JP2724945B2

JP2724945B2 - 皮膚外用剤

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Publication number: JP2724945B2
Application number: JP25232592A
Authority: JP
Inventors: 勝末継; 真美大沼; 良広森川; 由記山瀬; 直江秋山; 謙始北村
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1992-08-27
Filing date: 1992-08-27
Publication date: 1998-03-09
Anticipated expiration: 2013-03-09
Also published as: JPH0672844A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はトラネキサム酸のアミド
体およびその塩を有効成分として含有する皮膚美白効果
および肌荒れ防止、改善効果に優れた皮膚外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】皮膚のしみなどの発生機序については一
部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光
からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成
され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられてい
る。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を
抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方
法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、
システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態
にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。ま
た、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いら
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現が
きわめて緩慢であるため、美白効果が十分でなく、一方
ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感作性
があるため一般には使用が制限されている。

【０００４】このような事情に鑑み、本発明者らは鋭意
研究を重ねた結果、トラネキサム酸のアミド体およびそ
の塩がハイドロキノン以上に美白効果を発揮すること、
さらに、肌荒れ防止、改善効果を有することを認め、本
発明を完成するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は下記
一般式化４で表されるトラネキサム酸のアミド体および
その塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤である。

【０００６】

【化４】

【０００７】〔式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキ
ル基を、Ｒ₂はアルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、シクロアルケニル基、ピリジル基、トリフルオ
ロメチル基、一般式化５（但し、ＸおよびＹはアルコキ
シ基、アミノ基またはハロゲン原子をそれぞれ示し、ｍ
＝０〜３、ｎ＝０〜３である）または一般式化６（但
し、Ｚは水酸基または低級アルコキシ基を示し、ｊ＝０
〜３である）をそれぞれ示す〕

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に係るトラネキサム酸のアミド体およびその塩は、
例えば、J. Med.Chem.,15, 247 (1972)、特開昭48−685
41 号公報、特開昭53−148536号公報、特開昭57−59847
号公報等の方法により容易に合成することができる。

【００１１】上記の如くして製造された本発明化合物は
所望によりナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の無機塩あるいは
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン等の有機塩とすることができる。

【００１２】具体的に物質名を例示すれば、トランス−
４−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、
トランス−４−トリフルオロアセチルアミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸、トランス−４−プロピオニルア
ミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−
ブチリルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トラ
ンス−４−イソブチリルアミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、トランス−４−バレリルアミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸、トランス−４−イソバレリルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−ピ
バロイルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トラ
ンス−４−ペンタノイルアミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、トランス−４−ヘキサノイルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（２−ヘキセ
ノイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、トラ
ンス−４−ノニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸、トランス−４−（９−テトラデセノイルアミノメチ
ル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−デカノ
イルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス
−４−パルミトイルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、トランス−４−ステアロイルアミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸、トランス−４−オレオイルアミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−リノ
ロイルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トラン
ス−４−リノレノイルアミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸、トランス−４−（２，４，６−オクタトリエノ
イルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、トラン
ス−４−（トランス−４′−ｎ−ペンチルシクロヘキシ
ルカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン
酸、トランス−４−（トランス−４′−イソブチルシク
ロヘキシルカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカ
ルボン酸、トランス−４−ベンゾイルアミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（３′，４′−
ジメトキシシンナモイルアミノメチル）シクロヘキサン
カルボン酸、トランス−４−（３′，４′，５′−トリ
メトキシベンゾイルアミノメチル）シクロヘキサンカル
ボン酸、トランス−４−（２′−アミノベンゾイルアミ
ノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−
（２′−アミノ−５′−ブロモベンゾイルアミノメチ
ル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（３′
−ピリジルカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカ
ルボン酸等があげられる。

【００１３】本発明の皮膚外用剤は、このようにして得
られたトラネキサム酸のアミド体およびその塩を少なく
とも１種以上含有し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.
001〜20重量％、好ましくは0.01〜７重量％である。0.0
01 重量％未満では皮膚美白効果および肌荒れ防止、改
善効果に乏しく、20重量％を越えて配合しても効果の増
加は望めない。

【００１４】本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成
成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いら
れる他の成分、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化防止
剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコ−ル、増粘
剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロ−ル、パントテ
ニ−ルエチルエ−テル、グリチルリチン酸塩）等を必要
に応じて適宜配合することができる。

【００１５】

【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。本発明はこれによって限定されるものではな
い。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発明の
効果試験方法および評価方法について説明する。

【００１６】（１）美白効果試験試験方法夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された
被験者50名の上腕内側部皮膚を対象として太陽光に晒さ
れた日の５日後より各試料を朝夕１回ずつ８週間塗布し
た。パネルを１群10名に分けて、５群とし下記に示す処
方で試験を行った。

【００１７】実施例１〜３，比較例１，２の試料（アルコール相）重量％９５％エチルアルコール 25.0 ポリオキシエチレン（25モル）硬化ヒマシ油エーテル 2.0 酸化防止剤・防腐剤適量香料適量薬剤（表１記載） 1.0 （水相）グリセリン 5.0 ヘキサメタリン酸ナトリウム適量イオン交換水残余（製法）水相、アルコール相を調製後可溶化する。

【００１８】（評価方法）使用後の淡色化効果を下記の
判定基準に基づいて判定した。（判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０〜８
０％の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０〜５
０％の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
下の場合

【００１９】

【表１】

【００２０】表１より明らかな様に、太陽光に晒された
後の効果は比較例に比べて実施例の方が過剰のメラニン
色素の沈着を防ぎ、色黒になることを予防することが認
められた。

【００２１】（２）肌荒れ防止、改善効果試験試験方法朝と夜の２回、洗顔後、実施例１〜３の化粧料を適量顔
面左側に、比較例１の化粧料を適量顔面右側に、２週間
にわたって塗布することにより行った。30名の女性パネ
ルを１群10名に分けて３群とし試験を行った。（評価方法）３項目（肌のうるおい、肌のハリ、翌朝の
うるおい）の有効性について下記の判定基準に基づいて
判定した。（判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０〜８
０％の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０〜５
０％の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
下の場合

【００２２】

【表２】

【００２３】表２より明らかな様に、肌のうるおい、肌
のハリ、翌朝のうるおいの効果は比較例に比べて実施例
の方が優れていることが認められた。

【００２４】実施例４クリーム重量％ステアリン酸 5.0 ステアリルアルコール 4.0 イソプロピルミリステート 18.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0 プロピレングリコール 10.0 トランス−４−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 20.0 苛性カリ 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 防腐剤適量香料適量イオン交換水残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カ
リを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成
分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に
油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその
温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサーで均
一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２５】実施例５クリーム重量％ステアリン酸 6.0 ソルビタンモノステアリン酸エステル 2.0 ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5 プロピレングリコール 10.0 トランス−４−パルミトイルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 7.0 グリセリントリオクタノエート 10.0 スクワレン 5.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 香料適量イオン交換水残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２６】実施例６クリーム重量％ステアリルアルコール 7.0 ステアリン酸 2.0 水添ラノリン 2.0 スクワラン 5.0 ２−オクチルドデシルアルコール 6.0 ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル 3.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 5.0 トランス−４−（２′−アミノキシベンゾイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸 0.005 香料適量亜硫酸水素ナトリウム 0.03 エチルパラベン 0.3 イオン交換水残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２７】実施例７乳液重量％ステアリン酸 2.5 セチルアルコール 1.5 ワセリン 5.0 流動パラフィン 10.0 ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル 2.0 ポリエチレングリコ−ル１５００ 3.0 トリエタノールアミン 1.0 トランス−４−ベンゾイルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 カルボキシビニルポリマー 0.05 香料適量イオン交換水残余（製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え
加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化
し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２８】実施例８乳液重量％（油相部）ステアリルアルコール 1.5 スクワレン 2.0 ワセリン 2.5 脱臭液状ラノリン 1.5 月見草油 2.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 グリセリンモノオレート 2.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 2.0 酢酸トコフェロール 0.05 エチルパラベン 0.2 ブチルパラベン 0.1 トランス−４−（３′，４′，５′−トリメトキシベンゾイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸 1.0 トランス−４−デカノイルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 香料適量（水相部）亜硫酸水素ナトリウム 0.01 グリセリン 5.0 ヒアルロン酸ナトリウム 0.01 カルボキシビニルポリマー 0.2 水酸化カリウム 0.2 精製水残余（製法）油相部を７０℃にて溶解する。水相部を７０℃
にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後
熱交換機で３０℃まで冷却する。

【００２９】実施例９ゼリー重量％９５％エチルアルコール 10.0 ジプロピレングリコール 15.0 ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 苛性ソーダ 0.15 Ｌ−アルギニン 0.1 トランス−４−トリフルオロアセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 トランス−４−リノレノイルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム 1.0 メチルパラベン 0.2 香料適量イオン交換水残余（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均
一に溶解し、一方９５％エタノールにトランス−４−ト
リフルオロアセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、トランス−４−リノレノイルアミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン
（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水
相に添加する。ついで、その他の成分を加えた後、苛性
ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。

【００３０】実施例10 美容液重量％（Ａ相）エタノール（９５％） 10.0 ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール 1.0 メチルパラベン 0.15 パントテニールエチルエーテル 0.1 トランス−４−（３′−ピリジルカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸 0.05 （Ｂ相）水酸化カリウム 0.1 （Ｃ相）グリセリン 5.0 ジプロピレングリコール 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 カルボキシビニルポリマー 0.2 精製水残余（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を
行う。

【００３１】実施例11 パック重量％（Ａ相）ジプロピレングリコール 5.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 5.0 （Ｂ相）トランス−４−（２’，４’，６’−オクタトリエノイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム 1.0 トランス−４−トリフルオロアセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 オリーブ油 5.0 酢酸トコフェノール 0.2 エチルパラベン 0.2 香料 0.2 （Ｃ相）亜硫酸水素ナトリウム 0.03 ポリビニルアルコール（ケン化度９０、重合度２０００） 13.0 エタノール 7.0 精製水残余（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加
えた後充填を行う。

【００３２】本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも実
施例１〜３で行った美白効果テストおよび肌荒れ防止、
改善効果テストにおいて効果が認められた。

【００３３】

【発明の効果】本発明に係るトラネキサム酸のアミド体
およびその塩を含有した皮膚外用剤は皮膚美白効果と肌
荒れ防止、改善効果を併せ持った新規な皮膚外用剤であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 (72)発明者山瀬由記神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第１リサーチセンター内 (72)発明者秋山直江神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第１リサーチセンター内 (72)発明者北村謙始神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地株式会社資生堂第１リサーチセンター内審査官冨士美香

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式化１で表されるトラネキサム酸
のアミド体およびその塩の少なくとも１種以上を含有す
ることを特徴とする皮膚外用剤。【化１】〔式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₂
はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シク
ロアルケニル基、ピリジル基、トリフルオロメチル基、
一般式化２（但し、ＸおよびＹはアルコキシ基、アミノ
基またはハロゲン原子をそれぞれ示し、ｍ＝０〜３、ｎ
＝０〜３である）または一般式化３（但し、Ｚは水酸基
または低級アルコキシ基を示し、ｊ＝０〜３である）を
それぞれ示す〕【化２】【化３】