JP2542241B2 - ペプチド - Google Patents
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- JP2542241B2 JP2542241B2 JP63201359A JP20135988A JP2542241B2 JP 2542241 B2 JP2542241 B2 JP 2542241B2 JP 63201359 A JP63201359 A JP 63201359A JP 20135988 A JP20135988 A JP 20135988A JP 2542241 B2 JP2542241 B2 JP 2542241B2
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- peptide
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- arg
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用を有し、従って医薬として有用
なペプチドに関する。
なペプチドに関する。
［従来の技術］ バソプレシンに向知能作用のあることは古くから知ら
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 などにもバソプレシンと同様に向知能作用があることが
報告された［ブレインリサーチ（Braine Research 371,
17（1976）］。
れているが、最近バソプレシンの断片とみなし得るペプ
チド、例えば、 などにもバソプレシンと同様に向知能作用があることが
報告された［ブレインリサーチ（Braine Research 371,
17（1976）］。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、このようなバソプレシン及びバソプレシン
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチドを提供することを目的とするものであ
る。
断片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する
新規なペプチドを提供することを目的とするものであ
る。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、式（Ｉ）： Asn−Cys−Pro−Arg （Ｉ） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。
上記式（Ｉ）のペプチドの官能基における誘導体は、
下記のものを意味する。
下記のものを意味する。
ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコール、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから誘
導されるエステル。
上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬
理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性
塩を挙げることができる。このような酸付加塩としては
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、
塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエ
チルアミン塩等が挙げられる。
理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性
塩を挙げることができる。このような酸付加塩としては
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、
塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエ
チルアミン塩等が挙げられる。
本発明において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IUPA
C−IUBの命名委員会で採用された略号を使用している。
例えば下記の略号が使用される。また、アミノ酸はＬ型
を意味するものとする。
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、IUPA
C−IUBの命名委員会で採用された略号を使用している。
例えば下記の略号が使用される。また、アミノ酸はＬ型
を意味するものとする。
Asn:アスパラギン Arg:アルギニン Cys:システイン Pro:プロリン Boc:t−ブトキシカルボニル Z:ベンジルオキシカルボニル Mbs:p−メトキシベンゼンスルホニル MBzl:p−メトキシベンジル OBzl:ベンジルエステル OSu:N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCUrea:N,N′−ジシクロヘキシルウレア HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール NMM:N−メチルモルホリン TFA:トリフルオロ酢酸 MSA:メタンスルホン酸 AcOEt:酢酸エチル DMF:N,N−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール THF:テトラヒドロフラン 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いら
れる方法、例えば、Schrder and Lbke著「ザ ペプ
チド（The Peptides）」第一巻、Academic Press,New Y
ork,U.S.A.（1965年）、泉屋信夫ら著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（株）（1985年）などに記載されてい
る方法によって製造することができ、液相法及び固相法
のいずれによっても製造できる。ペプチド結合を形成す
るための縮合方法として、アジド法、酸クロライド法、
酸無水物法、混合酸無水物法、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド法、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド−アディティブ法、活性エステル法、カルボニ
ルジイミダゾール法、酸化還元法、ウッドワーク試薬Ｋ
を用いる方法等が挙げられる。
れる方法、例えば、Schrder and Lbke著「ザ ペプ
チド（The Peptides）」第一巻、Academic Press,New Y
ork,U.S.A.（1965年）、泉屋信夫ら著「ペプチド合成の
基礎と実験」丸善（株）（1985年）などに記載されてい
る方法によって製造することができ、液相法及び固相法
のいずれによっても製造できる。ペプチド結合を形成す
るための縮合方法として、アジド法、酸クロライド法、
酸無水物法、混合酸無水物法、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド法、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド−アディティブ法、活性エステル法、カルボニ
ルジイミダゾール法、酸化還元法、ウッドワーク試薬Ｋ
を用いる方法等が挙げられる。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護し
たり、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を
活性化してもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、
エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、
シクロヘキシル等のエステルを挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル基等を挙げることができる。
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル基等を挙げることができる。
グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基を挙げ
ることができる。
ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基を挙げ
ることができる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル
基、アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基
等を挙げることができる。
基、アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基
等を挙げることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例え
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
ば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコ
ール（例、ペンタクロロフェノール、2,4−ジニトロフ
ェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。
反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。
反応温度は、一般に使用される約−30℃〜約50℃の範
囲で行なうことができる。
囲で行なうことができる。
本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。
基の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与え
ず、保護基が除かれることが必要である。
保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化
水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これら
の混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液
体アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元
等も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応におい
ては、アニソール、フェノール、チオアニソールの如き
カチオン捕捉剤の添加が有効である。
水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これら
の混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液
体アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元
等も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応におい
ては、アニソール、フェノール、チオアニソールの如き
カチオン捕捉剤の添加が有効である。
このようにして製造された本発明のペプチドは、反応
終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、
抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等によって収得することができる。
終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例えば、
抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等によって収得することができる。
また、本発明のペプチドは、それ自体公知の方法によ
り、前記のような、その官能基における誘導体、又は、
それらの薬理学的に許容され得る塩にすることができ
る。
り、前記のような、その官能基における誘導体、又は、
それらの薬理学的に許容され得る塩にすることができ
る。
本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験
において強い向知能作用を示す。
において強い向知能作用を示す。
本発明のペプチドの有用な対象疾病名としては、例え
ば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性痴
呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチン
トン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソ
ン病、小脳脊髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができ
る。
ば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性痴
呆、ならびに、アルツハイマー病、ピック病、ハンチン
トン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソ
ン病、小脳脊髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができ
る。
本発明のペプチトの毒性は、極めて低く、薬効有効量
を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
を遥かに上回る投与量でも死亡例はない。
本発明のペプチドは、遊離体、又はその官能基におけ
る誘導体、又はそれらの塩として投与できる。その投与
量は、それらの何れであっても、遊離体の量として、一
般に体重1kg当り1ng〜1mg/日の範囲の量が適当である。
特に、非経口投与、経鼻投与では、10ng〜100μg/kg・
日が好ましく、経口投与、直腸投与では、非経口投与の
10〜100倍投与することが好ましい。本発明のペプチド
は、主として、非経口的に投与（例、静脈内又は皮下注
射、脳室内又は脊髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与）さ
れるが、場合によっては、経口投与されてもよい。
る誘導体、又はそれらの塩として投与できる。その投与
量は、それらの何れであっても、遊離体の量として、一
般に体重1kg当り1ng〜1mg/日の範囲の量が適当である。
特に、非経口投与、経鼻投与では、10ng〜100μg/kg・
日が好ましく、経口投与、直腸投与では、非経口投与の
10〜100倍投与することが好ましい。本発明のペプチド
は、主として、非経口的に投与（例、静脈内又は皮下注
射、脳室内又は脊髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与）さ
れるが、場合によっては、経口投与されてもよい。
剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、散剤、点鼻
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチドは、
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
剤、丸剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチドは、
生理食塩水の溶液として保存することができるが、マン
ニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルと
し、使用時に溶解することもできる。
以下に実施例を示す。
実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカゲ
ル60F254を用いた。
は下記の通りであり、メルク社製TLCプレートシリカゲ
ル60F254を用いた。
Rf 1:クロロホルム−メタノール−酢酸−水（80:20:2.5:
5）下層 Rf 2:クロロホルム−メタノール−水（70:30:5） Rf 3:n−ブタノール−酢酸−水（2:1:1） また、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：μBondapak C18 1.9×15cm移動相:A）0.05％T
FA、Ｂ）アセトニトリルを使用して行なった。
5）下層 Rf 2:クロロホルム−メタノール−水（70:30:5） Rf 3:n−ブタノール−酢酸−水（2:1:1） また、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：μBondapak C18 1.9×15cm移動相:A）0.05％T
FA、Ｂ）アセトニトリルを使用して行なった。
［実施例１］ Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−OH酢酸塩 （１）Boc−Pro−Arg（Mbs）−OBzl Ｈ−Arg（Mbs）−OBzl塩酸塩14.2gのTHF200ml溶液にN
MM3.3ml、Boc−Pro−OSu9.4gを加え、室温で18時間撹拌
した。
MM3.3ml、Boc−Pro−OSu9.4gを加え、室温で18時間撹拌
した。
THFを留去し、残留物をAcOEtに溶解後、希塩酸水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
和炭酸水素ナトリウム水、水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。
溶媒を留去し標記の化合物を油状物で得た。
収量:18g Rf 1:0.69 Rf 2:0.86 ［α］D:−29.6゜（ｃ＝0.5,DMF） （２）Boc−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl Boc−Pro−Arg（Mbs）−OBzl3.7gを4NHCl−AcOEt15ml
中に室温で30分間放置後、溶媒を除去した。残留物を減
圧乾燥した後DMF50mlに溶解し、氷冷下にNMM1.4ml、Boc
−Cys（MBzl）−OH2.2g、HOBt0.95g及びDCC1.3gを加え
た。室温で18時間撹拌した後DCUreaを濾別し、DMFを留
去した。
中に室温で30分間放置後、溶媒を除去した。残留物を減
圧乾燥した後DMF50mlに溶解し、氷冷下にNMM1.4ml、Boc
−Cys（MBzl）−OH2.2g、HOBt0.95g及びDCC1.3gを加え
た。室温で18時間撹拌した後DCUreaを濾別し、DMFを留
去した。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶媒を留去した後、CHCl3−MeOHにてシリカゲルカラ
ム精製して、標記の化合物を油状物で得た。
ム精製して、標記の化合物を油状物で得た。
収量:4g Rf 1:0.82 Rf 2:0.88 ［α］D:−25.0゜（ｃ＝0.5,DMF） （３）Ｚ−Asn−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl Boc−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl1.7gを4NH
Cl−AcOEt5ml中で室温で30分間放置後、溶媒を除去し
た。残留物に２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）及び飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
Cl−AcOEt5ml中で室温で30分間放置後、溶媒を除去し
た。残留物に２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）及び飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分取し、飽和
食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をDMF30mlに溶解し、氷冷下に
Ｚ−Asn−OH0.58g、HOBt0.34g及びDCC0.45gを加えた。
室温で18時間撹拌した後DCUreaを濾別し、DMFを留去し
た。
Ｚ−Asn−OH0.58g、HOBt0.34g及びDCC0.45gを加えた。
室温で18時間撹拌した後DCUreaを濾別し、DMFを留去し
た。
残留物を２−ブタノール−CH2Cl2（5:1v/v）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶媒を留去した後、エーテルを加えて、結晶化させ濾
集し、標記の化合物を得た。
集し、標記の化合物を得た。
収量:1.8g 融点:98〜100℃ Rf 1:0.70 Rf 2:0.82 ［α］D:−29.2゜（ｃ＝0.5,DMF） （４）Ｈ−Asn−Cys−Pro−Arg−OH酢酸塩 Ｚ−Asn−Cys（MBzl）−Pro−Arg（Mbs）−OBzl100mg
をMSA4ml及びアニソール0.4ml中で、室温で1.5時間撹拌
した後、エーテルを加え、上澄みを除去した。沈殿物を
水に溶解し、Dowex1×２（アセテート型）処理の後、水
を留去した。
をMSA4ml及びアニソール0.4ml中で、室温で1.5時間撹拌
した後、エーテルを加え、上澄みを除去した。沈殿物を
水に溶解し、Dowex1×２（アセテート型）処理の後、水
を留去した。
残留物を0.05％TFAに溶解し、12ml/分（流量）、０か
ら10％Ｂ）20分直線グラジエント（移動相）にて、高速
液体クロマトグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテー
ト型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
ら10％Ｂ）20分直線グラジエント（移動相）にて、高速
液体クロマトグラフィー精製し、Dowex1×２（アセテー
ト型）処理の後、凍結乾燥して標記の化合物を得た。
収量:47mg Rf 3（含１％エタンジチオール）:0.18 ［α］D:−54.6゜（ｃ＝0.5,水） 次に、本発明のペプチドの有効性を示す薬理学的試験
例を示す。
例を示す。
［薬理学的試験例］ 記憶固定に対する作用はWistar系雄性ラットを用い
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた−試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき、
ラットが暗室に入った時に一回の電気ショックを経験さ
せる。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、
一定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るま
での時間（反応潜時）によって判定した。
て、ブルバッハ（Burbach）ら［サイエンス（Scienc
e），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じた−試
行受動的回避実験により検討した。実験装置は、明室と
暗室とから成り、床はステンレス製グリッドでできてい
る。明室に入れられたラットは自由に暗室へ移動でき、
ラットが暗室に入った時に一回の電気ショックを経験さ
せる。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、
一定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るま
での時間（反応潜時）によって判定した。
１）記憶促進効果の検討 電気ショック（0.25mA）を経験させた直後に、前記実
施例１で得られた本発明のペプチドまたは生理食塩水を
皮下投与し、24時間後に電気ショックの記憶保持試験を
行った。生理食塩水のみを投与した対照群のラットは、
一般に50秒前後の反応潜時を示した。各群の試験に使用
したラットの数は６〜８匹である。最大測定時間は600
秒とした。
施例１で得られた本発明のペプチドまたは生理食塩水を
皮下投与し、24時間後に電気ショックの記憶保持試験を
行った。生理食塩水のみを投与した対照群のラットは、
一般に50秒前後の反応潜時を示した。各群の試験に使用
したラットの数は６〜８匹である。最大測定時間は600
秒とした。
実施例１で得られたペプチドについては、投与量1ng/
kgで対照群に対する反応潜時の延長は316％であった。
kgで対照群に対する反応潜時の延長は316％であった。
２）サイクロヘキシミド（cycloheximide）による実験
的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時
間後に電気ショック（0.5mA）を経験させ、その直後に
サイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgまたは生理食塩水を
皮下投与し、48時間後に記憶保持試験を行った。生理食
塩水のみを投与したラットは一般に300秒前後の反応潜
時を示し、サイクロヘキシミドのみを投与した対照群の
ラットは50秒前後の反応潜時を示し逆向性健忘を発現し
た。
的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投与し１時
間後に電気ショック（0.5mA）を経験させ、その直後に
サイクロヘキシミド2.7〜3.0mg/kgまたは生理食塩水を
皮下投与し、48時間後に記憶保持試験を行った。生理食
塩水のみを投与したラットは一般に300秒前後の反応潜
時を示し、サイクロヘキシミドのみを投与した対照群の
ラットは50秒前後の反応潜時を示し逆向性健忘を発現し
た。
本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群
のそれとを比較した。各群の試験に使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は600秒とした。
のそれとを比較した。各群の試験に使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は600秒とした。
実施例１で得られたペプチドについては、投与量1ng/
kgで対照群に対する反応潜時の延長は320％であった。
kgで対照群に対する反応潜時の延長は320％であった。
上記の試験結果から、本発明のペプチドは、優れた記
憶促進効果及び逆向性健忘に対する改善効果を示すこと
が明らかである。
憶促進効果及び逆向性健忘に対する改善効果を示すこと
が明らかである。
［製剤例１］（注射剤） 注射用蒸留水100ml中に、実施例１で得られたペプチ
ド0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、pHを水
酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調製し
た。これを、細菌濾過後1mlアンプルに充填、熔閉し加
熱滅菌して、注射剤を製造した。
ド0.1mg、及び塩化ナトリウム0.9gを含有させ、pHを水
酸化ナトリウムで6.0〜8.0に調節した水溶液を調製し
た。これを、細菌濾過後1mlアンプルに充填、熔閉し加
熱滅菌して、注射剤を製造した。
［製剤例２］（凍乾製剤） 注射用蒸留水100ml中に、実施例１で得られたペプチ
ド5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHをリン酸
緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。これ
を、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍結乾
燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。
ド5mg、及びＤ−マンニット5gを含有させ、pHをリン酸
緩衝液で6.0〜8.0に調節した水溶液を調製した。これ
を、細菌濾過し、バイアル瓶に1ml分注した後、凍結乾
燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製造した。
［製剤例３］（点鼻剤） 生理食塩水100ml中に、実施例１で得られたペプチド1
0mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0に調節
し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤を製造
した。
0mgを含有させ、pHをクエン酸緩衝液で3.0〜6.0に調節
し、１回投与量0.5ml中に50μｇ含有する点鼻剤を製造
した。
［製剤例４］（坐剤） ハードファット（飽和脂肪酸のトリグリセライド）9
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、実施例１で得られたペプチド5mgをPEG400の1gに
溶解させた液をこれに添加し撹拌分散させた後、その1g
を坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を製造し
た。
8.5gに卵黄レシチン0.5gを加え、40〜45℃にて溶融させ
た後、実施例１で得られたペプチド5mgをPEG400の1gに
溶解させた液をこれに添加し撹拌分散させた後、その1g
を坐剤型に注入し、固化後型から分離して坐剤を製造し
た。
［発明の効果］ 本発明のペプチドは、新規な化合物であり、優れた向
知能性作用を有しており、医薬として有用である。
知能性作用を有しており、医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 義春 東京都新宿区下落合４丁目６番７号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 真崎 光夫 千葉県千葉市真砂５―11―６ (72)発明者 三宅 雅久 埼玉県越谷市弥十郎183―８ (72)発明者 上原 正樹 埼玉県北葛飾郡吉川町平沼1340―２ (72)発明者 平手 謙二 埼玉県春日部市増田新田407―９ (56)参考文献 特開 昭59−155348（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231697（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）： Asn−Cys−Pro−Arg （Ｉ） で表わされるペプチド、若しくはその官能基における下
記の誘導体： ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から
誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミドまたは１〜６個の炭素原子のアルキル基を有
するモノアルキル又はジアルキル置換アミド、および ｃ）１〜18個の炭素原子を有するアルコールから誘導さ
れるエステルのいずれか、又はそれらの薬理学的に許容
され得る塩。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63201359A JP2542241B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | ペプチド |
| KR1019890011535A KR0144005B1 (ko) | 1988-08-12 | 1989-08-12 | 펩티드 및 항치매제 |
| EP89308221A EP0354819B1 (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Novel peptide and anti-dementia agent |
| CA000608306A CA1328949C (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptide and anti-dementia agent |
| DK398089A DK398089A (da) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptider og laegemidler mod demens med indhold af saadanne forbindelser |
| AT89308221T ATE104314T1 (de) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptid und wirkstoff gegen dementia. |
| US07/393,572 US5180712A (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Petide antidementia and nootropic agents |
| AU39908/89A AU626574B2 (en) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Novel peptide and anti-dementia agent |
| DE68914544T DE68914544T2 (de) | 1988-08-12 | 1989-08-14 | Peptid und Wirkstoff gegen Dementia. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63201359A JP2542241B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | ペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0253796A JPH0253796A (ja) | 1990-02-22 |
| JP2542241B2 true JP2542241B2 (ja) | 1996-10-09 |
Family
ID=16439743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63201359A Expired - Lifetime JP2542241B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2542241B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4469679A (en) * | 1983-02-16 | 1984-09-04 | Smithkline Beckman Corporation | Octapeptide vasopressin antagonists |
| IE58407B1 (en) * | 1984-04-13 | 1993-09-22 | Akzo Nv | Peptides |
-
1988
- 1988-08-12 JP JP63201359A patent/JP2542241B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0253796A (ja) | 1990-02-22 |
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