JP2701952B2 - Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトおよび動物の治療に有用な未知の化合
物、薬学的に許容し得る塩、前記新規化合物の製法、新
規化合物含有薬剤組成物、組成物の用量単位、並びに前
記組成物および用量単位を用いての患者の治療方法に関
する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は同一または異なって、水素または直
鎖もしくは分枝状の脂肪族Ｃ₁−Ｃ₁₀炭化水素基を表し
得る。］ で示される。

更に、Ｒ₃は、Ｒ₁またはＲ₅と一体となって、１個ま
たはそれ以上のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されているこ
ともある脂肪族飽和５、６または７員環を形成し得る。

とりわけ、Ｒ₁〜Ｒ₈は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを
表す。

本発明は、化合物（Ｉ）のすべての可能な立体異性体
およびその混合物を包含する。

前記のように、本発明は、化合物（Ｉ）の塩にも関す
る。化合物（Ｉ）は四塩基性酸であり、それ故塩基と共
に一、二、三および四塩基性の塩を形成する。薬学的に
許容し得る無毒性塩基と共に形成される塩の例として
は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび
カルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性ア
ミン、例えば低級アルキルアミン（例えばトリエチルア
ミン）、低級アルカノールアミン（例えばジエタノール
アミンまたはトリエタノールアミン）、プロカイン、シ
クロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミ
ン）、ベンジルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミ
ン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フ
ェネチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン
またはジベンジルアミン）および複素環式アミン（例え
ばモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン）との塩などが挙
げられる。

これに加えて、インビボで容易に加水分解されるエス
テルにも関する。化合物（Ｉ）は四塩基性酸であるの
で、モノ、ジ、トリ、またはテトラエステルを形成し得
る。

このようなエステル形成残基の例には、炭素原子３〜
６個を有するアルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜
７個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素
原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルカノイル
オキシ）エチル、炭素原子４〜６個を有するアルコキシ
カルボニルオキシ）エチル、炭素原子４〜７個を有する
１−（アルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子５
〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニ
ルオキシ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラク
トニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（２−オキソ
−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチ
ル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、および（５−フェニル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、並びにジアルキルアミノア
ルキル、アセトニルおよびメトキシメチルがある。

多数のビスホスホン酸誘導体が、当分野において用い
られることが知られている。ソ連特許第1002300号に
は、１−ヒドロキシ−３−（４′−モルホリニル）−プ
ロピリデン−1,1−ビスホスホン酸および１−ヒドロキ
シ−３−（１′−ピペリジル）−プロピリデン−1,1−
ビスホスホン酸の調製が記載されており、これらの化合
物が、錯体形成剤として、およびカルシウム代謝に作用
を及ぼす薬剤の製造において使用可能であることが記載
されている。

正常の骨は、一定の無機質平衡を維持するネット効果
（net effect）により、常にカルシウムの吸収（resorp
tion）および沈着（redeposition）を行っている生きた
組織である。この二重のプロセスは、通例「骨交替」と
呼ばれる。正常の成長骨においては、無機質沈着は無機
質吸収を上回るが、特定の病態においては骨吸収が骨沈
着を上回り、オステオポローシスまたは高カルシウム血
症（例えば悪性または原発性上皮小体機能亢進症によ
る）を起こす。他の病態においては、望ましくない量お
よび部分でカルシウム沈着が起こり、例えば骨関節炎、
リウマチ様関節炎、腎または膀胱の結石、アテローム性
動脈硬化症およびパジェット病（骨吸収が異常に高くな
った後、異常にカルシウムが沈着する）を誘発すること
がある。

本発明の化合物は、骨吸収を低下することによって骨
量を増加することができる。骨量の増加は、脛骨骨幹端
重量の増加により測定する。

ラットにおける実験により、本発明の化合物は、脛骨
骨幹端重量の増加において驚くほど効果的であることが
わかった。次の表は、実施例２の化合物（EB1053、式
（Ｉ）、Ｒ₁〜Ｒ₈＝Ｈ）の皮下投与により、脛骨骨幹端
の重量およびカルシウム含量の両方が顕著に増加し得る
ことを示している。EB1053を、第２の最も活性なビスホ
スホネートとして最近市販されたAPD（３−アミノ−１
−ヒドロキシ−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸）
と比較する［エチドロネート（Etidronate:1−ヒドロキ
シエチリデン−1,1−ビスホスホン酸）が長年市販され
ている］。

表より、EB1053は、APDよりも顕著に効果的であるこ
とがわかる。更に、ラットにおける実験により、EB1053
はAPDよりも毒性が低いことがわかる。すなわちEB1053
は、APDよりも良好な治療指数を有する。

本発明の化合物が高活性であることの他の利点は、必
要な用量レベルが低い故に、ビスホスホネートを高用量
で経口投与した場合にしばしば起こるような胃腸の不快
感を起こしにくいということである。

また、本発明の化合物は、活性が高いことにより、他
の投与経路、例えば鼻腔内または経皮によるデリバリー
に特に適することとなる。

本発明の化合物は、式（II）： ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は前記と同意義である。］ で示される化合物を、式（III）： CH₂＝CH-COOR₉ （III） ［式中、Ｒ₉は低級アルキル基である。］ で示される化合物と反応させて、式（IV）： で示される化合物を生成し、次いで加水分解して対応す
る遊離酸（Ｒ₉＝Ｈ）とすることによって調製し得る。
次いで、遊離酸を亜リン酸およびオキシ塩化リンまたは
三塩化リンと反応させ、水性加水分解して、化合物
（Ｉ）を生成する。

本発明の化合物は、前記のように、オステオポローシ
ス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテロー
ム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮小体機能亢進症
による高カルシウム血症、パジェット病、並びにカルシ
ウム平衡異常を伴う他の症状の治療に有用な薬剤組成物
中に用いることが意図されている。

本発明の化合物を、歯石の形態でのカルシウム沈着を
防止するため、または酸溶解によるカルシウム吸収から
保護するために練り歯磨中に使用してもよい。

化合物（Ｉ）（以下、活性成分と称する）の治療効果
に必要な量は、もちろん、その化合物、投与経路および
治療する動物によって様々である。適当な化合物（Ｉ）
の用量は、0.001〜15mg/kg体重であり、好ましい用量
は、非経口投与では0.008〜0.3mg/kg体重／日であり、
経口投与では0.1〜10mg/kg体重／日である。

活性成分を純粋な化合物として単独で投与することが
可能であるが、医薬製剤として用いることが好ましい。
好ましくは、活性成分は製剤の0.01〜99.9重量％を占め
る。好ましくは、製剤の用量単位は、非経口投与の場合
は0.25〜16mg、経口投与の場合は３〜600mgの活性成分
を含み、前記用量単位を、１日１回もしくはそれ以上の
回数、または適当な間隔（日、週または月）で投与す
る。

製剤には、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内および
静脈内を含む）、鼻内、経皮または局所投与に適当な形
態の製剤が含まれる。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の
活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしく
はロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆
粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしく
は懸濁液の形態；または水中油型エマルジョンもしくは
油中水型エマルジョンの形態であり得る。活性成分は、
丸薬、舐剤または泥膏剤の形態であってもよい。

直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカ
オ脂）を含有する坐剤の形態、または浣腸の形態であっ
てよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無
菌水性製剤であり、これは被投与体の血液と等張である
ことが好ましい。

鼻内投与用製剤は、要すれば吸収エンハンサー（例え
ばタウロー24,25−ジヒドロフシジン酸ナトリウム）を
含有する固体、液体または半液体の形態であり得る。

本発明の組成物は、通例前記病態の治療において適用
される他の治療活性化合物、例えばビタミンＤ₂、ビタ
ミンＤ₃およびそれらのヒドロキシル化誘導体（例えば
１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ₃、１α−ヒドロキシ−
ビタミンＤ₂、１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃、
１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₂）、カルシトニン
（ヒト、ブタまたはサケ）、ミトラマイシン、フッ化ナ
トリウム、エストロゲン、並びに非ステロイド系抗炎症
剤（例えばアセチルサリチル酸、インドメタシンおよび
ナプロシン）を更に含有し得る。

本発明によると、本発明の化合物を、前記のいずれか
の病態の患者に、１日または間欠の用量（大人）250μ
ｇ〜600mgで投与する。

本発明の好ましい態様を次に示す。

1. Ｒ₁〜Ｒ₈が同一または異なって、水素またはＣ₁−
Ｃ₄アルキルを表す請求項１記載の化合物。

2. 薬学的に許容し得る無毒性塩基との化合物（Ｉ）の
塩であって、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、お
よびアンモニアまたは適当な無毒性アミンとの塩から成
る群から選択される塩である請求項１記載の塩。

3. １−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プ
ロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、 １−ヒドロキシ−３−（３′−メチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、 １−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； およびそれらの塩 から成る群から選択される請求項１記載の化合物。

4. １−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プ
ロピリデン−1,1−ビスホスホン酸の二ナトリウム塩で
ある上記第３項記載の化合物。

5. １−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プ
ロピリデン−1,1−ビスホスホン酸の二ナトリウム塩の
三水和物である上記第４項記載の化合物。

6. 非経口投与の場合は0.25〜16mg、経口投与の場合は
３〜600mgの活性成分を含有する請求項３記載の薬剤組
成物の用量単位。

7. オステオポローシス、リウマチ様関節炎または他の
関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性または原発
性上皮機能亢進症による高カルシウム血症、パジェット
病、またはカルシウム平衡異常を伴う他の症状の患者を
治療する方法であって、治療を要する患者に、請求項３
記載の組成物を投与する方法。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実
施例は本発明を制限するものではない： 実施例１ ３−（１′ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩 エチル３−（１′−ピロリジニル）−プロパノエート
（102.6g）および6N塩酸（340ml）の混合物を４時間還
流した。冷却し、減圧下に蒸発乾固した後、残渣を氷酢
酸に溶解し、溶液を減圧下に蒸発させた。結晶残渣を氷
酢酸と共に攪拌し、濾過し、氷酢酸およびエーテルで洗
った。減圧下に乾燥して、分析学的に純粋な標記化合物
を得た。融点175〜177℃。

実施例２ １−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プロ
ピリデン−1,1−ビスホスホン酸（EB1053） 亜リン酸（27.5g）をオキシ塩化リン（30.7ml）に溶
解し、３−（１′−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩
（30g）を加えた。この混合物をゆっくりと加熱して塩
化水素ガスを逃がし、100℃に達したら、その温度で２
時間保った。反応混合物（泡）を水（178ml）で処理
し、３時間還流した。冷却し、減圧下に蒸発乾固した
後、残渣を水（35ml）に溶解し、メタノール（90ml）を
加えて結晶化させた。冷却し、濾過した後、無色の結晶
生成物をメタノールおよびエーテルで洗い、減圧下に乾
燥した。

融点235℃（分解） 微量分析： 計算値C:29.08 H:5.99 N:4.84 P:21.42 実測値C:28.93 H:5.92 N:4.91 P:21.38¹ H-NMR（Ｄ₂Ｏ、標準としてHDO＝4.66ppm）：δ1.70-2.
05（ｍ、4H）;2.10-2.30（m,2H）;2.80-3.00（ｍ、2
H）;3.30-3.40（ｔ、2H）および3.45-3.65（ｍ、2H）pp
m¹³ C-NMR（Ｄ₂Ｏ絶対周波数）：δ＝25.56（ｔ、2C）、3
2.33（ｔ、1C）、54.11（tt、1C）、57.05（ｔ、2C）お
よび74.79（ｔ、Ｊ＝140Hz、1C）ppm 実施例３ 二ナトリウム１−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホネート三水和
物 水（120ml）中の１−ヒドロキシ−３−（１′−ピロ
リジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸（30
g）の攪拌した懸濁液に、2N水酸化ナトリウム（103.7m
l）を加えた。得られた溶液にエタノール（225ml）を攪
拌しながら加えて、結晶沈殿を生成させた。結晶を濾取
し、エタノールで洗い、風乾した。

微量分析： 計算値C:21.71 H:5.47 N:3.62 P:16.00 Ｈ₂O:13.96 実測値C:21.66 H:5.47 N:3.61 P:15.91 Ｈ₂Ｏ＝14.
08¹ H-NMR（Ｄ₂Ｏ、標準としてHDO＝4.66ppm）：δ1.90（b
m、4H）、2.15（m,2H）、2.86（bm、2H）、3.29（ｔ、2
H）、および3.53（bm、2H）ppm¹³ C-NMR（Ｄ₂Ｏ、絶対周波数）：δ＝20.72（2C）、27.
63（1C）、49.62（ｔ、Ｊ＝7Hz、1C）、51.70（2C）お
よび70.34（ｔ、Ｊ＝127Hz、1C）ppm 実施例４ ３−（３′−メチル−１′−ピロリジニル）−プロパ
ン酸塩酸塩 アクリル酸メチル（50ml）に、３−メチルピロリジン
（45ml）を、攪拌しながらゆっくりと加えた。発熱が止
んでから、生成物を減圧蒸留した。

純粋なメチル３−（３′−メチル−１′−ピロリジニ
ル）−プロパノエートを、過剰の20％塩酸と共に３時間
還流した。減圧下に蒸発乾固し、アセトンと共に攪拌す
ることにより、無色結晶として標記化合物を得た。

融点163〜164℃¹ H-NMR（NaOD、標準としてHDO＝4.66ppm）：δ0.91
（ｄ、3H）、1.35（m,1H）、1.96（ｍ、1H）、2.20
（ｍ、1H）、2.32（ｍ、3H）、2.70-2.90（ｍ、4H）お
よび3.00（ｍ、1H）ppm¹³ C-NMR（NaOD、絶対周波数）：δ＝21.13（ｑ、1C）、
34.13（ｄ、1C）、34.29（ｔ、1C）、37.68（ｔ、1
C）、55.11（ｔ、1C）、56.25（ｔ、1C）、63.18（ｔ、
1C）および182.64（ｓ、1C）ppm 実施例５ １−ヒドロキシ−３−（３′−メチル−１′−ピロリ
ジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸 ３−（３′−メチル−１′−ピロリジニル）−プロパ
ン酸塩酸塩（9.6g）および亜リン酸（8g）を、透明な溶
液が形成されるまで140℃で加熱した。80℃まで冷却
後、三塩化リン（15ml）を滴下し、得られた混合物を85
〜90℃で一晩加熱した。過剰の三塩化リンを減圧除去
し、残渣を水（60ml）と共に４時間還流した。溶媒を減
圧除去後、残渣をエタノールから結晶化して、融点225
℃（分解）の標記化合物を得た。¹ H-NMR（NaOD、標準としてHDO＝4.66ppm）：δ＝0.88
（ｄ、3H）、1.42（ｍ、1H）、2.00（ｍ、3H）、2.20
（ｍ、1H）、2.45（ｍ、1H）、2.90-3.20（ｍ、5H）ppm¹³ C-NMR（NaOD、絶対周波数）：δ＝20.63（1C）、34.1
7（1C）、34.32（1C）、34.69（1C）、54.84（1C）、5
5.82（1C）、62.66（1C）および77.56（ｔ、Ｊ＝135H
z、1C）ppm 実施例６ ３−（２′−メチル−１′−ピロリジニル）−プロパ
ン酸塩酸塩 エチル３−（２′−メチル−１′−ピロリジニル）−
プロパノエート（110g）および6N塩酸（350ml）の混合
物を４時間還流した。冷却し、減圧下に蒸発乾固した
後、残渣をアセトンと共に攪拌して、融点144〜145℃の
無色結晶の形態の標記化合物を得た。¹ H-NMR（Ｄ₂Ｏ、標準としてHDO＝4.66ppm）：δ1.31
（ｄ、3H）、1.60（ｍ、1H）、1.86-2.05（ｍ、2H）、
2.20（ｍ、1H）、2.73（ｍ、2H）、2.95-3.15（ｍ、2
H）、3.32（ｍ、1H）および3.55（ｍ、2H）ppm 実施例７ １−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−１′−ピロリ
ジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸 この化合物は、３−（２′−メチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロパン酸塩酸塩から、実施例５に記載の方法
に従って調製した。エタノールから結晶化して、融点23
0℃（分解）の標記化合物を得た。¹ H-NMR（Ｄ₂Ｏ、標準としてHDO＝4.66ppm）：δ1.26
（ｄ、3H）、1.55（ｍ、1H）、1.8-2.0（ｍ、2H）、2.0
5-2.35（ｍ、3H）、3.02（ｍ、2H）、3.30（ｍ、1H）、
3.55-3.70（ｍ、2H）ppm¹³ C-NMR（Ｄ₂Ｏ、絶対周波数）：δ＝18.21（1C）、23.
73（1C）、31.79（1C）、33.54（1C）、51.80（1C）、5
5.98（1C）、67.60（1C）および74.27（ｔ、Ｊ＝141H
z、1C）ppm 実施例８ 以下に記載の化合物は、実施例４において３−メチル
ピロリジンの代わりに適当なモノ−、ジ−またはトリア
ルキル置換ピロリジンを用い、記載した方法に従って調
製した。2,5−ジ置換ピロリジンの場合、アクリル酸メ
チルとの反応は遅く、数時間の加熱を要することがあり
得る。このように調製した中間体は、実施例２または実
施例５に記載の方法を用いて、以下のビスホスホン酸に
変換した： １−ヒドロキシ−３−（２′,3′−ジメチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,4′−ジメチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,5′−ジメチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,2′−ジメチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′,3′−ジメチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′,4′−ジメチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,2′,3′−トリメチル−
１′−ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,2′,4′−トリメチル−
１′−ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,2′,5′−トリメチル−
１′−ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,3′,5′−トリメチル−
１′−ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,4′,4′−トリメチル−
１′−ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−エチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′−エチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′,3′−ジエチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′,4′−ジエチル−１′−ピ
ロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,3′,4′−トリエチル−
１′−ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−プロピル−１′−ピロリ
ジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′−プロピル−１′−ピロリ
ジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′,2′−ジプロピル−１′−
ピロリジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン
酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−ブチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（３′−ブチル−１′−ピロリジ
ニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−ｓ−ブチル−１′−ピロ
リジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−イソブチル−１′−ピロ
リジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−ヘキシル−１′−ピロリ
ジニル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（１′−シス−オクタヒドロイン
ドリル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（１′−トランス−オクタヒドロ
インドリル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２′−シス−オクタヒドロイソ
インドリル）−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸；

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は同一または異なって、水素または直
   鎖もしくは分枝状の脂肪族Ｃ₁−Ｃ₁₀炭化水素基を表し
   得、更に、Ｒ₃は、Ｒ₁またはＲ₅と一体となって、１個
   またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されている
   こともある脂肪族飽和５、６または７員環を形成し得
   る。］ で示される化合物およびその塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物（Ｉ）の製法であっ
   て、式（II）： ［式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は前記と同意義である。］ で示される化合物を、式（III） CH₂＝CH-COOR₉ （III） ［式中、Ｒ₉は低級アルキル基である。］ で示される化合物と反応させて、式（IV）： で示される化合物を生成し、次いで加水分解して対応す
   る遊離酸（Ｒ₉＝Ｈ）とし、その後、この遊離酸を亜リ
   ン酸およびオキシ塩化リンまたは三塩化リンと反応さ
   せ、次いで水性加水分解して所望の化合物（Ｉ）を生成
   し；この生成物（Ｉ）を、請求項１に記載のように、そ
   のまま、または塩として回収する方法。
3. 【請求項３】オステオポローシス、リウマチ様関節炎ま
   たは他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性ま
   たは原発性上皮機能亢進症による高カルシウム血症、パ
   ジェット病、またはカルシウム平衡異常を伴う他の症状
   を処置するための薬剤組成物であって、１種またはそれ
   以上の請求項１記載の化合物の有効量を、薬学的に許容
   し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬
   剤組成物。