvalóvá válnak az alábbi leírásból.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált piridonkarbonsav-származékok—aképletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogén’vagy halogénatom, fenil-(l4 szénatomos) alkoxicsoport, hidroxil-, .amino- vagy fenil-(l-4szénatomos)-alkil-amino-csoport;

. R³ jelentése egy vagy több hidrogénatom, egy di(l4 szénatomos alkil)-ammo-csoport, egy aminocsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egy—adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, benziloxi-karbonilcsoporttalvagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbónilcsoporttal védett — 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilészter formájában védett karboxicsoport vagy egy “ adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal védett 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport;

R⁴ jelentése egy vagy több hidrogénatom, egy vagy két 1-t4 szénatomos alkilcsoport, egy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, adott esetben tetráhidropiranil-csoporttal védett 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, rövidszénláncú alkilidéncsoport, vagy egy olyan csoport, amely a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-6 szénatomos cikloalkángyűrűtképez;

• X jelentése halogénatom; és

A jelentése oxigén- vagy kénatom, iminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-iminocsoport— és sóik, valamint a vegyületekethatóanyagként tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

A leírásban, ha az adott helyen más meghatározás nem szerepel, akkor halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot egyaránt érthetünk. Az alkilcsoport meghatározás 1-4 szénatomos alkilcsoportra, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportra vonatkozhat. Alkoxicsoportként az oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsopor tokát határoztukmeg.Arövid szénláncű alkil-amino-csoportokl-4 szénatomosak lehetnek, mint amilyen például a metilamino-, etil-amino- vagy propil-amino-csoport. A dialkil-amino-csoport értelmezésűnk szerint 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal diszuhsztituált aminocsoportot, például dimetil-aminó-csoportot vagy hasonlót jelent. A rövid szénláncú amino-alkil-csoport 1-4 szénatomos alkilláncból állhat, ilyenekpéldául az amino-metil-, amino-etil-vagy amino-propil-csoportok, illetve az ezekhez hasonló csoportok. A hidroxialkil-csoport meghatározás alatt 1-4 szénatomos, hidroxilcsoportot viselő alkilcsoportok, például hidroximetil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-vagy hasonló csoportok értendők. Rövid szénláncú halogén-alkil-csoportként adjuk meg az 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoportokat, így a bróm-metil-, klór-metil-, diklórmetil-, trildór-metil-, klór-etil-, diklór-etil-, trildóretil- és kiór-propil- vagy hasonló csoportokat. Az alkilidéncsoport definíció például metilén-, etilidén-, propilidén-vagy izopropilidén-, illetve más, 1-4 szénatomos alkilidéncsoportra vonatkozhat. Cikloalkángyúrú alatt 3-6 szénatomból álló gyűrűt, így ciklopropánt, ciklobutánt, ciklopentántvagy ciklohexánt kell érteni.

A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt értjük azokat az általánosan ismert sókat, amelyek a molekula valamely .bázikus, például aminocsoportjával képződnek, illetve azokat, amelyek a molekula valamely savas karakterű, például hidroxil- vagy karboxilcsoportjával képzett sók A bázisos karakter csoporttal képzett sók lehetnek például ásványi savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal vagy hasonló savakkal képzett sók; szerves savakkal, például borkősavval, hangyasavval, citromsavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsawal és hasonlókkal képzett sók; szulfonsavakkal, így metánszulfonsawal, benolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, naftalinszulfonsavval, mezitüénszulfonsawal vagy ezekhez hasonló sa2

HU 205 759 Β vakkal képzett sók. A savas karakterű csoportok sói lehetnek például alkálifémsók, így nátriumsók, káliumsók vagy hasonlók; alkáliföldfémsók, így aklciumsók vagy magnéziumsók; ammóniumsók; és nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például trimetilaminnal, trietil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, N,n-dimetü-anilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metilmorfolinnal, dietil-aminnal, N-benzil-p-fenetil-aminnal, l-efenaminnal, Ν,η-dibenzil-fenilén-diaminnal vagy más hasonló bázisokkal képzett sók.

Ha az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának izomerjei, például optikai vagy geometriai izomerjei, illetve tautomer formái léteznek, a találmány természetesen valamennyi izomer, kristályfonna, valamint szolvatált vagy hidratált alak előállítására kiterjed.

Néhány tipikus, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület baktériumellenes hatását és akut toxicitását az alábbiakban ismertetjük.

A) Baktériumellenes hatás

Vizsgálati módszer:

A Japan Society of Chemotherapy szabvány eljárását [Chemotherapy, 29: Ί6-Ί9 (1981)] követve, 37 ’Con 20 órán át Heart Infusion tápoldatban tenyésztett baktériumszuszpenzió Heart Infusion agar táptalajra, folytatjuk az inkubálást 37 ’C-on, 20 órán át, majd a baktériumok szaporodását vizsgálva, a kísérletet leértékeljük. A kiértékelés alapján meghatározzuk azt a legkisebb koncentrációt, amely a baktériumok szaporodását gátolja, vagyis a MIC (ji/ml) értéket. Az agarra átoltött baktérium mennyisége minden esetben lemezenként 10⁴ sejt (10⁶ sejt/ml) vol.

A vizsgálatba bevont vegyületeket az alábbi felsorolás tartalmazza, a MIC értékeket az 1. táblázatban adjuk meg. A táblázatban a béta-Iaktamázt termelő baktériumtörzseket csillaggal megjelöltük.

A vizsgálat vegyületek:

1. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo -2,3-dihídro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazm -6-karbonsav-hidroklorid

2. 8-Amino-l 0-(l -ajnino-cildopropil)-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4 ]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

3. 10-(l-Amino-ciklopropil)-8,9-difluor-3-metil-7 -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1.2.3-de][l,4]benzo xazin-6-karbonsav-hidroklorid

4. 10-(l-Amino-ciklopropil)-8-fluor-8-hidroxi-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1.2.3-de][l,4 Jhenzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

5. (S)-10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1.2.3-de][l,4]benzox azin-6-karbonsav-hidroklorid

6. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-(fluor-metil )-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1.2.3-de][I,4]ben zoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

7. (S)-lO-(l-Amino-ciklopropiI)-3-etil-9-fIuor-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1.2.3-de][l ,4]benzox azin-6-karbonsav-hidroklorid

8. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metüén-7oxo-2,3 -dihidro-7H-pirido[l ,2.3-de][l ,4]bénzox azin-6-karbonsav-hidroklorid

9. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9’-fluor-7’-oxö-spiro{ ciklopropán-l,3’(2’H)-[H’7]-pirido[l,2,3-de][l,4 ]benzoxazin}-6‘-karbonsav-hidroklorid

10. (S)-10-(l-Amino-2-metil-ciklopropil)-9-fluor-3 -metil-7-oxo-2,3-dihÍdro-7H-pÍrido[1.2.3-de][l, 4]benzoxazin-6-karbonsav-hidróklorid i 1. (S)-9-Fiuor~3-metil-10-[l-(N-metil-aniÍno)-ciklo propil]-7-óxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1.2.3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroldorid Kontroll vegyület: (ofloxain) (±)-9-Fluor-3-metil-10- (4-metü-l-piperazinil)7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]henzoxaζϊη-6-karbonsav.

7. Táblázat

MlC(jigZml)

Baktérium/ A vizsgált vegyület sorszáma	1	2	3 4	5	6	7	8	9	10 11 1	Kontroll csoport
E.C0ÜNIHJ	<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05	<0,05	<0,05	0,1	0,1	<0,05 < 0,05	<0,05
EcoliTK-111	<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <=0,05 <0,05 <0,05
K.pneumoniae Y-4*	0,2	0,39	0,39 0,39	,05	0,2	0,2	0,2	0,39	0,2 0,1	0,39
S.marcescens W-134	0,1	0,2	0,2 0,2	,05	04	04	0,2 ,	0,2	0,1 0,1	0,2
P.mirabilis T-lll	0,1	0,39	0,2 0,2	<0,05	04	0,2	0,39	0,39	0,2 0,1	0,39
M.morgaii T-216	<0,05	0,1	<0,05 <0,05	< 0,05 < 0,05	,05	0,1	04	<0,05 <0,05	0,1
Cfreundii N-7	<0,05	0,1	0,2 0,39	<0,05	0,1	0,1	0,1	0,2	<0,05 0,1	0,39
PAeruginosa GN-918*	0,2	0,78	0,78 0,78	0,1	0,2	0,2	0,39	0,39	0,2 . 0,2	3,12

HU 205759 Β

Έ) Akut toxicitás ± 1 g testtömegű, hím, ICR egerek három állatból álló csoportjait intravénásán kezeltük a vizsgálandó vegyületekkel. A hatóanyagot 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldottuk, és az így kapott oldattal végeztükakezelést.

A vizsgálatok eredményeképpen megállapítottuk, hogy az 5. sorszámú vegyület 50%-os elhullást okozó dózisa (LD₅o) nagyobb mint 1000 mg/kg.

A találmány szerinti eljárást a kövekezőkben részletesen ismertetjük.

A találmány értelmében az új vegyületeket például az A) reakciósémán bemutatott úton állíthatjuk elő. A reakcióséma általános képleteiben R¹, R³, R⁴, A és X jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos; R^la jelentése karboxilvédő csoport, R²³ jelentése hidrogénatom, vagy az R² meghatározásakor megadottal azonos halogénatom; R².^b ugyanazt az adott esetben védett hidroxilcsoportot jelenti, mint R² esetében; R^2c jelentésemegegyezik azR² meghatározásánál felsorolt, adott esetben védett amino-csopor tokkal; ésR⁵ jelentése hidrogénatom, vagy egy aminvédő csoport.

A ©), (m), (IV), (V), (VI), (VH), (VE©, (la), ©>) és (Ic) általános képletű vegyületek sói ugyanazok a sók lehetnek, mint az © általános képletű vegyületé.

Azegyés reakciólépések magyarázatát az alábbiakban adjuk meg:

i) Egy (ΊΠ) álalános képletű vegyületet — beleértve .annak sóját is —úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő ©) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, aszakemberekelőtt általánosan ismerteljárássalketo-észterréalakítjuk.

a) Aketo-észterré alakítást végezhetjük például úgy, hogy egy ©) általános képletű vegyűletből — vagy annak sójából — valamilyen halogénezőszerrel, például szulfinil-ldoriddal reagáltatva savhalogenidet készítünk, majd azt egy malonsav-diészter valamilyen fémsójával, például nátrium-sójával vagy etoxi-magnézium-sójával reagáltatjuk, a kapott tennék karboxilvédő csoportjait részlegesen eltávolítjuk, és p-toluolszulfonsawal valamilyen vizes oldószerben, vagy trifluor-ecetsavval dekarboxilezzük, amikor is a megfelelő (E© általános képletű vegyület, illetve annak sója keletkezik.

A savhalogenidet a malonsav-diészter sójával minden olyan oldószerben reagáltathatjuk, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és hasonlók; az éterek, köztük a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy más hasonló éterek; a halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform, etilén-diklorid és ezekhezhasonlók; és az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid és az Ν,η-dimetil-acetamid. A felsorolt oldószereket egyaránt alkalmazhatjuk önmagukban, vagy két, illetve több komponensből álló elegyként.

A malonsav-diészter-fémsóból legalább egy, de előnyösen 1-3 mólnyi mennyiséget reagáltatunk a (Π) általános képletű vegyűletből készített savhalogenid 1 móljával. Általában -50 és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végrea reakciót, amelynek időtartama 5 perctől 30 óráig terjedhet

b) Ismeretes egy másik eljárás is, amellyel a kívánt (Q© általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 18, p. 72 (1979)]. Eszerint a megfelelő ©) általános képletű vegyület—beleértve a sóit is — karboxilcsoportját valamilyen aktív savamiddá alakítjuk, például N,n-karbonil-diimidazollal, és az aktív savamidot egy malonsav-monoészter magnéziumsójával reagáltatva állítjuk elő a ©© általános képletű vegyületetvagy sóját.

Az aktív savamidot a malonsav-monoészter-magnézium-sójával olyan oldószerekben, reagáltatjuk, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció kimenetelét, ígymindenekelőtt az a) pontban említettek azok, amelyekmegfelelőek.

A reagenseket, azaz az Ν,Ν-karbonil-dümídazolt és a malonsav-monoészter sóját a ©) általános képletű vegyületre, illetve sójára számítva, legalább egy, de.előnyÖsen 1-2 mólegyenérték menyiségben alkalmazzuk.

A reagáltatást általában 0 és 100 ’C, előnyösen 10 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 5 perctől 30 óráig terjedhet.

2) a) A kívánt (V) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk egy (E© általános képletű yegyületből vagy annak sójából, ha azt ecetsavanhidridben metil- vagy etü-ortoformiáttal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket továbbreagáltatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ©a ennél a lépésnél a megfelelő optikaüag aktív (EV) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk, optikailag aktív © általános képletű piridonkarbonsav-származékhoz juthatunk.) a reakció kivitelezéséhez minden olyan oldószer alkalmas lehet, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és hasonlók; az éterek, közülük elsősorban a dioxán, tetrahídrofurán, anizol, dietilénglikol-dietil-éter, dimetilcelloszolv és további ezekhez hasonlók; az alkoholok, például metanol, etanol, propanol és még folytathatnánk a sort; a halogénezett szénhidrogének, például metiién-diklorid, kloroform, etilén-diklorid és hasonlók; az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid és az Ν,Ν-dimetü-acetamid; és a szulfoxidok, például a dímetil-szulfoxid. Ezeket az oldószereket önmagukban és két vay több komponensből álló elegyként egyaránt használhatjuk.

A reakcióba bevitt metil- vagy etil-ortoformiát mennyisége legalább egy, előnyösen 1—10 mólegyenérték a ©I) általános képletű vegyületre, illetve sójára számítva. Általában O-tól 150 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 50 és 150 ’C között hajtjuk végre a reakciót, amelynek időtartama 20 perctől 50 óráig terjedhet.

Az aktív savamid képződését követően, a ©I) általános képletű vegyületre, illetve sójára számítva leg4

HU 205759 Β alább 1 mólegyenérték (TV) általános képletű vegyületet vagy sóját adjuk a reakcióelegyhez, és általában 0 és 100 °C, előnyösen 10 és 60 ’C között, 20 perctől akár 30 óráig is terjedő ideig folytatjuk a reagáltatást.

b) Egy másik eljárásváltozat szerint a kívánt (V) általános képletű vegyületét vagy sóját úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (ΠΙ) általános képletű vegyület vagy sója, és az Ν,Ν-dimetil-formamid-dímetil-acetál, Ν,Ν-dimetil-formamid-dietil-acetál vagy más hasonló reagens reakciója során keletkezett terméket egy (IV) általános képletű vegyülettel, vagy annak sójával reagáltatjuk. (Ha ennél a lépésnél a megfelelő optikailag aktív (EV) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk, optikailag aktív (I) általános képletű piridonkarbonsavszármazékhoz juthatunk.)

A reakció kivitelezéséhez alkalmas lehet minden olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét, például azok, amelyeket a 2a) pont alatt említettünk.

A (EH) általános képletű vegyület vagy sója egy móljára számítva legalább 1, de előnyösen 1,0-5,0 mól acetált veszünk. Általában 0 és 100 ’C, előnyösen 50 és 80 ’C közötti hőmérsékleten, 20 perc és 50 óra közötti időtartamig reagáltatjuk a kiindulási anyagokat.

A megfelelő (TV) általános képletű vegyületet vagy sóját ezt követően a (Hl) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva, legalább 1 mólegyenérték mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, és O-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10-60 ’C-on, 20 perctől 30 óráig terjedő időtartamban választva meg a reakcióidőt, folytatjuk a reagáltatást. ·

3) a (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a megfelelő (V) általános képletű vegyületekböl vagy azok sóiból, adott esetben valamilyen fémfluorid vagy bázis jelelétében kikényszerített gyűrűzárással állíthatjuk elő.

A gyűrűzárási reakciót mindazon oldószerekben kivitelezhetjük, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció kimenetelét. Ezek között az oldószerek között találunk például amidokat, ilyenek az N,n-dimetil-formamid, Ν,η-dimetil-acetamid és hasonlók; étereket, mint amilyen például a dioxán, anizol, dietilénglikol-dimetil-éter, dimetil-celloszolv és hasonlók; valamint szulfoxidokat, például ilyen a dimetil-szulfoxid. A felsorolt oldószereket önmagukban, vagy két, illetve több komponensből álló elegyként egyaránt alkalmazhatjuk,

A fém-fluorid, amely jelenlétében adott esetben a gyűrűzárást foganatosítjuk, lehet például a nátriumfluorid, kálium-fluorid vagy más, hasonló fluorid. Bázisként adott esetben például nátrium-hidrogéh-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-(terc-butilátot), nátrium-hidridet és hasonlókat alkalmazhatunk. A fém-fluorid, illetveabázismennyiségétúgyválasztjük meg, hogy az (V) általános képletű vegyület minden móljára legalább 1, előnyösen 1,0-1,5 mól jusson.

A szokásos hőmérsékleti értékek, amelyeknél a reakciót kivitelezzük, általában 0 és 180 'C között Vannak, a reakcióidő 5 perc és 30 óra közötti időtartam lehet.

4) a) Az (la) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit megkaphatjuk, ha a (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit, adott esetben valamilyen fém-fluorid vagy bázis jelenlétében gyűrűzáródással járó reakcióba visszük, azaz ciklizáljuk. „

A reakció körülményei azonosak lehetnek a 3, pont10 bán tárgyaltakkal..

b) Az (la) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit más úton is előállíthatjuk, éspedig úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával, adott esetben valamilyen fém-fluorid vagy bázis jelenlétébenhajtjuk végre a gyűrűzárást.

A reakcióba bevitt fém-fluorid vagy bázis mennyisége legalább két mólegyenérték az (V) általános képletű yegyületre vagy annak sójára számítva.

A reakció általában 0 és 180 ’C közötti hőmérsékle20 ten, 5 perc és 30 óra közötti idő alatt megy végbe.

5) Az (Ib) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^2a jelentése hidrogénatom—beleértve a vegyület sóit is—egy (VH) általános képletű alkohollal vagy annak sójával, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk.

A reagáltatást elvégezhetjük minden olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reak30 ció kimenetelét. Megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, Xilol és hasonlók; az éterek, köztük a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, és hasonlók; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, etilén-diklorid 35 és hasonlók, a nitrilek, például aZ acetonitril; és az amidok, elsősorban az Ν,Ν-dimetil-formamid és az Ν,η-dimetil-acetamid vagy hasonlók Ezek az oldószerek akár önmagukban, akár két vagy több komponensből álló elegyként használhatók.

A bázis, amelynek jelenlétében adott esetben a reakció lejátszódik, lehet például nátrium, kálium, fcálium-(terc-butilát), nátrium-hidrid vagy ezekhez hasonló reagens.

A (VH) általános képletű alkohol, illetve az abból 45 származtatható só mennyiségét, továbbá· az adott esetben alkalmazott bázis mennyiségét úgy állapíthatjuk meg, hogy az (la) általános képletű vegyület — a képletben R*^a jelentése halogénatom—vagy sójának minden móljára azokból legalább 1 mól jusson;

A reakció általában 0 és 150 ’C közé eső hőmérsékleten, 10perctől20 óráig terjedő időtartam alatt megy végbe.

6) Az (Ic) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit előállíthatjuk oly módon, hogy egy (la) általá55 nos képetű vegyületet — beleértve a vegyület sóit is — amelynek képletében R^2a jelentése halogénatom, egy (VIH) általánosképletű aminnal vagy annak sójával, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk.

A reagáltatást mindazon oldószerekben végezhet5

1HU 205759 Β jük, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció kimenetelét, így például azokban, amelyeket az 5. pontban felsoroltunk.

A bázis, amelynek jelenlétében adott esetben a reakció lejátszódik lehet szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, etü-diizopropü-amin, 1,8-diazabicildo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, kálium(terc-butilát)_r kálium-karbonát nátrium-karbonát, nátrium-hidrid és hasonlók.

A (VHI) általános képletű amin, illetve sójának mennyiségét, amellyel az (la) általános képletű vegyületetvagysóját reagáltatjuk, célszerűen úgy állapítjuk meg, hogy 2-10 mólegyenérték amin. legyen jelen a reakcióelegyben. Bázis alkalmazásával a (VIH) általános képlettt amin, illetve sójának mennyisége csökkenthető. A reagáltatást általában 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-100 °C-on végezzük, és az időtartamot5perctől 30 óráig terjedően választhatjuk.

Egy (I) általános képletű vegyület vagy annak sója önmagában ismert módon, például szubsztitúcióval, debidratálással, hidrolízissel vagy hasonló reakciókkal, illetve ezek megfelelő kombinációjával egy másik (P általános képletű vegyületté vagy annak sójává alakítható át.

A (Π), (Hl), (TV), (V), (VI), (VH) és (VHI) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében amino-, hidroxil·-vagy karboxilcsoport található, előállíthatók olyan formában, amikor is ezeket a csoportokat előzetesen valamilyen általánosan ismert védőcsoporttal látjuk el, majd a reakció végeztével ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon eltávolítjuk a molekulából.

A (Π) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, szintén újvegyületek, és előállításuk például a (Bj reakciósémában bemutatott reakciólépések sorozatával történhet.

A reakciósémában az R¹, R^la, R²³ és X szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek; R^ln ugyanazt a karboxilvédő csoportot jelenti, mint azR¹ esetén megadott; R^3a jelentése hidrogénatom vagy az R³ meghatározásakor megadott azonos, adott esetben védett amino-, illetve rövid szénláncú alkil-aminocsoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, adott esetben védett, rövid szénláncú amino-alkil-csoport; R^3b jelentése megegyezik azR³ szimbólum definíciójában megadott rövid szénláncú alkilcsoporttal; és R^3c jelentése hidrogénatom vagy ugyanaz a rövid szénláncú alkilcsoport, mint az R³ meghatározásánál megadott.

A (X) és (XI) általános képletű vegyületek — értve alatta a sóikat is — képletében előforduló, két, R^lb szimbólummal jelölt csoport azonos vagy különböző lehet.

A (IX), (XI), (ΧΠ), (ΧΙΠ), (XIV), (XV), (XVI), (XVH), (XVni), (Ha), (Hb) és (He) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyülete.

Az aktív metüéncsoportot tartalmazó (X) és (ΧΠ) általános képletű vegyületek sói alatt nátrium-, kálium-, lítium- vagyhasonló alkálifémsókat értünk.

A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket—beleértve a sóikat is — úgy állíthatjuk elő, hogy az USP 3 590 036 számú leírásban közöltek szerint, egy (IX) általános képletű vegyületet—adott esetben sóját—ey (X) általános képletű vegyülettel — adott esetben sójával — reagáltatunk, az így kapott (XI) általános képletű köztitermék—értve alatta a sóját is — védőcsoportjait általánosan ismert módon eltávolítjuk és a vegyületet dekarboxilezzük, majd ezután a kapott termék karboxilcsoportjátismétvédőcsoporttallátjukel.

Egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet—adott esetben sóját — az irodalomból ismert eljárással [Chem. Bér., 99:2407 (1966)] alakíthatunk át a megfelelő (XIΠ) általános képletű vegyületté vagy annak sójává.

A (XIV) általános képletű vegyületket vagy azoksóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit valamilyen diazo-alkánnal reagáltatjuk.

A (Hb) általános képletű vegyületek, illetve azoksóinak előállítása úgy történhet, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületből vagy annak sójából a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, amikor is az ezt követő dekarboxilezés egy (XVI) általános képletű vegyületet — adott esetben só formájában — eredményez, amelyen a megfelelő diazo-alkánnal 1,3-dipoláris addíciót hajtunk végre, és végül hevítéssel a diazocsoportotkiléptetjüka molekulából.

A (Hb) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit más úton is előállíthatjuk, amikor is úgy járunk el, hogy egy (ΧΙΠ) vagy (XIV) általános képletű vegyületet—adott esetben azoksóit—valamely bázis,például nátrium-hidrid vagy más hasonló bázis jelenlétében trimetíl-szulfoxónium-jodiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (XV) általánosképletű vegyület vagy sója keletkezik, és ezt a védőcsoport eltávolítása után, a szokásos módon dekarboxilezzük.

A (Ha) általános képletű vegyületek, illetve azok sóinak a megfelelő (XV) általános képletű vegyületekből vagyazoksóiból történő előállítására alkalmas az eljárás, amikor az alábbi reakciólépéseket egymást követően foganatosítjuk: védőcsoport eltávolítása, redukció, aminálás, Curtius-reakció ésalkilezés.

A (XVni) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból állíthatjuk elő. Egy, a megfelelő (XVI) általános képletű vegyület vagy sójának brómozásával, illetve klórozásával kapott terméket valamilyen bázissal, például l,8-díaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel vagy más hasonló reabenssel reagáltatunk, a keletkezett vegyületet egy (X) általánosképletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (XVH) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd az utóbbit a védőcsoport eltávolítása után, a szokásos módon dekarboxilezzük, amikor is egy (XVIH) általános képletű vegyület vagy annak sója keletkezik. A (XVIH) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból a (He) általános képletű vegyületek vagy azoksói ismert reakciólépésekegymást követő foganatosításával állíthatókelő.

HU 205759 Β

Ezek a reakcíólépések, azaz a védőcsoport eltávolítása, majd redukció és aminálás, illetve Curtius-reakció és alkilezés, az adott sorrendben, vagy más, megflelő kombinációban is foganatosíthatók.

A (IX), (XI), (ΧΠ), (ΧΠ), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) és (XVIH) általános képletű vegyületek előállíthatók olyan formában, amikor a karboxil-csoportokat előzetesen valamilyen általánosan ismert védőcsoporttal látjuk el, majd a reakció végeztével ezeket a védó'csoportokat önmagában ismert módon eltávolítjuk a molekulából.

Az előzőekben ismertetett módon előállított (I) általános képletó vegyületek vagy sóik izolálását és tisztítását általánosan ismert és alkalmazott eljárásokkal, például extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiás módszerrel és hasonlókkal végezhetjük.

Gyógyszerként történő alkalmazásuk végett az (I) általános képletű vegyületeket—a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott vivőanyagokkal megfelelően kombinálva — ismert módon a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk. Ilyen gyógyszerformák például a tabletta, kapszula, por, szirup, végbélkúp, granulátum, kenőcs, injekció és hasonlók. Az alkalmazás módja, a dózis, valamint a kezelések száma szükség szerint változtatható a betegen észlelt tünetektől függően, általában azonban orálisan vagy parenterálisan, például injekció, cseppinfúzió vagy végbélkúp formájában, felnőtteknek napi 0,1-100 mg/kg dózisban, egyetlen adagban vagy több részre elosztva juttatjuk a hatóanyagot a beteg szervezetébe.

A találmány szerinti eljárást a következőkben még részletesebben hivatkozási példákkal, a hatóanyagok előállítását bemutató példákkal, valamint a készítmények előállítását bemutató példákkal illusztráljuk, mindazonáltal a találmány nem korlátozható kizárólag ezekre a példákra.

A példákban az oldószerelegyek Összetételét minden esetben térfogatarányban adjuk meg. Az oszlopkromatográfiás műveletek során szilikagél abszorbenst (Kieselgel 60, Art. 7734, a Merck Co. gyártmánya) használtunk.

A példák szövegében, illetve a táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

Me= metil

Et= etil

Boc= terc-butoxi-karbonil

Z= benzü-oxi-karbonü

THP= 2-tetrahidropiranil

-I—terc-butü

TFA= trifluor-ecetsav

DMSO= dimetil-szulfoxid

D₂O= nehézvíz

1. hivatkozási példa

10,2 g 60%-os nátrium-hidridet 500 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, és jéggel hűtve a reakcióelegyet, 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 55,0 g di(terc-butil)-malonátot. Még 10 percen át hidegen keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 48,0 g metil(pentafluor-benzoát)-ot és folytatjuk a szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután egy liter víz és 400 ml etil-acetát keverékére öntjük, 6 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk előbb vízzel, majd tlített, vizes nátri5 um-klorid-oldattal, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk. Az így kapott oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk.

A párlási maradékhoz előbb 200 ml dietil-étert, majd 600 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és a sorrendet megtartva először vízzel, utána telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vá15 kuumban ledesztilláljuk, a mardékhoz 50 ml toluolt adunk, és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk a rakciőelegyet, és a maradékhoz hexánt adunk. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 31,3 g (kitermelés:

55,5%) metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(karboxi-metil)benzoát]-ot kapunk.

A termék infravörös színképe (KBr, cm¹): o_Cwq 1735,1720.

Ugyanilyen módon állítunk elő etil-[2,3,5-trifluor25 4-(karboxi-metil)-benzoát]-ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm¹): 3^=01710.

2. hivatkozási példa

31,3 g metü-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(karboxi-metil)30 benoát]-ot feloldunk 50 ml dietil-éterben, és szobahőmérsékleten diazo-difenil-metán petroléteres oldatát csepegtetjük hozzá, amíg az oldat gyengén vöröses színűvé válik. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 48,6 g (kitermelés: 95,7%) metil-{435 [(difenil-metoxi-karbonil)-metil]-2,3»5,6-tetrafluorbenzoát}-ot kapunk.

A vegyület infravörös színképe (KBr, cm*¹): n_c,₀ 1730.

Ugyanilyen módon állítjuk elő az etiÍ-{4-[(difenil40 metoxi-karbonil)-metil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm*¹):

1730.

3. hivatkozási példa

48,6 g metil-{4-[(difenil-metoxi-karbonü)-metil]2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot feloldunk 486 ml Ν,Νdimetil-fonnamidban, és hozzáadunk előbb 3»54 g paraformaldehidet, majd 61 g nátrium-metilátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, hozzáadunk először 300 ml etil-acetátot, azután 800 ml vizet, és a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal, vízmentes, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A párlásx maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 35,0 g (kitermelés: 67,0%) metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-2-hidroxi-etiÍ]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot kapunk. A termék infravörös színképének jellemző

HU 205759 Β sávja (film, cm¹): 1735.

Ugyanilyen módon állítjuk elő az etil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-2,3,5-trifluorbenzoát}-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm¹):o_c=o 1720.

4. hivatkozási példa

35,0gmetil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot feloldunk 175 ml metilén-dikloridban, és jeges hűtés közben hozzáadunk 7,9 g metánszulfonil-kloridot, majd 10 perc alatt csepegtetünk 16,8 g trietil-amint. Az elegyet 1 óra hosszáig hidegen kevertetjük, hozzáadunk 200 ml vizet és 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 33,0 g (97,9%-os kitermelés) metil-{4-[l-(difeml-metoxi-karboml)-vinil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot kapunk A tennék infravörös színképének jellemző sávja (film, cm'¹): °c=o 1730.

A fentiekkel azonos módon eljárva állítjuk elő az etü-[4-[l-(difeinl-metoxi-karbonil)-vinil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm¹): o_c=o 1720.

5. hivatkozási példa

3,08 g etiI-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-vinil]2,3,5-trifIuor-benzoát}-ot feloldunk 30 ml dietil-éterben, és jeges hűtés közben2,00 g N-metil-N’-nitrozokarbamidból készült diazo-metán dietü-éteres oldatát ad juk hozzá. Areakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A párlási maradékot 30 ml toluolban oldjuk, 1 óra hosszáig 60 ’C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk Ilyen módon 2,90 g (91,2%) etil-{4-[l-(difenü-metoxi-karbonil)-2-metil-vinil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-otkapunk

A tennék infravörös színképe (film, cm'¹): 3_c=t0 1715.

6. hivatkozási példa ml anizolban feloldunk 3,2 g metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karboml)-vinil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzo át}-ot, majd 15 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz. Areakcióelegyet ezután 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml hexánnal elkeverjük Az így kapott oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogéa-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk, a vizes részt elválasztjuk, és 50 ml etil-acetáttal összerázzuk, majd 6 n sósavval pH 1-re savanyítjuk Elválasztjuk a szerves fázist, mossuk előbb, vízzel, majd telített, vizes nátirum-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljük Az így.kapott metil{2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-vinil)-benzoát} tömege 1,9 g, a kitermelés 96,0%.

A termék infravörös színképe (KBr, cm'¹): o_c=0

1730,1695..

Ugyanilyen módon állítjuk elő az etil-[2,3,5-trifluor-4-(l-karboxi-vinil)-benzoát]-ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm'¹): o_c=01710,1695.

7. hivatkozási példa

3,0 g metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-vinil)benzoát]-ot feloldunk 20 ml N,n-dimetil-formamidban, az oldatot 1,5 órán át 130-140 ’C-on keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melyneksorán az oszlopot toluol és hexán 1:1 arányú elegyével elhaljuk A tiszta metil-(2,3,5,6-tetrafluor-4-vinil-benzoát) tömege 2,0 g (79,1%). Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm'¹): o_c=o 1740.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil(2,3,5-trifhior-4-vinil-benzoát)-ot, amelynek infravörösszínképe (film, cm'¹): a_c=01720.

8. hivatkozási példa

2,0 g metil-(2,3,5,6-tetrafluor-4-vinil)-benzoátot feloldunk 10 ml dietil-éterben, jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,0 g N-metil-N-nitrozo-karbamidból készült diazo-metán dietil-éteres oldatát, és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 15 ml xilolban és visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszáig forraljuk Az oldatot vákuumban bepárolva 2,1 g (99,1%os kitermelés) metil-(4-ciklopropil-2,3,5,6-tetrafIuorbenzoát)-ot kapunk A vegyület infravörös színképének jellemző sávja (film, cm'¹): o_c=o1720.

8. hivatkozási példa

2,0 g metü-(2,3,5,6-tetrafluor-4-vinil)-benzoátot feloldunk 10 ml dietil-éterben, jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,0 g N-metil-N-nitrozo-karbamidból készült diazo-metán dietil-éteres oldatát, és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk A párlási maradékot feloldjuk 15 ml xilolban és visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszáig forraljuk Az oldatot vákuumban hepárolva2,l g (99,1%os kitermelés) metil-(4-cildopropil-2,3,5,6-tetrafluorbenzoát)-ot kapunk A vegyület infravörös színképének jellemző sávja (film,cm'¹): 3_c_₀1735.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etiI-(4ciklopropil-2,3,5-trifIuor-benzoát)-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm'¹): o_c=o 1715.

9. hivatkozási példa

3,7g 60%-os nátrium-hidridet 330 mlN,N-dimetilformamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben hozzáadunk 20,2 g trimetil-szulfoxónium-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 33,0 g metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-viniI]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át. Ezután előbb 300 ml etil-acetátot, majd 900 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, 2 n sósavval 1-es pH-júra állítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk először vízzel, azután telített, vizes nátrium8

HU 205759 Β klorid-oldattal, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk. Az így kapott metil{4-[l-(difenÍl-metoxi-karbonÚ)-ciklopropil]-2,3,5,6tetrafluor-benzoát} tömge 22,5 g, a kitermelés 66,1%. Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm¹): °C=o 1735.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

Etil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-ciklopropilj2,3,5-trifluor-benzoát}, amelynek infravörös sínképe (KBr, cm¹): o_c=o 1725.

Etil-{4-[l-(difenil-metoxí-karbonil)-2-metiI-cikIo propil]-2,3,5-trilfuor-benzoát}, amelynek infravörös színképe (film, cm'¹): a_c=01715.

10. hivatkozási példa

22,5 g metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-cíklopropil]-2,3,5,6-tetralfuor-benzoát}-ot feloldunk 60 ml anizolban, 80 ml trífluor-ecetsavat adunk az oldathoz és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk az elegyet, a maradékot hexánnal elkeverjük, és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 12,7 g (88,8%) metíl[2,3,5,6-tetrafluor-4-( 1 -karboxi-ciklopropil)-benzoá t]-ot kapunk. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm'¹): n_c_₀1745,1690.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Etil-[2,3,5-trifluor-4-(l-karboxi-ciklopropíl)-ben zoát], amelynek infravörös színképe (KBr, cm¹): n_c=0

1715,1685.

Etil-[2,3,5-trifluor-4-(l-karboxi-2-metil-ciklopro pü)-benzoát], amelynek infravörös színképe (KBr, cm Y 30=0¹⁷¹⁵> 1690.

11. hivatkozási példa

500 mgmetil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-cíklopropil)-benzot]-ot egy gázégővel közvetlenül hevítünk mintegy 20 percen át, mialatt a dekarboxileződés teljesen végbemegy. A maradékot ezután oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot toluollal eluáljuk. Hyen módon 210 mg (49,5%) metil-(4-ciklopropil-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát)-ot kapunk.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil-(4ciklopropil-2,3,5-trifluor-benzoát)-ot.

Az így kapott vegyületek fizikai állandói megegyeznek a 8. hivatkozási példában leírtak szerint előállított vegyületek fizikai állandóival.

12. hivatkozási példa ,9,0 g metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-cÍklopropil)-benzoát]-ot feloldunk 90 ml N,N-dimetil-formamidban és az oldathoz jeges hűtés közben előbb 4,0 g etil-(klór-formiát)-ot, majd 3,7 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet hidegen keverjük még 3 0 percig, azután jeges hűtés mellett 2,6 g nátrium-azidot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést az adagolás hőmérsékletén további 1 óra hosszáig. Ezután először 150 ml etil-acetátot, majd ezt követően 300 ml vizet adunk az elegyhez és 2 n sósavval a pH-ját 1-re állítjuk. Elválasztjuk a szerves fázist és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 90 ml dioxán és 8,1 g benzil-alkohol elegyében, majd az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk. Az így kapott metil-{4-[l-(benziloxi-karbonil-amino)-ciklopropil]-2,3,5,6-tetraflu or-benzoát} tömege 10,6 g a kitermelés 86,9%.

Az infravörös sz ínkép jellemző sávjai (KBr, cm¹):

3_C=O¹⁷⁴⁰- ¹⁷θθ·

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Etil-{4-[l-(benziloxi-karbonil-amino)-ciklopropil ]-2,3,5-trifluor-benzoát}. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm¹): o_c=o 1735,1700.

Etil-{4-[l-(benziloxi-karbonil-amino)-2-metil-cik lopropil]-2,3,5-trifluor-benZoát}. Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): 3_c=t01710.

13. hivatkozási példa

a) 15,65 g etil-(2,3,5-trifluor-4-vinil-benzoát)-ot feloldunk 160 ml metilén-dikloridban, 11,40 g brómot adunkhozzá, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 3 órán át. Ezután 100 ml vizet csurgatunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, az oldatot jéggel hűtjük és 20,7 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml víz hozzáadása után a kapott elegy pH-ját 2 n sósavval 1,5re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot végül feloldjuk 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban.

b) 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 1,90 g 60%-os nátrium-hidridet szuszpendálunk, majd jeges hűtés mellett, 15 perc alatt becsepegtetjük 10,15 g di(terc-butil)-malonátot. A reakcióelegyet jéggel hűtve még 1 órát keverjük, majd 5 perc alatt, cseppenként hozzáadagoljuk az a) pontban leírtak szerint kapott Ν,Ν-dimetil-formárnidos oldatot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 12 óra hosszat. Ezután az elegyet250 ml etilacetáttal és 300 ml vízzel összerázzuk, 2 n sósavval az oldat pH-ját 3-ra állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárás- 9

BU 205759 Β sál, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 12,69 g (42%) etil-{4-[2,2di(terc-butoxi-karbonil)-cikIopropil]-2,3,5-triflu or-bemnzoát}-ot kapunk

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): □oo 1720,1710.

14. hivatkozási példa

9,3 g etil-{4-[2,2-dÍ(terc-butoxi-karbonil)-ciklopropÍlJ-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot 18 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten hagyunk keveredni 12 órán át, majd az elegyet vákuumban bepároljuk A maradékot mintegy 20 percen át gázégővel közvetlenül hevítjük, mialatt a dekarboxileződés teljesen végbemegy. Előbb 100 ml dietil-étert, majd 200 ml vizet adunkhozzá, akapott oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 9,5-re állítjuk és a vizes fázist elválasztjuk, újabb 100 ml dietil-étert adunkhozzá, és 2 n sósavval pH 1,5-re savanyítjuk A szerves fázist elválasztjuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,30 g (54,7%) etil-[2,3,5-trifluor-4-(2karboxi-ciklopropil)-benzoát]-otkapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): o_c=o 1725,1700.

15. hivatkozási példa

1,00 g etil-[2,3,5-trifluor-4-(2-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot feloldunk 10 ml terc-butil-acetátban, hozzáadunk 0,2 ml 70%-os perklórsavat, és szobahőmérsékleen 1 órán át keverjük az elegyet. Ezután beadagolunk előbb 40 ml etil-acetátot, majd 20 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, először vízzel, majd utána telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk A párlási maradék tisztítását oszlopkromatográfiás eljárással végezzük, melynek során az oszlopot hexán és toluol 1:1 arányú elegyével eluáljuk Az így kapott etiI-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil)-ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoát} tömege 0,81 g, a kitermelés 68,1%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): Oc=ol720.

16. hivatkozási példa

6,00 g etil-[2,3,5-trifIuor-4-(2-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jeges hűtés mellett hozzáadunk 42 ml 1M tetrahidrofurános boránoldatot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. Ezután 100 ml etil-acetát és 100 ml víz keverékével összerázzuk a reakcióelegyet, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban elpárologtatjuk áz oldószert. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végezveaz eluálást, tistítjuk, aminek eredményeképpen 4,40 g (77,1%-os kitermelés) etil{2,3,5-trifluor-4-[2-(hidröxi-metil)-ciklopropil]-ben zoát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm¹): n_c=ol720.

17. hivatkozási példa

4,00 g etil-{2,3,5-trifluor-4-[2-(hidroxi-metil)-ciklopropilj-benzoát} 60 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés mellett előbb 1,62 g trietilamint, majd utána 1,84 g metánszulfonil-kloridot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd hozzáadunk 60 ml vizet és 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb vázéi, azután telített, vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Apárlásimaradékot60mlN,N-dimetü-formamidbau oldjuk, jeges hűtés mellett az oldathoz 3,42 g (terc-butil)-metil-(immo-dikarboxilát)-káliumsót adunk, majd 48 órán átszobahőmérsékletenkeverjük. ezután 100 ml etil-acetát és 100 ml víz keverékével összerázzuk a reakcióelegyet és a pH-ját 2 n sósavval 1,5 állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett sárítjuk és vákuumban bepároljuk. Amaradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazva megtisztítjuk, aminek eredményeképpen 5,22 g (82,9%) etil-[4-{2-pSI-(terc-butoxx-karboniI)-N-(metoxi-karbonil)-aminometilJ-ciklopropil }-2,3,5-trifluor-benzoát]-ot kapunk, az infravörös színkép jellemző sávjai (film, cm'¹): o_c=o 1780,1740, 1715.

18. hivatkozási példa

5,22 g etil-[4-{2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(metoxi-karbonil)-amino-metil]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoát]-ot feloldunk 60 ml etanolban, hozzáadunk 60 ml 1 n vizes nátrium-hidorxid-oldatot, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 2 óra hosszáig. Ezután 60 ml vizet adunk a reakciőelegyhez, a pHját 6 n sósavval 8-ra állítjuk és 150 ml etil-acetáttal összerázzuk. Elválasztjuk a vizes fázist, amelyhez 100 ml friss etil-acetátot adunk, és 6 n sósavval pH 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztás után előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 4-{2-[(tervcbutoxi-karbonil)-amino-metil]-ciIdopropil}-2,3,5-tri fluor-benzoesav tömege 4,10 g, a kitermelés 98,1%.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm¹): o_c=o 1720,1700.

19. hivatkozási példa

1,8 g metil-{4-[l-(benziloxi-karboniI-ammo)-ciklopropil]-2,3,5,6-tetrafIuor-benzoát}-ot feloldunk ml metanol és 14 ml dioxán elegyében, 14 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat Ezután 50 ml vizet adunk a reakciőelegyhez,

HU 205759 Β

2n sósavval pH 1-re savanyítjuk, és 50 ml etil-acetáttal összerázzuk. Á szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot hexánnal elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 1,7 g (97,7%) 4-[l-(benziloxikarboni-amino)-ciklopropil]-2,3,5,6-trifluor-ben zoesavat kapunk.

A termék infravörös színképében a jellemző sáv (KBr, cm’¹): 3_C!=01735.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő azon (XIX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², valamint az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport a 2. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezetű (Z= -COOBz).

2. táblázat

-R2	RJ	IR(KBr) cm^.'o^o
H		1700
-H	-ki	1710,1675
-H	COO-H —<J	1710
-H	MHZ	1715,1665
	xHa
-F	-o	1705

20. hivatkozási példa la) 1,50 g 4-[l-(benziloxikarbonil-amino)-ciklopro~ pil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoesavhoz sorrendben előbb 4,66 g szulf inil-kloridot, majd 0,1 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, és 1 órán át, 40-50 ’Con keverjük az elegyet. A reakcióidő elteltével a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 20 ml toluolban oldjuk.

lb) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 470 mg 60%os nátrium-hidridet szuszpendálunk, és miközben jéggel hűtjük, 15 perc alatt 2,20 g (terc-butil)-etilmalonátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet jéggel hűtve még 20 percig keverjük, majd lehűtjük 20 ’C-ra, és 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk az la) pontban leírtak szerint kapott toluolos oldatot. Ezután a reakcióelegyet -20 és -10 ’C közötti hőmérsékleten hagyjuk 30 percig keveredni, majd sorrendben előbb 20 ml etil-acetátot, utána 20 ml vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval pIH 1-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten keverjük 12 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot előbb 20 ml etil-acetátban felvesszük, utána 20 ml vízzel összerázzuk. ÁA .szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során eluensként toluol és etil-acetát 20:1 arányú elegyét használjuk.

Az így kapott etil-{4-[l-(benziloxikarboníl-amino)-ciklopropil]-2,3,5,6-tetrafIuor-benzoiI-acetá t} tömege 1,56 g, a kitermelés 87,6%.

A termék infravörös színképének jellemző sávja (KBr.cm-tyoc^niO,

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil-[(4ciklopropü-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil)-acetát]-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm¹): o_c,₀ 1745,1705.

Π. 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk

7,50 g 4-[2-(benziloxikarbonil-amino)-cüdopropil]-2,3,5-trifluor-benzoesavat, és miközben az oldatot jéggel hűtjük, hozzzáadunk 4,99 g M»N-karbonil-diimidazolt. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, hozzáadunk 4,40 g magné20 zium-[(etoxi-karbonil)-acetát]-ot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még 20 órán át, majd 150 ml etil-aceátt és 200 ml víz keverékére öntjük. 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk a keveréket, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk sor25 rendben előbb telített* vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 50:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 8,10 g (90,6%) etil-[{4-[(benziloxikarbonil-amino)-ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoil}-acetát]-ot kapunk,

A termék infravörös színképe (film, cm'¹): 3_c„q 1725,1700.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport a 3. táblá40 zatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű. (Z=-COOBz-)

3. táblázat

	IRcm'1:
R3	3C=0
<!	(film) 1740,1685
COO -H
	(film)
MHZ	1720,1700 (sh)
—k^	(film)
'Ha	1730,1700 (sh)
	(KBr)
	1740(sh), 1670

21. hivatkozási példa

a) 3,00 g etil-{4-[l-(benziloxikarbonil-amino)-ciklo11

HU 205759 Β propil]-2,3,5-trifluor-benzoil-acetát}-otfeIoldunk 30 ml benzolban, hozzáadunk 3,69 g NNT-dimetilformamid-dimetil-acetált, és a kapott elegyet 30 percen át visszafolyató hűtó' alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Apárlási maradékot 15 ml toluolban oldjuk, 518 mg DL-2-amino-propanolt adunk hozzá, és 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, toluolésetil-acetát5:l arányú elegyével végezveaz eluálást, tisztítjuk Az így kapott etil-[24.

.{4-[l-(benziloxikarbomI-amino)-ciklopropil]-2,3 ,5-trifluor-benzoil}-3-[(2-hidroxi-l-metil-etil)aminoj-akrilát] tömege3,09 g, akitermelés 86,1%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1):

³C=O 1690.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XXI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R² az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴, R⁵ és A csoportokat viselő szubsztituens a 4. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű (Z= -COOBz-)

-R2	R3 Ál	5	IRcm*7; 3r=n
-H	-<1	\A Me	(film) 1665
-H	NHZ Λι ·	I^He ii	(KBr)1695
-H	coo+ ~<i	SU H	(film) 1715
-H		’M, H	(KBr)1690 ►
-H	HHZ Á	;VMe H	(KBr) 1690
-H	^Ábhbqc	HO [ it	(KBr)1680
-H	HHZ -k	HVk x^*Et H	(KBr)1690 .
-H	HHZ -ki	ΗΟ^^χΙ^,ΟΤΗΕ	(film)(1690
-H	HHZ -k	^CH2P	(KBr)1690
-H	NHZ	RO , Ke	(KBr)1690
-H	NHZ -k	Ht<A!	<KBr)1700
k-H	NHZ -k	MéH I kVf He	(KBr)1690
-F	-<l	’-,Λ ^Me	(KBr)1695
-F	NHZ -k	HV-k xHe	(KBr)1685

b) 500 mg etil-[4-[l-(benziloxikarbonil-amino)-ciklopropílI-2,3,5-trifluor-benzoil-acetát}-ot feloldunk 5 ml benzolban, az oldathoz 411 mgN,N-dimetil-formamid-dbnetíl-acetált adunk, és visszafolyató hűtő alatt 40 percen át forraljuk A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, majd 157 mg 2-aminoetántiolt és 139 m,g trietil-amint adunk hozzá.

HU' 205759 Β óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítjuk. Az így kapott etil-[2-{4-[l -(benzíloxlkarbonilamino)-ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoil}-3-[(2 -merkapto-etil)-amino]-akrilát] tömege 250 mg, a kitermelés 41,7%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): °c=o ^695.

22. hivatkozási példa

300 mg etíl-{2-(4-ciklopropU-2,3,5,6-tetrafluorbenzoil)-3-[(2-hidroxi-l-metU-etil)-amino]-akrílát} -öt feloldunk 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, 130 mg kálium-karbonátot adunk az oldathoz és 30 percen át 80-90 °C-on keverjük. Ezután 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 240 mg (84,5%), etil-[7-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l-(2-hidroxi-l-metil-etU)-4-oxo-l ,4-dihidro-3-kinolínkarboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm¹): o_c=01725,1705.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az (S) -etil-[7[1 -(benziioxikarboníl-amino)-ciklopropü]-l -{2-[N-( terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-l-metil-etll}6,8-difluor-4-oxo-l,4-díhidro-3-kinolinkarboxilát]ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): a_c_₀ 1720,1680.

23. hivatkozási példa ml trifluor-ecetsavhoz 300 mg (SA)-etü-[7-[l(benziloxikarbonil-aminö)-clklopropÍl]-l-{2-|N-(ter c-butoxi-karbonü)-N-metil-amino]-l-metil-etil}-6,8 -dÍfluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolmkarboxilát]-ot adunk jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 2,5 órán át és vákuumban hbepároljuk. A maradékhoz sorrendben előbb 20 ml etilacetátot, majd 10 ml vizet adunk és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal a kapott oldat pH-ját 8-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk először vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. Az így kapott (S)etü-{7-[l-(benzÍloxikarboníl-amino)-cÍklopropU]-6,

8-difluor-l -[2-(N -metü-amino)-l -metU-etil]-4-oxo -l,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát} tömege 240 mg, a kitermelés 96,0%.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm¹):

1720,1685.

1. példa

170 mg etil-[7-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l-(2-hÍdroxi-l-metil-etU)-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarbo xilát]-ot feloldunk 1,7 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldathoz 20 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk és 80-90 °C hőmérsékleten, 15 órán át keverjük, majd 5 ml etü-acetát és 5 ml víz keverékével összerázzuk. Az így kapott elegyet 2 n sósavval pH 1,5-re savanyítjuk és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 63 mg (39,1%) étü-(10-ciklopropil-8,9-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pírÍdo[l,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karboxilát)-ot kapunk. A termék infravörös színképének jellemző sávjai (KBr, cm¹): o_c,q

1725,1690.

2. példa

240 mg (S)-etil-{7-[l-(benziIoxikarbonil-amlno)ciklopropfl]-6,8-difluor-l-[2-(N-metil-amino)-l-me tü-etn]-4-oxo-l,4-díhidro-3-klnolinkarboxilát}-ot feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, 80 mg kálium-karbonátot adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel elegyítjük, 2 n sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, azután telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 120 mg (52,2%) (S)-etil-{10-[l-(benzüoxikarboniI-amino)-ciklopropi

l]-9-fluor-l,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-lH,7H-piri do[l, 2,3-de3kinoxalin-6-karboxilát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm’¹): o_c=ol715.

3. példa

3,07 g etil-[2-{4-[l-(benziloxikarbonil-amino)-clklopropÍl]-2,3,5-trifluor-benzoil}-3-[(2-hidroxi-l-me til-etil)-amino]-akrilát] 25 ml Ν,Ν-dimetU-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 519 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk és szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat. 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel elegyítjük a reakcióelegyet, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk sorrendben először vízzel, utána telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot toluol és etü-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Az így ka, pott etil-{10-[l-(benzüoxikarbonü-amino)-ciklopropü]-9-fluor-3-metíl-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l, 2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát} tömege 760 mg, a kitermelés 26,9%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): W™.

Ugyanüyen módon eljárva állítjuk elő a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R² az

5. táblázatban megadott jelentésű.

5. táblázat

-R2	IR (KBr) cm 1: v^0 ·
-H	1715,1685
-F	1725,1690

HU 205759 Β

4. példa ml NJSf-dimetü-formamidban feloldunk 2,07 g etil-[2-{4-[l-(benziloxikarboniI-ammo)-ciklopropil] -2,3,5,6-tetrafluor-benzoil}-3-[(2-hidroxi-l-metil-et il)-amino]-akrilát]-ot, 1,17 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és 90-100 °C-on 3,5 órán át keverjük. 40 ml etil-acetáttal és 40 ml vízzel összerázzuk a reakcióelegyet, 2 n sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, azután telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz dietil-étert adva a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen

6.

140 mg (72,9%-os kitermelés) etü-{10-[l-(benziloxikarbonil-amíno)-ciklopropil]-8,9-difluor-3-metiI-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][1.4]benzoxazin -6-karboxüát}-otkapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): °C=O 1720.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt atomot magában foglalómolekularész a

6. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű (Z- -COOBz).

Λ		IR (KBr) cm-1: oc=0
NHZ	5	1715
>COO-{- -4	He 11	1720
HBZ Tte	0^4^ He H	1720
H	He H	1715
Í1HZ -ki	ÓKXLEt	1715
Í1K2 -kJ	Ox^k^OTHP	1720
KHZ —k]	Á- o>^^-ch2p	1715,1680
NHZ -ki		1720
NHZ X	°\xkl	1725,1695
NHZ -ki		1710
NHZ ^<1		1715

5. példa ml etanolban feloldunk 90 mg etü-[10-[l-(benzíloxikarboniI-ammo)-ciklopropil]-9-fluor-7-oxo-3-[( 2-tetrahidropiranil-oxi)-metil]-2,3-dihidro-7H-piri do[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxüát}-ot, és 10 mgp-toluolszulfonsav-víz (1/1) hozzáadása után az oldatot 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 47 mg (61,0%-os kitermelés) etil-{10-[l-(benziloxikarbonil-amino)cildopropil]-9-flkuor-3-(hidroxi-metü)-7-oxo-2,3-di hidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbox ilát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): 3_c=o1715.

6. példa

380 mg etü-{10-[l-(benznoxikarboml-amino)-ciklopropil]-9-fluor-3-(hidroxi-metiI)-7-oxo-2,3-dihid ro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát }-ot 4 ml metüén-dikloridban szuszpendálunk és jeges hűtés mellett, sorrendben előbb 230 mg trietil-amint, majd 260 mg metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük a reakcióelegyet, majd meghígítjuk 10 ml metilén-dikloriddal és 10 ml vízzel összerázzuk. 2 n sósavval pH 1-re savanyítva a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz sorrendben először 4,4 ml benzolt, utána 175 mg 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, az elegyet 1 órán átviszszafolytó hűtő alatt forraljuk, végül 20 ml etil-acetát

HU 205759 Β és 20 ml víz keverékére öntjük Az elegy pH-ját 2n sósavval 1-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 3:2 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 260 mg (71,0%) etil-{10[l-(benziloxikarbonilk-amino)-ciklopropil]-9-fluor3-metüén-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l, 4]benzoxazin-6-karboxilát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm’¹): O(2~o 1720,1685.

7. példa

570 mg (S)-etil-{10-[2-(tervbutoxikarbonil)-ciklopropil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pírid o[l,2,3-de][l,4]venuzoxazin-6-karboxilát}-ot 5 ml trifluor-ecetsavban kevertetünk szobahőmérsékleten, 1 órán át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 460 mg (92,9%) (S)-etil-[10-(2-karboxi-ciklopropil)-9-fluor-3-metil7-oxo-2,3-dihÍdro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxaz in-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): ³c=o¹⁷²⁰· & példa

200 mg (S)-etil-[10-(2-karboxÍ-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidrio-7H-pirido[l,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk, jeges hűtés közben 70 mg etil-(klór-formiát)-ot és 65 mg trietil-amint adunk hozzá, majd az így kapott elegyet hidegen keverjük 15 percig. Jeges hűtés közben 45 mg nátrium-azidot adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést hidegen még 1 óra hosszat, Ezután előbb 20 ml kloroformot, majd 20 ml vizet adunk az elegyhez, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk először vízzel, azután telített, vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot előbb 5 ml dioxánban felvesszük, 115 mg benzü-alkoholt adunk hozzá, és 1,5 órán át 100 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk. Apárlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, kloroform és etanol 15:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, megtisztítjuk, aminek eredményeképpen 160 mg (64,0%-os kitermelés) (S)-etil-{10-[2-(benziloxikarbonil-amino)-cikIopropilj-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3 -dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-kar boxilát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ³C=O¹⁷¹^·

9. példa mg etü-{10-[l-(benziloxikarbonil-amino)-ciklopropil]-9-fluor-3-(fluor-metiI)-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát}-ot 1 ml 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban szobahőmérsékleten kevertetünk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz sorrendben előbb 10 ml dietil-étert, majd 20 ml vizet adunk és elválasztjuk a vizes fázist, amelynek a pH-ját 20 ml etil-acetát hozzáadása után, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott etii-[10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-(fluor-metÍ

l)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzo xazin-6-karboxílát] tömege 35 mg, a kitermelés 90,8%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): ³C=0¹⁷θ5·

10. példa

100 ml ecetsavban feloldunk 10 g (S)-etil-{10-[l(benziloxikarbonil-amino)-ciklopropil}-9-fluor-3-m etil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]ben zoxazin-6-karboxüát}-ot, 2 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2 órán át hidrogéngázáramban keverjük. Az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd hozzáadunk előbb 200 ml metiléndikloridot, azután 200 ml vizet, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-ját 7,7-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 6,43 g (89,2%-os kitermelés) (S)-etil[10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,

3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-deÍ[l,4]benzoxazin-6-kar boxUát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): 3_ε=ο1⁷θ5·

11. példa

200 mg (S)-etil-[10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4] benzoxazin-6-karboxilát]-ot felszuszpendálunk 2 ml acetonitril és 4 ml metanol elegyében, sorrendben előbb 230 mg 37%-os, vizes formaldehidoldatot, majd 73 mg nátrium-[ciano-trihidro-borát]-ot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután beadagolunk 0,1 ml ecetsavat és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Amaradékot felvesszük 20 ml kloroformban, 20 ml vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval pH= 1-re savanyítjuk az elegyet. Elválasztjuk a vizes fázist, hozzáadunk 20 ml kloroformot, és a pH-át telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk, majd a szerves fázist elválasztva mossuk előbb vízzel, azután telített, vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bgepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során az eluens kloroform és etanol 20:1 arányú

HU 205759 Β elegye. Az így kapott (S)-etll-{10-[l-(NJ4-dimetilamino)-cikIopropil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihi dro-7H-plrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxil át} tömege 100 mg, a kitermelés 47,6%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): 5 ³C=01715.

12. példa ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk

6,43 g (S)-etiI-[10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3- 10 metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-őe][l,4]be nmzoxazín-6-karboxilát]-ot, jeges hűtés közben 2,27 g ecetsavanhidridet adunk hozzá, és az így kapott ele- gyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, majd 30 ml vízre öntjük. Akivált kristályokat szűrjük, 15 aminek eredményeképpen 5,85 g (81,1%-os kitermelés) (S)-etil-{10-[l-(acetil-ammo)-ciklopropil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karboxilát}-otkapunk

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm'¹): 20 □c=o 1710,1665.

13. példa ml vízmentes tetrahidrofurán és 1 ml vízmentes hexametil-foszfgorsav-triamid elegyében feloldunk 25 300 mg (S)-etil-[10-[l-(acetÍl-aniíno)-ciklopropil]-9fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de ][l,4]benzoxazin-6-karboxilát}-ot, jeges hűtés közben hozzáadunk 30 mg 60%-os nátrium-hidridet, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet Je- 30 ges hűtés közben beadagolunk 340 mg metil-jodidot, szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést még 1 óra hosszat, majd előbb 20 ml kloroformot, utána 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Miután a pH-t 2 n sósavval 2-reállítottuk, elválasztjuk a szerves fázist, sor- 35 rendben előbb vázéi, majd. telített, vizes nátrium-klorid-oldattalmossuk,vízmentesmagnézium-szulfátfeIett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással (kloroform és etanol

15:1 arányú elegyével végezve az eluálást) tisztítjuk, aminek eredményeképpen 100 mg (19,2%-os kitermelés) (S)-etil-{10[l-(N-acetil-N-metÍl-amÍno)-ciklopropil]-9-fluor-3-metíl-7-oxo-2,3-díhidro-7H-pirid o[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxiIát}-otkapunk

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): a_c=o¹⁷¹⁵>¹⁶⁴⁵·

14. példa

25Q mg etiI-(10-ciklopropil-9-fluor-3-metÍl-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-k arboxüát)-hoz sorrendben előbb 2,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2,5 ml etanolt és 2,5 ml dioxánt adunk Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 10 ml vizet, azután 20 ml etil-acetátot adunk hozzá és 2 n sósawalpH 3 -ra savanyítjuk A szerves fázist elválasztjuk, mossuk vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk A párlási maradékot dietil-éterrel elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 200 mg (87,3%-os kitermelés) 10-ciklopropil9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidrö-7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat kapunk A termék metanol és kloroform elegyéből átkristályosítva 263165 °C-on olvad.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): ^c=o ’⁷ 10.

NMR-spektrum (dj-TFA, ö): 0,90-2,00 (7H, m); 2,10-2,70 (IH, m); 4,30-5,35 (3H, m); 7,91 (IH, d, J=10,5Hz),9,26(lH,s).

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XXIV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint azR⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt csoportot is magában foglaló molekularész a 7. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű (Z= -COOBz).

7. táblázat

R2	R3 -A	u r	IR(KBr) cm-1: ar=o
-F		u,„	1725
-F	A	k A„.	1720
-H	NHZ A	I 1	1705
-H	NHZ A'	1 I Me K	1705
-H	NHZ	Me H	1720
-H	Λ --Ifié_	1 I ii	1705
-H	NHZ -A	kA H	1705

HU 205759 Β

7. táblázat folytatása

Rz	R3	A	IR (KBr) cm1:3f-„o
-H	NHZ -X]		1715
-H	NHZ J<J	ij.	1720
-H	NHZ ~kl	uc	1720
-H	NHZ j<l	<U<1	1705
-H -H	NHZ -u. Λι	u o	1705 1710
-H	MHZ -k	H	1710

15. példa ml Ν,Ν-dimetÍl-formamÍdban feíszuszpendálunk 200 mg 10-{l-[(beazil-oxi-karbonil)-ammo]-ciklopropii}-8,9-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-p irido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat, hozzáadunk 319 mg benzilamint és 90-100 ’C-on,

3,5 órán át keverjük az elegyet, majd 5 ml etil-acetát és 5 ml víz keverékére öntjük. Az így kapott elegyet 2 n sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-olfdattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 110 mg (46,4%-os 35 kitermelés) 8-(benzil-amino)-10-{l-[(benzil-oxi-karbonü)-ammo]-ciklopropil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-kar bonsavat kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): 40

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a 8-(benzilamino)-10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-di hidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbon savat, amelynek infravörös színképe (KBr, cm¹): 45 °C=O 1695.

16. példa

230 mg benzil-alkohol 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 85 mg 50 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3Ö percig, majd jeges hűtés mellett 250 mg 10-{l-[(benzÍl-oxi-karboniI)amino]-ciklopropil}-8,9-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-d ihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbo 55 nsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 7 órán át. A reakcióidő leteltével 15 ml etilacetát és 15 ml víz keverékére öntjük az elegyet, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk és a szerves fázist elválasztva mossuk előbb vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradék tisztítását oszlopkromatográfiás eljárással 25 végezzük, melynek során kloroform és etanol 10:1 arányú elegye az eluens. Az így kapott 8-(benzil-óxi)-10{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsav tömege 73,0 mg, a kiter30 melés24,6%.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a 8-(benziloxi)-10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihid ro-7H-pirido[l ,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav at, amelynek infravörös színképe (KBr, cm¹): o_c-0 1720.

17. példa

90,0 mg 8-(benzil-amino)-10-{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,

3-dihidro-7H-pírido[ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazin-6-kar bonsavat feloldunk 9 ml ecetsavban, hozzáadunk 80,0 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizator t, és légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, hidrogéngázáramban keverjük az elegyet 2 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után szűrjük az oldatot, a szűrlethez 5 ml 2 n sósavat adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etanolt adva kristályok válnak ki, amelyeket szűrőre gyűjtve 45,9 g (76,9%) 8-amino-10~(lamino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihid ro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav -hidrokloridot kapunk. A termék etanol és metanol elegyéből átkristályosítva 277-281 ’C-on olvad.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm¹): ³C=O 1695.

NMR-spektrum (dj-TFA, δ): 1,30-2,20 (7H, m); 4,40-5,40 (3H, m), 9,25 (IH, s).

A fentiekben megadott módon eljárva állítjuk elő a (XXV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropil60 csoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az

HU 205 759 Β

A szimbólummal jelölt csoportot is magában foglaló letve szerkezeti elrendezésű (Z= -COOBz). molekularész a 8. táblázatban megadott jelentésű, il8. táblázat

Rz	R3 Λ	u X4	Olvadáspont az átkristályósítás oldószere	DEL (KBr) cnrhoc-o	NMR oldószer, δ
-F	NHZ Λι	X	280 (etanol- -metanol)	1710	(djTFA) 1,20-2,20 (7Hz, m), 4,50-5,50 (3H,m),
-OH	NH, 4a	Me	257-261 (etanol- -metanol)	12740	(drTFA) 1.20- 2,20 (7H,m), 4.20- 5,50 (3H,m), 9,02(lH,s)
-H	NH, 4i	u Hé	254-257 (metanol)	1715	(drTFA) 1,20-2,20 (7H,m), 4,60-5,60 (3H,m), 8,06(lH,d,J=10,0Hz), 9,43 (lH,s)
* -H	NH, 45	H	243,5-247,5 (etanol- -metanol)	1710	(drIFA) 1,30-2,30 (7H,m), 4,70-5,60 (3H,m), 8,05(lH,d,J=9,5Hz), 9,43 (lH,s)
-H	NH, K	H	232-236 (6N sósav)	1710	(drTFA) 1,30-2,50 (9H,m), 4,70-5,50 (3H,m), 8,06 (IH, d, J-l 0,0Hz), 9,41 (lH,s)
-H	NH, 45	Et H	197-200 (izopropil- -alkobol)	1690	k(DrTFA) 1,00-2,50 (9H,m), 4,70-5,40 (3H,m), 8,05 (lH,d,J-9,5Hz), 9,37 (lH,s)
-H			256-259 (6N sósav)	1705	(d6-DMSO) 1,00-1,80 (4H,m), 4,30-5,20 (5H,m), 7,64(lH,d,J-10,0Hz), 8,84 (lH,s)
-H	NH, 45	0^4~Ηε He	242-248 (6Nsósav)	1715	(drTFA) 1,30-2,40 (10H,m), 4,74(2H,bs), 8,08 (lH,d, J-9,ÍHz), 9,49 (lH,s)
-H	NH,	x	251-254 (6 N sósav)	1715	(drTFA) 1,20-2,40 (8H,m), 4,81(2H,bs) 8,02 (lH,d, J-9,0Hz), 9,07 (lH,s)
-H		u	265-270 (6 N sósav)	1705	/drTFA) 1,30-2,20 (4H,m), 4,80-5,40 (4H,m), 8,02(lH,d,J-10,0Hz), 9,34 (lH,s)

HU 205759 Β

8. táblázat folytatása

Rz		A r4	Olvadáspont az átkristályosítás oldószere	IR(KBr) cm-ba^o	NMR oldószer, δ
-H	NH,	u	270-275	1705	(drTFA) 1.40- 2,30 (4H,m), 3.40- 4,00 (2H,m), 4,90-5,50 (2H,m), 8,23 (lH,d, J-9,0Hz), 9,40 (lH,s)
-H		He H	252-256 (6 N sósav)	1720	♦dpTFA) 1,40-2,40 (7H,m), 3,50-4,30 (5H,m), 4,90-5,50 (lH,m), 7,89(lH,d,J-10,0Hz), 9,30 (lH,s)

Megjegyzés: * [a]²⁵D -32,5° (c= 0,5; H₂O)

18. példa mg 8-(beazil-amino)-10-cÍklopropil-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4] benzoxazin-6-karbonsavat feloldunk 5 ml ecetsavban, 50 mg 5%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, hidrogéngáz-áramban keverjük 1,5 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanollal elkeverjük. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen

19,7 g (50,5%-os kitermelés) 8-amino-lO-ciklopropü9-fluor-3-metü-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat kapunk. Kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva a termék olvadáspontja magasabb, mint 280 °C.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹);

NMR-spektrum (dj-TFA, δ): 1,10-2,00 (7H, m); 2,10-2,60 (IH, m); 4,30-5,40 (3H, m); 9,32 (IH, s).

Ugyanüyen módon eljárva állítjuk elő a 10-ciklopropü-9-fluor-8-hidroxi-3-metU-7-oxo-2,3-dihidro -7H-pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsavat, amelynek olvadáspontja 262-263 °C, etanolból kristályosítva a terméket.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1); 3q_,o 1720.

NMR-spektrum (dj-TFA, δ): 0,90-1,60 (7H, m);

1,80-2,40 (IH, m); 4,20-5,20 (3H, m); 8,93 (IH, s).

19. példa mg ((S)-etil-{10-[l-(N-acetil-N-metil-amíno)ciklopropil-9-fluor-3-metü-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát}-hoz

2,5 ml 6 n sósavat adunk, az elegyet vákuumban bepároljuk A maradékot etanollal elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 50 mg (62,5%-os kitermelés) (S)-9-fluor-3-metil-10-[l-(metil-ammo)-ciklopropil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [l,2,3-de][l,4]benzoxazin-ő-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék 6 n sósav és etanol elegyéből átkristályosítva 240-244 ’C-on olvad.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^G=o 1/20.

NMR-spektrum (dj-TFA, δ): 1,30-2,20 (7H, m); 3,03 (3H, s); 4,70-5,50 (3H, m); 8,10 (IH, d, J=10,0Hz);4,96(lH,s).

Az előbbiekben megadott módon eljárva állítjuk elő a (XXVI) általános képletű vegyületeket, amelyekképletében az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt atomot is magában foglaló molekularész a 9. tábláaztban megadott jelentésűi illetve szerkezeti elrendezésű.

. 1

HU 205759 Β

9. táblázat

Rz	R1 Λ		Olvadáspont az átkristályosítás oldószere	IR(KBr) cm_1:3C=o	NMR oldószer, δ érték
Ύ1 HHe2	He it		260-263 (6 N sósav)	1720	1,40-2,30 (7H,m), 3,19 (6H,s), 4,70-5,50 (3H,m); 8,14 (lH,d, J-10,0Hz), 9,49 (lH,s)
X”·.	H		186-190 (6 N sósav)	1710 3,10-3,80 (2H,m),	1,30-2,60 (7H,m); 4,60-5,50 (3H,m), 7,98(lH,d,J«10,0Hz), 9,32 (lH,s)
NH0 Á	iX		243-249 (6 N sósav)	1705	1,30-2,30 (4H,m), 4,40-5,80 (5H,m), 8,08(lH,d,J-9,5Hz), 9,39 (lH,s)

20. példa

5,0 ml 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldathoz jeges hűtés közben 50 mg (S)-10-[2-[(benzil-oxikarboniI-amíno]-ciklopropil}-9-fluor-3-metil-7-oxo -2,3-dihídro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6karbonsavat adunk, az elegyet az adagolás hőmérsékletén keverjük 1 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz sorrendben előbb 5 ml kloroformot, majd 5 ml vizet adunk, elválasztjuk a vizes fázist és vákuumban bepároljuk. Apárlási maradékot dietiléterrel felvesszükés akiváltkristályokatszűrjük, aminek eredményeképpen 30 mg (68,2%) (S)-10-(2-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-hi drobromidot kapunk. Az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja245-250 ’C.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): ³oo 1^00.

NMR-spektrum (dj-TFA, 8): 1,10-2,30 (5H, m); 2,80-3,40 (lH,m); 3,50-4,10 (lH,m); 4,40-5,50 (3H, m); 7,98 (IH, d, J=10,0Hz), 9,40 (IH, s).

Ugyanilyenmódon eljárva állítjukl elő az (S)-10-(2amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metilén-7-oxo-2,3-dih idro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbons av-hidrobromidot, amelynek olvadáspontja 270275 °C, ha a tennéket etanol-metanol elegyből átkristályosítjuk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹):

NMR-spektrum (dj-TFA, δ): 1,30-2,30 (4H, m);

5,34 (2H, s); 5,95 (IH, d, J=4,5Hz); 6,28 (IH, d, J=4,5Hz), 3,04 (IH, d, J=9,5Hz); 9,55 (IH, s).

21. példa

8,57 ml vízben feloldunk 730 mg (S)-10-(l-aminociklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7Hpirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidro kloridot, és sorrendben előbb 242 mg kálium-hidroxidot, majd 5,84 ml etanolt adunk az oldathoz. Ezt követően cseppenként beadagolunk 0,19 ml tömény sósavat, 30 percen át 60 ’C-on keverjük az elegyet, majd 2 óra alatt 20 °C-ra hűtjük. Még 30 percig folytatjuk a keverést ezen a hőmérsékleten, majd a kivált kristályokat szűrjük. Az így kapott (S)-10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piri do[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav tömege 570 mg, olvadáspontja 269-271,5 ’C, a kitermelés 87,0%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): o_c=o1705.

NMR-spektrum (dj-TFA, 8): 1,30-2,20 (7H, m);

4,45-5,55(3H, m); 8,06 (IH, d, J-9,5Hz), 9,42 (IH, s).

[a]²⁵= -88,0’ (c= 0,5; 0,05 n vizes nátrium-hidroxid-oldat).

22. példa

3,00 g (S)-10-(l-amino-cíklorpopil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzo xazin-6-karbonsav 120 ml etanolos szuszpenziójához 50 ’C-on 996 mg metánszulfonsavat adunk, majd két óra alatt lehűtjük az elegyet 20 ’C-ra, és a kivált kristályokat szűrjük Az így kapott (S)-10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piri do[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-metánszu lfonát tömege 3,05 g, olvadáspontja 263-265 ’C, a kitermelés78,l%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): ³C=o 1710.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 1,30-1,90 (7H, m); 2,84 (3H, s); 4,25-5,20 (3H, m); 7,53 (IH, d, J-10,0Hz);

8,84 (lH,s).

23. példa g (S)-10-(l-amino-ciklopropíl)-9-fluor-3-metil20

HU 205759 Β

7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxaz in-6-karbonsav-hidrokloridot, 49 g kristályos cellulózt, 50 g kukoricakeményítőt és 1 g magnézium-sztearátot összekeverünlc, és a keverékből 1000 darab síkfelületű tablettát préselünk.

24. példa

100 g (S)-10-(l-ammo-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzo xazin-6-karbonsav-hidrokloridot 50 g kukoricakeményítővel jól összekeverünk és a keverékkel 1000 db kapszulát megtöltünk.

Claims (39)

1. Eljárás az (I) általános képletű piridonkarbonsavszármazékok —a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ¹

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, fenil-(l4 szénatomos) alkoxicsoport, hidroxü-, amino-vagy fenil-(l -4 szénatomos)-alkil-amino-csoport;

R³ jelentése egyvagy több hidrogénatom, egy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, egy aminocsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egy — adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, benziloxi-karbonilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal védett — 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilészter formájában védett karboxicsoport vagy egy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal védett 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport;

R⁴ jelentése egy vagy több hidrogénatom, egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, adott esetben tetrahidropiranilcsoporttal védett 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, rövidszénláncú alkilidéncsoport, vagy egy olyan csoport, amely a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-6 szénatomos cikloalkángyűrűt képez;

X jelentése halogénatom; és

A jelentése oxigén- vagy kénatom, iminocsoport— és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy adott esetben védett (VI) általános képletű vegyületet —a képletben R¹, R³, R⁴, X és A a tárgyi körben megadott jelentésűek; R^2a jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R^5a hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent—vagy sóját, vagy egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R^2a, R³, R⁴,. R⁵, X és A jelentése a fenti, R^la pedig karboxil-védőcsoportot jelent — vagy sóját cüdizáljuk, és a jelenlévő, a tárgyi körben meghatározottaktól eltérő amino-, illetve karboxi-védőcsoportot lehasítjuk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben az R² halogénatomot benziloxicsoporttá, illetve fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttá, s utóbbiakat kívánt esetben hidroxil- vagy aminocsoporttá; az R³ aminocsoportot dialkilaminocsoporttá, egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot karboxicsoporttá, illetve 1-4 szénatomos alkanoil-csoporttal védett 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett 1-4 szénatomos alkil-aminocsoporttá; az R⁴ tetrahidropiranil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot 1-4 szénatomos hidroxi-aíkilcsoporttá, a hidroximetil-csoportot kívánt esetben metilidéncsoporttá alakítjuk;

5 kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. (Elsőbbsége 1989.03.28.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy sóik előállítására, amelyek képletében R² jelentése hidrogén10 vagy halogénatom, hidroxil-vagy aminocsoport; R³ jelentése egy vagy több hidrogénatom, egy aminocsoport, adott esetben egy szomszédos 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy adott esetben 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal védett — 1-4 szénatomos alkil15 imino-csoport, egy di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilészter formájában védett karboxilcsoport, vagy 1-4 szénatömos alkoxi-karbonilcsoporttal védett 1-4 szénatomos amino-alkilcsoport, azzaljellemezve, hogy a megfelé20 lő kiidnulási vegyületet reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy sóik előállítására, amelyek képletében R³ jelentése egy

25 aminocsoport, adott esetben egy szomszédos 1-

4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy (1-4 szénatomos) alkanoilcsoporttal védett 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport, azzal jellemezye, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

30 4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy sóik előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy egy 1-4 szénatomos halogén-alkilTCSoport, egy rövidszén35 láncú alkilidéncsoport, vagy egty olyan csoport, amely a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-6 szénatomos cikloalkángyűrűtképez, azzal jellemezye, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989,03.28.)

40

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy sóik előállítására, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, vagy a ciklopropilcsoporthoz 1-helyzetben kapcsolódó atninocsoport; R⁴ jelentése hidrogénatom

45 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és A jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 04.23.)

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás

60 olyan (1) átlalános képletű piridonkarbonsav-származékok vagy sóik előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezye, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

55

7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) átlalános képletű piridónkarbonsav-szánnazékok vagy sóik előállítására, amelyek képletében A jelentése oxigénatom, azzal jellemezye, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk. (Elsőbbsége:

60 1989.03.28.)

Hü 205759 Β

8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan ® átlalános képletű piridonkarbonsav-származékokvagy sóik előállítására,amelyekképletébenX jelentése fluoratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989. 03.28.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) átlalános képletű vegyületként 10-(l-ammo-cikIopropil)-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[12,3rde][l,4]ben zoxazin-6-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás ® átlalános képletű vegyületként 8-amino-10-(l-amino-ciklopropil)9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

11. Azl.igénypontszerinti eljárás ® átlalános képletű vegyületként 10-(l-amino-ciklopropil)-8,9-difluor-3-metíl-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de3[l, 4]benzoxazin-6-karbonsawagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő'kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

12. Az l.igénypont szerinti eljárás (I) átlalános képletű vegyületként 10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-8hidroxi-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

13. Az 1 igénypont szerinti eljárás ® átlalános képletű vegyületként (S)-10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l, 4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

14. Az l.igénypont szerinti eljárás ® átlalános képletű vegyületként 10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[12.3-de][l,4]ben zoxazin-ő-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy amegfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) átlalános képletű vegyületként (S)-10(l-amino-ciklopropil)-3-etn9-fluor-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pxrido[l,2,3-de][l,4]b enzoxazin-6-karbonsavvagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

16. Az l.igénypont szerinti eljárás (I) átlalános képletű vegyületként 10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3metflén-7^oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4j benzoxazin-6-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) átlalános képletű vegyületként 10’-(l-amino-ciklorpofl)-9’-fluor7’-oxo-spiro{cÍkIopropán-2,3’(2’H)-[7’H]-pirido[l,2₎

3-de][l,4]benzoxazin}-6’-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) átlalánosképletű vegyületként (S)-10-(l-amino-2-metil-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2 ,3-de][l,4jbenzoxazin-6-karbonsay vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) átlalános képletű vegyületként (S)-9-fluor-3-metiI-10-[l-(N-metilamino)-ciklorpopil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2 ,3-de][l,4]benzoxazxn-6-karbonsav vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületetreagáltatjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást valamilyen fém-fluorid vagy bázis jelenlétében foganatosítjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 0 és 180 °C közötti hőmérsékleten foganatosítjuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

12. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j ellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet—a képletben R^l, R², R³, R⁴, X és A az 1. igénypontban meghatározottak— vagy annak sóját a győgyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

23. A 2. vagy 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet — beleértve a sókat is — alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

24. A 3. vagy 22. vagy 23. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyülete t— beleértve a sókat is — alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

25. A4,vagy22-24.igénypontokbánnelyÍkeszerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a4. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet—beleértve a sókat fa—alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1989.03.28.) .

26. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet — beleértve a sókat fa — alkalmazunk, amelynekképletébenR³ jelentése hidrogénatom vagy ciklopropilcsoporthozl-helyzetbenkapcsolódó aminocsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és A jelentése oxigén-vagy kénatom. (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

27. Á 22-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan ® általános képletű vegyületet—beleértve a sókat fa — alkalmazunk, amelynek képletében R¹ jelen22

HU 205759 Β tése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

28. A 22-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hgoy hatóanyagként olyan © általános képletű vegyületet—beleértve a sókat is — alkalmazunk, amelynek képletében A jelentése oxigénatom. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

29. A 22-28, igénypontok bármelyike szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan © általános képletű vegyületet—beleértve a sókat is — alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése fluoratom. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

30. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10-(l-amino-ciklopropil)-98-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pifido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat— beleértve a sóit is — alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

31. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként 8-amino-10(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dih idro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsa vat — beleértve a sóit is — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

32. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10-(l-amino-ciklopropil)-8,9-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidr o-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazm-6-karbonsavat — beleértve a sóit is — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

33. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10-(1-amino-ciklopropil)-9-fluor-8-hídorxi-3-metil-7-oxo-2,3 -dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karb onsavat—beleértve a sóit is—alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

34. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (S)-10-(lamino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat — beleértve a sóit is — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04.23.)

35. A 22. igénypont szerinti eljárás baktéri5 umellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10-(l-amino-ciklopropfl)-9-fluor-3-(fluor-metil)-7-oxo-2,3-dih idro-7H-pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsa vat—beleértve a sóit is— alkalmazunk. (Elsőbbsége:

10 1989.03.28.)

36. A 22, igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, űzzű/ jellemezve, hogy hatóanyagként (S)-10-(l-amino-cildorpopil-3-etil-9-fluor-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2

15 ,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat — beleértve a sóit is—alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

37. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10-(l-ami20 no-ciklopropil)-9-fluor-3-metilén-7-oxo-2,3-dihidro -7H-pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsavat - beleértve a sóit is — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

38. A 22. igénypont szerinti eljárás baktéri25 umellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hqgy hatóanyagként 10’-(l-amino-ciklorpoÍl)-9’-fluor-7’-oxo-spiro{ciklopropán-2,3’ (2’H)-[7’H]-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin}-6’-kar bonsavat — beleértve a sóit is — alkalmazunk. (El30 sőbbsége:l989.03.28.)

39. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (S)-10-(lamino-2-metil-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,

35 3-díhidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-kaT bonsavat — beleértve a sóit is — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)

40. A 22. igénypont szerinti eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállításá40 ra, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (S)-9-fluor3-metU-10”[l-(N-metil-amino)-cildopropil)-7-oxo-2 ,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-kar bonsavat — beleértve, a sóit is — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.28.)