HU211568A9 - Pyridone carboxylic acid derivative - Google Patents

Description

A találmány a 10-helyzetben szubsztituált vagy szubsztituálatlan ciklopropilcsoportot tartalmazó piridobenzoxazint, piridobenzotiazint vagy piridokinoxalint magában foglaló, új piridon-karbonsav-származékra és sójára, ezek előállítására szolgáló eljárásra és ezeket tartalmazó antibakteriális szerre vonatkozik.

Az ofloxacint klinikailag széles körben használják, mint piridobenzoxazin-típusú, szintetikus antibakteriális szert. Antibakteriális hatása azonban nem teljesen kielégítő. Nem megfelelően hatékony elsősorban P. aeruginosa fertőzés kezelésében, amely egy makacs kór.

Tehát továbbra is szükség van egy szintetikus antibakteriális szer kifejlesztésére, amely nem csak Gram-negatív baktériumok, beleértve a P. aeruginosa-t, de Gram-pozitív baktériumok ellen is hatásos, széles antibakteriális spektruma van, kiválóan oldódik és magas vérszintet szolgáltat és nagy biztonságú (például a központ idegrendszerre különösen csekély mellékhatást gyakorol).

Ilyen körülmények között széles körű kutatás eredményeképpen jelen feltalálók azt találták, hogy egy új piridon-karbonsav-származék és sója megoldhatják a fent említett nehézségeket.

A találmány egyik tárgya kiváló tulajdonságú, új piridon-karbonsav-származék és sója szolgáltatása, például erős antibakteriális hatással nem csak Gramnegatív baktériumok, beleértve a P. aeruginosa-t, hanem Gram-pozitív baktériumok ellen is, különösen antibiotikumokra rezisztens baktériumok ellen; perorálisan vagy parenterálisan beadva magas vérkoncentrációt szolgáltatnak és nagy biztonságúak.

A találmány másik tárgya eljárás szolgáltatása az új piridon-karbonsav-származék és sója előállítására.

További tárgya a találmánynak baktériumos fertőzések kezelésére hasznos baktériumellenes szer szolgáltatása, amely az új piridon-karbonsavat vagy sóját tartalmazza.

A találmány további tárgyai és előnyei a következő leírásból fognak kitűnni.

A találmány szerint az (I) általános képletű piridon-karbonsav-származékot vagy sóját szolgáltatjuk; a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védöcsoport; R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport, védett vagy szabad hidroxilcsoport, védett vagy szabad aminocsoport, védett vagy szabad kevés szénatomos alkil-aminocsoport vagy di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoport; R³ jelentése legalább egy csoport kiválasztva hidrogénatomok, kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad aminocsoportok, védett vagy szabad, kevés szénatomos alkil-aminocsoportok, di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoportok, védett vagy szabad karboxicsoportok, védett vagy szabad amino-kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad, kevés szénatomos alkil-amino-kevés szénatomos alkilcsoportok, di(kevés szénatomos alkil)-amino-kevés szénatomos alkilcsoportok és védett vagy szabad hidroxi-kevés szénatomos alkilcsoportok közül; R⁴ jelentése legalább egy csoport kiválasztva hidrogénatomok, kevés szénatomos alkilcsoportok, halogén-kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad hidroxi-kevés szénatomos alkilcsoportok, kevés szénatomos alkilidéncsoportok és az R⁴-hez kapcsolódó szénatommal cikloalkáncsoportot alkotók közül; X jelentése halogénatom és A jelentése oxigén- vagy kénatom vagy kevés szénatomos alkil-szubsztituált vagy szubsztituálatlan iminocsoport.

Ebben a leírásban, ha nem másképpen meghatározott, a „halogénatom” meghatározás például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom; az „alkilcsoport” meghatározás 1-10 szénatomos alkilcsoportot, Például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, oktil- vagy hasonló csoportot; a „kevés szénatomos alkilcsoport” egy 1-5 szénatomos alkilcsoport a fent nevezettek közül; az „alkoxicsoport” meghatározás -O-alkilcsoportot jelent (az alkilcsoport a fent említett 1-10 szénatomos alkilcsoport); a „kevés szénatomos alkil-aminocsoport” 1-5 szénatomos alilaminocsoportot, így metil-amino-, etil-amino-, propilamino- vagy hasonló csoportot jelent; a „di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoport” meghatározás di(l— 5 szénatomos alkil)-aminocsoportot, így dimetil-amino- vagy hasonló csoportot jelent; az „amino-kevés szénatomos alkilcsoport” meghatározás amino-1-5 szénatomos alkilcsoportot, így amino-metil-, amino-etil-, amino-propilvagy hasonló csoportot; a „kevés szénatomos alkil-amino-kevés szénatomos alkilcsoport” meghatározás 1-5 szénatomos alkil-amino-1-5 szénatomos alkilcsoport, így metil-amino-metil-, metil-amino-etil-, etii-aminometil-, metil-amino-propil-, propil-amino-etil- vagy hasonló csoportot; a „di(kevés szénatomos alkil)-amino-kevés szénatomos alkilcsoport” meghatározás di( 1—5 szénatomos alkil)-amino-l-5 szénatomos alkilcsoportot, így dimetil-amino-metil-, dietil-amino-metil-, dimetil-amino-propil- vagy hasonló csoportot; a „hidroxi-kevés szénatomos alkilcsoport” meghatározás hidroxi-1-5 szénatomos alkilcsoportot, így hidroxi-metil-, hidroxietil-, hidroxi-propil- vagy hasonló csoportot; a „halogénkevés szénatomos alkilcsoport” meghatározás halogén1-5 szénatomos alkilcsoportot, így bróm-metil-, klórmetil-, diklór-metil-, triklór-metil-, klór-etil-, diklór-etil-, triklór-etil-, klór-propil- vagy hasonló csoportot; a „kevés szénatomos alkilidéncsoport” meghatározás 1-5 szénatomos alkilidéncsoportot, így metilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén- vagy hasonló csoportot; és a „cikloalkángyűrű” meghatározás 3-6 szénatomos cikloalkángyűrűt, így ciklopropánt, ciklobutánt, ciklopentánt, ciklohexánt vagy hasonló jelent.

A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületekben vagy sójában az R¹ és R² karboxi-védőcsoport például katalitikus redukálással, kémiai redukálással, vagy más, enyhe körülmények között végzett kezeléssel eltávolítható észter-képző csoport; az élő szervezetben könnyen eltávolítható észter-képző csoport; vízzel és alkohollal végzett kezeléssel könnyen eltávolítható szerves szilil-tartalmú csoport, szerves foszfor-tartalmú csoport vagy szerves ón-tartalmú csoport; és más, egyéb jól ismert észter-képző csoport, amelyet a 806 654/84. számú japán nyilvánosságra hozott bejelentésben ismertetnek, lehet.

R² és R³ meghatározásában az amino-, kevés szénatomos alkil-amino-, amino-kevés szénatomos alkil- és kevés szénatomos alkil-amino-kevés szénatomos alkilcsoportok

HU 211 568 A9 védőcsoportjai a szakterületen szokásosan használtak lehetnek, így formil-, acetil-, benzil- és egyéb hagyományos amino-védőcsoportok, amelyeket a 80 665/84. számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés ismertet

R², R³ és R⁴ meghatározásaiban a hidroxil- és hidro- 5 xil-kevés szénatomos alkilcsoportok védőcsoportjai a szakterületen szokásosan használtak lehetnek, például a hagyományos hidroxil-védőcsoportok, amelyeket a 80 665/84. számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés ismertet, így vízzel és alkohollal végzett 10 kezeléssel könnyen eltávolítható szerves szililcsoport, formil-, acetil-, benzil- és hasonló csoport.

Az (I) általános képletű vegyület sói a bázikus csoportokon, például aminocsoporton és hasonlón, és a savas csoportokon, így hidroxil-, karboxi- és hasonló cső- 15 portokon alkotott hagyományos sókat értjük. A bázikus csoportokkal képzett sók lehetnek például ásványi savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval és hasonlókkal képezett sók; szerves savakkal, így borkősavval, hangyasavval, citromsavval, tríklór-ecetsawal, tri- 20 fluor-ecetsawal és hasonlókkal képzett sók; szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, ptoluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, mezitilénszulfonsavval vagy ezekhez hasonló savakkal képzett sók. A savas karakterű csoportok sói lehetnek például al- 25 kálifémsők, így nátriumsók, kálciumsók vagy hasonlók; alkáliföldfémsók, így kálciumsók vagy magnéziumsók; ammóniumsók; és nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, Ν,Ν-dimetil-analinnel, N-metil-piperidinnel, 30 N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, N-benzil-|3-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N-dibenzil-fenilén-diaminnal vagy más hasonló bázisokkal képzett sók.

Ha az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának izomerjei, például optikai vagy geometriai izomerjei, il- 35 letve tautomer formái léteznek, a találmány természetesen valamennyi izomer, kristályforma, valamint szolvatált vagy hidratált alak előállítására kiterjed.

Néhány tipikus, a találmány szerinti vegyület baktériumellenes hatását és akut toxicitását az alábbiakban ismertetjük. 40

A) Baktériumellenes hatás

Vizsgálati módszer:

A Japan Society of Chemotherapy szabvány eljárását [Chemotherapy, 29:76-79 (1981)] követve, 37 ’C-on, 20 45 órán át Heart Infusion tápoldatban tenyésztett baktériumszuszpenziót átoltunk a hatóanyagot tartalmazó Heart Infusion agar táptalajra, folytatjuk az inkubálást 37 ’Con, 20 órán át, majd a baktériumok szaporodását vizsgálva, a kísérletet kiértékeljük. A kiértékelés alapján meghatározzuk azt a legkisebb koncentrációt, amely a baktériumok szaporodását gátolja, vagyis a MIC (gg/ml) értéket. Az agarra átoltott baktérium mennyisége minden esetben lemezenként 10⁴ sejt (10⁶ sejt/ml) volt.

A vizsgálatba bevont vegyületeket az alábbi felsorolás tartalmazza, a MIC értékeket az 1. táblázatban adjuk meg. A táblázatban a béta-laktamázt termelő baktériumtörzseket csillaggal megjelöltük.

A vizsgált vegyületek:

1. 10-(1 -Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6karbonsav-hidroklorid

2. 8-Amino-10-( 1 -amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

3. 10-(l-Amino-ciklopropil)-8,9-difluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

4. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-8-hidroxi-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

5. (S)-10-( 1 -Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

6. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-(fluor-metil)7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

7. (S)-10-( 1 -Amino-ciklopropil)-3-etil-9-fluor-7-oxo2.3- dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6karbonsav-hidroklorid

8. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metilén-7-oxo2.3- dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6karbonsav-hidrobromid

9. 10-(1 -Amino-ciklopropil)-9 ’-fluor-7’-oxo-spirojciklopropán-1,3 ’ (2’ H)-[7H]-pirido[ 1,2,3de][ 1,4]benzoxazin]-6’-karbonsav-hidroklorid

10. (S)-10-( 1 -Amino- 2-metil-ciklopropil)-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid

11. (S)-9-Fluor-3-metil-10-[ 1 -(N-metil-amino)-ciklopropil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidroklorid Kontroll vegyület: (ofloxacin) (±-9-Fluor-3-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav.

/. táblázat

MIC (gg/ml)

A vizsgált vegyület ^\sorsz. Baktérium	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	Cont- roll compd.
E. coli NIHJ	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,1	0,1	<0,05	<0,05	<0,05
E. coli TK-111	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
K. pneumoniae Y-4*	0,2	0,39	0,39	0,39	<0,05	0,2	0,2	0,2	0,39	0,2	0,1	0,39

HU 211 568 A9

A vizsgált vegyület ^\sorsz. Baktérium	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	Cont- roll compd.
S. marcescens W-134	0,1	0,2	0,2	0,2	<0,05	0,1	0,1	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2
P. mirabilisT-111	0,1	0,39	0,2	0,2	<0,05	0,1	0,2	0,39	0,39	0,2	0,1	0,39
M. morganii T-216	<0,05	0,1	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,1	0,1	á0,05	<0,05	0,1
C. freundii N-7	<0,05	0,1	0,2	0,39	<0,05	0,1	0,1	0,1	0,2	<0,05	0,1	0,39
P. aeruginosa GN-918*	0,2	0,78	0,78	0,78	0,1	0,2	0,2	0,39	0,39	0,2	0,2	3,13

B) Akut toxicitás

22±1 g testtömegű, hím ICR egerek 3-3 állatból álló csoportjait intravénásán kezeltük a vizsgálandó vegyületekkel. A vizsgálandó vegyületet 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldottuk, és a kapott oldatot használtuk.

Eredményképpen azt kaptuk, hogy az 5. számú vizsgálati vegyület 50%-os letális adagja (LD₅₀) 1000 mg/kg.

A találmány szerinti vegyület előállítására szolgáló eljárást az alábbiakban ismertetjük.

A találmány szerinti vegyület előállítható például az [A] reakcióvázlaton bemutatott úton; ahol R¹, R³, R⁴, A és X a fent megadott jelentésűek; R^la ugyanazt a karboxi-védőcsoportot jelenti, ami R¹ meghatározásában szerepel; R²ⁱ hidrogénatomot vagy ugyanazt a halogénatomot jelenti, ami R² meghatározásában szerepel; R²* hidrogénatomot vagy ugyanazt a halogénatomot jelenti, ami R² meghatározásában szerepel; R^2b ugyanazt az alkoxicsoportot vagy védett vagy szabad hidroxilcsoportot jelenti, ami R² meghatározásában szerepel; R^2c ugyanazt a védett vagy szabad aminocsoportot; védett vagy szabad kevés szénatomos alkil-aminocsoportot vagy di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoportot jelent, ami R² meghatározásában szerepel; és R⁵ hidrogénatomot vagy ugyanazt az amino-védőcsoportot jelenti, ami R² és R³ meghatározásában szerepel.

A (II), (ΠΙ), (IV), (V), (VI), (VII), (Vffl), (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek sói ugyanazok a sók lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületé.

Az egyes reakciólépések magyarázatát az alábbiakban adjuk meg:

(1) Egy (III) általános képletű vegyületet - beleértve annak sóját is - úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, a szakemberek előtt általánosan ismert eljárással ketoészterré alakítjuk.

(i) A keto-észterré alakítást végezhetjük például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületből - vagy annak sójából - valamilyen halogénezőszerrel, például szulfinil-kloriddal reagáltatva savhalogenidet készítünk, majd azt malonsav-diészter valamilyen fémsójával, például nátrium-sójával vagy etoxi-magnézium-sójával reagáltatjuk, a kapott termék karboxilvédő csoportjait részlegesen eltávolítjuk, és p-toluolszulfonsavval valamilyen vizes oldószerben, vagy trifluor-ecetsavval dekarboxilezzük, amikor is a megfelelő (III) általános képletű vegyület, illetve annak sója keletkezik.

A savhalogenidet a malonsav-diészter sójával minden olyan oldószerben reagáltathatjuk, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és hasonlók; az éterek, köztük a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy más hasonló éterek; a halogénezett szénhidrogének, például metiléndiklorid, kloroform, etilén-diklorid és ezekhez hasonlók; és az amidok, így az Ν,Ν-dimetil-formamid és az Ν,Ν-dimetil-acetamid. A felsorolt oldószereket egyaránt alkalmazhatjuk önmagukban, vagy két, illetve több komponensből álló elegyként.

A malonsav-diészter-fémsóból legalább egy, de előnyösen 1-3 mólnyi mennyiséget reagáltatunk a (II) általános képletű vegyületből készített savhalogenid 1 móljával. Általában —50 és +100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót, amelynek időtartama 5 perctől 30 óráig terjedhet.

(ii) Ismeretes egy másik eljárás is, amellyel a kívánt (ΠΙ) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 18. p. 72 (1979)]. Eszerint a megfelelő (II) általános képletű vegyület - beleértve a sóit is — karboxilcsoportját valamilyen aktív savamiddá alakítjuk, például N,N-karbonil-diimidazollal, és az aktív savamidot malonsav-monoészter magnéziumsójával reagáltatva állítjuk elő a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját.

Az aktív savamidot a malonsav-monoészter-magnézium-sójával olyan oldószerekben reagáltathatjuk, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció kimenetelét, így mindenekelőtt az a) pontban említettek azok, amelyek megfelelőek.

A reagenseket, azaz az Ν,Ν-karbonil-diimidazolt és a malonsav-monoészter sóját a (Π) általános képletű vegyületre, illetve sójára számítva, legalább egy, de előnyösen 1 -2 mólegyenérték mennyiségben alkalmazzuk.

A reagáltatást általában 0 és 100 ’C, előnyösen 10 és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 5 perctől 30 óráig terjedhet.

(2) (i) A kívánt (V) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk egy (III) általános képletű vegyületből vagy annak sójából, ha azt ecetsavanhidridben metilvagy etil-ortoformiáttal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket tovább reagáltatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával. [Ha ennél a lépésnél a megfelelő optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk, optikailag aktív (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékhoz juthatunk.]

HU 211 568 A9

A reakció kivitelezéséhez minden olyan oldószer alkalmas lehet, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és hasonlók; az éterek, közülük elsősorban a dioxán, tetrahidrofurán, anizol, dietilénglikol-dietil-éter, dimetil-celloszolv és további ezekhez hasonlók; az alkoholok, például metanol, etanol, propanol és még folytathatnánk a sort; a halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform, etilén-diklorid és hasonlók; az amidok, így az Ν,Νdimetil-formamid és az Ν,Ν-dimetil-acetamid; és a szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid. Ezeket az oldószereket önmagukban és két vagy több komponensből álló elegyként egyaránt használhatjuk.

A reakcióba bevitt metil- vagy etil-ortoformiát mennyisége legalább egy, előnyösen 1-10 mólegyenérték a (III) általános képletű vegyületre, illetve sójára számítva. Általános O-tól 150 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 50 és 150 ’C között hajtjuk végre a reakciót, amelynek időtartama 20 perctói 50 óráig terjedhet.

Az aktív savamid képződését követően, a (III) általános képletű vegyületre, illetve sójára számítva legalább 1 mólegyenérték (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját adjuk a reakcióelegyhez, és általában 0 és 100 ’C, előnyösen 10 és 60 ’C között, 20 perctől akár 30 óráig is terjedó ideig folytatjuk a reagáltatást.

(2) (ii) Egy másik eljárásváltozat szerint a kívánt (V) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (ΠΙ) általános képletű vegyület vagy sója, és N,N-dimetil-formamid-dimetilacetál, Ν,Ν-dimetil-formamid-dietilacetál vagy más hasonló reagens reakciója során keletkezett terméket egy (IV) általános képletű vegyülettel, vagy annak sójával reagáltatjuk. [Ha ennél a lépésnél a megfelelő optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk, optikailag aktív (I) általános képletű piridonkarbonsav-származékhoz juthatunk.]

A reakció kivitelezéséhez alkalmas lehet minden olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét, például azok, amelyeket a (2) (i) pont alatt említettünk.

A (III) általános képletű vegyület vagy sója egy móljára számítva legalább 1, de előnyösen 1,0-5,0 mól acetált veszünk. Általában 0 és 100 ’C, előnyösen 50 és 80 ’C közötti hőmérsékleten, 20 perc és 50 óra közötti időtartamig reagáltatjuk a kiindulási anyagokat.

A megfelelő (TV) általános képletű vegyületet vagy sóját ezt követően, a (ΙΠ) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva, legalább 1 mólegyenérték mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, és O-tól 100 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10-60 ’C-on, 20 perctől 30 óráig terjedó időtartamban választva meg a reakcióidőt, folytatjuk a reagáltatást (3) A (IV) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a megfelelő (V) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból, adott esetben valamilyen fém-fluorid vagy bázis jelenlétében kikényszerített gyűrűzárással állíthatjuk elő.

A gyűrűzárási reakciót mindazon oldószerben kivitelezhetjük, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció kimenetelét. Ezek között az oldószerek között találunk például amidokat, ilyenek az Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid és hasonlók; étereket, mint amilyen például a dioxán, anizol, dietilénglikoldimetil-éter, dimetil-celloszolv és hasonlók; valamint szulfoxidokat, például ilyen a dimetil-szulfoxid. A felsorolt oldószereket önmagukban, vagy két, illetve több komponensből álló elegyként egyaránt alkalmazhatjuk.

A fém-fluorid, amely jelenlétében adott esetben a gyűrűzárást foganatosítjuk, lehet például nátrium-fluorid, kálium-fluorid vagy más, hasonló fluorid. Bázisként adott esetben például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-(terc-butilátot), nátrium-hidridet és hasonlókat alkalmazhatunk. A fém-fluorid, illetve a bázis mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az (V) általános képletű vegyület minden móljára legalább 1, előnyösen 1,0-1,5 mól jusson.

A szokásos hőmérsékleti értékek, amelyeknél a reakciót kivitelezzük, általában 0 és 180 ’C között vannak, a reakcióidő 5 perc és 30 óra közötti időtartam lehet.

(4) (i) Az (la) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit megkaphatjuk, ha a (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit, adott esetben valamilyen fém-fluorid vagy bázis jelenlétében gyűrűzáródással járó reakcióba visszük, azaz ciklizáljuk.

A reakció körülményei azonosak lehetnek a 3. pontban tárgyaltakkal.

(4) (ii) Az (la) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit más úton is előállíthatjuk, éspedig úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával, adott esetben valamilyen fém-fluorid vagy bázis jelenlétében hajtjuk végre a gyűrűzárást.

A reakcióba bevitt fém-fluorid vagy bázis mennyisége legalább két mólegyenérték az (V) általános képletű vegyületre vagy annak sójára számítva.

A reakció általában 0 és 180 ’C közötti hómérsékleten, 5 perc és 30 óra közötti idó alatt megy végbe.

(5) Az (Ib) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit úgy állíthatjuk eló, hogy egy (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R²* jelentése halogénatom - beleértve a vegyület sóit is - egy (VH) általános képletű alkohollal vagy annak sójával, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk.

A reagáltatást elvégezhetjük minden olyan oldószerben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció kimenetelét. Megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol és hasonlók, az éterek, köztük a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, és hasonlók; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-diklorid, kloroform, etilén-diklorid és hasonlók, a nitrilek, például az acetonitril; és az amidok, elsősorban az Ν,Ν-dimetil-formamid és az Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy hasonlók. Ezek az oldószerek akár önmagukban, akár két vagy több komponensből álló elegyként használhatók.

A bázis, amelynek jelenlétében adott esetben a reakció lejátszódik, lehet például nátrium, kálium, kálium-(terc-butilát), nátrium-hidrid vagy ezekhez hasonló reagens.

HU 211 568 A9

A (VII) általános képletű alkohol, illetve az abból származtatható só mennyiségét, továbbá az adott esetben alkalmazott bázis mennyiségét úgy állapítjuk meg, hogy az (la) általános képletű vegyület - a képletben R ²³ jelentése halogénatom - vagy sójának minden móljára azokból legalább 1 mól jusson.

A reakció általában 0 és 150 °C közé eső hőmérsékleten, 10 perctől 20 óráig terjedő időtartam alatt megy végbe.

(6) Az (Ic) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit előállíthatjuk oly módon, hogy az (la) általános képletű vegyületet - beleértve a vegyület sóit is - amelynek képletében R²³ jelentése halogénatom, egy (VIII) általános képletű aminnal vagy annak sójával, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk.

A reagáltatást mindazon oldószerekben végezhetjük, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakció kimenetelét, így például azokban, amelyeket az 5. pontban felsoroltunk.

A bázis, amelynek jelenlétében adott esetben a reakció lejátszódik lehet szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, etil-diizopropil-amin, 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-én (DBU), piridin, kálium-(tercbutilát), kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátriumhidrid és hasonlók.

A (VIII) általános képletű amin, illetve sójának mennyiségét, amellyel az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatjuk, célszerűen úgy állapítjuk meg, hogy 2-10 mólegyenérték amin legyen jelen a reakcióelegyben. Bázis alkalmazásával a (VHI) általános képletű amin, illetve sójának mennyisége csökkenthető.

A reagáltatást általában 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15-100 ’C-on végezzük, és az időtartamot 5 perctől 30 óráig terjedően választhatjuk.

Egy (I) általános képletű vegyület vagy annak sója önmagában ismert módon, például oxidációval, redukcióval, átrendeződéssel, szubsztitúcióval, halogénezéssel, dehidratálással, hidrolízissel egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy annak sójává alakítható át.

A (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) és (VIH) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport található, előállíthatók olyan formában, amikor is ezeket a csoportokat előzetesen valamilyen általánosan ismert védőcsoporttal látjuk el, majd a reakció végeztével ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon eltávolítjuk a molekulából.

A (II) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, szintén új vegyületek, és előállításuk például a (B) reakciósémában bemutatott reakciólépések sorozatával történhet.

A reakciósémában az R*. R^la, R^2a és X szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek; R^lb ugyanazt a karboxilvédő csoportot jelenti, mint az R¹ esetén megadott; R^3a jelentése hidrogénatom vagy az R³ meghatározásakor megadottal azonos, adott esetben védett amino-, illetve rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, adott esetben védett, rövid szénláncú amino-alkil-; illetve [(rövid szénláncú alkil)-amino]-(rövid szénláncú alkil)csoport. [di(rövid szénláncú alkil)-amino]-(rövid szénláncú alkil)-csoport, vagy adott esetben védett, rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoport; R^3b jelentése megegyezik az R³ szimbólum definíciójában megadott rövid szénláncú alkilcsoporttal; és R^3c jelentése hidrogénatom vagy ugyanaz a rövid szénláncú alkilcsoport, mint az R³ meghatározásánál megadott.

A (X) és (XI) általános képletű vegyületek - értve alatta a sóikat is - képletében előforduló, két, R^lb szimbólummal jelölt csoport azonos vagy különböző lehet.

A (IX), (XI), (XII), (ΧΙΠ), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (Ila), (Hb) és (IIc) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, mint az (I) általános képletű vegyületé.

Az aktív metilénCsoportot tartalmazó (X) és (XII) általános képletű vegyületek sói alatt nátrium-, kálium-, lítium- vagy hasonló alkálifémsókat értünk.

A (XII) általános képletű vegyületeket - beleértve a sóikat is - úgy állíthatjuk elő, hogy az USP 3 590 036. számú leírásban közöltek szerint, egy (IX) általános képletű vegyületet - adott esetben sóját - egy (X) általános képletű vegyülettel - adott esetben sójával reagáltatunk, az így kapott (XI) általános képletű köztitermék - értve alatta a sóját is - védőcsoportjait általánosan ismert módon eltávolítjuk és a vegyületet dekarboxilezzük, majd ezután a kapott termék karboxilcsoportját ismét védőcsoporttal látjuk el.

Egy (XII) általános képletű vegyületet - adott esetben sóját - az irodalomból ismert eljárással [Chem. Bér., 99: 2407 (1966)] alakíthatunk át a megfelelő (ΧΙΠ) általános képletű vegyületté vagy annak sójává.

A (XIV) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit valamilyen diazo-alkánnal reagáltatjuk.

A (Hb) általános képletű vegyületek, illetve azok sóinak előállítása úgy történhet, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületből vagy annak sójából a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, amikor is az ezt követő dekarboxilezés egy (XVI) általános képletű vegyületet - adott esetben só formájában - eredményez, amelyek a megfelelő diazo-alkánnal 1,3-dipoláris addíciót hajtunk végre, és végül hevítéssel a diazocsoportot kiléptetjük a molekulából.

A (Ilb) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit más úton is előállíthatjuk, amikor is úgy járunk el, hogy egy (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületet - adott esetben azok sóit - valamilyen bázis, például nátrium-hidrid vagy más hasonló bázis jelenlétében trimetil-szulfoxónium-jodiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (XV) általános képletű vegyület vagy sója keletkezik, és ezt a védőcsoport eltávolítása után, a szokásos módon dekarboxilezzük.

A (Ha) általános képletű vegyületek, illetve azok sóinak a megfelelő (XV) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból történő előállítására alkalmas az az eljárás, amikor az alábbi reakciólépéseket egymást követően foganatosítjuk: védőcsoport eltávolítása, redukció, aminálás, Curtius-reakció és alkilezés.

A (XVIII) általános képletű vegyületeket, illetve

HU 211 568 A9 azok sóit a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból állíthatjuk elő. Egy, a megfelelő (XVI) általános képletű vegyület vagy sójának brómozással, illetve klórozással kapott terméket valamilyen bázissal, például l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7énnel vagy más hasonló reagenssel reagáltatunk, a keletkezett vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd az utóbbit a védőcsoport eltávolítása után, a szokásos módon dekarboxilezzük, amikor is egy (XVIII) általános képletű vegyület vagy annak sója keletkezik. A (XVIII) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból a (IIc) általános képletű vegyületek vagy azok sói ismert reakciólépések egymást követő foganatosításával állíthatók elő. Ezek a reakciólépések, azaz a védőcsoport eltávolítása, redukció, aminálás, Curtius-reakció és alkilezés, az adott sorrendben, vagy más, megfelelő kombinációban is foganatosíthatók.

A (IX), (XI), (ΧΠ), (ΧΙΠ), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport található, előállíthatók olyan formában, amikor is ezeket a csoportokat előzetesen valamilyen általánosan ismert védőcsoporttal látjuk el, majd a reakció végeztével ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon eltávolítjuk a molekulából.

Az előzőekben ismertetett módon előállított (I) általános képletű vegyületek vagy sóik izolálását és tisztítását általánosan ismert és alkalmazott eljárásokkal, például extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiával és hasonlókkal végezhetjük.

Gyógyszerként történő alkalmazásuk végett az (I) általános képletű vegyületeket - a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott vivőanyagokkal megfelelően kombinálva - ismert módon a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk. Ilyen gyógyszerfonnák például a tabletta, kapszula, por, szirup, végbélkúp, granulátum, kenőcs, injekció és hasonlók. Az alkalmazás módja, a dózis, valamint a kezelések száma szükség szerint változtatható a betegen észlelt tünetektől függően, általában azonban orálisan vagy parenterálisan, például injekció, cseppinfúziő vagy végbélkúp formájában, felnőtteknek napi 0,1-100 mg/kg dózisban, egyetlen adagban vagy több részre elosztva juttatjuk a hatóanyagot a beteg szervezetébe.

A találmány szerinti eljárást a következőkben még részletesebben hivatkozási példákkal, a hatóanyagok előállítását bemutató példákkal, valamint a készítmények előállítását bemutató példákkal illusztráljuk, mindazonáltal a találmány nem korlátozható kizárólag ezekre a példákra.

A példákban az oldószerelegyek összetételét minden esetben térfogatarányban adjuk meg. Az oszlopkromatográfiás műveletek során szilikagél adszorbenst (Kieselgel 60, Art. 7734, a Merck Co. gyártmány) használtunk.

A példák szövegében, illetve a táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

Me = metil

Et = etil

Boc = terc-butoxi-karbonil

Z = benzil-oxi-karbonil

THP = 2-tetrahidropiraniloxi = terc-butil

TFA = trifluor-ecetsav

DMSO= dimetil-szulfoxid

D₂O = nehézvíz

1. Hivatkozási példa

10.2 g 60%-os nátrium-hidridet 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk, és jéggel hűtve a reakcióelegyet, 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 55,0 g di(terc-butil)-malonátot. Még 10 percen át hidegen keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 48,0 g metil-(pentafluor-benzoát)-ot, és folytatjuk a keverész szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután egy liter víz és 400 ml etil-acetát keverékére öntjük, 6 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk. Az így kapott oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk.

A párlási maradékhoz előbb 200 ml dietil-étert majd 600 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és a sorrendet megtartva először vízzel, utána telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml toluolt adunk, és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet, és a maradékhoz hexánt adunk. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 31,3 g (kitermelés: 55,5%) metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(karboxi-metil)-benzoát]-ot kapunk.

A termék infravörös színképe (KBr, cm¹): v = 0 1735, 1720.

Ugyanilyen módon állítunk elő etil-(2,3,5-trifluor4-(karboxi-metil)-benzoát]-ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c=o 1710.

2. Hivatkozási példa

31.3 g metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(karboxi-metil)benzoát]-ot feloldunk 50 ml dietil-éterben, és szobahőmérsékleten diazo-difenil-metán petroléteres oldatát csepegtetjük hozzá, amíg az oldat gyengén vöröses színűvé válik. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 48,6 g (kitermelés: 95,7%) metil{4-[(difenil-metoxi-karbonil)-metil]-2,3,5,6-tetrafluorbenzoát}-ot kapunk. A vegyület infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c=0 1730.

Ugyanilyen módon állítjuk elő az etil {4-[(difenilmetoxi-karbonil)-metil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ol, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c=o 1730.

3. Hivatkozási példa

48,6 g metil-{4-[(difenil-metoxi-karbonil)-metil]2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot feloldunk 486 ml N,N-di7

HU 211 568 A9 metil-formamidban, és hozzáadunk előbb 3,54 g paraformaldehidet, majd 61 g nátrium-metilátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, hozzáadunk először 300 ml etil-acetátot, azután 800 ml vizet, és a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 35,0 g (kitermelés: 67,0%) metil- {4-[l (difenil-metoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot kapunk. A termék infravörös színképének jellemző sávja (film, cm^-1): Vq-q 1735.

Ugyanilyen módon állítjuk elő az etil-{4-[l-(difenilmetoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-2,3,5-trifluor-benzoát}ot, amelynek infravörös színképe (film, cm^-1): v_c=o 1720.

4. Hivatkozási példa

35,0 g metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot feloldunk 175 ml metilén-dikloridban, és jeges hűtés közben hozzáadunk 7,9 g metánszulfonil-kloridot, majd 10 perc alatt becsepegtetünk 16,8 g trietil-amint. Az elegyet 1 óra hosszáig hidegen kevertetjük, hozzáadunk 200 ml vizet, és 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 33,0 g (97,9%-os kitermelés) metil- {4-[l -(difenil-metoxi-karbonil)-vinil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}ot kapunk. A termék infravörös színképének jellemző sávja (film, cm^-1): Vc_o 1730.

A fentiekkel azonos módon eljárva állítjuk elő az etil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-vinil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm^-1): v_c=0 1720.

5. Hivatkozási példa

3,08 g etil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-vinil]2,3,5-trifluor-benzoát}-ot feloldunk 30 ml dietil-éterben, és jeges hűtés közben 2,00 g N-metil-N-nitrozokarbamidból készült diazo-metán dietil-éteres oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A párlási maradékot 30 ml toluolban oldjuk, 1 óra hoszszáig 60 C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk. Ilyen módon 2,90 g (91,2%) etil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-2metil-vinil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot kapunk.

A termék infravörös színképe (film, cm^-1): v_c_₀ 1715.

6. Hivatkozási példa ml anizolban feloldunk 3,2 g metil-(4-[l -(difenil-metoxi-karbonil)-vinil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát)ot, majd 15 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml hexánnal elkeverjük. Az így kapott oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk, a vizes részt elválasztjuk, és 50 ml etil-acetáttal összerázzuk, majd 6 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. Elválasztjuk a szerves fázist, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott metil-{ 2,3,5,6-tetrafluor-4-( 1-karboxi-vinil)-benzoát] tömege 1,9 g, a kitermelés 96,0%.

A termék infravörös színképes (KBr, cm^-1): v_c=o 1730, 1695.

Ugyanilyen módon állítjuk elő az etil-[2,3,5-trifluor-4-(l-karboxi-vinil)-benzoát-ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c=o 1710, 1695.

7. Hivatkozási példa

3,0 g metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-vinil)benzoát]-ot feloldunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot 1,5 órán át 130-140 °C-on keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot toluol és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A tiszta metil-(2,3,5,6-tetrafluor-4-vinil-benzoát) tömege 2,0 g (79,1%). Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): v_c=o 1740.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil(2,3,5-trifluor-4-vinil-benzoát)-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm^-1): v_c=0 1720,

8. Hivatkozási példa

2,0 g metil-(2,3,5,6-tetrafluor-4-vinil-benzoát)-ot feloldunk 10 ml dietil-éterben, jeges hűtés közben hozzáadjuk 3,0 g N-metil-N-nitrozo-karbamidból készült diazo-metán dietil-éteres oldatát, és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 15 ml xilolban és visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszáig forraljuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 2,1 g (99,1%-os kitermelés) metil-(4-ciklopropil-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát)-ot kapunk. A vegyület infravörös színképének jellemző sávja (film, cm^-1): v_c=0 1735.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil-(4cikIopropil-2,3,5-trifluor-benzoát)-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm^-1): v_c=o 1715.

9. Hivatkozási példa

3,7 g 60%-os nátrium-hidridet 330 ml Ν,Ν-dimetilformamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben hozzáadunk 20,2 g trimetil-szulfoxónium-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 33,0 g metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-vinil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át. Ezután előbb 300 ml etil-acetátot, majd 900 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, 2 n sósavval 1-es pHjúra állítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk először vízzel, azután telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradé8

HU 211 568 A9 kot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk. Az így kapott metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-ciklopropil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát) tömeg 22,5 g, a kitermelés 66,1%. Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): v_c=o 1735.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

Etil- {4-[ 1 -(difenil-metoxi-karbonil)-ciklopropil]2,3,5-trifluor-benzoát}, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): 1725.

Etil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-2-metil-ciklo propil]-2,3,5-trifluor-benzoát}, amelynek infravörös színképe (film, cm^-1): v_c=o 1715.

10. Hivatkozási példa

22,5 g metil-{4-[l-(difenil-metoxi-karbonil)-ciklopropil]-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát}-ot feloldunk 60 ml anizolban, 80 ml trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk az elegyet, a maradékot hexánnal elkeverjük, és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 12,7 g (88,8%) metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot kapunk. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v_c=0 1745, 1690.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Etil-[2,3,5-trifluor-4-(l-karboxi-ciklopropil)-benzoát], amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c_q 1715, 1685.

Etil-[2,3,5-trifluor-4-( 1 -karboxi-2-metil-ciklopropi l)-benzoát], amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c=o 1715, 1690.

11. Hivatkozási példa

500 mg metil-[2,3,5,6-tetrafIuor-4-(l-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot egy gázégővel közvetlenül hevítünk, mintegy 20 percen át, mialatt a dekarboxileződés teljesen végbemegy. A maradékot ezután oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot toluollal eluáljuk. Ilyen módon 210 mg (49,5%) metil-(4-ciklopropil-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát)-ot kapunk.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil-(4ciklopropil-2,3,5-trifluor-benzoát)-ot.

Az így kapott vegyületek fizikai állandói megegyeznek a hivatkozási példában leírtak szerint előállított vegyületek fizikai állandóival.

12. Hivatkozási példa

9,0 g metil-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(l-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot feloldunk 90 ml N,N-dimetil-formamidban és az oldathoz jeges hűtés közben előbb 4,0 g etil-(klór-formiát)-ot, majd 3,7 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet hidegen keverjük még 30 percig, azután jeges hűtés mellett 2,6 g nátrium-azidot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést az adagolás hőmérsékletén további 1 óra hosszáig. Ezután először 150 ml etil-acetátot, majd ezt követően 300 ml vizet adunk az elegyhez és 2 n sósavval a pH-ját 1-re állítjuk. Elválasztjuk a szerves fázist és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 90 ml dioxán és 8,1 g benzil-alkohol elegyében, majd az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk. Az így kapott metil-[4-{-l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}2,3,5,6-tetrafluor-benzoát] tömege 10,6 g a kitermelés 86,9%.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v_c=o 1740, 1700.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

Etil-[4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoát]. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): Vc_o 1735, 1700.

Etil-[4- {1 -[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-2-metilciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoát]. Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): v_c=o 1710.

13. Hivatkozási példa

a) 15,65 g etil-(2,3,5-trifluor-4-vinil-benzoát)-ot feloldunk 160 ml metilén-dikloridban, 11,40 g brómot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 3 órán át. Ezután 100 ml vizet csurgatunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, az oldatot jéggel hűtjük és 20,7 g 1,8diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-ént adunk hozzá, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml víz hozzáadása után a kapott elegy pH-ját 2 n sósavval 1,5-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot végül feloldjuk 30 ml N,N-dimetil-formamidban.

b) 150 ml N,N-dimetil-formamidban 1,90 g 60%os nátrium-hidridet szuszpendálunk, majd jeges hűtés mellett, 15 perc alatt becsepegtetünk 10,15 g di(tercbutil)-malonátot. A reakcióelegyet jéggel hűtve még 1 órát keveijük, majd 5 perc alatt, cseppenként hozzáadagoljuk az a) pontban leírtak szerint kapott N,N-dimetil-formamidos oldatot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 12 óra hosszat. Ezután az elegyet 250 ml etil-acetáttal és 300 ml vízzel összerázzuk, 2 n sósavval az oldat pH-ját 3-ra állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluolt alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 12,69 g (42%) etil-{4-[2,2-di(terc-butoxi-karbonil)ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v_c_o 1720, 1710.

HU 211 568 A9

14. Hivatkozási példa

9,3 g etil-{4-[2,2-di(terc-butoxi-karbonil)-ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot 18 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten hagyunk keveredni 12 órán át, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot mintegy 20 percen át gázégővel közvetlenül hevítjük, mialatt a dekarboxilezódés teljesen végbemegy. Előbb 100 ml dietil-étert, majd 200 ml vizet adunk hozzá, a kapott oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal 9,5-re állítjuk és a vizes fázist elválasztjuk, újabb 100 ml dietilétert adunk hozzá, és 2 n sósavval pH 1,5-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,30 g (54,7%) etil-[2,3,5-trifluor4-(2-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v=0 1725, 1700.

15. Hivatkozási példa

1,00 g etil-[2,3,5-trifluor-4-(2-karboxi-ciklopropil)-benzoát]-ot feloldunk 10 ml terc-butil-acetátban, hozzáadunk 0,2 ml 70%-os perklőrsavat, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet. Ezután beadagolunk előbb 40 ml etil-acetátot, majd 20 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk először vízzel, majd utána telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék tisztítását oszlopkromatográfiás eljárással végezzük, melynek során az oszlopot hexán és toluol 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az így kapott etil-{4-[2-(terc-butoxikarbonil)-ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoát} tömege 0,81 g, a kitermelés 68,1%. Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): Vc__o 1720.

16. Hivatkozási példa

6,00 g etil-[2,3,5-trifluor-4-(2-karboxi-ciklopropil)benzoát]-ot 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jeges hűtés mellett hozzáadunk 42 ml 1 M tetrahidrofurános boránoldatot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. Ezután 100 ml etil-acetát és 100 ml víz keverékével összerázzuk a reakcióelegyet, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, toluol és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítjuk, aminek eredményeképpen 4,40 g (77,1 %-os kitermelés) etil{2,3,5-trifluor-4-[2-(hidroxi-metil)-ciklopropil]-benzoát}-ot kapunk. Az infravörös színkép jellemző sávja (film, cm^-1): V_c=o 1720.

77. Hivatkozási példa

4,00 g etil-{2,3,5-trifluor-4-[2-(hidroxi-metil)-ciklopropilj-benzoát} 60 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés mellett előbb 1,62 g trietil-amint, majd utána 1,84 g metánszulfonil-kloridot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd hozzáadunk 60 ml vizet és 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb vízzel, azután telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, jeges hűtés mellett az oldathoz 3,42 g (terc-butil)-metil-(iminodikarboxilát) káliumsót adunk, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml etil-acetát és 100 ml víz keverékével összerázzuk a reakcióelegyet és a pH-ját 2 n sósavval 1,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyét alkalmazva megtisztítjuk, aminek eredményeképpen 5,22 g (82,9%) etil-{4[2-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(metoxi-karbonil)amino]-metil}-ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoát}-ot kapunk. Az infravörös színkép jellemző sávjai (film, cm^-1):v_c=o 1780, 1740, 1715.

<5. Hivatkozási példa

5,22 g etil-{4-[2-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(metoxi-karbonil)-amino]-metíl} -ciklopropil]-2,3,5-trifluorbenzoát}-ot feloldunk 60 ml etanolban, hozzáadunk 60 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és szobahőmérsékleten keveijük az elegyet 2 óra hosszáig. Ezután 60 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a pH-ját 6 n sósavval 8-ra állítjuk és 150 ml etil-acetáttal összerázzuk. Elválasztjuk a vizes fázist, amelyhez 100 ml friss etil-acetátot adunk, és 6 n sósavval pH 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztás után mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 4-[2- {[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil} -ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoesav tömege 4,10 g, a kitermelés 98,1%.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v_c=o 1720, 1700.

79. Hivatkozási példa

1,8 g metil-[4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]ciklopropil}-2,3,5,6-tetrafluor-benzoát)-ot feloldunk 14 ml metanol és 14 ml dioxán elegyében, 14 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat. Ezután 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, és 50 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot hexánnal elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 1,7 g (97,7%) 4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino}-ciklopropil}-2,3,5,6-trifluor-benzoesavat kapunk.

Az infravörös színképében a jellemző sáv (KBr, cm^-1): v_c=o 1735.

HU 211 568 A9

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XIX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², valamint az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport a 2. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezetű.

2. táblázat

-R2	fi	IR (KBr) cm-1: vc=0
-H		1700
-H	NHZ	1710, 1675
-H	COO-j-	1710
-H	NHZ xMe	1715,1665
-F		1705

Hivatkozási példa la) 1,50 g 4-{-l[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil) -2,3,5,6-tetrafluor-benzoesavhoz sorrendben előbb 4,66 g szulfinil-kloridot, majd 0,1 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, és 1 órán át, 40-50 ’C-on keverjük az elegyet. A reakcióidő elteltével a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 20 ml toluolban oldjuk.

lb) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 470 mg 60%-os nátrium-hidridet szuszpendálunk, és miközben jéggel hütjük, 15 perc alatt 2,20 g (terc-butil)-etil-malonátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet jéggel hűtve még 20 percig keverjük, majd lehűtjük -20 ’C-ra, és 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk az la) pontban leírtak szerint kapott toluolos oldatot. Ezután a reakcióelegyet -20 és -10 ’C közötti hőmérsékleten hagyjuk 30 percig keveredni, majd sorrendben előbb 20 ml etilacetátot, utána 20 ml vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml trifluor-ecetsavban szobahőmérsékleten keverjük 12 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot előbb 20 ml etil-acetátban felvesszük, után 20 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során eluensként toluol és etil-acetát 20: 1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott etil-{ [4- {l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropi 1} -2,3,5,6-tetrafluor-benzoil ] -acetát} tömege

1,56 g a kitermelés 87,6%.

A termék infravörös színképének jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1710.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az etil-[(4-ciklopropil-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil)-acetát]-ot, amelynek infravörös színképe (film, cm^-1): 1745, 1705.

II. 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 7,50 g 4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoesavat, és miközben az oldatot jéggel hfitjük, hozzáadunk 4,99 g N,N-karbonil-diimidazolt. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, hozzáadunk 4,40 g magnézium-[(etoxi-karbonil)-acetát]-ot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még 20 órán át, majd 150 ml etil-acetát és 200 ml víz keverékére öntjük. 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk a keveréket, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk sorrendben előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 50: 1 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 8,10 g (90,6%) etil-{ [4- {l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}2,3,5-trifluor-benzoil]-acetát}-ot kapunk.

A tennék infravörös színképe (film, cm^-1): v_c=o 1725, 1700.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport a 3. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű.

3. táblázat

K	IR cm-1: vc=o
	(film) 1740, 1685
C00 —(- -<r	(film) 1720, 1700(sh)

HU 211 568 A9

1?	IR cm-1: vc=o
NHZ -	(film) 1730, 1700(sh)
xMe
^•j^NHBoc	(KBr) 1740(sh), 1670

21. Hivatkozási példa

a) 3,00 g etil-{[4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoil]-acetát}-ot feloldunk 30 ml benzolban, hozzáadunk 3,69 g N,N-di20 metil-formamid-dimetil-acetált, és a kapott elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 15 ml toluolban oldjuk, 518 mg DL-2-amino-propanolt adunk hozzá, és 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, toluol és etilacetát 5 : 1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítjuk. Az így kapott etil-{2-[4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoil]-3-[(2hidroxi-l-metil-etil)-amino]-akrilát} tömege 3,09 g, a kitermelés 86,1%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1690.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XXI) általános képletű vegyületeket, amelyeket képletében R², az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴, R⁵ és A csoportokat viselő szubsztituens a

4. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű.

4. táblázat

-R2	R3 Λ	\ R5A-^4 R	IR cm 1: vc=0
-H		Me	(film) 1665
-H	NHZ -Ca	B<vk H	(KBr) 1695
-H	coo 4-	H	(film) 1715
-H	NHZ X Me	HO I ii	(KBr) 1690
-H	^J^NHBOC	ΐ ^Me ii	(KBr) 1680
-H	Λ	H	(KBr) 1690
-H	NHZ	H°\^U/°THp	(film) 1690

HU 211 568 A9

-R2	R3 Λ	5 R3A-^R4	IR cm 1: vc=o
-H	-X]	°\X ^-ch2f	(KBr) 1690
-H	Λ	HO 1 Me	(KBr) 1690
-H	Λ		(KBr) 1700
-H	NHZ X		(KBr) 1690
-H	NHZ X	Me 11 I ne Boc á	(KBr) 1690
-F		! ^Me H	(KBr) 1695
-F	Λ	HOvA = ^Me H	(KBr) 1685

b) 500 mg etil-{[4-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoil]-acetát}-ot feloldunk 5 ml benzolban, az oldathoz 411 mg N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és visszafolyató hűtó alatt 40 percen át forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 5 ml etanolban, majd 157 mg 2-amino-etántiolt és 139 mg trietil-amint adunk hozzá. 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, toluol és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítjuk. Az így kapott etil-{2-[4-{ l-[(benzil-oxikarbonil)-amino]-ciklopropil}-2,3,5-trifluor-benzoil]3-[(2-merkapto-etil)-amino]-akrilát} tömege 250 mg, a kitermelés 41,7%. Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=0 1695.

22. Hivatkozási példa

300 mg etil-{2-(4-ciklopropil-2,3,5,6-tetrafluor-benzoil)-3-[(hidroxi-l-metil-etil)-amino]-akrilát}-ot feloldunk 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, 130 mg kálium45 karbonátot adunk az oldathoz és 30 percen át 80-90 ’Con keveijük. Ezután 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 240 mg (84,5%), etil-[7-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l(2-hidroxi-1 -metil-etil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolinkar boxilát]-ot kapunk. Az infravörös színkép jellemzó sávja (KBr, cm'¹): v_c=o 1725,1705.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az (S)-etil[7- {1 -[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil} -1 - {2[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino} -1 -metil-etil} 6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát]-ot, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1): v_c=o 1720, 1680.

23. Hivatkozási példa ml trifluor-ecetsavhoz 300 mg (S)-etil-[7-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil} -1 - {2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-1-metil-etil}-6,8-difluor4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát]-ot adunk jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 2,5 órán át és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz

HU 211 568 A9 sorrendben előbb 20 ml etil-acetátot, majd 10 ml vizet adunk és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal a kapott oldat pH-ját 8-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk először vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. Az így kapott (S)-etil-[7-{ l-[(benzil-oxi-karbonil-amino]ciklopropil} -6,8-difluor-1 -[2-(N-metil-amino)-1 -metiletil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát) tömege

240 mg, a kitermelés 96,0%.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm'¹): v_c=0 1720, 1685.

/. példa

170 mg etil-[7-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l-(2-hidroxi-1 -metil-etil )-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát]ot feloldunk 1,7 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldathoz 20 mg 60 ’C-os nátrium-hidridet adunk és 8090 C hőmérsékleten, 15 órán át keverjük, majd 5 ml etil-acetát és 5 ml víz keverékével összerázzuk. Az így kapott elegyet 2 n sósavval pH 1,5-re savanyítjuk és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 63 mg (39,1%) etil-(10-ciklopropil-8,9-difluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin6-karboxilát)-ot kapunk. A termék infravörös színképének jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v_c=o 1725, 1690.

2. példa

240 mg (S)-etil-{7-[l-(benzil-oxi-karbonil-amino)ciklopropil]-6,8-difluor-l-[2-(N-metil-amino)-l-metiletil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolinkarboxilát}-ot feloldunk 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, 80 mg káliumkarbonátot adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel elegyítjük, 2 n sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, azután telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 120 mg (52,2%) (S)-etil-{ 10-[l((benzil-oxi-karbonil)-amino)-ciklopropil} -9-fluor-1,3dimetil-7-oxo-2,3-dihidro- lH,7H-pirido[ 1,2,3-de]-kinoIin-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): v_c=o 1715.

3. példa

3,07 g etil-[2-{4-[l-(benzil-oxi-karbonil-amino)ciklopropil]-2,3,5-trifluor-benzoil]-3-[(2-hidroxi-1 -metil-etil)-amino]-akrilát] 25 N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 519 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk és szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat. 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel elegyítjük a reakcióelegyet, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk sorrendben először vízzel, utána telített, vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Az így kapott etil-[ 10{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil]-9-fluor3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxilát] tömege 760 mg, a kitermelés 26,9%. Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): Voo 1715.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XXII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R² az 5. táblázatban megadott jelentésű.

5. táblázat

-R2	IR (KBr) cm-1: vc=o
-H	1715,1685
-F	1725, 1690

4. példa m Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 2,07 g etil- {2- [4- {1 -[(benzil-oxi-karbonil)-amino-ciklopropil} 2,3,5,6-tetrafluor-benzoil]-3-[(2-hidroxi-l-metil-etil)amino]-akrilát}-ot, 1,17 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és 90-100 ’C-on 3,5 órán át keverjük, 40 ml etil-acetáttal és 40 ml vízzel összerázzuk a reakcióelegyet, 2 sósavval 1,5-ös pH-júra savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, azután telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz dietil-étert adva a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 140 mg (72,9%-os kitermelés) etil-[10-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil} -8,9-difluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1720.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XXIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt atomot magában foglaló molekularész a 6. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű.

6. táblázat

R3 Λ	d R'	ÍR (KBr) cm-1: vc=o
NHZ	C-L £ ^Me H	1715
rCOO +- dí	CL H	1720

HU 211 568 A9

R3 -¼]	u R'	IR (KBr) cm-1: vc=o
NHZ -¾. Me	C-L Z ^Me H	1720
_<pNBoc	= ^Me H	1715
Λ	H	1715
Λ	1 j Ο^^χ^,ΟΤΗΡ	1720
Λ		1715,1680
NHZ	íxA' Me	1720
NHZ X		1725,1695
NHZ -k	o	1710
NHZ -X]		1715

5. példa ml etanolban feloldunk 90 mg etil-[ 10-{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino-ciklopropil}-9-fluor-7-oxo-3[(2-tetrahidropiranil-oxi)-metil]-2,3-dihidro-7H-pirido [l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot, és 10 mg p-toluolszulfonsav-víz (1/1) hozzáadása után az oldatot 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 47 mg (61,0%-os kitermelés) etil- [ 10- {1 - [(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil} 9-fluor-3-(hidroxi-metil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [ 1,2,3-de][ 1,4] benzoxazin-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1715.

6. példa

380 mg etil-[10-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]ciklopropil}-9-fluor-3-(hidroxi-metil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ l,2,3-de]-[ l,4]benzoxazin-6-karboxilát]ot 4 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk és jeges hűtés mellett, sorrendben előbb 230 mg trietil-amint, majd 260 mg metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük a reakcióelegyet, majd meghígítjuk 10 ml metilén-dikloriddal és 10 ml vízzel összerázzuk. 2 n sósavval pH 1-re savanyítva a szerves fázist elválasztjuk, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz sorrendben először

4,4 ml benzolt, utána 175 mg l,8-diaza-biciklo[5,4,0]udek-7-ént adunk, az elegyet 1 órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk, végül 20 ml etil-acetát és 20 ml víz keverékére öntjük. Az elegy pH-ját 2 n sósavval 1-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, eluensként toluol és etil-acetát 3 :2 arányú elegyét alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 260 mg (71,0%) etil-[10-{l-[(benzil-oxikarbonil)-amino]-ciklopropil}-9-fluor-3-metilén-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de][ l,4]-benzoxazin-6karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1720, 1685.

7. példa

570 mg (S)-etil-{ 10-[2-(terc-butoxi-karbonil)-ciklopropil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát}-ot 5 ml trifluor-ecetsavban kevertetünk szobahőmérsékleten, 1 órán át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 460 mg (92,9%) (S)etil-[10-(2-karboxi-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): Vc=o 1720.

8. példa

200 mg (S)-etil-[10-(2-karboxi-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4] benzoxazin-6-karboxilát]-ot 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk, jeges hűtés közben 70 mg etil-(klór-formiát)-ot és 65 mg trietil-amint adunk hozzá, majd az így kapott elegyet hidegen keverjük 15 percig. Jeges hűtés közben 45 mg nátrium-azidot adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést hidegen még 1 óra hosszat. Ezután előbb 20 ml klorofor15

HU 211 568 A9 mot, majd 20 ml vizet adunk az elegyhez, 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és mossuk először vízzel, azután telített, vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot előbb 5 ml dioxánban felvesszük, 115 mg benzil-alkoholt adunk hozzá, és 1,5 órán át 100 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, kloroform és etanol 15 : 1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, megtisztítjuk, aminek eredményeképpen 160 mg (64,0%-os kitermelés) (S)-etiI-[10-{2-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil} -9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]-benzoxazin-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1715.

9. példa mg etil-[10-{ l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]ciklopropil}-9-fluor-3-(fluor-metil)-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot 1 ml 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban szobahőmérsékleten kevertetünk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz sorrendben előbb 10 ml dietil-étert, majd 20 ml vizet adunk és elválasztjuk a vizes fázist, amelynek a pH-ját 20 ml etil-acetát hozzáadása után, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott etil-[10-(1 -amino-ciklopropil)-9-fluor-3-(fluor-metil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido( 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karboxilá t] tömege 35 mg, a kitermelés 90,8%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1705.

10. példa

100 ml ecetsavban feloldunk 10 g (S)-etil-[10-{ 1[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-9-fluor3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4] benzoxazin-6-karboxilát]-ot, 2 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2 órán át hidrogéngáz áramban keverjük. Az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd hozzáadunk előbb 200 ml metiléndikloridot, azután 200 ml vizet, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-ját 7,7-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, sorrendben előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 6,43 g (89,2%-os kitermelés) (S)-etil[10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de]( 1,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=0 1705.

11. példa

200 mg (S)-etil-llO-(l-amino-ciklopropiI)-9-fluor3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4] benzoxazin-6-karboxilát]-ot felszuszpendálunk 2 ml acetonitril és 4 ml metanol elegyében, sorrendben előbb 230 mg 37%-os, vizes formaldehid-oldatot, majd 73 mg nátrium-[ciano-trihidro-borát]-ot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük az elegyet. Ezután beadagolunk 0,1 ml ecetsavat és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 20 ml kloroformban, 20 ml vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval pH 1 -re savanyítjuk az elegyet. Elválasztjuk a vizes fázist, hozzáadunk 20 ml kloroformot, és a pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk, majd a szerves fázist elválasztva mossuk előbb vízzel, azután telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melyek során az eluens kloroform és etanol 20 : 1 arányú elegye. Az így kapott (S)-etil-{10-[l-(N,N-dimetil-amino)-ciklopropil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát] tömege 100 mg, a kitermelés 47,6%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1715.

72. példa ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk 6,43 g (S)-etil-[10-(l-amino-cikIopropil)-9-fluor-3metiI-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karboxilát]-ot, jeges hűtés közben 2,27 g ecetsavanhidridet adunk hozzá, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, majd 30 ml vízre öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 5,85 g (81,1 %-os kitermelés) (S)-etil- {10-[l-(acetil-amino)-ciklopropil]-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karboxilát}-ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm^-1): v_c=o 1710, 1665.

13. példa ml vízmentes tetrahidrofurán és 1 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamid elegyében feloldunk 300 mg (S)-etil-{ 10-[l-(acetil-amino)-ciklopropil]-9fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4] benzoxazin-6-karboxilát]-ot, jeges hűtés közben hozzáadunk 30 mg 60%-os nátrium-hidridet, és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Jeges hűtés közben beadagolunk 340 mg metil-jodidot, szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést még 1 óra hosszat, majd előbb 20 ml kloroformot, utána 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Miután a pH-t 2 n sósavval 2-re állítottuk elválasztjuk a szerves fázist, sorrendben előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással, kloroform és etanol 15 : 1 arányú elegyével végezve az eluálást tisztítjuk, aminek ered16

HU 211 568 A9 ményeképpen 100 mg (19,2%-os kitermelés) (S)-etil{10-[l-(N-acetil-N-metil-amino)-ciklopropil]-9-fluor -3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]b enzoxazin-6-karboxilát} -ot kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr, cm’¹): 5 v_c=o 1715, 1645.

14. példa

250 mg etil-(10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karboxilát)-hoz sorrendben előbb 2,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2,5 ml etanolt és 2,5 ml dioxánt adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 10 ml vizet, azután 20 ml etil-acetátot adunk hozzá és 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepárol10 juk. A párlási maradékot dietil-éterrel elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 200 mg (87,3%-os kitermelés) 10-ciklopropil-9-fluor3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavat kapunk. A termék metanol és kloroform elegyéből átkristályosítva 263—265 ’Con olvad. Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=0 1710.

NMR-spektrum (di-TFA, δ): 0,90-2,00 (7H, m); 2,102,70 (IH, m); 4,30-5,35 (3H, m); 7,91 (IH, d, J =

10,5 Hz); 9,26 (IH, s).

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a (XXIV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt atomot is magában foglaló molekularész a 7. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű.

7. táblázat

R2	R3	R*	IR (KBr) cm 1: vc=o
-F	—<3	α Me	1725
-F	NHZ Λ]	Me	1720
-H	-X]	Vk Me	1705
-H	NHZ -¼	k-k = ^Me H	1705
-H	NHZ -<r	k-k = ^Me H	1720
-H	NHZ -k Me	k-k ξ ^Me H	1705
-H	NHZ Λ	ÓxJ’ Et H	1705

HU 211 568 A9

R2	R3 Y	u R '	ÍR (KBr) cm *: vc=0
-H	NHZ Y	Ó^Jx^OH	1715
-H	NHZ Y		1720
-H	NHZ -Y	Me	1720
-H	NHZ Y		1705
-H	NHZ -k		1705
-H	NHZ Y	O	1710
-H	NHZ Λι	MeN JL í*Me H	1710

15. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felszuszpendálunk 200 mg 10-{ l-[benzil-oxi-karbonil)-amino]ciklopropil]-8,9-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavat, hozzáadunk 319 mg benzil-amint, és 90-100 °C-on,

3,5 órán át keverjük az elegyet, majd 5 ml etil-acetát és 5 ml víz keverékére öntjük. Az így kapott elegyet 2 n sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk, elválasztjuk a szerves fázist, mossuk előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 110 mg (46,4%-os kitermelés) 8-(benzil-amino)-10{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4] benzoxazin-6-karbonsavat kapunk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1710.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a 8-(benzilamino)-10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihid45 ro-7H-pirido[ 1,2,3 -de] [ 1,4] benzoxazin-6-karbonsavat, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1) v_c=0 1695.

16. példa

230 mg benzil-alkohol 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 85 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd jeges hűtés mellett 250 mg 10-{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]ciklopropil]-8,9-diflu-or-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7 H-pirido[l,2,3-de][l,4]-benzoxazin-6-karbonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 7 órán át. A reakcióidő leteltével 15 ml etil-acetát és 15 ml víz keverékére öntjük az elegyet, 2 n sósavval pH 1 -re savanyítjuk és a szerves fázist elválasztva mossuk előbb vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradék tisztítását oszlopkromatográfiás eljárással végezzük, melynek során kloroform és etanol 10 : 1 arányú elegye az eluens. Az így kapott 8-(benzil-oxi)-10-{ l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-718

HU 211 568 A9 oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][l,4]benzoxazin6-karbonsav tömege 73,0 mg, a kitermelés 24,6%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1715.

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a 8-(benzil- 5 oxi)-10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro7H-pirido[ 1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsavat, amelynek infravörös színképe (KBr, cm^-1); v_c=o 1720.

17. példa

90,0 mg 8-(benzil-amino)-10-{l-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-ciklopropil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavat feloldunk 9 ml ecetsavban, hozzáadunk 80,0 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort, és légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-áramban keverjük az elegyet 2 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után szűrjük az oldatot a szűrlethez 5 ml 2 n sósavat adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etanolt adva kristályok válnak ki, amelyeket szűrőre gyűjtve 45,9 mg (76,9%) 8-amino-10-(1 -amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazi n-6-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék etanol és metanol elegyéből átkristályosítva 277-281 ’C-on olvad.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^1695.

NMR-spektrum (d,-TFA, δ): 1,30-2,20 (7H, m); 4,405,40 (3H, m);9,25(lH, s).

A fenti módon eljárva állítjuk elő a (XXV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R², az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt atomot is magában foglaló molekularész a 8. táblázatban megadott jelentésű, illetve szerkezeti elrendezésű.

8. táblázat

R2	R3 Aj	Q R '	Olvadáspont az átkristályosítás oldószere	IR(KBr) cm-1); vc=o	NMR oldószer, δ
-F	NHZ X	Me	>280 (etanol-metanol)	1710	(d,-TFA) 1,20-2,20 (7H, m), 4,50-5,50 (3H, m), 9,35 (IH, s)
-OH	NH-, Λ	Me	257 ί 251 (etanol-metanol)	1740	(dj-TFA) 1.20- 2,20 (7H, m), 4.20- 5,50 (3H, m), 9,02
-H	NH,	a Me	254 257 (metanol)	1715	(di-TFA) 1,20-2,20 (7H, m), 4,60-5,60 (3H, m), 8,06 (IH, d,J = 10,0 Hz), 9,43 (IH, s)
* -H	NH, Λ	L-U = *Me H	243.5 ί 247.5 (etanol-metanol)	1710	(di-TFA) 1,30-2,30 (7H, m), 4,70-5,60 (3H, m), 8,05 (IH, d, J = 9,5 Hz), 9,43 (IH, s)
-H	NH, Λ	L-u i ^Me H	232 ί 236 (6 N sósav)	1710	(d,-TFA) 1,30-2,20 (9H, m), 4,70-5,50 (3H, m), 8,06 (IH, d, J = 10,0 Hz), 9,41 (lH,s)
-H	NH,	O — - ra rr	197 ί 200 (izopropil-alkohol)	1690	(d,-TFA) 1,00-2,50 (9H, m), 4,70-5,40 (3H, m), 8,05 (IH, d,J = 9,5 Hz), 9,37 (1H, s)

HU 211 568 A9

R2	R3	R ‘	Olvadáspont az átkristályosítás oldószere	lR(KBr) cm-1): VC=O	NMR oldószer, δ
-H	NH, 4]		256 ί 259 (6 N sósav)	1705	(d^-DMSO) 1,00-1,80 (4H, m), 4,30-5,20 (5H, m), 7,64 (lH,d, J = 10,0 Hz), 8,84 (lH,s)
-H	NH,	1 —Me Me	242 ί 248 (6 N sósav)	1715	(d]-TFA) 1,30-2,40 (10H, m), 4,74 (2H, bs), 8,08 (lH,d, J = 9,0 Hz), 9,49 (1H, s)
-H	NH, 4a		251 ί 254 (6 N sósav)	1715	(d,-TFA) 1,20-2,40 (8H, m), 4,81 (2H, bs), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,07 (lH,s)
-H	NH, Λ,	V	265 l 270 (6 N sósav)	1705	(d,-TFA) 1,30-2,20 (4H, m), 4,80-5,40 (4H, m), 8,02 (lH,d, J = 10,0 Hz), 9,34 (lH,s)
-H	NH, Λ]	1	270 l 275	1705	(d,-TFA) 1.40- 2,30 (4H, m), 3.40- 4,00 (2H, m), 4,90-5,50 (2H, m), 8,23 (lH,d, J = 9,0 Hz), 9,40 (lH,s)
-H	NH, 4a	M.e H	252 256 (6 N sósav)	1720	(d,-TFA) 1,40-2,40 (7H, m), 3,50-4,30 (5H, m), 4,90-5,50 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 10,0 Hz), 9,30 (1H, s)

Megjegyz. * [a]S-32,5’ (Cc.o.5, H₂O)

18. példa mg 8-(benzil-amino)-10-ciklopropil-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavat feloldunk 5 ml ecetsavban, 50 mg 5%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, hidrogéngáz áramban keverjük, 1,5 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanollal elkeverjük. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 19,7 g (50,5%-os kitermelés) 8-amino-10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat kapunk. Kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva a tennék olvadáspontja magasabb, mint 280 °C.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm'¹): ^vc=o 1705.

NMR-spektrum (d,-TFA, δ): 1,10-2,00 (7H, m); 2,102,60 (1H, m); 4,30-5,40 (3H, m); 9,32 (1H, s).

Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a 10-ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavat, amelynek olvadáspontja 262-263 C, etanolból kristályosítva a terméket. Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1720.

NMR-spektrum (d₆-DMSO, δ): 0,90-1,60 (7H, m);

1,80-2,40 (1H, m); 4,20-5,20 (3H, m); 8,93 (1H, s).

19. példa mg (S)-etil-{ 10-[l-(N-acetil-N-metil-amino)ciklopropil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxilát}-hoz 2,5 ml 6 n sósavat adunk, az elegyet 4 órán át visszafolyató

HU 211 568 A9 hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etanollal elkeverjük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 50 mg (62,5%-os kitermelés) (S)-9-fluor-3-metil-10[l-(metil-amino)ciklopropil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [l,4]-benzoxazin-6-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék 6 n sósav és etanol elegyéből átkristályosítva 240-244 °C-on olvad.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1720.

NMR-spektrum (dj-TFA, Ő): 1,30-2,20 (7H, m); 3,03 (3H, s); 4,70-5,50 (3H, m); 8,10 (1H, d, J =

10,0 Hz); 9,46 (1H, s).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a (XXVI) 5 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R³ csoporttal szubsztituált ciklopropilcsoport, valamint az R⁴ csoporttal szubsztituált és az A szimbólummal jelölt atomot is magában foglaló molekularész a 9. táblázatban megadott jelentésű, illetve szer10 kezeti elrendezésű.

9. táblázat

R3 A]	Q R·	Olvadáspont az átkristályosítás oldószere	IR (KBr) cm-1: vcc=o	NMR (d,-TFA) a value:
NMe2	Ck. H	260 263 (6 N sósav)	1720	1,40-2,30 (7H, m), 3,19 (6H,s), 4,70-5,50 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 10,0 Hz), 9,49 (lH,s)
v···	C-U 5 ^Me H	186 t 190 (6 N sósav)	1710	1,30-2,60 (7H, m), 3,10-3,80 (2H, m), 4,60-5,50 (3H, m), 7,98 (1H, d, J= 10,0Hz), 9,32 (1H, s)
NH-		243 l 249 (6 N sósav)	1705	1,30-2,30 (4H, m), 4,40-5,80 (5H, m), 8,08 (1H, d, J = 9,5Hz), 9,39 (1H, s)

20. példa

0,5 ml 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldatNMR-spektrum (d]-TFA, δ): 1,30-2,30 (4H, m); 5,34 (2H, s); 5,95 (1H, d, J = 4,5 Hz); 6,28 (1H, d, J = hoz jeges hűtés közben 50 mg (S)-10-{2-[(benzil-oxikarbonil)-amino]-ciklopropil} -9-fluor-3-metil-7-oxo-2 ,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de][ 1,4]-benzoxazin-6-karbonsavat adunk, az elegyet az adagolás hőmérsékletén keverjük 1 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz sorrendben előbb 5 ml kloroformot, majd 5 ml vizet adunk, elválasztjuk a vizes fázist és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel felvesszük és a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 30 mg (68,2%) (S)-10-(2-aminociklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidrobromidot kapunk. Az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja 245—250 ’C.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1700.

NMR-spektrum (d,-TFA, δ): 1,10-2,30 (5H, m); 2,803,40 (1H, m); 3,50—4,10 (1H, m); 4,40-5,50 (3H, m); 7,98 (1H, d, J = 10,0 Hz); 9,40 (1H, s). Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő az (S)-10-(2amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metilén-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsavhidrobromidot, amelynek olvadáspontja 270-275 ’C, ha a terméket etanol-metanol elegyből átkristályosítjuk.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): ^vc=o 1705.

4,5 Hz); 3,04 (1H, d, J = 9,5 HZ); 9,55 (1H, s).

27. példa

8,57 ml vízben feloldunk 730 mg (S)-10-(1 -aminociklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]-benzoxazin-6-karbonsav-hidrokloridot, és sorrendben előbb 242 mg kálium-hidroxidot, majd 5,84 ml etanolt adunk az oldathoz. Ezt követően cseppenként beadagolunk 0,19 ml tömény sósavat, 30 percen át 60 ’C-on keverjük az elegyet, majd 2 óra alatt 20 ’C-ra hűtjük. Még 30 percig folytatjuk a keverést ezen a hőmérsékleten, majd a kivált kristályokat szűrjük. Az így kapott (S)-10-(l-amino-cikIopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4] benzoxazin-6-karbonsav tömege 570 mg, olvadáspontja 269-271,5 ’C, a kitermelés 87,0%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1705.

NMR-spektrum (d|-TFA, δ): 1,30-2,20 (7H, m); 4,455,55 (3H, m); 8,06 (1H, d, J = 9,5 Hz); 9,42 (1H, s).

[a]* = -88,0’ (c = 0,5; 0,05 n vizes nátrium-hidroxid-oldat).

22. példa

3,00 g (S)-10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin21

HU 211 568 A9

6- karbonsav 120 ml etanolos szuszpenziójához 50 °C-on 996 mg metánszulfonsavat adunk, majd két óra alatt lehűtjük az elegyet 20 °C-ra, és a kivált kristályokat szűrjük. Az így kapott (S)-10-(1 -amino-ciklopropil)-9-fluor3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-metánszulfonát tömege 3,05 g, olvadáspontja 263-265 °C, a kitermelés 78,1%.

Az infravörös színkép jellemző sávja (KBr, cm^-1): v_c=o 1710.

NMR-spektrum (D₂O, δ): 1,30-1,90 (7H, m); 2,84 (3H, s); 4,25-5,20 (3H, m); 7,53 (IH, d, J =

10,0 Hz); 8,84 (IH, s).

1. készítmény példa

23. példa g (S)-10-(l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil7- oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin6-karbonsav-hidrokloridot, 49 g kristályos cellulózt, 50 g kukoricakeményítőt és 1 g magnézium-sztearátot összekeverünk, és a keverékből 1000 darab síkfelületű tablettát préselünk.

2. készítmény példa

24. példa

100 g (S)-10-(1-amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav-hidrokloridot 50 g kukoricakeményítővel jól összekeverünk és a keverékkel 1000 darab kapszulát megtöltünk.

Claims (28)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű piridon-karbonsav-származék vagy sója; a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport; R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport, védett vagy szabad hidroxilcsoport, védett vagy szabad aminocsoport, védett vagy szabad kevés szénatomos alkil-aminocsoport vagy di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoport; R³ jelentése legalább egy csoport kiválasztva hidrogénatomok, kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad aminocsoportok, védett vagy szabad, kevés szénatomos alkil-aminocsoportok, di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoportok, védett vagy szabad karboxicsoportok, védett vagy szabad amino-kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad, kevés szénatomos alkil-amino-kevés szénatomos alkilcsoportok, di(kevés szénatomos alkil)-aminokevés szénatomos alkilcsoportok és védett vagy szabad hidroxi-kevés szénatomos alkilcsoportok közül; R⁴ jelentése legalább egy csoport kiválasztva hidrogénatomok, kevés szénatomos alkilcsoportok, halogén-kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad hidroxi-kevés szénatomos alkilcsoportok, kevés szénatomos alkilidéncsoportok és az R⁴-hez kapcsolódó szénatommal cikloalkáncsoportot alkotók közül; X jelentése halogénatom és A jelentés oxigén- vagy kénatom vagy kevés szénatomos alkil-szubsztituált vagy szubsztituálatlan iminocsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben R² jelentése hidrogénvagy halogénatom, védett vagy szabad hidroxilcsoport vagy védett vagy szabad aminocsoport; és R³ jelentése legalább egy csoport kiválasztva hidrogénatomok, kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad aminocsoportok, védett vagy szabad kevés szénatomos alkil-aminocsoportok, di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoportok, védett vagy szabad karboxilcsoportok és védett vagy szabad amino-kevés szénatomos alkilcsoportok közül.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben R³ jelentése legalább egy csoport kiválasztva kevés szénatomos alkilcsoportok, védett vagy szabad aminocsoportok és védett vagy szabad kevés szénatomos alkil-aminocsoportok közül.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben R⁴ jelentése legalább egy csoport kiválasztva kevés szénatomos alkilcsoportok, halogén-kevés szénatomos alkilcsoportok, kevés szénatomos alkilidéncsoportok és az R⁴-hez kapcsolódó szénatommal cikloalkángyűrűt alkotó csoportok közül.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy védett vagy szabad aminocsoport, amely a ciklopropilcsoport 1-helyzetéhez kapcsolódik; R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport és A jelentése oxigén- vagy kénatom.
6. 6. Az 1. vagy 5. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben R² jelentése hidrogénatom, halogénatom, védett vagy szabad hidroxilcsoport vagy védett vagy szabad aminocsoport.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben A jelentése oxigénatom.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója, amelyben X jelentése fluoratom.
10. 10. 10-(l-Arnino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin6- karbonsav vagy sója.
11. 11. 8-Amino-10-( l-amino-ciklopropil)-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
12. 12. 10-(1-Arnino-ciklopropil)-8,9-difluor-3-metil7- oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3 -de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
13. 13. 10-(l-Arnino-ciklopropil)-9-fluor-8-hidroxi-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
14. 14. (S)-10-( 1 -Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metil7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.

    HU 211 568 A9
15. 15. 10-( 1 -Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-fluorme61-7-0X0-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
16. 16. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-etil-7-oxo2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
17. 17. 10-(l-Amino-ciklopropil)-9-fluor-3-metilén-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin6-karbonsav vagy sója.
18. 18. 10’-(l-Amino-ciklopropil)-9’-fluor-7’-oxospiro(ciklopropán-1,3’ (2’H)-[7H]-pirido[ 1,2,3de][l,4]benzoxazin]-6’-karbonsav vagy sója.
19. 19. (S)-10-(1-Amino-2-metil-ciklopropil)-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
20. 20. 10-[ 1 -(N-Metil-amino)-ciklopropil]-9-fluor-3metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav vagy sója.
21. 21. Eljárás az előző igénypontok bármelyikében igényelt piridon-karbonsav-származék előállítására, mely eljárás szerint egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját - amelyben R¹, R³, R⁴, X és A a fent megadottakkal azonos jelentésű; R²³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport - vagy egy (V) általános képletű vegyületet vagy sóját - amelyben R^2a, R³, R⁴, R⁵, X és A a fent megadottakkal azonos jelentésű és R^la karboxi-védőcsoportot jelent - ciklizálunk, és szükséges esetben a reakciótermékben az R²³ halogénatomot védett vagy szavad hidroxi 1csoporttá, védett vagy szabad aminocsoporttá, védett vagy szabad kevés szénatomos alkil-aminocsoporttá vagy di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoporttá alakítjuk ismert szubsztitúciós reakcióval.
22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, amely szerint a ciklizálást fémfluorid vagy bázis jelenlétében végezzük.
23. 23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás, amely szerint a ciklizálást 0-180 °C-on végezzük.
24. 24. Antibakteriális szer, amely az 1-20. igénypontok bármelyikében igényelt piridon-karbonsav-származékot tartalmazza.
25. 25. Az 1-20. igénypontok bármelyikében igényelt piridon-karbonsav-származék vagy sója felhasználása baktériumos fertőzéses betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
26. 26. Az 1. igénypontban igényelt származék és lényegileg a példákban leírtak szerint.
27. 27. A 21. igénypontban igényelt eljárás és lényegileg a példákban leírtakra hivatkozva.
28. 28. A 24. igénypontban igényelt antibakteriális szer és lényegileg a példákban leírtak szerint.