JP3137762B2 - トラネキサム酸の二量体およびその塩ならびにこれらを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はトラネキサム酸の二量体
およびその塩の少なくとも１種以上を有効成分として含
有する皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に優れ
た皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚のしみなどの発生機序については一
部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光
からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成
され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられてい
る。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を
抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方
法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、
システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態
にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。ま
た、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いら
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現が
きわめて緩慢であるため、美白効果が十分でなく、一方
ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感作性
があるため一般には使用が制限されている。

【０００４】このような事情に鑑み、本発明者らは鋭意
研究を重ねた結果、新規なトラネキサム酸の二量体およ
びその塩がハイドロキノン以上に美白効果を発揮するこ
と、さらに、肌荒れ防止、改善効果を有することを認
め、本発明を完成するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明はトラ
ネキサム酸の二量体およびその塩の少なくとも１種以上
を含有することを特徴とする皮膚外用剤である。

【０００６】以下、本発明の構成について詳述する。本
発明に係るトラネキサム酸の二量体は化学名で言えばト
ランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸である。

【０００７】本発明に係るトラネキサム酸の二量体およ
びその塩は、次の方法により合成することができる。

【０００８】すなわちトラネキサム酸またはトラネキサ
ム酸のアミノ基を適当な保護基、例えば、ベンジルオキ
シカルボニル基等によって保護したトラネキサム酸保護
体の反応性誘導体にトラネキサム酸またはトラネキサム
酸のカルボキシル基を適当な保護基、例えば、ベンジル
基等によって保護したトラネキサム酸保護体を反応させ
ることによりトラネキサム酸の二量体が製造される。ト
ラネキサム酸保護体を用いた場合には二量体生成後に該
保護基を接触還元等により脱離する。反応性誘導体とし
ては酸クロライド、酸ブロマイドのような酸ハライド、
混合酸無水物、活性エステル等が好ましい。反応は反応
に関与しない溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン等の
有機溶媒中で、１〜24時間、室温〜溶媒の沸点で反応さ
せるのが好ましい。トラネキサム酸をそのまま反応させ
る場合にはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤
を共存させるのが好ましい。

【０００９】上記の如くして製造された本発明化合物は
所望により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸塩、あるいはナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等
の無機塩、あるいはモノエタノ−ルアミン、ジエタノ−
ルアミン、トリエタノ−ルアミン等の有機塩とすること
ができる。

【００１０】本発明の皮膚外用剤は、このようにして得
られたトラネキサム酸の二量体およびその塩を少なくと
も１種以上含有し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.00
1 〜20重量％、好ましくは0.01〜７重量％である。0.00
1 重量％未満では皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善
効果に乏しく、20重量％を越えて配合しても効果の増加
は望めない。

【００１１】本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成
成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いら
れる他の成分、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化防止
剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコ−ル、増粘
剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロ−ル、パントテ
ニ−ルエチルエ−テル、グリチルリチン酸塩）等を必要
に応じて適宜配合することができる。

【００１２】

【実施例】次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。本発明はこれによって限定されるものではな
い。先ず、本発明に係るトラネキサム酸の二量体および
その塩の合成例について詳述する。

【００１３】合成例１ トラネキサム酸のベンジルオキ
シカルボニル保護体 （トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸） トラネキサム酸 (6.3g,40mmol)の10％水酸化ナトリウム
水溶液（16ml) にベンジルオキシカルボニルクロライド
(8.2g,48mmol)、10％水酸化ナトリウム水溶液(20ml)
を氷冷攪拌下、順次滴下した。氷冷下１時間攪拌後、塩
酸を加え反応系内を酸性にした後、結晶をろ取した。ベ
ンゼン−石油エ−テルより再結晶し、トラネキサム酸の
ベンジルオキシカルボニル保護体 (10.7g,収率92％）を
得た。 融点 114〜116 ℃

【００１４】合成例２ トラネキサム酸のベンジル保護
体 （塩酸トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸ベンジルエステル） トラネキサム酸 (10.0g,63mmol) を塩化チオニル (40m
l) に加え、室温にて１時間攪拌した後、系内にエチル
エ−テル (60ml) を加えた。析出した結晶をろ取し、ベ
ンジルアルコ−ルの乾燥ジオキサン溶液〔ベンジルアル
コ−ル（7.5ml,70mmol) を乾燥ジオキサン(40ml)に溶
解〕に加え、80℃にて１時間反応させた。放冷後、析出
した結晶をロ取した。エタノ−ルより再結晶し、トラネ
キサム酸のベンジル保護体 (13.8g,収率76％) を塩酸塩
として得た。 融点 154〜155 ℃

【００１５】合成例３ トラネキサム酸の二量体の保護
体 （トランス−４−（トランス−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル） トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸（5.00g,17mmol) を塩化チオ
ニル（５ml）に加え、40℃にて30分間反応させた後、反
応系内に石油エ−テル（50ml）を加え析出した白色結晶
をろ取した。この白色結晶の乾燥ベンゼン溶液（50ml）
を室温攪拌下、塩酸トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（4.87g,17mmol)
とトリエチルアミン（3.80g,37mmol) を溶解した乾燥ベ
ンゼン溶液（200ml)に徐々に滴下した後、さらに20時間
攪拌した。反応系内に析出した白色結晶をろ取し、シリ
カゲルカラムにて分離精製し、トラネキサム酸の二量体
の保護体（3.28g,収率36％）を得た。 融点 174〜175 ℃

【００１６】合成例４ トラネキサム酸の二量体 （塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸） トランス−４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（5.12
g,9.83mmol) を酢酸（150ml)に溶解し、10％パラジウム
炭素（600mg)を加え、室温、常圧にて接触還元を行っ
た。理論量の水素が吸収された後、触媒をろ去、反応液
を減圧濃縮し、残査を10％塩酸酢酸溶液−エーテルより
結晶化し、さらに得られた結晶をエタノール−エーテル
より再結晶し、トラネキサム酸の二量体（2.82g,収率86
％）を塩酸塩として得た。 融点 290℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ０．８２〜２．１５（ｍ，２０Ｈ，シクロヘキサン
環） δ２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨ
₃ ⁺ Ｃｌ^- ） δ２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨ
−） δ７．５５（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＨ₂ ＮＨ−） δ８．０３（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ₃ ⁺ Ｃｌ^- ） δ１１．７４（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ２８．２（シクロヘキサン環） δ２８．４（シクロヘキサン環） δ２９．０（シクロヘキサン環） δ２９．３（シクロヘキサン環） δ３４．９（シクロヘキサン環） δ３６．９（シクロヘキサン環） δ４２．４（シクロヘキサン環） δ４３．５（シクロヘキサン環） δ４４．２，δ４４．３（−ＣＨ₂ ＮＨ₃ ⁺ Ｃｌ^- およ
び−ＣＨ₂ ＮＨ−） δ１７４．７（アミドＣ＝Ｏ） δ１７６．４（−ＣＯＯＨ） 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ：57.73 ，Ｈ：8.78 ，Ｎ：8.42 ，
Ｃｌ：10.65 実測値（％） Ｃ：57.62 ，Ｈ：8.85 ，Ｎ：8.22 ，
Ｃｌ：10.81

【００１７】次に皮膚外用剤の実施例について詳述す
る。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発明の
効果試験方法および評価方法について説明する。

【００１８】（１）美白効果試験試験方法 夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された
被験者50名の上腕内側部皮膚を対象として太陽光に晒さ
れた日の５日後より各試料を朝夕１回ずつ８週間塗布し
た。パネルを１群10名に分けて、４群とし下記に示す処
方で試験を行った。

【００１９】実施例１，２，比較例１，２の試料 （アルコール相） 重量％ ９５％エチルアルコール 25.0 ポリオキシエチレン（25モル）硬化ヒマシ油エーテル 2.0 酸化防止剤・防腐剤 適量 香料 適量 薬剤（表１記載） 1.0 （水相） グリセリン 5.0 ヘキサメタリン酸ナトリウム 適量 イオン交換水 残余 （製法）水相、アルコール相を調製後可溶化する。

【００２０】（評価方法）使用後の淡色化効果を下記の
判定基準に基づいて判定した。 （判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０〜８
０％の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０〜５
０％の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
下の場合

【００２１】

【表１】

【００２２】表１より明らかな様に、太陽光に晒された
後の効果は比較例に比べて実施例の方が過剰のメラニン
色素の沈着を防ぎ、色黒になることを予防することが認
められた。

【００２３】（２）肌荒れ防止、改善効果試験試験方法 朝と夜の２回、洗顔後、実施例１，２の化粧料を適量顔
面左側に、比較例１の化粧料を適量顔面右側に、２週間
にわたって塗布することにより行った。20名の女性パネ
ルを１群10名に分けて２群とし試験を行った。 （評価方法）３項目（肌のうるおい、肌のハリ、翌朝の
うるおい）の有効性について下記の判定基準に基づいて
判定した。 （判定） ◎：被験者のうち著効および有効の示す割合が８０％以
上の場合 ○：被験者のうち著効および有効の示す割合が５０〜８
０％の場合 △：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０〜５
０％の場合 ×：被験者のうち著効および有効の示す割合が３０％以
下の場合

【００２４】

【表２】

【００２５】表２より明らかな様に、肌のうるおい、肌
のハリ、翌朝のうるおいの効果は比較例に比べて実施例
の方が優れていることが認められた。

【００２６】 実施例３ クリーム 重量％ ステアリン酸 5.0 ステアリルアルコール 4.0 イソプロピルミリステート 18.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0 プロピレングリコール 10.0 塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 20.0 苛性カリ 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カ
リを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成
分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に
油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその
温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサーで均
一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２７】 実施例４ クリーム 重量％ ステアリン酸 6.0 ソルビタンモノステアリン酸エステル 2.0 ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5 プロピレングリコール 10.0 トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 7.0 グリセリントリオクタノエート 10.0 スクワレン 5.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２８】 実施例５ クリーム 重量％ ステアリルアルコール 7.0 ステアリン酸 2.0 水添ラノリン 2.0 スクワラン 5.0 ２−オクチルドデシルアルコール 6.0 ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル 3.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 5.0 塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 0.005 香料 適量 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 エチルパラベン 0.3 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００２９】 実施例６ 乳液 重量％ ステアリン酸 2.5 セチルアルコール 1.5 ワセリン 5.0 流動パラフィン 10.0 ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル 2.0 ポリエチレングリコ−ル１５００ 3.0 トリエタノールアミン 1.0 塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 カルボキシビニルポリマー 0.05 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え
加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化
し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

【００３０】 実施例７ 乳液 重量％ （油相部） ステアリルアルコール 1.5 スクワレン 2.0 ワセリン 2.5 脱臭液状ラノリン 1.5 月見草油 2.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 グリセリンモノオレート 2.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 2.0 酢酸トコフェロール 0.05 エチルパラベン 0.2 ブチルパラベン 0.1 トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 香料 適量 （水相部） 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 グリセリン 5.0 ヒアルロン酸ナトリウム 0.01 カルボキシビニルポリマー 0.2 水酸化カリウム 0.2 精製水 残余 （製法）油相部を７０℃にて溶解する。水相部を７０℃
にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後
熱交換機で３０℃まで冷却する。

【００３１】 実施例８ ゼリー 重量％ ９５％エチルアルコール 10.0 ジプロピレングリコール 15.0 ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 苛性ソーダ 0.15 Ｌ−アルギニン 0.1 トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 2.0 メチルパラベン 0.2 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均
一に溶解し、一方９５％エタノールにトランス−４−
（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニ
ル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、ポリオキ
シエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを
溶解し、水相に添加する。ついで、その他の成分を加え
た後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘す
る。

【００３２】 実施例９ 美容液 重量％ （Ａ相） エタノール（９５％） 10.0 ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール 1.0 メチルパラベン 0.15 パントテニールエチルエーテル 0.1 トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 0.05 （Ｂ相） 水酸化カリウム 0.1 （Ｃ相） グリセリン 5.0 ジプロピレングリコール 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 カルボキシビニルポリマー 0.2 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を
行う。

【００３３】 実施例10 パック 重量％ （Ａ相） ジプロピレングリコール 5.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 5.0 （Ｂ相） 塩酸トランス−４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン カルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 1.0 オリーブ油 5.0 酢酸トコフェノール 0.2 エチルパラベン 0.2 香料 0.2 （Ｃ相） 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 ポリビニルアルコール （ケン化度９０、重合度２０００） 13.0 エタノール 7.0 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加
えた後充填を行う。

【００３４】本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも実
施例１，２で行った美白効果テストおよび肌荒れ防止、
改善効果テストにおいて効果が認められた。

【００３５】

【発明の効果】本発明に係るトラネキサム酸の二量体お
よびその塩の少なくとも１種以上を含有した皮膚外用剤
は皮膚美白効果と肌荒れ防止、改善効果を併せ持った新
規な皮膚外用剤である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者 山瀬 由記 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株式会社資生堂 第１リサーチセンター 内 (72)発明者 秋山 直江 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株式会社資生堂 第１リサーチセンター 内 (72)発明者 北村 謙始 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株式会社資生堂 第１リサーチセンター 内 審査官 伊藤 幸司 (56)参考文献 特開 昭57−59847（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 A61K 7/42 A61K 7/48 A61K 31/195 A61P 17/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トラネキサム酸の二量体およびその塩の少
   なくとも１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用
   剤。