JP2551298B2 - 抗うつ剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗うつ剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）はモ
ノアミンの酸化的脱アミノ反応を触媒してアルデヒドを
生成する酵素であり、その基質特異性に基づき、神経伝
達物質のカテコールアミンやセロトニン等を基質とする
Ａ型とフェネチルアミン等を基質とするＢ型とに区別さ
れる。しかしながら、抗うつ剤として従来から公知のＭ
ＡＯ阻害剤は、Ａ・Ｂ型の選択性がなくかつ不可逆性の
阻害作用を示し、作用持続時間が長いため、副作用〔肝
障害、チラミン含有食物摂取後の高血圧症（チーズ効
果）、偏頭痛等〕が発生する等難点があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の如き
副作用を示さない、持続時間の短いかつ優れた可逆的、
選択的ＭＡＯ−Ａ阻害作用を示す抗うつ剤を提供しよう
とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（但し、Ｒ^１は水素原子、水酸基、ニトロ
基、アミノ基、スルホ基、アミノスルホニル基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、モノもし
くはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基又は低級
アルカノイルオキシ基であるか、あるいはアリール基、
シクロアルキル基、含酸素複素単環式基、水酸基、低級
アルコキシ基、シアノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ア
ミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、トリアゾ基、アミノ基又は低級アルキル
基もしくは低級アルカノイル基置換アミノ基を表す。）
で示されるナフチルオキサゾリドン誘導体又はその薬理
的に許容し得る塩を有効成分としてなる抗うつ剤に関す
る。

【０００７】本発明の有効成分であるナフチルオキサゾ
リドン誘導体（Ｉ）及びその薬理的に許容し得る塩は、
新規化合物であり、うつ症状に対し、優れた予防・治療
効果を奏する。

【０００８】ナフチルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）の具
体例としては、一般式（Ｉ）において、例えば、アリー
ル基がフェニル基、シクロアルキル基がシクロプロピル
基、含酸素複素単環式基がテトラヒドロフリル基である
ものがあげられる。

【０００９】このうち、優れた治療効果を奏する化合物
は、一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素原子、水酸基、
低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、モ
ノ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基又は低級アル
カノイルオキシ基であるか、あるいはシクロプロピル
基、テトラヒドロフリル基、水酸基、低級アルコキシ
基、シアノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アミノカルボ
ニル基、低級アルカノイルオキシ基及び低級アルキルチ
オ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、Ｒ^２が水酸基又は低級アルコキシ基である化合
物であり、Ｒ^１が水素原子、低級アルケニルオキシ基又
は低級アルカノイルオキシ基であるか、あるいはシクロ
プロピル基、水酸基及びシアノ基から選ばれる基で置換
されていてもよい低級アルコキシ基、Ｒ^２が低級アルコ
キシ基である化合物がより好ましい。

【００１０】さらに、Ｒ^１がシクロプロピル基及びシア
ノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、Ｒ^２が低級アルコキシ基である化合物がとりわ
け好ましい。また、他の優れた治療効果を奏する化合物
は、Ｒ^１がナフタレン環の６位に置換し、５−置換−２
−オキサゾリドン−３−イル基がナフタレン環の２位に
置換した化合物である。

【００１１】ナフチルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）は、
遊離の形でもまたその薬理的に許容し得る塩の形でも医
薬用途に用いることができる。薬理的に許容し得る塩と
しては、無機又は有機塩基との塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等、あるいは無機又は有機酸付加塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等があげら
れる。

【００１２】ナフチルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）又は
その薬理的に許容し得る塩の投与量は、患者の年令・体
重・状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常
１日当たりの投与量は０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇであ
る。本発明の抗うつ剤は、経口的にも非経口的にも投与
することができるが、とりわけ、経口的に投与するのが
好ましい。

【００１３】経口投与する場合の剤形は、錠剤、散剤、
カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に、医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）があげられる。

【００１４】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用
いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。本発明
の有効成分であるナフチルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）
は、（Ａ）一般式（ＩＩ）

【００１５】

【化３】

【００１６】（但し、Ｒ^１は前記と同一意味を有し、Ｒ
^３は低級アルキルを表す。）で示されるナフチルアミノ
カルボン酸低級アルキルエステル化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００１７】

【化４】

【００１８】（但し、Ｒ^２は前記と同一意味を有す
る。）で示されるオキシラン化合物とを、塩基〔例え
ば、トリ（低級アルキル）アミン〕の存在下に反応させ
るか、又は（Ｂ）一般式（ＩＶ）

【００１９】

【化５】

【００２０】（但し、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、Ｒ^１
は前記と同一意味を有する。）で示されるナフタレン化
合物と一般式（Ｖ）

【００２１】

【化６】

【００２２】（但し、Ｒ^２は前記と同一意味を有す
る。）で示される２−オキサゾリドン化合物とを、脱酸
剤（例えば、炭酸アルカリ金属）及び活性銅粉の存在下
に反応させて、製造することができる。また、Ｒ^２が水
酸基のナフチルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）は、一般式
（ＶＩ）

【００２３】

【化７】

【００２４】（但し、Ｒ^１は前記と同一意味を有す
る。）で示されるプロパンジオール化合物とカルボニル
ジイミダゾールとを塩基（例えば、アルカリ金属アルコ
キシド）の存在下反応させて製造することもできる。

【００２５】かくして得られるナフチルオキサゾリドン
誘導体（Ｉ）は、常法により、適宜、相互変換すること
もできる。例えば、目的物（Ｉ）において、Ｒ^１がベン
ジルオキシ基である場合は、接触還元して水酸基とし、
所望により、低級アルコキシ基〔この基は、アリール
基、シクロアルキル基、含酸素複素単環式基、水酸基、
低級アルコキシ基、シアノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、アミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい〕、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、モノもし
くはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基又は低級
アルカノイルオキシ基とすることもできる。

【００２６】またＲ^１がニトロ基及び／又はＲ^２がトリ
アゾ基である場合は、接触還元してアミノ基とし、所望
により、低級アルカノイルアミノ基とするか、あるいは
更にジアゾ化後、常法により、水酸基又は低級アルコキ
シ基とすることもできる。またＲ^１がスルホ基である場
合は、アミノ化して、アミノスルホニル基とすることも
できる。更にＲ^１が低級アルキルチオ置換低級アルコキ
シ基である場合は、酸化して、対応するスルフィニル体
又はスルホニル体とすることもできる。

【００２７】一方、Ｒ^２が低級アルコキシ基である場合
は、加水分解して水酸基とし、所望により、常法に従っ
て、低級アルキルスルホニルオキシ基とし、更にアルキ
ルアミノ基あるいはトリアゾ基とすることもできる。

【００２８】ナフチルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）に
は、光学異性体が存在するが、本発明はいずれの異性体
及びその混合物をも含むものである。また、上記反応は
ラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合物として光
学活性体を用いれば、光学活性なナフチルオキサゾリド
ン誘導体が得られる。更に、ナフチルオキサゾリドン誘
導体（Ｉ）がオキサゾリジン環５位の不斉炭素原子に基
づくラセミ体の場合、その光学活性体は、例えば、ナフ
チルオキサゾリドン誘導体（Ｉ）を水酸化アルカリ金属
で処理し、生成物と、光学活性１−（２−ナフチルスル
ホニル）−２−ピロリジニルカルボニルクロリドとを反
応させ、生成する２種ジアステレオマーをカラムクロマ
トで分割後、これを加水分解し、カルボニルジイミダゾ
ールと反応させて、得ることができる。なお、原料化合
物（ＩＩ）は、一般式（ＶＩＩ）

【００２９】

【化８】

【００３０】（但し、Ｒ^１は前記と同一意味を有す
る。）で示されるナフチルアミン化合物と、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）

【００３１】

【化９】

【００３２】（但し、Ｘ^３は反応性残基を表す。）で示
されるカルボン酸化合物の低級アルキルエステルとを、
溶媒（塩化メチレン）中、脱酸剤（炭酸水素ナトリウ
ム）の存在下、反応させて製造することができる。ま
た、原料化合物（Ｖ）は、一般式（ＩＸ）

【００３３】

【化１０】

【００３４】（但し、Ｒ^２は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミノプロパノール化合物と、ベンジ
ルオキシカルボニルハライドとを、溶媒（テトラヒドロ
フラン）中、脱酸剤（トリエチルアミン）の存在下、反
応させた後、生成物を塩基（水素化ナトリウム）の存在
下、閉環反応に付して製造することができる。

【００３５】実験例 １ ラットの脳ミトコンドリア分画のＭＡＯ−Ａ活性に対す
る阻害作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） （ＭＡＯ−Ａ阻害活性の測定）ラットの脳組織から常法
に従って得られたミトコンドリア分画（タンパク濃度：
約７ｍｇ／ｍｌ）を、酵素材料として使用した。ＭＡＯ
−Ａ活性は、基質にセロトニンを用い、遊離されるアン
モニア（ＮＨ_３）を指標に測定した。各検体はジメチル
スルホオキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、終濃度が１０
^−７Ｍになるようにして反応系に添加した。なお、対照
系にはＤＭＳＯを同液量添加した。各検体の終濃度１０
^−７ＭにおけるＭＡＯ−Ａ活性阻害率は、次式に従って
算出した。 阻害率（％）＝〔１−（検体添加系のＮＨ_３量／対照系
のＮＨ_３量）〕Ｘ１００ （結果）結果は、下記第１表記載の通りである。

【００３６】

【表１】

【００３７】実験例 ２ マウス脳のＭＡＯ−Ａ及びＢ活性に対する阻害作用（ｅ
ｘ ｖｉｖｏ） １群３匹のマウスに、０．５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁させた検体３０ｍｇ／ｋｇ
を経口投与し、４５分後に、脳組織を摘出した。なお、
対照群には、０．５％ ＣＭＣ水溶液を同液量投与し
た。脳組織に９倍量の氷冷蒸留水を加えて調製したホモ
ジネートを酵素材料として、ＭＡＯ−Ａ及びＢ活性を測
定した。ＭＡＯ−Ａ活性は、実験例１の方法に準じて測
定し、Ｂ活性は、基質にベンジルアミンを用い、ベンズ
アルデヒド（ＢＡ）の生成量を指標〔ザ・ジャーナル・
オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン
（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ ａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第
６２巻、７６６−７７６頁、１９６３年〕に測定した。
なお、比較薬として、パージリン（Ｎ−メチル−Ｎ−２
−プロピニルベンジルアミン、３０ｍｇ／ｋｇ経口）を
用いた。

【００３８】各検体のＭＡＯ−Ａ及びＢ活性阻害率は次
式により算出した。 阻害率（％）＝〔１−（検体投与群のＮＨ_３量又はＢＡ
量／対照群のＮＨ_３量又はＢＡ量）〕Ｘ１００ （結果）結果は、下記第２表記載の通りである。

【００３９】

【表２】

【００４０】実験例 ３ マウス脳のＭＡＯ−Ａ及びＢ活性に対する阻害作用（ｅ
ｘ ｖｉｖｏ） １群３匹のマウスに、０．５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁させた検体３ｍｇ／ｋｇを
経口投与し、以後実験例２と同様にして、ＭＡＯ−Ａ及
びＢ活性を測定した。各検体のＭＡＯ−Ａ及びＢ活性阻
害率は実験例２の式に従って算出した。 （結果）結果は、下記第３表記載の通りである。

【００４１】

【表３】

【００４２】製造例 １ （１）２−ナフチルアミン２０．０ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム１７．６ｇ、水１００ｍｌ及び塩化メチレン２００
ｍｌの混合物に、氷冷攪拌下、エトキシカルボニルクロ
リド１６．７ｇ及び塩化メチレン２０ｍｌの混合物を滴
下した後、室温にて終夜攪拌する。有機層をクロロホル
ムにて分取後、乾燥、炭末処理し、残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して、Ｎ−エトキシカルボニル−２
−ナフチルアミン２５．２６ｇを得る。 ｍ．Ｐ． ６９．０〜７０．５℃

【００４３】（２）上記（１）の生成物３．８２ｇ、２
−（メトキシメチル）オキシラン３．１３ｇ及びトリエ
チルアミン０．４ｇの混合物を３．５時間還流する。反
応液を酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、ろ過する。ろ
液を農縮し、残渣をシリカゲルカラム〔溶媒；酢酸エチ
ル−ヘキサン（２：３）〕で精製して、粗３−（２−ナ
フチル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン
３．７５ｇを得る。更に酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して、無色針状晶３．１７ｇを得る。 ｍ．ｐ． ７９．５〜８１．５℃

【００４４】蟹造例 ２〜４ （１）対応原料化合物を製造例１−（１）と同様に処理
して、下記第４表記載の化合物を得る。

【００４５】

【表４】

【００４６】（２）上記生成物を製造例１−（２）と同
様に処理して、下記第５表記載の目的物を得る。

【００４７】

【表５】

【００４８】製造例 ５ （Ｉ）２−アミノ−５−ナフトール５．３６ｇを製造例
１−（Ｉ）と同様に処理して、Ｎ−エトキシカルボニル
−５−ヒドロキシ−２−ナフチルアミン４．６５ｇを得
る。 ｍ．ｐ． １１７〜１２１℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル−ヘキサン）

【００４９】（２）上記（１）の生成物４．１４ｇをア
セトン４５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１２．４ｇ及び
ヨウ化メチル８．９ｇを加え、室温で４時間攪拌する。
反応液に酢酸を加えて希釈し、水及び飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、ろ過する。ろ液から溶媒を留去して、粗Ｎ
−エトキシカルボニル−５−メトキシ−２−ナフチルア
ミン（油状物）４．３１ｇを得る。

【００５０】（３）上記（２）で得た油状物と２−（メ
トキシメチル）オキシラン２．４５ｇを製造例１−
（２）と同様に処理して、５−メトキシメチル−３−
（５−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキサゾリドン
４．２７ｇを油状物として得る。 ＩＲ^{Ｎｕｊｏｌ}ν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７５０

【００５１】製造例 ６ Ｎ−エトキシカルボニル−２−ナフチルアミン４．６３
ｇ、２−（ｔ−ブトキシメチル）オキシラン４．２ｇ及
びトリエチルアミン０．２２ｇの混合物を、１００〜１
０５℃で、１．５時間加熱撹拌する。反応液を放冷した
後、析出晶をろ取する。結晶を炭末処理した後、酢酸エ
チル−イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し
て、３−（２−ナフチル）−５−ｔ−ブトキシメチル−
２−オキサゾリドン４．７ｇを得る。 ｍ．ｐ． １１２．５〜１１３．０℃

【００５２】製造例 ７ （１）１−アミノ−３−メトキシ−２−プロパノール１
０．２３ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液にトリ
エチルアミン１９．６９ｇを加え、氷冷する。該溶液に
ベンジルオキシカルボニルクロリド１６．６０ｇのテト
ラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を３０分かけて滴下し、室
温で１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、洗
浄後、有機層３００ｍｌを乾燥する。残渣をシリカゲル
カラム〔溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（２：１）〕で精
製して、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
トキシ−２−プロパノール１３．２ｇを無色油状物とし
て得る。 ＩＲ^Ｎｅａｔν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３４０（ｂ
ｒ），１７００

【００５３】（２）上記（１）の生成物１０．２ｇのテ
トラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、６３％水素化ナト
リウム１．６２４ｇを加え、室温で１時間撹拌する。反
応液に水を加え、クロロホルム抽出し、濃縮する。残渣
をシリカゲルカラム〔溶媒；酢酸エチル−ヘキサン
（３：１）〕で精製して、５−メトキシメチル−２−オ
キサゾリドン３．３６ｇを無色油状物として得る。 ＩＲ^Ｎｅａｔν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３２０，１６５
０

【００５４】（３）上記（２）の生成物５．２４ｇ及び
２−ブロモナフタレン４．１４ｇの混合物に、１３０℃
で撹拌下、活性銅粉６．１０ｇ及び炭酸ナトリウム２．
７６ｇを加えたのち、２００℃で３時間反応させる。冷
却後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去する。ろ液より
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム〔溶媒；酢酸エ
チル−ヘキサン（２：３）〕で精製して、３−（２−ナ
フチル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン
２．３６ｇを無色針状晶として得る。本品の物理化学的
性質は製造例１の生成物のものと一致した。

【００５５】製造例 ８及び９ 対応原料化合物を製造例７−（３）と同様に処理して、
下記第６表記載の目的物を得る。

【００５６】

【表６】

【００５７】製造例 １０ （１）濃アンモニア水５００ｍｌ中に、氷冷下、２−
（ｔ−ブトキシメチル）オキシラン１００ｇを滴下後、
室温にて２０時間攪拌する。反応液からアンモニア水を
減圧留去し、残渣にクロロホルムを加え、炭酸カリウム
にて乾燥、ろ過した後、溶媒を留去する。残渣を減圧蒸
留に付して、精製して、１−アミノ−３−ｔ−ブトキシ
−２−プロパノール４９．３ｇを得る。 ｂ．ｐ． １０９〜１１０℃／８ｍｍＨｇ ｍ．ｐ． ４１〜４３℃

【００５８】（２）上記（１）の生成物４９．３ｇ、炭
酸ジエチル４９．１ｇ及びナトリウムメトキシド０．１
８ｇの混合物を約１５０℃にて３時間加熱する（この
間、生成するエタノールを約４０ｍｌ留去する。）。反
応後、過剰の炭酸ジエチルを減圧留去する。残渣を放冷
し、析出晶をヘキサンにて洗浄して、５−ｔ−ブトキシ
メチル−２−オキサゾリドン５５．４ｇを無色結晶とし
て得る。 ｍ．ｐ． ５７〜６５℃

【００５９】（３）上記（２）の生成物１．１ｇと２−
ベンジルオキシ−６−プロモナフタレン１．０ｇとを製
造例７−（３）と同様に処理して、３−（６−ベンジル
オキシ−２−ナフチル）−５−ｔ−ブトキシメチル−２
−オキサゾリドン０．７３ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １５１．５〜１５２℃（酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル）

【００６０】製造例 １１ （１）（Ｒ）−α，β−イソプロピリデングリセロール
１４．４ｇ及びピリジン６０ｍｌの混合物に、氷冷下、
トシルクロリド２１．０ｇを滴下し、４時間攪拌する。
混合物に、氷冷下で水５０ｍｌを加え、室温で１０分間
撹拌する。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して、（４Ｓ）−２，
２−ジメチル−４−トシルオキシメチル−１，３−ジオ
キソラン２９．５ｇを褐色油状物として得る。 ＩＲ^{Ｌｉｑｕｉｄ}ν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）：１３６５，１
２６０，１２１０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ^＋−１５），１５５，
１０１，９１（ｂａｓｅ），４３

【００６１】（２）上記（１）の生成物９．５１ｇ、６
−（シクロプロピルメトキシ）ナフチルアミン５．２５
ｇ、ヨウ化ナトリウム５．５４ｇ、炭酸水素ナトリウム
６．２ｇ及びヘキサメチルホスホリックトリアミド４２
ｍｌの混合物を１２０℃で１１時間攪拌する。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：５）〕で精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、（４Ｒ）−
４〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチルア
ミノメチル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン５．８８ｇを淡黄色鱗片状晶として得る。 ｍ．ｐ． １０８．５〜１０９．０℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−１２．９°（ｃ＝１．０８９，クロロホ
ルム）

【００６２】（３）上記（２）の生成物８．０９ｇ、１
Ｎ塩酸３５ｍｌ及びテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合
物を６０℃で２時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した
のち、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して、（２Ｒ）−３−（６−シクロプロピル
メトキシ−２−ナフチルアミノ）−１，２−プロパンジ
オール６．９３ｇを淡黄色鱗片状晶として得る。 ｍ．ｐ． １３８．０〜１３８．５℃ 〔α〕_Ｄ ^２０＋８．０°（ｃ＝０．８９８，テトラヒド
ロフラン）

【００６３】（４）上記（３）の生成物１．３６ｇ、炭
酸ジエチル６７０ｍｇ、トルエン１ｍｌ及びナトリウム
メトキシド５０ｍｇの混合物を、１５０℃で１時間撹拌
する。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸１
適を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：クロロホルム−酢酸エチル（１：１〜１：３）〕で
精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、（５
Ｒ）−３−（６−シクロプロピルメトキシ−２−ナフチ
ル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリドン１．
０６ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ． １８１．５〜１８２．５℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−６１．４°（ｃ＝１．０３１，クロロホ
ルム）

【００６４】製造例１２ ３−（７−ニトロ−２−ナフチル）−５−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリドン６．９９ｇを酢酸１４０ｍｌに
懸濁し、１０％パラジウム−炭素２．１ｇを加え、常
温、常圧にて接触還元に付す。反応液をセライトろ過
し、ろ液を減圧留去する。残渣に酢酸エチルを加え、該
酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラ
ム〔溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（２：１〜３：Ｉ）〕
で精製する。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶して、３−（７−アミノ−２−ナフチル）−
５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン４．９６ｇを
得る。 ｍ．ｐ． ９８〜９９℃

【００６５】製造例 １３及び１４ ３−（７−アミノ−２−ナフチル）−５−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリドン３．４７ｇ、水６ｍｌ及び農塩
酸３．３ｍｌの混合物に、亜硝酸ナトリウム０．９７ｇ
の水６ｍｌ溶液を、０〜５℃にて滴下し、しばらく攪拌
した後、メタノール１００ｍｌを一気に加え、室温で７
時間攪拌後、冷蔵庫で一晩放置する。反応液を酢酸エチ
ル抽出し、洗浄、乾燥後、更に水層をクロロホルム抽出
し、乾燥する。得られる残渣（１．８８ｇ）をシリカゲ
ルカラム〔溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〕で
精製して、３−（７−メトキシ−２−ナフチル）−５−
メトキシメチル−２−オキサゾリドン〔製造例１３、
ｍ．ｐ．９５．５〜９６．５℃（酢酸エチル−ヘキサ
ン）〕及び３−（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリドン〔製造例１４、
ｍ．ｐ．１５５〜１５７℃（酢酸エチル−ヘキサン）〕
を得る。

【００６６】製造例 １５ ６−（５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン−３−
イル）−２−ナフチルスルホン酸ナトリウム３．０ｇの
ジメチルホルムアミド２４ｍｌ懸濁液に、氷冷下、チオ
ニルクロリド１．０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌す
る。氷冷した後、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥して、
淡褐色泡状物２．９１ｇを得る。該生成物のテトラヒド
ロフラン５０ｍｌ溶液に、氷冷下、濃水酸化アンモニウ
ム水溶液１０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌したのち、
水２００ｍｌを加え、しばらく攪拌後、室温で一晩放置
する。析出晶をろ取、洗浄後、エタノールから再結晶し
て、３−（６−アミノスルホニル−２−ナフチル）−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１．９７ｇを無
色粉末として得る。 ｍ．ｐ． １６６〜１６８℃

【００６７】製造例 １６ ３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５−メト
キシメチル−２−オキサゾリドン１８．９ｇ、１０％パ
ラジウム−炭素１０．０ｇをテトラヒドロフラン７００
ｍｌに加え、常温、常圧で１０時間、接触還元に付す。
反応液から触媒をろ去した後、溶媒を留去し、残渣をエ
タノール−テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテル
から再結晶して、３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１１．
２ｇを無色針状晶として得る。 ｍ．ｐ． １９２〜１９３℃

【００６８】製造例 １７ ３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５−ｔ−
ブトキシメチル−２−オキサゾリドン３０．６ｇを製造
例１５と同様に処理して、３−（６−ヒドロキシ−２−
ナフチル）−５−ｔ−ブトキシメチル−２−オキサゾリ
ドン２２．７ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １７７〜１７８℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテル−ヘキサン）

【００６９】製造例 １８ ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−メトキシ
メチル−２−オキサゾリドン２．０ｇのジメチルホルム
アミド２５ｍｌ溶液に炭酸カリウム５．０６ｇ及びヨウ
化エチル２ｍｌを加え、室温で４時間攪拌する。反応液
を酢酸エチルで希釈し、洗浄、乾燥後、得られる残渣を
酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して、３
−（６−エトキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチ
ル−２−オキサゾリドン１．８９ｇを無色雲母状物とし
て得る。 ｍ．ｐ． １２９．５〜１３０．５℃

【００７０】製造例 １９〜４５ 対応原料化合物を製造例１８と同様に処理して、下記第
７表記載の目的物を得る。〔なお、表中、Ｍｅ及びｔＢ
ｕは、それぞれメチル基及び第三ブチル基を表す（以下
同様）。〕

【００７１】

【表７】

【００７２】

【表８】

【００７３】製造例 ４６ ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−メトキシ
メチル−２−オキサゾリドン７２０ｍｇ、アクリロニト
リル５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及び４０％水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノール溶液
０．１ｍｌを加え２日間還流する。反応液を減圧乾固し
た後、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、更に減圧乾固
する。残渣をシリカゲルカラム〔溶媒；クロロホルムー
メタノール（２０：１）〕で精製した後、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して、３−（６−シアノエトキシ−
２−ナフチル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリ
ドン４１０ｍｇを無色鱗片状結晶として得る。 ｍ．ｐ． １１０〜１１２℃

【００７４】製造例 ４７〜４９ 対応原料化合物を製造例４６と同様に処理して、下記第
８表記載の化合物を得る。

【００７５】

【表９】

【００７６】製造例 ５０ ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−メトキシ
メチル−２−オキサゾリドン９５０ｍｇ、エチルイソシ
アネート３１０ｍｇ、塩化メチレン１５ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン１０ｍｌ及びトリエチルアミン１滴の混合物
を室温で４時間攪拌した後、エチルイソシアネート１．
５ｍｌを追加し、３時間還流する。反応液を減圧乾固
し、酢酸エチルを加え、洗浄、炭末処理、乾燥後、ろ過
し、更に減圧乾固する。残渣を酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、３−（６−エチルアミノカ
ルボニルオキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチル
−２−オキサゾリドン８００ｍｇを無色プリズム晶とし
て得る。 ｍ．ｐ． １２６．５〜１２７．５℃

【００７７】製造例 ５１ ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−メトキシ
メチル−２−オキサゾリドン２．０ｇ及び無水酢酸１０
ｍｌを１時間加熱還流する。反応液から過剰の無水酢酸
を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶したのち、イソプロピルエーテル洗浄して、３
−（６−アセチルオキシ−２−ナフチル）−５−メトキ
シメチル−２−オキサゾリドン２．２５ｇを無色結晶と
して得る。 ｍ．ｐ． １１０〜１１２．５℃

【００７８】製造例 ５２ ３−〔６−（メチルチオエチルオキシ）−２−ナフチ
ル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１．８
８ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に、８７％ｍ−クロ
ロ過安息香酸１．０７ｇを室温にて少量づつ加える。室
温にて１時間撹拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液及
び水で洗浄、乾燥後、ろ過し、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラム〔溶媒：クロロホルムーメタノール
（３０：１）〕で精製した後、酢酸エチル−テトラヒド
ロフラン−イソプロピルエーテルから再結晶して、３−
〔６−（メチルスルフィニルエチルオキシ）−２−ナフ
チル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１．
２１ｇを無色プリズム晶として得る。 ｍ．ｐ． １３３〜１４１℃

【００７９】製造例 ５３ ３−〔６−（メチルチオエチルオキシ）−２−ナフチ
ル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１．２
０ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、８７％ｍ−クロロ
過安息香酸１．６５ｇを加え室温で３時間撹拌する。反
応液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥
後、ろ過し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
〔溶媒：クロロホルム−酢酸エチル（１：１）〕で精製
した後、エタノール−テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、３−〔６−（メチルスルホ
ニルエチルオキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメ
チル−２−オキサゾリドン０．７３ｇを無色針状晶とし
て得る。 ｍ．ｐ． １２８〜１２９℃

【００８０】製造例 ５４ ３−（２−ナフチル）−５−ｔ−ブトキシメチル−２−
オキサゾリドン３．３６ｇに、冷却下、トリフルオロ酢
酸１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌する。反応液から
溶媒を留去し、残渣をエタノール−ジメチルホルムアミ
ド−イソプロピルエーテルから再結晶して、３−（２−
ナフチル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリド
ン２．１６ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １７４〜１７４．５℃

【００８１】製造例 ５５〜５７ 対応原料化合物を製造例５４と同様に処理して、下記第
９表記載の化合物を得る。

【００８２】

【表１０】

【００８３】製造例 ５８ ３−（２−ナフチル）−５−ヒドロキシメチル−２−オ
キサゾリドン１２．０ｇ、塩化メチレン２４０ｍｌ及び
トリエチルアミン１０．０ｇの懸濁状混合物に、氷冷
下、メチルスルホニルクロリド８．５ｇの塩化メチレン
１２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間攪拌する。反応
液に、更にメチルスルホニルクロリド１．０ｇのテトラ
ヒドロフラン５０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌
する。反応液を洗浄後、塩化メチレン抽出し、乾燥す
る。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して、３−
（２−ナフチル）−５−メチルスルホニルオキシメチル
−２−オキサゾリドン１４．７ｇを無色結晶として得
る。 ｍ．ｐ． １６９〜１７２℃

【００８４】製造例 ５９ ３−（２−ナフチル）−５−メチルスルホニルオキシメ
チル−２−オキサゾリドン３．０ｇ、４０％のモノメチ
ルアミン水溶液１２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１００
ｍｌ及びジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物を封管
し、室温で２日間攪拌する。反応液から過剰のモノメチ
ルアミン及びテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エ
チル抽出し、洗浄、乾燥する。残渣をシリカゲルカラム
〔溶媒；クロロホルムーメタノール（２０：１）〕で精
製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後、ヘキサ
ンで洗浄して、３−（２−ナフチル）−５−モノメチル
アミノメチル−２−オキサゾリドン１．１２ｇを無色結
晶として得る。 ｍ．ｐ． ７６．５〜７８．０℃

【００８５】製造例 ６０ ３−（２−ナフチル）−５−メチルスルホニルオキシメ
チル−２−オキサゾリドン１１．６ｇ、ジメチルホルム
アミド２３０ｍｌ及びアジ化ナトリウム４．８４ｇの水
２３ｍｌ溶液の混合物を８０℃で９時間攪拌する。反応
液を酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、３−（２−ナフチル）−５−ト
リアゾメチル−２−オキサゾリドン８．６２ｇを無色結
晶として得る。 ｍ．ｐ． １１５．０〜１１６．５℃

【００８６】製造例 ６１ ３−（２−ナフチル）−５−トリアゾメチル−２−オキ
サゾリドン８．５３ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ
−酢酸１００ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム−
炭素２．０ｇを加え、常温常圧で接触還元する。パラジ
ウム−炭素を除去後、洗浄し、溶媒を留去する。炭酸水
素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、析出晶をろ
取し、洗浄後、熱したメタノールに溶解する。該溶液に
二酸化ケイ素５０ｇを加え、シリカゲルカラム〔溶媒；
クロロホルム−メタノール（４０：１〜８：１）〕で精
製した後、エタノール−イソプロピルエーテル−ヘキサ
ンから再結晶し、イソプロピルエーテルで洗浄して、３
−（２−ナフチル）−５−アミノメチル−２−オキサゾ
リドン４．９０ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １１２〜１１４℃

【００８７】製造例 ６２ ３−（２−ナフチル）−５−アミノメチル−２−オキサ
ゾリドン１．８ｇ、クロロホルム３６ｍｌ、無水酢酸
１．５ｍｌ及びピリジン１．５ｍｌの混合物を、室温で
１時間攪拌する。反応液を洗浄、乾燥後、酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶し、イソプロピルエー
テルで洗浄して、３−（２−ナフチル）−５−アセチル
アミノメチル−２−オキサゾリドン１．５６ｇを無色結
晶として得る。 ｍ．ｐ． １５２〜１５４℃

【００８８】製造例 ６３ （１）３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリドン２．０ｇ、エタ
ノール２０ｍｌ、水４ｍｌ及び水酸化カリウム１．０８
ｇの混合物を１００℃で１時間撹拌する。反応液からエ
タノールを減圧留去した後、残渣を酢酸エチル抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（３−メ
トキシ−２−ヒドロキシプロピル）−６−ベンジルオキ
シ−２−ナフチルアミン１．６４ｇを無色針状晶として
得る。 ｍ．ｐ．１０３〜１０４℃

【００８９】（２）上記（１）の生成物１０．０ｇ、塩
化メチレン７０ｍｌ、水７０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウ
ム４．９８ｇの混合物中に、クロロギ酸エチルエステル
３．５３ｇと塩化メチレン５ｍｌとの混合物を、氷冷下
滴下し、室温で１．５時間撹拌する。クロロギ酸エチル
エステル０．３５ｇと塩化メチレン２ｍｌの混合物をさ
らに加えた後、室温で４時間撹拌する。反応液から有機
層を分離したのち、水層を塩化メチレン抽出し、抽出液
と有機層を混合する。混合液を乾燥した後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〕で精製し
て、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシ−２
−ヒドロキシプロピル）−６−ベンジルオキシ−２−ナ
フチルアミン１２．６６ｇを無色油状物として得る。 ＩＲ^Ｎｅａｔν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）： ３４５０（ｂ
ｒ），１７００，１６０５ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）： ４０９（Ｍ^＋），３１８，９１
（ｂａｓｅ）

【００９０】（３）上記（２）の生成物１２．１２ｇ、
テトラヒドロフラン１２０ｍｌ及び（２Ｓ）−１−（２
−ナフチルスルホニル）−２−ピロリジニルカルボニル
クロリド１１．５ｇの混合物に、ピリジン４．６８ｇと
テトラヒドロフラン１０ｍｌとの混合物を、氷冷下滴下
し、室温で３．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチル５
００ｍｌで希釈し、５％塩酸及び水で洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（２：３）〕で精製し
て、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−｛（２Ｒ）−３−メ
トキシ−２−〔（２Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニ
ル）−２−ピロリジニルカルボニルオキシ〕プロピル｝
−６−ベンジルオキシ−２−ナフチルアミン（生成物
Ａ）９．４８ｇ及びＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−
｛（２Ｓ）−３−メトキシ−２−〔（２Ｓ）−１−（２
−ナフチルスルホニル）−２−ピロリジニルカルボニル
オキシ〕プロピル｝−６−ベンジルオキシ−２−ナフチ
ルアミン（生成物Ｂ）９．２８ｇを無色油状物として得
る。 生成物Ａ： ＩＲ^{Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ}ν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７
５０（ｂｒ），１６９５（ｂｒ），１６０５ 〔α〕_Ｄ ^２０−３５．５０°（ｃ＝０．５６９，クロロ
ホルム） 生成物Ｂ： ＩＲ^{Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ}ν_Ｍａｘ（ｃｍ^−１）：１７
５０（ｂｒ），１６９５，１６０５ 〔α〕_Ｄ ^２０−５６．４２°（ｃ＝０．６７７，クロロ
ホルム）

【００９１】（４）上記（３）で得た生成物Ａ８．９５
ｇ、水酸化ナトリウム２．５７ｇ、エタノール１００ｍ
ｌ及び水２０ｍｌの混合物を１００℃で１時間攪拌す
る。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え
る。混合物を酢酸エチル抽出した後、抽出液を水洗、乾
燥後、濃縮する。残渣にヘキサンを加え、析出晶をろ取
して、Ｎ−〔（２Ｒ）−３−メトキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−６−ベンジルオキシ−２−ナフチルアミン
３．７６ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．１０５〜１０６℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−８．２°（ｃ＝０．５３３，クロロホル
ム）

【００９２】（５）上記（４）の生成物３．６５ｇ、無
水塩化メチレン７０ｍｌ、カルボニルジイミダゾール
３．５１ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．１４ｇ
の混合物を室温で２時間攪拌する。反応液を５％塩酸で
洗浄し、有機層を分離した後、水層を酢酸エチル抽出す
る。抽出液を有機層と混合し、混合液を乾燥後、溶媒を
減圧留去する。残渣を酢酸エチルから再結晶して、（５
Ｒ）−３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリドン３．６０ｇを無
色鱗片状晶として得る。 ｍ．ｐ．１５０〜１５０．５℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−５１．１°（ｃ＝０．３０５，クロロホ
ルム）

【００９３】製造例 ６４ （１）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−｛（２Ｓ）−３−
メトキシ−２−〔（２Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホ
ニル）−２−ピロリジニルカルボニルオキシ〕プロピ
ル｝−６−ベンジルオキシ−２−ナフチルアミン９．２
ｇを製造例６３−（４）と同様に処理して、Ｎ−〔（２
Ｓ）−３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル〕−６−
ベンジルオキシ−２−ナフチルアミン３．７６ｇを無色
針状晶として得る。 ｍ．ｐ．１０５〜１０６℃ 〔α〕_Ｄ ^２０＋７．９０°（ｃ＝０．３５４，クロロホ
ルム）

【００９４】（２）上記（１）の生成物３．６２ｇを製
造例６３−（５）と同様に処理して、（５Ｓ）−３−
（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５−メトキシ
メチル−２−オキサゾリドン３．５５ｇを無色針状晶と
して得る。 ｍ．ｐ．１４９．５−１５０．５℃ 〔α〕_Ｄ ^２０＋４９．９°（ｃ＝０．３０５，クロロホ
ルム）

【００９５】製造例 ６５ （５Ｒ）−３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）
−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１６．９
ｇ、１０％パラジウム−炭素８．５０ｇ及びテトラヒド
ロフラン４００ｍｌの混合物を常圧下、４５〜５０℃で
２時間接触還元に付す。不溶物をろ去した後、ろ液から
溶媒を減圧留去する。残渣をテトラヒドロフラン−イソ
プロピルエーテルから再結晶して、（５Ｒ）−３−（６
−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチル−
２−オキサゾリドン１１．５ｇを無色プリズム晶として
得る。 ｍ．ｐ．１９０〜１９１℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−７４．０°（ｃ＝０．３９６，テトラヒ
ドロフラン）

【００９６】製造例 ６６ （５Ｓ）−３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）
−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン１５．０ｇ
を製造例６５と同様に処理して、（５Ｓ）−３−（６−
ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチル−２
−オキサゾリドン１０．３ｇを無色プリズム晶として得
る。 ｍ．ｐ．１９０〜１９１℃ 〔α〕_Ｄ ^２０＋７７．１°（ｃ＝０．３５８，テトラヒ
ドロフラン）

【００９７】製造例 ６７ （５Ｒ）−３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリドン２．３８ｇ、シ
クロプロピルメチルプロミド１．８３ｇ、炭酸カリウム
３．５５ｇ及びジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物
を５０℃で７時間攪拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チル抽出した後、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔溶
媒：酢酸エチル−クロロホルム（１：１０）〕で精製し
た後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、（５Ｒ）
−３−（６−シクロプロピルメトキシ−２−ナフチル）
−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン２．５１ｇ
を無色鱗片状晶として得る。 ｍ．ｐ．１２０．５〜１２１℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−５４．４°（ｃ＝１．０８，クロロホル
ム）

【００９８】製造例 ６８ （５Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５
−メトキシメチル−２−オキサゾリドン３．６９ｇとシ
クロプロピルメチルプロミド２．８４ｇとを製造例６７
と同様に処理して、（５Ｓ）−３−（６−シクロプロピ
ルメトキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチル−２
−オキサゾリドン４．０７ｇを無色鱗片状晶として得
る。 ｍ．ｐ．１１９〜１１９．５℃ 〔α〕_Ｄ ^２０＋５４．４°（ｃ＝１．０５，クロロホル
ム）

【００９９】

【発明の効果】本発明の有効成分であるナフチルオキサ
ゾリドン誘導体（Ｉ）は、持続時間が短くかつ可逆的、
選択的なＭＡＯ−Ａ阻害作用を有するので、抗うつ剤と
して、うつ病、老人性うつ症状、気分の抑うつ、意欲の
低下、不安及びそれらに伴う不眠、食欲不振等のうつ症
状の治療・予防に用いることができる。また、ナフチル
オキサゾリドン誘導体（Ｉ）は、従来のＭＡＯ阻害剤が
示した如き副作用（肝障害、チーズ効果、偏頭痛等）も
少ないという優れた特長を有する。更に、本発明の目的
物（Ｉ）は、毒性が低く、高い安全性を有する。例え
ば、マウス（Ｓｌｃ；ｄｄＹ系，雄性，５〜６週令）
に、３−（６−シアノエトキシ−２−ナフチル）−５−
メトキシメチル−２−オキサゾリドン２ｇ／ｋｇを経口
投与した場合、２週間経過しても死亡例は観察されなか
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩田 弘 埼玉県与野市鈴谷７丁目６番３−504号

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ^１は水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ
   基、スルホ基、アミノスルホニル基、低級アルケニルオ
   キシ基、低級アルキニルオキシ基、モノもしくはジ低級
   アルキルアミノカルボニルオキシ基又は低級アルカノイ
   ルオキシ基であるか、あるいはアリール基、シクロアル
   キル基、含酸素複素単環式基、水酸基、低級アルコキシ
   基、シアノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アミノカルボ
   ニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
   ィニル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる基
   で置換されていてもよい低級アルコキシ基、Ｒ^２は水酸
   基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ
   基、トリアゾ基、アミノ基又は低級アルキル基もしくは
   低級アルカノイル基置換アミノ基を表す。）で示される
   ナフチルオキサゾリドン誘導体又はその薬理的に許容し
   得る塩を有効成分としてなる抗うつ剤。
2. 【請求項２】 アリール基がフェニル基、シクロアルキ
   ル基がシクロプロピル基、含酸素複素単環式基がテトラ
   ヒドロフリル基である請求項１記載の抗うつ剤。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が水素原子、水酸基、低級アルケニ
   ルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、モノ低級アルキ
   ルアミノカルボニルオキシ基又は低級アルカノイルオキ
   シ基であるか、あるいはシクロプロピル基、テトラヒド
   ロフリル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、アミノカルボニル基、低級アル
   カノイルオキシ基及び低級アルキルチオ基から選ばれる
   基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、Ｒ^２が水
   酸基又は低級アルコキシ基である請求項２記載の抗うつ
   剤。
4. 【請求項４】 Ｒ^１が水素原子、低級アルケニルオキシ
   基又は低級アルカノイルオキシ基であるか、あるいはシ
   クロプロピル基、水酸基及びシアノ基から選ばれる基で
   置換されていてもよい低級アルコキシ基、Ｒ^２が低級ア
   ルコキシ基である請求項３記載の抗うつ剤。
5. 【請求項５】 Ｒ^１がシクロプロピル基及びシアノ基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基
   である請求項４記載の抗うつ剤。
6. 【請求項６】 Ｒ^１がナフタレン環の６位に置換し、５
   −置換−２−オキサゾリドン−３−イル基がナフタレン
   環の２位に置換した請求項１〜５記載の抗うつ剤。
7. 【請求項７】 うつ病、老人性うつ症状、気分の抑う
   つ、意欲の低下、不安及びそれらに伴う不眠、食欲不振
   の予防・治療剤である請求項１〜６記載の抗うつ剤。