JP2929236B2

JP2929236B2 - カルシウム代謝異常による疾病用治療剤

Info

Publication number: JP2929236B2
Application number: JP2508624A
Authority: JP
Inventors: エスコポジャラ; ヘイッキヌッポネン; ジョウコベプサライネン
Original assignee: Leiras Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1999-08-03
Anticipated expiration: 2014-08-03
Also published as: US5376649A; NO915021D0; HU904623D0; AU633459B2; HU211204A9; FI83421C; WO1990015806A1; HUT62008A; EP0479813B1; KR920702684A; ATE128139T1; CA2062735C; NZ234179A; AU5827290A; JPH05500208A; RU2074860C1; FI83421B; CA2062735A1; DE69022593D1; HK26096A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なメチレンビスホスホン酸誘導体、特
に新規なハロゲン置換メチレンビスホスホン酸エステル
酸（部分エステル）及びエステル塩を活性成分とするカ
ルシウム代謝異常による疾病用治療剤に関し、又これら
の新規な化合物を含有する医薬組成物に関するものであ
る。

いくつかの報告がメチレンビスホスホン酸類、それら
の塩類あるいはそれらのテトラエステル類について開示
しているが、しかし対応するハロゲン置換されたトリエ
ステル、ジエステル及びモノエステル（部分エステル
類）に関してはごくわずかの開示があるのみである。米
国特許第4,478,763号（1984）は、（モノ及びジフルオ
ロメチレン）ビスホスホン酸の非対称的イソプロピルエ
ステルを製造する新規な方法を開示している。更に、フ
ッ素置換された化合物を開示している刊行物としては、
J.Org.Chem.,第51巻4788頁（1986）、J.Am.Chem.Soc.,5
542頁（1987）、及びBioorg.Chem.,111頁（1988）を挙
げることができる。このように、本発明による新規な
（ハロゲン化メチレン）ビスホスホン酸の部分エステル
及びその塩に関しての特性や医薬品としてのそれらの使
用については、今日迄研究されていなかった。

本発明により、新規なメチレンビスホスホン酸の部分
エステル及びそれらの塩が、多くの場合、その優れた作
用機構及び有効性の故に、対応するビスホスホン酸及び
それらの塩に比較してより好ましい特性を示し、しか
も、生体代謝の調節において錯体形成剤として関与する
能力を維持することが発見された。

更に、本発明におけるビスホスホン酸誘導体は、カル
シウム及び他の金属、特に２価の金属の代謝異常の治療
に非常に有効である。これらの化合物は、骨孔症及びペ
ージェット病のような、特に骨形成異常及び吸収異常に
代表される骨格系疾病、及び、更に沈着化や無機化状態
ならびに骨形成異常のような軟骨組織における疾病の治
療に用いられる。

新規なビスホスホン酸エステル塩（ビスホスホネー
ト、bisphosphonates）は、直接にあるいは間接的メカ
ニズムを通して、組織に結合して、組織中で活性があ
り、そして又組織から脱離してくるカチオンのレベルを
制御するとともに、体液中に遊離して存在するカチオン
のレベルを調節する。従って、これらの化合物は細胞の
代謝、成長、破壊を調節することができる。この結果、
これらは、例えば、骨のガンやその転移、逸所性カルシ
ウム沈着症、尿石症、慢性関節リウマチ、骨感染症及び
骨分解の治療に有効である。

本発明は、式I: （式中、R¹,R²,R³及びR⁴はそれぞれ独立に炭素数１から
22のアルキル基、炭素数２から22のアルケニル基、炭素
数２から22のアルキニル基、炭素数３から10のシクロア
ルキル基、炭素数３から10のシクロアルケニル基、アリ
ール基、アラルキル基、シリル基又は水素であり、R¹,R
²,R³及びR⁴の少くとも１つは水素であり、かつR¹,R²,R³
及びR⁴の少くとも１つは水素以外の基であり、Q¹は水
素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、Q²は塩素、
臭素又はヨウ素である）で表わされ、その幾何異性体や光学活性異性体のような
立体異性体を包含する新規なメチレンビスホスホン酸誘
導体、又は医薬として許容されるその塩を活性成分とす
るカルシウム代謝異常による疾病用治療剤に関する。

炭素数１から22のアルキル基は直鎖状あるいは分枝状
であり、好ましくは炭素数１から７、更に好ましくは炭
素数１から４の低級アルキル基であり、具体的にはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ある
いはペンチル基、ヘキシル基またはヘプチル基であり、
ここにおいてR¹、R²、R³及びR⁴の好ましくは少なくとも
２つ、更に好ましくは３つが水素であり、又は炭素数が
８から22のアルキル基の場合はR¹、R²、R³及びR⁴の好ま
しくは少なくとも２つ、更に好ましくは３つが水素であ
る。長鎖のアルキル基としては炭素数14から18の直鎖状
又は分枝状アルキル基が好ましい。

炭素数２から22のアルケニル基は直鎖状であっても分
枝状であってもよいが、炭素数２から７の低級アルケニ
ル基が好ましく、更に好ましくは炭素数が２から４であ
り、具体的にはエテニル基、１−メチル−エテニル基、
１−プロペニル基、アリル基又はブテニル基、２−メチ
ル−２−プロペニル基又はペンテニル基、イソペンテニ
ル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基又は
ヘプテニル基であり、ここにおいてR¹、R²、R³及びR⁴の
うちの好ましくは少なくとも２つ、更に好ましくは３つ
が水素であり、あるいは炭素数８から22のアルケニル基
である場合にはR¹、R²、R³及びR⁴の好ましくは少なくと
も２つ、更に好ましくは３つが水素である。炭素数の多
い高級アルケニル基は好ましくは炭素数14から18の直鎖
状あるいは分枝状のアルケニル基である。該アルケニル
基はＥ型でもＺ型でもよく、また共役系ジエニルでも3,
7−ジメチル−2,6−オクタジエニルのような非共役系ジ
エニルでもよく、またファルネシルのようなトリエニル
でも、またポリエニルでもよい。

炭素数２から22のアルキニル基は直鎖状であっても分
枝状であってもよいが、炭素数２から７の低級アルキニ
ル基が好ましく、炭素数２から４が更に好ましく、具体
的にはエチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル
基、ブチニル基又はペンチニル基、ヘキシニル基又はヘ
プチニル基であり、その際R¹、R²、R³及びR⁴の好ましく
は少なくとも２つ、更に好ましくは３つが水素であり、
あるいは炭素数が８から22のアルキニル基の場合には
R¹、R²、R³及びR⁴の好ましくは少なくとも２つ、更に好
ましくは３つが水素である。高級アルキニル基としては
直鎖状または分枝状の炭素数の14から18のアルキニル基
が好ましい。また共役系または非共役系のジ−、トリ
−、又はポリイニル基及び炭素鎖に二重結合と三重結合
を含むアルケニニル基も範囲に含まれる。

シクロアルキル基とシクロアルケニル基は３から10の
炭素を含むものであって、それらは置換または非置換の
特に単環性又は二環性であって、好ましくは、置換基を
有さないシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基又は
ビシクロ［3,2,0］−又はビシクロ［2,2、１］ヘプチル
基、ビシクロ［4,2,0］−又はビシクロ［3,2,1］オクチ
ル基、またはビシクロ［3,3,1］ノニル基、又は対応す
るスピロ系炭化水素基であり、あるいは対応するシクロ
アルケニル基又は不飽和スピロ構造の基であってもよ
い。また、アダマンチル基のような多環式のものでもよ
い。

シス型及びトランス型異性体の可能な置換基として
は、例えば炭素数１から４のアルキル基や炭素数２から
４のアルケニル基がある。

アリール基とは、フェニル基のような置換又は非置換
の炭素環式芳香族、あるいは、ナフチル基、フェナンス
リル基、インデニル基、インダニル基、テトラヒドロナ
フチル基、ビフェニル基、ジ−及びトリフェニルメチル
基等のような多環式、特に二環式の共役系、架橋不飽和
又は部分飽和環状系を意味する。

アラルキル基は、次式：（式中、Ａは炭素数１から４のアルキル基、炭素数１か
ら４のアルコキシ基、ハロゲン又はニトロ基であり、ｑ
は０から３までの整数であり、ｎは０から６までの整数
であり、Ｂは炭素数１から６までの直鎖状又は分枝状ア
ルキレン基、共役系もしくは非共役系の炭素数２から６
のアルケニレン基又はアルキニレン基である）で表わす
ことができる。

シリル基（SiR₃）において、Ｒは炭素数１から４の低
級アルキル基、特にメチル基、エチル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｔ−ブチル基、又はフェニル基あるいは
上記のＲが置換しているフェニル基である。更に、シリ
ル基としては、低級アルキル基及び／又はフェニル基が
種々の組合わされた基、例えばジメチルｔ−ブチル基、
メチルジイソプロピル基、ジメチルフェニル基、ジエ
チルフェニル基、メチルｔ−ブチルフェニル基、ジイ
ソプロピル（2,6−ジメチルフェニル）基、ジメチル
（2,4,6−トリイソプロピルフェニル）基を有するシリ
ル基も含まれる。

式Ｉで表わされる化合物の基は、医薬として許容され
る塩基との塩、例えば金属塩、特に、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、銅、ア
ルミニウムや亜鉛塩又はアンモニア及び脂肪族、脂環
式、芳香族の第一アミン、第二アミン、第三アミンとの
アンモニウム塩、ならびに例えば第四級アンモニウムハ
ライド塩、第四級アンモニウム硫酸塩、第四級アンモニ
ウム水酸化物塩のような第四級アンモニウム塩、または
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、ビス（ヒドロキシメチル）アミノメタノー
ル、１−及び２−メチルならびに1,1−,1,2−,2,2−ジ
メチルアミノエタノール、Ｎ−モノ及びN,N−ジアルキ
ルアミノエタノール、Ｎ−ヒドロキシメチル−及びヒド
ロキシエチル）−N,N−エチレンジアミンのようなアミ
ノアルコールとの塩及び、アミノクラウンエーテルやク
リプテートとの塩ならびにアゼチジニウム、ピロリジニ
ウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウ
ム、ピロリウム、イミダゾリウム、ピリジニウム、ピリ
ミジニウム、キノリニウム等との塩である複素環式アン
モニウム塩である。

式Ｉで表わされる化合物の好ましいものは、式Ｉのモ
ノエステル、ジエステル、トリエステルであって、Q¹と
Q²はいずれも塩基で、R¹からR⁴のうちの１つ、２つ又は
３つが低級アルキル基、特にメチル基かエチル基である
ものである。他の好ましいものは、式Ｉにおいて、Q¹と
Q²がいずれも塩素であり、R¹からR⁴のうち１つ又は２つ
の基が炭素数14から18のアルキル基か炭素数が14から18
のアルケニル基であるものである。

本発明の特に好ましい化合物は、（ジクロロメチレ
ン、フルオロクロロメチレン、ブロモクロロメチレン、
又はジブロモメチレン）ビスホスホン酸のモノメチルエ
ステルまたはモノエチルエステルである。

特に好ましい化合物は、（ジクロロメチレン）ビスホ
スホン酸のモノメチルエステルまたはモノエチルエステ
ルである。

式Ｉで表わされる化合物の製造方法の一つの態様によ
れば、本発明における化合物は、式Ｉに対応するテトラ
エステルの選択的加水分解により製造される。R¹〜R⁴が
水素ではなく、Q¹とQ²が式Ｉにおいて定義したのと同じ
意味であるところのテトラエステルIIを出発物質として
用い、下記のスキーム１に示すように段階的に加水分解
を行うことにより、トリエステルIII、ジエステルIV及
びＶとモノエステルVIが得られる（反応は上の矢印に従
って起こる）。所望ならば、部分エステルIIIからVIま
たはその塩を抽出、分別結晶化、又はクロマトグラフィ
ーにより単離、精製することができる。更に所望なら
ば、遊離酸を塩に、あるいは遊離酸に変換することが可
能である。

式IIで表わされるテトラエステルの加水分解は、酸や
塩基の存在下での処理、加熱分解、またはある場合には
水、アルコール、アミドまたは他の中性又は非中性アル
キル交換剤、シリル基交換剤やアリール基交換剤を用い
て実施することができる。加水分解は好ましくは20〜15
0℃の温度範囲で、通常は約50℃から混合物の沸点まで
の温度範囲で実施される。酸としては、好ましくは塩
酸、硫酸、リン酸のような通常の無機酸、トリフルオロ
エーテル硼素、四塩化チタン等のルイス酸、シュウ酸、
ギ酸、酢酸及び他のカルボン酸のような多くの有機酸、
メタンスルホン酸や例えばｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな他のスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等の塩素やフッ素により置換されたカル
ボン酸やスルホン酸、ならびにそれらの水溶液が用いら
れる。

塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ、水酸化ア
ンモニウム、アンモニアやそれらの水溶液、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、アニリン、Ｎ−アルキル及びＮ、Ｎ−ジ
アルキル置換アニリンのような第一、第二、第三アミン
等の多くのアミンや、ピリジン、モルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン等の複素環式アミン、及びＮ、Ｎ−ジメ
チルヒドラジンのようなヒドラジンを挙げることができ
る。

更に、アンバーライトのような固体状物質に固定され
た酸や塩基を、有機溶媒、水及びこれらの混合溶媒の存
在下又は不存在下で用いることができる。

また更に、ナトリウムやリチウムのようなある種のア
ルカリ金属で処理するか、あるいは相間移動触媒（PT
C）の存在下にヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、塩化
アンモニウム又は臭化ナトリウムのような適当な無機塩
で処理することにより、エステル基をホスホン酸ナトリ
ウム、ホスホン酸アンモニウムやホスホン酸リチウムの
ような対応する塩に直接変換することができる。

加熱による切断反応は約100から400℃の温度で起きる
が、しかし通常は250℃以下の温度で起きる。酸や酸水
溶液、又は第４級アンモニウム塩のような適切な触媒が
存在すると、切断反応をより早くより低温で行うことが
可能となる。ベンジル基やアリル基のように幾つかの活
性型置換基は、接触還元反応によるか又は電気化学的に
除去できる。

溶解性を改良したり、また反応中の反応温度を制御す
る目的で、低級アルコール、安定なケトンやエステル、
クロロホルム又は1,2−ジクロロエタンのようなハロゲ
ン化アルキル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグラ
イムのようなエーテルに代表される不活性な有機溶媒を
共溶媒として使用することができる。

式IIで表わされるテトラエステルのR¹〜R⁴が全て同じ
であると、加水分解はスキーム１に従って段階的に起こ
り、所望の部分エステルの濃度が最大のところで反応を
停止する。

特定の部分エステル構造を有する化合物を製造するた
めに、式IIにおいてエステル基が異なっており、又それ
らの異なったエステル基が加水分解反応において異なっ
た挙動を示すようなテトラエステル（混合型テトラエス
テル）を用いるのが好ましい。例えばアルキルエステル
やシリルエステルの加水分解速度は次に示すように構造
に依存することが発見された：シリル基＞第３級基＞第２級基＞第１級基。

加水分解の段階的進行をより精密に制御するのに、電
子的因子とともにアルキル基やシリル基の大きさや形状
を利用することも可能である。ある場合には、例えばキ
レート形成に起因する熱力学的に有利な部分エステルが
有利になることがある。異なったエステル部位の段階的
加水分解反応を変化させたり改良する目的で、再エステ
ル化を行うことが屡々有効である。特にメチルエステル
はシリルエステル以上に対応する酸に転換できる。

純粋な部分エステルは、加水分解の容易さから考えて
都合のよいエステル基を用いて製造した式IIで表わされ
る混合テトラエステルを、もし必要ならば段階的に、選
択的に加水分解することにより、あるいは、対応する非
ハロゲン化化合物を選択的に加水分解を実施することに
より製造できる。後者の場合、ハロゲン化反応は加水分
解の後に行なえばよい。

リン酸塩化学及びモノホスホン酸エステル化学で既知
の選択的加水分解反応も利用することができる。

加水分解の進行度は例えばクロマトグラフィーや³¹P
−NMRを用いる方法で追跡でき、所望の部分エステルの
量が最大のところで反応は停止され、反応生成物は、反
応混合物から沈澱、抽出またはクロマトグラフィーによ
り遊離酸あるいは対応する塩の形で単離が可能であり、
そして、塩は遊離酸に又遊離酸はその塩に変換すること
が可能である。

本発明に基づく化合物は、上記の反応スキーム１（反
応は下の矢印の方向に従って起こる）に従い、ビスホス
ホン酸の選択的エステル化によっても製造可能である。

出発物質としては、式VIIIで表わされる（ハロゲン化
メチレン）ビスホスホン酸や非ハロゲン化ビスホスホン
酸を用いるが、それらは金属塩やアンモニウム塩のよう
な塩の形で良く、好ましくは対応するホスホン酸四塩化
物が用いられる。そして所望の最終生成物に依存して、
反応物質としては、所望の脂肪族アルコール又は芳香族
アルコール；それに対応するオルトエステル、イミドエ
ステル、ビニルエステル、ケテンアセタールのような活
性化アルキル化剤、シリル化剤またはアリール化剤；あ
るいは他の適切なアルキル基、シリル基、アリール基転
移剤（例えばジアゾ化合物、活性化カルボン酸エステ
ル、リン酸塩、ホスホン酸エステル、亜リン酸エステ
ル、硫酸酸、スルホネート等）を用いることができ、そ
の量は１から４当量である。反応は好ましくは無水条件
で好ましくは０℃から150℃の温度範囲で実施でき、あ
るいは不活性な共溶媒を併用するときには、その沸点で
反応は好ましく実施できる。

エステルIIからIVはまた、しばしばビスホスホン酸の
アンモニウム塩であるところのビスホスホン酸アニオン
と有機ハロゲン化物や有機スルホン酸塩との間の求核的
置換反応により、あるいは、ハロゲンアセトアミデート
が例であるアミデートのような他の試薬の反応により製
造でき、更にホスホン酸と所望のR¹〜R⁴に対応するアル
コール又はフェノールとの間で縮合反応をカルボジイミ
ド、カルボニルアゾール、スルホニルアゾールやトリイ
ソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド（TPS）が
一例であるアルキルスルホニルクロライドやアリールス
ルホニルクロライドのような脱水剤を併用することで製
造でき、あるいはホスフィンとアゾジカルボン酸エステ
ルとの間における酸化的エステル化反応を実施すること
により製造することができる。

純粋な部分エステル、また混合エステルは、式VIIで
表わされるハロゲン化ビスホスホン酸の選択的エステル
化、その際所望ならば段階的エステル化により有利に製
造することができ、あるいは対応する非ハロゲン化ビス
ホスホン酸の選択的エステル化を行った後にハロゲン化
反応を実施することにより、有利に製造することができ
る。

リン酸塩化学とモノホスホン酸エステル化学において
既知の他の選択的エステル化反応も利用することができ
る。

エステル化反応の進行度は例えばクロマトグラフィー
や³¹P−NMRを用いる方法により追跡可能であり、反応は
所望の部分エステルの量が最大になった時点で停止す
る。生成物は反応混合物から沈澱、抽出、クロマトグラ
フィーを用いて単離できる。所望ならば、得られらた塩
を遊離酸へ、又は得られた遊離酸をその塩へ変換するこ
とができる。

本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、次式
によりその部分からＰ−Ｃ−Ｐ骨格を形成することによ
り製造することもできる。

（式中、Ｙは水素、ハロゲン又は他の脱離基であり、Ｚ
はハロゲン、アリールオキシ基、スルホニルオキシ基又
はアルコキシ基であり、R¹〜R⁴とQ¹とQ²は前記した定義
と同じであるが、Q²は水素でもよい）。塩基は例えばNa
H,BuLi又はリチウムイソプロピルアミド（LDA）であ
る。Q²が水素の場合には、Ｐ−Ｃ−Ｐ骨格の形成後にハ
ロゲン化を行なう。出発物質中に場合により存在する遊
離酸部位（R¹、R²、R³及びR⁴が水素である部位）はカッ
プリング反応の前に充分量の塩基を用いて中和しておく
必要がある。カップリング反応とハロゲン化反応は炭素
上にすでに存在するアニオン部位を利用して連続工程に
より同一容器中で行なうことができる。

ミカエリス−アルブゾフ反応（Michaelis−Arbuzov r
eactions）もまた利用できるが、その場合にはＸで表わ
される化合物は対応のホスファイト（XIV）に換える。
またミカエリス−ベッカー反応（Michaelis−Becker re
action）も利用でき、その場合にはＺは水素（XIII）で
ある（後記の反応式を参照）。

本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは又、酸
化程度の低いＰ−Ｃ−Ｐ化合物を酸化することにより製
造することができる［例えば、P^III→P^V］式中、R¹〜R⁴とQ¹及びQ²は前記した定義と同じである
が、この場合ホスホナイト構造は水素ホスホン酸エステ
ル構造と平衡状態で存在することができる。

上記酸化反応では、過酸化水素、過ハロゲン化合物、
過酸、過マンガン酸塩のような通常の酸化剤やそれらの
溶液を使用することができる。

本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、又、
対応する非ハロゲン化部分エステルをハロゲン化するこ
とにより、または段階的にハロゲン化することにより、
製造することができ、または存在している１つか２つの
ハロゲンを他のもので置換することにより、あるいは２
つのハロゲン置換基のうち１つを除去することにより製
造することができる。

（式中、R¹〜R⁴とQ¹及びQ²は前記した定義と同じである
が、交換反応においてはQ²はフッ素であってもよい）。
ハロゲン化反応は後述のようにして行われる。R¹〜R⁴の
１つまたはそれ以上が水素の場合、上記したように遊離
酸部分を中和するのに充分な量の塩基を加える必要があ
る。

本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、又、
リン酸エステル化学やモノホスホン酸エステル化学で主
として知られている上記の工程を段階的に適用すること
により製造することができる。

リン酸エステル化学やモノホスホン酸エステル化学か
ら主として知られている他の選択的な反応も用いること
ができる。

本発明に基づくビスホスホン酸の部分エステルＩは
又、他の部分エステルＩ′から分子内又は分子間交換反
応によって製造することができる。

ここにおいて式Ｉ′のR¹〜R⁴とQ¹及びQ²は前記に定義
した通りである。

上記の反応は、クロマトグラフィーや³¹P−NMRを用い
て追跡でき、所望の生成物の量が最大の時点で反応を停
止することができ、生成物は反応混合物から沈澱、抽出
又はクロマトグラフィーにより遊離酸又はその塩として
単離することができる。そして所望ならば塩を遊離酸
へ、又は遊離酸を塩へ変換できる。

上記の反応において出発物質として用いられるテトラ
エステルIIとそれに対応するテトラ酸VIIは、Ｐ−Ｃ−
Ｐ骨格をその部分構造化合物から形成するような既知の
工程により製造することができる。最終部分エステルが
なにであるかにかかわらず、所望の部分エステルの合成
に関し都合の良いエステル構造を用いて、式IIのテトラ
エステルを先ず始めに製造することが屡々好ましい。あ
る場合にはビスホスホン酸エステル（ビスホスホネー
ト）骨格を形成する際に、反応条件下において部分加水
分解が直ちに起きることから部分エステル、特に対称型
ジエステル塩が生成することがある。

ビスホスホン酸エステル（ビスホスホネート）骨格は
例えば次の既知の反応を用いて製造できる。

ａ）ミカエリス−ベッカー反応（式中、R¹〜R⁴とQ¹及びQ²は前記した定義と同じである
が、Q²は水素であってもよく、Ｙはハロゲン、アシルオ
キシ基又はスルホニルオキシ基である）。塩基として
は、Na,NaH,BuLi,LDA又はKot−Bu/相間移動触媒があ
る。

ｂ）ミカエリス−アルブゾフ反応（式中、R¹〜R⁴とQ¹及びQ²は前記した定義と同じである
が、Q²は水素であってもよく、Ｙはハロゲン、アシルオ
キシ基又はスルホニルオキシ基、Ｚ′はアルコキシ基、
シリルオキシ基、アシルオキシ基又はスルホニルオキシ
基である）。

ｃ）カルバニオン反応（式中、R¹〜R⁴とQ¹及びQ²は式IIでの定義と同じであ
り、ここにおいて、Q²は水素でもよく、Ｙ′は水素又は
ハロゲンであり、Ｚ″はハロゲン、アルコキシ基、アシ
リルオキシ基又はスルホニルオキシ基である）。塩基と
しては、BuLi、LDA、アルキルマグネシウムハライド又
はジアルキル銅リチウムが用いられる。

所望の部分エステルの合成を考慮に入れると、前記に
おいて製造されるテトラエステルIIは、もし望まれるな
らば、交換反応を用いて他の所望のテトラエステルに変
換することができる。それにより基OR¹〜OR⁴は直接又は
対応するホスホノクロライド（前記参照）を経由して交
換され、あるいはリン酸エステル化学やモノホスホン酸
エステル化学から既知の他の工程を適用することにより
交換される（前記参照）。

ビスホスホン酸エステル（ビスホスホネート）、特に
そのテトラエステルIIの２個のリン原子ではさまれてい
る炭素上に結合する水素原子をハロゲン原子（１個又は
２個）と置換することができ、この反応は好ましくは次
亜ハロゲン酸塩を用いることにより行なわれる。更に他
の通常のハロゲン化反応、例えば強塩基により生成する
ビスホスホノカルバニオン（bisphosphonocarbanions）
と原子状ハロゲンとの反応、Ｎ−ハロアミンを用いるハ
ロゲン化反応や他の活性ハロゲン化物又はポリハロゲン
化合物によるハロゲン化反応を利用することができる。
しかしながら、Zh.Obshch.Khim.,39巻,845−848頁（196
9）に記載されていることに反して、中央の炭素上の塩
素化が５塩化リンでは起こらないということは注目すべ
きことである［例えばJ.Chem.Soc.757頁（1966）及び実
施例14参照］。Zh.Obshch.Khim.,39巻,845−848頁（196
9）には、メチレンビスホスホン酸テトラシクロヘキシ
ルエステルを５塩化リンと反応させると、対称型の（ジ
クロロメチレン）ビスホスホン酸ジシクロヘキシルエス
テルが生成することが開示されている。しかし、この結
論は純粋でない組成物をもとに得られたものと考えられ
る。

炭素原子上のハロゲン置換基は、ハロゲン化モノホス
ホン酸エステルVIII（Q¹及び／又はQ²がハロゲンであ
る）としてビスホスホン酸エステル（ビスホスホネー
ト）構造中に導入することもできる。Ｐ−Ｃ−Ｐ骨格の
炭素上のハロゲンは通常求核的脱ハロゲン化反応により
水素と置換して導入されるか、又は既知の反応を用いて
他のハロゲン原子と置換して導入される。混合ハロゲン
化合物Ｉは前記ハロゲン化反応や交換反応を段階的に行
なうことにより製造することができる〔リンと硫黄（Ph
osphorus and Sulfur）、37巻,1（1988）参照〕。

光学活性な部分エステルＩは、前記出発物質、中間
体、最終生成物の製造において、あるいは前記交換反応
において、光学活性アルコールのような既知の光学活性
化合物を用いることにより最も好ましく製造がすること
ができる。

テトラ酸及びそれらの塩としてのビスホスホネートは
破骨の再吸収を阻害する。この化合物は、加水分解不可
能なＰ−Ｃ−Ｐ結合を有することを特徴とし、これによ
りこの化合物は骨に届く。それらは骨無機質の形成と溶
解の両方を阻害する［H.フライシュ、In:Peck WA,ed.骨
と無機質の研究、アムステルダム:Excerpta Medica,198
3年:319頁（年報１）］。しかしながら、リン酸カルシ
ウム晶出の良好な阻害剤である化合物は、副作用として
無機質化阻害効果を有する。

ビスホスホネートは、リン酸カルシウム結晶との物理
化学的相互作用に加えて、細胞の代謝にも影響を及ぼす
（H.シノダら、Calcif.Tissue Int.1983年;35:87）。骨
成分の再吸収作用を阻害する正確なメカニズムはいまだ
に解明されていない。更にこの作用はビスホスホネート
によっていろいろ異なるようにみえる。

本発明におけるビスホスホネートは、吸収され、貯蔵
され、不変のまま排出される。腸での吸収は通常経口摂
収量の５％以下である。吸収されたビスホスホネートの
顕著な量が、骨に局在し、残りは尿の中へ迅速に排出さ
れる。循環するビスホスホネートの半減期は短く、骨へ
組み入れられる速度は速い。一方骨格保持の半減期は長
い。

本発明の一つの目的は、骨成分再吸収阻害作用を失う
ことなく副作用を回避するために、骨と低い親和力を示
す新規なビスホスホネートを活性成分とするカルシウム
代謝異常による疾病用治療剤を提供することである。同
時に、経口投与後の吸収率を増加させ、骨疾病のより良
い治療剤を提供することである。

本発明における化合物のin vitro及びin vivoでの骨
成分の再吸収を阻害する生物学的活性ならびに経口投与
後の該化合物の骨無機質との相互作用や相対的生成体内
利用率（bioavailability）を測定した。この化合物は
テトラ酸の参照化合物クロードロネイト（clodronate）
（ジクロロメチレンビスホスホン酸）（VII）（Q¹,Q²＝
CI）よりも骨との低い親和性を示すことが知見された。
それにもかかわらず、in vitro及びin vivoでの再吸収
分析によって示されるように、本発明における化合物は
生物学的活性を回復する。更に、この化合物は経口投与
後、クロードロネイトよりもよく吸収される。

モノ−及びジハロゲン化メチレンビスホスホン酸の部
分エステル（III）〜（VI）は、そのまま又はアルカリ
基、アンモニウム塩のような薬理学上許容されるそれら
の塩の形で医薬として使用できる。このような塩はその
エステル酸を対応の有機又は無機塩基と反応させること
により生成できる。このエステルの塩は反応条件に従っ
て、式Ｉで表わされる化合物を生成する場合と同じ反応
条件下で前記の反応により生成することができる。

式Ｉで表わされる化合物を含有する本発明の医薬組成
物は、経口的に又は非経口的に投与できる。錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤のようなす
べての従来の投与形態を用いることができる。本発明の
医薬組成物は、製剤の製造、溶解及び投与のために従来
用いられているすべてのアジュバンドや、安定剤、粘度
調節剤、分散剤及び緩衝液を使用することができる。

このようなアジュバントとしては、中でも、酒石酸塩
とクエン酸塩の緩衝液、アルコール類、EDTA及び他の無
毒の錯体試薬、固体及び液体ポリマー、他の無菌物質、
澱粉、乳糖、マンニット、メチルセルロース、タルク、
ケイ酸、脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、も
し望まれるならば、芳香剤や甘味料を挙げることができ
る。

投与量は幾つかの起因、例えば、投与方法、種類、年
齢及び個々の疾病状態によって左右される。一日当りの
投与量は１人当り約１〜1000mg、通常は10〜200mgであ
り、一回に投与してもよいし、又数回に分けて投与して
もよい。

次に、典型的なカプセル剤及び錠剤の例を示す；カプセル mg/lカプセル活性成分 100.0mg 澱粉 20.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 錠剤 mg/l錠剤活性成分 400.0mg 微結晶性セルロース 20.0mg 乳糖 67.0mg 澱粉 10.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 医療の用途に、点滴濃縮液又は注射剤のような非経口
的投与製剤も製造できる。点滴濃縮液の場合は、例えば
滅菌水、リン酸緩衝液、NaCl,NaOH,HCl又は他の公知の
製薬的に適切なアジュバントも利用でき、又注射剤の場
合は製薬上適切な保存剤も使用できる。

適切な賦形剤を用いて投与される局所製剤を調製する
こともできる。

エステル酸型化合物の形態は液状あるいはろう状物質
であり、通常は有機溶媒に溶解し、また幾つかの化合物
は水にとける。エステルの塩は固体状、結晶状又は典型
的には粉状物質であり、通常はよく水に溶解し、ある場
合には有機溶媒にもよく溶解するが、少しの例において
はすべての溶媒にほとんど溶解しない構造をもっている
ものもある。この化合物は室温で大変安定性がよく、ま
た中性溶液でも安定性を示す。

本発明における化合物の構造は¹H−、¹³C−及び³¹P−
NMR−分光法及びFAB−質量分析法により、又シリル基が
導入された場合はEI−質量分析法により容易に確認され
る。濃度の純度の測定には³¹P−NMR−分光法を用いると
便利である。極性化合物には、イオン交換法や排除HPLC
法を使用でき、又テトラエステルやシリル化されたエス
テル酸誘導体にはGLC−又はGC−質量分析法を使用でき
る。本発明における化合物から、結晶水のある場合はそ
の含有量、及びナトリウムや他の金属の含有量も別々に
測定した。アミン塩からは窒素を測定した。

次に、本発明を実施例によって更に詳細に説明する
が、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例1: トリヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートと
そのモノナトリウム塩 29.1g（0.05モル）のテトラヘキシル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.8
5〕と290mlのピリジンを約１時間加熱還流させ（反応は
³¹P−NMRで追跡する）、その混合物を真空下蒸発乾固す
る。残留物〔トリヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネートＮ−ヘキシルピリジウム塩〕を300mlのトル
エンに溶解し、その溶液を100mlの1N NaOHにて２回、つ
いで水100mlにて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過する。濾液を真空下蒸発する。ワックス状の蒸発残
留物を100mlのメタノールに溶解させ、溶液を活性炭で
処理し、濾過する。濾液を真空下、残留物の重量が一定
になるまで蒸発させる。それにより約21g（理論量の80
％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸トリヘキシ
ルエステル・モノナトリウム塩が95％濃度で得られ〔³¹
P−NMR（D₂O）：δ13.06（Ｐ）,5.18（Ｐ′）,²J_pp＝1
8.0Hz〕、それから酸処理によりトリヘキシル（ジクロ
ロメチレン）ビスホスホネートが遊離される。

I.a.次のメチレンビスホスホン酸トリエステルと相当す
るナトリウム塩を同様に製造できる。

テトラブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：トリブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から：トリペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から：トリヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から：トリプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートから：トリイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト（モノナトリウム塩）〔³¹P−NMR（D₂O）：δ11.87
（Ｐ）,5.19（Ｐ′）,²J_pp＝17.3Hz〕。

テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：中間体として単離される〔トリエチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートＮ−エチルピリジニウム塩〕〔³¹
P−NMR（D₂O）：δ12.47（Ｐ）,1.30（Ｐ′）,²J_pp＝1
7.5Hz〕及びトリエチル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネート、そのモノナトリウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：
δ13.47（Ｐ）,5.58（Ｐ′）,²J_pp＝17.0Hz〕。

テトラキス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレン）
ビスホスホネートから：トリス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレン）ビス
ホスホネート。

テトラキス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから：トリス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート。

テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートから：トリシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：トリアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から：トリフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から：トリベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：トリメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹
P−NMR（CDCl₃）：δ16.46（Ｐ）,3.42（Ｐ′）,²J_pp＝
19.6Hz〕、（モノナトリウム塩）〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ15.74（Ｐ）,6.58（Ｐ′）,²J_pp＝17.0Hz〕及
び（トリブチルアンモニウム塩）〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ15.50（Ｐ）,4.25（Ｐ′）,²J_pp＝16.6Hz〕。

テトラ−（Ｚ）−３−ヘキセニル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネートから：トリ−（Ｚ）−３−ヘキセニル（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート〔Ｎ−（Ｚ）−３−ヘキセニルピリジニ
ウム塩〕〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ12.53（Ｐ）,4.70
（Ｐ′）,²J_pp＝17.5Hz〕。

P,P−ジエチルＰ′,P−ジイソプロピル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネートから： P,P−ジイソプロピルＰ′−エチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート（Ｎ−エチルピリジニウム塩）〔
³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.81（Ｐ）,5.95（Ｐ′）,²J_pp
＝16.6Hz〕。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジメチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P−ジイソプロピルＰ′−メチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート（トリブチルメチルアンモニウム
塩）〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.12（Ｐ）,4.85
（Ｐ′）,²J_pp＝17.3Hz〕。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジヘキシル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから： P,P−ジイソプロピルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート（Ｎ−ヘキシルピリジニウム塩）
〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.67（Ｐ）,6.57（Ｐ′）,²J
_pp＝20.9Hz〕。

テトラ（３−クロロフェニル）（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネートから：トリ（３−クロロフェニル）（ジクロロメチレン）ビス
ホスホネート。

テトラ（３−フェニル−２−プロペニル）（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから：トリ（３−フェニル−２−プロペニル）（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネート。

テトラ（２−ブチニル）（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートから：トリ（２−ブチニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネート。

テトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート
から：トリヘキシル（ブロモメチレン）ビスホスホネート。

テトライソプロピル（ジブロモメチレン）ビスホスホネ
ートから：トリイソプロピル（ジブロモメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホ
ネートから：トリシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラエチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート
から：トリエチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート。

テトラヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネー
トから：トリヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトライソプロピル（モノブロモメチレン）ビスホスホ
ネートから：トリイソプロピル（モノブロモメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホス
ホネートから：トリシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホスホ
ネート。

テトライソプロピル（ジヨードメチレン）ビスホスホネ
ートから：トリイソプロピル（ジヨードメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラフェニル（ジヨードメチレン）ビスホスホネート
から：トリフェニル（ジヨードメチレン）ビスホスホネート。

テトライソプロピル（モノヨードメチレン）ビスホスホ
ネートから：トリイソプロピル（モノモードメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトライソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホ
ネートから：トリイソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビスホス
ホネートから：トリシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビスホスホ
ネート。

テトラエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート
から：トリエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。

テトラヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー
トから：トリヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラシクロヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホス
ホネートから：トリシクロヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホ
ネート。

上記出発物質として用いられるテトラヘキシル（ジク
ロロメチレン）ビスホスホネートは次の方法で製造する
ことができる。

17.6g（0.1モル）のメチレンビスホスホン酸と253g
（0.8モル）のオルトギ酸トリヘキシルエステルを３時
間加熱還流した後、真空下内部温度が約170℃/1mmHgに
なるまで蒸留する。蒸留残留物として約15g（理論量の1
00％）の90％濃度のテトラヘキシルメチレンビスホス
ホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.04〕が無色油状物
として得られる。

25.6g（0.05モル）のテトラヘキシルメチレンビス
ホスホネートを250mlの10％NaCl溶液中に撹拌しながら
０℃にて約30分間かけて加えていく。その後更に０℃に
て１時間、次いで室温にて２時間撹拌を続ける。混合液
に対して100mlのトルエンを用いて２回抽出操作を行
い、その合わせたトルエン抽出液を1N NaOH50ml、次い
で水50mlにて２回洗浄を行った後、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過する。濾液を真空下蒸発し、それにより約
25g（理論量の85％）の95％濃度のテトラヘキシル（ジ
クロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ8.85〕が得られる。

I.a.次の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸テトラエ
ステル類が同様の方法で製造できる。

テトラブチルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR（CD
Cl₃）：δ20.30〕から：テトラブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔
³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.86〕。

テトラペンチルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ20.06〕から：テトラペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.85〕。

テトラヘプチルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ20.07〕から：テトラヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.86〕。

テトラプロピルメチレンビスホスホネートから：テトラプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトライソプロピルメチレンビスホスホネート〔³¹P
−NMR（CDCl₃）：δ17.92〕から：テトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ7.21〕。

テトラメチルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ23.27〕から：テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔
³¹P−NMR（CDCl₃）：δ10.8〕。

テトラエチルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ19.92〕から：テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔
³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.82〕。

テトラキス（１−メチルブチル）メチレンビスホスホネ
ート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ18.10（ｍ）〕から：テトラキス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレン）
ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ7.69〕。

テトラキス（１−エチルプロピル）メチレンビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ18.37〕から：テトラキス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ7.8
9〕。

テトラシクロペンチルメチレンビスホスホネート〔³¹
P−NMR（CDCl₃）：δ18.74〕から：テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ7.51〕。

テトラアリルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ20.60〕から：テトラアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔
³¹P−NMR（CDCl₃）：δ9.21〕。

テトラ−（Ｚ）−３−ヘキセニルメチレンビスホネー
ト〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.21〕から：テトラ−（Ｚ）−３−ヘキセニル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.72
（ｍ）〕。

テトラキス（２−メチル−２−プロペニル）メチレンビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.31〕から：テトラキス（２−メチル−２−プロペニル）（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ
9.06〕。

テトラフェニルメチレンビスホスホネートから：テトラフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラベンジルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ20.66〕から：テトラベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

出発物質として有用なテトラヘキシル（ジブロモメチ
レン）ビスホスホネートは次の方法により製造できる。

50mlの水に4.6gのNaOHを溶解した溶液に8.4gの臭素を
導入して調製された次亜臭素酸ナトリウム溶液中に、撹
拌下10.2g（0.02モル）のテトラヘキシルメチレンビ
スホスホネートを０〜５℃にて約10分間かけて滴下す
る。その混合液を冷却下１時間、次いで室温にて１時間
撹拌し、次いで塩化メチレンにて抽出する。抽出物を水
で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥後濾過する。
濾液を真空下蒸発し、それにより約10.5g（理論量の80
％）のテトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ8.98ppm〕が97％濃度の
無色油状物として得られる。

I.a.次の（ジブロモメチレン）ビスホスホン酸テトラエ
ステル類が同様の方法で製造できる。

テトラメチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートテトラエチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートテトライソプロピル（ジブロモメチレン）ビスホスホネ
ートテトラシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ7.26〕テトラブチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートテトラペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネー
ト。

出発物質として有用なテトラヘキシル（モノブロモメ
チレン）ビスホスホネートは次の方法で製造できる。

70mlの無水エタノール中に6.7g（0.01モル）のテトラ
ヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートを含む
溶液中に、100mlの水に2.5gのSnCl₂・2H₂Oを溶解した溶
液を０℃にて撹拌しつつ加える。添加後、混合液を15分
間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥後濾過する。濾液を真空下蒸発する
ことにより、約4.1g（理論量の70％）のテトラヘキシル
（モノブロモメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ13.83ppm〕が90％濃度の無色油状物とし
て得られる。

I.a.次の（モノブロモメチレン）ビスホスホン酸テトラ
エステル類が同様の方法で製造できる。

テトラメチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネー
ト、テトラエチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネー
ト、テトライソプロピル（モノブロモメチレン）ビスホスホ
ネート、テトラシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホス
ホネート。

出発物質として有用なテトライソプロピル（モノヨー
ドメチレン）ビスホスホネートは次の方法により製造す
ることができる。

17.2g（0.05モル）のテトライソプロピルメチレン
ビスホスホネートを含有する300mlの10％炭酸カリウム
水溶液に、50mlの水に6.35gのI₂と20gのKIを含む水溶液
を撹拌下約20分かけて滴下しながら加える。添加後、混
合液を２時間撹拌し、次いで溶液を150mlの塩化メチレ
ンで２回抽出し、合わせた抽出液を食塩飽和水溶液で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を真
空下蒸発すると、約20gの蒸発残留物がほとんど無色油
状物として得られる。³¹P−NMR測定により、この油状物
は44％のテトライソプロピル（モノヨードメチレン）ビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ14.17〕と56％
の出発物質とを含んでいる。

出発物質として有用なテトライソプロピル（モノクロ
ロメチレン）ビスホスホネートは次の方法により製造で
きる。

70mlのエタノール中に8.2g（0.02モル）のテトライソ
プロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートを含む
溶液に、250mlの水に亜硫酸ナトリウム9.0gを溶解した
溶液を10〜15℃にて撹拌下15分間かけて加える。その後
混合物を１時間撹拌する。混合物をクロロホルムで抽出
し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過する。濾液
を真空下蒸発し、それにより約7.6g（理論量の100％）
のテトライソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホス
ホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ12.04ppm〕を98％濃
度の無色油状物として得る。

I.a.次の（モノクロロメチレン）ビスホスホン酸テトラ
エステル類が同様の方法で製造できる。

テトラメチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー
ト、テトラエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー
ト、テトラシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビスホス
ホネート、テトラシクロヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホス
ホネート。

実施例2: P,P′−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートビス（Ｎ−ヘキシルピリジニウム）塩とそのジナ
トリウム塩 29.1g（0.05モル）のテトラヘキシル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネートと290mlのピリジンを１日加熱
還流し、次いで真空下蒸発すると（ジクロロメチレン）
ビスホスホン酸P,P′−ジヘキシルエステルビス（Ｎ
−ヘキシルピリジニウム）塩が得られる。このものを18
0mlのトルエンに溶解し、この溶液を撹拌しながら、そ
こへ125mlの2N NaOHを加える。ゲル状沈澱物を濾過によ
り分離し、アセトンと酢酸エチルで洗浄後真空デシケー
ター中にて乾燥し、それにより11.5g（理論量の50％）
の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸P,P′−ジヘキ
シルエステルジナトリウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ
8.97〕が96％の濃度で得られる。P,P′−ジヘキシル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートはその塩に酸を
作用させることにより遊離される。ピリジンの代わりに
モルホリン（実施例７を参照）、ピペリジン、ピペラジ
ン等の複素環式アミンや脂肪族一級、二級又は三級アミ
ン（ジ−イソプロピルアミン、トリエチルアミン、アニ
リン等）のような他のアミンも用いることができる。

I.a.次の対称性を有する（ジクロロメチレン）ビスホス
ホン酸ジエステル類とそれらのジアミン塩及びジナトリ
ウム塩が同様の方法で製造できる。

テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト、そのジナトリウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ10.0
0〕、ジピペリジニウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ9.70〕。

テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト〔³¹P−NMR（D₂O）：δ9.22〕（ジナトリウム塩）、
8.86（ジピペリジニウム塩）、7.04〔ビス（Ｎ−エチル
ピリジニウム）塩〕。

テトラプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートから： P,P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ7.93（酸）8.26（ジナ
トリウム塩）、7.83（ジアンモニウム塩）、8.23（ジリ
チウム塩）〕。

テトラブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートから： P,P′−ジシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート。

テトラアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラキス（２−メチル−２−プロペニル）（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから： P,P′−ビス（２−メチル−２−プロペニル）（ジクロ
ロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ
8.60（ジピペリジニウム塩）〕。

テトラシクロヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートから： P,P′−ジシクロヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート。

テトラフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

P,P′−ジメチルP,P′−ジエチル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネートから：Ｐ−メチルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネート、そのビス（Ｎ−メチルピペラジニウム塩）〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ10.03（Ｐ）,8.74（Ｐ′）,²J_pp＝15.5H
z〕。

実施例3: P,P−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
トとそのジナトリウム塩 5.0g（0.01モル）のP,P−ジヘキシルＰ′,P′−ジ−
イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートを
100mlのトルエンに溶解し、その溶液に6.7g（0.07モ
ル）のメタンスルホン酸を加え、その溶液を加熱しなが
ら撹拌する。加水分解の進行度は³¹P−PNMRで追跡す
る。反応が適当な段階に達したところで、反応溶液を室
温まで冷却すると、相分離が起こり、下相が分離してく
る。トルエン相を10mlの水にて洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、真空下重量が一定になるまで蒸発す
ると、約3.3g（理論量の80％）のP,P−ジヘキシル（ジ
クロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ（Ｐ）11.89ppm,（Ｐ′）5.27ppm,²J_pp＝21.0H
z〕が95％濃度で得られる。

上記ビスホスホネートの2.07g（0.005モル）に25mlの
水を混合し、そのpHを1N NaOHにて９〜10に調整し、混
合物を真空下乾固するまで蒸発し、次いでイソプロパノ
ールを加えた後、更に真空下で蒸発を続ける。残留物に
アセトン：イソプロパノール（1:1）を加え、沈澱物を
濾過し、乾燥する。収量は97％濃度の（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホン酸P,P−ジヘキシルエステルジナトリ
ウム塩として約1.8g（理論量の80％）である。

I.a.次の非対称性の（ジクロロメチレン）ビスホスホン
酸ジエステル類と相当するナトリウム塩類は同様の方法
で製造できる。

P,P−ジブチルP,P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ9.02
（Ｐ）,7.17（Ｐ′）,²J_pp＝23.0Hz〕から： P,P−ジブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

P,P−ジペンチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから： P,P−ジペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

P,P−ジヘプチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから： P,P−ジヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

P,P−ジエチルＰ′,P′−ジ−ｔ−ブチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

P,P−ジ−４−メチルフェニルＰ′,P′−ジ−ｔ−ブチ
ル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： P,P−ジ−４−メチルフェニル（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート。

Ｐ−デシルＰ−プロピルＰ′,P′ジ−ｔ−ブチル（ジク
ロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ−デシルＰ−プロピル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネート。

さらに、次の化合物群に関しても同様の方法で製造で
きる。

P,P−ジエチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P−ジエチルＰ′−イソプロピル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ13.86
（Ｐ）,5.12（Ｐ′）,²J_pp＝17.0Hz〕。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジヘキシル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから： P,P−ジヘキシルＰ′−イソプロピル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ10.41
（Ｐ）,5.71（Ｐ′）,²J_pp＝21.0Hz〕。

上記出発物質として用いられるP,P−ジヘキシルＰ′,
P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートは次の方法で製造できる。

約0.072モルのLDA（リチウムジイソプロピルアミ
ド）を含むTHF−ヘキサン溶液に、9.0g（0.034モル）の
ジヘキシルメチルホスホネートの10ml無水THF溶液を
−78℃で窒素雰囲気下に撹拌しながら加えていき、その
後更に15分間撹拌を続ける。その混合液へ−78℃で撹拌
しながら、7.2g（0.036モル）のジイソプロピルクロロ
ホスフェートの10ml無水THF溶液を加え、その後−78℃
にて15分間撹拌を続け、その混合物を−50℃まで加温す
る。この混合後に5NHClを加えpHを５〜６に調整し、そ
の後混合液を真空下蒸発する。残留物を50mlクロロホル
ムで３回抽出し、合わせた抽出液を10％炭素水素ナトリ
ウム次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発
する。蒸発残留物をエーテル中で撹拌し、濾過する。濾
液を真空下乾固するまで蒸発し、それにより約13g（理
論量の90％）のP,P−ジヘキシルＰ′,P′−ジイソプロ
ピルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ20.13（Ｐ）,17.84（Ｐ′）,²J_pp＝7.6Hz〕を9
0％濃度で得た。上記のジヘキシルメチルホスホネー
トの代わりに8.5g（0.034モル）のジヘキシル水素ホス
ホネートを、ジイソプロピルクロロホスフェートの代
わりに7.7g（0.036モル）のジイソプロピル（クロロメ
チル）ホスホネートを用い、上記と同様の方法で、同じ
化合物が約80％の収率で得られる。

130mlの５％次亜塩素酸ナトリウム溶液中に32.8gの炭
酸水素ナトリウムを含む混合液へ、０℃にて激しく撹拌
しながら、10.7g（0.025モル）のP,P−ジヘキシルＰ′,
P′−ジイソプロピルメチレンビスホスホネートを15
分間かけ加えていく。添加後、混合液を０℃にて２時間
撹拌し、次いで室温にて２時間撹拌し、次いで100mlの
トルエンにて２回抽出する。合わせた抽出液を75mlの水
にて２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過する。
濾液を真空下蒸発し、それにより約10g（理論量の80
％）のP,P−ジヘキシルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジ
クロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ8.98（Ｐ）,4.72（Ｐ′）,²J_pp＝22.9Hz〕を90
％濃度の無色油状物として得る。

非対称出発テトラエステル、P,P−ジエチルＰ′,P′
−ジイソプロピルメチレンビスホスホネートを製造す
る別法を次に示す。

ステップ1: 134g（0.5モル）のヨウ化メチレンに窒素雰囲気下撹
拌しながら160℃にて66g（0.31モル）のトリイソプロピ
ルホスファイトを30分かけて加え、同時に遊離するヨウ
化イソプロピルを蒸留にて系外に出す。添加後、160〜1
65℃にて更に40分間撹拌をつづけ、その混合液を真空下
分留する。約62g（理論量の65％）のジイソプロピル
（ヨウ化メチル）ホスホネート、沸点100〜103℃/4mm〔
³¹P−NMR（CDCl₃）：δ18.54〕を95％濃度で得る。

ステップ2: 30.4g（0.1モル）のジイソプロピル（ヨウ化メチレ
ン）ホスホネートに窒素雰囲気下185〜205℃にて撹拌し
ながら83g（0.5モル）のトリエチルホスファイトを加え
ていき、その間発生するヨウ化エチルを蒸留して系外に
出す。添加後撹拌を210℃にて10分間続け、その混合物
を冷却後、真空下にて分留する。約12.5g（理論量の40
％）のP,P−ジエチルＰ′,P′−ジイソプロピルメチレ
ンビスホスホネート、沸点140〜150℃/2mm、〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ17.77（Ｐ）,20.20（Ｐ′）,²J_pp＝7.4H
z〕を95％濃度で得る。

I.a.次の非対称（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸P,
P,P′,P′−テトラエステル類が同様の方法で製造でき
る。

P,P−ジメチル−Ｐ′,P′−ジエチルメチレンビスホ
スホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ22.65（Ｐ）,19.55
（Ｐ′）,²J_pp＝6.00Hz〕から： P,P−ジメチルＰ′,P′−ジエチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.17
（Ｐ）,8.45（Ｐ′）,²J_pp＝23.1Hz〕。

P,P−ジメチルＰ′,P′−ジイソプロピルメチレンビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ23.00（Ｐ）,1
7.43（Ｐ′）,²J_pp＝7.1Hz〕から： P,P−ジメチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.
56（Ｐ）,6.79（Ｐ′）,²J_pp＝22.8Hz〕。

P,P−ジエチルＰ′,P′−ジイソプロピルメチレンビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.20（Ｐ）,1
7.17（Ｐ′）,²J_pp＝7.4Hz〕から： P,P−ジエチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ9.1
6（Ｐ）,7.16（Ｐ′）,²J_pp＝22.8Hz〕。

P,P−ジエチルＰ′,P′−ジ−ｔ−ブチルメチレンビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.88（Ｐ）,1
0.68（Ｐ′）,²J_pp＝13.3Hz〕から： P,P−ジエチルＰ′,P′−ジ−ｔ−ブチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ10.
38（Ｐ），−0.37（Ｐ′）,²J_pp＝19.0Hz〕。

P,P−ジフェニルＰ′,P′−ジベンジルメチレンビス
ホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ12.77（Ｐ）,19.
27（Ｐ′）,²J_pp＝9.0Hz〕から： P,P−ジフェニルＰ′,P′−ジベンジル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ0.43
（Ｐ）,8.87（Ｐ′）,²J_pp＝22.9Hz〕。

P,P−ジブチルＰ′,P′−ジイソプロピルメチレンビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.22（Ｐ）,1
7.90（Ｐ′）,²J_pp＝7.9Hz〕から： P,P−ジブチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロメ
チル）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ9.02
（Ｐ）,7.17（Ｐ′）,²J_pp＝23.0Hz〕。

P,P−ジペンチルＰ′,P′−ジイソプロピルメチレン
ビスホスホネートから： P,P−ジペンチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネート。

P,P−ジヘプチルＰ′,P′−ジイソプロピルメチレン
ビスホスホネートから： P,P−ジヘプチルＰ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネート。

P,P,P′−トリメチルＰ′−イソプロピルメチレンビ
スホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ22.82（Ｐ）,1
7.64（Ｐ′）,²J_pp＝6.3Hz〕から： P,P,P′−トリメチルＰ′−イソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.
24（Ｐ）,8.91（Ｐ′）,23.1Hz〕。

P,P,P′−トリメチルＰ′−ヘキシルメチレンビスホ
スホネートから： P,P,P′−トリメチルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート。

P,P,P′−トリメチルＰ′−オクタデシルメチレンビ
スホスホネートから： P,P,P′−トリメチルＰ′−オクタデシル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート。

P,P−ジイソプロピルＰ′−オクタデシルＰ′−ｔ−ブ
チルメチレンビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ15.76（Ｐ）,18.35（Ｐ′）,²J_pp＝9.2Hz〕か
ら： P,P−ジイソプロピルＰ′−オクタデシルＰ′−ｔ−ブ
チル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

P,P−ジメチルＰ′,P′−ジフェニルメチレンビスホ
スホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ20.95（Ｐ）,12.84
（Ｐ′）,²J_pp＝7.9Hz〕から： P,P−ジメチルＰ′,P′−ジフェニル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ10.37
（Ｐ）,0.17（Ｐ′）,²J_pp＝23.2Hz〕。

実施例4: モノヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートと
そのトリナトリウム塩 4.7g（0.01モル）のＰ−ヘキシルＰ−ｔ−ブチル
Ｐ′,P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート（実施例３によりヘキシルｔ−ブチルクロ
ロホスフェートとジイソプロピルメチルホスホネート
から調製されるＰ−ヘキシルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−
ジイソプロピルメチレンビスホスホネートを実施例１に
従い塩素化することで調製される）を30mlの2N塩酸中に
て約80℃で１〜２時間撹拌する（加水分解の進行度は³¹
P−NMRで追跡する）。反応後、混合液を真空下重量が一
定になるまで蒸発し、それによりモノヘキシル（ジクロ
ロメチレン）ビスホスホネートを油状残留物として得
る。蒸発残留物を水に溶解し、2N NaOH水溶液の5mlを加
え、真空下重量が一定になるまで蒸発する。固体残留物
をエタノールで洗浄し、そして一定重量になるまで乾燥
する。約3.5g（理論量の90％）の（ジクロロメチレン）
ビスホスホン酸モノヘキシルエステルトリナトリウム塩
〔³¹P−NMR（D₂O）：δ11.50（Ｐ）,9.36（Ｐ′）,²J_pp
＝15.7Hz〕を98％濃度で得る。

除去される基はｔ−ブチル基、イソプロピル基等の代
わりにメチル基でも良く、その場合例えばシリルエステ
ル以上に選択的に加水分解される（実施例10参照）。

I.a.次の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸モノエス
テル類と相当するナトリウム塩は同様の方法で調製でき
る（また出発物質として用いられる相当するテトラエス
テル類は同様な方法で調製された。実施例１と３参
照）。

Ｐ−プロピルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−ブチル−Ｐ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−ペンチルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−ヘプチルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスンホネートから：モノヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−デシルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−ドデシルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノドデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−オクタデシルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロ
ピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノ−オクタデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

Ｐ−アリルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−フェニルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−ベンジルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

Ｐ−シクロヘキシルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプ
ロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノシクロヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

Ｐ−フェニルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジイソプロピル
（モノクロロメチレン）ビスホスホネートから：モノフェニル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

Ｐ−４−ブロモ−フェニルＰ−ｔ−ブチルＰ′,P′−ジ
イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：４−ブロモ−フェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネート。

実施例5: トリ−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートとそのモノナトリウム塩 413g（１モル）のテトライソプロピル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネートを4.1の水に混合し、その混
合液を加熱還流下1.5時間撹拌する。次いで約750mlの容
量になるまで蒸発する。その溶液を冷却後50％NaOHにて
アルカリ性とし、室温にて約３日間放置し、そして濾過
する。濾液を315mlのメタノールで希釈し、室温にて16
時間撹拌する。混合液を濾過し、濾液を約140mlの容量
になるまで蒸発し、室温にて５日間放置する。沈澱を濾
別し、25mlのメタノールにて３回洗浄し、50℃に加熱し
ながら恒量になるまで乾燥させる。約44g（11％）の
（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸トリイソプロピル
エステルモノナトリウム塩〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.
87（Ｐ）,5.19（Ｐ′）,²J_pp＝13.7Hz FAB−MS:m/z393
/395/397（Ｍ＋Ｈ）〕が90％濃度で得られ、このものを
酸で処理するとトリイソプロピル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネートに転換される。

実施例6: ステップ1: P,P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートモノナトリウム塩とジナトリウム塩 413g（１モル）のテトライソプロピル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネートを4.1の水に混合し、その混
合液を加熱還流下４時間撹拌し、次いで約870mlの容量
になるまで蒸発する。この溶液を冷却下30％NaOHにてア
ルカリ性にし、室温にて約３日間放置し、濾過する（濾
液は集めておく。ステップ２参照）。沈澱物を190mlの5
N NaOH溶液中にて２時間撹拌し、次いで混合物を濾過す
る。沈澱物を30mlエタノールで洗浄し、その後190mlの
無水エタノール中にて撹拌する。混合物を濾過し、沈澱
物を70ml無水エタノールで洗浄し、100℃にて恒量にな
るまで乾燥する。約115g（理論量の31％）の（ジクロロ
メチレン）ビスホスホン酸P,P′ジイソプロピルエステ
ルジナトリウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ8.26,FAB−MS:
m/z 373/375/377（Ｍ＋Ｈ）〕が99.5％濃度で得られ、
このものを酸処理することでP,P′−ジイソプロピル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートが得られ、この
ものから相当するモノナトリウム塩はこの酸の水溶液に
１当量のNaOHを加えることにより製造される。

ステップ2: モノイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
トとトリナトリウム塩前ステップの初めの濾過で得られた濾液を約410mlの
容量になるまで蒸発し、約15分間室温にて放置する。沈
澱物を濾過し、濾液のpHを濃HClを用いて8.5へ調製し、
95mlのメタノールと63mlの水を含む溶液を加えた後混合
物を室温にて３日間撹拌する。混合物を濾過し、沈澱物
を30mlのメタノールで洗浄し、100℃にて恒量になるま
で乾燥する。約38g（理論量の11％）の（ジクロロメチ
レン）ビスホスホン酸モノイソプロピルエステルナトリ
ウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ10.95（Ｐ）,9.54
（Ｐ′）,²J_pp＝16.6Hz,FAB−MS:m/z 353/355/357（Ｍ
＋Ｈ）〕が97％濃度で得られ、このものは酸を作用させ
ると、モノイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートに変換する。

実施例7: P,P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートとそのジモルホリニウム塩 12.4g（0.03モル）のテトライソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートと120mlのモルホリン及び6
0mlのクロロホルムを加熱還流下３時間撹拌し、次いで
約４℃に１日間放置する。その混合物を濾過し、沈澱物
を60mlのクロロホルムで洗浄後、乾燥させる。約12.5g
（理論量の83％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン
酸ジイソプロピルエステルジモルホリニウム塩〔³¹P−N
MR（D₂O）：δ7.86〕が94％濃度で得られ、そのものを
酸処理することで、P,P′−ジイソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートが遊離する。モルホリンの
代わりにピペリジン、ジブチルアミン等の他の二級アミ
ン類を用いると相当するジアミン塩例えば（ジクロロメ
チレン）ビスホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステ
ルのジピペリジニウム塩やジブチルアンモニウム塩が製
造できる（実施例２参照）。この反応は併用する溶媒を
用いなくても実施することができる。

I.a.次の対称性の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸
ジエステルジモルホリニウム塩も同様の方法で製造でき
る：テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト〔³¹P−NMR（D₂O）：δ8.88〕。

テトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートから： P,P′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ7.86〕。

テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートから： P,P′−ジシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ8.38〕。

テトラキス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレン）
ビスホスホネートから： P,P′−ビス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ8.24〕。

テトラキス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから： P,P′−ビス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート。

P,P′−ジイソプロピルＰ′,P′−ジメチル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから：Ｐ−イソプロピルＰ′−メチル（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート。

テトラ−（Ｚ）−３−ヘキセニル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネートから： P,P′−ジ−（Ｚ）−３−ヘキセニル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート。

P,P−ジフェニルＰ′,P′−ジベンジル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネートから：Ｐ−フェニルＰ′−ベンジル（ジクロロメチレン）ビス
ホスホネート。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジエチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから：Ｐ−イソプロピルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジブチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから：Ｐ−イソプロピルＰ′−ブチル（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジヘキシル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートから：Ｐ−イソプロピルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ6.87（Ｐ）,
7.67（Ｐ′）,²J_pp＝20.4Hz〕。

P,P,P′−トリエチルＰ′−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン
−２−イル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：Ｐ−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン−２−イルＰ′−エチ
ル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

P,P,P′−トリエチルＰ′−プロパルギル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから：Ｐ−プロパルギルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート。

P,P,P′−トリエチルＰ′−メトキシフェニル（ジクロ
ロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ−４−メトキシフェニルＰ′−エチル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネート。

P,P−ジエチルＰ′,P′−ジメチル（モノクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから：Ｐ−エチル−Ｐ′−メチル（モノクロロメチレン）ビス
ホスホネート、そのジピペリジニウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ12.05
（Ｐ）,13.05（Ｐ′）,2.7Hz〕。

テトラアリル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジアリル（モノクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラアリル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジアリル（ジブロモメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネ
ート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ11.92〕。

テトラヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネー
トから： P,P′−ジヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ8.44〕。

テトラシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホス
ホネートから： P,P′−ジシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビス
ホスホネート、そのジピペリジニウム塩〔³¹P−NMR（D₂
O）：δ8.47〕。

テトラエチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート。

テトラブチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジブチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネー
ト。

テトラペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート
から： P,P′−ジペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネ
ート。

テトラシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ7.26〕から： P,P−ジシクロペチル（ジブロモメチレン）ビスホスホ
ネート。

使用される（ハロゲンメチレン）ビスホスホン酸テト
ラエステル類（混合型）は実施例１と３で開示した方法
に従い製造した。

実施例8: テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
らトリメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート 1.2g（0.05モル）の無水微粉状（ジクロロメチレン）
ビスホスホン酸を100mlの無水クロロホルム中で撹拌
し、この混合物の中に撹拌しながら15〜20℃にて２％ジ
アゾメタンエーテル溶液53mlを滴下していく。添加後撹
拌を室温にて更に30分続け、次いで混合物を真空下恒量
になるまで蒸発する。約1.5g（理論量の100％）のテト
ラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P
−NMR（CDCl₃）：δ10.88〕が98％濃度で得られる。

テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
を含水エーテル中にて３時間加熱還流すると、純粋なト
リメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートが90％
以上の収率で得られる〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ16.46
（Ｐ）,3.43（Ｐ′）,²J_pp＝19.6Hz〕。

実施例9: モノヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートと
そのトリナトリウム塩 3.19g（0.01モル）の（ジクロロメチレン）ビスホス
ホニルテトラクロリド（蒸留時の沸点105〜110℃/1m
m）を無水トルエン30mlに溶解し、この溶液を撹拌しな
がら０〜５℃下1.02g（0.01モル）の１−ヘキサノール
を含んだ10mlの無水トルエン溶液をこの溶液中へ滴下し
ていく。添加後撹拌を０〜５℃にて30分間次いで約25℃
にて１時間続け、次いで10mlの水を滴下しつつ加える。
この混合液を30〜40℃にて１時間激しく撹拌する。次い
で溶液を室温まで冷却し、pHを2N NaOHにて10〜11に調
整し、次いで真空下恒量になるまで蒸発する。残留物に
は約60％の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸モノヘ
キシルエステルトリナトリウム塩が含まれており、この
ものは水−メタノールから分別結晶化により精製するこ
とができる。収量は約1.8g（理論量の45％）、濃度は90
％以上。〔³¹P−NMR（D₂O）：δ11.50（Ｐ）,9.36
（Ｐ′）,²J_pp＝15.7Hz〕。

実施例10: P,P−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートとそのジナトリウム塩 7.4g（0.02モル）のP,P−ジイソプロピル−Ｐ′,P′
−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートを75
mlの無水アセトニトリルに溶解し、更に6.0gのNaIと22.
4gのクロロトリメチルシランを加える。この混合物を加
熱還流下15分間撹拌し、次いで真空下蒸発し、それによ
りP,P−ジイソプロピル−Ｐ′,P′−ビス（トリメチル
シリル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P
−NMR（CDCl₃）：δ7.50（Ｐ），−9.61（Ｐ′）,²J_pp
＝24.3Hz〕を得る。このものに約50℃の温度の25mlの水
を加えることにより加水分解し、その後溶液のpHの10％
NaOHにてアルカリ性にし、次いで真空下恒量になるまで
蒸発する。固体残留物を50mlのアセトンに混合し、氷水
にて冷却しつつ４時間放置する。沈澱を濾過し、アセト
ンで洗浄後70℃にて恒量になるまで乾燥する。約6.8g
（理論量の88％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン
酸P,P−ジイソプロピルエステルジナトリウム塩〔³¹P−
NMR（D₂O）：δ14.52（Ｐ）,7.20（Ｐ′）,²J_pp＝16.0H
z〕を98％濃度で得る。そのものを酸処理すると相当す
る酸が得られる。

I.a.次の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸シリル及
び部分エステル類が同様の方法で製造できる： P,P−ジメチルＰ′,P′−ジエチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから： P,P−ビス（トリメチルシリル）Ｐ′,P′−ジエチル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート及びこのものか
らＰ′,P′−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ16.67（Ｐ）,7.20
（Ｐ′）,²J_pp＝15.5Hz（ナトリウム塩）〕。

P,P,P′−トリメチルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−ヘキシル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート及びそれからモ
ノヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹
P−NMR（D₂O）：δ11.50（Ｐ）,9.36（Ｐ′）,²J_pp＝1
5.74Hz（トリナトリウム塩）〕。

P,P,P′−トリイソプロピルＰ′−メチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリイソプロピルＰ′−トリメチルシリル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート及びそれからP,
P,P′−トリイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ11.87（Ｐ）,5.19
（Ｐ′）,²J_pp＝17.2Hz（モノナトリウム塩）〕。

P,P,P′−トリメチルＰ′−イソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−イソプロ
ピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ−1.18（Ｐ），−9.71（Ｐ′）,²J_pp＝2
7.1Hz〕、及びそれからモノイソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート。

P,P−ジイソプロピルＰ′,P′−ジメチル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P−ジイソプロピルＰ′−メチルＰ′−トリメチルシ
リル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR
（CDCl₃）：δ7.81（Ｐ）,1.12（Ｐ′）,²J_pp＝23.3H
z〕、及びそれからP,P−ジイソプロピルＰ′−メチル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。

P,P,P′−トリメチルＰ′−オクタデシル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−オクタデ
シル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート、及びそれ
からオクタデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
トとそのトリナトリウム塩。

P,P−ジメチルＰ′,P′−ジフェニル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから： P,P−ビス（トリメチルシリル）Ｐ′,P′−ジフェニル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CD
Cl₃）：δ−11.26（Ｐ）,2.03（Ｐ′）,²J_pp＝26.6H
z〕、及びそれからP,P−ジフェニル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ6.48
（Ｐ）,11.01（Ｐ′）,²J_pp＝14.7Hz（ジナトリウム
塩）〕。

P,P,P′−トリメチルＰ′−（３−メチル−２−シクロ
ヘキセニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−（３−メ
チル−２−シクロへキセニル）（ジクロロメチレン）ビ
スホスホネート、及びそれから（３−メチル−２−シク
ロへキセニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
〔³¹P−NMR（D₂O）：δ9.25,8.81,²J_pp＝17.6Hz（トリ
ナトリウム塩）〕。

P,P′−ジフェニルP,P′−ジメチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから： P,P′−ビス（トリメチルシリル）P,P′−ジフェニル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート、及びそれから
P,P′−ジフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

P,P,P′−トリメチルＰ′−ファルネシル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−ファルネ
シル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート、それから
モノファルネシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト。

P,P,P′−トリメチルＰ′−１−テトラヒドロナフチル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−１−テト
ラヒドロナフチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
ト、及びそれから１−テトラヒドロナフチル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネート。

P,P′−ジエチルＰ′,P′−ジメチル（モノクロロメチ
レン）ビスホスホネートから： P,P−ジエチルＰ′,P′−ビス（トリメチルシリル）
（モノクロロメチレン）ビスホスホネート、及びそれか
らP,P−ジエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネ
ート。

P,P,P′−トリメチルＰ′−１−オクタデシル（ジブロ
モメチレン）ビスホスホネートから： P,P,P′−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−１−オク
タデシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート、及び
それから１−オクタデシル（ジブロモメチレン）ビスホ
スホネート。

同様に次の化合物類が製造できる： P,P−ジエチルＰ′,P′−ジメチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートから： P,P−ジエチルＰ′,P′−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート、及びそ
れからP,P−ジエチルＰ′−ｔ−ブチルジメチルシリル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CD
Cl₃）：δ9.70（Ｐ），−1.06（Ｐ′）,²J_pp＝23.7H
z〕。

テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら： P,P′−ジエチルP,P′−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート、及びそれ
からP,P′−ジエチルＰ−ｔ−ブチルジメチルシリル
（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CD
Cl₃）：δ7.05（Ｐ）,0.68（Ｐ′）,²J_pp＝23.4Hz〕。

テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら：Ｐ−メチルP,P′,P′−トリス（ｔ−ブチルジフェニル
シリル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P
−NMR（CDCl₃）：δ1.18,−12.08（P,P′）,35.9Hz〕。

実施例11: P,P′−ジ−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホン酸モノバリウム、モノカルシウム、モノ及びジカ
リウム、モノ及びジリチウムそしてモノ及びジアンモニ
ウム塩 3.29g（0.01モル）のP,P′−ジイソプロピル（ジクロ
ロメチレン）ビスホスホン酸を22mlの水に溶解し、撹拌
しながら3.15g（0.01モル）のBa（OH）_２・8H₂Oを加
え、更に２時間撹拌を続ける。その混合物を濾過し、濾
液を真空下恒量になるまで蒸発する。約4.5g（理論量の
96％）の無色結晶性P,P′−ジイソプロピル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホン酸モノバリウム塩を98％以上の
濃度で得る。

同様の方法で、モノカルシウム塩、モノ及びジカリウ
ム塩、モノ及びジリチウム塩、そしてモノ及びジアンモ
ニウム塩（収率95％以上、含量98％以上）が製造でき
る。

実施例12: P,P′−ジ−イソプロピル（モノクロロメチレン）ビス
ホスホネートとそのジモルホリニウム塩 8.2g（0.02モル）のテトライソプロピル（ジクロロメ
チレン）ビスホスホネート（実施例１に記載の方法で調
製される）を含む80mlのモルホリン溶液を加熱還流下24
時間撹拌し、次いで溶液を冷却する。形成された沈澱を
分離し、エーテルから再結晶化を行う。約8.5g（理論値
の90％）の無色結晶性のP,P′−ジイソプロピル（モノ
クロロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（D
₂O）：δ11.31ppm（ジモルホリニウム塩）〕を約85％の
濃度（生成物中に約15％の相当するジクロロ化合物が含
まれている）で得る。そしてこのものに２当量の塩酸を
作用させることにより相当する酸を遊離させることがで
きる。

I.a.次の（モノクロロメチレン）ビスホスホン酸ジエ
ステルが同様の方法で製造できる。

P,P′−ジエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネ
ート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ12.40ppm（ジピペリジニウ
ム塩）〕、 P,P′−ジシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビス
ホスホネート〔³¹P−NMR（D₂O）：δ11.87ppm（ジピペ
リジニウム塩）〕。

実施例13: モノエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとそ
のトリナトリウム塩 5.0g（0.014モル）のテトラエチル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートと6.7g（0.045モル）のNaIを50ml
の無水アセトニトリルに溶解し、そして撹拌しながら、
その中へ12.2g（0.112モル）のトリメチルシリルクロ
リドを加える。添加後室温で湿気を断って約４日間撹拌
を続ける。そして真空下蒸発する。残留物として得られ
た混合物〔モノエチルトリス（トリメチルシリル）（ジ
クロロメチレン）ビスホスホネートが主要成分として含
まれる〕へ10mlの水を加え、そして、その混合液を10％
NaOHにてアルカリ性とする。その混合物を50mlのメタノ
ールで希釈し、＋４℃にて２時間放置後濾過する〔沈澱
は（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ナトリウム
塩〕。濾液に25mlのエタノールを加え、＋４℃で１日放
置し、そして濾過する。濾液は真空下蒸発し、残留物を
アセトンで洗いそして濾過する。沈澱を恒量になるまで
乾燥し、それにより約2.0g（理論量の50％）の無色結晶
性（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸モノエチルエス
テルトリナトリウム塩を90％以上の濃度で得る〔³¹P−N
MR（D₂O）：δ11.86（Ｐ）,9.40（Ｐ′）,²J_pp＝15.4H
z〕、そしてこのものの酸処理により相当する酸を得
る。

同様の方法でモノメチル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネートとそのトリナトリウム塩〔³¹P−NMR（D
₂O）：δ10.58（Ｐ）,8.58（Ｐ′）、²J_pp＝16.7Hz〕が
テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートか
ら製造できる。

そのジナトリウムモノピペリジニウム塩〔³¹P−NMR
（D₂O）：δ12.97（Ｐ）,9.17（Ｐ′）、15.1Hz〕。

実施例14（参考例）：テトライソプロピル（メチレン）ビスホスホネートの５
塩化リン処理撹拌下3.44g（0.01モル）のテトライソプロピル（メ
チレン）ビスホスホネートに4.16g（0.02モル）のPCl₅
を少しづつ加えていく。それにより混合物は約50℃まで
温度上昇する。添加後、更に２時間撹拌を続け、次い
で、得られた透明な溶液を真空下蒸発する。

残留物を冷却しながらそれに20mlの水を加え、そして
発熱的反応が終了した後に、その混合物を加熱還流下30
分間撹拌し、そして次いで真空下蒸発する。残留物とし
て残る透明な油状物を³¹P−及び¹H−NMRを用いて分析し
たところその組成は次の通りであった：中間の炭素上の水素が塩素原子で置換していることを
示すデータは得られなかった。

実施例15: テトラシクロペンチル（ブロモクロロメチレン）ビスホ
スホネートからP,P′−ジシクロペンチル（ジロモクロ
ロメチレン）ビスホスホネート及びそのジピペリジニウ
ム塩 4.8g（0.01モル）のテトラシクロペンチル（モノクロ
ロメチレン）ビスホスホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：
δ12.44ppm,²J_pp＝17.7Hz〕を20mlの四塩化炭素に溶解
し、約10℃にて撹拌しながら0.55gのベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリドと20mlの10％次亜臭素酸ナトリ
ウム水溶液を加える。その混合物を約10℃にて30分間激
しく撹拌し、そしてその後分離される有機物相を水で洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥後濾過する。濾液を
真空下蒸発し、それにより約5.0g（理論量の90％）のテ
トラシクロペンチル（プロモクロロメチレン）ビスホス
ホネート〔³¹P−NMR（CDCl₃）：δ7.68ppm〕を無色油状
物として80％以上の濃度で得る。

2.8g（0.005モル）の上記のように得たテトラシクロ
ペンチル（ブロモクロロメチレン）ビスホスホネートを
6mlの無水ピペリジンに溶解し、その混合液を油浴で約1
10℃に１時間加熱しながら撹拌し、その後真空中にて蒸
発する。固体残留物を10mlのエーテルに混合し、沈澱を
濾過し、乾燥する。約1.8g（理論量の60％）の無色結晶
性P,P′−ジシクロヘキシル（ブロモクロロメチレン）
ビスホスホネートジピペリジニウム塩〔³¹P−NMR（D₂O）：δ8.47ppm〕を90％以上の濃度で得
る。このものに酸を処理すると相当する遊離する。

実施例16: トリメチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートと
そのリチウム塩 1.04g（2.5ミリモル）のトリメチルメチレンビスホ
スホネートトリブチルメチルアンモニウム塩〔テトラメ
チルメチレンビスホスホネートとトリブチルアミンとか
ら実施例１に記載の方法で製造される、〔³¹P−NMR（CD
Cl₃）：δ30.51ppm（Ｐ）,9.54ppm（Ｐ′）,²J_pp＝6.9H
z〕を40mlの無水THFに溶解し、その混合液を−70℃に冷
却し、撹拌しながら4.0ml（5.0ミリモル）の2.5Mブチル
リチウムヘキサン溶液を約−70℃にて加え、更に10分間
撹拌を続ける。この混合液に約−60℃にて撹拌しながら
0.80g（5.0ミリモル）の臭素を溶解した20mlの無水THF
溶液を10分以内に加える。その後約−60℃にて撹拌を更
に15分間続け、混合液を室温まで加温する。その混合液
を濾過し、濾液を真空下蒸発し、それにより約0.6g（理
論量の80％）のトリメチル（モノブロモメチレン）ビス
ホスホネートのリチウム塩を得る〔³¹P−NMR（CDC
l₃）：δ25.03ppm（Ｐ）,11.59（Ｐ′）,²J_pp＝15.4H
z〕。このものに酸を処理すると相当する酸を得ること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭57−154131（ＪＰ，Ａ) 特公昭49−27339（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4478763（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，291（1985），145−151 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07F 9/40 A61K 31/66 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式Ｉで表わされ、立体異性体を包含
するメチレンビスホスホン酸誘導体又は医薬として許容
されるその塩を活性成分とするカルシウム代謝異常によ
る疾病用治療剤；式I: （式中、R¹,R²,R³及びR⁴はそれぞれ独立に炭素数１から
22のアルキル基、炭素数２から22のアルケニル基、炭素
数２から22のアルキニル基、炭素数３から10のシクロア
ルキル基、炭素数３から10のシクロアルケニル基、アリ
ール基、アラルキル基、シリル基又は水素であり、R¹,R
²,R³及びR⁴の少くとも１つは水素であり、かつR¹,R²,R³
及びR⁴の少くとも１つは水素以外の基であり、Q¹は水
素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、Q²は塩素、
臭素又はヨウ素である）。
【請求項２】式Ｉ中のQ¹及びQ²が塩素である請求項１に
記載の治療剤。
【請求項３】式Ｉ中のR¹〜R⁴の１つが水素以外の基であ
り、その他はすべて水素である請求項１に記載の治療
剤。
【請求項４】式Ｉ中のR¹〜R⁴のうち１つは水素であり、
他の１つが低級アルキル基であり、その他の基が水素又
は低級アルキルである請求項２に記載の治療剤。
【請求項５】式Ｉ中のR¹〜R⁴のうち１つ又は２つが低級
アルキル基である請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】式Ｉで表わされる化合物が、（ジクロロメ
チレン）ビスホスホン酸のモノメチルエステル又はモノ
エチルエステルである請求項５に記載の治療剤。
【請求項７】式Ｉ中のR¹〜R⁴のうち１つ又は２つが、炭
素数14から18のアルキル基又は炭素数14から18のアルケ
ニル基であり、その他のR¹〜R⁴が水素である請求項２に
記載の治療剤。
【請求項８】式Ｉで表わされる化合物が、（フルオロク
ロロメチレン、ブロモクロロメチレン又はジブロモメチ
レン）ビスホスホン酸モノメチルエステル、あるいは
（フルオロクロロメチレン、ブロモクロロメチレン又は
ジブロモメチレン）ビスホスホン酸モノエチルエステル
である請求項１に記載の治療剤。
【請求項９】請求項１に記載の式Ｉで表わされ、立体異
性体を包含するメチレンビスホスホン酸誘導体又は医薬
として許容されるその塩及び少なくとも１種のアジュバ
ントを含有するカルシウム代謝異常による疾病用治療組
成物。