JPS6115080B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6115080B2 JPS6115080B2 JP52070414A JP7041477A JPS6115080B2 JP S6115080 B2 JPS6115080 B2 JP S6115080B2 JP 52070414 A JP52070414 A JP 52070414A JP 7041477 A JP7041477 A JP 7041477A JP S6115080 B2 JPS6115080 B2 JP S6115080B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- decapeptide
- aspartyl
- tyrosyl
- tryptopyl
- norleucyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は治療上有用な新規デカペプチド、その
塩及びその製法に関する。 本発明による新規デカペプチドは、ピログルタ
ミル−グルタミニル−アスパルチル−チロシル−
トレオニル−グリシル−トリプトフイル−ノルロ
イシル−アスパルチル−フエニルアラニンアミド
で、この中でチロシル基のフエニル基は硫酸基に
よりブロツクされており、又グリシンを除くすべ
てのアミノ酸はＬ配置を有する。 本発明は又有機及び無機塩基との該デカペプチ
ドの無毒性で薬物学的に受容出来る塩をも包含す
る。 本発明による新規デカペプチドは高度の生物学
的活性を有し、人間及び獣医学分野の両方で種々
の不快症状の治療に有用に使用することが出来
る。 米国特許明細書第3472832号（1969年10月14
日）にやゝ類似のデカペプチド（種類名：セルレ
チド）の製造が記述され、特許請求されている。
しかし同デカペプチドは分子中にメチオニル基が
存在するために多くの欠点を有している。すなわ
ち中間生成物及び最終生成物の精製段階に関し
て、又特に“仕上投薬形”の安定性に関して難点
がある。これらの欠点はメチオニン基中のメルカ
プト基が例えば空気中の酸素により容易に酸化し
て相当するスルホキシドに変換するために生じ
る。その様にして生成した酸化セルレチドは生物
学的活性が殆ど完全に欠けている。 本発明の課題は上記の欠点を除くことであり、
そのために“セルレチド”の分子中でアミノ酸メ
チオニンをｎ−ロイシンと置換する。その様に得
られた新規デカペプチドは酸化剤に対して非常に
安定であり、又公知の“セルレチド”に比較して
驚異的な程著しい生物学的活性を示す。 本発明による新規デカペプチドの製造は本質的
に保護アミノ酸又はポリペプチドの適当な逐次縮
合からなる。同縮合は生成したデカペプチドがア
ミノ酸の所望の連続を有する様に行われる。ポリ
ペプチド化学に公知の方法により縮合されるアミ
ノ酸及びポリペプチドは加酸分解、鹸化又は水素
添加分解により除去され得る保護基によつてブロ
ツクされているペプチド鎖の形成には関与しない
アミノ基及びカルボキシル基を有する。 アミノ基の保護のためには例えば以下の保護基
を使用することが出来る：カルボベンズオキシ
（ベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、トリチル（トリフエニルメチル）、
ホルミル又はトリフルオロアセチル。 カルボキシル基の保護のためには例えば以下の
保護基を使用することが出来る：メチル、エチ
ル、ｔ−ブチル、ベンジル又はｐ−ニトロ−フエ
ニル。 ある分子のアミノ基と別の分子のカルボキシル
基を縮合してペプチド鎖を形成する反応は活性ア
シル誘導体例えば混合無水物、アジド、ｐ−ニト
ロ−フエニル−エステル又は２・４・５−トリク
ロロフエニルエステル等を用いて行うことが出来
る。又は縮合剤例えばジシクロヘキシル−カルボ
ジイミド又は１−シクロヘキシル−３−モルホリ
ニル−カルボジイミドの存在下で遊離アミノ基と
遊離カルボキシル基とを直接縮合させることによ
つても行うことが出来る。同縮合は溶剤例えば
Ｎ・Ｎ−ジ−低級−アルキル−ホルムアミド例え
ばジメチルホルムアミド、低級脂肪族ニトリル例
えばアセトニトリル、ピリジン又はテトラヒドロ
フラン中で行うことが出来る。反応温度は−20℃
〜室温の間であることが出来る。反応時間は一般
に６〜120時間である。 製造法はラセミ化の危険が避けられる様に選択
される。従つて２ペンタペプチドのカツプリング
（）＋（）はアジド法で行われる。アジ化ペン
タペプチド（Ａ）は、例１に記載の段階的伸長
により得られるヒドラジド（）から得られる。
ペンタペプチド、ピログルタミル−グルタミニル
−アスパルチル−チロシル−Ｏ−アセチル−トレ
オニン−アジド（Ａ）を溶剤例えばジメチルホ
ルムアミド中で例２に記載の様に製造されたペン
タペプチド、グリシル−トリプトフイル−ノルロ
イシル−アスパルチル−フエニルアラニンアミド
（）と縮合させてデカペプチド、ピログルタミ
ル−グルタミニル−アスパルチル−チロシル−Ｏ
−アセチル−トレオニル−グリシル−トリプトフ
イル−ノルロイシル−アスパルチル−フエニルア
ラニンアミド（）を得る。同デカペプチド
（）を、低温で、無水ピリジン−無水硫酸錯体
で処理することにより、チロシル基のフエノール
基が硫酸化されておりトレオニル基のヒドロキシ
基がアセチル基により保護されているデカペプチ
ド、ピログルタミル−グルタミニル−アスパルチ
ル−チロシル（Ｏ−サルフエート）−Ｏ−アセチ
ル−トレオニル−グリシル−トリプトフイル−ノ
ルロイシル−アスパルチル−フエニルアラニンア
ミド（）を得る。最後に同デカペプチド（）
を緩アルカリ性加水分解することにより、トレオ
ニル基のヒドロキシ基が遊離しておりチロシル基
のフエノール基が硫酸化されている、デカペプチ
ド、ピログルタミル−グルタミニル−アスパルチ
ル−チロシル（Ｏ−サルフエート）−トレオニル
−グリシル−トリプトフイル−ノルロイシル−ア
スパルチル−フエニルアラニンアミド（）を得
る。 上述した縮合はポリペプチド化学で常用されて
いる記号を用い以下の様に表わすことが出来る： 以下の実施例は本発明を限定することなく詳述
するものである。 例 １ 中間生成物（）： の製造 無水テトラヒドロフラン170ml中のBoc−Thr−
OH16.05ｇの溶液にＮ−メチル−モルホリン8.04
ml及びクロル蟻酸エチル7.01mlを−15℃において
順次添加する。 同温度において２分間撹拌した後で無水テトラ
ヒドロフラン50ml中のNH2−NH−Ｚ（Ｚ＝ベン
ジルオキシカルボニル）12.16ｇを添加する。同
反応混合物を−10℃において２時間、引続いて０
゜〜５℃において16時間撹拌下に保持する。 溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル中に
とり、順次１規定の塩酸、重炭酸ナトリウムの５
％水溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液で中性に
なるまで洗浄する。溶剤を除去した後でBoc−
Thr−NH−NH−Ｚ（Boc＝ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）（）26.5ｇを白色泡状物として得
る。収率＝98％。 ジエチルエーテルから結晶化することにより分
析等級の試料を得る：融点83〜84℃、〔α〕２５ Ｄ−14
゜（ｃ＝１、DMF）。 ジエチルエーテル50ml中のBoc−Thr−NH−
NH−Ｚ（）26.5ｇの溶液に氷酢酸15ml中の６
規定のHCl 15mlを添加する。ジエチルエーテル
を蒸発させた後で塩化アセチル150mlを０℃にお
いて２時間にわたり添加する。同混合物を０℃に
おいて10分間静置し、引続いてジエチルエーテル
1500mlを添加する。その際生成した沈殿物を過
し、メタノール−イソプロパノールから結晶化し
て
塩及びその製法に関する。 本発明による新規デカペプチドは、ピログルタ
ミル−グルタミニル−アスパルチル−チロシル−
トレオニル−グリシル−トリプトフイル−ノルロ
イシル−アスパルチル−フエニルアラニンアミド
で、この中でチロシル基のフエニル基は硫酸基に
よりブロツクされており、又グリシンを除くすべ
てのアミノ酸はＬ配置を有する。 本発明は又有機及び無機塩基との該デカペプチ
ドの無毒性で薬物学的に受容出来る塩をも包含す
る。 本発明による新規デカペプチドは高度の生物学
的活性を有し、人間及び獣医学分野の両方で種々
の不快症状の治療に有用に使用することが出来
る。 米国特許明細書第3472832号（1969年10月14
日）にやゝ類似のデカペプチド（種類名：セルレ
チド）の製造が記述され、特許請求されている。
しかし同デカペプチドは分子中にメチオニル基が
存在するために多くの欠点を有している。すなわ
ち中間生成物及び最終生成物の精製段階に関し
て、又特に“仕上投薬形”の安定性に関して難点
がある。これらの欠点はメチオニン基中のメルカ
プト基が例えば空気中の酸素により容易に酸化し
て相当するスルホキシドに変換するために生じ
る。その様にして生成した酸化セルレチドは生物
学的活性が殆ど完全に欠けている。 本発明の課題は上記の欠点を除くことであり、
そのために“セルレチド”の分子中でアミノ酸メ
チオニンをｎ−ロイシンと置換する。その様に得
られた新規デカペプチドは酸化剤に対して非常に
安定であり、又公知の“セルレチド”に比較して
驚異的な程著しい生物学的活性を示す。 本発明による新規デカペプチドの製造は本質的
に保護アミノ酸又はポリペプチドの適当な逐次縮
合からなる。同縮合は生成したデカペプチドがア
ミノ酸の所望の連続を有する様に行われる。ポリ
ペプチド化学に公知の方法により縮合されるアミ
ノ酸及びポリペプチドは加酸分解、鹸化又は水素
添加分解により除去され得る保護基によつてブロ
ツクされているペプチド鎖の形成には関与しない
アミノ基及びカルボキシル基を有する。 アミノ基の保護のためには例えば以下の保護基
を使用することが出来る：カルボベンズオキシ
（ベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、トリチル（トリフエニルメチル）、
ホルミル又はトリフルオロアセチル。 カルボキシル基の保護のためには例えば以下の
保護基を使用することが出来る：メチル、エチ
ル、ｔ−ブチル、ベンジル又はｐ−ニトロ−フエ
ニル。 ある分子のアミノ基と別の分子のカルボキシル
基を縮合してペプチド鎖を形成する反応は活性ア
シル誘導体例えば混合無水物、アジド、ｐ−ニト
ロ−フエニル−エステル又は２・４・５−トリク
ロロフエニルエステル等を用いて行うことが出来
る。又は縮合剤例えばジシクロヘキシル−カルボ
ジイミド又は１−シクロヘキシル−３−モルホリ
ニル−カルボジイミドの存在下で遊離アミノ基と
遊離カルボキシル基とを直接縮合させることによ
つても行うことが出来る。同縮合は溶剤例えば
Ｎ・Ｎ−ジ−低級−アルキル−ホルムアミド例え
ばジメチルホルムアミド、低級脂肪族ニトリル例
えばアセトニトリル、ピリジン又はテトラヒドロ
フラン中で行うことが出来る。反応温度は−20℃
〜室温の間であることが出来る。反応時間は一般
に６〜120時間である。 製造法はラセミ化の危険が避けられる様に選択
される。従つて２ペンタペプチドのカツプリング
（）＋（）はアジド法で行われる。アジ化ペン
タペプチド（Ａ）は、例１に記載の段階的伸長
により得られるヒドラジド（）から得られる。
ペンタペプチド、ピログルタミル−グルタミニル
−アスパルチル−チロシル−Ｏ−アセチル−トレ
オニン−アジド（Ａ）を溶剤例えばジメチルホ
ルムアミド中で例２に記載の様に製造されたペン
タペプチド、グリシル−トリプトフイル−ノルロ
イシル−アスパルチル−フエニルアラニンアミド
（）と縮合させてデカペプチド、ピログルタミ
ル−グルタミニル−アスパルチル−チロシル−Ｏ
−アセチル−トレオニル−グリシル−トリプトフ
イル−ノルロイシル−アスパルチル−フエニルア
ラニンアミド（）を得る。同デカペプチド
（）を、低温で、無水ピリジン−無水硫酸錯体
で処理することにより、チロシル基のフエノール
基が硫酸化されておりトレオニル基のヒドロキシ
基がアセチル基により保護されているデカペプチ
ド、ピログルタミル−グルタミニル−アスパルチ
ル−チロシル（Ｏ−サルフエート）−Ｏ−アセチ
ル−トレオニル−グリシル−トリプトフイル−ノ
ルロイシル−アスパルチル−フエニルアラニンア
ミド（）を得る。最後に同デカペプチド（）
を緩アルカリ性加水分解することにより、トレオ
ニル基のヒドロキシ基が遊離しておりチロシル基
のフエノール基が硫酸化されている、デカペプチ
ド、ピログルタミル−グルタミニル−アスパルチ
ル−チロシル（Ｏ−サルフエート）−トレオニル
−グリシル−トリプトフイル−ノルロイシル−ア
スパルチル−フエニルアラニンアミド（）を得
る。 上述した縮合はポリペプチド化学で常用されて
いる記号を用い以下の様に表わすことが出来る： 以下の実施例は本発明を限定することなく詳述
するものである。 例 １ 中間生成物（）： の製造 無水テトラヒドロフラン170ml中のBoc−Thr−
OH16.05ｇの溶液にＮ−メチル−モルホリン8.04
ml及びクロル蟻酸エチル7.01mlを−15℃において
順次添加する。 同温度において２分間撹拌した後で無水テトラ
ヒドロフラン50ml中のNH2−NH−Ｚ（Ｚ＝ベン
ジルオキシカルボニル）12.16ｇを添加する。同
反応混合物を−10℃において２時間、引続いて０
゜〜５℃において16時間撹拌下に保持する。 溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル中に
とり、順次１規定の塩酸、重炭酸ナトリウムの５
％水溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液で中性に
なるまで洗浄する。溶剤を除去した後でBoc−
Thr−NH−NH−Ｚ（Boc＝ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）（）26.5ｇを白色泡状物として得
る。収率＝98％。 ジエチルエーテルから結晶化することにより分
析等級の試料を得る：融点83〜84℃、〔α〕２５ Ｄ−14
゜（ｃ＝１、DMF）。 ジエチルエーテル50ml中のBoc−Thr−NH−
NH−Ｚ（）26.5ｇの溶液に氷酢酸15ml中の６
規定のHCl 15mlを添加する。ジエチルエーテル
を蒸発させた後で塩化アセチル150mlを０℃にお
いて２時間にわたり添加する。同混合物を０℃に
おいて10分間静置し、引続いてジエチルエーテル
1500mlを添加する。その際生成した沈殿物を過
し、メタノール−イソプロパノールから結晶化し
て
【式】
21ｇを得る。融点120℃（分解）、〔α〕２０ Ｄ＋10゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝84％。 15.19ｇを化合物（）の製造の場合に記述した
様に、無水エトキシ蟻酸を用い、Boc−
TyrOH7.52ｇと縮合する。その様に得られた粗
生成物をジエチルエーテルから結晶化して 15.19ｇを得る。融点133〜134℃、〔α〕２０ Ｄ−1.6゜
（ｃ＝１、DMF）、収率78％。 12.8ｇを酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液130ml
中に溶かす。室温において25分保持した後で同溶
液を真空中で蒸発乾涸し、残渣をジエチルエーテ
ルでスライム状にする。その様に得られた固体分
を過し、無水エタノール−ジエチルエーテルか
ら結晶化して定量的収率で 11.4ｇを得る。融点150〜160℃、〔α〕２０ Ｄ＋29゜
（ｃ＝１、AcOH）、収率＝95％。 11.4ｇを、無水エトキシ蟻酸を用い、
（ｃ＝１、DMF）、収率＝84％。 15.19ｇを化合物（）の製造の場合に記述した
様に、無水エトキシ蟻酸を用い、Boc−
TyrOH7.52ｇと縮合する。その様に得られた粗
生成物をジエチルエーテルから結晶化して 15.19ｇを得る。融点133〜134℃、〔α〕２０ Ｄ−1.6゜
（ｃ＝１、DMF）、収率78％。 12.8ｇを酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液130ml
中に溶かす。室温において25分保持した後で同溶
液を真空中で蒸発乾涸し、残渣をジエチルエーテ
ルでスライム状にする。その様に得られた固体分
を過し、無水エタノール−ジエチルエーテルか
ら結晶化して定量的収率で 11.4ｇを得る。融点150〜160℃、〔α〕２０ Ｄ＋29゜
（ｃ＝１、AcOH）、収率＝95％。 11.4ｇを、無水エトキシ蟻酸を用い、
【式】（Bzl＝ベンジル）（ジヤーナ
ル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエ
テイ（J.Am.Chem.Soc.）1965年81巻620頁に記
述の様にして製造）7.28ｇと縮合させる。ジメチ
ルホルムアミド−酢酸エチルから結晶化すること
により、 15.66ｇを得る。融点185〜186℃、〔α〕２０ Ｄ−15.7
゜
（ｃ＝、DMF）、収率＝90％。 酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液で 12.2ｇを加酸分解することにより、 11ｇを得る。メタノール−ジエチルエーテルから
の結晶化後同化合物は173〜176℃の融点を有す
る。〔α〕２０ Ｄ＋16.3゜（ｃ＝１、AcOH95％）、収率
＝98％。 11ｇを、無水エトキシ蟻酸を用い、Boc−Gln−
OH3.79ｇと縮合させ、メタノール−酢酸エチル
から結晶化することにより 11.6ｇを得る。融点205〜206℃、〔α〕２０ Ｄ−19.9゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝83％。 11.58ｇを酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液で加
酸分解することにより、 10.76ｇ（定量的収率）を得る。融点120〜140
℃。無水エタノール−ジエチルエーテルからの結
晶化後の同生成物の融点は125〜135℃（分解）と
なる。〔α〕２０ Ｄ−8.7゜（ｃ＝１、DMF）。 9.25ｇを、無水エトキシ蟻酸を用い、Ｚ−Pyr−
OH（リービツヒス アナレン（Liebig´s Ann.）
1961年640巻145頁により製造）2.89ｇと縮合さ
せ、ジメチルホルムアミド−メタノールから結晶
化することにより、 8.55ｇを得る。融点216〜220℃、〔α〕２０ Ｄ−24゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝74％。 8.55ｇを1.1等量の塩酸を含有するジメチルホル
ムアミド150ml中に溶かし、木炭上の10％パラジ
ウムの存在下で室温において５時間水素添加す
る。触媒を別し、ジメチルホルムアミドで完全
に洗浄する。引続いて液を真空中で蒸発乾涸す
る。固体残渣を無水エタノールから結晶化して、 4.75ｇを得る。融点189〜191℃、〔α〕２０ Ｄ−12゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝80％。 例 ２ 中間生成物（）： Ｈ−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （） の製造 無水テトラヒドロフラン120ml中の
テイ（J.Am.Chem.Soc.）1965年81巻620頁に記
述の様にして製造）7.28ｇと縮合させる。ジメチ
ルホルムアミド−酢酸エチルから結晶化すること
により、 15.66ｇを得る。融点185〜186℃、〔α〕２０ Ｄ−15.7
゜
（ｃ＝、DMF）、収率＝90％。 酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液で 12.2ｇを加酸分解することにより、 11ｇを得る。メタノール−ジエチルエーテルから
の結晶化後同化合物は173〜176℃の融点を有す
る。〔α〕２０ Ｄ＋16.3゜（ｃ＝１、AcOH95％）、収率
＝98％。 11ｇを、無水エトキシ蟻酸を用い、Boc−Gln−
OH3.79ｇと縮合させ、メタノール−酢酸エチル
から結晶化することにより 11.6ｇを得る。融点205〜206℃、〔α〕２０ Ｄ−19.9゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝83％。 11.58ｇを酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液で加
酸分解することにより、 10.76ｇ（定量的収率）を得る。融点120〜140
℃。無水エタノール−ジエチルエーテルからの結
晶化後の同生成物の融点は125〜135℃（分解）と
なる。〔α〕２０ Ｄ−8.7゜（ｃ＝１、DMF）。 9.25ｇを、無水エトキシ蟻酸を用い、Ｚ−Pyr−
OH（リービツヒス アナレン（Liebig´s Ann.）
1961年640巻145頁により製造）2.89ｇと縮合さ
せ、ジメチルホルムアミド−メタノールから結晶
化することにより、 8.55ｇを得る。融点216〜220℃、〔α〕２０ Ｄ−24゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝74％。 8.55ｇを1.1等量の塩酸を含有するジメチルホル
ムアミド150ml中に溶かし、木炭上の10％パラジ
ウムの存在下で室温において５時間水素添加す
る。触媒を別し、ジメチルホルムアミドで完全
に洗浄する。引続いて液を真空中で蒸発乾涸す
る。固体残渣を無水エタノールから結晶化して、 4.75ｇを得る。融点189〜191℃、〔α〕２０ Ｄ−12゜
（ｃ＝１、DMF）、収率＝80％。 例 ２ 中間生成物（）： Ｈ−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （） の製造 無水テトラヒドロフラン120ml中の
【式】20ｇの溶液に、Ｎ−メチル−モ
ルホリン6.8ml及びクロル蟻酸エチル5.9mlを−15
℃において順次添加する。同温度において２分間
撹拌した後で、Ｎ−メチル−モルホリン6.8mlを
含有する無水ジメチルホルムアミド100ml中の
Phe−NH2・HCl 12.4ｇを添加する。 同反応混合物を−10℃において２時間、引続い
て０〜５℃において16時間撹拌しながら保持す
る。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル−
石油エーテルから結晶化して、
℃において順次添加する。同温度において２分間
撹拌した後で、Ｎ−メチル−モルホリン6.8mlを
含有する無水ジメチルホルムアミド100ml中の
Phe−NH2・HCl 12.4ｇを添加する。 同反応混合物を−10℃において２時間、引続い
て０〜５℃において16時間撹拌しながら保持す
る。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル−
石油エーテルから結晶化して、
【式】
20.5ｇを得る。融点138℃、〔α〕２０ Ｄ−28.3゜（ｃ
＝
１、DMF）、収率＝70％。
＝
１、DMF）、収率＝70％。
【式】
20.2ｇを酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液200ml
中に溶かす。室温において25分間保持した後で同
溶液を真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ルでスライム状にする。その様に得られた固体生
成物を過し、酢酸エチル−石油エーテルから結
晶化して、
中に溶かす。室温において25分間保持した後で同
溶液を真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ルでスライム状にする。その様に得られた固体生
成物を過し、酢酸エチル−石油エーテルから結
晶化して、
【式】
17.3ｇを得る。融点183〜184℃、〔α〕２０ Ｄ＋11.9゜
（ｃ＝1.2、MeOH）、収率＝99％。
（ｃ＝1.2、MeOH）、収率＝99％。
【式】
14.77ｇを化合物（）の製造の場合に記述し
た様に、無水エトキシ蟻酸を用いて、Boc−Nle
−OH8.4ｇと縮合させ、保護トリペプチド、 19.2ｇを得る。融点156℃、〔α〕２０ Ｄ−30゜（ｃ＝
1.3、MeOH）、収率＝91％。 19.2ｇを、化合物（）の製造の場合に記述し
た様に、酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液で加酸
分解することにより 16.6ｇを得る。融点224〜225℃、〔α〕２０ Ｄ−2.4゜
（ｃ＝1.1、MeOH）、収率＝97％。 16.5ｇを化合物（）の製造の場合に記述した
様に、無水エトキシ蟻酸を用いて、Ｚ−Trp−
OH10.76ｇと縮合させ、保護テトラペプチド、 24.7ｇを得る。融点220〜222℃、〔α〕２０ Ｄ−33.7゜
（ｃ＝1.2、DMF）、収率＝97％。 24.7ｇをジメチルホルムアミドと酢酸との混合物
（１：1v／ｖ）200ml中に溶かし、木炭上のパラ
ジウム（10％）の存在下で水素流中で室温におい
て還元する。塩酸１等量を添加し、触媒を別
し、DMFで洗浄し、溶剤を真空中で蒸発させる
ことにより、 Ｈ−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2・HCl （） 15.75ｇを得る。融点222℃、〔α〕２０ Ｄ−21.1゜（ｃ
＝１、MeOH）、収率＝83％。 ジメチルホルムアミド100ml中のテトラペプチ
ド、 Ｈ−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2・HCl （） の溶液に、Boc−Gly−OCP（OCP＝２・４・５
−トリクロロフエニルエステル）12.7ｇ及びＮ−
メチル−モルホリン2.86mlを０℃において順次添
加する。０゜〜５℃において60時間撹拌した後
で、溶剤を真空中で除去し、残渣をジエチルエー
テルでスライム状にし、過し、最初にジメチル
ホルムアミド−酢酸エチルから、次にメタノール
から結晶化することにより、 Boc−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （XI） 8.55ｇを得る。融点218℃、〔α〕２５ Ｄ−18.3゜（ｃ
＝
１、DMF）、収率＝45％。 保護ペンタペプチド、 Boc−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （XI） 8.55ｇを蟻酸170ml中で２−メルカプトエタノー
ル0.85mlの存在下で室温において４時間加酸分解
することにより、 Ｈ−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （） 5.98ｇを得る。融点212℃、〔α〕２０ Ｄ−35゜（ｃ＝
0.44、DMF：HMPA1：１）、収率＝81％。 例 ３ 中間生成物（）： の製造 無水ジメチルホルムアミド10ml中の 1.095ｇの溶液に−25℃において無水テトラヒド
ロフラン中の塩化水素の1.84規定溶液1.22ml及び
ｎ−亜硝酸ブチル0.176mlを順次添加する。同温
度において15分間撹拌した後で、Ｎ−メチル−モ
ルホリン0.58ml及び、Ｎ−メチル−モルホリン
0.165mlを含有するジメチルホルムアミドとヘキ
サメチル燐アミドとの混合物（１：1v／ｖ）20
ml中の Ｈ−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （） 0.953ｇの溶液を添加する。 同反応混合物を−10℃において３日間、引続い
て５℃において２日間保持する。揮発性溶剤を真
空中で蒸発させた後で、くえん酸の冷水溶液で稀
釈することにより生成物を沈殿させる。同粗生成
物をジメチルホルムアミド及びメタノールから２
度結晶化させることにより、デカペプチド、 0.780ｇを得る。融点225℃、〔α〕２０ Ｄ−15゜（ｃ＝
１、DMF）、収率＝40％。 例 ４ 中間生成物（）： の製造 無水ジメチルホルムアミド10ml中に溶かした中
間生成物（）0.320ｇを−10℃において無水ピ
リジン25ml中に懸濁しているピリジン−無水硫酸
錯体５ｇに添加する。同混合物を室温において18
時間放置し、引続いて重炭酸カリウムの１モル水
溶液で急冷する。真空中で蒸発乾涸した後で残渣
をジメチルホルムアミドでスライム状にし、過
して不溶性無機塩を除去する。液を再び真空中
で蒸発乾涸して粗硫酸化デカペプチド： 0.320ｇを得る。 例 ５ デカペプチド（）： の製造 上記例４に記載の様にして得られた粗生成物
（）0.320ｇを水10ml中に溶かす。１規定の水酸
化ナトリウム2.5等量を添加し、溶液を室温にお
いて３時間保持する。同アルカリ性溶液を固体
CO2で中性化した後で、同混合物を真空中で蒸発
乾涸する。その様に得られた粗残渣をジメチルホ
ルムアミド中に入れ、無機塩を別する。 黄色液を再び真空中で蒸発乾涸し、残渣を小
量の水中に溶かし、０℃において撹拌しながらダ
ウエツクス（Dowex）50W（H+）（登録商標）
で５分間処理する。同混合物を過し、液をｎ
−ブタノールで３回抽出する。 一緒に合せた有機抽出物を小量の水で洗浄し、
ジエチルアミンでアルカリ性にする。溶剤を真空
中で蒸発させ、同濃溶液にジエチルエーテルを添
加して粗 のジエチルアンモニウム塩0.320ｇを沈殿させ
る。 次いで同生成物をジメチルホルムアミド２ml中
に溶かし、その様に得られた溶液を溶離剤として
最初に水を、次に濃度50％までメタノールを次第
に増量させた水−メタノール混合物を使用したア
ンバーライト（Amberlite）XA−D2（登録商
標）の小カラム（27×1.5cm）でクロマトグラフ
イー処理することにより精製する。収量は0.150
ｇである。〔α〕２０ Ｄ−23゜（ｃ＝１、DMF）。 生物学的活性 〔Nle8〕−セルレチド 本発明による新規〔Nle8〕−セルレチドの生物
学的活性を公知セルレチドのそれと比較して測定
した。セルレチドはエルスパーマー
（Erspamer）等によりオーストラリヤ蛙、ヒラ
カエルレア（Hyla caerulea）の皮膚中に発見
されたデカペプチドで（ネイチヤー（Nature）
1966年212巻204頁）、コレシストキニン−パンク
レオチミンのそれと類似の生理的活性を有する
（G.ベルタツシーニ（Bertaccini）等、ブリテイ
ツシユ ジヤーナル オブ フアーマコラジー
（B.J.Pharm.）1968年34巻291頁；G.ベルタツシ
ーニ（Bertaccini）等、上記文献1969年37巻185
頁）。 (1) 胆嚢能動性に及ぼす〔Nle8〕−セルレチドの
相対的作用をモルモツトに静脈注射を行うこと
によりその場で評価した。セルレチドの効力を
100とすれば、〔Nle8〕−セルレチドの相対的効
力は130〜160であつた。 (2) 膵臓分泌物に及ぼす相対的作用をG.J.ドツク
レイ（Dockray）（ジヤーナル オブ フイジ
オロギー（J.Phisiol.）1972年225巻679頁）に
より記述されている様にして麻酔をかけられた
ねずみで評価した。膵臓分泌汁を各ペプチドの
静脈注射の前に10分間隔を置いて２回、注射後
に７回集めた。処理後70分以内の容量及び蛋白
質排出量に対する投与−反応関係を下記の表に
示す。
た様に、無水エトキシ蟻酸を用いて、Boc−Nle
−OH8.4ｇと縮合させ、保護トリペプチド、 19.2ｇを得る。融点156℃、〔α〕２０ Ｄ−30゜（ｃ＝
1.3、MeOH）、収率＝91％。 19.2ｇを、化合物（）の製造の場合に記述し
た様に、酢酸中の塩化水素の1.33規定溶液で加酸
分解することにより 16.6ｇを得る。融点224〜225℃、〔α〕２０ Ｄ−2.4゜
（ｃ＝1.1、MeOH）、収率＝97％。 16.5ｇを化合物（）の製造の場合に記述した
様に、無水エトキシ蟻酸を用いて、Ｚ−Trp−
OH10.76ｇと縮合させ、保護テトラペプチド、 24.7ｇを得る。融点220〜222℃、〔α〕２０ Ｄ−33.7゜
（ｃ＝1.2、DMF）、収率＝97％。 24.7ｇをジメチルホルムアミドと酢酸との混合物
（１：1v／ｖ）200ml中に溶かし、木炭上のパラ
ジウム（10％）の存在下で水素流中で室温におい
て還元する。塩酸１等量を添加し、触媒を別
し、DMFで洗浄し、溶剤を真空中で蒸発させる
ことにより、 Ｈ−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2・HCl （） 15.75ｇを得る。融点222℃、〔α〕２０ Ｄ−21.1゜（ｃ
＝１、MeOH）、収率＝83％。 ジメチルホルムアミド100ml中のテトラペプチ
ド、 Ｈ−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2・HCl （） の溶液に、Boc−Gly−OCP（OCP＝２・４・５
−トリクロロフエニルエステル）12.7ｇ及びＮ−
メチル−モルホリン2.86mlを０℃において順次添
加する。０゜〜５℃において60時間撹拌した後
で、溶剤を真空中で除去し、残渣をジエチルエー
テルでスライム状にし、過し、最初にジメチル
ホルムアミド−酢酸エチルから、次にメタノール
から結晶化することにより、 Boc−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （XI） 8.55ｇを得る。融点218℃、〔α〕２５ Ｄ−18.3゜（ｃ
＝
１、DMF）、収率＝45％。 保護ペンタペプチド、 Boc−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （XI） 8.55ｇを蟻酸170ml中で２−メルカプトエタノー
ル0.85mlの存在下で室温において４時間加酸分解
することにより、 Ｈ−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （） 5.98ｇを得る。融点212℃、〔α〕２０ Ｄ−35゜（ｃ＝
0.44、DMF：HMPA1：１）、収率＝81％。 例 ３ 中間生成物（）： の製造 無水ジメチルホルムアミド10ml中の 1.095ｇの溶液に−25℃において無水テトラヒド
ロフラン中の塩化水素の1.84規定溶液1.22ml及び
ｎ−亜硝酸ブチル0.176mlを順次添加する。同温
度において15分間撹拌した後で、Ｎ−メチル−モ
ルホリン0.58ml及び、Ｎ−メチル−モルホリン
0.165mlを含有するジメチルホルムアミドとヘキ
サメチル燐アミドとの混合物（１：1v／ｖ）20
ml中の Ｈ−Gly−Trp−Nle−Asp−Phe−NH2 （） 0.953ｇの溶液を添加する。 同反応混合物を−10℃において３日間、引続い
て５℃において２日間保持する。揮発性溶剤を真
空中で蒸発させた後で、くえん酸の冷水溶液で稀
釈することにより生成物を沈殿させる。同粗生成
物をジメチルホルムアミド及びメタノールから２
度結晶化させることにより、デカペプチド、 0.780ｇを得る。融点225℃、〔α〕２０ Ｄ−15゜（ｃ＝
１、DMF）、収率＝40％。 例 ４ 中間生成物（）： の製造 無水ジメチルホルムアミド10ml中に溶かした中
間生成物（）0.320ｇを−10℃において無水ピ
リジン25ml中に懸濁しているピリジン−無水硫酸
錯体５ｇに添加する。同混合物を室温において18
時間放置し、引続いて重炭酸カリウムの１モル水
溶液で急冷する。真空中で蒸発乾涸した後で残渣
をジメチルホルムアミドでスライム状にし、過
して不溶性無機塩を除去する。液を再び真空中
で蒸発乾涸して粗硫酸化デカペプチド： 0.320ｇを得る。 例 ５ デカペプチド（）： の製造 上記例４に記載の様にして得られた粗生成物
（）0.320ｇを水10ml中に溶かす。１規定の水酸
化ナトリウム2.5等量を添加し、溶液を室温にお
いて３時間保持する。同アルカリ性溶液を固体
CO2で中性化した後で、同混合物を真空中で蒸発
乾涸する。その様に得られた粗残渣をジメチルホ
ルムアミド中に入れ、無機塩を別する。 黄色液を再び真空中で蒸発乾涸し、残渣を小
量の水中に溶かし、０℃において撹拌しながらダ
ウエツクス（Dowex）50W（H+）（登録商標）
で５分間処理する。同混合物を過し、液をｎ
−ブタノールで３回抽出する。 一緒に合せた有機抽出物を小量の水で洗浄し、
ジエチルアミンでアルカリ性にする。溶剤を真空
中で蒸発させ、同濃溶液にジエチルエーテルを添
加して粗 のジエチルアンモニウム塩0.320ｇを沈殿させ
る。 次いで同生成物をジメチルホルムアミド２ml中
に溶かし、その様に得られた溶液を溶離剤として
最初に水を、次に濃度50％までメタノールを次第
に増量させた水−メタノール混合物を使用したア
ンバーライト（Amberlite）XA−D2（登録商
標）の小カラム（27×1.5cm）でクロマトグラフ
イー処理することにより精製する。収量は0.150
ｇである。〔α〕２０ Ｄ−23゜（ｃ＝１、DMF）。 生物学的活性 〔Nle8〕−セルレチド 本発明による新規〔Nle8〕−セルレチドの生物
学的活性を公知セルレチドのそれと比較して測定
した。セルレチドはエルスパーマー
（Erspamer）等によりオーストラリヤ蛙、ヒラ
カエルレア（Hyla caerulea）の皮膚中に発見
されたデカペプチドで（ネイチヤー（Nature）
1966年212巻204頁）、コレシストキニン−パンク
レオチミンのそれと類似の生理的活性を有する
（G.ベルタツシーニ（Bertaccini）等、ブリテイ
ツシユ ジヤーナル オブ フアーマコラジー
（B.J.Pharm.）1968年34巻291頁；G.ベルタツシ
ーニ（Bertaccini）等、上記文献1969年37巻185
頁）。 (1) 胆嚢能動性に及ぼす〔Nle8〕−セルレチドの
相対的作用をモルモツトに静脈注射を行うこと
によりその場で評価した。セルレチドの効力を
100とすれば、〔Nle8〕−セルレチドの相対的効
力は130〜160であつた。 (2) 膵臓分泌物に及ぼす相対的作用をG.J.ドツク
レイ（Dockray）（ジヤーナル オブ フイジ
オロギー（J.Phisiol.）1972年225巻679頁）に
より記述されている様にして麻酔をかけられた
ねずみで評価した。膵臓分泌汁を各ペプチドの
静脈注射の前に10分間隔を置いて２回、注射後
に７回集めた。処理後70分以内の容量及び蛋白
質排出量に対する投与−反応関係を下記の表に
示す。
【表】
この表中に示されている平均値は６−７匹のね
ずみからのものである。 上記の表から、公知のセルレチドの効力を100
とすれば本発明による新規〔Nle8〕−セルレチド
の効力は約120〜130になることが明白である。 上記の結果に基ずいて、本発明による〔Nle8〕
−セルレチドは胆嚢炎及び膵臓炎の両方に対す
る、公知のセルレチドと同じ方向の、治療薬剤と
して有利に提案することが出来る。
ずみからのものである。 上記の表から、公知のセルレチドの効力を100
とすれば本発明による新規〔Nle8〕−セルレチド
の効力は約120〜130になることが明白である。 上記の結果に基ずいて、本発明による〔Nle8〕
−セルレチドは胆嚢炎及び膵臓炎の両方に対す
る、公知のセルレチドと同じ方向の、治療薬剤と
して有利に提案することが出来る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ポリペプチド化学で使用されている記号を用
いた以下の式： を有するデカペプチド又は有機塩基又は無機塩基
との無毒性で薬物学的に受容できるその塩。 ２ ポリペプチド化学で使用されている記号を用
いた以下の式： を有するデカペプチド又は有機塩基又は無機塩基
との無毒性で薬物学的に受容できるその塩を製造
するために、ペンタペプチド、ピログルタミル−
グルタミニル−アスパルチル−チロシル−Ｏ−ア
セチル−トレオニン−アジドを溶剤中でペンタペ
プチド、グルシル−トリプトフイル−ノルロイシ
ル−アスパルチル−フエニルアラニンアミドと縮
合させてデカペプチド、ピログルタミル−グルタ
ミニル−アスパルチル−チロシル−Ｏ−アセチル
−トレオニル−グリシル−トリプトフイル−ノル
ロイシル−アスパルチル−フエニルアラニンアミ
ドを生成させ、同デカペプチドを無水ピリジン−
無水硫酸錯体で処理することによりデカペプチ
ド、ピログルタミル−グルタミニル−アスパルチ
ル−チロシル（Ｏ−サルフエート）−Ｏ−アセチ
ル−トレオニル−グリシル−トリプトフイル−ノ
ルロイシル−アスパルチル−フエニルアラニンア
ミドを生成させ、同デカペプチドを緩アルカリ性
加水分解することによりデカペプチド、ピログル
タミル−グルタミニル−アスパルチル−チロシル
（Ｏ−サルフエート）−トレオニル−グリシル−ト
リプトフイル−ノルロイシル−アスパルチル−フ
エニルアラニンアミドを生成させ、その様に得ら
れた上記のデカペプチドを場合により有機塩基又
は無機塩基と反応させて無毒性で薬物学的に受容
出来るその塩に変換させることを特徴とする新規
デカペプチドの製法。 ３ ポリペプチド化学で使用されている記号を用
いた以下の式： を有するデカペプチド又は有機塩基又は無機塩基
との無毒性で薬物学的に受容できるその塩を含有
する膵液及び胆汁分秘促進剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24961/76A GB1523038A (en) | 1976-06-16 | 1976-06-16 | Decapeptide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52153957A JPS52153957A (en) | 1977-12-21 |
| JPS6115080B2 true JPS6115080B2 (ja) | 1986-04-22 |
Family
ID=10220014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7041477A Granted JPS52153957A (en) | 1976-06-16 | 1977-06-14 | Novel decapeptide* its preparation and pharmacologically effective agent conatining same |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52153957A (ja) |
| DE (1) | DE2727048C2 (ja) |
| FR (1) | FR2367738A1 (ja) |
| GB (1) | GB1523038A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0019115B1 (de) * | 1979-04-30 | 1983-01-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Pankreozymin-Cholezystokinin aktive Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472832A (en) | 1966-08-09 | 1969-10-14 | Farmaceutici Italia | Peptides related to caerulein |
-
1976
- 1976-06-16 GB GB24961/76A patent/GB1523038A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-14 FR FR7718157A patent/FR2367738A1/fr active Granted
- 1977-06-14 JP JP7041477A patent/JPS52153957A/ja active Granted
- 1977-06-15 DE DE2727048A patent/DE2727048C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1523038A (en) | 1978-08-31 |
| DE2727048A1 (de) | 1977-12-29 |
| DE2727048C2 (de) | 1984-06-07 |
| JPS52153957A (en) | 1977-12-21 |
| FR2367738A1 (fr) | 1978-05-12 |
| FR2367738B1 (ja) | 1980-02-08 |
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