JP2553020B2

JP2553020B2 - キヌクリジン化合物およびその医薬用途

Info

Publication number: JP2553020B2
Application number: JP5508314A
Authority: JP
Inventors: 修村上; 浩北嶋; 正彦鹿子嶋; 浩安松
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1991-11-07
Filing date: 1992-11-04
Publication date: 1996-11-13
Anticipated expiration: 2011-11-13
Also published as: WO1993009116A1

Description

【発明の詳細な説明】「技術分野」本発明は、ペプチド性神経伝達物質であるＰ物質（Su
bstance P;Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-
Met-NH₂）の拮抗作用を有することを特徴とする、痛
み、炎症、呼吸器系疾患、中枢神経系疾患、消化器系疾
患、循環器系疾患の治療薬として有用なキヌクリジン化
合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩およびその
医薬用途に関するものである。

「背景技術」Ｐ物質、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢなどの
ニューロキニンと称される物質は哺乳動物において見出
されるタヒキニン系ペプチドであり、とりわけＰ物質が
痛みの伝達や、不安を惹起すること、さらには精神分裂
症、呼吸器系疾患、炎症および消化器系疾患などの種々
の病理学的分野に関与することはよく知られている（た
とえば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）Vol.25,P.100
9）。したがって、Ｐ物質に特異的な拮抗作用を有する
物質は前述の疾患を治療するのに有用と考えられる。

これまでに、ペプチド性Ｐ物質拮抗剤としては、米国
特許第4,559,324号（特開昭59-21656号）、ヨーロッパ
公開特許第360390号（特開平2-124887号）、ヨーロッパ
公開特許第336230号（特開平2-204499号）、ヨーロッパ
公開特許第394989号（特開平3-27399号）などに開示さ
れているが、経口投与での有効性は必ずしも明確ではな
く、また生体内でも速やかに分解されるなどの問題点が
残る。一方、非ペプチド性拮抗薬としてはWO90/05729
号、米国特許第5,102,667号（特開平3-176469号）、ヨ
ーロッパ公開特許第428434号（特開平3-206086号）など
に開示されているが、作用の持続や安全性などの点で必
ずしも満足できるものとはいい難い。

ところで、特開昭59-186969号、特開平1-168686号の
各公報により、鎮吐作用などを有するベンゾフランおよ
びベンゾピラン化合物が知られている。また、ヨーロッ
パ公開特許第407137号（特開平3-279372号）、米国特許
第4,892,872号（特開平2-28182号）などの公報により5-
HT₃拮抗作用を有し、制吐剤などとして有用なベンズオ
キサジン化合物が知られている。

「発明の開示」本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意研究を
行った結果、新規キヌクリジン化合物がタヒキニン類、
とりわけＰ物質の拮抗作用を有し、さらにバイオアベイ
ラビリティーの面で改良されていることを見出し、本発
明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ａはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、-N(R⁷)
-で表される基（式中、R⁷は水素、炭素数１〜６個のア
ルキルまたはアラルキルを示す。）または直接結合を示
す。ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子、硫黄原
子または水素２原子を示す。R¹は水素、ハロゲン、炭素
数１〜６個のアルキル、ハロアルキル、アラルキル、炭
素数１〜６個のアルコキシ、アラルキルオキシ、アリー
ルオキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノまたは式 -NHCOR⁸,-S(O)_nR⁸,-NHSO₂R⁸,-COOR⁸, -N(R⁸)(R⁹),-CON(R⁸)(R⁹),-O-CO-N(R⁸)(R⁹), -O-CS-N(R⁸)(R⁹),-SO₂N(R⁸)(R⁹), （式中、R⁸,R⁹は同一または異なってそれぞれ水素、炭
素数１〜６個のアルキル、フェニルまたはアラルキルを
示し、ｎは0,1または２を示す。）から選ばれる基を示す。R²,R³は同一または異なって水
素または炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁴は水素ま
たは炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁵はチエニルま
たはフェニルを示す。R⁶は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数２〜６個のアルケニル、炭素数３〜７個のシクロ
アルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、
ビフェニルまたはフェニルを示す。ただし、Ａが酸素原
子、ＸおよびＹが共に水素２原子、R¹が水素かつR²,R³
が共に水素である場合、およびＡが直接結合、Ｘおよび
Ｙは共に水素２原子、R¹が水素かつR²,R³が共に水素で
ある場合を除く。〕により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許
容されうる酸付加塩に関する。

上記定義中および本明細書において、ハロゲンとは塩
素、フッ素、臭素、ヨウ素を示す。

炭素数１〜６個のアルキルとは、直鎖状または分枝鎖
状のアルキルを示し、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。

ハロアルキルとは、アルキル部が炭素数１〜６個であ
って、たとえばクロロメチル、フルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリクロ
ロメチルなどが挙げられる。

炭素数１〜６個のアルコキシとは、直鎖状または分枝
鎖状のアルコキシを示し、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。

アラルキルとは、アルキル部が炭素数１〜４個である
フェニルアルキルであって、ベンジル、２−フェニルエ
チル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチルなどが挙げられ、フェニル環上にハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキ
シから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。

アラルキルオキシとは、アルキル部が炭素数１〜４個
であるフェニルアルキルオキシであって、たとえばベン
ジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシなどが挙げられ、フェニ
ル環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、トリフル
オロメチル、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６
個のアルコキシから選ばれる１〜３個の置換基を有して
いてもよい。

アリールオキシとは、アリール部が複素芳香環でもよ
く、たとえばフェノキシ、ピリジルオキシ、フリルオキ
シ、チエニルオキシなどが挙げられ、アリール部にハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキ
シから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。

アシルとは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ピバロイルなどの炭素数２〜５個のアルカ
ノイルまたはベンゾイルなどが挙げられ、ベンゾイル環
のフェニル上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、ト
リフルオロメチル、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数
１〜６個のアルコキシから選ばれる１〜３個の置換基を
有していてもよい。

アシルオキシとは、アシル部が前記した炭素数２〜５
個のアルカノイルまたはベンゾイルであって、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシな
どが挙げられ、ベンゾイルのフェニル環上にハロゲン、
ニトロ、アミノ、水酸基、トリフルオロメチル、炭素数
１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシから
選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。

炭素数２〜６個のアルケニルとは、たとえばビニル、
アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル
などが挙げられる。

炭素数３〜７個のシクロアルキルとは、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルが挙げられ、炭素数１〜４個の
アルキルにより置換されていてもよい。

前記フェニル、チエニル、フリル、ピリジル、インド
リル、ビフェニルにあっては、その環上にハロゲン、ニ
トロ、アミノ、水酸基、トリフルオロメチル、炭素数１
〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシから選
ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。

一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）
という）のうち、Ａとしては、-N(CH₃)-または直接接合
が好ましい。X,Yはそれぞれ酸素原子または水素２原子
が好ましい。R²,R³は共に水素または共にメチルが好ま
しい。R⁴は水素が好ましい。R⁵,R⁶は共にフェニルが好
ましい。ただし、Ａが直接結合、かつＸおよびＹが共に
水素２原子、かつR¹が水素、かつR²,R³が共に水素であ
る場合を除く。

本発明化合物は分子内に不斉原子を有しているので、
光学異性体、ジアステレオ異性体またはこれらの混合物
のいずれの形態も包含する。また、本発明はシス・トラ
ンス異性体も包含するが、本発明においてはシス異性体
が好ましい。

また、本発明化合物は分子内に塩基性基を有すること
から、通常の有機酸、無機酸と酸付加塩を形成すること
ができる。医薬上許容されうる酸付加塩としては、たと
えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸などの無機酸との塩である。また、カルボキシル基
を有する場合には、金属（ナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウムなど）、アミノ酸（リジン、オル
ニチンなど）との塩とすることもできる。

化合物（Ｉ）のうち、より好ましい化合物としては、
シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−４−メチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド、シス
−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕
−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリル
キヌクリジニル）〕−2,2−ジメチル−５−メチルチオ
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、
シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド、シス−３−〔（2,2
−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジン、シス−３−〔（2,2−ジメチル−５−メチル
チオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチ
ル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−
３−〔（2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン、シス−３−〔（６−クロロ−3,4−ジヒドロ−
４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−イル）
メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シ
ス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−６−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−
４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌ
クリジニル）〕−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２
−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−５−ベンジルチ
オ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ニル）〕−５−イソプロピルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２
−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2−ジメチル
−５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジニル）〕−５−メタンスルホニル−
2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、シ
ス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−５−ジメチルアミノ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、シス−３−
〔（６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−
メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−イル）メチ
ル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−
３−〔（５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジン、シス−３−〔（５−ベンジルチオ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−〔（５−イソ
プロピルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−３−〔（2,2−ジメチル−５−メタンスルホ
ニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチ
ル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−
３−〔（５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン、シス−３−〔（2,2−ジメチル−５−
ジメチルアミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−３−〔（５−アセトアミド−2,2−ジメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕ア
ミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、および（−）
−シス−３−〔（５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒド
リルキヌクリジンから選ばれる化合物またはその医薬上
許容されうる酸付加塩が挙げられる。

また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるキヌク
リジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩の
治療上有効量と、医薬上許容されうる添加剤からなる医
薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるキヌ
クリジン化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩
を有効成分として含有することを特徴とする鎮痛抗炎症
薬；咳、喀痰を伴う慢性気管支炎、喘息、鼻炎などの呼
吸器系疾患の治療薬；不安症、精神病などの中枢神経系
疾患の治療薬；高血圧症、心不全などの循環器系疾患の
治療薬；および過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン
病などの消化器系疾患の治療薬を提供する。

前記一般式（Ｉ）で表されるキヌクリジン化合物とし
ては次の表に示す化合物が含まれる。

また、本発明は、一般式（Ｉ′）〔式中、Ａはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、-N(R⁷)
-で表される基（式中、R⁷は水素、炭素数１〜６個のア
ルキルまたはアラルキルを示す。）または直接結合を示
す。Ｘは酸素原子、硫黄原子または水素２原子を示す。
R¹は水素、ハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、ハロ
アルキル、アラルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、
アラルキルオキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノまたは式 -NHCOR⁸,-S(O)_nR⁸,-NHSO₂R⁸,-COOR⁸, -N(R⁸)(R⁹),-CON(R⁸)(R⁹),-O-CO-N(R⁸)(R⁹), -O-CS-N(R⁸)(R⁹),-SO₂N(R⁸)(R⁹), （式中、R⁸,R⁹は同一または異なってそれぞれ水素、炭
素数１〜６個のアルキル、フェニルまたはアラルキルを
示し、ｎは0,1または２を示す。）から選ばれる基を示す。R²,R³は同一または異なって水
素または炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁴は水素ま
たは炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁵はチエニルま
たはフェニルを示す。R⁶は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数２〜６個のアルケニル、炭素数３〜７個のシクロ
アルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、
ビフェニルまたはフェニルを示す。〕により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許
容されうる酸付加塩も提供する。

一般式（Ｉ′）で表される化合物（以下、化合物
（Ｉ′）という）は、一般式（Ｉ）においてＹが水素２
原子で飽和された化合物の合成中間体としても有用であ
る。

本発明化合物は、以下に示す方法によって製造するこ
とができる。

方法１一般式（Ｉ）においてＹが酸素原子である化合物は、
米国特許第3,560,510号明細書またはジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）第10巻、No.587頁に記載の方法に準じて合
成される一般式（II）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物（以下、化合物（II）という）
と、米国特許第4,892,872号明細書またはヨーロッパ公
開特許第407137号公報に記載の方法に準じて合成される
一般式（III）（式中、各記号は前記と同義である。）により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを
縮合させることにより得られる。

化合物（II）と一般式（III）で表される化合物（以
下、化合物（III）という）との縮合反応は、それ自体
公知のアミド化法あるいはペプチド合成法などが準用で
きる。たとえば化合物（III）が遊離のカルボン酸の場
合、そのアミド化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リンな
ど）、ジフェニルホスホリルアジド、２−クロロ−Ｎ−
メチルピリジニウムヨーダイド−トリブチルアミン系
（向山法）などの縮合剤の存在下に、不溶性溶媒中ある
いは無溶媒で、冷却下または室温ないし加温下に行われ
る。一般式（III）で表されるカルボン酸の反応性誘導
体が酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）あるい
は混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸無水物、アル
キルリン酸混合無水物など）の場合、その反応は、不活
性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくはトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基、あるいは炭酸水素アルカリ、炭酸ア
ルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在
下に冷却下から加温下に行われる。さらに、反応性誘導
体として低級アルキルエステル（メチルエステル、エチ
ルエステルなど）、あるいはいわゆる活性エステル（ｐ
−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロベンジルエステ
ル、ｐ−クロロフェニルエステル、コハク酸イミドエス
テル、ベンドトリアゾールエステルなど）を用いる場
合、反応は不活性溶媒中あるいは無溶媒で室温から加温
下によって行われる。以上に述べたアミド化反応に用い
られる不活性溶媒としてはヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル
などのエステル類、アセトンなどのケトン類、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド、水など、またはその
混合溶媒があげられ、反応に応じて適宜選択することが
できる。

方法２一般式（Ｉ）においてＹが水素で飽和された化合物
は、化合物（II）と米国特許第4,892,872号明細書また
はヨーロッパ公開特許第407137号公報に記載の方法に準
じて合成される一般式（IV）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物（以下、化合物（IV）という）と
を還元的縮合反応に付すか；米国特許第3,506,673号明
細書に記載の方法に準じて合成される一般式（Ｖ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物（以下、化合物（Ｖ）という）と
一般式（VI）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物（以下、化合物（VI）という）と
還元的縮合反応に付すか；化合物（VI）と一般式（VI
I）〔式中、Ｌは反応活性な脱離基（有機合成化学上よく知
られる脱離基を示し、たとえば塩素、臭素、沃素、フッ
素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのスルホ
ン酸エステル基など）を示し、他の各記号は前記と同義
である。〕により表されるか（以下、化合物（VII）という）を縮
合反応に付すか；または化合物（II）と一般式（VIII）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物（以下、化合物（VIII）という）
とを縮合させることによって製造することができる。

化合物（II）と化合物（IV）との還元的縮合反応、お
よび化合物（Ｖ）と化合物（VI）との還元的縮合反応
は、本反応を阻害しない適当な溶媒中、還元剤の存在下
に行われるか、または、触媒量の脱水剤の存在下あらか
じめ相当するイミン（シッフの塩基）に誘導した後、続
いて還元剤を添加することにより行われる。溶媒として
は前述した溶媒を用いることができる。還元条件として
は、白金、パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムなど
の金属やそれらの担体との混合物を触媒とする接触的水
素還元；または水素化リチウムアルミニウム、水素化シ
アノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素カリウムなどの水素化金属類による還元；金属
ナトリウム、金属マグネシウムなどとメタノール、エタ
ノールなどのアルコールによる還元；鉄、亜鉛などの金
属と塩酸、酢酸などの酸による還元などの反応条件を挙
げることができる。特に、水素化シアノホウ素ナトリウ
ムなどの水素化金属類による還元の場合、好ましくは塩
酸または酢酸などの酸の存在下に実施するのが望まし
い。必要に応じて用いられる脱水縮合剤としては特に限
定はなく、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸など）、有機酸
（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、
ルイス酸（塩化アルミニウム、四塩化錫、塩化鉄、トリ
フルオロボランエテラート、ジブチル錫ジクロリドな
ど）、モレキュラーシーブなどが挙げられる。還元的縮
合反応の温度は用いられる溶媒により異なるが、一般に
は−20℃〜100℃が好ましい。また、本反応は常圧で十
分目的を達成できるが、場合によっては加圧あるいは減
圧下に行ってもよい。

化合物（VI）と化合物（VII）との縮合反応、および
化合物（II）と化合物（VIII）との縮合反応は、塩基の
存在下または非存在下に、本反応を阻害しない溶媒（ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、
酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシドなど）中、または無溶媒で行
われる。必要に応じて用いられる塩基としては特に限定
はなく、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ炭酸金属塩、炭酸水素ナトリウムなどのアル
カリ炭酸水素金属塩、水素化ナトリウム、水素化リチウ
ムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの
アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基が挙げられる。また、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアン
モニウムヨーダイドなどの相間移動触媒を用い、水とそ
の他の有機溶媒との混合溶媒中で反応を行う場合には、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属を用いることもできる。反応は通常０℃〜150℃
で行われる。

なお、化合物（VI）は一般式（III）で表されるカル
ボン酸誘導体をアミド体へと導き、有機化学上公知の方
法に準じて還元することによって容易に合成することが
できる。

また、化合物（VIII）は、たとえば一般式（III）で
表されるカルボン酸またはそのエステル体を有機化学上
公知の方法により還元してアルコール体へと導き、さら
にその水酸基をハロゲン化することなどにより、容易に
合成される。

方法３一般式（Ｉ）においてＹが水素で飽和された化合物
は、化合物（Ｉ′）を還元反応に付すことによっても製
造することができる。

還元反応は反応を阻害しない溶媒中、冷却下ないし加
温下において行われる。還元剤としては水素化リチウム
アルミニウム、水素化アルミニウム、トリメトキシ水素
化リチウムアルミニウム、メトキシエトキシアルミニウ
ムハイドライド、ナトリウムビス−（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムハイドライド、ボランなどの無機水
素化物などが挙げられる。

方法４一般式（Ｉ）においてＹが硫黄原子である化合物は、
化合物（Ｉ′）をチオン化試薬を用いて直接チオン化す
ることによって製造される。

チオン化試薬としては五硫化リン、Lawesson試薬〔2,
4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−ジチアジ
ホスフェタン−2,4−ジスルフィッド〕、硫化水素など
が挙げられ、反応は、通常反応に不活性な溶媒（ピリジ
ン、ジメチルアニリン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジオキサンな
ど、またはその混合溶媒）中、30℃〜100℃で30分から
５時間で進行する。

以上のようにして得られる反応生成物は再結晶法、カ
ラムクロマトグラフィーなどの有機合成化学上よく知ら
れた方法により、容易に精製することができる。なお、
所望の絶対配置を有する立体異性体は光学活性な原料を
用いて合成するか、あるいはラセミ体の反応生成物を適
当な光学分割試薬を用いることにより、製造することが
できる。

また、このようにして得られた本発明の化合物（Ｉ）
のいくつかは、常法により無機酸または有機酸と処理す
ることによって前記に示した酸付加塩とすることができ
る。

本発明の化合物（Ｉ）、その異性体および医薬上許容
されうる塩は、Ｐ物質の拮抗作用を有することから、無
痛覚症、炎症、喘息、アレルギー、中枢神経系疾患、循
環器系疾患、消化器系疾患などの諸症状において治療学
的応用を見出すことができ、痛み（片頭痛など）、炎
症、呼吸器系疾患（咳、喀痰などを伴う慢性気管支炎、
喘息、鼻炎など）、中枢神経系疾患（不安症、精神病な
ど）、循環器系疾患（高血圧症、心不全など）、消化器
系疾患（過敏性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病な
ど）の治療薬として有用である。具体的には、鎮痛抗炎
症薬、鎮咳去痰剤、抗喘息薬、抗不安薬、降圧剤、抗潰
瘍剤などとして用いられる。

以下に薬理実験例を示す。

実験例1:P物質受容体結合試験モレキュラーファーマコロジー（Molecular Pharmaco
logy）23巻、563〜569頁（1983年）に報告されたリー
（Lee）CMらの方法に従って本発明化合物のＰ物質拮抗
作用を検討した。すなわち、雄ウィスターラットから下
顎腺を取り出し、体積10倍の氷冷50mMトリス塩酸緩衝液
（pH7.4）においてホモジナイズした。このホモジネー
トを300mMの塩化カリウムと10mMのEDTA存在下、氷冷に
てインキュベートし、50,000×Ｇで遠心分離にかけた。
こうして得られたペレットを体積20倍の氷冷50mMトリス
塩酸緩衝液（pH7.4）に懸濁し、再度遠心分離し、得ら
れたペレットを体積60倍のトリス塩酸緩衝液に懸濁して
組織標本を作成した。

受容体結合試験は、上述の組織標本400μｌに50mMト
リス塩酸緩衝液（pH7.4）、0.02％ウシ血清アルブミ
ン、１μｇのキモスタチン、２μｇのロイペプチン、20
μｇのバシトラシンならびに被験化合物を含む1.2nMの
放射性リガンド（［³H］−サブスタンスＰ）を添加し最
終体積を500μｌとした。次に20℃で10分間反応させた
後、反応液に5mlのトリス塩酸緩衝液を加えすばやく吸
引濾過し、フィルターを氷冷したトリス塩酸緩衝液2ml
で２回洗浄した。フィルター上の放射能活性は液体シン
チレーションカウンターで測定し、一般的な統計的手法
により50％阻害濃度IC₅₀値を求めた。特異的結合は、１
μＭのＰ物質の存在下で試験して得られる非特異的結合
を全体の結合から引くことにより求めた。その結果を次
の表に示す。

対照化合物はWO90/05729号にて公開された（±）−シ
ス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジンである。

実験例2:P物質誘発気道収縮に対する化合物の拮抗作用ハートレイ（Hartley）系雌性モルモットをペントバ
ルビタール（30mg/kg）の腹腔内投与により麻酔し、気
管と頸動脈のカニュレーションを行った。人工呼吸下
（50strokes/分）でＰ物質10^-8mol/kgの静脈投与による
気道抵抗をコンツェット（Konzett）とロスラー（Rossl
er）の方法〔アルシーフ・フュア・エクスペリメンテレ
・パトロギー・ウント・ファルマコロギー（Arch.Exp.P
athol.Pharmakol.）195巻、71-74頁（1940年）〕を修正
して測定した。10分間隔でＰ物質を投与した。収縮が安
定したところで、次のＰ物質投与３分前に被験化合物を
静脈投与し、その抑制率から50％有効量（ED₅₀、mg/k
g）を計算した。その結果を次の表に示す。

（対照化合物は実験例１のもの同一である。）実験例3:急性毒性雄性ddYマウスを一群10匹として用い、実施例17の化
合物3mg/kgを静脈内投与したところ、投与後５日間まで
死亡例は認められなかった。

本発明の化合物（Ｉ）を前述の医薬として用いる場
合、それ自体あるいは適宜、薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的または非経
口的に投与することができる。投与量は対象疾患、症
状、あるいは用いる化合物により異なるが、経口投与の
場合、通常、成人１日当たり１〜100mg程度である。

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１公知の方法にて得られる６−クロロ−3,4−ジヒドロ
−４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸4.83gとトリエチルアミン7.0mlのテトラヒドロフ
ラン溶液70mlを−５℃に冷却する。この溶液に温度を−
５℃に保ちながら塩化ピバロイル3.1mlを滴下する。同
温で15分間撹拌後、公知の方法により製造されたシス−
３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン5.84gの
塩化メチレン溶液を滴下する。反応混合物を１時間撹拌
後、減圧濃縮し塩化メチレンと１規定水酸化ナトリウム
溶液に分配させる。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濃縮し、イソプロピルアルコール
より結晶化し、この結晶をメタノールにより再結晶する
ことにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジニル）〕−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−４−
メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド2.2gを得る。融点240〜241℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.20-2.10（5H）,2.70-2.90（4H）,2.94（3H,s）,3.44
（2H,m）， 4.04（2H,m）,4.51（4H,m）,6.62（1H,d,J＝3Hz）,6.90
-7.24（11H）， 8.01（1H,d,J＝10Hz）元素分析：C₃₀H₃₄ClN₃Oとして計算値:C71.77, H6.42, N8.37 実測値:C71.57, H6.49, N8.33 実施例２ 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボン酸2.3gと塩化ピバロイル1.46ml、トリエチルアミ
ン3.36ml、シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジン2.92gを用いて実施例１と同じ製造法に付する
ことにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジニル）〕−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボキサミド1.2gを得る。融点254〜2
55℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.60（3H,s）,1.84（3H,s）,2.60-3.05（4H）,3.13（2
H,s）， 3.94（1H,dd,J＝8Hz,10Hz）,4.18（1H,d,J＝10Hz）,4.4
4（1H,m）， 6.70-7.25（12H）,7.54（1H,m）,8.12（1H,d,J＝8Hz）元素分析：C₃₁H₃₄N₂O₂として計算値:C79.79, H7.34, N6.00 実測値:C79.67, H7.49, N6.03 実施例３ 2,2−ジメチル−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボン酸2.9gと塩化ピバロイル1.46m
l、トリエチルアミン3.36ml、シス−３−アミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン2.92gを用いて実施例１と
同じ製造法に付することにより、シス−Ｎ−〔３−（２
−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2−ジメチル
−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド1.2gを得る。融点218〜220℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.60（3H,s）,1.85（3H,s）,1.10-2.10（11H）,2.44（3
H,s）， 2.64-3.04（4H）,3.12（2H）,3.80-4.26（2H）,4.44（1
H,m）， 6.90-7.24（12H）,7.48-7.56（1H）,8.08（1H,d,J＝8H
z）元素分析：C₃₂H₃₆N₂O₂Sとして計算値:C74.96, H7.08, N5.46 実測値:C74.90, H7.08, N5.43 実施例４ 2,2−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボン酸2.3gと塩化ピバロイル1.46ml、ト
リエチルアミン3.36ml、シス−３−アミノ−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン2.92gを用いて実施例１と同じ製
造法に付することにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベン
ズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2−ジメチル−５−
ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド1.2gを得る。融点258〜260℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.60（3H,s）,1.85（3H,s）,1.10-2.10（11H）,2.68-3.
16（4H）， 3.24（2H,s）,4.03（1H,dd,J＝7Hz,12Hz）,4.14（1H,d,
J＝12Hz）， 4.50（1H,m）,6.84-7.28（10H）,8.08（1H,m）,8.49（1
H,J＝2Hz）元素分析：C₃₁H₃₃N₃O₄として計算値:C72.78, H6.50, N8.21 実測値:C72.66, H6.47, N8.17 実施例５シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド1.8gを窒素気流下、１
モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液20mlに溶解
し、５時間還流する。反応液を濃縮後、５％塩酸30mlに
て２時間還流を行い、冷却して水酸化ナトリウムよりア
ルカリ性とする。析出する物質をジクロロメタンで抽出
後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥濃縮する。得られ
る残渣をエタノールから結晶化することにより、シス−
３−〔（2,2−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン0.52gを得る。融点194〜195℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.44（3H,s）,1.48（3H,s）,1.04-2.12（11H）,2.45-2.
90（4H）， 3.00（2H,s）,3.05-3.40（3H）,3.67（1H,dd,J＝8Hz,12
Hz）， 4.42（1H,d,J＝12Hz）,6.90-7.36（11H）,7.82（1H,m）元素分析：C₃₁H₃₅N₃O₄として計算値:C74.82, H7.09, N8.45 実測値:C74.88, H7.17, N8.46 実施例６シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−５−メチルチオ−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド1.9gと１モル濃度
のボランのテトラヒドロフラン溶液20mlを実施例５と同
様の製造法に付すことにより、シス−３−〔（2,2−ジ
メチル−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジン0.85gを得る。融点136〜138℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.37（3H,s）,1.43（3H,s）,1.10-2.10（11H）,2.38（3
H,s）， 2.45-2.90（4H）,2.84（2H,s）,3.00-3.40（3H）， 3.66（1H,dd,J＝8Hz,12Hz）,4.46（1H,d,J＝12Hz）， 6.24（1H,d,J＝2Hz）,6.92（1H,d,J＝1Hz）,7.70-7.38
（11H）元素分析：C₃₂H₃₈N₂O₂Sとして計算値:C77.07, H7.68, N5.62 実測値:C76.82, H7.64, N5.61 実施例７シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド2.5gと１モル濃度のボランのテトラ
ヒドロフラン溶液27mlを実施例５と同様の製造法に付す
ことにより、シス−３−〔（2,2−ジメチル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン1.50gを得る。融点164〜165
℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.37（3H,s）,1.44（3H,s）,1.10-2.20（11H）,2.44-2.
90（4H）， 2.93（2H,s）,3.00-3.42（3H）,3.66（1H,dd,J＝8Hz,12
Hz）， 4.46（1H,d,J＝12Hz）,5.98（1H,d,J＝8Hz）,6.52（1H,
dd,J＝8Hz,8Hz）， 6.80-7.40（11H）実施例８シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−４−メチル−2H
−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド1.0gと
１モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液10mlを実
施例５と同様の製造法に付すことにより、シス−３−
〔（６−クロロ−3,4−ジヒドロ−４−メチル−2H−1,4
−ベンズオキサジン−８−イル）メチル〕アミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン0.36gを得る。融点181〜18
3℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.04-2.12（7H）,2.44-2.90（5H）,2.80（3H,s）,3.00-
3.20（2H）， 3.20-3.41（2H）,3.66（1H,dd,J＝8Hz,10Hz）,3.99（2
H,dd,J＝5Hz,6Hz）， 4.47（1H,d,J＝12Hz）,5.89（1H,d,J＝3Hz）,6.41（1H,
d,J＝3Hz）， 7.00-7.40（10H）実施例９６−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−４−メ
チル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸2.8
1gと塩化ピバロイル1.34ml、トリエチルアミン1.54ml、
シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン2.
92gを用いて実施例１と同じ製造法に付することによ
り、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ニル）〕−６−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ
−４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド2.2gを得る。融点254〜256℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.20-2.10（5H）,1.48（3H,s）,1.73（3H,s）,2.64-3.0
0（4H）， 3.98（3H,s）,3.16（2H,m）,4.06（2H,m）,4.50（2H,
m）， 6.66（1H,d,J＝2Hz）,6.90-7.30（11H）,8.21（1H,d,J
＝10Hz）元素分析：C₃₂H₃₇ClN₃O₂として計算値:C72.37, H7.02, N7.91 実測値:C72.06, H7.11, N7.83 実施例10 ５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸0.84gと塩化ピバロイル0.48ml、トリエチル
アミン0.56ml、シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリル
キヌクリジン1.18gを用いて実施例１と同じ製造法に付
することにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジニル）〕−５−メチルチオ−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミド1.14gを得る。融
点200〜201℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.25-2.10（5H）,2.45（3H,s）,2.70-3.12（4H）,3.32
（2H,t,J＝8Hz）， 3.80-4.28（2H）,4.50（1H,m）,4.88（2H,m）,6.80-7.3
0（11H）， 7.52（1H,d,J＝2Hz）,7.90（1H,d,J＝10Hz）元素分析：C₃₀H₃₂N₂O₂Sとして計算値:C74.35, H6.66, N5.78 実測値:C73.78, H6.83, N5.68 実施例11 ５−ベンジルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボン酸0.94gと塩化ピバロイル0.40ml、トリエチ
ルアミン0.46ml、シス−３−アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン0.88gを用いて実施例１と同じ製造法に
付することにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒド
リルキヌクリジニル）〕−５−ベンジルチオ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド1.14gを得
る。融点184〜185℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.25-2.10（5H）,2.70-3.12（4H）,3.90-4.24（2H）,4.
48（1H,m）， 4.88（2H,m）,6.80-7.30（16H）,7.66（1H,d,J＝2H
z）， 7.86（1H,d,J＝10Hz）実施例12 ５−イソプロピルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボン酸0.57gと塩化ピバロイル0.30ml、トリ
エチルアミン0.70ml、シス−３−アミノ−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン0.69gを用いて実施例１と同じ製造
法に付することにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジニル）〕−５−イソプロピルチオ−
2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド0.90g
を得る。融点176〜177℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.24（6H,d,J＝8Hz）,1.40-2.10（5H）,2.70-3.44（6
H）,4.08（2H,m）， 4.50（1H,m）,4.89（4H,m）,6.80-7.38（11H）,7.66（1
H,d,J＝2Hz）， 7.87（1H,d,J＝10Hz）元素分析：C₃₂H₃₆N₂O₂Sとして計算値:C74.96, H7.08, N5.46 実測値:C75.07, H7.16, N5.45 実施例13 2,2−ジメチル−５−メタンスルホニル−2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボン酸1.35gとクロロ炭酸エ
チル0.61ml、トリエチルアミン1.4ml、シス−３−アミ
ノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン1.39gを用いて実
施例１と同じ製造法に付することにより、シス−Ｎ−
〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2
−ジメチル−５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド1.67gを得る。融点249
〜250℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.66（3H,s）,1.90（3H,s）,1.40-2.10（5H）,2.70-3.1
0（4H）， 3.00（3H,s）,3.23（2H,m）,3.86-4.24（2H）,4.50（1
H,m）， 6.80（11H）,7.66（1H,d,J＝2Hz）,7.87（1H,d,J＝10H
z）元素分析：C₃₂H₃₆N₂O₂Sとして計算値:C74.96, H7.08, N5.46 実測値:C75.07, H7.16, N5.45 実施例14 ５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボン酸1.0gとクロロ炭酸エチル0.54ml、トリ
エチルアミン1.2ml、シス−３−アミノ−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン1.17gを用いて実施例１と同じ製造
法に付することにより、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジニル）〕−５−メタンスルホニル−
2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド1.65g
を得る。融点266〜267℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.30-2.10（5H）,2.60-3.10（4H）,3.00（3H,s）,3.40
（2H,m）， 3.86-4.14（2H）,4.52（1H,m）,5.00（2H,m）,6.80-7.3
0（10H）， 7.60-7.84（2H）,8.14（1H,d,J＝2Hz）元素分析：C₃₀H₃₂N₂O₄Sとして計算値:C69.74, H6.24, N5.42 実測値:C69.58, H6.50, N5.38 実施例15 2,2−ジメチル−５−ジメチルアミノ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸1.40gとクロロ炭酸エチ
ル0.78ml、トリエチルアミン1.7ml、シス−３−アミノ
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン1.61gを用いて実施
例１と同じ製造法に付することにより、シス−Ｎ−〔３
−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2−ジ
メチル−５−ジメチルアミノ−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド1.15gを得る。融点234〜235
℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.66（5H,s）,1.84（3H,s）,1.40-2.10（5H）,2.70-3.2
0（4H）， 2.84（6H,s）,3.76-4.56（3H）,6.75（2H,d,J＝2Hz）， 6.90-7.32（11H）,8.24（1H,d,J＝10Hz）元素分析：C₃₃H₃₉N₃O₂として計算値:C77.77, H7.71, N8.24 実測値:C77.96, H7.87, N8.15 実施例16 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−６−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−
４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド3.0gと１モル濃度のボランのテトラヒドロフラ
ン溶液30mlを実施例５と同様の製造法に付すことによ
り、シス−３−〔（６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−
８−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン1.6gを得る。融点166〜167℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.21（3H,s）,1.24（3H,s）,1.04-2.12（8H）,2.44-2.9
0（5H）， 2.87（3H,s）,3.00-3.40（2H）,3.68（1H,m）,4.46（1
H,d,J＝12Hz）， 5.74（1H,d,J＝3Hz）,6.43（1H,d,J＝3Hz）,7.00-7.40
（10H）元素分析：C₃₂H₃₈ClN₃Oとして計算値:C74.47, H7.42, N8.14 実測値:C74.86, H7.47, N8.16 実施例17 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキサミド1.0gと１モル濃度のボランのテト
ラヒドロフラン溶液20mlを実施例５と同様の製造法に付
すことにより、シス−３−〔（５−メチルチオ−2,3−
ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン0.55gを得る。融点150〜
151℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.10-2.10（5H）,2.40（3H,s）,2.45-3.30（8H）,3.30-
3.80（2H）， 4.20-4.55（3H）,6.44（1H,d,J＝2Hz）,6.90-7.38（11
H）元素分析：C₃₀H₃₄N₂OSとして計算値:C76.56, H7.28, N5.95 実測値:C76.27, H7.29, N5.91 実施例18 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−５−ベンジルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド0.78gと１モル濃度のボランの
テトラヒドロフラン溶液15mlを実施例５と同様の製造法
に付すことにより、シス−３−〔（５−ベンジルチオ−
2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕アミ
ノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン0.51gを得る。

NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.04-2.10（5H）,2.40-3.08（6H）,3.16（1H,s）,3.28-
3.80（2H）， 3.94（1H,s）,4.28（2H,t,J＝8Hz）,4.46（1H,d,J＝12H
z）， 6.49（1H,d,J＝2Hz）,6.96（1H,d,J＝2Hz）,7.00-7.12
（15H）実施例19 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−５−イソプロピルチオ−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド0.82gと１モル濃度のボラ
ンのテトラヒドロフラン溶液16mlを実施例５と同様の製
造法に付すことにより、シス−３−〔（５−イソプロピ
ルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチ
ル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン0.36gを
得る。融点175〜176℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.21（6H,d,J＝7Hz）,1.30-2.10（6H）,2.40-3.30（9
H）， 3.30-3.80（2H）,4.20-4.56（3H）,6.62（1H,d,J＝2H
z）， 6.90-8.38（11H）元素分析：C₃₂H₃₈N₂OSとして計算値:C77.07, H7.68, N5.62 実測値:C77.08, H7.73, N5.56 実施例20 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−５−メタンスルホニル−2,3−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド1.48gと１
モル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液30mlを実施
例５と同様の製造法に付すことにより、シス−３−
〔（2,2−ジメチル−５−メタンスルホニル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン0.54gを得る。融点162〜164
℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.44（6H,d,J＝4Hz）,1.00-2.08（6H）,2.40-3.40（9
H）,3.00（3H,m）， 3.70（1H,m）,4.48（1H,d,J＝12Hz）,7.00-7.60（12H）元素分析：C₃₂H₃₈N₂O₃Sとして計算値:C72.42, H7.22, N5.28 実測値:C72.45, H7.31, N5.19 実施例21 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド1.54gと１モル濃度のボラ
ンのテトラヒドロフラン溶液30mlを実施例５と同様の製
造法に付すことにより、シス−３−〔（５−メタンスル
ホニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチ
ル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン0.12gを
得る。融点194〜196℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.00-2.08（6H）,2.40-3.28（8H）,3.00（3H,m）,3.49
（1H,m）， 3.68（1H,m）,4.30-4.60（3H）,7.00-7.60（12H）元素分析：C₃₂H₃₄N₂O₃Sとして計算値:C71.69, H6.82, N5.57 実測値:C71.70, H6.84, N5.53 実施例22 シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジニ
ル）〕−2,2−ジメチル−５−ジメチルアミノ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド1.02gと１モ
ル濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液30mlを実施例
５と同様の製造法に付すことにより、シス−３−〔（2,
2−ジメチル−５−ジメチルアミノ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒド
リルキヌクリジン0.50gを得る。融点147〜148℃ NMR（CDCl₃,100MHz）： 1.30（6H,d,J＝4Hz）,1.00-2.08（6H）,2.40-3.40（9
H）,2.68（6H,s）， 3.00（3H,m）,3.70（1H,m）,4.48（1H,d,J＝12Hz）,5.8
5（1H,m）， 6.46（1H,m）,6.90-7.50（10H）元素分析：C₃₃H₄₁N₃OSとして計算値:C79.96, H8.34, N8.48 実測値:C79.65, H8.34, N8.43 実施例23 ５−アセトアミド−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボン酸メチルエステル2.4gをエタ
ノール30mlとテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に溶解
させる。続いて臭化リチウム１水和物2.09gと水素化ホ
ウ素ナトリウム0.76gを加え、６時間還流させる。次に
溶媒を濃縮除去し残渣を酢酸エチルと水に分配させ、酢
酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。硫酸マグ
ネシウムと溶媒を除去し残渣をシリカゲルクロマトによ
り精製して、５−アセトアミド−2,2−ジメチル−７−
ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.5gを
得る。かくして得られる５−アセトアミド−2,2−ジメ
チル−７−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン1.5gをジクロロエタン25mlに溶解させ氷冷下、塩化
チオニル0.6mlを加え２時間撹拌する。次に反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させる。硫酸マグネシウムと溶媒
を除去し残渣にノルマルヘキサンを加えて結晶化させる
ことにより、５−アセトアミド−７−クロロメチル−2,
2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン1.45gを得
る。融点164〜165℃ ５−アセトアミド−７−クロロメチル−2,2−ジメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン0.51gを、シス−３−ア
ミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン0.59gをジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させ、炭酸カリウム0.55gを
加えて一昼夜室温にて撹拌する。反応液と水とクロロホ
ルムに分配させ、クロロホルム層を濃縮後シリカゲルク
ロマトにより精製することにより、シス−３−〔（５−
アセトアミド−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリル
キヌクリジン0.23gを得る。

実施例24 バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミス
トリー・レターズ（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistr
y Letters）Vol.1,No.2,pp 129-132に記載の方法にて合
成される（−）−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジン30mgと５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボン酸32mg、トリエチレンアミン0.04
2ml、クロロ炭酸エチル0.016mlを用いて実施例１と同様
の製造法に付すことにより、（−）−シス−Ｎ−〔３−
（２−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−５−メチル
チオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド40mgを得る。かくして得られるアミド体を１モル濃度
のボランのテトラヒドロフラン溶液3mlを用いて実施例
５と同じ製造法に付し、シリカゲルクロマトグラフィー
にて精製することにより、（−）−シス−３−〔（５−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）
メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン4gを
得る。

製剤例次に、本発明の医薬の製剤例をあげる。

（１）錠剤上記化合物（Ｉ）を0.5部、乳糖25部、結晶セルロー
ス35部およびコーンスターチ３部とをよく混和したの
ち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合す
る。この練合物を16メッシュで篩過し、オーブン中50℃
で乾燥後、24メッシュで篩過する。ここに得た練合粉体
とコーンスターチ８部、結晶セルロース11部およびタル
ク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠当たり有
効成分0.5mgの錠剤を得る。

（２）１％散剤上記化合物（Ｉ）を１部と乳糖90部をよく混和し、適
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合す
る。これを16メッシュで篩過し、オーブン中50℃で乾燥
する。乾燥顆粉末を32メッシュで圧篩過し、適量のシリ
コンジオキシドとよく混和して、１％散剤を得る。

フロントページの続き (72)発明者安松浩福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社中央研究所内 (56)参考文献「炎症」Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ 1989，Ｐ．17−23

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：〔式中、Ａはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、-N(R⁷)
-で表される基（式中、R⁷は水素、炭素数１〜６個のア
ルキルまたはアラルキルを示す。）または直接接合を示
す。ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子、硫黄原
子または水素２原子を示す。R¹は水素、ハロゲン、炭素
数１〜６個のアルキル、ハロアルキル、アラルキル、炭
素数１〜６個のアルコキシ、アラルキルオキシ、アリー
ルオキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノまたは式 -NHCOR⁸,-S(O)_nR⁸,-NHSO₂R⁸,-COOR⁸, -N(R⁸)(R⁹),-CON(R⁸)(R⁹),-O-CO-N(R⁸)(R⁹), -O-CS-N(R⁸)(R⁹),-SO₂N(R⁸)(R⁹), （式中、R⁸,R⁹は同一または異なってそれぞれ水素、炭
素数１〜６個のアルキル、フェニルまたはアラルキルを
示し、ｎは0,1または２を示す。）から選ばれる基を示す。R²,R³は同一または異なって水
素または炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁴は水素ま
たは炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁵はチエニルま
たはフェニルを示す。R⁶は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数２〜６個のアルケニル、炭素数３〜７個のシクロ
アルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、
ビフェニルまたはフェニルを示す。ただし、Ａが酸素原
子、かつＸが水素２原子、Ｙが酸素原子または水素２原
子、かつR¹が水素、かつR²,R³が共に水素である場合、
およびＡが直接結合、かつＸが水素２原子、Ｙが酸素原
子または水素２原子、かつR¹が水素、かつR²,R³が共に
水素である場合を除く。〕により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許
容されうる酸付加塩。
【請求項２】Ａが-N(CH₃)-または直接結合を示し、Ｘお
よびＹが同一または異なって酸素原子または水素２原子
を示し、R²,R³が共に水素または共にメチルを示し、R⁴
が水素を示し、R⁵,R⁶が共にフェニルであることを特徴
とする請求の範囲第１項記載のキヌクリジン化合物また
はその医薬上許容されうる酸付加塩。ただし、Ａが直接
結合、かつＸが水素２原子、Ｙが酸素原子または水素２
原子、かつR¹が水素、かつ、R²,R³が共に水素である場
合を除く。
【請求項３】シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジニル）〕−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−４−
メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジニル）〕−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベン
ズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2−ジメチル−５−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌ
クリジニル）〕−2,2−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、シス−３−
〔（2,2−ジメチル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン、シス−３−〔（2,2−ジメチル−５−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）
メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シ
ス−３−〔（2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン、シス−３−〔（６−クロロ−3,4−ジヒド
ロ−４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−イ
ル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ニル）〕−６−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ
−４−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジニル）〕−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−
（２−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−５−ベンジ
ルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジニル）〕−５−イソプロピルチオ−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−
（２−ベンズヒドリルキヌクリジニル）〕−2,2−ジメ
チル−５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジニル）〕−５−メタンスルホニ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド、シス−Ｎ−〔３−（２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ニル）〕−2,2−ジメチル−５−ジメチルアミノ−2,3−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、シス−３
−〔（６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４
−メチル−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−イル）メ
チル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス
−３−〔（５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン、シス−３−〔（５−ベンジルチオ−2,3−
ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−〔（５−イ
ソプロピルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−３−〔（2,2−ジメチル−５−メタンスルホ
ニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチ
ル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−
３−〔（５−メタンスルホニル−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン、シス−３−〔（2,2−ジメチル−５−
ジメチルアミノ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イ
ル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−３−〔（５−アセトアミド−2,2−ジメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル〕ア
ミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、および（−）
−シス−３−〔（５−メチルチオ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−７−イル）メチル〕アミノ−２−ベンズヒド
リルキヌクリジンから選ばれる請求の範囲第１項または
第２項記載のキヌクリジン化合物またはその医薬上許容
されうる酸付加塩。
【請求項４】請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
に記載の化合物の治療上有効量と、医薬上許容されうる
添加剤からなるＰ物質拮抗作用を有す医薬組成物。
【請求項５】請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴と
する喘息の治療薬。
【請求項６】一般式（Ｉ′）：〔式中、Ａはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、-N(R⁷)
-で表される基（式中、R⁷は水素、炭素数１〜６個のア
ルキルまたはアラルキルを示す。）または直接結合を示
す。Ｘは酸素原子、硫黄原子または水素２原子を示す。
R¹は水素、ハロゲン、炭素数１〜６個のアルキル、ハロ
アルキル、アラルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、
アラルキルオキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノまたは式 -NHCOR⁸,-S(O)_nR⁸,-NHSO₂R⁸,-COOR⁸, -N(R⁸)(R⁹),-CON(R⁸)(R⁹),-O-CO-N(R⁸)(R⁹), -O-CS-N(R⁸)(R⁹),-SO₂N(R⁸)(R⁹), （式中、R⁸,R⁹は同一または異なってそれぞれ水素、炭
素数１〜６個のアルキル、フェニルまたはアラルキルを
示し、ｎは0,1または２を示す。）から選ばれる基を示す。R²,R³は同一または異なって水
素または炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁴は水素ま
たは炭素数１〜６個のアルキルを示す。R⁵はチエニルま
たはフェニルを示す。R⁶は炭素数１〜６個のアルキル、
炭素数２〜６個のアルケニル、炭素数３〜７個のシクロ
アルキル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、
ビフェニルまたはフェニルを示す。ただし、Ａが酸素原
子、かつＸが水素２原子、かつR¹が水素、かつR²,R³が
共に水素２原子である場合、およびＡが直接結合、かつ
Ｘが水素２原子、かつR¹が水素、かつR²,R³が共に水素
２原子である場合を除く。〕により表されるキヌクリジン化合物またはその医薬上許
容されうる酸付加塩。