JP2699766B2 - 新規なビタミンｄ３のフッ素類縁体およびこれらを有効成分とする細胞分化誘導剤 - Google Patents
新規なビタミンｄ３のフッ素類縁体およびこれらを有効成分とする細胞分化誘導剤Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なビタミンＤ3の
フッ素誘導体、更に詳しくは、本発明は優れた薬理作
用、特に、腫瘍細胞（結腸癌細胞など）から正常細胞へ
の細胞分化誘導作用による抗腫瘍活性を有する新規なビ
タミンＤ3のフッ素誘導体、および該化合物を有効成分
とする細胞分化誘導剤に関する。
フッ素誘導体、更に詳しくは、本発明は優れた薬理作
用、特に、腫瘍細胞（結腸癌細胞など）から正常細胞へ
の細胞分化誘導作用による抗腫瘍活性を有する新規なビ
タミンＤ3のフッ素誘導体、および該化合物を有効成分
とする細胞分化誘導剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ3の生体内代謝産物であり、
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用等を有し、骨病変等の治療薬として有効であること
が知られている。また、最近この活性型ビタミンＤ3お
よびその類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に戻す
分化誘導作用が見い出され、実際にこれらのうちの一部
のものに癌の進行を著しく阻止する作用(Ｋ．Ｗ．Ｃolt
on et al., Ｌancet, Ｊan．２８、１８８頁、１９８９
年)が認められている。しかし、これらの化合物がビタ
ミンＤ3活性を示すための量が１０-9〜１０-10Ｍである
のに対し、分化誘導作用を示すにはその１００倍の量を
必要とし、白血病、癌等の治療薬としては満足すべき結
果が得られていない。
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用等を有し、骨病変等の治療薬として有効であること
が知られている。また、最近この活性型ビタミンＤ3お
よびその類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に戻す
分化誘導作用が見い出され、実際にこれらのうちの一部
のものに癌の進行を著しく阻止する作用(Ｋ．Ｗ．Ｃolt
on et al., Ｌancet, Ｊan．２８、１８８頁、１９８９
年)が認められている。しかし、これらの化合物がビタ
ミンＤ3活性を示すための量が１０-9〜１０-10Ｍである
のに対し、分化誘導作用を示すにはその１００倍の量を
必要とし、白血病、癌等の治療薬としては満足すべき結
果が得られていない。
【０００３】一方、天然の１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3よりも側鎖の炭素数が１つ長い２４−ホモ−
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびそれらの
２４，２４−ビスホモ類縁体もまたその抗腫瘍剤として
の可能性(Ｖ．Ｋ．Ｏstremらの Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．
Ｓci., ８４巻、２６１０頁、１９８７年およびＰ．Ｓt
ernらのＪ．Ｂone Ｍineral Ｒes., ４巻、s−２２８
頁、１９８９年)が示されているが、これらビタミンＤ3
類縁体の活性でも抗腫瘍剤として満足できる作用を持つ
とは言い難い。ＷＯ８３／００３３５（ＰＣＴ／ＵＳ８
２／００９０９）にも一般式：
タミンＤ3よりも側鎖の炭素数が１つ長い２４−ホモ−
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびそれらの
２４，２４−ビスホモ類縁体もまたその抗腫瘍剤として
の可能性(Ｖ．Ｋ．Ｏstremらの Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．
Ｓci., ８４巻、２６１０頁、１９８７年およびＰ．Ｓt
ernらのＪ．Ｂone Ｍineral Ｒes., ４巻、s−２２８
頁、１９８９年)が示されているが、これらビタミンＤ3
類縁体の活性でも抗腫瘍剤として満足できる作用を持つ
とは言い難い。ＷＯ８３／００３３５（ＰＣＴ／ＵＳ８
２／００９０９）にも一般式：
【化４】 (ただし、式中Ｒ、Ｒ1およびＲ2は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数１〜４のアシル
基を示す。）で表される高いビタミンＤ3様活性を示す
ヘキサフルオロビタミンＤ3誘導体が記載されている。
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数１〜４のアシル
基を示す。）で表される高いビタミンＤ3様活性を示す
ヘキサフルオロビタミンＤ3誘導体が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者らは、優れた薬理作用、特に、細胞
分化誘導作用を示す新規含フッ素ビタミンＤ3類縁化合
物の創製を目的として研究を行い、所望の特性を有する
ビタミンＤ3を見いだし、本発明を完成した。本発明の
目的は、高い細胞分化誘導作用を示す新規含フッ素ビタ
ミンＤ3類縁体を提供することである。本発明の他の目
的は、有効成分として該含フッ素ビタミンＤ3類縁体を
含有する細胞分化誘導剤を提供することである。本発明
のさらに他の目的は、該活性型含フッ素ビタミンＤ3類
縁体の製造に適した新規中間体を提供することである。
これらの本発明の目的および本発明によりもたらされる
利点は、下記の記載から当業者にとって明白である。
めの手段】本発明者らは、優れた薬理作用、特に、細胞
分化誘導作用を示す新規含フッ素ビタミンＤ3類縁化合
物の創製を目的として研究を行い、所望の特性を有する
ビタミンＤ3を見いだし、本発明を完成した。本発明の
目的は、高い細胞分化誘導作用を示す新規含フッ素ビタ
ミンＤ3類縁体を提供することである。本発明の他の目
的は、有効成分として該含フッ素ビタミンＤ3類縁体を
含有する細胞分化誘導剤を提供することである。本発明
のさらに他の目的は、該活性型含フッ素ビタミンＤ3類
縁体の製造に適した新規中間体を提供することである。
これらの本発明の目的および本発明によりもたらされる
利点は、下記の記載から当業者にとって明白である。
【０００５】本発明で提供される新規なビタミンＤ3の
フッ素類縁化合物は、一般式［Ｉ］：
フッ素類縁化合物は、一般式［Ｉ］：
【化５】 (ただし、式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシル
基または炭素数１〜８のアルキル基、ｎは４または５で
ある)で表わされるヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3誘導体である。
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシル
基または炭素数１〜８のアルキル基、ｎは４または５で
ある)で表わされるヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3誘導体である。
【０００６】ここで、化学的に不活性な水酸基の保護基
としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基、
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−
ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系の保護
基が挙げられ、特に好ましくはt−ブチルジメチルシリ
ル基であるが、これらに限定されるものではない。炭素
数２〜８のアシル基としては、アセチル、クロロアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等の炭素数２〜８のアル
カノイル基（これらは１個のハロゲンで置換されていて
もよい）、およびベンゾイル、p−クロロベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の炭素数７〜８の芳香族アシル基
（これらは１個のハロゲンもしくはニトロで置換されて
いてもよい）が挙げられる。上記アシル基において、ア
セチル基およびベンゾイル基が特に好ましいが、これら
に限定されるものではない。炭素数１〜８のアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、n−オクチル等の直鎖および分岐鎖アルキル基、お
よびベンジル、p−クロロベンジル、p−メトキシベンジ
ル等のフェニルなどの芳香族基で置換されたアルキル基
（これらは１個のハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されていてもよい）が挙げられる。
としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基、
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−
ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系の保護
基が挙げられ、特に好ましくはt−ブチルジメチルシリ
ル基であるが、これらに限定されるものではない。炭素
数２〜８のアシル基としては、アセチル、クロロアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等の炭素数２〜８のアル
カノイル基（これらは１個のハロゲンで置換されていて
もよい）、およびベンゾイル、p−クロロベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の炭素数７〜８の芳香族アシル基
（これらは１個のハロゲンもしくはニトロで置換されて
いてもよい）が挙げられる。上記アシル基において、ア
セチル基およびベンゾイル基が特に好ましいが、これら
に限定されるものではない。炭素数１〜８のアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、n−オクチル等の直鎖および分岐鎖アルキル基、お
よびベンジル、p−クロロベンジル、p−メトキシベンジ
ル等のフェニルなどの芳香族基で置換されたアルキル基
（これらは１個のハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されていてもよい）が挙げられる。
【０００７】前記一般式［Ｉ］で表わされる化合物の具
体例としては、 ２４−ホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3(化合
物Ａ) ２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７
−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3(化合物Ｂ) を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
体例としては、 ２４−ホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3(化合
物Ａ) ２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７
−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3(化合物Ｂ) を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０００８】本発明の化合物［Ｉ］は種々の方法で製造
しうるが、その最良の形態の一例を以下に示す。即ち、
一般式［ＩＩ］：
しうるが、その最良の形態の一例を以下に示す。即ち、
一般式［ＩＩ］：
【化６】 (ただし、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは前記と同意義)
で表わされるコレスタン−５,７−ジエン体に紫外線を
照射し、一般式［ＩＩＩ］：
で表わされるコレスタン−５,７−ジエン体に紫外線を
照射し、一般式［ＩＩＩ］：
【化７】 (ただし、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは前記と同意義)
で示されるプレビタミンＤ3誘導体を生成し、該化合物
［ＩＩＩ］を熱異性化させて一般式［Ｉ］で示されるビ
タミンＤ3誘導体とし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々、化学
的に不活性な水酸基の保護基または炭素数２〜８のアシ
ル基である場合には、次いで脱保護反応または脱アシル
化反応に付することにより、式：
で示されるプレビタミンＤ3誘導体を生成し、該化合物
［ＩＩＩ］を熱異性化させて一般式［Ｉ］で示されるビ
タミンＤ3誘導体とし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々、化学
的に不活性な水酸基の保護基または炭素数２〜８のアシ
ル基である場合には、次いで脱保護反応または脱アシル
化反応に付することにより、式：
【化８】 (式中、nは前記と同意義)で表される化合物［ＩＶ］を
得る。
得る。
【０００９】上記の方法において、紫外線照射の工程
は、通常、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノールなどの低級
アルコール、ｎ−ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルまた
はそれらの混合溶媒中で、窒素ガス、アルゴンガスなど
の不活性ガス雰囲気下で行う。紫外線発生源としては、
水銀ランプなどの通常使用されるものを使用することが
でき、必要に応じてフィルターを使用してもよい。照射
は通常−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃
で行う。照射時間は、紫外線発生源の種類、出発化合物
［ＩＩ］の濃度、溶媒の種類等によって変動するが、通
常は数分から数十分である。
は、通常、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素、メタノール、エタノールなどの低級
アルコール、ｎ−ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルまた
はそれらの混合溶媒中で、窒素ガス、アルゴンガスなど
の不活性ガス雰囲気下で行う。紫外線発生源としては、
水銀ランプなどの通常使用されるものを使用することが
でき、必要に応じてフィルターを使用してもよい。照射
は通常−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃
で行う。照射時間は、紫外線発生源の種類、出発化合物
［ＩＩ］の濃度、溶媒の種類等によって変動するが、通
常は数分から数十分である。
【００１０】上記の紫外線照射によって得た一般式［Ｉ
ＩＩ］で表わされるプレビタミンＤ3誘導体は、溶媒を
留去したのち、クロマトグラフィー等の通常の分離手段
を用いて単離することもできるが、単離することなく次
の工程に用い、反応混合液を加熱し、熱異性化を行って
もよい。すなわち、紫外線照射により得られる反応混合
液を２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で
約１〜５時間加熱することにより、所望の熱異性化を行
う。この熱異性化反応は、窒素、アルゴンなどの不活性
ガス中で行うのが好ましい。反応混合液から溶媒を留去
し、クロマトグラフィ−などの通常の分離手段によっ
て、生成した化合物［Ｉ］を単離する。
ＩＩ］で表わされるプレビタミンＤ3誘導体は、溶媒を
留去したのち、クロマトグラフィー等の通常の分離手段
を用いて単離することもできるが、単離することなく次
の工程に用い、反応混合液を加熱し、熱異性化を行って
もよい。すなわち、紫外線照射により得られる反応混合
液を２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で
約１〜５時間加熱することにより、所望の熱異性化を行
う。この熱異性化反応は、窒素、アルゴンなどの不活性
ガス中で行うのが好ましい。反応混合液から溶媒を留去
し、クロマトグラフィ−などの通常の分離手段によっ
て、生成した化合物［Ｉ］を単離する。
【００１１】このようにして得られた化合物［Ｉ］がエ
ステル体である場合、すなわち、Ｒ1、Ｒ2あるいはＲ3
がアシル基である場合には、これを脱アシル化反応に付
し、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3［ＩＶ］を得る
ことができる。この脱アシル化は、該エステル化合物を
メタノール、エタノールなどの低級脂肪族アルコールの
アルカリ性溶液中で処理するか、あるいはジエチルエー
テル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、−２０
℃〜５０℃（通常は室温）にて水素化リチウムアルミニ
ウムなどの水素化金属錯体で処理して行う。
ステル体である場合、すなわち、Ｒ1、Ｒ2あるいはＲ3
がアシル基である場合には、これを脱アシル化反応に付
し、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3［ＩＶ］を得る
ことができる。この脱アシル化は、該エステル化合物を
メタノール、エタノールなどの低級脂肪族アルコールの
アルカリ性溶液中で処理するか、あるいはジエチルエー
テル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、−２０
℃〜５０℃（通常は室温）にて水素化リチウムアルミニ
ウムなどの水素化金属錯体で処理して行う。
【００１２】上記のようにして得られた化合物［Ｉ］が
化学的に不活性な水酸基の保護基を有する場合、その水
酸基の保護基の除去は公知の方法で行うことができる。
例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基の場合、保護
された化合物［Ｉ］を不活性溶媒、例えば環式エーテ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン中でテトラn−ブチ
ルアンモニウムフルオライドなどのシリルエーテル保護
基脱離剤で、−２０℃〜５０℃の温度（通常は室温）に
て処理する。
化学的に不活性な水酸基の保護基を有する場合、その水
酸基の保護基の除去は公知の方法で行うことができる。
例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基の場合、保護
された化合物［Ｉ］を不活性溶媒、例えば環式エーテ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン中でテトラn−ブチ
ルアンモニウムフルオライドなどのシリルエーテル保護
基脱離剤で、−２０℃〜５０℃の温度（通常は室温）に
て処理する。
【００１３】上記反応工程における出発化合物［Ｉ
Ｉ］、中間体化合物［ＩＩＩ］および［ＩＶ］はすべて
新規化合物である。化合物［ＩＩ］の製造法としては種
々の方法が考えられるが、特に以下に示す方法が有用で
あり、その最良の形態の一例として一般式［ＩＩ］にお
いてＲ1、Ｒ2がアセチル基、Ｒ3が水素原子、n＝４であ
る１α,３β−ジアセトキシ−２４−ホモ−２６,２６,
２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロコレスタ−５,７
−ジエン［ＩＩa］およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3がすべて水素原
子、n＝４である１α,３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ
−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロコ
レスタ−５,７−ジエン［ＩＩb］の製造法を下記の反応
工程で示す。
Ｉ］、中間体化合物［ＩＩＩ］および［ＩＶ］はすべて
新規化合物である。化合物［ＩＩ］の製造法としては種
々の方法が考えられるが、特に以下に示す方法が有用で
あり、その最良の形態の一例として一般式［ＩＩ］にお
いてＲ1、Ｒ2がアセチル基、Ｒ3が水素原子、n＝４であ
る１α,３β−ジアセトキシ−２４−ホモ−２６,２６,
２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロコレスタ−５,７
−ジエン［ＩＩa］およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3がすべて水素原
子、n＝４である１α,３β−ジヒドロキシ−２４−ホモ
−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロコ
レスタ−５,７−ジエン［ＩＩb］の製造法を下記の反応
工程で示す。
【化９】
【化１０】 （ただし、式中ＭＯＭはメトキシメチル、Ｐｈはフェニ
ルおよびＡｃはアセチルを意味する）上記工程で得られ
る式［ＶＩ］〜［ＸＩＩ］で示される中間体化合物もま
た新規化合物である。次に上記反応工程をさらに詳しく
説明する。
ルおよびＡｃはアセチルを意味する）上記工程で得られ
る式［ＶＩ］〜［ＸＩＩ］で示される中間体化合物もま
た新規化合物である。次に上記反応工程をさらに詳しく
説明する。
【００１４】先ず、文献(Ｙ．ＫobayashiらのＣhem．Ｐ
harm．Ｂull.,３０巻、４２９７頁、１９８２年)に記載
の方法によって得られるエステル化合物［Ｖ］を水素化
リチウムアルミニウムなどの公知の還元剤で還元してア
ルコール体［ＶＩ］を得、そのアルコール体［ＶＩ］を
公知の方法、例えばピリジン中、p−トルエンスルホニ
ルクロリドで処理してトシル化し、次にジメチルホルム
アミドなどの不活性溶媒中、臭化リチウムなどのハロゲ
ン化金属とともに加熱してブロム体などのハライド化合
物［ＶＩＩ］を得る。次いで、ハライド化合物［ＶＩ
Ｉ］を適当な不活性溶媒中、p−トルエンスルフィン酸
ナトリウムなどのアリールスルフィン酸塩と反応させ、
対応するアリールスルホニル化合物［ＶＩＩＩ］に導
く。
harm．Ｂull.,３０巻、４２９７頁、１９８２年)に記載
の方法によって得られるエステル化合物［Ｖ］を水素化
リチウムアルミニウムなどの公知の還元剤で還元してア
ルコール体［ＶＩ］を得、そのアルコール体［ＶＩ］を
公知の方法、例えばピリジン中、p−トルエンスルホニ
ルクロリドで処理してトシル化し、次にジメチルホルム
アミドなどの不活性溶媒中、臭化リチウムなどのハロゲ
ン化金属とともに加熱してブロム体などのハライド化合
物［ＶＩＩ］を得る。次いで、ハライド化合物［ＶＩ
Ｉ］を適当な不活性溶媒中、p−トルエンスルフィン酸
ナトリウムなどのアリールスルフィン酸塩と反応させ、
対応するアリールスルホニル化合物［ＶＩＩＩ］に導
く。
【００１５】アルキルスルホニル化合物［ＶＩＩＩ］を
n−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムで処理して
カルバニオン化合物に転換した後、該カルバニオン化合
物をトリフルオロアセトンで処理して、化合物［ＩＸ］
を得る。化合物［ＩＸ］は、側鎖の２４−ホモ位のエピ
マーの混合物として得られる。次いで、化合物［ＩＸ］
をアルカリ金属ホスフェートの存在下において、不活性
溶媒、例えば低級アルカノール、環式エーテルまたはそ
の混合物中でアルカリ金属またはアルカリ金属アマルガ
ムで処理して、アリールスルホニル基を除去することが
できる。好ましい反応試薬はナトリウムアマルガムおよ
びリン酸水素二カリウムである。好ましい溶媒として
は、メタノール、テトラヒドロフランおよびその混合物
が挙げられる。上記反応は、アルカリ金属アマルガムを
化合物［ＩＸ］の不活性溶媒混合液に−２０℃〜５０℃
で、好ましくは０℃〜３０℃で、１〜５時間、好ましく
は２〜３時間撹拌しながら添加して行うのが好ましい。
得られる化合物［Ｘ］を環式エーテル、好ましくはテト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒中、有機酸あるいは無
機酸（例えば酢酸、塩酸またはそれらの混合物）で処理
することにより、１位および３位の保護基を脱離して化
合物［ＸＩ］を得る。次に、この化合物［ＸＩ］を公知
の方法、例えばピリジン中、無水酢酸で処理することに
よりアセチル化して、１,３−ジアセテート化合物［Ｘ
ＩＩ］を得る。
n−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムで処理して
カルバニオン化合物に転換した後、該カルバニオン化合
物をトリフルオロアセトンで処理して、化合物［ＩＸ］
を得る。化合物［ＩＸ］は、側鎖の２４−ホモ位のエピ
マーの混合物として得られる。次いで、化合物［ＩＸ］
をアルカリ金属ホスフェートの存在下において、不活性
溶媒、例えば低級アルカノール、環式エーテルまたはそ
の混合物中でアルカリ金属またはアルカリ金属アマルガ
ムで処理して、アリールスルホニル基を除去することが
できる。好ましい反応試薬はナトリウムアマルガムおよ
びリン酸水素二カリウムである。好ましい溶媒として
は、メタノール、テトラヒドロフランおよびその混合物
が挙げられる。上記反応は、アルカリ金属アマルガムを
化合物［ＩＸ］の不活性溶媒混合液に−２０℃〜５０℃
で、好ましくは０℃〜３０℃で、１〜５時間、好ましく
は２〜３時間撹拌しながら添加して行うのが好ましい。
得られる化合物［Ｘ］を環式エーテル、好ましくはテト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒中、有機酸あるいは無
機酸（例えば酢酸、塩酸またはそれらの混合物）で処理
することにより、１位および３位の保護基を脱離して化
合物［ＸＩ］を得る。次に、この化合物［ＸＩ］を公知
の方法、例えばピリジン中、無水酢酸で処理することに
よりアセチル化して、１,３−ジアセテート化合物［Ｘ
ＩＩ］を得る。
【００１６】１，３−ジアセテート化合物［ＸＩＩ］を
公知の方法、例えばＮ−ブロモコハク酸イミドで処理し
て７位にブロム基を導入し、次いで、n−Ｂu4ＮＦなど
の塩基性物質で処理して脱ＨＢr化反応に付すことによ
り、５,７−ジエン体［ＩＩa］が得られる。化合物［Ｉ
Ｉa］を必要に応じて公知の方法、例えばアルカリ性条
件下での加水分解または水素化リチウムアルミニウムな
どの水素化金属錯体による還元により脱アセチル化を行
い、化合物［ＩＩb］を得ることができる。これらの化
合物［ＩＩａ］および［ＩＩｂ］を公知の精製法、例え
ばシリカゲルクロマトフラフィーによって精製すること
ができる。
公知の方法、例えばＮ−ブロモコハク酸イミドで処理し
て７位にブロム基を導入し、次いで、n−Ｂu4ＮＦなど
の塩基性物質で処理して脱ＨＢr化反応に付すことによ
り、５,７−ジエン体［ＩＩa］が得られる。化合物［Ｉ
Ｉa］を必要に応じて公知の方法、例えばアルカリ性条
件下での加水分解または水素化リチウムアルミニウムな
どの水素化金属錯体による還元により脱アセチル化を行
い、化合物［ＩＩb］を得ることができる。これらの化
合物［ＩＩａ］および［ＩＩｂ］を公知の精製法、例え
ばシリカゲルクロマトフラフィーによって精製すること
ができる。
【００１７】次に、一般式［ＩＩ］において、Ｒ1、Ｒ2
がアセチル基、Ｒ3が水素原子、n＝５である１α,３β
−ジアセトキシ−２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロコレスタ−５,７−
ジエン（化合物［ＩＩc］）およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3が水素
原子、n＝５である１α,３β−ジヒドロキシ−２４,２
４−ビスホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロコレスタ−５,７−ジエン（化合物［ＩＩ
d］）の製造法を下記の反応工程で示す。
がアセチル基、Ｒ3が水素原子、n＝５である１α,３β
−ジアセトキシ−２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロコレスタ−５,７−
ジエン（化合物［ＩＩc］）およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3が水素
原子、n＝５である１α,３β−ジヒドロキシ−２４,２
４−ビスホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロコレスタ−５,７−ジエン（化合物［ＩＩ
d］）の製造法を下記の反応工程で示す。
【化１１】
【化１２】 （ただし、式中ＭＯＭはメトキシメチル、Ｅｔはエチ
ル、ＰｈはフェニルおよびＡｃはアセチルを意味する）
上記工程で得られる式［ＸＩＶ］〜［ＸＸＩＩ］で示さ
れる中間体化合物もまた新規化合物である。次に上記反
応工程をさらに詳しく説明する。
ル、ＰｈはフェニルおよびＡｃはアセチルを意味する）
上記工程で得られる式［ＸＩＶ］〜［ＸＸＩＩ］で示さ
れる中間体化合物もまた新規化合物である。次に上記反
応工程をさらに詳しく説明する。
【００１８】先ず、文献(Ｔ．ＥguchiらのＣhem．Ｐhar
m．Ｂull.,３６巻、２３０３頁、１９８８年)に記載の
方法によって得られる出発アルコール化合物［ＸＩＩ
Ｉ］をクロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤で酸化
してアルデヒド化合物［ＸＩＶ］を得る。このアルデヒ
ド化合物［ＸＩＶ］を、エトキシカルボニルトリフェニ
ルフォスフォランとの縮合反応により不飽和エステル化
合物［ＸＶ］へ転換する。化合物［ＸＶ］の側鎖部分の
二重結合のみを酢酸エチルなどの不活性溶媒中で接触還
元し、さらに水素化リチウムアルミニウムなどのの水素
化金属錯体で還元してアルコール化合物［ＸＶＩ］を得
る。アルコール化合物［ＸＶＩ］から２４,２４−ビス
ホモ化合物［ＩＩc］および［ＩＩd］への変換は、２４
−ホモ体［ＩＩa］および［ＩＩb］の場合と全く同様の
方法で行うことができる。
m．Ｂull.,３６巻、２３０３頁、１９８８年)に記載の
方法によって得られる出発アルコール化合物［ＸＩＩ
Ｉ］をクロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤で酸化
してアルデヒド化合物［ＸＩＶ］を得る。このアルデヒ
ド化合物［ＸＩＶ］を、エトキシカルボニルトリフェニ
ルフォスフォランとの縮合反応により不飽和エステル化
合物［ＸＶ］へ転換する。化合物［ＸＶ］の側鎖部分の
二重結合のみを酢酸エチルなどの不活性溶媒中で接触還
元し、さらに水素化リチウムアルミニウムなどのの水素
化金属錯体で還元してアルコール化合物［ＸＶＩ］を得
る。アルコール化合物［ＸＶＩ］から２４,２４−ビス
ホモ化合物［ＩＩc］および［ＩＩd］への変換は、２４
−ホモ体［ＩＩa］および［ＩＩb］の場合と全く同様の
方法で行うことができる。
【００１９】このようにして得られた本発明の含フッ素
ビタミンＤ3類縁化合物［Ｉ］は、優れた薬理作用、特
に、細胞分化誘導作用による抗腫瘍活性を示し、種々の
腫瘍など予防および治療のための細胞分化誘導剤として
有用である。本発明化合物［Ｉ］は、公知の方法、公知
の単位投与量で、公知の担体あるいは賦形剤とともに、
ヒトおよび哺乳類に経口または非経口的（例えば筋肉
内、皮下または静脈内への注射）、または局所または外
用剤として投与することができる。
ビタミンＤ3類縁化合物［Ｉ］は、優れた薬理作用、特
に、細胞分化誘導作用による抗腫瘍活性を示し、種々の
腫瘍など予防および治療のための細胞分化誘導剤として
有用である。本発明化合物［Ｉ］は、公知の方法、公知
の単位投与量で、公知の担体あるいは賦形剤とともに、
ヒトおよび哺乳類に経口または非経口的（例えば筋肉
内、皮下または静脈内への注射）、または局所または外
用剤として投与することができる。
【００２０】経口投与の場合、本発明化合物［Ｉ］を通
常の医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、ロゼンジ、トローチなどの固体製剤、また
は溶液剤、乳剤（油中水型乳剤など）、懸濁剤またはシ
ロップ剤などの液剤として用いる。錠剤または他の固体
製剤を製造するには、化合物［Ｉ］の一種あるいは二種
以上を通常の賦形剤（クエン酸ナトリウム、ラクトー
ス、微結晶セルロース、スターチなど）、潤滑剤（無水
ケイ酸、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、タルクなど）、結合剤（スター
チペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、
ゼラチン、マンニトールなど）およびその他の通常の添
加剤（フレーバー、着色剤、抗酸化剤を含む保存剤、界
面活性剤、懸濁剤、乳化剤およびその他同種のもの）と
混合し、該混合物を公知の方法で製剤化する。液剤の製
造には、水、生理的食塩水、油などの公知の液体担体を
用いる。
常の医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、ロゼンジ、トローチなどの固体製剤、また
は溶液剤、乳剤（油中水型乳剤など）、懸濁剤またはシ
ロップ剤などの液剤として用いる。錠剤または他の固体
製剤を製造するには、化合物［Ｉ］の一種あるいは二種
以上を通常の賦形剤（クエン酸ナトリウム、ラクトー
ス、微結晶セルロース、スターチなど）、潤滑剤（無水
ケイ酸、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、タルクなど）、結合剤（スター
チペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、
ゼラチン、マンニトールなど）およびその他の通常の添
加剤（フレーバー、着色剤、抗酸化剤を含む保存剤、界
面活性剤、懸濁剤、乳化剤およびその他同種のもの）と
混合し、該混合物を公知の方法で製剤化する。液剤の製
造には、水、生理的食塩水、油などの公知の液体担体を
用いる。
【００２１】非経口投与の場合、化合物［Ｉ］を無菌の
油性または水性製剤として用いる。注射剤は通常、化合
物［Ｉ］を注射用蒸留水に溶かし、必要ならば、次いで
グルコース、食塩水などで緩衝化あるいは等張化して製
造する。外用剤としては、軟膏剤が好ましいが、リニメ
ント剤、ローション剤、水中油型もしくは油中水型乳剤
（例えばクリーム）、溶液剤、懸濁剤、または同種のも
のが含まれる。軟膏剤は公知の方法により、通常の軟膏
基剤、例えば脂肪、脂肪酸（オリーブ油、ゴマ油、中鎖
脂肪酸のトリグリセライドなど）、ラノリン、ロウ、パ
ラフィン、グリコール、高級アルコール、界面活性剤お
よびその他同種のものとともに製造することができる。
油性または水性製剤として用いる。注射剤は通常、化合
物［Ｉ］を注射用蒸留水に溶かし、必要ならば、次いで
グルコース、食塩水などで緩衝化あるいは等張化して製
造する。外用剤としては、軟膏剤が好ましいが、リニメ
ント剤、ローション剤、水中油型もしくは油中水型乳剤
（例えばクリーム）、溶液剤、懸濁剤、または同種のも
のが含まれる。軟膏剤は公知の方法により、通常の軟膏
基剤、例えば脂肪、脂肪酸（オリーブ油、ゴマ油、中鎖
脂肪酸のトリグリセライドなど）、ラノリン、ロウ、パ
ラフィン、グリコール、高級アルコール、界面活性剤お
よびその他同種のものとともに製造することができる。
【００２２】本発明化合物［Ｉ］の投与量は投与方法、
患者の性別および年令、症状の程度などによって若干異
なるが、経口投与の場合、成人１日当り、該化合物とし
て０．１〜２００μg、好ましくは０．１〜５０μgを用
いる。本発明化合物［Ｉ］は単独であるいは他の抗腫瘍
剤と併用で投与してもよい。以下、実施例、試験例によ
り本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定
されるものではない。また、実施例、試験例に挙げる各
化合物には番号が付けられるが、この番号は本明細書中
の各化合物に付した化合物番号がそのまま対応してい
る。
患者の性別および年令、症状の程度などによって若干異
なるが、経口投与の場合、成人１日当り、該化合物とし
て０．１〜２００μg、好ましくは０．１〜５０μgを用
いる。本発明化合物［Ｉ］は単独であるいは他の抗腫瘍
剤と併用で投与してもよい。以下、実施例、試験例によ
り本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定
されるものではない。また、実施例、試験例に挙げる各
化合物には番号が付けられるが、この番号は本明細書中
の各化合物に付した化合物番号がそのまま対応してい
る。
【００２３】
【実施例】参考例１ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６,２７−ジノ
ル−２５−ヒドロキシコレスト−５−エン(化合物ＶＩ)
の合成 １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６,２７−ジノ
ル−２４−メトキシカルボニルコレスト−５−エン(化
合物Ｖ)(１．８g、３．５６ミリモル)をテトラヒドロフ
ラン(以下、ＴＨＦと略す)(３０ml)に溶解し、水素化リ
チウムアルミニウム(２７０mg、７．１１ミリモル)を加
え、混合液を窒素気流下室温で１０分間撹拌する。その
反応混合液に酢酸エチルを少量加え、さらに水を加え
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン−酢酸エチル＝２:１)で精製し、１．６g(９４％)
の標記化合物ＶＩを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．７８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０５
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３６(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．６５(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,２
５−Ｈ)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,m,
３−Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７
Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６８(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５
５(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３４２０cm-1。 元素分析（Ｃ29Ｈ50Ｏ5として）： 計算値Ｃ;７２.７６: Ｈ;１０.５３ 測定値Ｃ;７２.８６: Ｈ;１０.３５。
ル−２５−ヒドロキシコレスト−５−エン(化合物ＶＩ)
の合成 １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６,２７−ジノ
ル−２４−メトキシカルボニルコレスト−５−エン(化
合物Ｖ)(１．８g、３．５６ミリモル)をテトラヒドロフ
ラン(以下、ＴＨＦと略す)(３０ml)に溶解し、水素化リ
チウムアルミニウム(２７０mg、７．１１ミリモル)を加
え、混合液を窒素気流下室温で１０分間撹拌する。その
反応混合液に酢酸エチルを少量加え、さらに水を加え
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン−酢酸エチル＝２:１)で精製し、１．６g(９４％)
の標記化合物ＶＩを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．７８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０５
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３６(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．６５(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,２
５−Ｈ)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,m,
３−Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７
Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６８(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５
５(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３４２０cm-1。 元素分析（Ｃ29Ｈ50Ｏ5として）： 計算値Ｃ;７２.７６: Ｈ;１０.５３ 測定値Ｃ;７２.８６: Ｈ;１０.３５。
【００２４】参考例２ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２５−ブロモ−
２６,２７−ジノルコレスト−５−エン(化合物ＶＩＩ)
の合成 参考例１で得た化合物ＶＩ(１．６g、３．３４ミリモ
ル)をピリジン(７．６ml)に溶解し、混合液を０℃に冷
却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(１．３g、２当
量)を加える。その混合液を０℃で３．５時間撹拌し、
一晩冷蔵庫に放置する。反応混合液に氷片を加え、１０
分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を２Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２５ml)に溶解し、臭化リ
チウム(３４４mg、１．２当量)を加え、３．５時間加熱
還流し、室温に冷却後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝８:１)で精製し、１．
５g(８３％)の標記化合物ＶＩＩを得る。融点５６℃(ヘ
キサン−酢酸エチル)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６９(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８８(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０５
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３６(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．４２(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,２
５−Ｈ)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８６(１Ｈ,m,
３−Ｈ)、４．５８および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７
Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６８(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５
６(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ２９３０、１４６０、１０４０cm-1。 元素分析（Ｃ29Ｈ49Ｏ4Ｂrとして）： 計算値：Ｃ;６４.３１: Ｈ;９.１２ 測定値：Ｃ;６４.３３: Ｈ;８.９９。
２６,２７−ジノルコレスト−５−エン(化合物ＶＩＩ)
の合成 参考例１で得た化合物ＶＩ(１．６g、３．３４ミリモ
ル)をピリジン(７．６ml)に溶解し、混合液を０℃に冷
却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(１．３g、２当
量)を加える。その混合液を０℃で３．５時間撹拌し、
一晩冷蔵庫に放置する。反応混合液に氷片を加え、１０
分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を２Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をジ
メチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２５ml)に溶解し、臭化リ
チウム(３４４mg、１．２当量)を加え、３．５時間加熱
還流し、室温に冷却後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝８:１)で精製し、１．
５g(８３％)の標記化合物ＶＩＩを得る。融点５６℃(ヘ
キサン−酢酸エチル)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６９(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８８(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０５
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３６(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．４２(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,２
５−Ｈ)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８６(１Ｈ,m,
３−Ｈ)、４．５８および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７
Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６８(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５
６(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ２９３０、１４６０、１０４０cm-1。 元素分析（Ｃ29Ｈ49Ｏ4Ｂrとして）： 計算値：Ｃ;６４.３１: Ｈ;９.１２ 測定値：Ｃ;６４.３３: Ｈ;８.９９。
【００２５】参考例３ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６,２７−ジノ
ル−２５−p−トルエンスルホニルコレスト−５−エン
(化合物ＶＩＩＩ)の合成 参考例２で得た化合物ＶＩＩ(１．５g、２．８ミリモ
ル)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、p−トルエンスルフィン
酸ナトリウム(２．５g、５当量)を加え、一晩加熱還流
する。その混合液を室温に冷却後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝６:１)で精
製し、１．３g(７５％)の標記化合物ＶＩＩＩを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６７(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８７(３,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０４
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．４６(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．
０７(２Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz,２５−Ｈ)、３．３７(３Ｈ,s,
ＯＣＨ3)、３．４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．７４(１Ｈ,
m,１−Ｈ)、３．８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．５９および
４．７６(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６９
(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５７(１Ｈ,m,６−Ｈ)、７．
３７および７．７９(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族)。 ＩＲ(neat): １６００、、１１３０cm-1。 元素分析（Ｃ36Ｈ56Ｏ6Ｓとして）： 計算値：Ｃ;７０.０９: Ｈ;９.１５ 測定値：Ｃ;７０.２８: Ｈ;９.３０。
ル−２５−p−トルエンスルホニルコレスト−５−エン
(化合物ＶＩＩＩ)の合成 参考例２で得た化合物ＶＩＩ(１．５g、２．８ミリモ
ル)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、p−トルエンスルフィン
酸ナトリウム(２．５g、５当量)を加え、一晩加熱還流
する。その混合液を室温に冷却後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝６:１)で精
製し、１．３g(７５％)の標記化合物ＶＩＩＩを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６７(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８７(３,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０４
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．４６(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．
０７(２Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈz,２５−Ｈ)、３．３７(３Ｈ,s,
ＯＣＨ3)、３．４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．７４(１Ｈ,
m,１−Ｈ)、３．８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．５９および
４．７６(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６９
(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５７(１Ｈ,m,６−Ｈ)、７．
３７および７．７９(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族)。 ＩＲ(neat): １６００、、１１３０cm-1。 元素分析（Ｃ36Ｈ56Ｏ6Ｓとして）： 計算値：Ｃ;７０.０９: Ｈ;９.１５ 測定値：Ｃ;７０.２８: Ｈ;９.３０。
【００２６】参考例４ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２４−ホモ−２
６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２５
−ヒドロキシ−２４−p−トルエンスルホニルコレスト
−５−エン(化合物ＩＸ)の合成 ジピリジル(１mg)およびジイソプロピルアミン(０．７
４ml)をＴＨＦ(５ml)に加え、−７８℃に冷却し、n−ブ
チルリチウム(３．４ml、１．５５Ｍ)を加え、−７８℃
で１０分間、０℃でさらに３０分間撹拌する。その混合
液に参考例３で得た化合物ＶＩＩＩ(１．３０g、２．１
ミリモル)のＴＨＦ(５ml)の溶液を同温度で加える。混
合液を−７８℃で１時間撹拌し、大過剰のヘキサフルオ
ロアセトンガスを−７８℃で導入する。３０分後、反応
混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和塩化アンモニウム水、食塩水で順次洗浄し、混合液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−
酢酸エチル＝７:１)で精製し、１．３０g(７５％)の標
記化合物ＩＸを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６４(６Ｈ,m,１８−Ｈ
および２１−Ｈ)、１．０２(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．４
８(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．３７(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、
３．４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．４９(１Ｈ,m,２４'−
Ｈ)、３．７１(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,m,３−
Ｈ)、４．５９および４．７４(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,
ＯＣＨ2Ｏ)、４．６９(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５４
(１Ｈ,m,６−Ｈ)、６．７６(１Ｈ,幅広s,ＯＨ)、７．４
３および７．８４(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族)。 ＩＲ(neat): ３３００、１１４０cm-1。 元素分析（Ｃ39Ｈ56Ｏ7ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;５９.８２: Ｈ;７.２１ 測定値：Ｃ;５９.８５: Ｈ;７.２３。
６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２５
−ヒドロキシ−２４−p−トルエンスルホニルコレスト
−５−エン(化合物ＩＸ)の合成 ジピリジル(１mg)およびジイソプロピルアミン(０．７
４ml)をＴＨＦ(５ml)に加え、−７８℃に冷却し、n−ブ
チルリチウム(３．４ml、１．５５Ｍ)を加え、−７８℃
で１０分間、０℃でさらに３０分間撹拌する。その混合
液に参考例３で得た化合物ＶＩＩＩ(１．３０g、２．１
ミリモル)のＴＨＦ(５ml)の溶液を同温度で加える。混
合液を−７８℃で１時間撹拌し、大過剰のヘキサフルオ
ロアセトンガスを−７８℃で導入する。３０分後、反応
混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和塩化アンモニウム水、食塩水で順次洗浄し、混合液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−
酢酸エチル＝７:１)で精製し、１．３０g(７５％)の標
記化合物ＩＸを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６４(６Ｈ,m,１８−Ｈ
および２１−Ｈ)、１．０２(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．４
８(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．３７(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、
３．４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．４９(１Ｈ,m,２４'−
Ｈ)、３．７１(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,m,３−
Ｈ)、４．５９および４．７４(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,
ＯＣＨ2Ｏ)、４．６９(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５４
(１Ｈ,m,６−Ｈ)、６．７６(１Ｈ,幅広s,ＯＨ)、７．４
３および７．８４(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族)。 ＩＲ(neat): ３３００、１１４０cm-1。 元素分析（Ｃ39Ｈ56Ｏ7ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;５９.８２: Ｈ;７.２１ 測定値：Ｃ;５９.８５: Ｈ;７.２３。
【００２７】実施例１ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６,２６,２６,
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−２５−
ヒドロキシコレスト−５−エン(化合物Ｘ)の合成 参考例４で得た化合物ＩＸ(１．２g、１．５ミリモル)
をＴＨＦ(１０ml)、メタノール(１２ml)の混合溶媒に溶
解し、リン酸水素二カリウム(１．０g)、５％ナトリウ
ム−アマルガム(５．０g)を加える。その混合液を室温
で２時間撹拌する。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチル
で希釈し、混合液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝７:
１)で精製し、７１１mg(７５％)の標記化合物Ｘを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９１(３,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０２
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．７３(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
３．８４(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．２８(１Ｈ,幅広s,Ｏ
Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,
ＯＣＨ2Ｏ)、４．６４(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５５
(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３２９０cm-1。 元素分析（Ｃ32Ｈ50Ｏ5ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;６１.１１: Ｈ;８.０２ 測定値：Ｃ;６１.０３: Ｈ;８.１４。
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−２５−
ヒドロキシコレスト−５−エン(化合物Ｘ)の合成 参考例４で得た化合物ＩＸ(１．２g、１．５ミリモル)
をＴＨＦ(１０ml)、メタノール(１２ml)の混合溶媒に溶
解し、リン酸水素二カリウム(１．０g)、５％ナトリウ
ム−アマルガム(５．０g)を加える。その混合液を室温
で２時間撹拌する。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチル
で希釈し、混合液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝７:
１)で精製し、７１１mg(７５％)の標記化合物Ｘを得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９１(３,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０２
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．７３(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
３．８４(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．２８(１Ｈ,幅広s,Ｏ
Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,
ＯＣＨ2Ｏ)、４．６４(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５５
(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３２９０cm-1。 元素分析（Ｃ32Ｈ50Ｏ5ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;６１.１１: Ｈ;８.０２ 測定値：Ｃ;６１.０３: Ｈ;８.１４。
【００２８】実施例２ ２４−ホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレスト−
５−エン(化合物ＸＩ)の合成 実施例１で得た化合物Ｘ(６５６mg、１．０４ミリモル)
をＴＨＦ(１０ml)、６Ｎ塩酸(２ml)に溶かし、５０℃で
３．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エ
チル＝２:１)で精製し、４６５mg(８３％)の標記化合物
ＸＩを得る。融点１６６−１６８℃(アセトン−ヘキサ
ンから再結晶)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０４
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．０７(１Ｈ,幅広ｓ,ＯＨ)、
３．８４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９８(１Ｈ,m,３−Ｈ)、
５．５９(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3): ３４００cm-1。 元素分析（Ｃ28Ｈ42Ｏ3ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;６２.２０: Ｈ;７.８３ 測定値：Ｃ;６２.９３: Ｈ;７.７４。
フルオロ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレスト−
５−エン(化合物ＸＩ)の合成 実施例１で得た化合物Ｘ(６５６mg、１．０４ミリモル)
をＴＨＦ(１０ml)、６Ｎ塩酸(２ml)に溶かし、５０℃で
３．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エ
チル＝２:１)で精製し、４６５mg(８３％)の標記化合物
ＸＩを得る。融点１６６−１６８℃(アセトン−ヘキサ
ンから再結晶)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０４
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．０７(１Ｈ,幅広ｓ,ＯＨ)、
３．８４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９８(１Ｈ,m,３−Ｈ)、
５．５９(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3): ３４００cm-1。 元素分析（Ｃ28Ｈ42Ｏ3ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;６２.２０: Ｈ;７.８３ 測定値：Ｃ;６２.９３: Ｈ;７.７４。
【００２９】実施例３ １α,３β−ジアセトキシ−２４−ホモ−２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキ
シコレスト−５−エン(化合物ＸＩＩ)の合成 実施例２で得た化合物ＸＩ(４１１mg、０．７６ミリモ
ル)をピリジン(２ml)に溶解し、無水酢酸(０．４ml)を
加え、室温で２日間撹拌する。混合液に氷片を加え、１
０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を２Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−
酢酸エチル＝２:１)で精製し、１９８mg(４２％)の標記
化合物ＸＩＩを得る。融点１４９−１５０℃(ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６５(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９０(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０９
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．０３(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、
２．０９(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、４．９１(１Ｈ,m,３−
Ｈ)、５．０６(１Ｈ,m,１−Ｈ)、５．５３(１Ｈ,m,６−
Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３２５０、１７２０cm-1。 元素分析（Ｃ32Ｈ46Ｏ5Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;６１.５２: Ｈ７.４２ 測定値：Ｃ;６１.８０: Ｈ７.３１。
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキ
シコレスト−５−エン(化合物ＸＩＩ)の合成 実施例２で得た化合物ＸＩ(４１１mg、０．７６ミリモ
ル)をピリジン(２ml)に溶解し、無水酢酸(０．４ml)を
加え、室温で２日間撹拌する。混合液に氷片を加え、１
０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を２Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−
酢酸エチル＝２:１)で精製し、１９８mg(４２％)の標記
化合物ＸＩＩを得る。融点１４９−１５０℃(ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６５(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９０(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０９
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．０３(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、
２．０９(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、４．９１(１Ｈ,m,３−
Ｈ)、５．０６(１Ｈ,m,１−Ｈ)、５．５３(１Ｈ,m,６−
Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３２５０、１７２０cm-1。 元素分析（Ｃ32Ｈ46Ｏ5Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;６１.５２: Ｈ７.４２ 測定値：Ｃ;６１.８０: Ｈ７.３１。
【００３０】実施例４ ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレスタ−
５,７−ジエン(化合物ＩＩb)の合成 実施例３で得た化合物ＸＩＩ(１００mg、０．１６ミリ
モル)を四塩化炭素(２ml)に溶解し、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド(３９．９mg、１．４当量)を加え、２０分間ア
ルゴン気流下加熱還流する。反応液を氷冷し、不溶物を
濾過する。濾液の溶媒を留去後、残渣をＴＨＦ(５ml)に
溶解し、触媒量のn−Ｂu4ＮＢrを加える。混合液をアル
ゴン気流下室温、暗所で１時間撹拌する。n−Ｂu4ＮＦ
(０．５６ml、１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．５当量)を加え、
さらに３０分間撹拌する。この化合物ＩＩａを含む混合
液を通常の方法で精製し、１５１mg(３５％)のジエン体
ＩＩaを得る。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をＴＨＦ(５ml)に
溶解し、５％水酸化カリウム−メタノール(２ml)を加え
る。混合液を室温でアルゴン気流下一晩撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル
＝２:１)で精製し、２３mg(２６％)の標記化合物ＩＩb
を得る。 ＵＶλmax：２９４、２８２、２７２nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６１(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８７(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz,２１−Ｈ)、３．７３(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９
２(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．２９および５．５７(２Ｈ,m,
６−および７−Ｈ)。
４−ホモ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレスタ−
５,７−ジエン(化合物ＩＩb)の合成 実施例３で得た化合物ＸＩＩ(１００mg、０．１６ミリ
モル)を四塩化炭素(２ml)に溶解し、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド(３９．９mg、１．４当量)を加え、２０分間ア
ルゴン気流下加熱還流する。反応液を氷冷し、不溶物を
濾過する。濾液の溶媒を留去後、残渣をＴＨＦ(５ml)に
溶解し、触媒量のn−Ｂu4ＮＢrを加える。混合液をアル
ゴン気流下室温、暗所で１時間撹拌する。n−Ｂu4ＮＦ
(０．５６ml、１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．５当量)を加え、
さらに３０分間撹拌する。この化合物ＩＩａを含む混合
液を通常の方法で精製し、１５１mg(３５％)のジエン体
ＩＩaを得る。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をＴＨＦ(５ml)に
溶解し、５％水酸化カリウム−メタノール(２ml)を加え
る。混合液を室温でアルゴン気流下一晩撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル
＝２:１)で精製し、２３mg(２６％)の標記化合物ＩＩb
を得る。 ＵＶλmax：２９４、２８２、２７２nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６１(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８７(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz,２１−Ｈ)、３．７３(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９
２(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．２９および５．５７(２Ｈ,m,
６−および７−Ｈ)。
【００３１】実施例５ １α,２５−ジヒドロキシ−２６,２６,２６,２７,２７,
２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−ビタミンＤ3(化合
物ＩＶ; n＝４)の合成 実施例４で得た化合物ＩＩb(２３mg、０．０４ミリモ
ル)をベンゼン(９０ml)、エタノール(４０ml)の混合溶
媒に溶解し、混合液を中圧水銀ランプ(Ｈanovia６５４
Ａ、２００Ｗ)で０℃にてアルゴン下、５分間紫外線照
射する。同溶液をアルゴン下１時間還流する。溶媒を留
去し、残渣をＴＬＣ(展開液：ベンゼン−酢酸エチル＝
３:１、５回展開、Ｒf＝０．４６)で精製し、１．１５m
g(５％)の標記化合物ＩＶを得る。 ＵＶλmax：２６５nm、λmin：２２８nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．５５(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、２．３１
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび７Ｈz,４β−Ｈ)、２．６
０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび４Ｈz,４α−Ｈ)、２．
８２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈｚおよび３Ｈz,９β−Ｈ)、
４．２４(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．４４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
５．０１(１Ｈ,幅広s,１９Ｅ−Ｈ)、５．３３(１Ｈ,幅
広s,１９Ｚ−Ｈ)、６．０３(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,７−
Ｈ)、６．３８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,６−Ｈ)。
２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−ビタミンＤ3(化合
物ＩＶ; n＝４)の合成 実施例４で得た化合物ＩＩb(２３mg、０．０４ミリモ
ル)をベンゼン(９０ml)、エタノール(４０ml)の混合溶
媒に溶解し、混合液を中圧水銀ランプ(Ｈanovia６５４
Ａ、２００Ｗ)で０℃にてアルゴン下、５分間紫外線照
射する。同溶液をアルゴン下１時間還流する。溶媒を留
去し、残渣をＴＬＣ(展開液：ベンゼン−酢酸エチル＝
３:１、５回展開、Ｒf＝０．４６)で精製し、１．１５m
g(５％)の標記化合物ＩＶを得る。 ＵＶλmax：２６５nm、λmin：２２８nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．５５(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、２．３１
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび７Ｈz,４β−Ｈ)、２．６
０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび４Ｈz,４α−Ｈ)、２．
８２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈｚおよび３Ｈz,９β−Ｈ)、
４．２４(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．４４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
５．０１(１Ｈ,幅広s,１９Ｅ−Ｈ)、５．３３(１Ｈ,幅
広s,１９Ｚ−Ｈ)、６．０３(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,７−
Ｈ)、６．３８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,６−Ｈ)。
【００３２】参考例５ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)コル−５−エン−
２４−アル(化合物ＸＩＶ)の合成 化合物ＸＩＩＩ２．２g(４．７ミリモル)をジクロロメ
タン(４０ml)に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウム
(ＰＣＣ)(２．３g、１０．７ミリモル)およびモレキュ
ラーシーブ３Å(５g)を加え、混合液を室温で窒素気流
下２．５時間撹拌する。ジエチルエーテル(２００ml)を
加え、混合液をフロリジール(ケイ酸マグネシウムで活
性化、５０g)のカラムで濾過する。濾液の溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン−酢酸エチル＝４:１)で精製し、１．６g(７３％)
の標記化合物ＸＩＶを得る。 融点９５−９７℃(アセトンから再結晶)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
３．８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．５９および４．７６(２
Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(Ｈ,s,ＯＣ
Ｈ2Ｏ)、５．５７(１Ｈ,m,６−Ｈ)、９．７７(１Ｈ,t,
Ｊ＝２Ｈz,ＣＨＯ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3): １７２０cm-1。 元素分析（Ｃ28Ｈ46Ｏ5として）： 計算値：Ｃ;７２.６９: Ｈ;１０.０２ 測定値：Ｃ;７２.４６: Ｈ;１０.２１。
２４−アル(化合物ＸＩＶ)の合成 化合物ＸＩＩＩ２．２g(４．７ミリモル)をジクロロメ
タン(４０ml)に溶かし、クロロクロム酸ピリジニウム
(ＰＣＣ)(２．３g、１０．７ミリモル)およびモレキュ
ラーシーブ３Å(５g)を加え、混合液を室温で窒素気流
下２．５時間撹拌する。ジエチルエーテル(２００ml)を
加え、混合液をフロリジール(ケイ酸マグネシウムで活
性化、５０g)のカラムで濾過する。濾液の溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン−酢酸エチル＝４:１)で精製し、１．６g(７３％)
の標記化合物ＸＩＶを得る。 融点９５−９７℃(アセトンから再結晶)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
３．８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．５９および４．７６(２
Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(Ｈ,s,ＯＣ
Ｈ2Ｏ)、５．５７(１Ｈ,m,６−Ｈ)、９．７７(１Ｈ,t,
Ｊ＝２Ｈz,ＣＨＯ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3): １７２０cm-1。 元素分析（Ｃ28Ｈ46Ｏ5として）： 計算値：Ｃ;７２.６９: Ｈ;１０.０２ 測定値：Ｃ;７２.４６: Ｈ;１０.２１。
【００３３】参考例６ エチル・１α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２７−
ノルコレスタ−５,２４−ジエン−２６−エート(化合物
ＸＶ)の合成 参考例５で得た化合物ＸＩＶ２．９g(６．３ミリモル)
をベンゼン(２０ml)に溶かし、エトキシカルボニルトリ
フェニルフォスフォラン(４．４g、２．２当量)を加
え、混合液を室温で窒素気流下、３時間撹拌する。混合
液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝６:１)で精製し、
２．７g(３０％)の化合物ＸＶを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９４(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、１．２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ2
ＣＨ 3)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．４０(３Ｈ,s,
ＯＣＨ3)、３．７５(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,
m,３−Ｈ)、４．１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ 2ＣＨ3)、
４．８５および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ
2Ｏ)、４．６７(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５７(１Ｈ,m,
６−Ｈ)、５．８１(１Ｈ,dt,Ｊ＝１６および１．５Ｈz,
２５−Ｈ)、６．９６(１Ｈ,dt,Ｊ＝１６Ｈｚおよび７Ｈ
z,２４−Ｈ)。 ＩＲ(neat): １７２０cm-1。 元素分析（Ｃ32Ｈ52Ｏ6として）： 計算値：Ｃ;７２.１４: Ｈ;９.８４ 測定値：Ｃ;７２.２７: Ｈ;９.９７。
ノルコレスタ−５,２４−ジエン−２６−エート(化合物
ＸＶ)の合成 参考例５で得た化合物ＸＩＶ２．９g(６．３ミリモル)
をベンゼン(２０ml)に溶かし、エトキシカルボニルトリ
フェニルフォスフォラン(４．４g、２．２当量)を加
え、混合液を室温で窒素気流下、３時間撹拌する。混合
液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝６:１)で精製し、
２．７g(３０％)の化合物ＸＶを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９４(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、１．２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ2
ＣＨ 3)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)、３．４０(３Ｈ,s,
ＯＣＨ3)、３．７５(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,
m,３−Ｈ)、４．１８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ 2ＣＨ3)、
４．８５および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ
2Ｏ)、４．６７(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５７(１Ｈ,m,
６−Ｈ)、５．８１(１Ｈ,dt,Ｊ＝１６および１．５Ｈz,
２５−Ｈ)、６．９６(１Ｈ,dt,Ｊ＝１６Ｈｚおよび７Ｈ
z,２４−Ｈ)。 ＩＲ(neat): １７２０cm-1。 元素分析（Ｃ32Ｈ52Ｏ6として）： 計算値：Ｃ;７２.１４: Ｈ;９.８４ 測定値：Ｃ;７２.２７: Ｈ;９.９７。
【００３４】参考例７ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６−ヒドロキ
シ−２７−ノルコレスト−５−エン(化合物ＸＶＩ)の合
成 参考例６で得た化合物ＸＶ２．７g(５．１ミリモル)を
酢酸エチル(５０ml)に溶解し、５％パラジウム／炭素
(２５０mg)を加え、混合液を室温で水素気流下３時間撹
拌する。シリカゲルカラムで触媒を濾過し、溶出液を濃
縮する。残渣をＴＨＦ(３０ml)に溶解し、水素化リチウ
ムアルミニウム(３８７mg、１０．２ミリモル)を加え、
窒素気流下、室温で１５分間撹拌する。反応混合液に酢
酸エチルを少量加え、さらに水を加える。混合物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル
＝２:１)で精製し、２．２g(８７％)の標記化合物ＸＶ
Ｉを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６９(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９１(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０１
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．６４(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,
２６−Ｈ)、３．７５(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,
m,３−Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝
７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．
１６(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３４００cm-1。 元素分析（Ｃ30Ｈ52Ｏ5として）： 計算値：Ｃ;７３.１２: Ｈ;１０.６４ 測定値：Ｃ;７２.９０: Ｈ;１０.６０。
シ−２７−ノルコレスト−５−エン(化合物ＸＶＩ)の合
成 参考例６で得た化合物ＸＶ２．７g(５．１ミリモル)を
酢酸エチル(５０ml)に溶解し、５％パラジウム／炭素
(２５０mg)を加え、混合液を室温で水素気流下３時間撹
拌する。シリカゲルカラムで触媒を濾過し、溶出液を濃
縮する。残渣をＴＨＦ(３０ml)に溶解し、水素化リチウ
ムアルミニウム(３８７mg、１０．２ミリモル)を加え、
窒素気流下、室温で１５分間撹拌する。反応混合液に酢
酸エチルを少量加え、さらに水を加える。混合物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル
＝２:１)で精製し、２．２g(８７％)の標記化合物ＸＶ
Ｉを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６９(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９１(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０１
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．
４０(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．６４(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,
２６−Ｈ)、３．７５(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,
m,３−Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝
７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．
１６(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３４００cm-1。 元素分析（Ｃ30Ｈ52Ｏ5として）： 計算値：Ｃ;７３.１２: Ｈ;１０.６４ 測定値：Ｃ;７２.９０: Ｈ;１０.６０。
【００３５】参考例８ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２６−ブロモ−
２７−ノルコレスト−５−エン(化合物ＸＶＩＩ)の合成 参考例７で得た化合物ＸＶＩ(２．２g、４．４７ミリモ
ル)をピリジン(１０ml)に溶解し、０℃に冷却し、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド(１．７g、２当量)を加え
る。混合液を０℃で２時間撹拌し、一晩冷蔵庫に放置す
る。氷片を加え、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣(２．９g)をＤＭＦ(２５ml)に溶解し、
臭化リチウム(４６７mg、１．２当量)を加える。混合液
を２．５時間加熱還流する。室温に冷却後、反応混合液
を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸
エチル＝９:１)で精製し、２．２g(８８％)の標記化合
物ＸＶＩＩを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．７０(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９０(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０１
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．
３９(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．４１(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,
２６−Ｈ)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８６(１Ｈ,
m,３−Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝
７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．
５５(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ２９００、１４４０、１０３０cm-1。 元素分析（Ｃ30Ｈ51Ｏ4Ｂrとして）： 計算値：Ｃ;６４.８５: Ｈ;９.２５ 測定値：Ｃ;６５.００: Ｈ;９.２６。
２７−ノルコレスト−５−エン(化合物ＸＶＩＩ)の合成 参考例７で得た化合物ＸＶＩ(２．２g、４．４７ミリモ
ル)をピリジン(１０ml)に溶解し、０℃に冷却し、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド(１．７g、２当量)を加え
る。混合液を０℃で２時間撹拌し、一晩冷蔵庫に放置す
る。氷片を加え、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣(２．９g)をＤＭＦ(２５ml)に溶解し、
臭化リチウム(４６７mg、１．２当量)を加える。混合液
を２．５時間加熱還流する。室温に冷却後、反応混合液
を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸
エチル＝９:１)で精製し、２．２g(８８％)の標記化合
物ＸＶＩＩを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．７０(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９０(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０１
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．
３９(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．４１(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,
２６−Ｈ)、３．７４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．８６(１Ｈ,
m,３−Ｈ)、４．５９および４．７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝
７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．
５５(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ２９００、１４４０、１０３０cm-1。 元素分析（Ｃ30Ｈ51Ｏ4Ｂrとして）： 計算値：Ｃ;６４.８５: Ｈ;９.２５ 測定値：Ｃ;６５.００: Ｈ;９.２６。
【００３６】参考例９ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２７−ノル−２
６−p−トルエンスルホニルコレスト−５−エン(化合物
ＸＶＩＩＩ)の合成 参考例８で得た化合物ＸＶＩＩ(２．２g、４．０ミリモ
ル)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、p−トルエンスルフィン
酸ナトリウム(３．６g、５当量)を加え、混合液を一晩
加熱還流する。室温に冷却後、混合液を酢酸エチルで抽
出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝４:１)
で精製し、１．６g(６２％)の標記化合物ＸＶＩＩＩを
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６７(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８７(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．４６(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．
０５(２Ｈ,m,ＣＨ2ＳＯ2)、３．３７(３Ｈ,s,ＯＣＨ
３)、３．４１(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．７４(１Ｈ,m,１
−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．５９および４．
７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(２
Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５５(１Ｈ,m,６−Ｈ)、７．３４
および７．７８(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族)。 ＩＲ(neat): １６００、１０４０cm-1。 元素分析（Ｃ37Ｈ58Ｏ6Ｓとして）： 計算値：Ｃ;７０.４４: Ｈ;９.２７ 測定値：Ｃ;７０.１５: Ｈ;９.５６。
６−p−トルエンスルホニルコレスト−５−エン(化合物
ＸＶＩＩＩ)の合成 参考例８で得た化合物ＸＶＩＩ(２．２g、４．０ミリモ
ル)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、p−トルエンスルフィン
酸ナトリウム(３．６g、５当量)を加え、混合液を一晩
加熱還流する。室温に冷却後、混合液を酢酸エチルで抽
出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝４:１)
で精製し、１．６g(６２％)の標記化合物ＸＶＩＩＩを
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６７(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８７(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．４６(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．
０５(２Ｈ,m,ＣＨ2ＳＯ2)、３．３７(３Ｈ,s,ＯＣＨ
３)、３．４１(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．７４(１Ｈ,m,１
−Ｈ)、３．８５(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．５９および４．
７５(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６７(２
Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５５(１Ｈ,m,６−Ｈ)、７．３４
および７．７８(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族)。 ＩＲ(neat): １６００、１０４０cm-1。 元素分析（Ｃ37Ｈ58Ｏ6Ｓとして）： 計算値：Ｃ;７０.４４: Ｈ;９.２７ 測定値：Ｃ;７０.１５: Ｈ;９.５６。
【００３７】参考例１０ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２４,２４−ジホ
モ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−２５−ヒドロキシ−２４−p−トルエンスルホニルコ
レスト−５−エン(化合物ＸＩＸ)の合成 ジピリジル(１mg)およびジイソプロピルアミン(０．５
６ml)をＴＨＦ(５ml)に加え、−７８℃に冷却し、n−ブ
チルリチウム(２．６ml、１．５５Ｍ)を加え、混合液を
−７８℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌する。参考例
９で得られた化合物ＸＶＩＩＩ(８４３mg、１．３ミリ
モル)のＴＨＦ(５ml)の溶液を同温度で加える。−７８
℃で１時間撹拌し、大過剰のヘキサフルオロアセトンガ
スを−７８℃で導入する。３０分後、混合液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝７:１)で精
製し、１．０５g(９５％)の標記化合物ＸＩＸを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６４(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８０(３Ｈ,m,２１−Ｈ)、１．０２(３Ｈ,s,１
９−Ｈ)、２．４９(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．３９(３Ｈ,
s,ＯＣＨ３)、３．４２(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．４９
(１Ｈ,m,２４"−Ｈ)、３．７２(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．
８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．６０および４．７５(２Ｈ,
各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６８(２Ｈ,s,ＯＣＨ
2Ｏ)、５．５５(１Ｈ,m,６−Ｈ)、６．７５(１Ｈ,幅広,
ＯＨ)、７．４３および７．８４(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈ
z,芳香族)。 ＩＲ(neat): ３３２０cm-1。 元素分析（Ｃ40Ｈ58Ｏ7ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;６０.２８: Ｈ;７.３４ 測定値：Ｃ;６０.０５: Ｈ;７.４１。
モ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−２５−ヒドロキシ−２４−p−トルエンスルホニルコ
レスト−５−エン(化合物ＸＩＸ)の合成 ジピリジル(１mg)およびジイソプロピルアミン(０．５
６ml)をＴＨＦ(５ml)に加え、−７８℃に冷却し、n−ブ
チルリチウム(２．６ml、１．５５Ｍ)を加え、混合液を
−７８℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌する。参考例
９で得られた化合物ＸＶＩＩＩ(８４３mg、１．３ミリ
モル)のＴＨＦ(５ml)の溶液を同温度で加える。−７８
℃で１時間撹拌し、大過剰のヘキサフルオロアセトンガ
スを−７８℃で導入する。３０分後、混合液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝７:１)で精
製し、１．０５g(９５％)の標記化合物ＸＩＸを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０．６４(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８０(３Ｈ,m,２１−Ｈ)、１．０２(３Ｈ,s,１
９−Ｈ)、２．４９(３Ｈ,s,ＣＨ3Ｐh)、３．３９(３Ｈ,
s,ＯＣＨ３)、３．４２(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．４９
(１Ｈ,m,２４"−Ｈ)、３．７２(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．
８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．６０および４．７５(２Ｈ,
各々d,Ｊ＝７Ｈz,ＯＣＨ2Ｏ)、４．６８(２Ｈ,s,ＯＣＨ
2Ｏ)、５．５５(１Ｈ,m,６−Ｈ)、６．７５(１Ｈ,幅広,
ＯＨ)、７．４３および７．８４(４Ｈ,各々d,Ｊ＝９Ｈ
z,芳香族)。 ＩＲ(neat): ３３２０cm-1。 元素分析（Ｃ40Ｈ58Ｏ7ＳＦ6として）： 計算値：Ｃ;６０.２８: Ｈ;７.３４ 測定値：Ｃ;６０.０５: Ｈ;７.４１。
【００３８】実施例６ １α,３β−ビス(メトキシメトキシ)−２４,２４−ジホ
モ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−２５−ヒドロキシコレスト−５−エン(化合物ＸＸ)の
合成 参考例１０で得た化合物ＸＩＸ(１．４g、１．８ミリモ
ル)をＴＨＦ(１２ml)、メタノール(１２ml)の混合溶媒
に溶解し、リン酸水素二カリウム(１．１g)、５％ナト
リウム−アマルガム(５．０g)を加え、混合液を室温で
２．５時間撹拌する。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチ
ルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝８:１)で精
製し、８３１mg(７３％)の標記化合物ＸＸを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６９(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０２
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．
３９(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．７３(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
３．８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．３０(１Ｈ,幅広,Ｏ
Ｈ)、４．５８および４．７３(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,
ＯＣＨ2Ｏ)、４．６６(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５６
(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３２９０cm-1。 元素分析（Ｃ33Ｈ50Ｏ5Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;６１.６６: Ｈ;８.１６ 測定値：Ｃ;６１.６２: Ｈ;８.０２。
モ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−２５−ヒドロキシコレスト−５−エン(化合物ＸＸ)の
合成 参考例１０で得た化合物ＸＩＸ(１．４g、１．８ミリモ
ル)をＴＨＦ(１２ml)、メタノール(１２ml)の混合溶媒
に溶解し、リン酸水素二カリウム(１．１g)、５％ナト
リウム−アマルガム(５．０g)を加え、混合液を室温で
２．５時間撹拌する。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチ
ルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝８:１)で精
製し、８３１mg(７３％)の標記化合物ＸＸを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６９(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０２
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．３５(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．
３９(３Ｈ,s,ＯＣＨ３)、３．７３(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
３．８６(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．３０(１Ｈ,幅広,Ｏ
Ｈ)、４．５８および４．７３(２Ｈ,各々d,Ｊ＝７Ｈz,
ＯＣＨ2Ｏ)、４．６６(２Ｈ,s,ＯＣＨ2Ｏ)、５．５６
(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３２９０cm-1。 元素分析（Ｃ33Ｈ50Ｏ5Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;６１.６６: Ｈ;８.１６ 測定値：Ｃ;６１.６２: Ｈ;８.０２。
【００３９】実施例７ ２４,２４−ジホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレ
スト−５−エン(化合物ＸＸＩ)の合成 実施例６で得た化合物ＸＸ(８３０mg、１．３ミリモル)
にＴＨＦ(１０ml)、６Ｎ塩酸(２ml)を加え、混合液を５
０℃で６時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸
エチル＝２:１)で精製し、５３１mg(７４％)の標記化合
物ＸＸＩを得る。融点１８９−１９１℃(アセトン−ヘ
キサンから再結晶)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．８４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９
８(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．５９(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3): ３５００、３３２０cm-1。 元素分析（Ｃ29Ｈ44Ｏ3Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;５４.１９: Ｈ;６.９０ 測定値：Ｃ;５４.３０: Ｈ;７.００。
ヘキサフルオロ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレ
スト−５−エン(化合物ＸＸＩ)の合成 実施例６で得た化合物ＸＸ(８３０mg、１．３ミリモル)
にＴＨＦ(１０ml)、６Ｎ塩酸(２ml)を加え、混合液を５
０℃で６時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸
エチル＝２:１)で精製し、５３１mg(７４％)の標記化合
物ＸＸＩを得る。融点１８９−１９１℃(アセトン−ヘ
キサンから再結晶)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６８(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．０３
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、３．８４(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９
８(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．５９(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3): ３５００、３３２０cm-1。 元素分析（Ｃ29Ｈ44Ｏ3Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;５４.１９: Ｈ;６.９０ 測定値：Ｃ;５４.３０: Ｈ;７.００。
【００４０】実施例８ １α,３β−ジアセトキシ−２４,２４−ジホモ−２６,
２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒ
ドロキシコレスト−５−エン(化合物ＸＸＩＩ)の合成 実施例７で得た化合物ＸＸＩ(４７２mg、０．８５ミリ
モル)をピリジン(２ml)に溶解し、無水酢酸(０．４ml)
を加え、混合液を室温で２日間撹拌する。混合液に氷片
を加え、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液:ヘキサン−酢酸エチル＝９:１)で精製し、１９２mg
(３５％)の標記化合物ＸＸＩＩを得る。融点１２１−１
２３℃(ヘキサン−酢酸エチル)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６７(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９０(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．１０
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．０４(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、
２．０７(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、３．３８(１Ｈ,s,Ｏ
Ｈ)、４．９１(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．０５(１Ｈ,m,１−
Ｈ)、５．５２(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３３００、１７３０cm-1。 元素分析（Ｃ33Ｈ48Ｏ5Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;６２.０５: Ｈ;７.５８ 測定値：Ｃ;６１.８９: Ｈ;７.３９。
２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒ
ドロキシコレスト−５−エン(化合物ＸＸＩＩ)の合成 実施例７で得た化合物ＸＸＩ(４７２mg、０．８５ミリ
モル)をピリジン(２ml)に溶解し、無水酢酸(０．４ml)
を加え、混合液を室温で２日間撹拌する。混合液に氷片
を加え、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液:ヘキサン−酢酸エチル＝９:１)で精製し、１９２mg
(３５％)の標記化合物ＸＸＩＩを得る。融点１２１−１
２３℃(ヘキサン−酢酸エチル)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６７(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９０(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、１．１０
(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、２．０４(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、
２．０７(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3)、３．３８(１Ｈ,s,Ｏ
Ｈ)、４．９１(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．０５(１Ｈ,m,１−
Ｈ)、５．５２(１Ｈ,m,６−Ｈ)。 ＩＲ(neat): ３３００、１７３０cm-1。 元素分析（Ｃ33Ｈ48Ｏ5Ｆ6として）： 計算値：Ｃ;６２.０５: Ｈ;７.５８ 測定値：Ｃ;６１.８９: Ｈ;７.３９。
【００４１】実施例９ ２４,２４−ジホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレ
スタ−５,７−ジエン(化合物ＩＩd)の合成 実施例８で得た化合物ＸＸＩＩ(１１９mg、０．１８ミ
リモル)を四塩化炭素(２ml)に溶解し、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド(４６．２mg、１．４当量)を加え、２０分間
アルゴン気流下加熱還流する。反応液を氷冷し、不溶物
を濾過する。濾液の溶媒を留去後、残渣をＴＨＦ(５ml)
に溶解し、触媒量のn−Ｂu4ＮＢrを加え、アルゴン気流
下室温、暗所で１時間撹拌する。n−Ｂu4ＮＦ(０．６５
ml、１ＭＴＨＦ溶液、３．５当量)を加え、さらに３０
分撹拌する。この混合物を通常の方法で精製し、１９２
mg(３５％)のジエン体(ＩＩc)を得る。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去
後、残渣をＴＨＦ(５ml)に溶解し、５％水酸化カリウム
−メタノール(２ml)を加える。混合液を室温でアルゴン
気流下一晩撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル＝２:１)で精製し、１９．
１mg(２０％)の標記化合物ＩＩdを得る。 ＵＶλmax：２９４、２８２、２７２nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６６(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８３(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、０．９１(３Ｈ,d,Ｊ
＝６Ｈz,２１−Ｈ)、３．６７(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９
１(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．３２および５．５８(２Ｈ,m,
６−Ｈおよび７−Ｈ)。
ヘキサフルオロ−１α,３β,２５−トリヒドロキシコレ
スタ−５,７−ジエン(化合物ＩＩd)の合成 実施例８で得た化合物ＸＸＩＩ(１１９mg、０．１８ミ
リモル)を四塩化炭素(２ml)に溶解し、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド(４６．２mg、１．４当量)を加え、２０分間
アルゴン気流下加熱還流する。反応液を氷冷し、不溶物
を濾過する。濾液の溶媒を留去後、残渣をＴＨＦ(５ml)
に溶解し、触媒量のn−Ｂu4ＮＢrを加え、アルゴン気流
下室温、暗所で１時間撹拌する。n−Ｂu4ＮＦ(０．６５
ml、１ＭＴＨＦ溶液、３．５当量)を加え、さらに３０
分撹拌する。この混合物を通常の方法で精製し、１９２
mg(３５％)のジエン体(ＩＩc)を得る。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去
後、残渣をＴＨＦ(５ml)に溶解し、５％水酸化カリウム
−メタノール(２ml)を加える。混合液を室温でアルゴン
気流下一晩撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル＝２:１)で精製し、１９．
１mg(２０％)の標記化合物ＩＩdを得る。 ＵＶλmax：２９４、２８２、２７２nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.６６(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．８３(３Ｈ,s,１９−Ｈ)、０．９１(３Ｈ,d,Ｊ
＝６Ｈz,２１−Ｈ)、３．６７(１Ｈ,m,１−Ｈ)、３．９
１(１Ｈ,m,３−Ｈ)、５．３２および５．５８(２Ｈ,m,
６−Ｈおよび７−Ｈ)。
【００４２】実施例１０ ２４,２４−ジホモ−１α,２５−ジヒドロキシ−２６,
２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロビタミンＤ
3(化合物ＩＶ; n＝５)の合成 実施例９で得た化合物ＩＩd(１９mg、０．０３ミリモ
ル)をベンゼン(９０ml)、エタノール(４０ml)の混合溶
媒に溶解し、中圧水銀ランプ(Ｈanovia６５４Ａ、２０
０Ｗ)で０℃にてアルゴン下、５分間紫外線照射する。
同溶液をアルゴン下１時間還流する。溶媒留去し、ＴＬ
Ｃ(展開液：ベンゼン−酢酸エチル＝３:１、４回展開、
Ｒf＝０．３９)で精製し、０．４５２mg(２．３％)の２
４,２４−ジホモ−１α,２５−ジヒドロキシ−２６,２
６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロビタミンＤ3
を得る。 ＵＶλmax：２６５nm、λmin：２２８nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.５４(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、２．３４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび７Ｈz,４β−Ｈ)、２．５
８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび４Ｈz,４α−Ｈ)、２．
８５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈｚおよび３Ｈz,９β−Ｈ)、
４．２０(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．４２(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
５．００(１Ｈ,幅広s,１９Ｅ−Ｈ)、５．３５(１Ｈ,幅
広s,１９Ｚ−Ｈ)、６．０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,７−
Ｈ)、６．３６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,６−Ｈ)。
２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロビタミンＤ
3(化合物ＩＶ; n＝５)の合成 実施例９で得た化合物ＩＩd(１９mg、０．０３ミリモ
ル)をベンゼン(９０ml)、エタノール(４０ml)の混合溶
媒に溶解し、中圧水銀ランプ(Ｈanovia６５４Ａ、２０
０Ｗ)で０℃にてアルゴン下、５分間紫外線照射する。
同溶液をアルゴン下１時間還流する。溶媒留去し、ＴＬ
Ｃ(展開液：ベンゼン−酢酸エチル＝３:１、４回展開、
Ｒf＝０．３９)で精製し、０．４５２mg(２．３％)の２
４,２４−ジホモ−１α,２５−ジヒドロキシ−２６,２
６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロビタミンＤ3
を得る。 ＵＶλmax：２６５nm、λmin：２２８nm。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.５４(３Ｈ,s,１８−
Ｈ)、０．９２(３Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz,２１−Ｈ)、２．３４
(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび７Ｈz,４β−Ｈ)、２．５
８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈｚおよび４Ｈz,４α−Ｈ)、２．
８５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈｚおよび３Ｈz,９β−Ｈ)、
４．２０(１Ｈ,m,３−Ｈ)、４．４２(１Ｈ,m,１−Ｈ)、
５．００(１Ｈ,幅広s,１９Ｅ−Ｈ)、５．３５(１Ｈ,幅
広s,１９Ｚ−Ｈ)、６．０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,７−
Ｈ)、６．３６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz,６−Ｈ)。
【００４３】試験例１ 細胞分化誘導作用試験 試験方法 ヒト結腸癌由来の継代細胞(ＨＴ−２９)を組織培養用２
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭＩ／１６４０で培養した。約２４時間後培養上清を
取り去り、２×１０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3あるいは本発明化合物
であるビタミンＤ3類縁体を含む培養液を添加し(培養液
交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９５
％空気)にて静置培養した。２日毎に同じ組成の培養液
交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の形
態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４、３９６
１(１９８４))によって観察した。粘液産生は正常の大
腸(結腸)細胞で見られるが、癌化したこのＨＴ−２９細
胞では殆ど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−２９が
分化誘導された正常細胞の形質を発現するようになった
ことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測し、
細胞数２００に対する百分率を求めた。
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭＩ／１６４０で培養した。約２４時間後培養上清を
取り去り、２×１０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3あるいは本発明化合物
であるビタミンＤ3類縁体を含む培養液を添加し(培養液
交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９５
％空気)にて静置培養した。２日毎に同じ組成の培養液
交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の形
態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４、３９６
１(１９８４))によって観察した。粘液産生は正常の大
腸(結腸)細胞で見られるが、癌化したこのＨＴ−２９細
胞では殆ど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−２９が
分化誘導された正常細胞の形質を発現するようになった
ことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測し、
細胞数２００に対する百分率を求めた。
【００４４】試験結果 結果を表１に示した。これより明らかなように、２×１
０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処理する
ことにより、ＨＴ−２９細胞は粘液産生細胞へ分化誘導
されていることがわかる。
０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処理する
ことにより、ＨＴ−２９細胞は粘液産生細胞へ分化誘導
されていることがわかる。
【表１】 活性試験測定値 化合物名 濃度(Ｍ) 粘液産生細胞(％) 非添加 ０ １９±３ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-7 ８６±５ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-8 ３７±０ 化合物Ａ １０-7 １００ 化合物Ａ １０-8 ９１±１ 化合物Ａ １０-9 ５２±７ 化合物Ｂ １０-7 ９６±５ 化合物Ｂ １０-8 ４５±１１化合物Ｂ １０-9 １６±６
【００４５】試験例２ 血清中カルシウム濃度に対する本発明化合物の作用試験 試験方法 ビタミンＤ欠乏ラットの作成および血清中のカルシウム
濃度の測定を森内により述べられている方法（ビタミン
学実験法［Ｉ］脂溶性ビタミン、日本ビタミン学会編、
東京化学同人、１２０〜１３５頁）に従って行った。す
なわち、ウイスターラット（日本ＳＬＣより購入、１群
５匹）を低カルシウム（０．０２％）、ビタミンＤフリ
ー食で約３週間飼育した。血清中のカルシウム濃度が６
mg／dl以下に低下していることを確認後、溶媒（９５％
プロピレングリコール＋５％エタノール）のみ０.１ml
あるいは検体（前記溶媒０.１mlに試験化合物６５０ピ
コモルを溶解したもの）０.１mlを連日背部皮下に投与
した。最初の投与の翌日から投与３〜４日後に採血し、
血清中のカルシウム量を定量した。得られたデータの平
均値を下記表２に示した。
濃度の測定を森内により述べられている方法（ビタミン
学実験法［Ｉ］脂溶性ビタミン、日本ビタミン学会編、
東京化学同人、１２０〜１３５頁）に従って行った。す
なわち、ウイスターラット（日本ＳＬＣより購入、１群
５匹）を低カルシウム（０．０２％）、ビタミンＤフリ
ー食で約３週間飼育した。血清中のカルシウム濃度が６
mg／dl以下に低下していることを確認後、溶媒（９５％
プロピレングリコール＋５％エタノール）のみ０.１ml
あるいは検体（前記溶媒０.１mlに試験化合物６５０ピ
コモルを溶解したもの）０.１mlを連日背部皮下に投与
した。最初の投与の翌日から投与３〜４日後に採血し、
血清中のカルシウム量を定量した。得られたデータの平
均値を下記表２に示した。
【００４６】試験化合物 １．２４−ホモ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘ
キサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3（本発明化合物Ａ） ２．２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２６,２７,２７,
２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（本発明化合物Ｂ） ３．２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（対照化合物
Ｃ）
キサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3（本発明化合物Ａ） ２．２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２６,２７,２７,
２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（本発明化合物Ｂ） ３．２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（対照化合物
Ｃ）
【００４７】試験結果 下記表２の結果から、化合物ＡおよびＢを投与した場合
の血清中カルシウム濃度上昇は、化合物Ｃを投与した場
合と比較してそれぞれ６９％および６６％に過ぎず、す
なわち対照化合物Ｃは高い血清中カルシウム濃度上昇作
用を示すが、本発明化合物ＡおよびＢは血清中カルシウ
ム濃度上昇抑制作用を示すことがわかる。
の血清中カルシウム濃度上昇は、化合物Ｃを投与した場
合と比較してそれぞれ６９％および６６％に過ぎず、す
なわち対照化合物Ｃは高い血清中カルシウム濃度上昇作
用を示すが、本発明化合物ＡおよびＢは血清中カルシウ
ム濃度上昇抑制作用を示すことがわかる。
【表２】 試験化合物 血清中カルシウム濃度（mg/dl） 化合物Ａ ７．０ 化合物Ｂ ６．７ 化合物Ｃ １０．１ なし（溶媒のみ） ４．５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−122237（ＪＰ，Ａ) 米国特許4717721（ＵＳ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、水素原子、
化学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシ
ル基または炭素数１〜８のアルキル基、nは４または５
である)で表わされる含フッ素ビタミンＤ3類縁化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のすべてが水素原子
であり、ｎが４〜５の整数である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 ２４−ホモ−２６,２６,２６,２７,２
７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3；および２４,２４−ビスホモ−２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3から選ばれる請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を有効成分として
含有することを特徴とする細胞分化誘導剤。 - 【請求項５】 有効成分が請求項２記載の化合物である
請求項４記載の薬剤。 - 【請求項６】 一般式： 【化２】 (ただし、式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、水素原子、
化学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシ
ル基または炭素数１〜８のアルキル基、nは４または５
であり、７位と８位の間の点線は単結合または２重結合
であることを意味する)で表わされる化合物。 - 【請求項７】 一般式： 【化３】 (ただし、式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々、水素原子、
化学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシ
ル基または炭素数１〜８のアルキル基、nは４または５
である)で表わされる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US710394 | 1976-08-02 | ||
| US07/710,394 US5278155A (en) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and cell differentiation-inducing agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178821A JPH05178821A (ja) | 1993-07-20 |
| JP2699766B2 true JP2699766B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=24853861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4142522A Expired - Lifetime JP2699766B2 (ja) | 1991-06-05 | 1992-06-03 | 新規なビタミンｄ３のフッ素類縁体およびこれらを有効成分とする細胞分化誘導剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278155A (ja) |
| JP (1) | JP2699766B2 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| CA2175881A1 (en) * | 1995-05-09 | 1996-11-10 | Andrzej Kutner | Vitamin d compounds and methods of preparing these compounds |
| US6034074A (en) * | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| CA2461295A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | The Coca-Cola Company | Vitamin fortification of foodstuffs |
| US8921533B2 (en) | 2011-07-25 | 2014-12-30 | Chromatin Technologies | Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717721A (en) | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613594A (en) * | 1984-11-16 | 1986-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated vitamin D3 compounds |
| US4853378A (en) * | 1986-10-20 | 1989-08-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same |
-
1991
- 1991-06-05 US US07/710,394 patent/US5278155A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-03 JP JP4142522A patent/JP2699766B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4717721A (en) | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5278155A (en) | 1994-01-11 |
| JPH05178821A (ja) | 1993-07-20 |
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